ES2693250T3 - Antagonistas selectivos de nr2b - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I **Fórmula** donde: Ar1 es fenilo o indanilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi; Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente de OH y también sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi; X es un enlace o alquileno C1-C3; n es 1 o 2; y el anillo A es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo y está sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, hidroxi o alcoxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que se excluya el siguiente compuesto: **Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Antagonistas selectivos de nr2b Antecedentes de la invencion
La descripcion se refiere en general a compuestos de la formula I, incluyendo sus sales, as! como composiciones y metodos de uso de los compuestos. Los compuestos son ligandos para el receptor de NMDA NR2B y pueden ser utiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central.
Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son canales ionicos que se regulan por union de glutamato, un neurotransmisor de excitacion en el sistema nervioso central. Se cree que desempenan un papel clave en el desarrollo de una cantidad de enfermedades neurologicas, incluyendo depresion, dolor neuropatico, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Los receptores funcionales de NMDA son estructuras tetramericas compuestas primariamente por dos subunidades NR1 y dos subunidades NR2. La subunidad NR2 tambien se subdivide en cuatro subtipos individuales: NR2A, NR2B, NR2C y NR2D, que se distribuyen de modo diferencial a traves del cerebro. Los antagonistas o moduladores alostericos de receptores de NMDA, en particular canales que contienen la subunidad NR2B, se han investigado como agentes terapeuticos para el tratamiento de trastorno de depresion mayor (G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437).
El receptor NR2B contiene sitios de union a ligandos adicionales ademas de aquel para glutamato. Los antagonistas no selectivos de NMDA tales como ketamina son bloqueadores de poros, que interfieren con el transporte de Ca++ a traves del canal. La ketamina demostro rapidas y perdurables propiedades antidepresivas en ensayos cllnicos en humanos como una droga i.v. Adicionalmente, se mantuvo la eficacia con infusiones intermitentes repetidas de ketamina (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864). Esta clase de drogas, sin embargo, tiene un valor terapeutico limitada debido a sus efectos colaterales sobre el SNC, incluyendo efectos disociativos.
Un sitio de union alosterica no competitivo tambien se identifico en el dominio N-terminal de NR2B. Los agentes que se unen selectivamente en este sitio, como Traxoprodil, exhiblan una respuesta antidepresiva sostenida y un mejor perfil de efectos colaterales en ensayos cllnicos en humanos como una droga i.v. (Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychofarmacol., 28: 631-637 y F. S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322). Sin embargo, el desarrollo de drogas de esta clase fue impedido por una baja biodisponibilidad, baja farmacocinetica y falta de selectividad contra otros blancos farmacologicos incluyendo el canal ionico hERG. El bloqueo del canal ionico puede llevar a arritmias cardlacas, incluyendo Torsades de pointe potencialmente fatal, de esta manera, la selectividad contra este canal es crltica. Asl, en el tratamiento de trastorno depresivo mayor, aun existe una necesidad cllnica no satisfecha para el desarrollo de efectivos moduladores alostericos negativos selectivos de NR2B que tienen un perfil favorable de tolerabilidad.
Los antagonistas del receptor NR2B fueron revelados en la publicacion PCT WO 2009/006437.
La invencion proporciona ventajas tecnicas, por ejemplo, los compuestos son novedosos y son ligandos para el receptor NR2B y pueden ser de utilidad para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central. Ademas, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmaceuticos, por ejemplo, con respecto a uno o varios de sus mecanismos de accion, ligacion, eficacia de inhibicion, selectividad objeto, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.
Descripcion de la invencion
La invencion comprende compuestos de la formula I, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas y su uso de tratamiento de trastornos relacionados con niveles de taquiquininas o serotonina o ambas.
Un aspecto de la invencion es un compuesto de la formula I
donde:
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Ar1 es fenilo o indanilo y esta sustituido con 0-3 sustituyentes haloalcoxi;
Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente de OH y tambien ciano, halo, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi;
X es un enlace o alquileno C1-C3;
n es 1 o 2; y
el anillo A es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo y esta sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, hidroxi o alcoxi;
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con la condition de que se excluya el compuesto 1-(2- fluorofenil)-3-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinona.
Otro aspecto de la invention es un compuesto de la formula I, en donde n es 1 y el anillo A es piperidinilo sustituido con 0-2 sustituyentes de halo.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de la formula I, en donde Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de la formula I, en donde Ar2 es p-hidroxifenilo.
seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo y sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de la formula I, en donde X es metileno.
Otro aspecto de la invencion es el compuesto de la formula I: (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)- 1 -(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables
Para un compuesto de la formula I, el alcance de cualquier instancia de un sustituyente variable, incluyendo Ar1, Ar2, Ar3 X y n, se puede usar independientemente del alcance de cualquier otra instancia de un sustituyente variable. Como tal, la invencion incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
A menos que se especifique otra cosa, estos terminos tienen los siguientes significados. “Alquilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. “Alquenilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. “Alquinilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace triple. “Cicloalquilo” significa un sistema de anillos monoclclicos compuesto por 3 a 7 carbonos. Los terminos con un resto hidrocarbonado (por ejemplo alcoxi) incluyen isomeros lineales o ramificados para la portion hidrocarbonada. “Halo” incluye fluor, cloro, bromo y yodo. “Haloalquilo” y “haloalcoxi” incluyen todos los isomeros halogenados de monohalo a perhalo. “Arilo” significa un grupo de hidrocarburos aromaticos monoclclicos o biclclicos con 6 a 12 atomos de carbono o un sistema de anillos fusionados biclclicos en donde uno o los dos anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillos fusionados biclclicos consisten en un grupo fenilo fusionado con un anillo carboclclico aromatico o no aromatico de cuatro a seis miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitation, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. “Heteroarilo” significa un sistema de anillos aromaticos monoclclicos de 5 a 7 miembros o biclclicos de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroatomos seleccionados, de modo independiente, de nitrogeno, oxlgeno y azufre. Los terminos parenteticos y multiparenteticos pretenden clarificar las relaciones de ligation por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, un termino tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente de alquilo tambien sustituido con el sustituyente R.
La invencion incluye todas las formas salinas farmaceuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmaceuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente con la actividad fisiologica o la toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacologicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con tecnicas organicas comunes que emplean reactivos asequibles en comercios. Algunas formas de sales anionicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales cationicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4- fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
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Algunos compuestos de la formula I contienen al menos un atomo de carbono asimetrico, un ejemplo del cual se muestra mas abajo. La invencion incluye todas las formas estereoisomericas de los compuestos, ambas mezclas e isomeros separados. Las mezclas de estereoisomeros se pueden separar en isomeros individuales por medio de metodos conocidos en la tecnica. Los compuestos incluyen todas las formas tautomericas.
La invencion pretende incluir todos los isotopos de atomos que se producen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos isotopicamente rotulados de la invencion se pueden preparar en general por medio de tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o por medio de procesos analogos a los descritos en la presente, usando un reactivo isotopicamente apropiado en vez del reactivo no rotulado empleado de otro modo. Tales compuestos pueden tener varios usos potenciales, por ejemplo, como estandares y reactivos en la determinacion de la actividad biologica. En el caso de isotopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biologicas, farmacologicas o farmacocineticas.
Metodos de slntesis
Los compuestos de la formula I se pueden preparar por medio de metodos conocidos en la tecnica incluyendo los descritos mas abajo e incluyendo variaciones dentro de la experiencia de la tecnica. Algunos reactivos e intermediarios se conocen en la tecnica. Otros reactivos e intermediarios se pueden preparar por medio de metodos conocidos en la tecnica usando materiales facilmente disponibles. Las variables (por ejemplo, sustituyentes “R” numerados) usadas para describir la slntesis de los compuestos solo pretenden ilustrar como preparar los compuestos y no deben confundirse con variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. Los siguientes metodos son con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invencion. Los esquemas comprenden variaciones razonables conocidas en la tecnica.
La slntesis de los compuestos deseados I puede comenzar con la condensacion de anilinas/bencilaminas I con cloruros de a,w-dibromoalcanollo III para obtener amidas/anilidas IV, que se pueden ciclar en 1-fenil/bencil-3-bromo- pirrolidinonas/piperidinonas V, tal como se muestra en el esquema de slntesis 1.
Esquema de slntesis 1
Las 1-fenil/bencil-3-bromo-pirrolidinonas/piperidinonas V se pueden hacer reaccionar con aminas (4-oxi-fenil)clclicas VI en presencia de base para producir productos producidos VII, que se pueden someter a condiciones de clivaje apropiadas para el grupo protector (PG1) para generar productos finales I, que se pueden separar en enantiomeros / diastereomeros individuales I*, tal como se muestra en el esquema de slntesis 2.
Esquema de slntesis 2
Los compuestos Ia se pueden preparar condensando 1-fenil/bencil-3-bromo-pirrolidinonas/piperidinonas V con 4(4- oxifenil)piperidinas VIIIa-c sustituidas para generar intermediarios protegidos IX, que se pueden someter a condiciones de clivaje apropiadas para el grupo protector (PG1) para generar los productos finales Ia, que se pueden separar en enantiomeros / diastereomeros individuales Ia*, tal como se muestra en el esquema de slntesis 3.
5 Las 4(4-oxifenil)piperidinas Vllla-c se pueden sintetizar, a su vez, por medio de una secuencia empezando con una tetrahidropiperidina X protegida, que se puede hidroxilar por medio de hidroboracion/oxidacion para dar la hidroxipiperidina XI protegida, que se puede transformar directamente en la fluoropiperidina protegida XII por tratamiento con DAST u oxidar en la 3-oxopiperidina protegida XIII, que se pueden transformar en 3,3- difluoropiperidinas protegidas XIV por tratamiento con DAST. XI, XII y XIV se pueden transformar en VIIIa, VIIIb y 10 VIIIc, respectivamente, empleando condiciones de clivaje apropiadas para el grupo protector (PG2), tal como se
muestra en el esquema de sfntesis 3a.
Esquema de sfntesis 3a
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Para las tetrahidropiridinas X que no son asequibles en comercios se pueden sintetizar por acoplamiento de bromofenoles protegidos XV con acidos piperidinboronicos insaturados protegidos XVI, tal como se muestra en el esquema de sfntesis 4a.
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Para las tetrahidropiridinas X que no son asequibles en comercios se pueden sintetizar anadiendo el anion generado a partir de bromofenoles protegidos XV a una 4-piperidinona protegida XVII para obtener 4-fenil-4-piperidinol XVIII, que se pueden deshidratar en condiciones acidas para obtener el X deseado, tal como se muestra en el esquema de sfntesis 4b.
Esquema de sfntesis 4b:
Las 1-fenil/bencil-3-bromo-pirrolidinonas/piperidinonas V se pueden condensar con enantiomeros individuales aislados VIIIa-c*, que da como resultado diastereomeros 1-fenil/bencil-3-bromo-pirrolidinonas/piperidinonas IX*, que se pueden desproteger y separar para dar los productos finales Ia*, tal como se muestra en el esquema 5.
Esquema 5
De modo alternativo, la estructura se puede sintetizar condensando las 1-fenil/bencil-3-bromo- pirrolidinonas/piperidinonas V con hidroxipiperidinas VIIIa para obtener las 3-fluoropiperidinas protegidas IXa, que en si se pueden convertir en las 3-fluoropiperidinas protegidas IXb u oxidar en las cetonas XIX, que se pueden convertir en las 3,3-difluoropiperidinas Ixc, tal como se muestra en el esquema 6. Los compuestos finales se pueden aislar luego despues de la desproteccion de IXa-c.
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Descripcion de las formas de realizacion especfficas
Las abreviaturas usadas en los esquemas siguen en general las convenciones usadas en la tecnica. Las abreviaturas quimicas usadas en la memoria descriptiva y los ejemplos se definen de la siguiente manera: “NaHMDS” para bis(trimetilsilil)amida de sodio; “DMF” para N,N-dimetilformamida; “MeOH” para metanol; “NBS” para N-bromosuccinimida; “Ar” para arilo; “TFA” para acido trifluoroacetico; “DCM” para diclorometano; “LAH” para hidruro de litio y aluminio; “BOC” para t-butoxicarbonilo, “DMSO” para dimetilsulfoxido; “h” para horas; “EtOAc” para acetato de etilo; “THF” para tetrahidrofurano; “EDTA” para acido etilendiamintetraacetico; “Et2O” para eter dietilico; “DMAP” para 4-dimetilaminopiridina; “DCE” para 1,2-dicloroetano; “ACN” para acetonitrilo; “DME” para 1,2-dimetoxietano; “HOBt” para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; “DIEA” para diisopropiletilamina, “Nf” para CF3(CF2)3SO2-; y “TMOF” para trimetilortoformiato.
Las abreviaturas como se usan en la presente se definen de la siguiente manera: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, “°C” para grados Celsius, “eq” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o milligramos, “L” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “pl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o millimoles, “min” para minutos o minutos, “h” para hora u horas, “ta” para temperatura ambiente, “RT” para tiempo de retencion, “atm” para atmosfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, “sat” o “satd.“ para saturado, “MW” para peso molecular, “pf” para punto de fusion, “ee” para exceso enantiomerico, “MS” o “espec. masa” para espectrometria de masa, “ESl” para espectrometria de masa de ionizacion por electronebulizacion, “H” para alta resolucion, “HRMS” para espectrometria de masa de alta resolucion, “LCMS” para cromatografia Kquida y espectrometria de masa, “HPLC” para cromatograria Kquida de alta presion, “RP HPLC” para HPLC en fase inversa, “TLC” o “tlc” para cromatografia de capa fina, “SFC” para cromatografia Kquida supercritica, “RMN” para espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, “1H” para proton, “5” para delta, “s” para singulete, “d” para doblete, “t” para triplete, “q” para cuarteto, “m” para multiplete, “br” para amplio, “Hz” para hercio y “R”, “S”, “E” y “Z” son designaciones estereoqmmicas familiares para un experto en la tecnica.
Metodos de LC-MS:
Metodo A:
Columna: XBridge Phe 8, 4,6 x 30 mm, 5 pm; disolvente A = 2 % de AcCN: 98 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; disolvente B = 98 % de AcCN: 2 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; 3,2 min de tiempo de corrida.
Metodo B:
Columna: ZORBAX SB C18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de AcCN: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; 3 min de tiempo de corrida.
Metodo C:
Columna: ZORBAX SB AQ, 4,6 x 50 mm, 3,5 pm; disolvente A = 10 % de MeOH: 90 % de H2O: 0,1 % de TFA; disolvente B = 90 % de AcCN: 10 % de H2O: 0,1 % de TFA; gradiente 0-100 % de B durante 2 min; 3 min de tiempo de corrida.
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Columna: Purospherastar RP-18, 4 * 55 mm, 3 pm; disolvente A = 10 % de AcCN: 90 % de H2O: 20 mM de NH4OAc; disolvente B = 90 % de AcCN: 10 % de H2O: 20 mM de NH4COOH; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min; 3,2 min de tiempo de corrida.
Metodo E:
Columna: Ascentis Express C18, 50 * 4,6 mm, 5 pm; disolvente A = 2 % de AcCN: 98 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; disolvente B = 98 % de AcCN: 2 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min.
Metodo F:
Columna: Ascentis Express C18, 50 * 2,1 mm, 2,7 pm; disolvente A = 2 % de AcCN: 98 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; disolvente B = 98 % de AcCN: 2 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min.
Metodo G:
Columna: XBridge Phenilo, 4,6 * 150 mm, 3,5 pm; disolvente A = 5 % de AcCN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; disolvente B = 95 % de AcCN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B.
Metodo H:
Columna: Sunfire C18, 4,6 * 150 mm, 3,5 pm; disolvente A = 5 % de AcCN: 95 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; disolvente B = 95 % de AcCN: 5 % de H2O: 0,05 % de TFA pH = 2,5; gradiente 0-100 % de B.
Metodo I:
Columna: Eclipse XDB C18, 4,6 * 150 mm, 3,5 pm; disolvente A = 20 mM de NH4Oac en agua; disolvente B = AcCN: gradiente 0-100 %.
Metodo J:
Columna: Acquity UPLC BEH C18, 50 * 2,1 mm, 1,7 pm; disolvente A = 0,1 % de TFA en agua; disolvente B: 0,1 % de TFA en AcCN; gradiente 2-98 % de B durante 1,6 min.
Metodo K:
Columna: Ascentis Express C8, 50 * 2,1 mm, 2,7 pm; disolvente A = 2 % de AcCN: 98 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; disolvente B = 98 % de AcCN: 2 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min).
Metodo L:
Columna: ACE Excel 2 C18, (50 x 3,0 mm-2 pm); disolvente A= 2 % de ACN - 98 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; disolvente B = 98 % de ACN: 2 % de H2O: 10 mM de NH4COOH; gradiente 0-100 % de B durante 1,8 min) flujo =
1,2 ml/min T = 40 C
Metodo M:
Columna: X-Bridge BEH C18; 50 x 2,1 mm, 2,5 u; disolvente A: 2 % de ACN-98 % de H2O-0,1 % de TFA; disolvente B: 98 % de ACN-2 % de H2O-0,1 % de TFA flujo: 1,2 ml/min; T = 50 C tiempo (min.); gradiente 0-100 % de B durante 2,6 min
Metodo N:
Columna: Ascentis Express C18 4,6X50 mm, 2,7 pm; disolvente A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 4 minutos; flujo: 4,0 ml/min.
Metodo O:
Columna: Ascentis Express C18 4,6X50 mm, 2,7 pm; disolvente A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; disolvente B : 95:5 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 4
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50
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65
minutos; flujo: 4,0 ml/min Metodo P:
Columna: Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 u; tampon: 10 mM de acetato de amonio pH 5 ajustado con HCOOH; disolvente A: tampon: ACN (95:5); disolvente B: tampon: ACN (5:95); gradiente: % de B: O min-5 %: 1,1 min -95 %:
1,7 min-95 %
Metodo Q:
Columna: Ascentis Express C18 2,1X50 mm, 2,7 |jm; disolvente A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; disolvente B : 95:5 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; flujo: 1,1 ml/min
Metodo S:
Columna: Xbridge C18 (50x2,1 mm) 2,5 u; disolvente A: 10 mM de NH4COOH; disolvente B Acetonitrilo, gradiente 0100 % de B durante 1,7 minutos, 100 % de B durante 1,5 minutos
Metodo T:
Columna: Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3 um; disolvente A: 5 % de ACN: 95 % de agua : 10 mM de acetato de amonio; disolvente B: 95 % de ACN: 5 % de agua : 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 0-100 % de B durante 4 min
Metodo U:
Columna: PHENOMENEX-LUNA 2,0 x 50 mm 3 um; disolvente A: 95 % de agua: 5 % de metanol: 0,1 % de TFA; disolvente B = 5 % de agua: 95 % de metanol: 0,1 % de TFA; de gradiente 0-100 % de B durante 4 min
Metodo V
Columna: Xbridge BEH C18 (2,1 x 50 mm), 2,5 jm; disolvente A: 0,1 % de HCOOH/agua; disolvente B: 0,07 % de HCOOH/acetonitrilo; de gradiente 0-100 % de B durante 1,5 min, tiempo de detencion 4 min
Metodo 100:
Columna: Xbridge C18 4,6x50 mm, 5 jm; disolvente A: agua con 10 mM de NH4OAc; disolvente B: metanol; gradiente: 5-95 % de B durante 4 minutos; flujo: 4,0 ml/min.
Metodo 107
Columna: Xbridge C18 2,1 X 50 mm, 2,5 jm; disolvente A: agua con 10 mM de NH4HCO3; disolvente B: Acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 1,7 minutos; luego 100 % de B durante 1,5 min.
Metodo 109
Columna: Kinetex C18 2,1 X 50 mm, 2,6 jm; disolvente A: 2:98 acetonitrilo/agua con 10 mM de formiato de amonio; disolvente B: 98:2 acetonitrilo/agua con 10 mM de formiato de amonio; gradiente: 0-100 % de B durante 1,7 minutos; luego 100 % de B durante 1,5 min.
CZ-1:
Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 jm; disolvente A: 100 % de agua: 0,05 % de TFA; disolvente B: 100 % de acetonitrilo: 0,05 % de TFA; gradiente: 2 a 98 % de B durante 1,5 minutos
CZ-2
Columna: X-BRIDGE C18 2,1 X 50 mm, 3,5 um; disolvente A: 5 % de agua: 95 % de metanol: 0,1 % de TFA; disolvente B: 95 % de agua: 5 % de metanol: 0,1 % de TFA; gradiente: 0 al 100 % de B durante 4 minutos
Metodos de HPLC quiral:
Metodo A:
Columna: CHIRALPAK AD-H (250x4,6) mm 5 jm; fase movil: 0,2 % de DEA en n-hexano : IPA (80:20)
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Columna: CHIRALPAK AD-H (250x21) mm, 5 |jm; fase movil: 0,2 % de DEA en n-hexano : IPA (70:30)
Metodo A-3:
Columna: CHIRALPAK AD-H (250x4,6) mm, 5 jm; fase movil: 0,2 % de DEA en n-hexano : IPA (70:30)
Metodo A-4:
Columna: CHIRALPAK AD-H (250x4,6) mm, 5 jm; fase movil: 0,2 % de DEA en n-hexano : IPA (50:50)
Metodo B:
Columna: CHIRALPAK- ASH (250x4,6) mm, 5 jm; fase movil: 0,2 % de DEA en n-hexano : etanol (70:30)
Metodo C:
Columna: CHIRALPAK IC (250x4,6) mm, 5 jm; fase movil: 0,1 % de TFA en n-hexano : etanol (40:60)
Metodo D:
Columna: CHIRALPAK IA (250x4,6) mm, 5 jm; fase movil: 0,1 % de TFA en hexano : etanol (50:50)
Metodo E:
Columna: CHIRALPAK IC (250x4,6) mm, 5 jm; fase movil: 0,05 % de TFA en H2O : acetonitrilo (80:20)
Metodo F:
Columna: CHIRALCEL ODH (250x4,6) mm, 5 jm; fase movil: 0,2 % de DEA en n-hexano : etanol (30:70)
Metodo G (SFC):
Columna: Lux Cellulose-2, (4,6 x 250)mm, 5 jm; cosolvente 0,3 % de DEA en metanol; tasa de flujo 2,55 g/min, 15 % de cosolvente, contrapresion 100 bar
Metodo G-2 (SFC):
Columna: Lux Cellulose-2, (4,6 x 250 mm), 5 jm; cosolvente 0,3 % de DEA en metanol, tasa de flujo 2,55 g/min, 10 % de cosolvente, contrapresion 100 bar
Metodo H:
Columna: Chiralcel OJ (21x250 mm) 10 jm; fase movil 0,1 % de dietilamina/heptano: etanol (40:60)
Metodo H-2:
Columna: Chiralcel OJ (4,6x100 mm) 10 jm; fase movil 0,1 % de dietilamina/heptano: etanol (40:60)
Metodo H-3:
Columna: Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm) 5 jm; fase movil 0,1 % de dietilamina/hexano: etanol (50:50)
Metodo H-4:
Columna: Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm) 5 jm; fase movil 0,2 % de dietilamina/hexano: etanol (50:50)
Metodos de SFC quirales:
Metodo A1:
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Metodo A3:
Columna: CHIRALPAK IC; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 40; flujo total: 3 g/min;
contrapresion: 101 bar
Metodo A4:
Columna: CHIRALPAK IC; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 40; flujo total: 3 g/min;
contrapresion: 101 bar
Metodo A5:
Columna: CHIRALPAK IC; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 20; flujo total: 3 g/min;
contrapresion: 101 bar
Metodo B1:
Columna: CHIRALCEL OD H; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 30; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 100 bar
Metodo C1:
Columna: CHIRALPAK AD H; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 20; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 100 bar
Metodo C2:
Columna: CHIRALPAK AD H; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 20; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 99 bar
Metodo C3:
Columna: CHIRALPAK AD H; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 40; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 97 bar
Metodo C4:
Columna: CHIRALPAK AD H; cosolvente: 0,5 % de DEA en metanol; cosolvente %: 30; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 102 bar
Metodo C5:
Columna: CHIRALPAK AD H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente %: 30; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 102 bar
Metodo C6:
Columna: CHIRALPAK AD H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente %: 45; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 102 bar
Metodo C7:
Columna: CHIRALPAK AD H (250x21 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente %: 45; flujo total: 60 g/min; contrapresion: 102 bar.
Metodo C8:
5
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Metodo E:
Columna: CHIRALPAK AS H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente %: 60; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 102 bar.
Metodo F:
Columna: CHIRALPAK AS H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente 30 %; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 102 bar.
Metodo G:
Columna: Whelk O1 (R,R), 250x4,6 mm, 5u; cosolvente 0,3 % de DEA en metanol, cosolvente 35 %; flujo total 4 g/min, contrapresion 102 bar
Metodo H:
Columna: Whelk O1 (R,R), 250x4,6 mm, 5u; cosolvente 0,3 % de DEA en metanol, cosolvente 30 %; flujo total 4 g/min, contrapresion 102 bar
Metodo H-1:
Columna: Whelk O1 (R,R), 250x30 mm, 5u; cosolvente 0,3 % de DEA en metanol, cosolvente 25 %; flujo total 120 g/min, contrapresion 102 bar
Metodo I:
Columna: CHIRALPAK AS H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente 35 %: flujo total: 3 g/min; contrapresion: 102 bar.
Metodo J:
Columna: CHIRALPAK AS H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente 20 %; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 102 bar.
Metodo K:
Columna: CHIRALPAK AS H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente 40 %; flujo total: 80 g/min; contrapresion: 102 bar.
Metodo L:
Columna: CHIRALPAK AS H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente 25 %; flujo total: 100 g/min; contrapresion: 102 bar.
Metodo 101:
Columna: Lux Cellulose-2 (250x21,2 mm), 5u; cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente %: 40; flujo total: 70 g/min; contrapresion: 100 bar.
Metodo 104:
Columna: CHIRALPAK AD H (250 X 30 mm, 5 |jm); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente %: 40; flujo total: 70 g/min; contrapresion: 100 bar.
Metodo 105:
5
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Metodo 108:
Columna: CHIRALPAK AS H (250x4,6 mm, 5u); cosolvente: 0,3 % de DEA en metanol; cosolvente %: 30; flujo total: 3 g/min; contrapresion: 100 bar.
Metodos de HPLC anallticos:
Metodo A:
Columna: Waters analytical C18 Sunfire (4,6 x 150 mm, 3,5 pm); fase movil: tampon: 0,05 % de TFA en H2O pH =
2,5 ajustado con amonlaco; disolvente A = tampon y acetonitrilo (95:5), disolvente B = acetonitrilo y tampon (95:5); 0 - 15 min, 0 % de B ^ 50 % de B; 15 - 18 min, 50 % de B ^ 100 % de B; 18 - 23 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 28 min.
Metodo B:
Columna: columna Waters analytical Phenyl Xbridge (4,6 x 150 mm, 3,5 pm); fase movil: tampon: 0,05 % de TFA en H2O pH = 2,5 ajustado con amonlaco; disolvente A = tampon y acetonitrilo (95:5), disolvente B = acetonitrilo y tampon (95:5); 0 - 15 min, 0 % de B ^ 50 % de B; 15 - 18 min, 50 % de B ^ 100 % de B; 18 - 23 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 28 min.
Metodo C:
Columna: Waters analytical C18 Sunfire (4,6 x 150 mm, 3,5 pm); fase movil: tampon: 0,05 % de TFA en H2O pH =
2,5 ajustado con amonlaco; disolvente A = tampon y acetonitrilo (95:5), disolvente B = acetonitrilo y tampon (95:5); 0 - 12 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 12 - 15 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 17 min.
Metodo D:
Columna: columna Waters analytical Phenyl Xbridge (4,6 x 150 mm, 3,5 pm), fase movil: tampon: 0,05 % de TFA en H2O pH = 2,5 ajustado con amonlaco; disolvente A = tampon y acetonitrilo (95:5), disolvente B = acetonitrilo y tampon (95:5); 0 - 12 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 12 - 15 min, B ^ 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 17 min.
Metodo E:
Columna: Waters analytical Phenyl Xbridge (4,6 x 150 mm, 3,5 pm), fase movil: disolvente A = 10 mM de NH4HCO3 en H2O, pH = 9,5 ajustado con amonlaco, disolvente B = metanol; 0 - 12 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 12 - 20 min, B ^ 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 23 min.
Metodo F:
Columna: Waters analytical C18 Sunfire (4,6 x 150 mm, 3,5 pm); fase movil: tampon: 0,05 % de TFA en H2O pH =
2,5 ajustado con amonlaco, disolvente A = tampon y acetonitrilo (95:5), disolvente B = acetonitrilo y tampon (95:5); 0 - 25 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 25 - 30 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 32 min.
Metodo G:
Columna: ECLIPSE XDB C18 (4,6 x 150 mm, 3,5 pm); fase movil; disolvente A =20 mM de NH4OAc en H2O, disolvente B = acetonitrilo; 0 - 12 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 12 - 15 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 18 min.
Metodo H:
Columna: Waters analytical Phenyl Xbridge (4,6 x 150 mm, 3,5 pm); fase movil: tampon: 0,05 % de TFA en H2O pH = 2,5 ajustado con amonlaco, disolvente A = tampon y acetonitrilo (95:5), disolvente B = acetonitrilo y tampon (95:5); 0 - 25 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 25 - 30 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 32 min.
Metodo I:
Columna: Waters analytical Phenyl Xbridge (4,6 x 150 mm, 3,5 pm), fase movil: A = 10 mM de NH4HCO3 en H2O pH
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= 9,5 ajustado con amonlaco, B = metanol; 0 - 25 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 25 - 30 min, B ^ 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 30 min.
Metodo J:
Columna: ECLIPSE XDB C18 (4,6 x 150 mm, 5 pm); fase movil: A =20 mM de NH4OAC en H2O, B = acetonitrilo; 0 - 25 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 25 - 30 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 30 min.
Metodo K:
Columna: Waters analytical Phenyl Xbridge (4,6 x 150 mm, 3,5 pm), fase movil: A = 10 mM de NH4HCO3 en H2O pH = 9,5 ajustado con amonlaco, B = metanol; 0 - 15 min, 0 % de B ^ 50 % de B; 15 - 18 min, 50 % ^ 100 % de B; 18 - 23 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 25 min.
Metodo L:
Columna: ECLIPSE XDB C18 (4,6 x 150 mm, 5 pm); fase movil: A = 20 mM de NH4OAc en H2O, B = acetonitrilo; 0 - 15 min, 0 % de B ^ 50 % de B; 15 - 18 min, 50 % ^ 100 % de B; 18 - 23 min, 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 25 min.
Metodo M:
Columna: Waters analytical Phenyl Xbridge C18 (4,6 x 150 mm, 3,5 pm), fase movil: A = 20 mM de NH4OAc en H2O, B = acetonitrilo; 0 - 25 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 25 - 30 min, B ^ 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 30 min.
Metodo N:
Columna: Waters analytical Phenyl Xbridge C18 columna (4,6 x 150 mm, 3,5 pm), fase movil: A = 20 mM de NH4OAc en H2O, B = acetonitrilo; 0 - 12 min, 10 % de B ^ 100 % de B; 12 - 15 min, B ^ 100 % de B; tasa de flujo = 1 ml/min; tiempo de corrida = 20 min.
Metodo O:
Columna: Ascentis Express C18 (50x2,1 mm-2,7 pM); disolvente A: 2 % de ACN - 98 % de H2O-10 mM de NH4COOH, disolvente B : 98 % de ACN - 2 % de H2O-10 mM de NH4COOH; de gradiente 0-100 % de B durante 1,7 min, tiempo de detencion 3,4 min.
Metodo P:
Columna: XBridge Phenyl (150 x4,6 mm) 3,5 pM; fase movil A: 0,05 % de TFA en agua : Acetonitrilo (95:5), fase movil B: Acetonitrilo: 0,05 % de TFA en agua (95:5); de gradiente 10-100 % de B durante 12 min, tiempo de detencion 15 min.
Metodo 102
Columna: Ascentis Express c 18 (50x2,1 mm-2,7 pM); disolvente A: 5 % de ACN - 95 % de H2O-10 mM de NH4COOH, disolvente B : 95 % de ACN - 5 % de H2O-10 mM de NH4COOH, gradiente del 0-100 % de B durante 3 minutos.
Metodos de HPLC preparativa:
Metodo A:
Columna: Symmetry Ca (300 x 19 mm x 7 p); fase movil A: 10 mM de acetato de amonio acuoso, fase movil B: metanol; corrida isocratica con 25 % de B en A; tiempo de corrida = 20 minutos
Metodo B:
Columna: Waters Xbridge C18, 19x150 mm, 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5 pm; fase movil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; fase movil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; gradiente: 10-40 % de B durante 25 minutos, seguido por 10 minutos mantenidos a 40 % de B y 5 minutos mantenidos a 100 % de B;
5
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30
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40
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50
55
Columna: ODS (250x4,6 mm), 3,5u; fase movil A: 10 mM de acetato de amonio/agua; fase movil B acetonitrilo; gradiente 50-100 % de B en A durante 25 min
Metodo D:
Columna: Waters Xbridge C18,19x150 mm, 5 |jm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5 |jm; fase movil A: 5:95 metanol:agua con 0,1 % de TFA; fase movil B: 95:5 metanol:agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-30 % de B durante 25 minutos, seguido por a 10 minutos mantenidos a 30 % de B y 5 minutos mantenidos a 100 % de B;
Metodo E:
Columna: Symmetry C18 (300 x 19 mm x 7 u); fase movil A 10 mM de acetato de amonio acuoso, fase movil B acetonitrilo; tasa de flujo = 16 ml/min, gradiente run 20-55 % de B en A durante 10 min; A = 220 nm; tiempo de corrida = 20 minutos
Metodo F:
Columna: Xterra RP18 (250 x 19mm, 5u); fase movil A: 10 mM de acetato de amonio pH 4,5, fase movil B: acetonitrilo. Flujo 15 ml/min
Metodo 103:
Columna: Sunfire C18 (150 x 4,6 mm x 5 u); fase movil A 10 mM de acetato de amonio acuoso, fase movil B acetonitrilo; de gradiente 0-100 % de B durante 18 minutos; tiempo de corrida = 20 minutos.
Intermediarios generales
1-Bencil-3-bromopirrolidin-2-onas/1-bencil-3-bromopiperidin-2-onas
Los intermediarios de slntesis en la Tabla 1 se sintetizaron por medio de un procedimiento analogo al informado en A. Kamal, et. al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2587-2594, usando bencilaminas sustituidas y el cloruro de dibromo-alcanollo apropiado.
Procedimiento representativo (intermediario 6):
El intermediario 6, 3-Bromo-1-(3-fluoro-4-metil-bencil)pirrolidin-2-ona:
Etapa A
A una solucion agitada a 0 °C de 3-fluoro-4-metilbencilamina (2,0 g, 14 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,5 ml, 20 mmol) en diclorometano (30 ml) se anadio gota a gota una solucion de cloruro de 2,4-dibromobutanollo (3,98 g, 15 mmol) en diclorometano (5 ml). Despues de completar la adicion, la reaccion se agito en el bano de hielo hasta fundir el hielo, luego se dividio en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, la capa organica se lavo con salmuera y luego se seco sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se filtro, el disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se sometio a cromatografla en gel de sllice en 10->25->100 % de acetato de etilo/ hexano, recolectando el componente principal para obtener 4,5 g (85 %) de 2,4-dibromo-N-(3-fluoro-4- metilbencil)butanamida. LCMS (metodo CZ-1): RT 1,21 min, m/z 367,9 (MH+); 1H RmN (500 MHz, cloroformo-d) 5
7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 2H), 6,70 (br. s., 1H), 4,59 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,51 - 4,37 (m, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 2,71 (dddd, J = 15,0, 8,5, 6,1, 4,9 Hz, 1H), 2,51 (ddt, J = 15,0, 9,2, 5,5 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Etapa B
Br
A una suspension agitada de NaH (0,76 g, 19 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se anadio gota a gota durante aproximadamente media hora una solucion de 2,4-dibromo-N-(3-fluoro-4-metilbencil)butanamida (4,5 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion luego se filtro y el disolvente se evaporo.
5
El residuo se sometio a cromatografla en gel de sllice en 10-50 % de acetato de etilo/hexano, recolectando 949 mg de material de partida recuperado y 2,28 g de 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metil-bencil)pirrolidin-2-ona (Intermediario N.° 6) en forma de un solido blanco.
10 Tabla 1: 1-bencil-3-bromo-pirrolidin-2-onas/1-bencil-3-bromopiperidin-2-onas sustituidas
- Int. N.°
- Estructura LCMS (Metodo) RT (min) LCMS [M+H]+ 1H RMN
- 1
- O (P) 0,85 272,4 / 274,3 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,12 - 2,27 (m, 1 H) 2,56 - 2,68 (m, 1 H) 3,27 (dd, J = 7,78, 3,26 Hz, 2 H) 4,29 - 4,38 (m, 1 H) 4,40 - 4,57 (m, 1 H) 4,73 (dd, J = 7,03, 3,01 Hz, 1 H) 7,04 - 7,35 (m, 4 H)
- 2
- 0 (V) 2,30 268 / 270 1H RmN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 2,20 - 2,30 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,54 (s, 1 H) 3,19 (s, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 1 H) 4,36 - 4,54 (m, 3 H) 7,15 (s, 4 H)
- 2a
- O F (K) 1,89 304 / 306 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,58 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,40 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,03 (m, 1 H) 4,75 (dd, J = 7,53, 3,01 Hz, 1 H) 4,52 - 4,59 (m, 1 H) 4,41 - 4,47 (m, 1 H) 3,33 - 3,39 (m, 1 H) 3,25 - 3,32 (m, 1 H) 2,65 (dq, J = 14,62, 7,34 Hz, 1 H) 2,21 (ddt, J = 14,43, 6,65, 3,26, 3,26 Hz, 1 H)
- 3
- 0 fTV^N-A „ Br (P) 0,90 254.0 / 256.0 300 MHz, DMSO-d6: 5 2,15-2,24 (m, 1H), 2,49-2,52 (m, 1H), 3,233,28 (m, 2H), 4,35 (d, J = 15,00 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 15,00 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 3,00, 7,20 Hz, 1H), 7,237,40 (m, 5H)
- 4
- ? 0 nA „ Br 300 MHz, DMSO-d6: 5 1,49 (dd, J = 3,30, 7,20 Hz, 3H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,49-2,63 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,38-3,41 (m, 1H), 4,71 (dd, J = 3,00, 7,20 Hz, 1H), 5,22-5,24 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H),
- 5
- 1^^/ Br 300 MHz, DMSO-d6: 5 1,49 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 3,0, 7,20 Hz, 1H), 5,22-5,24 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H)
- 6
- (P) 0,90 286.3 / 288.3 ‘H RMN (400 mHz, cloroformo -d) 5 ppm 2,26 (d, J = 2,01 Hz, 5 H) 2,48 - 2,64 (m, 1 H) 3,20 (s, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 1 H) 4,29 - 4,55 (m, 3 H) 6,92 (s, 2 H) 7,15 (s, 1 H)
- 7
- Ay 300 MHz, DMSO-d6: 5 1,90-2,18 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,322,33 (m, 1H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,88-3,01 (m, 3H), 3,21-3,25 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 2,70, 6,90 Hz, 1H), 5,57 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,087,11 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 3H)
- 8
- (J) 0,92 282,0 / 284,0
- 9
- (P) 0,97 288,4 / 290,3 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 7,32 (d, J = 8,4, 2H), 7,20 (d, J = 8,4, 2H), 4,54 (d, J = 14, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,74 (d, J = 14, 1H), 3,453,39 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H),
- 10
- (V) 1,94 306,0 / 307,9 400 MHz, MeOD: 5 2,34-2,29 (m, 1H), 2,67-2,72 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H), 4,42 (d, J = -15,20 Hz, 1H), 4,61 (d, J = - 24,80 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = -41,60, Hz, 2H), 7,48 (t, J = -15,60 Hz, 1H)
- 11
- F O (S) 1,85 289.9 / 291.9 400 MHz, DMSO-d6: 5 7,41-7,48 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,107,13 (m, 1H), 4,73-4,76 (m, 1H), 4,36-4,50 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 2H), 3,36-3,39 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,18-2,23 (m, 1H)
- 12
- 0 ^Br (K) 1,96 320.0 / 322.0 400 MHz, DMSO-d6: 5 6,98-7,47 (m, 4H), 4,73 (dd, J = 14,00, Hz, 1H), 4,49 (d, J = 19,60 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 20,00 Hz, 1H), 3,22-3,29 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H)
- 13
- (V) 3,14 282,0 / 284,0 1H RMN (400 MHz, cloroformo -d) 5 ppm 2,26 (d, J = 2,01 Hz, 5 H) 2,48 - 2,64 (m, 1 H) 3,20 (s, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 1 H) 4,29 - 4,55 (m, 3 H) 6,92 (s, 2 H) 7,15 (s, 1 H)
- 14
- L^- (V) 2,02 302.0 / 304.0
- 15
- o N0^N-^Br (F) 1,97 268,3 / 270,2 1H RMN 400 MHz, MeOD: 5 ppm 7,26-7,21 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 4,62-4,53 (m, 2H), 4,35 (d, J = 14,7, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,313,25 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 4H)
- 16
- O iT\^'nA „ "oa^/ LJ^Br (V) 1,73 284.0 / 286.1 1H RMN 300 mHz, MeOD: 5 ppm 7,22 (d, J = 6,6, 2H), 6,91 (d, J = 6,6, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,54 (d, J = 15, 1H), 4,34 (d, J = 15, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,312,23 (m, 1H)
- 17
- 0 (P) 0,82 / 0,84 268.3 / 270.3 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,67 - 1,86 (m, 1 H) 1,90 - 2,19 (m, 2 H) 2,25 - 2,42 (m, 1 H) 3,23 - 3,32 (m, 2 H) 4,41 (s, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 4,73 - 4,85 (m, 1 H) 7,12 - 7,44 (m, 5 H)
- 18
- O XT'O* (P) 0,92 282.3 / 284.3 'h RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,67 - 1,84 (m, 1 H) 1,92 - 2,04 (m, 1 H) 2,04 - 2,17 (m, 1 H) 2,29 (s, 4 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 4,24 - 4,37 (m, 1 H) 4,53 - 4,64 (m, 1 H) 4,72 - 4,82 (m, 1 H) 7,14 (d, J = 4,02 Hz, 4 H)______________________________
5
10
15
20
25
30
35
- 19
- (P) 0,96 300.0 / 302.0 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,65 - 1,85 (m, 1 H) 1,99 (s, 1 H) 2,21 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 2,27 - 2,40 (m, 3 H) 2,59-2,26 (s, 1 H) 3,24 - 3,32 (m, 2H) 4,36 (d, J = 15,06 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 15,06 Hz, 1 H) 4,79 (s, 1 H) 6,91 - 7,05 (m, 2 H) 7,25 (s, 1 H)
- 20
- o Q- CD (P) 0,99 302.3 / 304.3 ‘H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,68 - 1,87 (m, 1 H) 1,92 - 2,18 (m, 2 H) 2,22 - 2,39 (m, 1 H) 3,20 - 3,29 (m, 2 H) 4,33 - 4,45 (m, 1 H) 4,53 - 4,64 (m, 1 H) 4,74 - 4,83 (m, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 2 H) 7,35 - 7,47 (m, 2 H)
(4-metoxifenil)cicloalquilaminas sustituidas El intermediario 21: 4-(4-Metoxifenil)azepan
Etapa A 4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)azepan-1-carboxilato de terc-butilo
Boc'
rVJ
OH
/
O
A una solucion de 1-bromo-4-metoxibenceno (0,88 g, 4,7 mmol) en THF (50 ml) se anadio n-butil-litio (2,9 ml, 4,7 mmol) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 h, luego se anadio a un recipiente que contenla 4-oxoazepan-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,7 mmol) en THF, se enfrio hasta -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min y luego a 0 °C durante 15 min. Se neutralizo con solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice usando hexano/acetato de etilo como el eluyente para obtener 4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)azepan-1-carboxilato de terc-butilo (0,68 g, 45 %). LCMS: R.T. 0,96 min. LCMS (ES-API), m/z 320 (M-H).
Etapa B Clorhidrato de 5-(4-Metoxifenil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina
Una mezcla de HCl en dioxano (10 ml, 40 mmol) y 4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)azepan-1-carboxilato de terc-butilo (0,68 g, 2,1 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro y se lavo con eter dietllico y se seco sobre sulfato de sodio para obtener 0,36 g clorhidrato de 5-(4-metoxifenil)-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-azepina. LCMS: R.T. 0,61 min. LCMS (ES-API), m/z 204,0 (M+H).
Etapa C 4-(4-Metoxifenil)azepan
Una mezcla de clorhidrato de 5-(4-metoxifenil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina (0,35 g, 1,5 mmol) y paladio sobre carbon al 10 % (0,2 g) en metanol (10 ml) se agito durante la noche bajo presion de balon de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro para obtener 4-(4-metoxifenil)azepan (0,26 g, 1,2 mmol, 79 %). LCMS: R.T. 0,60 min. LCMS (ES-API), m/z 206,0 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El intermediario 22: 3-(4-Metoxifenil)azepan
Etapa A 3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)azepan-1-carboxilato de terc-butilo
O
/
A una solucion agitada de 1-bromo-4-metoxibenceno (0,67 ml, 5,4 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se anadio n-butil- litio (5 ml, 8 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 h. A continuacion, se anadio 3-oxoazepan-1- carboxilato de terc-butilo (1,14 g, 5,4 mmol) a -78 °C y la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente durante 12 h. Se neutralizo con NH4O saturado a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice (24 g) usando 10 % de acetato de etilo en hexano para obtener 3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)azepan-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 57 %) en forma de una goma incolora. LCMS: R.T. 1,03 min. LCMS (ES-API), m/z 204 (M-117).
Etapa B Clorhidrato de 6-(4-Metoxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepina
O
/
N
H.HCI
Una solucion de 3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)azepan-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,78 mmol) en HCl (solucion 4 M en dioxano) (3 ml, 12 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se trituro con eter dietllico para obtener clorhidrato de 6-(4-metoxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepina (0,18 g, 62 %) en forma de una goma negra. LCMS: R.T. 0,60 min. LCmS (ES-API), m/z 204 (M + 1).
Etapa C clorhidrato de 3-(4-metoxifenil)azepan
Una mezcla de clorhidrato de 6-(4-metoxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepina (0,3 g, 1,251 mmol) y Pd-C al 10 % (0,133 g, 1,251 mmol) en metanol (5 ml), se hidrogeno a 50 psi durante 12 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro para obtener clorhidrato de 3-(4-metoxifenil)azepan crudo (0,2 g, 57 %) en forma de una goma negra, usado sin ulterior purificacion. LCMS: RT 0,62 min. LCmS (eS-API), m/z 206,1 (M + 1).
El intermediario 24: clorhidrato de 4-(4-metoxifenil)piperidina
Etapa A 4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
BOC_NJ^/°Me
Una mezcla de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 10,04 mmol) y eter dietllico (30 ml) se enfrio hasta 0 °C, seguido por la adicion gota a gota de bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (0,5 M en eter dietllico, 30 ml, 15 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Luego se neutralizo lentamente con 150 ml de agua helada y luego la mezcla resultante se extrajo con 3 x 150 ml de DCM. Las capas organicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vaclo. El producto crudo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 30:70 acetato de etilo:hexano para proporcionar 3 g de 4-hidroxi-4- (4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 %). LCMS: RT 1,950 min. LCmS (ES-API), m/z 305,5 (M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,37 (q, J = 1,0 Hz, 2H), 6,86 (q, J = 1,0 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,82 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (br. s, 2H), 1,75 (td, J = 12,9, 4,8 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
HCI HN
//
% //
Una mezcla de 4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,27 mmol) de la Etapa A y HCl en dioxano (4 ml, 16 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 3 h.
La masa cruda se concentro al vaclo y el residuo solido se lavo con 3 x 10 ml de DCM para remover impurezas no polares. La sal deseada se recolecto en forma de un solido fino (480 mg, 93 %). LCMS: RT 1,27 min. LCMS (ES- API), m/z 190,2 (M+H). RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,08 - 5,98 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,97 (br. s., 1H), 3,52 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,47 - 2,37 (m, 1H).
Etapa C Clorhidrato de 4-(4-metoxifenil)piperidina
HCI HN
^ //
A una solucion agitada de 4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, HCl (3 g, 13,3 mmol) (de la etapa B) en metanol (20 ml) se anadio paladio sobre carbon al 10 % (1,4 g) y la mezcla de reaccion se agito a 20 psi de hidrogeno durante 12 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un taco de celite, que se lavo con acetato de etilo y las fracciones organicas combinadas se concentraron para obtener un solido blanco (2 g, 70 % de rendimiento). LCMS (ES-API), m/z 192,1 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,13 - 8,36 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,07 - 2,87 (m, 4H), 2,87 - 2,65 (m, 4H).
El intermediario 24 trans-4-(4-Metoxifenil)piperidin-3-ol
Etapa A: trans-1-Bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol
A una suspension de tetraborohidrato de sodio (2,7 g, 72 mmol) en THF (200 ml) 0 °C se anadio gota a gota trifluoruro eterato de boro (8,8 ml, 70 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. A continuacion, se anadio 1-bencil-4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (10 g, 36 mmol) (de S. Halazi et al WO 97/28140 (8/7/97)) disuelta en 100 ml de tetrahidrofurano. La agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion luego se neutralizo por la adicion gota a gota de 100 ml de agua. A continuacion, se anadieron secuencialmente 100 ml de etanol, 100 ml de hidroxido de sodio acuoso al 10 % y peroxido de hidrogeno (18 ml, 18 mmol) y la temperatura se elevo hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar trans-1-bencil-4-(4- metoxifenil)piperidin-3-ol (8,5 g, 24,6 mmol, 69 % de rendimiento). LCMS (Metodo K) RT 1,99 min; m/z 298,0 (MH+).
Etapa B: trans-4-(4-Metoxifenil)piperidin-3-ol
% //
■O
OH
A una solucion de trans-1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (9 g, 30 mmol) en metanol (150 ml) se anadio Pd/C al 10 % (4,8 g) y la reaccion se agito durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno. El catalizador luego se elimino por filtracion a traves de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar (+/-) trans-4-(4-metoxifenil)- piperidin-3-ol (5,1 g, 24,6 mmol, 81 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,10 - 7,15 (m, 2 H)
6,80 - 6,86 (m, 2 H) 4,30 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 3,37 - 3,43 (m, 1 H) 3,04 (dd, J = 11,58, 4,36 Hz, 1 H) 2,86 (d, J =
12,17 Hz, 1 H) 2,43 (td, J = 12,09, 2,67 Hz, 1 H) 2,22 - 2,35 (m, 2 H) 1,57 - 1,63 (m, 1 H) 1,43 - 1,54 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
/
Etapa A: 1-Bencil-3-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol.
A una solucion de 1-bencilpiperidin-3-ona (5 g, 26 mmol) en THF (30 ml) se anadio bromuro de (4- metoxifenil)magnesio (0,5 M en eter) (66 ml, 33 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito durante 2 h y luego se diluyo con solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para dar 1-bencil-3-(4- metoxifenil)piperidin-3-ol crudo (5,1 g, 10,29 mmol, 38,9 % de rendimiento) y se uso en la siguiente etapa sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo 107): (ES-API), m/z 298,2 (M+H) RT = 1,703 min.
Etapa B: 1-Bencil-5-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
A una solucion de 1-bencil-3-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (3,5 g, 11,8 mmol) en dioxano (20 ml) se anadio HCl concentrado (3,6 ml, 43 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. Los disolventes se evaporaron a presion reducida y el residuo se diluyo con solucion saturada de bicarbonato (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para dar el producto crudo que se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 30 % de acetato de etilo en hexano para dar 1-bencil- 5-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,5 g, 4,2 mmol, 35,6 % de rendimiento). LCMS (Metodo 107): (ES-API), m/z 280,2 (M+H) RT = 2,263 min; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,19 (m, 3H), 6,91 -
6,82 (m, 2H), 6,16 - 5,97 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,23 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,24 (d, J = 3,8 Hz, 2H).
Etapa C: 3-(4-Metoxifenil)piperidina.
/
5
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55
A una solucion de 1-bencil-5-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,5 g, 5,4 mmol) en 50 ml de metanol se anadio Pd/C al 10 % (1,14 g). Se introdujo gas hidrogeno por medio de balon y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion luego se filtro a traves de Celite y el taco filtrante se lavo con metanol adicional (100 ml). Los filtrados se combinaron y el metanol se evaporo a presion reducida para dar 3-(4-metoxifenil)piperidina (950 mg, 3,73 mmol, 69,4 % de rendimiento). LCMS (Metodo 107): (ES-API), m/z
192,2 (M+H) RT = 1,497 min; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,13 (dt, J = 8,5, 2,0 Hz, 2H), 6,84 (dt, J = 8,5, 2,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,93 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 1H), 1,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,40 (m, 2H).
El intermediario 26 3-(4-Metoxifenil)azetidina.
Etapa A. 3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de 3-oxoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 23 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se anadio bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (0,5 M en eter) (47 ml, 23 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h y luego se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para dar un producto crudo. El producto se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 25 % de acetato de etilo en hexano para dar 3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 7,64 mmol, 32,7 % de rendimiento). LCMS (Metodo 107): m/z 280,7 (M+H) RT = 1,929 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa B 3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Boc—N
•O
A una solucion de 3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 3,9 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C se anadio trietilsilano (5 ml, 31 mmol) seguido por TFA (1 ml, 13,8 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla luego se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (100 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar un producto crudo que se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 10 % de acetato de etilo en hexano para dar 3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo puro (380 mg, 1,37 mmol, 34,8 % de rendimiento). LCMS (Metodo 107): (ES-API), m/z 264,0 (M+H) RT = 2,128 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,31 - 7,20 (m, 2H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 6H), 1,41 (s, 9H).
Etapa C 3-(4-Metoxifenil)azetidina
HN(°x
A una solucion de 3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (380 mg, 1,4 mmol) en metanol (10 ml) se anadio HCl concentrado (0,44 ml, 5,2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se removieron por evaporacion a presion reducida y el residuo solido se lavo con eter dietllico tres veces (3 x 10 ml) y luego se seco a presion reducida para dar 3-(4-metoxifenil)azetidina, HCl (125 mg, 0,6 mmol, 41 % de rendimiento). LCMS (Metodo 107): (ES-API), m/z 164,0 (M+H) RT = 1,386 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,39 (br. s., 1H), 9,12 (br. s., 1H), 7,37 (dt, J = 8,5, 2,5 Hz, 2H), 6,96 (dt, J = 8,5, 2,5 Hz, 2H), 4,31 - 4,13 (m, 2H),
4,12 - 3,89 (m, 3H), 3,76 (s, 3H).
El intermediario 27. 4-(4-Metoxi-2-metilfenil)piperidina, HCl.
Etapa A. 4-hidroxi-4-(4-metoxi-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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30
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Una solucion de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 10 mmol) en eter dietllico (100 ml) se enfrio rapidamente hasta 0 °C y una solucion de bromuro de (4-metoxi-3-metilfenil)magnesio (0,5 M en eter) (20 ml, 10 mmol) se anadio. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion luego se neutralizo con una solucion saturada de NH4Cl y la mezcla se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y luego se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado (2,3 g, 71 %); 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 7,27 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 6,75 - 6,61 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H),
1,82 - 1,73 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
Etapa B. Clorhidrato de 4-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
CIHHN
•O
Una solucion de 4-hidroxi-4-(4-metoxi-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,3 g, 7,2 mmol) en 1,4- dioxano (20 ml) se enfrio rapidamente hasta 0 °C y se trato con una solucion de HCl en dioxano (4,0 M, 1,8 ml, 7,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h y luego los disolventes se evaporaron para proporcionar un compuesto crudo que se trituro con eter dietllico para proporcionar el producto deseado en forma de un solido (1,2 g, 82 %). LC/MS (Metodo P) RT = 0,63 min. (M+H)+ = 204,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5
9,51 - 9,09 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 2H), 5,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (br. s., 2H), 3,26 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H)
Etapa C. 4-(4-Metoxi-2-metilfenil)piperidina, HCl.
CIHHN
■O
A una solucion de 4-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (500 mg, 2,5 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio Pd/C al 10 % (524 mg) . Se introdujo gas hidrogeno bajo presion de balon y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 12 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un cartucho de filtro de fibra de vidrio y el taco filtrante se lavo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se evaporaron a presion reducida para dar clorhidrato de 4-(4-metoxi-2-metilfenil)piperidina (500 mg, 87 % de rendimiento). LC/MS (Metodo P) RT = 0,63 min. (M+H)+ = 206,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,21 - 8,25 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,30 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,02 - 2,86 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,87 - 1,65 (m, 4H).
El intermediario 28. Clorhidrato de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina.
Etapa A. 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
F
O \
A una solucion de 4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno (2 g, 9,7 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a - 78 °C se anadio una solucion de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 7,9 ml, 12,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito en frlo durante 2 h y luego una solucion de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,94 g, 9,7 mmol) en THF (10 ml) se anadio gota a gota. La mezcla luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 12 h. Se neutralizo con una solucion saturada de NH4Cl y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatografla en gel de sllice para proporcionar 2,0 g (63 %) del compuesto deseado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,29 (dd, J = 13,3, 2,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,85 (br. s., 2H), 3,82 (s, 3H), 1,86 - 1,68 (m, 2H), 1,56 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,46 - 1,38 (m, 11H).
5
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30
35
40
45
F
ClHHN^
Una solucion de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,5 mmol) en 1,4- dioxano (20 ml) se enfrio rapidamente hasta 0 °C y se trato con una solucion de HCl en 1,4 dioxano (4,0 M, 10 ml, 40 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h y luego los disolventes se removieron para proporcionar un compuesto crudo que se trituro con eter dietllico para proporcionar el producto deseado en forma de un solido (1,2 g, 82 %). LC/MS (Metodo 109) RT = 1,798 min. (M+H)+ = 207,8; 1H RMN (300 MHz, DMSO- da) 5 9,51 - 9,09 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 2H), 5,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (br. s., 2H), 3,26 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H)
Etapa C. Clorhidrato de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina.
F
ClHHN^—C._V""°X
A una solucion de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (300 mg, 1,4 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio Pd/C (154 mg) . Se introdujo gas hidrogeno bajo presion de balon y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 12 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un cartucho de filtro de fibra de vidrio y el taco filtrante se lavo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se evaporaron a presion reducida para dar 4-(4-metoxi-2- metilfenil)piperidina (500 mg, 87 % de rendimiento). LC/MS (Metodo P) RT = 0,60min. (M+H)+ = 210,1.
1-bencil-3((4-metoxifenil)cicloalquilamino)pirrolidin-2-onas racemicas
1-bencil-3((4-metoxifenil)cicloalquilamino)pirrolidin-2-onas y -piperidonas racemicas se sintetizaron condensando las lactamas de la Tabla I con aminas clclicas 21-28 en presencia de una base de amina impedida. Sigue un procedimiento representativo:
El intermediario A: 1-Bencil-3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona
Una solucion de 3-bromo-1-bencil-pirrolidin-2-ona (1,4 g, 5,1 mmol)(intermediario 3), 4-(4-metoxifenil)-piperidina (0,98 g, 5,1 mmol) y DIPEA (3,6 ml, 20,6 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se calento a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se disolvio en acetato de etilo (150 ml), se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La capa organica se concentro para obtener 2,1 g de producto crudo, que se purifico por cromatografla flash en gel de sllice (24 g) usando 100 % de EtoAc para obtener 1-bencil-3-(4-(4- metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (1,4 g, 71 %). 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: 5 ppm 1,51 - 1,65 (m, 2 H)
1,66 - 1,77 (m, 2 H) 1,86 - 1,98 (m, 1 H) 2,02 - 2,12 (m, 1 H) 2,27 - 2,45 (m, 2 H) 2,66 - 2,83 (m, 2 H) 2,99 - 3,23 (m, 3 H) 3,45 - 3,54 (m, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 4,29 - 4,46 (m, 2 H) 6,85 (d, J = 9,04 Hz, 2 H) 7,16 (d, J = 9,04 Hz, 2 H) 7,19 -
7,24 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H). LCMS: R.T. 1,76 min. LCMS (ES-API), 365,2 m/z (M + H).
El intermediario B: 1-Bencil-3-(3-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona:
O
O
/
Por medio de un procedimiento analogo a la slntesis de 1-bencil-3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona, se obtuvo 1-bencil-3-(3-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona a partir del intermediario 3 y amina 25 (1,4 g, 71 %). 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: 5 ppm 1,40 (br. s., 1 H) 1,47 - 1,61 (m, 1 H) 1,63 - 1,82 (m, 2 H) 1,90 - 1,96 (m, 1 H)
2,00 - 2,11 (m, 1 H) 2,20 (s, 1 H) 2,61 (br. s., 3 H) 2,88 - 2,96 (m, 1 H) 3,05 - 3,18 (m, 2 H) 3,48 (d, J = 2,01 Hz, 2 H) 5 3,72 (d, J = 1,00 Hz, 3 H) 4,25 - 4,45 (m, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 2 H) 7,11 - 7,22 (m, 4 H) 7,24 - 7,35 (m, 3 H). LCMS:
R.T. 1,75-1,76 min. LCMS (ES-API), 365,2 m/z (M + H).
10
Los intermediarios C-AJ en la Tabla 2 se prepararon combinando 1-bencil-3-bromo-pirrolidin-2-onas y -piperidin-2- onas de la Tabla 1 con aminas 21-28.
Tabla 2: 1-bencil-3((4-metoxifenil)cicloalquilamino)pirrolidin-2-onas racemicas
- Int. N.°
- Estructura LCMS R.T. (min) LCMS Ion (M+H)
- C
- O 1,02 399,0
- D
- 0 1,11 397,2
- E
- 0 0 / 1,04 383,2
- F
- c°~ 1,92 379,2
- G
- 2,03 393,2
- H
- \ / 2,53 393,2
- I
- \ 0 ? 2,42 351,2
- J
- O F 0,82 417,0
- K
- O Cl 0,84 413,0
- L
- O 0,93 337,2
- M
- O XT'&Q H3 Q o-" 1,10 379,0
- N
- 0 /=\ F 1,99 401,0
- O
- 0 jcn5-Q Cl Q 0 / 2,04 399,0
- P
- x jcrtKH^ 2,04 431,0
- Q
- 0 F 2,01 373,0
- R
- 0 1,98 355,0
- S
- Or ncV v3^vj^o/ 1,02 379,2
- T
- O F Ov^ci-o 1,0 383,2
- U
- QjyCxy* 0,77 379,2
- V
- b 1,09 397,2
- W
- o' nC3—o° 0,83 379,1
- X
- 0,81 379,1
- Y
- a0' a ,N^0 05 0,81 391,2
- Z
- C^o^v><>° 0,79 393,2
- AA
- \ o 7 o u_ 0,78 397,2
- AB
- *p o \ 0,81 393,2
- AC
- 9 tp O \ 0,77 379,2
- AD
- » nr0'”' xr&J 1,08 393,6
- AE
- . rV0"' 'xrrxj’j 1,12 411,3
- AF
- ° rr0'”' cayJ 0,79 379,6
- AG
- iXNirNr\x 1 1,15 413,2
- AH
- 0 /=\ F ^ OH 1,89 399,1
- AI
- n^>° 1,03 369,2
- AJ
- 0 /=\ 1,04 383,2
Los compuestos finales se prepararon por clivaje del grupo metoxi de intermediaries A-AJ usando tribromuro de boro, seguido en algunos casos por cromatografia quiral para separar los enantiomeros individuales.
5 Ejemplo 1
1-(4-Fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
10
A una solucion de 1-(4-fluorobencil)-3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (AJ) (3 g, 7,9 mmol) en diclorometano seco (100 ml) bajo una atmosfera de N2 a -78 °C se anadio tribromuro de boro 1 M en diclorometano (39 ml, 39 mmol) y la mezcla resultante se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 3 h, con agitacion. La reaccion se neutralizo con agua (30 ml) y la capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera y se concentro.
15 El producto crudo se purifico por cromatografia flash en gel de silice usando 15 % de EtOAc en eter de petroleo para
obtener 1-(4-fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona racemica (2,1 g, 73 %); 1H RMN (400 Mhz, DMSO-da) 5 ppm 1,49 - 1,74 (m, 4 H) 1,90 - 2,11 (m, 2 H) 2,24 - 2,42 (m, 2 H) 2,65 - 2,80 (m, 2 H) 2,99 - 3,23 (m, 3 H) 3,40 - 3,54 (m, 1 H) 4,27 - 4,46 (m, 2 H) 6,61 - 6,70 (m, 2 H) 6,95 - 7,04 (m, 2 H) 7,17 - 7,31 (m, 4 H) 9,10 - 9,16 (m, 1 H). LCmS: R.T. 0,880 min. lCmS (ES-API), 369,2 m/z (M + H). Una porcion del racemato (40 mg) se separo 20 por SFC en una columna Chiralpak-IA 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 35 % de disolvente B, donde el
disolvente A = CO2 y el disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 4,35 min y el pico 2 mostro un RT de 6,29 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 2a
(S)-1-(4-Fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del Ejemplo 1. Rendimiento 11 mg. LC/MS RT = 1,275 min. (M+H)+ = 369,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,47 - 1,59 (m, 1 H) 1,65 - 1,75 (m, 1 H) 1,84 - 1,96 (m, 1 H) 2,03 - 2,12 (m, 1 H) 2,24 - 2,43 (m, 1 H) 2,63 - 2,72 (m, 2 H) 2,72 - 2,85 (m, 2H) 2,96 - 3,05 (m, 2 H) 3,09 - 3,23 (m, 2 H) 3,41 - 3,54 (m, 1 H) 4,23 - 4,50 (m, 2 H) 6,58 - 6,71 (m, 2 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 7,15 - 7,21 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 2 H) 9,06 - 9,19 (m, 1 H).
Ejemplo 2b
(R)-1-(4-Fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 1. Rendimiento 13 mg. LC/MS RT = 1,277 min. (M+H)+ = 369,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,47 - 1,59 (m, 1 H) 1,65 - 1,75 (m, 1 H) 1,84 - 1,96 (m, 1 H) 2,03 - 2,12 (m, 1 H) 2,24 - 2,43 (m, 1 H) 2,63 - 2,72 (m, 2 H) 2,72 - 2,85 (m, 2H) 2,96 - 3,05 (m, 2 H) 3,09 - 3,23 (m, 2 H) 3,41 - 3,54 (m, 1 H) 4,23 - 4,50 (m, 2 H) 6,58 - 6,71 (m, 2 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 7,15 - 7,21 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 2 H) 9,06 - 9,19 (m, 1 H).
Ejemplo 3
1-(4-Metilbencil)-3-(3-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario M (110 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener 103 mg de producto. LC/MS RT = 1,48, 1,51 min. (M+H)+ = 365; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,59 - 2,04 (m, 4 H) 2,28 (d, J = 5,52 Hz, 5 H) 2,90 - 3,05 (m, 2 H) 3,17 (s, 3 H) 3,26 (d, J = 6,53 Hz, 4 H) 3,65 - 3,80 (m, 2 H) 4,39 (d, J = 3,01 Hz, 3 H) 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,02 - 7,20 (m, 6 H) 9,35 - 9,45 (m, 1 H) 10,34 - 10,54 (m, 1 H).
Ejemplo 4
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
F
OH
El intermediario E (150 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener 80 mg de producto. LC/MS (Metodo N) RT = 1,30, 1,41 min. (M+H)+ = 369. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,27 - 1,39 (m, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1,47 - 1,56 (m, 1 H) 1,68 - 1,82 (m, 1 H) 1,86 - 1,96 (m, 1 H) 2,00 - 2,08 (m, 1 H) 2,10 - 2,22 (m, 1 H) 2,30 - 2,37 (m, 1 H) 2,53 - 2,60 (m, 1 H) 2,61 - 2,74 (m, 1 H) 2,85 - 2,94 (m, 1 H) 3,07 - 3,15 (m, 1 H) 3,40 - 3,50 (m, 1 H) 4,21 - 4,46 (m, 2 H) 6,66 - 6,73 (m, 2 H) 6,97 - 7,04 (m, 1 H) 7,06 - 7,18 (m, 2 H) 7,20 - 7,27 (m, 2 H) 9,08 - 9,16 (m, 1 H).
Ejemplo 5
1-(3,4-Difluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario N (150 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener 23 mg de producto. LC/MS RT = 1,474 min. (M+H)+ = 367; YH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,59 - 2,04 (m, 4 H) 2,28 (d, J = 5,52 Hz, 5 H) 2,90 - 3,05 (m, 2 H) 3,17 (s, 3 H) 3,26 (d, J = 6,53 Hz, 4 H) 3,65 - 3,80 (m, 2 H) 4,39 (d, J = 3,01 Hz, 3 H) 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,02 - 7,20 (m, 6 H) 9,35 - 9,45 (m, 1 H) 10,34 - 10,54 (m, 1 H). Una porcion del racemato (20 mg) se separo por SFC en una Chiralpak-AD H 250 mm X 4,6 mm, 5 micrometros columna eluyendo con 35 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 3,50 min y el pico 2 mostro un RT de 7,17 min.
Ejemplo 6a
(S)-1-(3,4-Difluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona
O
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del Ejemplo 5. Rendimiento 1,5 mg. LC/MS RT = 2,107 min. (M+H)+ = 387; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,69 - 1,85 (m, 4 H) 2,03 - 2,26 (m, 2 H) 2,38 - 2,50 (m, 2 H) 2,73 - 2,80 (m, 1 H) 2,90 (d, J = 11,04 Hz, 1 H) 3,15 - 3,21 (m, 1 H) 3,23 - 3,31 (m, 2 H) 3,64 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,40 - 4,56 (m, 2 H) 6,68 - 6,77 (m, 2 H) 7,03 - 7,13 (m, 3 H) 7,18 - 7,30 (m, 2 H).
Ejemplo 6b
(R)-1-(3,4-Difluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona
F.
OH
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 5. Rendimiento 1,8 mg. LC/MS RT = 2,107 min. (M+H)+ = 387; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,71 - 1,86 (m, 5 H) 2,05 - 2,26 (m, 3 H) 2,46 (td, J = 10,67, 4,77 Hz, 3 H) 2,75 (td, J = 11,04, 3,51 Hz, 2 H) 2,85 - 3,00 (m, 2 H) 3,15 - 3,25 (m, 2 H) 3,23 - 3,31 (m, 2 H) 3,63 - 3,70 (m, 1 H) 4,38 - 4,56 (m, 3 H) 6,68 - 6,78 (m, 3 H) 7,03 - 7,13 (m, 4 H) 7,20 - 7,32 (m, 3 H).
Ejemplo 7
1-(4-(Difluorometoxi)bencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
El intermediario P (209 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener 33 mg de producto. LC/MS RT = 1,474 min. (M+H)+ = 417; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,49 - 1,64 (m, 2 H) 1,63 - 1,73 (m, 2 H) 1,88 - 1,96 (m, 1 H) 1,99 - 2,09 (m, 1 H) 2,26 - 2,39 (m, 2 H) 2,63 - 2,85 (m, 2 H) 3,00 - 3,05 (m, 1 H) 3,14 (d, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
8,03 Hz, 2 H) 3,47 (s, 1 H) 4,37 (d, J = 18,07 Hz, 2 H) 6,63 - 6,72 (m, 2 H) 6,97 - 7,38 (m, 7 H) 9,11 (s, 1 H). Ejemplo 8
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
El intermediario AH (250 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener 36,8 mg de producto. LC/MS RT = 0,815, 0,830 min. (M+H)+ = 385; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,51 - 1,68 (m, 2 H)
1,86 - 1,96 (m, 1 H) 2,01 - 2,11 (m, 1 H) 2,13 - 2,24 (m, 1 H) 2,34 - 2,43 (m, 0 H) 2,54 - 2,73 (m, 1 H) 2,83 - 2,95 (m, 1 H) 3,17 (s, 5 H) 3,40 - 3,55 (m, 3 H) 4,35 (s, 3 H) 6,66 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,01 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,17 (d, J =
1,51 Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 5,52 Hz, 2 H). Una porcion del producto (31 mg) se separo en los diastereomeros individuales por SFC en una columna Chiralpak-AS H 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 30 % de disolvente B, donde el disolvente A = CO2 y el disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 3,21 min, pico 2 mostro un RT de 3,76 min, pico 3 mostro un RT de 5,47 min y el pico 4 mostro un RT de 4,38 min.
Ejemplo 9a
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
Primer diastereomero eluido, pico 1, de la separation quiral del Ejemplo 8. Rendimiento 4,5 mg. SFC (Metodo 108) RT = 3,21 min. LC/MS RT = 1,866 min. (M+H)+ = 385; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,29-7,33 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 3,77-3,78 (m, 1H), 3,653,70 (m, 1H), 3,25-3,31 (m, 3H), 2,78 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 2,23-2,30 (m, 3H), 2,09 (q, J = 8,40 Hz, 1H), 1,75-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 9b
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
Segundo diastereomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 8. Rendimiento 3,8 mg. SFC (Metodo 108) RT = 3,76 min. LC/MS RT = 1,872 min. (M+H)+ = 385; 1H RMN 400 MHz (CD3OD) 5 7,28-7,31 (m, 2H), 7,057,10 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,40 Hz, 1H), 3,75-3,76 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,23-3,28 (m, 3H), 2,88 (q, J = 7,20 Hz, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,20-2,32 (m, 3H), 1,74-1,76 (m, 1H).
Ejemplo 9c
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
Tercer diastereomero eluido, pico 3, de la separacion quiral del Ejemplo 8. Rendimiento 3,3 mg. SFC (Metodo 108) RT = 5,47min. LC/MS RT = 1,866 min. (M+H)+ = 385; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,30-7,33 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 3,77 (q, J = 4,40 Hz, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3,67-3,72 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 2H), 2,99-3,01 (m, 2H), 2,30-2,49 (m, 3H), 2,07-2,10 (m, 1H), 1,77-1,80 (m, 2H). Ejemplo 9d
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil-)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
Cuarto diastereomero eluido, pico 4, de la separacion quiral del Ejemplo 8. Rendimiento 3,0 mg. SFC (Metodo 108) RT = 4,38 min. LC/MS RT = 1,869 min. (M+H)+ = 385; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,28-7,31 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,80 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 4,40 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 18,00 Hz, 1H), 3,23-3,31 (m, 2H), 2,98 (t, J = 14,00 Hz, 2H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,29 (q, J = 6,40 Hz, 1H),
2,07 (q, J = 8,40 Hz, 1H), 1,75-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 10
1-(3,4-Difluorobencil)-3-(3-(4-hidroxifenil)azetidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
El intermediario Q (150 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 95 mg de producto. LC/MS RT = 1,245 min. (M+H)+ = 359; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,59 - 1,71 (m, 1 H) 1,99 - 2,16 (m, 1 H) 3,08 - 3,26 (m, 9 H) 3,48 - 3,55 (m, 2 H) 3,63 - 3,73 (m, 2 H) 4,36 (d, J = 10,04 Hz, 2 H) 6,70 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,05 - 7,12 (m, 1 H) 7,15 (d, J =
8,53 Hz, 2 H) 7,22 - 7,33 (m, 1 H) 7,37 - 7,47 (m, 1 H) 8,90 - 9,52 (m, 1 H).
Ejemplo 11
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-(4-hidroxifenil)azetidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 84 mg de producto. LC/MS RT = 1,182 min. (M+H)+ = 341; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,52 - 1,71 (m, 1 H) 1,99 - 2,13 (m, 1 H) 3,08 - 3,27 (m, 6 H) 3,47 - 3,55 (m, 1 H) 3,62 - 3,75 (m, 2 H) 4,35 (d, J = 11,55 Hz, 2 H) 6,67 - 6,77 (m, 2 H) 7,11 - 7,22 (m, 4 H) 7,27 (dd, J = 8,53, 5,52 Hz, 2 H) 9,21 (s, 1 H).
Ejemplo 12
1-Bencil-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
El intermediario A (1000 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 290 mg de producto. LC/MS RT = 1,394 min. (M+H)+ = 351. 400 MHz, DMSO-d6: 5 ppm 1,58-1,72 (m, 4H), 1,91-1,94 (m, 3H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2,67-2,81 (m, 2H), 3,15-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3,31 (m, 4H), 4,39 (q, J = 50,00 Hz, 3H), 6,68 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,22-7,38 (m, 8H), 9,13 (s, 1H). La mayor parte del producto (250 mg) se separo en los enantiomeros individuales por SFC en una columna Chiralpak-IA 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 30 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 5,84 min y el pico 2 mostro un RT de 8,33 min.
Ejemplo 13a
(S)-1 -Bencil-3-(4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il) pirrolidin-2-ona.
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del compuesto 12. Rendimiento 88 mg. LC/MS RT = 1,780 min. (M+H)+ = 351,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,74 - 1,84 (m, 4 H) 2,02 - 2,12 (m, 1 H) 2,15 - 2,23 (m, 1 H) 2,47 (td, J = 10,79, 4,52 Hz, 2 H) 2,76 (td, J = 11,04, 3,51 Hz, 1 H) 2,90 (d, J = 11,04 Hz, 1 H) 3,12 - 3,20 (m, 1 H) 3,21 - 3,29 (m, 2 H) 3,64 (t, J = 9,04 Hz, 1 H) 4,38 - 4,60 (m, 2 H) 6,67 - 6,76 (m, 2 H) 7,04 - 7,09 (m, 2 H) 7,25 - 7,40 (m, 5 H).
Ejemplo 13b
(R)-1 -Bencil-3-(4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il) pirrolidin-2-ona.
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del compuesto 12. Rendimiento 96 mg. LC/MS RT = 1,783 min. (M+H)+ = 351,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,74 - 1,86 (m, 4 H) 2,02 - 2,13 (m, 1 H) 2,15 -
2,25 (m, 1 H) 2,41 - 2,52 (m, 2 H) 2,76 (td, J = 11,04, 3,51 Hz, 1 H) 2,90 (d, J = 11,04 Hz, 1 H) 3,14 - 3,30 (m, 2 H)
3,64 (t, J = 9,04 Hz, 1 H) 4,38 - 4,58 (m, 2 H) 6,69 - 6,75 (m, 2 H) 7,03 - 7,09 (m, 2 H) 7,25 - 7,39 (m, 5 H).
Ejemplo 14
1-(3-Cloro-4-metilbencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
El intermediario K (200 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 2 mg de producto. LC/MS RT = 1,677 min. (M+H)+ = 399,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,51 - 1,72 (m, 4 H) 1,86 - 1,98 (m, 1 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 2,31 (s, 6 H) 2,69 - 2,81 (m, 2 H) 2,99 - 3,06 (m, 1 H) 3,10 - 3,21 (m, 2 H) 3,44 - 3,51 (m, 1 H) 4,28 - 4,41 (m, 2 H) 6,63 - 6,72 (m, 2 H) 7,01 (s, 2 H) 7,07 - 7,13 (m, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 2 H) 9,08 - 9,15 (m, 1 H).
Ejemplo 15
1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El intermediario J (200 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 15 mg de producto. LC/MS RT = 1,575 min. (M+H)+ = 403,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,50 - 1,60 (m, 3 H) 1,64 - 1,73 (m, 3 H) 1,87 - 1,97 (m, 2 H) 2,04 - 2,13 (m, 2 H) 2,28 - 2,39 (m, 3 H) 2,64 - 2,72 (m, 2 H) 2,74 - 2,81 (m, 1 H) 3,03 (d, J = 11,55 Hz, 2 H) 3,12 - 3,22 (m, 3 H) 3,49 (t, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,31 - 4,48 (m, 3 H) 6,64 - 6,72 (m, 3 H) 7,02 (d, J = 8,53 Hz, 3 H) 7,10 (dd, J = 8,53, 1,51 Hz, 2 H) 7,26 (dd, J = 10,04, 2,01 Hz, 2 H) 7,57 (t, J = 8,03 Hz, 2 H) 9,12 (br. s., 1 H).
Ejemplo 16
1-Bencil-3-(3-(4-hidroxifenil)azetidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario L (150 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 40 mg de producto. LC/MS RT = 1,154 min. (M+H)+ = 323,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,57 - 1,68 (m, 1 H) 2,03 - 2,12 (m, 1 H) 3,11 - 3,25 (m, 4 H) 3,51 (t, J =
7,37 Hz, 1 H) 3,62 - 3,74 (m, 2 H) 4,28 - 4,44 (m, 2 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 7,13 - 7,38 (m, 7 H) 9,23 (br. s., 1 H).
Ejemplo 17
1-(4-Clorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario C (150 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 24 mg de producto. LC/MS RT = 1,576 min. (M+H)+ = 385; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,57 - 1,73 (m, 1 H) 2,19 - 2,33 (m, 2 H) 2,62 (d, J = 7,93 Hz, 4 H) 2,77 (d, J = 18,51 Hz, 3 H) 3,09 - 3,21 (m, 3 H) 3,40 - 3,46 (m, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 6,63 - 6,77 (m, 2 H) 7,00 (d, J = 8,69 Hz, 2 H) 7,15 - 7,26 (m, 2 H) 7,33 - 7,49 (m, 2 H) 9,03 - 9,34 (m, 1 H). El producto racemico se separo en los enantiomeros individuales por SFC en una columna Chiralpak-IA 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 30 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 5,94 min y el pico 2 mostro un RT de 10,59 min.
Ejemplo 18a
(S)-1-(4-Clorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
Cl
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del compuesto 17. Rendimiento 3,9 mg. LC/MS RT = 2,315 min. (M+H)+ = 385,0; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,68 - 1,85 (m, 4 H) 1,99 - 2,09 (m, 1 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 2,37 - 2,50 (m, 2 H) 2,70 - 2,79 (m, 1 H) 2,86 - 2,95 (m, 1 H) 3,23 - 3,32 (m, 3 H) 3,56 - 3,66 (m, 1 H)
4,37 - 4,45 (m, 1 H) 4,48 - 4,58 (m, 1 H) 6,71 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,01 - 7,13 (m, 2 H) 7,20 - 7,30 (m, 2 H) 7,36 (s, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del compuesto 17. Rendimiento 4,7 mg. LC/MS RT = 2,350 min. (M+H)+ = 385,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,68 - 1,85 (m, 4 H) 1,99 - 2,09 (m, 1 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 2,37 - 2,50 (m, 2 H) 2,70 - 2,79 (m, 1 H) 2,86 - 2,95 (m, 1 H) 3,23 - 3,32 (m, 3 H) 3,56 - 3,66 (m, 1 H)
4,37 - 4,45 (m, 1 H) 4,48 - 4,58 (m, 1 H) 6,71 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,01 - 7,13 (m, 2 H) 7,20 - 7,30 (m, 2 H) 7,36 (s, 2 H).
Ejemplo 19
1-(3-Fluoro-4-metilbencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
El intermediario D (120 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 18 mg de producto. LC/MS RT = 1,552 min. (M+H)+ = 383,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,48 - 1,92 (m, 4 H) 2,21 (d, J = 1,13 Hz, 4 H) 2,27 - 2,38 (m, 2 H) 2,68 -
2,86 (m, 1 H) 2,97 - 3,18 (m, 2 H) 3,41 - 3,65 (m, 1 H) 4,21 - 4,48 (m, 2 H) 6,56 - 6,74 (m, 2 H) 6,89 - 7,11 (m, 4 H) 7,21 - 7,35 (m, 1 H).
Ejemplo 20
1-(3-Fluoro-4-metilbencil)-3-(3-(4-hidroxifenil)azetidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario AI (120 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 35 mg de producto. LC/MS RT = 1,400 min. (M+H)+ = 355,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,59 - 1,68 (m, 1 H) 2,02 - 2,12 (m, 1 H) 2,21 (d, J = 2,01 Hz, 3 H) 3,06 - 3,15 (m, 2 H) 3,22 - 3,33 (m, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 3,62 - 3,76 (m, 3 H) 4,33 (d, J = 14,56 Hz, 2 H) 6,61 - 6,77 (m, 2 H)
6,87 - 7,02 (m, 2 H) 7,09 - 7,21 (m, 2 H) 7,25 (s, 1 H). Una porcion del producto (25 mg) se separo en los enantiomeros individuales por SFC en una columna Chiralpak-IA 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 40 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 4 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 1,81 min y el pico 2 mostro un RT de 2,38 min.
Ejemplo 21a
(R)-1-(3-Fluoro-4-metilbencil)-3-(3-(4-hidroxifenil)azetidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del Ejemplo 20. Rendimiento 5,6 mg. LC/MS RT = 2,056 min. (M+H)+ = 355,0; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,65 - 1,82 (m, 1 H) 2,26 (d, J = 2,01 Hz, 4 H) 3,29 (d, J = 16,56 Hz, 1 H) 3,43 - 3,51 (m, 2 H) 3,71 (s, 1 H) 3,76 - 3,84 (m, 1 H) 3,89 - 4,02 (m, 1 H) 4,42 (d, J = 17,07 Hz, 2 H)
6,65 - 6,79 (m, 2 H) 6,94 - 7,05 (m, 2 H) 7,14 - 7,27 (m, 3 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
F.
O
OH
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 20. Rendimiento 4,1 mg. LC/MS RT = 2,043 min. (M+H)+ = 355,0; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,65 - 1,82 (m, 1 H) 2,26 (d, J = 2,01 Hz, 4 H) 3,29 (d, J = 16,56 Hz, 1 H) 3,43 - 3,51 (m, 2 H) 3,71 (s, 1 H) 3,76 - 3,84 (m, 1 H) 3,89 - 4,02 (m, 1 H) 4,42 (d, J = 17,07 Hz, 2 H)
6,65 - 6,79 (m, 2 H) 6,94 - 7,05 (m, 2 H) 7,14 - 7,27 (m, 3 H).
Ejemplo 22
3-(4-(4-Hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
O
El intermediario F (1000 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 98 mg de producto. LC/MS RT = 1,544 min. (M+H)+ = 365; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,48 - 1,81 (m, 4 H) 1,84 - 2,16 (m, 2 H) 2,28 (s, 5 H) 2,60 - 2,88 (m, 2 H) 2,95 - 3,25 (m, 3 H) 3,40 - 3,55 (m, 1 H) 4,21 - 4,46 (m, 2 H) 6,62 - 7,18 (m, 8 H) 9,12 (br. s., 1 H). El racemato se separo en los enantiomeros individuales por SFC en una columna Chiralpak-IA 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 30 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 6,67 min y el pico 2 mostro un RT de 9,74 min.
Ejemplo 23a
(S)-3-(4-(4-Hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
O
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del Ejemplo 22. Rendimiento 6 mg. LC/MS RT = 1,849 min. (M+H)+ = 365,2 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,79 (ddd, J = 9,91, 6,15, 4,02 Hz, 4 H) 1,99 - 2,13 (m, 1 H) 2,14 - 2,23 (m, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 2,46 (d, J = 4,02 Hz, 2 H) 2,75 (d, J = 3,51 Hz, 1 H) 2,83 - 2,93 (m, 1 H) 3,10 - 3,30 (m, 3 H) 3,62 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,31 - 4,55 (m, 2 H) 6,67 - 6,77 (m, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,17 (br. s., 0 H).
Ejemplo 23b
(R)-3-(4-(4-Hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 22. Rendimiento 34 mg. LC/MS RT = 1,841 min. (M+H)+ = 365,2 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,66 - 1,84 (m, 4 H) 2,01 - 2,21 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,36 - 2,49 (m, 2 H) 2,73 (br. s., 1 H) 2,86 (br. s., 1 H) 3,06 - 3,28 (m, 3 H) 3,30 - 3,33 (m, 1 H) 3,60 (s, 1 H) 4,30 -
4,53 (m, 2 H) 6,72 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,05 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,10 - 7,22 (m, 4 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla de 1-(4-metoxibencil)-3-(4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pirrolidin-2-ona (G) (400 mg, 1,02 mmol), MeOH (4 ml) y etanol (8 ml) se lavo abundantemente con nitrogeno, seguido por la adicion de Pd/C al 10 % (108 mg). A continuacion, la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y 25 psi de presion de hidrogeno. El catalizador se removio por filtracion a traves de Celite y el filtrado se concentro al vaclo. Rendimiento: 400 mg. LCMS (metodo F) RT 2,36 min, m/z 395,2 (MH+).
Etapa B. 1-(4-Hidroxibencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El producto de la etapa A se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 60 mg del compuesto del tltulo del Ejemplo 24. LC/MS RT = 1,012 min. (M+H)+ = 367,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,44 - 1,61 (m, 2 H) 1,66 - 1,77 (m, 2 H) 1,91 (s, 2 H) 1,99 - 2,09 (m, 1 H) 2,23 - 2,41 (m, 2 H) 2,60 - 2,80 (m, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 3,42 - 3,52 (m, 1 H) 3,91 (s, 1 H) 4,20 - 4,34 (m, 2 H) 6,60 - 6,77 (m, 4 H) 7,02 (d, J = 8,03 Hz, 4 H) 9,10 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Una porcion del producto (50 mg) se separo en los enantiomeros individuales por SFC en una columna Chiralpak-IA 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 30 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 5,12 min y el pico 2 mostro un RT de 6,47 min.
Ejemplo 25a
(S)-1-(4-Hidroxibencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il) pirrolidin-2-ona.
min. (M+H)+ = 367,2 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,66 - 1,83 (m, 4 H) 1,96 - 2,21 (m, 2 H) 2,38 - 2,51 (m, 2 H) 2,73 (td, J = 11,04, 3,51 Hz, 1 H) 2,83 - 2,95 (m, 1 H) 3,08 - 3,31 (m, 3 H) 3,60 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,23 - 4,46 (m, 2 H) 6,65 - 6,82 (m, 4 H) 7,00 - 7,17 (m, 4 H).
Ejemplo 25b
(R)-1-(4-Hidroxibencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 24. Rendimiento 20 mg. LC/MS RT = 1,544 min. (M+H)+ = 367,2 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,66 - 1,84 (m, 4 H) 1,98 - 2,08 (m, 1 H) 2,11 - 2,21 (m, 1 H) 2,38 - 2,49 (m, 2 H) 2,74 (td, J = 11,04, 3,51 Hz, 1 H) 2,89 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 3,08 - 3,30 (m, 3 H) 3,60 (t, J =
8,53 Hz, 1 H) 4,23 - 4,35 (m, 1 H) 4,40 - 4,48 (m, 1 H) 6,67 - 6,80 (m, 4 H) 7,02 - 7,17 (m, 4 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
O
El intermediario H (200 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 21 mg de producto. LC/MS RT = 1,669 min. (M+H)+ =
379,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54 - 1,62 (m, 2 H) 1,90 (d, J = 13,05 Hz, 3 H) 2,03 - 2,13 (m, 1 H) 2,65 - 2,81 (m, 2 H) 2,96 - 3,03 (m, 1 H) 3,10 (s, 2 H) 3,45 (s, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 4,20 - 4,41 (m, 2 H) 4,74 (s, 1 H) 6,84 - 6,95 (m, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 3 H) 7,26 - 7,36 (m, 2 H) 7,49 (dd, J = 8,28, 1,25 Hz, 2 H).
Ejemplo 27
3-(3-(4-Hidroxifenil)azetidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
O
El intermediario I (110 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 44 mg de producto. lC/MS RT = 1,341 min. (M+H)+ =
337,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,56 - 1,66 (m, 1 H) 2,08 (s, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 3,11 (d, J = 1,51 Hz, 3 H)
3,23 (s, 2 H) 3,46 - 3,53 (m, 1 H) 3,61 - 3,75 (m, 2 H) 4,31 (d, J = 13,05 Hz, 2 H) 6,65 - 6,75 (m, 2 H) 7,05 - 7,20 (m, 6 H) 9,19 - 9,27 (m, 1 H). Una porcion del producto (34 mg) se separo en los enantiomeros individuales por SFC en una columna Lux Cellulose 2 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 40 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 4,65 min y el pico 2 mostro un RT de 3,54 min.
Ejemplo 28a
(S)-3-(3-(4-Hidroxifenil)azetidin-1-il)-1-(4-metilbencil-)pirrolidin-2-ona.
O
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separation quiral del Ejemplo 27. Rendimiento 8 mg. LC/MS RT = 1,683 min. (M+H)+ = 337,2 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,68 - 1,81 (m, 1 H) 2,18 - 2,24 (m, 1 H) 2,33 (s, 4 H)
3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,47 (s, 2 H) 3,66 - 3,75 (m, 1 H) 3,78 - 3,85 (m, 1 H) 3,90 - 4,00 (m, 1 H) 4,41 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 6,76 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,08 - 7,22 (m, 6 H).
Ejemplo 28b
(R)-3-(3-(4-Hidroxifenil)azetidin-1-il)-1-(4-metilbencil)-pirrolidin-2-ona.
O
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 27. Rendimiento 6 mg. LC/MS RT = 1,683 min. (M+H)+ = 337,2 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,71 - 1,81 (m, 1 H) 2,19 - 2,26 (m, 1 H) 2,33 (s, 3 H)
3,04 (s, 1 H) 3,15 - 3,26 (m, 1 H) 3,24 (s, 2 H) 3,45 - 3,58 (m, 2 H) 3,68 - 3,73 (m, 1 H) 3,78 - 3,85 (m, 1 H) 3,91 -
4,00 (m, 1 H) 4,41 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 6,67 - 6,80 (m, 2 H) 7,10 - 7,22 (m, 6 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El intermediario S (200 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 30 mg de producto. LC/MS RT = 1,47 min. (M+H)+ =
365,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,47 - 1,67 (m, 4 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 2,01 - 2,13 (m, 1 H) 2,20 (s, 3 H)
2,27 - 2,39 (m, 1 H) 2,67 - 2,82 (m, 1H) 2,99 - 3,07 (m, 2 H) 3,08 - 3,22 (m, 1 H) 3,43 - 3,54 (m, 2 H) 4,29 - 4,47 (m, 2 H) 6,53 (s, 2 H) 6,95 - 7,01 (m, 1 H) 7,17 - 7,27 (m, 2 H) 7,25 - 7,32 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 7,53 Hz, 2 H) 8,98 (s, 1 H).
Ejemplo 30
1-Bencil-3-(4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario T (200 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 38 mg de producto. LC/MS RT = 1,46 min. (M+H)+ = 369 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,47 - 1,60 (m, 2 H) 1,65 - 1,75 (m, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 2,02 - 2,13 (m, 1 H) 2,23 - 2,43 (m, 2 H) 2,64 - 2,73 (m, 1 H) 2,76 - 2,82 (m, 1 H) 2,98 - 3,06 (m, 1 H) 3,09 - 3,22 (m, 2 H) 3,48 (s, 2H) 4,35 (s, 1 H) 4,28 - 4,37 (s, 1 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 6,94 - 7,03 (m, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H)
7,34 (d, J = 7,53 Hz, 2 H).
Ejemplo 31
1-(4-Fluorobencil)-3-(3-(4-hidroxifenil)azepan-1-il)pirrolidin-2-ona.
F
El intermediario V (120 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 19 mg de producto. LC/MS RT = 1,56 min. (M+H)+ = 383; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,48 - 1,85 (m, 6 H) 2,02 - 2,19 (m, 1 H) 2,59 - 2,84 (m, 4 H) 2,93 - 3,12 (m, 3 H) 3,51 - 3,66 (m, 1 H) 4,20 - 4,43 (m, 2 H) 6,59 - 6,72 (m, 2 H) 6,93 - 7,03 (m, 2 H) 7,05 - 7,16 (m, 2 H) 7,17 -
7,25 (m, 2 H) 8,98 - 9,15 (m, 1 H).
Ejemplo 32
3-(4-(4-Hidroxifenil) piperidin- 1-il)-1-((S)-1 -feniletil)pirrolidin-2-ona.
El intermediario W (220 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 41 mg de producto. LC/MS RT = 1,45 min. (M+H)+ =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
365,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,00 (q, J = 7,20 Hz, 3H), 1,62 (t, J = 46,00 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 1,20 Hz, 2H), 1,97-2,19 (m, 1H), 2,22-2,40 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 2,89-3,19 (m, 2H), 3,31 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 3,38-3,45 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 3H), 5,28 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 6,65-6,68 (m, 2H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H). Una porcion del producto (34 mg) se separo en los diastereomeros individuales por SFC en una columna Chiralpak-IA 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 40 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 4 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 2,70 min y el pico 2 mostro un RT de 4,03 min.
Ejemplo 33a
(S)-3-(4-(4-Hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletil)pirrolidin-2-ona.
Primer diastereomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del Ejemplo 32. Rendimiento 6 mg. LC/MS RT = 2,28 min. (M+H)+ = 365,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,44 (d, J = 7,2, 3H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,45 (t, J = 8,8, 1H), 5,25 (d, J = 7,2, 1H), 6,67 (dd, J = 2, 6,8, 2H), 7,01 (d, J = 8,4, 2H), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,34
7,38 (m, 2H), 9,1 (s, 1H).
Ejemplo 33b
(R)-3-(4-(4-Hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletil)pirrolidin-2-ona.
OH
Segundo diastereomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 32. Rendimiento 8 mg. LC/MS RT = 2,29 min. (M+H)+ = 365,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,47 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,02-2,19 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,97-3,15 (m, 1H), 3,60 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 2,00, 6,80 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,25
7,29 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 2H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 34
1-(2,3-Dihidro-1 H-inden-1 -il)-3-(4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario Y (280 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 7 mg de producto. LC/MS RT = 1,52 min. (M+H)+ = 377; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,56-1,59 (m, 2H), 1,69-1,72 (m, 2H), 1,83-2,11 (m, 3H), 2,33-2,50 (m, 3H), 2,77-3,04 (m, 6H), 3,11-3,18 (m, 4H), 3,49 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,00, 6,60 Hz, 2H), 7,01-7,04 (m, 3H), 7,20-7,29 (m, 3H).
Ejemplo 35
1-(4-Fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)azepan-1-il)pirrolidin-2-ona.
El intermediario AA (110 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 25 mg de producto. LC/MS RT = 1,50 min. (M+H)+ = 383; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,67-1,81 (m, 7H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 3H), 2,79-2,92 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 4,35 (t, J = 3,20 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 3,60, 6,40 Hz, 5 2H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H)
Ejemplo 36
10
3-(4-(4-Hidroxifenil) azepan-1 -il)-1-(4-metilbencil)-pirrolidin-2-ona.
\\
OH
El intermediario AB (100 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 14 mg de producto. LC/MS RT = 1,60 min. (M+H)+ = 15 379,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,50-89,00 (m, 7H), 2,13 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (s, 1H), 2,84 (s, 2H),
3,12 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,00 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,14 (t, J =
12,00 Hz, 5H), 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 37
20
1-Bencil-3-(4-(4-hidroxifenil)azepan-1-il)pirrolidin-2-ona.
que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 15 mg de producto. LC/MS RT = 1,44 min. (M+H)+ =
365,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,70-1,85 (m, 8H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,66-2,71 (m, 3H), 2,79-2,93 (m, 2H), 2,96-3,15 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 3H), 3,61 (t, J = 4,00 Hz, 3H), 4,37 (t, J = 7,20 Hz, 4H), 6,65 (dd, J = 2,00, 8,60 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,35-7,37 (m, 2H).
30
Ejemplo 38
4-(4-Hidroxifenil)-1'-(4-metilbencil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona.
35
Etapa A. 4-(4-Metoxifenil)-1'-(4-metilbencil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona.
El intermediario AD (130 mg) se hidrogeno como en el Ejemplo 24 para obtener 130 mg 4-(4-metoxifenil)-1'-(4- metilbencil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona. LCMS (metodo) RT 1,08 min, m/z 393,6 (MH+).
Etapa B. 4-(4-Hidroxifenil)-1'-(4-metilbencil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona.
El intermediario (4-(4-metoxifenil)-1'-(4-metilbencil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona) (130 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para 5 obtener 28 mg del compuesto del tltulo del Ejemplo 38. LC/MS RT = 1,42 min. (M+H)+ = 379,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,79 - 2,07 (m, 6 H) 2,29 (s, 5 H) 2,65 - 2,79 (m, 1 H) 3,10 - 3,31 (m, 7 H) 4,26 - 4,37 (m, 1 H) 4,46 (s, 1 H) 4,57 - 4,70 (m, 1 H) 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,04 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,18 (s, 4 H) 9,16 - 9,34 (s, 1 H) 9,56 - 9,72,(s, 1 H).
10 Ejemplo 39
1'-(3-Fluoro-4-metilbencil)-4-(4-hidroxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona.
15
,OH
F
20 El intermediario AE (100 mg) se hidrogeno como en el Ejemplo 24 para obtener ~ 100 mg 1'-(3-fluoro-4-metilbencil)- 4-(4-metoxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona cruda como una mezcla 2:1 con material de partida sin reaccionar. LCMS (metodo) RT 1,12 min, m/z 411,3 (MH+), 1,16 min, m/z 409,2 (MH+ - H2).
Etapa B. 1'-(3-Fluoro-4-metilbencil)-4-(4-hidroxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona.
25
El intermediario 1'-(3-fluoro-4-metilbencil)-4-(4-metoxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona (100 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 25 mg del compuesto del tltulo del Ejemplo 39. LC/MS RT = 1,52 min. (M+H)+ = 399 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,40 - 1,91 (m, 8 H) 2,12 - 2,26 (m, 3 H) 2,29 - 2,49 (m, 2 H) 2,75 - 2,93 (m, 2 H) 2,98 - 3,27 30 (m, 4 H) 4,36 - 4,59 (m, 2 H) 6,59 - 6,75 (m, 2 H) 6,92 - 7,07 (m, 4 H) 7,19 - 7,31 (m, 1 H) 9,00 - 9,20 (m, 1 H).
Ejemplo 40
1 '-Bencil-4-(4-hidroxifenil)-[1,3 '-bipiperidin]-2 '-ona. 35
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa A. 1'-Bencil-4-(4-metoxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona.
El intermediario AF (100 mg) se hidrogeno como en el Ejemplo 24 para obtener aproximadamente 100 mg de 1'- bencil-4-(4-metoxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona cruda. LCMS (metodo) RT 0,79 min, m/z 379,6 (MH+)
Etapa B. 1'-Bencil-4-(4-hidroxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona.
La 1'-bencil-4-(4-metoxifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona cruda de la etapa A se desprotegio como en el ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener 75 mg del compuesto del tltulo del Ejemplo 40. LC/MS RT = 1,27 min. (M+H)+ = 365,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,46 - 1,60 (m, 2 H) 1,63 - 1,90 (m, 5 H) 2,31 - 2,48 (m, 2 H) 2,80 - 2,91 (m, 2 H) 3,18 (s, 6 H) 4,43 - 4,61 (m, 2 H) 6,68 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,02 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 3 H) 7,34 (d, J = 7,53 Hz, 2 H). Una porcion (63 mg) se separo en los enantiomeros separados por SFC en una columna Chiralpak-OD-H 250 mm X 4,6 mm, 5 micrones eluyendo con 30 % de disolvente B, donde disolvente A = CO2 y disolvente B = 0,3 % de DEA en metanol a un flujo total de 3 ml/min. El pico 1 mostro un RT de 4,50 min y el pico 2 mostro un RT de 5,86 min.
Ejemplo 41a
1 '-Bencil-4-(4-hidroxifenil)-[1,3 '-bipiperidin]-2 '-ona.
Primer enantiomero eluido, pico 1, de la separacion quiral del Ejemplo 40. Rendimiento 11 mg. LC/MS RT = 1,94 min. (M+H)+ = 365,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,44 - 1,59 (m, 2 H) 1,61 - 1,73 (m, 3 H) 1,85 (s, 3 H) 2,50 (br. s, 2 H) 2,79 - 2,90 (m, 2 H) 3,02 - 3,29 (m, 3H) 4,47 (s, 1 H) 4,54 (s, 1 H) 6,67 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,02 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,19 - 7,40 (m, 5 H) 8,87 - 9,09 (m, 1 H).
Ejemplo 41b
1 '-Bencil-4-(4-hidroxifenil)-[1,3 '-bipiperidin]-2 '-ona.
Segundo enantiomero eluido, pico 2, de la separacion quiral del Ejemplo 40. Rendimiento 7 mg. LC/MS RT = 1,94 min. (M+H)+ = 365,2 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54 (br. s., 2 H) 1,65 (d, J = 10,95 Hz, 3 H) 1,82 (d, J = 15,11 Hz, 3 H) 2,44 (br. s., 2 H) 2,85 (br. s., 2 H) 3,02 - 3,20 (m, 3 H) 3,25 (dd, J = 9,82, 6,04 Hz, 2 H) 4,35 - 4,50 (m, 1 H) 4,52 - 4,67 (m, 1 H) 6,57 - 6,72 (m, 2 H) 6,94 - 7,08 (m, 2 H) 7,18 - 7,31 (m, 3 H) 7,34-7,36 (2, m), 8,89 - 9,24 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El intermediario AG (120 mg) se desprotegio usando las condiciones en el Ejemplo 1 para obtener un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (Metodo B) para obtener un par de diastereomeros racemicos (de dos posibles pares). Rendimiento 19 mg. LC/MS RT = 1,56 min. (M+H)+ = 399 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,60 - 1,72 (m, 1 H) 1,78 - 1,89 (m, 3 H) 1,93 - 2,08 (m, 3 H) 2,22 - 2,36 (m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 3 H) 3,22 - 3,38 (m, 5 H)
4,17 - 4,31 (m, 1 H) 4,44 - 4,54 (m, 1 H) 4,58 - 4,71 (m, 1 H) 6,67 - 6,78 (m, 2 H) 7,01 - 7,14 (m, 2 H) 7,24 - 7,38 (m, 2 H) 7,34 - 7,49 (m, 2 H) 9,23 - 9,41 (m, 1 H) 9,60 - 9,76 (m, 1 H).
Ejemplo 43
(R)-1-(3,4-Dihidroxibencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
.OMe
OMe
A una solucion a 0 °C de (3,4-dimetoxifenil)metanamina (2 g, 12 mmol) en DCM (20 ml) se anadio secuencialmente acido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanoico (3,28 g, 13,2 mmol), PyBoP (6,85 g, 13,2 mmol) y DIPEA (4,18 ml, 23,92 mmol). La mezcla de reaccion se agito y se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion luego se neutralizo por la adicion de agua y la mezcla se extrajo dos veces con 100 ml de DCM. La fraccion organica se lavo con 50 ml de agua, 50 ml de salmuera y las capas se separaron. La fraccion organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice, eluyendo con 30 % de acetato de etilo/eter de petroleo. Rendimiento 3,5 gramos (R)-(1-((3,4-dimetoxibencil)amino)-4- (metiltio)-1-oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo. LCMS (Metodo F) RT 2,3 min, m/z 399,2 (MH+); 1H RmN (400 MHz, cloroformo-d) 5 1,41 (s, 9H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,10-2,14 (m, 1H), 2,47-2,61 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 4,25-4,27 (br s, 1H), 4,33-4,42 (m, 2H), 5,16 (br s, 1H), 6,47 (br s, 1H), 6,80 (s, 3H).
Etapa B. Yoduro de (R)-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-(3,4-dimetoxibencilamino)-4-oxobutil)dimetilsulfonio.
I-
OMe
OMe
Una mezcla de (R)-(1-((3,4-dimetoxibencil)amino)-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-il)carbamato de ferc-butilo (2 g, 5 mmol) y yoduro de metilo (24 ml, 381 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente luego se evaporo y el residuo se trituro con eter y se seco a alto vaclo. Rendimiento 2 g. LCMS (Metodo J) RT 0,64 min, m/z 413,1 (M+); 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 1,40 (s, 9H), 2,08-2,21 (br s, 1H), 2,55-2,70 (br s, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,70-3,80 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 4,45-4,55 (br s, 1H), 6,07 (d, J = 6,8, 1H) 6,79 (d, J = 8, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). El producto crudo de reaccion se uso directamente en la siguiente etapa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa C. (R)-(1-(3,4-dimetoxibencil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una solucion a 0 °C de (R)-(3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-((3,4-dimetoxibencil)amino)-4-oxobutil)dimetilsulfonio, sal de yoduro (2 g, 3,7 mmol) en THF (50 ml) se anadio LHMDS (3,7 ml, 3,7 mmol) gota a gota. La reaccion se agito a 0 °C durante otras 2 h. A continuacion, se anadio solucion saturada de cloruro de amonio y agua. La mezcla se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la fraccion organica se lavo con agua y salmuera. Luego se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice usando 50 % de acetato de etilo/eter de petroleo. Rendimiento 0,8 g de (R)-(1-(3,4-dimetoxibencil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbamato de ferc-butilo. LCMS (metodo P) RT 0,82 min, m/z 351,2 (MH+); 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 1,45 (s, 9H), 1,78-1,86 (m, 1H), 2,57-2,60 (br s, 1H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,12-4,25 (br s, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,14 (br s, 1H), 6,75-6,82 (m, 3H).
Etapa D. (R)-3-Amino-1-(3,4-dimetoxibencil)pirrolidin-2-ona.
..hi n Ho
A una solucion a 0 °C de (R)-(1-(3,4-dimetoxibencil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (0,7 g, 2 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio gota a gota HCl (1 ml, 12 mmol). La solucion se dejo calentar hasta temperatura ambiente con agitacion durante 2 h. Luego se concentro al vaclo y el residuo se trituro con eter dietllico. Rendimiento 400 mg de (R)-3-amino-1-(3,4-dimetoxibencil)-pirrolidin-2-ona cruda. LCMS (Metodo J) RT 0,5 min, m/z 251,1 (MH+), 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 2,48 (br s, 4H), 3,35 (br s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,8-3,95 (m, 6H), 4,4 (br s, 3H), 6,76 (br s, 3 H), 8,81 (br s, 3H).
Etapa E. (R)-1-(3,4-Dimetoxibencil)-3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
A una solucion de (R)-3-amino-1-(3,4-dimetoxibencil)pirrolidin-2-ona (0,4 g, 1,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se anadio dimetanosulfonato de 2-(4-metoxifenil)propan-1,3-dillo (0,8 g, 1,8 mmol) (preparado como en GAG Suliok ef al; J Med Chem 2001, 44, 1938-1950 y N Rlos-Lombardia ef al, J Org Chem 2011, 76, 5709-5718) y DIPEA (0,84 ml,
4,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante la noche. La mezcla luego se concentro al vaclo, se diluyo con agua y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, luego se seco sobre sulfato de sodio. El agente de secado se filtro, el disolvente se removio al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice usando 20 % de acetato de etilo/eter de petroleo para obtener 200 mg de (R)-1- (3,4-dimetoxibencil)-3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona. LCMS (metodo J) RT 0,71 min, m/z 425,2 (MH+), 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 5 1,82-1,89 (m, 4H), 2,02-2,16 (m, 2H), 2,44-2,51 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,08-3,23 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,34 (d, J = 14, 1H), 4,51 (d, J = 14, 1H), 6,81 (s, 3H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,14-7,14 (m, 2H).
Etapa F. (R)-1-(3,4-Dihidroxibencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
A una solucion a 0 °C de (R)-1-(3,4-dimetoxibencil)-3-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (0,03 g, 0,07 mmol) en DCM (5 ml) se anadio gota a gota tribromuro de boro (0,07 ml, 0,07 mmol). La solucion se dejo calentar hasta temperatura ambiente con agitacion durante 3 h. La reaccion luego se neutralizo por la adicion de solucion saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La mezcla luego se extrajo con DCM (100 ml) y se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fraccion organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se sometio a HPLC preparativa (metodo B) para obtener 5,6 mg del compuesto del tltulo del Ejemplo 43, en forma de un solido amarillo palido. LCMS (metodo N) RT 0,93 min (99 % AP) m/z 383,0 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,45-1,65 (m, 4H), 1,66-1,75 (m, 1H),1,88-1,92 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 2H), 2,67-2,68 (m, 2H),3,04-3,31 (m, 3H),4,06-4,25(m, 2H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,60-6,68 (m, 4H), 7,00-7,03 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
1-(4-Fluorobencil)-3-(cis-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
5
E-1 y E-2. estereoqulmica indeterminada
Etapa A. (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-(4-nitrobenzoiloxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
10
A
Una mezcla de dietilazodicarboxilato (12,9 ml, 81 mmol de 40 % de solucion toluenica), trifenilfosfina (22 ml, 83 mmol), acido 4-nitrobenzoico (6,97 g, 42 mmol) y 200 ml de tetrahidrofurano se agito durante 10 min bajo una 15 atmosfera de Ar. A continuacion, se anadio una solucion de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 56, etapa D, 8 g, 20,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyo con agua y se extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice (columna de 750 g, eluyendo con 0-50 % de acetato de 20 etilo/hexano) para obtener 6 g de (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-(4-nitrobenzoiloxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS (Metodo F) RT 2,68 min (87 % AP), m/z 476,8 (MH+-t-butilo).
Etapa B. (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
25
O
A
A una suspension de KOH (5,06 g, 90 mmol), agua (60 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) se anadio 4-(4- (benciloxi)fenil)-3-((4-nitrobenzoil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6 g, 11,3 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyo con 200 ml de agua y se extrajo dos veces con 30 200 ml de acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion 1,5 N de HCl y luego se seco sobre Na2SO4, se
filtro y se evaporo hasta sequedad. El producto crudo 4 g, (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1- carboxilato de ferc-butilo), se uso en la siguiente etapa sin ulterior purificacion. LCMS (metodo F) RT 2,44 min (95 % AP), m/z 382 (M-H) (modo negativo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,29-7,44 (m, 5H), 7,71 (d, J = 8,4, 2H), 6,91 (d, J = 8,4, 2H),5,06 (s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 3,80-4,20 (m, 2H), 3,70 (br s, 1H), 2,60-3,05 (m, 3H), 1,95-2,20 (m, 35 1H), 1,35 (s, 9 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa C. Clorhidrato de (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)piperidin-3-ol.
HN
*OH
A una solucion de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,26 mmol) en 10 ml eter dietllico se anadio HCl 4 M en dioxano (1,3 ml, 5,2 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se trituro con eter. Rendimiento 80 mg (88 %), LCMS (Metodo J) RT 0,73 min (92 % AP), m/z 284,2 (MH+), 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,30-7,45 (m, 5H),
7,27 (d, J = 8,4, 2H), 6,97 (d, J = 8,7, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,44 (d, J = 12,6, 2H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,08
3,20 (m, 1H), 2,95 (d, J = 12,6, 1H), 2,48-2,58 (m, 1H), 1,82 (d, J = 13,2, 1H).
Etapa D. (±)-re/-3-((3S,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona.
O
OH
F
N
N
^ !j
O
% u
A una mezcla de (±)-re/-(3S,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)piperidin-3-ol, HCl (260 mg, 0,81 mmol), 3-bromo-1-(4- fluorobencil)pirrolidin-2-ona (442 mg, 1,63 mmol, Intermediario 3) y DMF (3 ml) se anadio trietilamina (0,57 ml, 4 mmol) y la mezcla de reaccion se calento en el microondas durante 1 hora a 120 °C. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con agua y dos veces se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se sometio a HPLC preparativa (metodo F), recolectando dos diastereomeros racemicos D1 (90 mg) y D2 (100 mg). La estereoqulmica relativa de D1 y D2 no se determino. Datos para D1 (primer diastereomero eluido): LCMS (metodo E) RT 2,90 min, m/z 475 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,47 - 7,37 (m, 4 H), 7,36 - 7,25 (m, 3 H), 7,23 - 7,15 (m, 4 H), 6,93 - 6,89 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,37 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 3,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,72 - 3,66 (m, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,16 (d, J = 19,6 Hz, 2 H), 3,07 - 3,00 (m, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 2,80 - 2,74 (m, 1 H), 2,59 - 2,53 (m, 1 H), 2,38 - 2,30 (m, 1 H), 2,19 - 2,06 (m, 2 H), 1,88 (s, 1 H), 1,53 - 1,44 (m, 1 H). Datos para d2 (segundo diastereomero eluido): LCMS (metodo E) RT 2,37 min, m/z 475 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,47 - 7,37 (m, 4 H), 7,35 -
7,25 (m, 3 H), 7,22 - 7,16 (m, 4 H), 6,93 - 6,89 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,44 - 4,30 (m, 2 H), 3,99 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,51 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,21 - 3,10 (m, 2 H), 2,97 - 2,92 (m, 1 H), 2,85 - 2,80 (m, 2 H), 2,54 (br. s., 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,16 - 2,06 (m, 2 H), 1,92 (s, 1 H), 1,48 - 1,42 (m, 1 H).
Etapa E. (±)-re/-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
OH
F
N
N
irOH
Una mezcla de 3-(4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)-pirrolidin-2-ona (D2 de la etapa E, 85 mg, 0,18 mmol), metanol (5 ml) y 38 mg Pd/C al 10 % se agito en un recipiente a presion durante la noche a 125 psi de presion de hidrogeno. El catalizador se removio por filtracion a traves de Celite y el filtrado se evaporo hasta sequedad para obtener 70 mg de 1-(4-fluorobencil)-3-(c/s-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona racemica. LCMS (metodo J) RT = 0,63 (52 % AP), 0,66 (31 % AP) min, m/z 385,4 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 7,27-7,28 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4, 2H), 6,45 (d, J = 8,4, 2H), 4,39 (d, J = 15, 1H), 4,32 (d, J = 15, 1H), 3,74-3,76 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,85-2,88 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,06-2,11 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,46 (d, J = 12, 1H). El estereoqulmica relativa completa no se determino.
Etapa F. 1 -(4-Fluorobencil)-3-(cis-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)pi rrolidin-2-ona.
El producto de la Etapa E, 1 -(4-fluorobencil)-3-(3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,182 mmol), se separo por SFC (metodo C-3) en dos enantiomeros, Ejemplo 44 E-1 (12 mg) y E-2 (10 mg). E-1 se repurifico por HPLC preparativa (metodo B). Las configuraciones absolutas no se determinaron. Datos para E-1:
LCMS (metodo N) RT 1,34 min (99 % AP), m/z 385,0 (MH+), SFC quiral (metodo C-3) RT 3,2 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,59 - 1,68 (m, 1 H) 2,02 - 2,35 (m, 3 H) 2,50 - 2,70 (m, 2 H) 2,79 - 2,91 (m, 2 H) 3,04 - 3,12 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 2 H) 3,73 (s, 1 H) 3,84 (br. s., 1 H) 4,39 - 4,47 (m, 1 H) 4,51 - 4,60 (m, 1 H) 6,71 - 6,77 (m, 2 H) 7,06 - 7,18 (m, 4 H) 7,32 (dd, J = 8,78, 5,27 Hz, 2 H). Datos para E-2: LCMS (metodo F) RT 1,97 min (95 % AP), 5 m/z 385,0 (MH+), SFC quiral (metodo C-3) RT 7,4 min; 1H RmN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,59 - 1,68 (m, 1 H)
2,02 - 2,35 (m, 3 H) 2,50 - 2,70 (m, 2 H) 2,79 - 2,91 (m, 2 H) 3,04 - 3,12 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 2 H) 3,73 (s, 1 H) 3,84 (br. s., 1 H) 4,39 - 4,47 (m, 1 H) 4,51 - 4,60 (m, 1 H) 6,71 - 6,77 (m, 2 H) 7,06 - 7,18 (m, 4 H) 7,32 (dd, J = 8,78,
5,27 Hz, 2 H).
10 Ejemplo 45 (Pico 1, Pico 2, Pico 3, Pico 4)
(S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3- ((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
15
(S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3- ((3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
20
F
Boc—N O
OH
25
Una solucion agitada de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 22,6 mmol) en eter dietllico (100 ml) a 0 °C se trato con una solucion de bromuro de (3-fluoro-4-metoxifenil)magnesio (49,7 ml, 24,8 mmol, 0,5 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 12 h. Luego se diluyo con 100 ml de agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con 150 ml de acetato 30 de etilo y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice (columna de 120 g) eluyendo con 30 % de acetato de etilo en eter de petroleo para obtener 6,5 g de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un llquido transparente; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,33 - 1,47 (m, 11 H) 1,52 - 1,61 (m, 2 H)
1,69 - 1,84 (m, 2 H) 3,03 - 3,22 (m, 2 H) 3,77 - 3,89 (m, 6 H) 5,09 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 1 H) 7,25 - 35 7,33 (m, 1 H).
Etapa B. Clorhidrato de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
HCl
/
O
A una solucion agitada de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,5 g, 20 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) a 0 °C se anadio 50 ml de HCl 1 M (solucion en dioxano) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 12 h. El disolvente luego se elimino a presion reducida. El residuo se trituro con acetato de etilo para obtener 4,5 g de clorhidrato de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina crudo en
5
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15
20
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40
45
50
forma de un solido que luego se aislo por filtracion y usado sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo P) RT 0,57 min, m/z 208 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2,37 - 2,61 (m, 2 H),3,12 - 3,38 (m, 3 H) 3,80 - 3,94 (m, 3 H) 3,95 - 4,12 (m, 2 H) 7,10 - 7,29 (m, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 1 H) 7,51 (dd, J = 13,05, 2,51 Hz, 1 H) 9,27 - 9,63 (m, 2 H).
Etapa C. 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
^ //
■O
F
A una solucion agitada de clorhidrato de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (4,5 g, 18,5 mmol) y trietilamina (7,7 ml, 55 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C se anadio 5,6 ml (24 mmol) de dicarbonato de di-ferc-butilo. La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 12 h. Luego se diluyo con DCM (100 ml) y agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo otra vez con DCM y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para obtener 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5,6-dihidro-piridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo crudo (6 g) en forma de un llquido que se purifico usando una columna de 80 g de gel de sllice eluyendo con 17 % -30 % de acetato de etilo/eter de petroleo para obtener 4,5 g del producto puro en forma de un llquido. LCMS (Metodo P) RT =
1,21 min, m/z 252 (M+H+ - t-butilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,39 - 1,48 (m, 9 H) 2,37 - 2,46 (m, 2 H)
3,52 (s, 2 H) 3,77 - 3,89 (m, 3 H) 3,95 - 4,09 (m, 2 H) 6,07 - 6,16 (m, 1 H) 7,06 - 7,17 (m, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,26 - 7,35 (m, 1 H).
Etapa D. (±)-rel-(3S,4S)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
O,
W
OH F
O
\
A una suspension de NaBH4 (0,37 g, 9,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se anadio BF3.OEt2 (1,3 ml, 10 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente durante 1 h y luego se reenfrio hasta 0 °C. 4-(3- fluoro-4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) luego se anadio. La mezcla resultante se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 2 h. Luego se reenfrio hasta 0 °C y se anadieron agua (4 ml), etanol (4 ml), 30 % de H2O2 (3 ml, 29,4 mmol) y una solucion NaOH (4 ml,
3,25 mmol) se anadieron secuencialmente y la mezcla final se calento hasta 65 °C durante 12 h. Se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron 50 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl 1 N seguido por salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 2 g de (±)-rel-(3S,4S)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo crudo en forma de una goma marron. El compuesto crudo se purifico en una columna de 40 g gel de sllice eluyendo con 30 % de acetato de etilo en eter de petroleo para obtener 450 mg del producto puro en forma de un llquido. LCMS (Metodo P) RT 0,98 min, m/z 252 (M+H+ - t-butilo), 270 (M+H+ - f-butilo, -H2O); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
1,42 (s, 9 H) 1,46 - 1,58 (m, 1 H) 1,61 - 1,71 (m, 1 H) 2,32 - 2,48 (m, 2 H) 2,62 - 2,77 (m, 1 H) 3,34 - 3,47 (m, 1 H)
3,80 (s, 3 H) 3,91 - 4,01 (m, 1 H) 4,05 - 4,14 (m, 1 H) 4,82 (s, 1 H) 6,96 - 7,02 (m, 1 H) 7,03 - 7,13 (m, 2 H).
Etapa E. (±)-rel-(3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
O
O
\
Una solucion agitada de trans-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,31 mmol) en DCM (15 ml) a -78 °C se trato gota a gota con DAST (0,08 ml, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agito a - 78 °C durante 90 min. Se neutralizo con hielo agua, se calento hasta temperatura ambiente y se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 70 mg de (±)-rel-(3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS (Metodo P) RT 1,11, 1,13 min, m/z 313 (M+H+ + CH3CN - t-butilo). Tres lotes de producto (~210 mg total) se combinaron y se sometieron a purificacion de HPLC (Metodo A) para dar 140 mg (±)-rel-(3S,4S)-3- fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,55 - 1,67 (m, 1 H) 1,74 - 1,82 (m, 1 H) 2,72 - 2,90 (m, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,89 - 4,03 (m, 1 H) 4,24 - 4,34 (m, 1 H) 4,50 - 4,71 (m, 1 H) 7,09 (d, J = 1,51 Hz, 2 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H).
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Etapa F. (3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo y (3S,4S)-3-fluoro-4-(3- fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Boc'
Boc
E-1
O
\
El producto purificado de la etapa F se sometio a SFC quiral (metodo D) para obtener los dos enantiomeros separados (E-1 y E-2). Datos para E-1 (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo: HPLC quiral (metodo G) RT = 2,45 min, 100 % de AP; LCMS (Metodo J) RT = 1,04 min, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t- butilo), 272 (M+H+ - t-butilo); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,02 - 7,11 (m, 3 H) 4,36 - 4,59 (m, 2 H) 4,07 - 4,16 (m, 1 H) 3,87 (s, 3H) 2,76 - 2,95 (m, 3 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 1,64 - 1,76 (m, 1 H) 1,51 (s, 9 H). Datos para E-2 (3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo: HPLC quiral (metodo G) rT = 2,82 min, 96,9 % AP; LCMS (Metodo J) RT = 1,04 min, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t-butilo), 272 (M+H+ - t-butilo); 1H RMN (400 MHz, metanol d) 5 ppm 7,05 (m, 3 H) 4,39 - 4,60 (m, 2 H) 4,07 - 4,16 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 2,76 - 2,94 (m, 3 H) 1,84 - 1,91 (m, 1 H) 1,63 - 1,76 (m, 1 H) 1,51 (s, 9 H).
Etapa G. Clorhidrato de (3S,4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina.
HCl /----V y
HN / \
F F
A una solucion agitada de (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (E-1, el primer enantiomero eluido de la etapa F, 44 mg, 0,134 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a 0 °C se anadio 2 ml (8 mmol) de HCl 4 M en dioxano y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se removio a presion reducida para obtener clorhidrato de (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina (30 mg) en forma de un solido blanco que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo J) RT = 0,60 min, m/z 228,2 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,01 - 7,19 (m, 3 H) 4,88 - 4,99 (m, 1 H) 4,71 - 4,83 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,67 - 3,78 (m, 1 H) 3,40 - 3,53 (m, 1 H) 3,00 - 3,25 (m, 3 H) 2,12 - 2,27 (m, 1 H) 1,93 - 2,08 (m, 1 H).
Etapa H. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
Una mezcla de clorhidrato de (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina (30 mg, 0,11 mmol, de la etapa G), 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (54 mg, 0,19 mmol, intermediario 6,) y DIPEA (0,02 ml, 0,11 mmol) en DMF (3 ml) se calento hasta 120 °C durante 90 min en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el disolvente se removio a presion reducida para obtener 60 mg de 3-((3S,4S)-3- fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)- pirrolidin-2-ona (par diastereomerico), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. lCmS (Metodo P) RT = 1,12 min, m/z 433 (M+H+).
Etapa I. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1 -(3-fluoro-4-metilbencil)pi rrolidin-2-ona.
A una solucion
metilbencil)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, mezcla diastereomerica de la etapa H) en 10 ml de DCM a -78 °C se anadieron 2,5 ml de tribromuro de boro (2,5 mmol) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. La mezcla de reaccion luego se enfrio hasta 0 °C y se neutralizo con solucion saturada de
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NaHCO3. La mezcla luego se diluyo con DCM y la capa organica se separo y se evaporo a presion reducida. El compuesto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1- il)-1-(3-fluoro-4-metil-bencil)pirrolidin-2-ona (20 mg, 0,047 mmol, 34 % de rendimiento) (par diastereomerica). LCMS (Metodo Q) RT = 1,17 min, m/z 419,0 (M+H+).
Etapa J. (S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-
3- ((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
El producto mezcla de la etapa I se sometio a separacion quiral por SFC metodo C-6 para dar dos productos homoquirales: Ejemplo 45, P-1 (4,1 mg) y Ejemplo 45, P-2 (7,3 mg). Datos para P-1 (S)-3-(3S,4S)-(3-fluoro-4-(3- fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1 -(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona: HPLC (Metodo C) RT = 7,09 min (Metodo D) RT = 7,88 min; LCMS (Metodo F) RT = 2,1 min, m/z 419 (M+H+). HPLC quiral (Metodo C-6) RT = 2,87 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,76 - 1,94 (m, 2 H) 1,99 - 2,12 (m, 1 H) 2,14 - 2,24 (m, 1 H) 2,25 - 2,29 (m, 3 H)
2,39 - 2,50 (m, 1 H) 2,52 - 2,71 (m, 2 H) 2,94 - 3,06 (m, 1 H) 3,07 - 3,19 (m, 1 H) 3,22 - 3,31 (m, 2 H) 3,69 - 3,80 (m, 1 H) 4,38 - 4,68 (m, 3 H) 6,81 - 7,04 (m, 5 H) 7,19 - 7,29 (m, 1 H). Datos para P-2 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-
4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona: HPLC (Metodo C) RT = 7,10 min (Metodo D) RT = 7,88 min; LCMS (Metodo F) RT = 2,098 min, m/z 419 (M+H+). HPLC quiral (Metodo C-6) RT = 5,33 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-cL) 5 ppm 1,72 - 1,90 (m, 2 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 2,15 - 2,23 (m, 1 H) 2,23 - 2,29 (m, 3 H) 2,38 - 2,49 (m, 1 H) 2,53 - 2,72 (m, 2 H) 2,73 - 2,82 (m, 1 H) 3,22 - 3,32 (m, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 1 H) 3,59 - 3,64 (m, 1 H)
3,69 - 3,76 (m, 1 H) 4,38 - 4,54 (m, 2 H) 4,60 - 4,71 (m, 1 H) 6,85 - 7,04 (m, 5 H) 7,20 - 7,28 (m, 1 H).
Etapa K. clorhidrato de (3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina.
HCI
o'
F F
A una solucion agitada de (3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (38 mg, 0,12 mmol, E-2, el segundo enantiomero eluido de la etapa F) en 3 ml de 1,4-dioxano a 0 °C se anadio 2 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano (8 mmol) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se removio a presion reducida para obtener clorhidrato de (3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina (30 mg) en forma de un semisolido que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo K) RT = 0,59 min, m/z 228, m/z 419 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 6,99 - 7,22 (m, 3 H) 4,73 - 4,84 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,67 - 3,78 (m, 2 H) 3,41 - 3,52 (m, 1 H) 3,00 - 3,25 (m, 3 H) 2,09 - 2,26 (m, 1 H) 1,88 - 2,08 (m, 1 H).
Etapa L. 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
F F
Una mezcla de clorhidrato de (3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidina (30 mg, 0,114 mmol, de la etapa K), 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (54 mg, 0,189 mmol, intermediario 6) y DIPEA (0,020 ml, 0,114 mmol) en DMF (3 ml) se calento hasta 120 °C durante 90 min en el reactor de microondas. El disolvente luego se elimino a presion reducida para obtener 60 mg de 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3- fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (par diastereomerico) que se uso en la siguiente etapa sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo P) RT = 1,12 min, m/z 433 (M+H+).
Etapa M. 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidi n-1-il)-1 -(3-fluoro-4-metilbencil)pi rrolidin-2-ona.
O
>"<C^_oh
A una solucion agitada de 3-((3R,4RJ-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-
metilbencil)pirrolidin-2-ona (par diastereomerico de la etapa L, 50 mg, 0,12 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C se anadio tribromuro de boro (2 ml, 2 mmol, 1 M en DCM) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporo y el residuo se sometio a HPLC preparativa (metodo D) para obtener 20 mg (0,04 mmol, 37
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%) de 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (par
diastereomerico). LCMS (Metodo K) RT 1,16 min; m/z 419 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,22 - 7,29 (m, 1 H) 6,90 - 7,09 (m, 5 H) 4,88 - 4,96 (m, 1 H) 4,49 - 4,53 (m, 2 H),4,12 -4,25 (m, 1H),4,35 - 4,42 (m, 1 H) 3,98 - 4,02 (m, 1 H) 3,34 - 3,48 (m, 4 H) 3,14 - 3,21 (m, 1 H) 2,98 - 3,07 (m, 1 H) 2,46 - 2,56 (m, 1 H) 2,20 - 2,30 (m, 5 H) 1,98 - 2,12 (m, 1 H).
Etapa N. (S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y
(R) -3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
El producto mezcla de la etapa M se sometio a separacion quiral por SFC (metodo C-6) para dar dos productos homoquirales: Ejemplo 45, P-3 (3,6 mg) y Ejemplo 45, P-4 (2,2 mg). Datos para P-3 (S)-3-(3R,4R)-3-fluoro-4-(3- fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona: HPlC (Metodo C) RT = 7,03 min (Metodo D) RT = 8,3 min, LCMS (Metodo F) RT = 2,10 min, m/z 419,2 (M+H+), HPLC quiral (Metodo C-6) RT = 3,6 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,73 - 1,90 (m, 2 H) 2,02 - 2,24 (m, 2 H) 2,25 - 2,31 (m, 3 H) 2,39 - 2,48 (m, 1 H) 2,52 - 2,71 (m, 2 H) 2,74 - 2,82 (m, 1 H) 3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 1 H) 3,67 - 3,76 (m, 1 H) 4,37 - 4,70 (m, 4 H) 6,82 - 7,04 (m, 5 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H). Datos para P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4- hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona: HPLC (Metodo C) RT = 7,05 min (Metodo D) RT = 8,33 min, LCMS (Metodo F) RT = 2,10 min, m/z 419,2 (M+H+), HPLC quiral (Metodo C-6) RT = 5,44 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,67 - 1,93 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 1 H) 2,14 - 2,23 (m, 1 H) 2,25 - 2,28 (m, 3 H) 2,39 - 2,51 (m, 1 H) 2,52 - 2,72 (m, 2 H) 2,97 - 3,07 (m, 1 H) 3,09 - 3,18 (m, 1H) 3,22 - 3,32 (m, 2 H) 3,68 - 3,78 (m, 1 H) 4,38 - 4,55 (m, 2 H) 4,58 - 4,70 (m, 1 H) 6,84 - 7,05 (m, 5 H) 7,19 - 7,28 (m, 1 H).
Ejemplo 46 (Pico 1, Pico 2, Pico 3, Pico 4)
(S) -3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
Etapa A. (±)-rel-(3S,4S)-1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol.
A una suspension de tetraborohidrato de sodio (2,7 g, 72 mmol) en THF (200 ml) a 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno se anadio gota a gota trifluoruro eterato de boro (8,8 ml, 70 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. A continuacion, 1-bencil-4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (10 g, 36 mmol, de S. Halazi et al WO 97/28140 (8/7/97)) disuelta en 100 ml de tetrahidrofurano se anadio. La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion luego se neutralizo por la adicion gota a gota de 100 ml de agua. A continuacion, se anadieron secuencialmente 100 ml de etanol, 100 ml de una solucion al 10 % de hidroxido de sodio y peroxido de hidrogeno al 30 % (18 ml, 180 mmol) y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion luego se dejo enfriar, se diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar (±)-rel-(3S,4S)-1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (8,5 g, 24,6 mmol, 69 % de rendimiento) que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo K) RT 1,99 min; m/z 298,0 (M+H+).
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Etapa B. (±)-re/-(3S,4S)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol.
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A una solucion de (±)-re/-(3S,4S)-1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (9 g, 30 mmol) en metanol (150 ml) se anadio Pd/C al 10 % (4,8 g) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno. El catalizador luego se elimino por filtracion a traves de Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar (±)-re/-(3S,4S)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (5,1 g, 24,6 mmol, 81 % de rendimiento) que se uso sin ulterior purificacion. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,10 - 7,15 (m, 2 H) 6,80 - 6,86 (m, 2 H) 4,30 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 3,37 - 3,43 (m, 1 H) 3,04 (dd, J = 11,58, 4,36 Hz, 1 H) 2,86 (d, J = 12,17 Hz, 1 H) 2,43 (td, J = 12,09, 2,67 Hz, 1 H)
2,22 - 2,35 (m, 2 H) 1,57 - 1,63 (m, 1 H) 1,43 - 1,54 (m, 1 H).
Etapa C. (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-(ferc-butoxicarboniloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
OH
Boc
A una solucion de (±)-re/-(3S,4S)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (4,5 g, 21,7 mmol) en DCM (150 ml) a -10 °C bajo nitrogeno se anadio una solucion 1 M de tribromuro de boro en DCM (109 ml, 109 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente, se agito durante 2 h y luego se enfrio rapidamente hasta 0 °C y se neutralizo por adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml). La capa acuosa se lavo con 250 ml de DCM y luego se anadieron 200 ml de NaOH acuoso al 10 %, seguido por 9,5 g (43,5 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo y la mezcla resultante se agito durante 2 h mas. La mezcla luego se extrajo con 200 ml de acetato de etilo y la capa organica se separo, se seco sobre Na2S°4, se filtro y se evaporo a presion reducida en (±)- rel-(3S,4S)-4-(4-(ferc-butoxicarboniloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 12 mmol, 56 % de rendimiento) que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo K) RT 2,33 min, m/z 282 (M+H+ -2 f-butilo), 370; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,27 (d, J = 8,66 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,66 Hz, 2 H) 4,85 (d, J = 5,65 Hz, 1 H) 4,13 (d, J = 8,41 Hz, 1 H) 3,97 (d, J = 10,48 Hz, 1 H) 3,45 (tt, J = 10,27, 5,19 Hz, 1 H) 1,67 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) 1,50 - 1,59 (m, 1 H) 1,49 (s, 11 H).
Etapa D. (±)-rel-(3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Boc— N^^>OH
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A una solucion de (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-(ferc-butoxicarboniloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 16,5 mmol) en 100 ml de metanol se anadieron 11,42 g de carbonato de potasio (83 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente organico se removio a presion reducida y el residuo se dividio en HCl 1 N (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para dar (±)-rel-(3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1- carboxilato de ferc-butilo (5 g, 15 mmol, 92 % de rendimiento) que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (metodo F) RT 1,85 min, m/z 238 (M+H+ - t-butilo), 279 (M+H+ - t-butilo + CH3CN), 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,01 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 6,66 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,70 (d, J = 5,02 Hz, 1 H) 4,09 (br. s., 1 H) 3,94 (d, J = 11,55 Hz, 1 H)
3,35 - 3,41 (m, 1 H) 2,66 - 2,77 (m, 1 H) 2,29 - 2,39 (m, 1 H) 1,63 (dd, J = 13,30, 3,26 Hz, 1 H) 1,44 - 1,52 (m, 1 H)
1,42 (s, 9 H).
Etapa E. (3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo y (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
O,
O
n^Ooh
OH
E-1
O
O v
0"'w //
OH
E-2
OH
(±)-rel-(3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 17 mmol, de la etapa D) se sometio a separacion quiral por SFC (metodo C-5) para obtener enantiomeros E-1 (1,9 g, 6,48 mmol, 38,0 % de
rendimiento) y E-2 (2,4 g, 8,18 mmol, 48,0 % de rendimiento). Datos para E-1: HPLC quiral (metodo A5) tiempo de retencion 3,42 min. Datos para E-2: HPLC quiral (metodo A5) tiempo de retencion 4,2 min.
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Etapa F. (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Una mezcla de (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (620 mg, 2,1 mmol, E-2 de la etapa E), carbonato de potasio (584 mg, 4,2 mmol) y bromuro de bencilo (0,25 ml, 2,1 mmol) en DMF (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se removio por evaporation y el residuo se trato con 50 ml de agua. La mezcla acuosa luego se extrajo 4 veces con 50 ml de cloroformo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para obtener 750 mg de (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3- hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo que se uso sin ulterior purification. LCMS (metodo F) RT 2,28 min, m/z = 310 (M+H+ - t-butilo -agua), 328 (M+H+ -t-butilo).
Etapa G. clorhidrato de (3R,4R)-4-(4-(Benciloxi)fenil)piperidin-3-ol.
20 Una mezcla de (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg, 2 mmol), dioxano (4 ml) y 4,9 ml de HCl 4 M en dioxano se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaction luego se evaporo hasta sequedad para obtener 550 mg de clorhidrato de (3R,4R)-4-(4-(Benciloxi)fenil)piperidin-3-ol que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (metodo J) RT 0,70 min, m/z 284 (M+H+).
25 Etapa H. 3-((3R,4R)-4-(4-(Benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
Una mezcla de 3-bromo-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (Intermediario 2, 220 mg, 0,82 mmol), clorhidrato de 30 (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)piperidin-3-ol (262 mg, 0,82 mmol, de la etapa G) y trietilamina (11 ml, 8,2 mmol) se agito a 60 °C durante 1 h, 80 °C durante 1 h, 100 °C durante 1 h y 120 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion luego se dejo enfriar, se diluyo con 40 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 50 ml de cloroformo. Las capas organicas combinadas se lavaron con 60 ml de salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se evaporo para obtener 382 mg de 3-((3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona que se uso 35 sin ulterior purificacion. LCMS (metodo J) (componente principal de una mezcla) RT 2,23 min, m/z 471 (M+H+).
Etapa I. 3-((3R,4R)-4-(4-(Benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
O F
40
Una solution de 3-(-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (382 mg, 0,81 mmol) en DCM (5 ml) enfriada hasta 0 °C se trato gota a gota con DAST (0,32 ml, 2,4 mmol) durante 3 min. La mezcla de reaccion luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion luego se neutralizo con 50 ml de solucion acuosa al 10 % de bicarbonato de sodio y se extrajo 4 veces con 40 ml de DCM. Las capas
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organicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro al vacio para obtener 382 mg de 3-((3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-il)-1-(4- metilbencil)pirrolidin-2-ona como una mezcla de dos diastereomeros y productos de reordenamiento que se usaron sin ulterior purificacion. LCMS (metodo J) (componente principal de una mezcla) RT 0,9 min, m/z 473 (M+H+).
Etapa J. 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
O F
Una mezcla de 3-((3R,4R)-(4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (382 mg, 0,81 mmol) y metanol (4 ml) se lavo abundantemente con nitrogeno, seguido por la adicion de 172 mg de Pd/C al 10 %. A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche bajo 25-99 psi de presion de hidrogeno. La reaccion luego se transfirio a un autoclave de 100 ml y se agito a 7 kg/cm2 de presion de hidrogeno durante 4 dias. El catalizador se removio por filtracion a traves de Celite y el disolvente se evaporo. El producto crudo se sometio a purificacion de HPLC (metodo B) para obtener 77,3 mg 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)- 1 -(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (par diastereomerico) LCMS (metodo Q) RT 1,15 min, m/z 383,0 (M+H+).
Etapa K. (S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3R,4R)-3- fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
La mezcla diastereomerica de la etapa J se separo por SFC metodo C-7 para obtener Ejemplos homoquirales 46 P1 (29,3 mg) y P-2 (32,8 mg). Datos para P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4- metilbencil)pirrolidin-2-ona: LCMS (metodo F) RT 2,10 min, m/z 383,2 (M+H+), 405,2 (M + Na+); HPLC (metodo B) RT 8,24 min (98,8 % AP); HPLC (metodo C) RT 6,52 min (99,1 % AP); HPLC quiral (metodo C-6) RT 4,1 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,76 - 1,86 (m, 2 H) 2,07 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 2,13 - 2,21 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H)
2,43 (s, 0 H) 2,55 - 2,60 (m, 1 H) 2,65 - 2,70 (m, 1 H) 2,75 (br. s., 1 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 3,38 - 3,45 (m, 1 H) 3,70 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,44 (t, J = 79,81 Hz 3 H) 4,63 - 4,71 (m, 1 H) 6,70 - 6,80 (m, 2 H) 7,07 - 7,15 (m, 2 H) 7,07 -
7.12 (m, 1 H) 7,13 - 7,22 (m, 4 H); 19F RMN 5 ppm -184,171. Datos para P-2: (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona: LCMS (metodo F) RT 2,10 min, m/z 383,2 (M+H+), 405,2 (M + Na+); HPLC (metodo B) RT 8,29 min (99,7 % AP); HPLC (metodo C) RT 6,52 min (99,8 % AP); HPLC quiral (metodo C-6) RT 6,92 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,80 - 1,90 (m, 2 H) 2,07 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 2,19 (s, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,41 - 2,48 (m, 1 H) 2,66 (d, J = 4,52 Hz, 2 H) 2,95 - 3,03 (m, 1 H) 3,10 - 3,18 (m, 1 H) 3,20 -
3,30 (m, 2 H) 3,68 - 3 78 (m, 1 H) 4,38 (s, 1 H) 4,51 (d, J = 14,56 Hz, 2 H) 6,70 - 6,80 (m, 2 H) 7,05 - 7,13 (m, 2 H)
7.13 - 7,22 (m, 4 H); 19F RMN 5 ppm -184,311.
Etapa L. (3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
Boc'
A una solucion de (3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 1,36 mmol, el primer enantiomero eluido E-1 de la etapa E) en DCM (5 ml) enfriada hasta 0 °C se anadio gota a gota DAST (0,54 ml, 4,1 mmol) durante 10 min. La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion se neutralizo lentamente con 50 ml de una solucion acuosa al 10 % de bicarbonato de sodio y se extrajo cuatro veces con 50 ml de DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con 75 ml de salmuera, se secaron y se concentraron al vacio para obtener 390 mg de (3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc- butilo que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo Q) RT 0,92 min, m/z 240,1(M+H+).
Etapa M. Clorhidrato de 4-((3S,4S)-3-Fluoropiperidin-4-il)fenol.
HCl
F
OH
HN^ /J
Una mezcla de (3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (390 mg, 1,3 mmol) y HCl 4 M en dioxano (3,3 ml, 13,2 mmol) en dioxano (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se concentro
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hasta sequedad, se lavo con 10 ml de 5 % de DCM/eter dietllico mezcla y el solido se aislo por filtracion. Rendimiento: 260 mg de clorhidrato de 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol; lCmS (metodo Q) RT 0,46 min, mz 196,1(M+H+) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,57 (br. s., 4 H), 8,92 - 8,68 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,82 - 6,73 (m, 2 H), 5,07 - 4,85 (m, 1 H), 3,77 - 3,36 (m, 9 H), 3,32 - 3,22 (m, 2 H), 3,13 - 2,85 (m, 5 H), 2,06 - 1,88 (m, H).
Etapa N. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)pi peridin-1 -il)-1 -(4-metilbencil)pi rrolidin-2-ona.
Una mezcla de 3-bromo-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol) y clorhidrato de 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (173 mg, 0,75 mmol) en dMf (3 ml) se calento hasta 120 °C en un reactor de microondas durante 1,5 h. La mezcla se dejo enfriar y luego se mezclo con 60 ml de agua y se extrajo
5 veces con 40 ml de DCM. Los extractos organicos combinados se lavaron con 80 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar 265 mg de 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxi- fenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona como una mezcla de 2 diastereomeros. LCMS (metodo P) RT 0,92 min m/z 383,4 (M+H+).
Etapa O. (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3S,4S)-3- fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
Una porcion de la mezcla diastereomerica de la etapa N (130 mg) se sometio a purificacion quiral por SFC (metodo C-7) para dar Ejemplos homoquirales 46 P-3 (37,7 mg) y P-4 (60,7 mg). Datos para P-3 (S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1 -(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona: LCMS (Metodo F) RT = 2,10 min, m/z 383,2 (M+H+); HpLc (Metodo C) RT 6,54 min, (Metodo D) RT 8,20 min; HPLC quiral (metodo C-6) RT 3,42 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,76 - 1,86 (m, 2 H) 2,06 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 2,10 - 2,21 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,40 - 2,48 (m, 1 H) 2,53 - 2,60 (m, 1 H) 2,61 - 2,70 (m, 2 H) 2,95 - 3,01 (m, 1 H) 3,01 (s, 2 H) 3,10 - 3,16 (m, 1 H) 3,18 - 3,28 (m, 2 H) 3,72 (s, 1 H) 4,35 - 4,41 (m, 1 H) 4,46 - 4,70 (m, 2 H) 6,72 - 6,80 (m, 2 H) 7,05 - 7,23 (m, 6 H). Datos para P-4 (R)-3- ((3S,4s)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona: LCMS (Metodo F) RT 2,11 min, m/z
383,2 (M+H+);; HPLC (Metodo C) RT 6,50 min, (Metodo D) RT 8,21 min; HPLC quiral (metodo C-6) RT 6,31 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,81 (dd, J = 7,28, 2,76 Hz, 2 H) 2,06 (d, J = 9,04 Hz, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,43 (s, 1 H) 2,55 (br s, 1 H) 2,66 (d, J = 40,16 Hz, 2 H) 2,75 - 2,80 (m, 1 H) 2,96 - 3,10 (m, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 3,41 (d, J = 5,52 Hz, 1 H) 3,66 - 3,75 (m, 1 H) 4,31 - 4,41 (m, 1 H) 4,46 - 4,71 (m, 2 H) 6,76 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,05 - 7,23 (m,
6 H).
Ejemplo 47
(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((3R,4R)-3- fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin- 1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
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^ //
O
F
OH
A una solucion de 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (Intermediario 6, 200 mg, 0,7 mmol) y (±)-re/- (3S,4S)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (145 mg, 0,7 mmol, del Ejemplo 46, etapa B) en acetonitrilo (15 ml) se anadio trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol) y la mezcla resultante se calento en el microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con una solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2S°4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar (±)-re/-1- (3-fluoro-4-metilbencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (280 mg, 0,51 mmol, 73 % de rendimiento, mezcla de 4 diastereomeros), que se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS (Metodo F) RT 1,99 min m/z 413,2 (M+H+).
Etapa B. (±)-re/-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
N
N
-OH
f Oh
A una solucion de (±)-re/-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,73 mmol) en DCM (20 ml) bajo nitrogeno a -10 °C se anadio tribromuro de boro (0,17 ml, 1,8 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion luego se neutralizo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar (±)-re/-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-((3S,4S)-3- hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (290 mg, 0,36 mmol, 50 % de rendimiento, mezcla de 4 diastereomeros); LCmS (Metodo F) Rt 1,854 min m/z 399,2 (M+H+).
Etapa C. (±)-re/-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
O
''^P^NLv-n^^C^oh
F F
A una solucion de (±)-re/-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (280 mg, 0,7 mmol) en DCM (20 ml) se anadio DAST (0,5 ml, 3,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno durante 1 h. La reaccion luego se neutralizo por la adicion de 100 ml de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se diluyo con 100 ml de acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida. El residuo se sometio a HPLC preparativa (metodo B) para obtener 22 mg de (±)-re/-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona como una mezcla de 4 diastereomeros. LCMS (metodo P) RT 1,64 min; m/z = 401,0 (M+H+).
Etapa D. (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-
((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin- 1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
El compuesto (±)-re/-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (85 mg, 0,212 mmol) aislado de la Etapa C se separo en los Ejemplos homoquirales 47 P-1, P-2, P-3 y P-4 por SFC quiral (metodo I): Datos para P-1 (S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)- pirrolidin-2-ona: LCMS (Metodo F) RT 2,03 min, m/z 401 (M+H+); HPLC (Metodo A) RT= 6,73 min (96,8 % AP), (metodo B) RT= 7,719 min (97 % AP); SFC quiral (Metodo E) RT 5,17 min (100 % AP); 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) 5 ppm 1,84 (dd, J = 7,28, 3,26 Hz, 2 H) 2,01 - 2,27 (m, 5 H) 2,39 - 2,68 (m, 3 H) 2,97 - 3,06 (m, 1 H) 3,15 (s, 1 H)
3,22 - 3,30 (m, 1 H) 3,73 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,38 - 4,71 (m, 3 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 6,93 - 7,03 (m, 2 H) 7,08 - 7,16 (m, 1 H) 7,23 (t, J = 7,53 Hz, 1 H). Datos para P-2 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro- 4-metilbencil)-pirrolidin-2-ona: LCMS (Metodo F) RT 2,30 min, m/z 401 (M+H+); HPLC (Metodo A) RT= 6,71 min (99
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45
50
% AP), Metodo B RT= 7,73 min (98,1 % AP); SFC quiral (Metodo E) RT 6,21 min (96,5 % AP); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,74 - 1,86 (m, 2 H) 2,03 - 2,13 (m, 1 H) 2,15 - 2,27 (m, 4 H) 2,43 (td, J = 10,04, 4,52 Hz, 1 H) 2,50 - 2,71 (m, 2 H) 2,76 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 1 H) 3,71 (t, J = 9,04 Hz, 1 H) 4,37 - 4,70 (m, 3 H) 6,72 - 6,78 (m, 2 H) 6,92 - 7,02 (m, 2 H) 7,09 - 7,13 (m, 1 H) 7,23 (t, J = 7,78 Hz, 1 H). Datos para P-3 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-pirrolidin-2-ona: LCMS (Metodo F) RT
2,04 min, m/z 401 (M+H+); HPLC (Metodo A) RT= 6,68 min (98 % AP), (Metodo B) RT= 7,70 min (99,2 % AP); SFC quiral (Metodo E) RT 7,22 min (98,5 % AP); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,74 - 1,86 (m, 2 H) 2,02 - 2,27 (m, 5 H) 2,43 (td, J = 10,04, 5,02 Hz, 1 H) 2,50 - 2,72 (m, 3 H) 2,73 - 2,82 (m, 3 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 1 H) 3,71 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,36 - 4,72 (m, 4 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 6,94 - 7,02 (m, 2 H) 7,08 - 7,14 (m, 2 H)
7,23 (t, J = 7,78 Hz, 1 H). Datos para P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4- metilbencil)pirrolidin-2-ona: LCMS (Metodo F) RT: 2,03 min, m/z 401 (M+H+). HPLC (Metodo A) RT= 6,71 min (90 % AP); (Metodo B) RT= 7,68 min (91,5 % AP); SFC quiral (Metodo E) RT 7,89 min (97 % AP); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,78 - 1,88 (m, 2 H) 2,09 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 2,26 (d, J = 2,01 Hz, 4 H) 2,40 - 2,47 (m, 1 H) 2,66 (d, J = 4,52 Hz, 2 H) 2,96 - 3,06 (m, 1 H) 3,15 (s, 1 H) 3,21 - 3,30 (m, 2 H) 3,73 (s, 1 H) 4,37 - 4,69 (m, 3 H) 6,72 - 6,79 (m, 2 H) 6,94 - 7,03 (m, 2 H) 7,07 - 7,13 (m, 1 H) 7,23 (t, J = 7,53 Hz, 1 H).
Etapa E. Clorhidrato de (3R,4R)-4-(4-hidroxifenil)pi peridi n-3-ol.
HCl
HN
//
OH
OH
E-2a
A una solucion de (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 5,1 mmol, E-2 del ejemplo 46 etapa E) en metanol (50 ml) bajo nitrogeno se anadieron 12,8 ml de HCl 4 M en dioxano y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla luego se evaporo a presion reducida hasta sequedad y el residuo se lavo dos veces con 20 ml de eter dietllico. El residuo solido se seco al vaclo para dar clorhidrato de (3R,4R)-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-3-ol E-2a (950 mg, 4,1 mmol). LCMS (metodo F) RT: 0,17 min, m/z 194 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,74 - 1,93 (m, 2 H) 2,61 - 2,68 (m, 1 H) 2,81 - 2,93 (m, 1 H) 3,21 - 3,33 (m, 2 H) 3,78 - 3,90 (m, 1 H) 6,72 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,00 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 9,14 - 9,25 (m, 1 H) 9,27 - 9,44 (m, 1 H).
Etapa F. 1-(3-Fluoro-4-metilbencil)-3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
^ //
OH
OH
A una solucion de 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona racemica (1,5 g, 5,2 mmol, Intermediario 6) y (3R,4R)-4-(4-hidroxifenil)piperidin-3-ol, HCl (1,2 g, 5,2 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se anadio trietilamina (2,2 ml,
15,7 mmol) y la mezcla resultante se calento durante 5 h a 60 °C. La mezcla de reaccion luego se evaporo y el residuo se diluyo con solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para obtener 1- (3-fluoro-4-metilbencil)-3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (1,9 g, 4 mmol) como una mezcla de dos diastereomeros. LCMS (metodo F) RT 1,93 min, m/z 399 (M+H+).
Etapa G. 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
A una solucion de 1-(3-fluoro-4-metilbencil)-3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (de la etapa F, 1,9 g, 4,8 mmol) en DCM (35 ml) a 0 °C se anadio DAST (3,2 ml, 23,8 mmol) bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h y luego se diluyo con solucion saturada de bicarbonato y se extrajo con 200 ml de DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar un producto crudo que se purifico por HPLC preparativa (metodo J) para obtener 3- ((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (1,1 g, 2,6 mmol) como un par de diastereomeros. LCMS (Metodo F) RT: 2,13 min, m/z 401. (M+H)+.
5
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30
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40
45
La mezcla de diastereomeros de 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-
2-ona (1,1 g) de la etapa G se separo por SFC quiral cromatografla (metodo J). El segundo isomero eluido, (R)-3- ((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, se aislo (355 mg) y sus datos eran consistentes con aquellos del Ejemplo 47, P-4. LCMS (Metodo F) RT 2,14 min, m/z 401(M+H); HPLC (Metodo A) RT 6,70 min (99,6 % AP), (Metodo B) RT 8,16 min (99,7 % AP); SFC quiral (Metodo E) RT 7,62 (100 % AP); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,85 (dd, J = 7,28, 2,76 Hz, 2 H) 2,09 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 2,13 - 2,27 (m, 4 H) 2,45 (s, 1 H) 2,51 - 2,60 (m, 1 H) 2,61 - 2,71 (m, 1 H) 2,98 - 3,06 (m, 1 H) 3,15 (s, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,62 (s, 1 H) 3,69 - 3,77 (m, 1 H) 4,39 - 4,70 (m, 4 H) 6,72 - 6,80 (m, 2 H) 6,95 - 7,03 (m, 2 H) 7,09 - 7,15 (m, 2 H)
7,24 (t, J = 7,78 Hz, 1 H).
Ejemplo 48 (pico 1, pico 2, pico 3, pico 4)
(S)-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona, (S)-1-(4-fluorobencil)-3- ((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4- metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona y (R)-1-(4-fluorobencil)-3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1- il) pirrolidin-2-ona.
F
%
F
%
O
N
P-1
O
N
N
P-2
^ //
-OH
F
\\ /^OH
F
O
%
F
■"N
\\ /rOH
P-3 F
O
-Ooh
F
P-4
N
F
Etapa A. (±)-rel-1-(4-Fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
%
N
N
OH
F
/
O
A una solucion de 3-bromo-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona (Intermediario 1, 300 mg, 1,1 mmol) y trans-4-(4- metoxifenil)piperidin-3-ol (del Ejemplo 46, etapa B, 240 mg, 1,16 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se anadio trietilamina (560 mg, 5,5 mmol) y la mezcla se calento a 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reaccion luego se diluyo con agua y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar (±)-rel-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4- metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (450 mg, 0,7 mmol) como una mezcla de cuatro diastereomeros que se uso sin ulterior purificacion. LCMS (Metodo S) RT 1,89 min, m/z 399,1 (M+H+).
Etapa B. (±)-rel-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona.
F
O
N
N
CV
F
A una solucion de 1-(4-fluorobencil)-3-(trans-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona de la etapa B (2,5 g, 6,3 mmol) en 50 ml de DCM se anadio DAST (4,1 ml, 31 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion luego se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato (200 ml) y la mezcla se extrajo con 200 ml de DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 28 % de acetato de etilo en hexano para dar (±)- rel-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona (900 mg, 1,6 mmol) como una mezcla de cuatro diastereomeros. LcMs (metodo P) RT 0,89 min, m/z 401,2 (M+H+).
5
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F
O
N
N
l >rOH
F
A una solucion de (trans-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona (700 mg, 1,75 mmol) en 50 ml de DCM a 0 °C se anadio BBr3 (0,3 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla luego se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato y se extrajo con 200 ml de DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida.
El residuo se purifico por HPLC preparativa (metodo A) para obtener 120 mg de 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona como una mezcla de cuatro diastereomeros. LCMS (metodo N) RT 1,45 min, m/z 387,0 (M+H+).
Etapa D. (S)-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona, (S)-1-(4-
fluorobencil)-3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona, (R)-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-
hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona y (R)-1-(4-fluorobencil)-3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-
metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidi n-2-ona.
La mezcla diastereomerica de la etapa C se separo por SFC quiral (metodo F) en los 4 diastereomeros homoquirales, Ejemplo 48 P-1, P-2, P-3 y P-4. Datos para P-1 (S)-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4- metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona: SFC quiral (Metodo F) RT 3,32 min, 100 % AP; HplC (Metodo A) RT 6,53 min, 96,0 % de AP, (Metodo B) RT 6,7 min, 96,3 % de AP; LCMS (Metodo F) RT 2,02 min, m/z 387,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,32 (dd, J = 8,78, 5,27 Hz, 2 H) 7,07 - 7,14 (m, 4 H) 6,76 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,41 - 4,56 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 3,23 - 3,31 (m, 2 H) 3,10 - 3,17 (m, 1 H) 3,01 (d, J = 11,04 Hz, 1 H)
2.88 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 2,66 (td, J = 10,04, 4,52 Hz, 1 H) 2,57 (dd, J = 10,54, 6,53 Hz, 1 H) 2,40 - 2,49 (m, 1 H)
2.16 - 2,25 (m, 1 H) 2,03 - 2,13 (m, 1 H) 1,80 - 1,88 (m, 2 H). Datos para P-2 (S)-1-(4-fluorobencil)-3-((3R,4R)-3- hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona: SFC quiral (Metodo F) RT 4,15 min, 99,7 % AP; HpLc (Metodo A) RT 6 52 min, 98,1 % de AP, (Metodo B) RT 6,92 min, 98,6 % de AP; LCMS (Metodo F) RT 2,03 min, m/z 387,0 (M+H+),H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,29 - 7,34 (m, 2 H) 7,07 - 7,14 (m, 4 H) 6,76 (d, J = 9,04 Hz, 2 H) 3,71 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 3,39 - 3,45 (m, 1 H) 3,24 - 3,31 (m, 2 H) 2,74 - 2,80 (m, 1 H) 2,64 - 2,72 (m, 1 H) 2,57 (dd, J = 10,54, 6,02 Hz, 1 H) 2,43 (td, J = 10,04, 5,02 Hz, 1 H) 2,15 - 2,25 (m, 1 H) 2,05 - 2,14 (m, 1 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H). Datos para P-3 (R)-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona: SFC quiral (Metodo F) RT 4,56 min, 97,4 % AP; HPLC (Metodo A) RT 6,53 min, 96,0 % de AP, (Metodo B) RT 6,94 min, 96,4 % de AP; LCMS (Metodo F) RT 2,02 min, m/z 387,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,29 - 7,34 (m, 2 H)
7,07 - 7,13 (m, 4 H) 6,74 - 6,78 (m, 2 H) 4,40 - 4,55 (m, 2 H) 3,71 (t, J = 9,04 Hz, 1 H) 3,38 - 3,45 (m, 1 H) 3,23 - 3,31 (m, 2 H) 2,76 (br. s., 1 H) 2,64 - 2,72 (m, 1 H) 2,57 (dd, J = 10,54, 6,02 Hz, 1 H) 2,43 (td, J = 10,04, 5,02 Hz, 1 H)
2.16 - 2,25 (m, 1 H) 2,05 - 2,14 (m, 1 H) 1,77 - 1,87 (m, 2 H). Datos para P-4 (R)-1-(4-fluorobencil)-3-((3R,4R)-3- hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona: SFC quiral (Metodo F) RT 5,57 min, 99,9 % AP; HpLc (Metodo A) RT 6,55 min, 99,9 % de AP, (Metodo B) RT 6,90 min, 99,9 % de AP; LCMS (Metodo F) RT 2,03 min, m/z 387,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,32 (dd, J = 8,78, 5,27 Hz, 2 H) 7,07 - 7,14 (m, 4 H) 6,76 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,41 - 4,56 (m, 3 H) 3,74 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 3,24 - 3,32 (m, 2 H) 3,10 - 3,17 (m, 1 H) 2,66 (td, J = 9,91, 4,77 Hz, 1 H) 2,57 (dd, J = 10,54, 6,53 Hz, 1 H) 2,41 - 2,49 (m, 1 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 2,04 - 2,12 (m, 1 H) 1,80 -
1.88 (m, 2 H).
Ejemplo 49 (Pico 1 y Pico 2)
(S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3R,4R)-3- fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona.
F
OH
F
OH
r"N.
P-2
F
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
OH
A una solucion de (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (MG Bursavich et al; Organic Letters 2001, 3, 2317, 150 mg, 0,51 mmol) en 5 ml de DCM a -78 °C bajo nitrogeno se anadio DAST (0,2 ml,
1,5 mmol). La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente con agitacion durante 3 h. A la mezcla se anadio 100 ml de acetato de etilo y la capa organica se separo, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3 y luego se evaporo al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/hexanos para dar (3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,41 mmol); LCMS (Metodo T) RT 3,09 min, m/z 294,3. (M-H)'; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (br. s., 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 4,56 - 4,47 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,89 - 2,69 (m, 3H),
1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,76 - 1,65 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Etapa B. Trifluoroacetato de 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol.
F
.#■ __
hn\ K>oh sa,TFA
A una solucion de (3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,41 mmol) en 1,5 ml de DCM a temperatura ambiente se anadio TFA (0,5 ml, 6,5 mmol) y la mezcla se agito durante 3 h. La mezcla luego se concentro al vaclo hasta sequedad para obtener trifluoroacetato de 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (126 mg, 0,41 mmol), que se uso directamente en la etapa D.
Etapa C. 3-Bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona.
Br
A una solucion de cloruro de 2,4-dibromobutanollo (10 g, 38 mmol) en 100 ml de DCM a 0 °C bajo nitrogeno se anadio 3-fluoro-4-metilanilina (5,21 g, 42 mmol) seguido por Et3N (6,3 ml, 45 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en eter dietllico, luego se anadio hexano y un solido precipito. El solido se removio por filtracion y se descarto. El filtrado luego se concentro al vaclo para dar un residuo seco. A una solucion de este residuo en 100 ml de DMF a 0 °C bajo nitrogeno se anadio lentamente 60 % de NaH (1,82 g, 45 mmol). La mezcla se agito y se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reaccion se vertio lentamente en 400 ml de agua helada y se dejo reposar durante la noche. Un solido se formo y se filtro y se seco, luego se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo/hexanos para dar 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona racemica (5,6 g, 20,6 mmol). LCMS (metodo U) RT 3,41 min, m/z 273,97 (M+H+). 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,50 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 7,0, 2,9 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 9,8, 7,9, 6,8 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 10,0, 7,7, 2,7 Hz, 1H), 2,75 (dq, J = 14,6, 7,5 Hz, 1H), 2,48 (ddt, J = 14,3, 6,7, 2,7 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 1,7 Hz, 3H).
Etapa D. (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona y (R)-3- ((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona
A una solucion de trifluoroacetato de 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol, de la etapa B (120 mg, 0,39 mmol) en DMF (2,0 ml) se anadio K2CO3 (134 mg, 0,97 mmol) y 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metil-fenil)pirrolidin-2-ona racemica (106 mg, 0,39 mmol, de la etapa C). La mezcla se calento hasta 60 °C y se agito durante 30 min. Luego se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche, seguido por la adicion de 50 ml de EtOAc, que indujo la precipitacion de un solido. El solido se removio por filtracion y se descarto y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo/hexanos para dar 110 mg de (R y S) 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4- metilfenil)pirrolidin-2-ona) como una mezcla de dos diastereomeros. Una porcion (35 mg) de la mezcla diastereomerica se separo (Metodo de HPLC quiral H) en el ejemplo homoquiral 49 P-1 (14 mg) y P-2 (14 mg). Datos para P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-pirrolidin-2-ona: HPlC
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40
45
quiral (metodo H-2) RT 6,97 min, 98 % AP; 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 1H), 3,84 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,53 - 2,46 (m, 1H), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 2,26 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,24 - 2,18 (m, 1H), 1,84 (br s, 3H). Datos para P-2 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)-piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-pirrolidin-2-ona: HPLC quiral (metodo H-2) Rt 8,84 min, 99,3 % AP; 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 7,56 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,80 - 6,73 (m, 2H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,60 - 4,54 (m, 1H), 3,88 - 3,77 (m, 5H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 3,07 (d, J =
10,7 Hz, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,64 - 2,48 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 1,5 Hz, 5H), 2,21 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 4H).
Ejemplo 50 (Pico 1, Pico 2, Pico 3 y el pico 4)
(S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3R,4R)-3- fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona.
P-2
(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3S,4S)-3- fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirrolidin-2-ona.
O
O
OH
OH
P-3
P-4
N
F
F
F
F
Etapa A. 2,4-Dibromo-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)butanamida.
F-
O
HN
Br
Br
A una solucion agitada de (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (3,2 g, 23 mmol) en eter dietllico (50 ml) y trietilamina (9,6 ml, 69 mmol) a 0 °C se anadio cloruro de 2,4-dibromobutanollo (7,3 g, 27,6 mmol) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 12 h. Un solido se formo que se removio por filtracion, se lavo con acetato de etilo y luego se descarto. Los filtrados combinados se evaporaron a presion reducida y el residuo se sometio a cromatografla en gel de sllice eluyendo con 20-30 % de acetato de etilo/eter de petroleo para dar 4,5 g de 2,4- dibromo-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)butanamida en forma de un solido marron. LCMS (metodo O) RT = 0,99 min, m/z 366, 368, 370 (M+H+, M+H++2, M+H++4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,25 - 1,44 (m, 3 H) 2,27 - 2,46 (m, 2 H) 3,46 - 3,58 (m, 2 H) 4,55 - 4,66 (m, 1 H) 4,81 - 5,00 (m, 1 H) 7,03 - 7,24 (m, 2 H) 7,30 - 7,45 (m, 2 H) 8,89 (d, J = 8,03 Hz, 1 H).
Etapa B. 3-Bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona.
ml) a 0 °C se anadio NaH (1,29 g, 32 mmol) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. La mezcla luego se vertio en agua helada y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se separo, se lavo con solucion de salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar
1,6 g del llquido. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 30 % de acetato de etilo/eter de petroleo para obtener 1 g de 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona en forma de un solido marron (mezcla de dos diastereomeros). LCMS (metodo O) RT 0,83/0,86 min, mz 286/288 (M+H+), 308 (M + Na+); 1H RMN
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(400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,50 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,08 - 2,25 (m, 1 H) 2,57 - 2,69 (m, 1 H) 2,99 (d, J = 10,04 Hz, 1 H) 3,35 - 3,44 (m, 1 H) 4,71 (dd, J = 7,03, 3,01 Hz, 1 H) 5,13 - 5,30 (m, 1 H) 7,21 (t, J = 9,04 Hz, 2 H) 7,30 - 7,42 (m, 2 H).
Etapa C. 4-(4-(benciloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo.
butilo (16,45 g, 53 mmol), dimetoxietano (200 ml) y agua (50 ml) se anadio 1-(benciloxi)-4-bromobenceno (14 g, 53 mmol), carbonato de sodio (16,9 g, 160 mmol) y cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) (1,867 g, 2,66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 15 min, luego se calento a 80 °C durante 4 h. La mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y luego se filtro a traves de Celite y se diluyo con 200 ml de agua. La mezcla luego se extrajo tres veces con 200 ml de acetato de etilo y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. El residuo se sometio a cromatografla en gel de sllice eluyendo con 20 % de acetato de etilo/eter de petroleo para obtener 16 g de 4-(4-(benciloxi)fenil)-5,6- dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo (16 g, 82 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LCMS (metodo O) RT 1,32 min, m/z 366 (M+H+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,47 (s, 9H), 2,42 (d, J = 1,50 Hz, 2H),
3,52 (t, J = 11,40 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H).
Etapa D. (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Vn
/
-o /=■
OH
A una mezcla agitada de NaBH4 (0,93 g, 24,6 mmol) en THF (25 ml) enfriado hasta 0 °C se anadio trifluoruro eterato de boro (3,2 ml, 25 mmol) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. Luego se reenfrio hasta 0 °C y a ello se anadio una solucion de 4-(4-(benciloxi)-fenil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (3 g, 8,2 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio otra vez hasta 0 °C y H2O (10 ml), etanol (10 ml), 10 M NaOH (10 ml) y H2O2 (8 ml, 26 mmol) se anadieron secuencialmente. La mezcla final se calento hasta 65 °C durante la noche. Despues de enfriar, la reaccion se neutralizo con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo para dar 2,7 g de (±)- rel-(3S,4S)-4-(4- (benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (82 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LCMS (metodo O) RT 2,41 min, m/z 382 (M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,41 (s, 9H), 1,63 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,73 (d, J = 2,4, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,91 (d, J = 9, 2H), 7,14 (d, J = 9, 2H), 7,31-7,44 (m, 4H).
Etapa E. (3S,4S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo y (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3- fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
f\_TO
F
E-1
^ //
VQ-'^o^ /
F
E-2
A una solucion de trans-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo racemico (1 g, 2,6 mmol, de la etapa D) en DCM (15 ml) enfriada hasta 0 °C se anadio DAST (1,7 ml, 13 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 min. La reaccion luego se neutralizo por la adicion de hielo agua y la mezcla se extrajo dos veces con 20 ml de DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro en un solido amarillo palido (1 g). Los dos productos deseados se separaron de una mezcla compleja por SFC quiral (metodo D) para obtener E-1 (0,13 g) y E-2 (0,14 g). Datos para E-1 (3S,4S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1- carboxilato de terc-butilo: LcMs (metodo P) RT 1,35 min, m/z 330,4 (M-c4h8); HPLC quiral (metodo G-2) RT 5,8 min; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,42 (s, 9H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 3H), 3,94 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 18,00 Hz, 1H), 4,43-4,64 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,23 (d, J =
8,70 Hz, 2H), 7,32-7,46 (m, 5H). Datos para E-2 (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc- butilo: LCMS (metodo P) RT 1,35 min, m/z 330,4 (M-C4H8); HPLC quiral (metodo G-2) RT 6,51 min; 1H RMN (300
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50
MHz, DMSO-da) 5 1,42 (s, 9H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 3H), 3,94 (d, J = 12,30 Hz, 1H),
4,25 (d, J = 18,00 Hz, 1H), 4,43-4,64 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,327,46 (m, 5H).
Etapa F. Clorhidrato de (3R,4R)-4-(4-(Benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina.
HN
\ //
O
E-2a
F
^ //
A una solucion de (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,12 g, 0,31 mmol, E-2 de la etapa E) en 1,4-dioxano (3 ml) se anadio a HCl 4 M en solucion en dioxano (2 ml, 8 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente luego se evaporo y el solido se trituro con acetato de etilo y se seco para obtener E-2a clorhidrato de (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina (0,09 g, 83 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LcMs (metodo 0) RT: 0,95 min m/z 286 (m+H+); 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 5 1,92-1,92 (m, 1H), 2,29-2,33 (m, 1H), 3,04-3,14 (m, 3H), 3,45-3,60 (m, 2H), 4,83-4,95 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,32-7,46 (m, 5H), 9,09 (s, 1H).
Etapa G. Clorhidrato de 4-((3R,4R)-3-Fluoropiperidin-4-il)fenol.
HN^""V^OH
F
E-2b
A una solucion de clorhidrato de (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina (0,09 g, 0,28 mmol, E-2a de la etapa F) en metanol (3 ml) se anadio Pd/C al 10 % (0,09 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo balon de presion de hidrogeno durante 12 h. La mezcla luego se filtro a traves de Celite y se concentro para obtener E-2b clorhidrato de 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (0,06 g, 77 % de rendimiento) en forma de solido marron. LCMS (metodo P) RT 0,5 min; m/z 196 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 5 1,90-1,94 (m, 2H), 2,90-3,03 (m, 3H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 4,79-4,97 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 9,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Etapa H. (S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirrolidin-2-ona y (R)-3- ((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona.
Una mezcla de 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona (mezcla de diastereomeros de la etapa B) (60 mg, 0,21 mmol), clorhidrato de 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (20,5 mg, 0,1 mmol, E-2b de la etapa G) y DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) en DMF (1 ml) se calento en un reactor de microondas a 120 °C durante 90 min. La mezcla se dejo enfriar y el disolvente luego se elimino a presion reducida. Los productos diastereomericos se separaron luego por HPLC preparativa (metodo B), para dar ejemplos homoquirales 50 P-1 (2,4 mg) y P-2 (9,5 mg). Datos para P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona: LCMS (metodo N) rT 1,60 min, m/z 401 (M+H+), (metodo 0) RT 1,02 min, m/z 401 (M+H+); 1H rMn (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,30 - 7,43 (m, 2 H) 7,05 - 7,15 (m, 4 H) 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 5,36 - 5,46 (m, 1 H) 4,46 - 4,69 (m, 1 H) 3,64 - 3,75 (m, 1 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 3,01 - 3,10 (m, 1 H) 2,48 - 2,78 (m, 3 H) 2,33 - 2,43 (m, 1 H) 2,10 - 2,24 (m, 1 H) 1,90 - 2,04 (m, 1 H) 1,71 - 1,84 (m, 2 H) 1,55 (d, J = 7,53 Hz, 3 H). Datos para P-2 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-pirrolidin-2-ona: LCMS (metodo N) rT 1,63 min, m/z 401 (M+H+), (metodo O) RT 1,05 min, m/z 401 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol d) 5 ppm 7,30 - 7,42 (m, 2 H) 7,06 - 7,16 (m, 4 H) 6,67 - 6,80 (m, 2 H) 5,36 - 5,50 (m, 1 H) 4,60 - 4,72 (m, 1 H) 4,50 - 4,59 (m, 1 H) 3,59 - 3,70 (m, 1 H) 3,40 - 3,54 (m, 2 H) 3,08 - 3,18 (m, 1 H) 2,87 - 3,05 (m, 2 H) 2,51 - 2,72 (m, 2 H) 2,39 - 2,49 (m, 1 H) 2,00 - 2,20 (m, 2 H) 1,75 -
1,90 (m, 2 H) 1,50 - 1,64 (m, 3 H).
Etapa I. Clorhidrato de (3S,4S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina.
HN
>““W“O
F E-1a
^ //
5
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A una solucion de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3S,4S)-t-butilo (0,12 g, 0,31 mmol, E-1 de la etapa E) en 1,4-dioxano (3 ml) se anadio a HCl 4 M en solucion en dioxano (2 ml, 8 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro al vaclo y el solido se trituro con acetato de etilo y se seco para obtener E-1a clorhidrato de (3S,4S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina (0,09 g, 88 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LcMs (metodo P) RT 0,95 min, m/z 286 (M+H+); 400 MHz, DMSO- d6: 5 1,94-1,96 (m, 2H), 2,97-3,04 (m, 3H), 3,38-3,62 (m, 2H), 4,84-4,95 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,31-7,46 (m, 5H), 9,30 (s, 1H).
Etapa J. ((3S,4S)-3-Fluoropiperidin-4-il)fenol.
H\ r-\ /rOH
F
E-1b
Una mezcla de clorhidrato de (3S,4S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina (0,09 g, 0,28 mmol, E-1a de la etapa I) en metanol (3 ml) se anadio Pd/C al 10 % (0,09 g) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente bajo presion de balon de hidrogeno durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de Celite y se concentro al vaclo para obtener E-1b ((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (0,05 g, 68,7 % de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LCMS (metodo P) RT 0,50 min, m/z 196 (M+H+); 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 5 1,90-1,94 (m, 2H), 2,91-3,05 (m, 3H), 3,24-3,27 (m, 1H), 3,59-3,62 (m, 1H), 4,78-4,97 (m, 1H), 6,71-6,76 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 2H), 9,27 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa K. (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona y (R)-3- ((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pi rrolidin-2-ona.
A una solucion de ((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (0,02 g, 0,1 mmol, E-1b de la etapa J) en DMF (2 ml) se anadio DIPEA (0,05 ml, 0,31 mmol) seguido por 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona (0,059 g, 0,21 mmol, mezcla de diastereomeros de la etapa B) y la mezcla luego se calento hasta 120 °C en un reactor de microondas durante 90 min. La mezcla se dejo enfriar y luego los productos diastereomericos se sometieron a HPLC preparativa (metodo B) para obtener ejemplos homoquirales 50 P-3 (2,7 mg, 6 % de rendimiento) y P-4 (8,2 mg, 19,8 % de rendimiento). Datos para P-3 (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-
fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona: solido amarillo palido; LCmS (metodo N) RT 1,60 min, m/z 401 (M+H+); 1H rMN (400 MHz, metanol-d4) 5 1,56 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,81-1,85 (m, 2H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,42-2,44 (m, 1H), 2,51-2,67 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 3H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 4,35-4,70 (m, 1H), 5,42 (q, J = 7,20 Hz, 1H), 6,74-6,76 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 4H), 7,37-7,41 (m, 2H). Datos para P-4 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)- 1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-pirrolidin-2-ona: solido amarillo palido; LCMS (metodo N) RT 1,63 min, m/z 401 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 1,59 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,81-1,84 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,42-2,43 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,92-2,95 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 4,50-4,71 (m, 1H), 5,43 (q, J = 6,80 Hz, 1H), 6,75-6,77 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 4H), 7,35-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 51 (Pico 1, Pico 2, Pico 3 y Pico 4)
(S)-3-((R)-3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4- metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
OH
// \ F
l/ XX O J-^F OH
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/7 xx o J-f r> oh
-n'V'N ' X
//XN o iTrH
-n^V'N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de 1-bromo-4-metoxibenceno (5 g, 27 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C se anadio una solucion de 1,6 M de N-butil-litio/hexanos (18,4 ml, 29,4 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h. A continuacion, se anadio una solucion de 1-bencilpiperidin-4-ona (4,81 g, 25,4 mmol) en 50 ml de THF. Despues de la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La reaccion luego se neutralizo por la adicion de 100 ml de HCl acuoso 1,5 M y la mezcla se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo para obtener 7,1 g (72 % de rendimiento) de 1-bencil-4-(4- metoxifenil)piperidin-4-ol. LCMS (metodo F) RT 2,19 min, 81 % AP, m/z 298,4 (M+H+), 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,23-7,39 (m 8,5 H), 6,94 (m, 0,5 H), 6,84-6,94 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,74 (s, 0,8H), 3,72 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,50
2,67 (m, 2H), 2,34-2,45 (m, 3H), 1,83-1,90 (m, 2H),1,55 (d, J = 11,2H).
Etapa B. 1-Bencil-4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
//
\ //
O
\ //
A una solucion de 1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol (7 g, 23,5 mmol) en DCM (150 ml) se anadio acido trifluoroacetico (2,68 g, 23,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se evaporo a presion reducida y se dividio en 500 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 500 ml de acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 1-bencil-4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (5,9 g, 88 % de rendimiento). LCMS (metodo F) RT 2,84 min, 100 % AP, m/z 280,4 (M+H+).
Etapa C. (±)-re/-(3S,4S)-1-Bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol.
O
A una suspension de NaBH4 (2,7 g, 72 mmol) en THF (150 ml) a -10 °C se anadio trifluoruro eterato de boro (9,1 ml, 72 mmol) y la solucion se agito durante 15 minutos. A continuacion, se anadio una solucion de 1-bencil-4-(4- metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (10 g, 36 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agito durante una hora adicional. A continuacion, se anadieron secuencialmente 25 ml de agua, 25 ml de hidroxido de sodio acuoso al 10 %, 50 ml de etanol y 12,8 ml de peroxido de hidrogeno acuoso al 30 % (125 mmol) y la mezcla final se calento hasta reflujo durante la noche. La mezcla se dejo enfriar y luego se diluyo con 200 ml de agua y se extrajo con 300 ml de acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida. El residuo se trituro con eter dietllico para obtener 7,5 g (57 %) (±)-re/-(3S,4S)-1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol. LCMS (metodo A) RT 2,03 min, 81,5 % AP, m/z 298,4 (M+H+), 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,28 - 7,35 (m, 5 H) 7,14 (d, J = 8,69 Hz, 2 H) 6,83 (d, J = 8,69 Hz, 2 H) 4,43 (d, J = 6,04 Hz, 1 H) 3,51 (d, J = 19,26 Hz, 4 H) 3,33 (s, 3 H) 2,97 (dd, J = 10,01, 3,59 Hz, 1 H) 2,81 (d, J = 10,95 Hz, 1 H) 2,19 - 2,29 (m, 1 H) 1,96-1,98 (m, 1 H) 1,78 (t, J = 10,20 Hz, 1 H) 1,58 - 1,68 (m, 2 H).
Etapa D. (±)-re/-(3S,4S)-4-(4-Metoxifenil)piperidin-3-ol.
HN
OH
O'
A una solucion de (±)-re/-(3S,4S)-1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (7 g, 23,5 mmol) en metanol (100 ml) se anadio Pd/C al 10 % (3,76 g) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno
5
10
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30
35
40
45
(presion de balon). El catalizador se removio por filtracion por Celite y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar (±)-re/-(3S,4S)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (4,8 g, 89 % de rendimiento). LCmS (metodo F) RT 1,485 (61,5 % AP) m/z 207,8 (M+H+), 1,536 (29,7 % AP), m/z 207,8 (M+H+); 1H RMN (DMSO-d6) 5 7,133 (d, J = 7, 2H),
6,83 (d, J = 7, 2H), 4,31 (br s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (d, J = 12, 1H), 2,45 (m, . 1H), 2,22-2,39 (m, 2H), 1,62-1,61 (m, 1H), 1,610-1,46 (m, 1H).
Etapa E. (±)-re/-3-((3R,4R)-3-Hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
Ov
Una mezcla de 3-bromo-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (Intermediario 2, 450 mg, 1,68 mmol), (±)-re/-(3S,4S)-4-(4- metoxifenil)piperidin-3-ol (313 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (23 ml, 16,8 mmol) se agito a 60 °C durante 1 h, seguido por calentamiento a 85 °C durante 1 h, 120 °C durante 1 h y a 140 °C durante 1 h. La mezcla se enfrio y luego se neutralizo con 40 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice
(columna de 24 g, gradiente de 0-80 % de acetato de etilo/eter de petroleo) para obtener 375 mg de (±)-re/-3-
((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidi n-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidi n-2-ona como una mezcla de cuatro diastereomeros. LCMS (metodo F) RT 1,84 min (74 % AP), m/z 395,2 (M+H+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
7,31 - 7,41 (m, 8 H) 6,86 (d, J = 9,07 Hz, 2 H) 4,66 (s, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,49 (s, 2 H) 2,59 (d, J = 10,58 Hz, 2 H) 2,32
- 2,47 (m, 3 H) 1,89 (td, J = 12,65, 4,53 Hz, 2 H) 1,56 (d, J = 11,71 Hz, 2 H).
Etapa F. 4-(4-Metoxifenil)-1-(1-(4-metilbencil)-2-oxopirrolidin-3-il)piperidin-3-ona.
Una mezcla de DMSO (0,17 ml, 2,46 mmol) y DCM (4 ml) se enfrio hasta -78 °C y cloruro de oxalilo (0,2 ml, 2,3 mmol) se anadio gota a gota durante 2 min. Despues de la adicion, la mezcla se agito a la misma temperatura durante 10 min. A la reaccion luego se anadio gota a gota (±)-re/-3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)- 1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (375 mg, 0,95 mmol, mezcla de cuatro diastereomeros de la etapa E) en DCM durante 5 min. La mezcla se agito durante 1 h y luego se anadio trietilamina (1 ml, 7,6 mmol) y la mezcla se agito durante 15 min, lentamente se calento hasta temperatura ambiente y luego se extrajo con 3x40 ml de DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para obtener 345 mg de 4-(4-metoxifenil)-1-(1-(4-metilbencil)-2-oxopirrolidin-3-il)piperidin-3- ona (como una mezcla de 4 diastereomeros), que se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS (metodo) RT
1,12 min, m/z 393 (M+H+), 411 (M+H++18), 1,18 min, m/z 393 (M+H+).
Etapa G. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
Una mezcla de 4-(4-metoxifenil)-1-(1-(4-metilbencil)-2-oxopirrolidin-3-il)piperidin-3-ona (370 mg, 0,94 mmol) y DCM (5 ml) se enfrio hasta 0 °C, seguido por la adicion gota a gota de DAST (0,62 ml, 4,7 mmol) durante 2 minutos. La mezcla se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaccion luego se neutralizo con 50 ml de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con 3 x 50 ml de DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se separaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vaclo para obtener 380 mg de 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (como una mezcla de 4 diastereomeros), que se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS (metodo J) RT 1,32 min (29 % AP), m/z 397,
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
478, 1,36 min (45 % AP), m/z 415,2 (M+H+).
Etapa H. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
OH
Una mezcla de 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1 -(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (230 mg, 0,55 mmol) y 4 ml de DCM se enfrio hasta -78 °C, seguido por la adicion gota a gota de tribromuro de boro (0,05 ml, 0,55 mmol). La mezcla luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 4 h. La reaccion luego se neutralizo con 50 ml de bicarbonato de sodio acuoso al 10 % y se extrajo con 4x50 ml de DCM. Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometio a HPLC preparativa (metodo B) para obtener 28,1 mg 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona como una mezcla de 4 diastereomeros. LCMS (metodo n) RT 1,59 min, m/z 401 (M+H+).
Etapa I. (S)-3-((R)-3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro- 4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1- (4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
Una mezcla de 4 diastereomeros de 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1 -(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona de la etapa H (34 mg) se separo por SFC quiral (metodo K) para obtener Ejemplos homoquirales 51 P-1 (6,8 mg), P-2 (3,7 mg), P-3 (3,7 mg) y P-4 (4,5 mg) que incluyen (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4- metilbencil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-
3- ((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona. Las configuraciones estereoqulmicas absoluta y relativa no se determinaron. Los compuestos se designaron arbitrariamente como P-1, P-2, P-3 y P-4 basandose en su orden de elucion durante la separation quiral. Datos para P-1: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 = 7,19 - 7,11 (m, 6 H), 6,76 - 6,72 (m, 2 H), 4,51 - 4,36 (m, 2 H), 3,70 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,30 - 3,20 (m, 2 H), 3,16 - 3,07 (m, 3 H), 2,98 -
2,84 (m, 1 H), 2,53 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,28 - 2,13 (m, 2 H), 2,03 (s, 1 H), 1,88 - 1,80 (m, 1 H); 19F RMN (metanol-cL) 5 s -102,58, s -103,22, s -115,114, s -115,753; HPLC (metodo D) RT 8,21 min, 97,5 % AP, (metodo C) RT 8,0 min, 97,6 % AP; LCMS (metodo P) RT 2,37 min, m/z 401 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 5,56 min, 100 % AP. Datos para P-2: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 = 7,18 - 7,12 (m, 6 H), 6,77 - 6,73 (m, 2 H), 4,44 (q, J = 1,0 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,41 - 3,35 (m, 1 H), 3,31 - 3,20 (m, 2 H), 3,01 - 2,83 (m, 3 H), 2,72 - 2,60 (m, 1 H),
2.34 (s, 3 H), 2,27 - 2,11 (m, 2 H), 2,08 - 1,96 (m, 1 H), 1,82 (tdd, J = 2,5, 5,0, 13,1 Hz, 1 H); 19F RMN (metanol^) 5 s -102,461, s -103,102, s -114,549, s -115,189; HPLC (metodo D) RT 8,33 min, 98,3 % AP, (metodo C) RT 8,21 min,
98,2 % AP; LCMS (metodo P) RT 2,37 min, m/z 401 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 7,39 min, 99,7 % AP. Datos para P-3: 1H RMN (400 MHz, metanol C) 5 ppm 1,78 - 1,87 (m, 1 H) 1,98 - 2,08 (m, 1 H) 2,14 - 2,27 (m, 2 H)
2.34 (s, 3 H) 2,60 - 2,72 (m, 1 H) 2,83 - 3,01 (m, 3 H) 3,21 - 3,31 (m, 2 H) 3,35 - 3,41 (m, 1 H) 3,68 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,44 (q, J = 1,00 Hz, 2 H) 6,72 - 6,76 (m, 2 H) 7,11 - 7,18 (m, 6 H); 19F RMN (377 MHz, metanol^) 5 s -102,457, s -103,097, s -114,554, s -115,194; HPLC (metodo D) RT 8,34 min, 98,6 % AP, (metodo C) RT 8,21 min, 99 % AP; LCMS (metodo P) RT 2,29 min, m/z 401 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 10,1 min, 97,8 % AP. Datos para P-4: 1H RMN (400 MHz, metanol C) 5 ppm 1,80 - 1,90 (m, 1 H) 2,03 (s, 1 H) 2,13 - 2,29 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 2,53 (t, J =
1,00 Hz, 1 H) 2,85 - 3,00 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 3 H) 3,20 - 3,31 (m, 2 H) 3,71 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,44 (q, J = 1,00 Hz, 2 H) 6,73 - 6,78 (m, 2 H) 7,12 - 7,19 (m, 6 H); 19F RMN (metanol^) 5 s -102,579, s -103,217, s -115,087, s - 115,726; HPLC (metodo D) RT 8,2 min, 96,4 % AP, (metodo C) RT 8,0 min, 96,5 % AP; LCMS (metodo P) RT 2,21 min, m/z 401 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 13,6 min, 100 % AP.
Ejemplo 52 (Pico 1, Pico 2, Pico 3 y Pico 4)
(R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-
4- (4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin- 1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa A. 4-(4-(benciloxi)fenil)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
^ //
A una solucion de DMSO (3,7 ml, 52 mmol) en 50 ml de DCM bajo nitrogeno a -78 °C se anadio cloruro de oxalilo (4,45 ml, 51 mmol). La mezcla se agito durante 10 minutos despues de completar la adicion. A continuacion, se anadio una solucion de (±)- rel-(3S,4S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (del Ejemplo 50, etapa D, 6,5 g, 17 mmol) en 50 ml de DCM y la mezcla se agito en frlo durante otros 90 minutos. La reaccion luego se neutralizo por la adicion de 11,8 ml de trietilamina (85 mmol) y se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se dividio en 200 ml de salmuera y 200 ml de DCM. Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se sometio a cromatografla en columna en 48 g de alumina basica eluyendo con 8 % de acetato de etilo/hexanos para obtener 4,7 g (67 %) de 4-(4-(benciloxi)fenil)- 3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo racemico. LCMS (metodo F) RT 2,376 min, m/z 381,2 (M+); SFC quiral (metodo G) RT 4,54 min (46,9 % AP, 4,93 min (49,7 % AP). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,30-7,40 (m, 5H), 7,07 (d, J = 7 Hz, 2H) 6,94 (d, J = 7), 2H; 5,08 (s, 2H), 4,10 (d, J = 17,6, 1H), 3,97 (d, J = 17,6, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,43 (br s, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa B. 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
^ //
A una solucion de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (4,7 g, 12,3 mmol) en 100 ml de DCM a 0 °C se anadio DAST (8,1 ml, 62 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h. Luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se dividio en bicarbonato de sodio saturado y 200 ml de DCM. Las capas se separaron y la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener 4,2 g (68 %) de 4-(4- (benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo racemico. LCMS (metodo P) RT 1,16 min, m/z 348,1 (M-f-butilo + H)+.
Etapa C. 4-(4-(Benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina.
^ //
% //
A una solucion de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de t-butilo (5,2 g, 12,9 mmol) en MeOH (100 ml) se anadio HCl 4 M/dioxano (32,2 ml, 130 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla luego se evaporo a presion reducida y el residuo se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se sometio a HPLC preparativa (metodo C) para obtener
2,5 gramos (63 %) de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina racemica. LCMS (metodo F) RT 2,044 min, m/z 304 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,31 - 7,48 (m, 5 H) 7,21 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 6,98 (d, J = 9,04 Hz, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 3,05 - 3,20 (m, 2 H) 2,98 (d, J = 13,05 Hz, 1 H) 2,74 - 2,87 (m, 1 H) 2,60 (t, J = 11,55 Hz, 1 H) 1,88 -
2,00 (m, 4 H) 1,72 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 19F RMN (377 MHz, DMSO-cfe) 5 -102,276, -102,900, -115,135, -115,759.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una mezcla de 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (0,51 g, 1,8 mmol, Intermediario 6) y 4-(4- (benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (0,3 g, 1 mmol, de la etapa C) se anadio trietilamina (0,69 ml, 4,9 mmol) y la mezcla resultante se calento en un tubo sellado a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar y luego se diluyo con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo (0,45 gramos, 64 %, mezcla de 4 diastereomeros) se uso directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificacion, LCMS (metodo P) RT 1,19 min, m/z 509 (M+H+).
Etapa E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1 -(3-fluoro-4-metilbencil)pi rrolidi n-2-ona.
A una solucion agitada de 3-(4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (0,45 g, 0,89 mmol, mezcla de diastereomeros de la etapa D) en MeOH (8 ml) a temperatura ambiente se anadio 0,56 g de Pd/C al 10 % y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno durante la noche. El catalizador se removio por filtracion a traves de Celite y el disolvente se removio al vaclo. El residuo se sometio a purificacion de HPLC (metodo E) para obtener 200 mg de 3-(3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona como una mezcla de cuatro diastereomeros.
Etapa F. (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((R)-3,3- difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin- 1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
La mezcla de diastereomeros de 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2- ona (0,1 g, 0,239 mmol) de la etapa E se sometio a purificacion de SFC quiral para obtener Ejemplos homoquirales 52 P-1 (12,8 mg), P-2 (13,7 mg), P-3 (6,7 mg) y P-4 (13,1 mg) que incluyen (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1- il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-pi rrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-
metilbencil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((R)-3,3-difl uoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2- ona. Las configuraciones estereoqulmicas absoluta y relativa no se determinaron. Los compuestos se designaron arbitrariamente como P-1, P-2, P-3 y P-4 basandose en su orden de elucion durante la separacion quiral. Datos para P-1: solido amarillo; LCMS (metodo F) RT 2,05 min, 100 % AP, m/z 419,2 (M+H+); HPLC (metodo A) RT 8,45 min
98,2 % AP, (metodo B) RT 8,56 min, 97,8 % AP; SFC quiral (metodo C-5) RT 4,52 min, 100 % AP; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
4,52 - 4,36 (m, 2H), 3,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 3H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 1H), 3,00 - 2,83 (m, J = 13,2, 4,7, 4,7 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,25 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1H); 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -133,04 (s, 1F), -133,68 (s, 1F), - 145,26 (s, 1F), -145,90 (s, 1F), -147,99 (s, 1F). Datos para P-2: solido amarillo; LCMS (metodo F) RT 2,05 min, 95,8 % AP, m/z 419,2 (M+H+); HPLC (metodo A) RT 8,64 min 97,8 % AP, (metodo B) RT 8,71 min, 97,6 % AP; SFC quiral (metodo C-5) RT 6,35 min, 95,4 % AP; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 - 6,92 (m, 2H), 6,81 - 6,70 (m, 2H), 4,53 - 4,35 (m, 2H), 3,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,74 - 2,58 (m, 1H), 2,28 - 2,25 (m, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 1H); 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -132,68 (s, 1F), -133,32 (s, 1F), -144,55 (s, 1F), -145,19 (s, 1F), -147,96 (s, 1F). Datos para P-3: solido amarillo; LCMS (metodo F) RT 2,05 min, 92,1 % AP, m/z 419,2 (M+H+); HPLC (metodo A) RT 8,70 min 97,3 % AP, (metodo B) RT 8,64 min, 97,1 % AP; SFC quiral (metodo C-5) RT 8,81 min, 98,2 % AP; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 - 6,91 (m, 2H), 6,81 - 6,68 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 30,5, 14,5 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,75 - 2,56 (m, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 13,3, 8,3 Hz, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1H); 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -132,68 (s, 1F), - 133,32 (s, 1F), -144,53 (s, 1F), -145,17 (s, 1F), -147,94 (s, 1F). Datos para P-4: solido amarillo; LCMS (metodo F) RT
2,05 min, 94,5 % AP, m/z 419,2 (M+H+); HPLC (metodo A) RT 8,45 min 96,9 % AP, (metodo B) RT 8,56 min, 97,0 % AP; SFC quiral (metodo C-5) RT 12,13 min, 99,4 % AP; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 - 6,92 (m, 2H), 6,81 - 6,71 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 4,53 - 4,35 (m, 2H), 3,72 (t, J =
8,8 Hz, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 3,20 - 3,07 (m, 3H), 3,04 - 2,82 (m, 1H), 2,53 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 1,5
Hz, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 1H); 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -133,04 (s, 1F), -133,68 (s, 1F), -145,25 (s, 1F), -145,89 (s, 1F), -147,99 (s, 1F).
Ejemplo 53 (Pico 1 y Pico 2)
5
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-bencil)pirrolidin-2-ona.
F3C
O
"N
F
OH
F3C
O
TV7
F
OH
10 Etapa A. 2,4-Dibromo-N-(4-(trifluorometil)bencil)butanamida.
A una solucion de (4-(trifluorometil)fenil)metanamina (3 g, 17 mmol) en eter dietllico (60 ml) bajo nitrogeno a 0 °C se 15 anadio cloruro de 2,4-dibromobutanollo (2,3 ml, 17 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluyo con agua y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 2 4-dibromo-N-(4-(trifluorometil)bencil)- butanamida (6,5 g, 87 %). LCMS (metodo F) RT 2,01 min, m/z 434,8, 483,8; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
2,39 - 2,47 (m, 2 H) 3,50 - 3,67 (m, 2 H) 4,41 (dd, J = 13,05, 6,02 Hz, 2 H) 4,59 - 4,64 (m, 1 H) 7,49 (d, J = 7,53 Hz, 2 20 H) 7,71 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 9,06 (s, 1 H).
Etapa B. 3-Bromo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-ona.
25
30
Br
A una suspension de 2,4-dibromo-N-(4-(trifluorometil)bencil)butanamida (6,8 g, 16,9 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se anadio NaH (1,35 g, 34 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion luego se diluyo con agua y dos veces se extrajo con 30 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo/hexanos para obtener 2,8 g de 3-bromo-1-(4- (trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-ona (48 %). LCMS (metodo Q) RT 0,90 min, m/z 322,1 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 12,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 12,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 9,46 - 9,38 (m, 1 H), 9,25 (d, J = 1,8 Hz, 2 H),
8,27 - 8,17 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,43 - 7,31 (m, 1 H), 7,14 - 7,05 (m, 1 H).
35 Etapa C. (R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina y (S)- 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina.
HN
^ / O
F F
E-1
\\ //
FF
E-2
O
^ //
4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina racemico (2,2 g, 7,3 mmol, del Ejemplo 52, etapa C) se sometio a 40 separacion quiral (metodo H-4) y las fracciones quiralmente puras se recolectaron y se evaporaron bajo una presion reducida para dar E1 (850 mg, 2,77 mmol, 38,3 % de rendimiento) y E2 (780 mg, 2,55 mmol, 35,1 % de rendimiento) (R)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina y (S)- 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (configuracion absoluta no asignada). Datos para E-1: LCMS (metodo F) RT 2,16 min, m/z 304 (M+H+); HPLC quiral (metodo H-3) RT 11,1 min, 100 % AP; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,72 (d, J = 13,55 Hz, 1 H) 1,94 (dd, J = 12,55, 4,02 45 Hz, 1 H) 2,60 (t, J = 12,05 Hz, 1 H) 2,74 - 2,88 (m, 1 H) 2,98 (d, J = 12,55 Hz, 1 H) 3,04 - 3,20 (m, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 6,95 - 7,02 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,30 - 7,50 (m, 5 H); 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm -102,275, - 102,900, -115,135, -115,759. Datos para E-2:; LCMS (metodo F) RT 2,16 min, m/z 304 (M+H+); HPLC quiral (metodo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
H-3) RT 18,28 min, 99,7 % AP; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) d ppm 1,72 (d, J = 12,55 Hz, 1 H) 1,94 (dd, J = 13,05,
4,02 Hz, 1 H) 2,55 - 2,64 (m, 1 H) 2,74 - 2,88 (m, 1 H) 2,98 (d, J = 13,05 Hz, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 6,95 - 7,00 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,30 - 7,49 (m, 5 H): 19F RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm -102,276, - 102-900, -115,134, -115,748.
Etapa D. 4-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)fenol.
Una mezcla de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (E-2 de la Etapa C, anterior, 1 g, 3,3 mmol) y metanol (15 ml) se lavo abundantemente con nitrogeno, seguido por la adicion de Pd/C al 10 % (0,7 g). La masa de reaccion se agito luego durante la noche a temperatura ambiente bajo 160 psi de presion de hidrogeno en un autoclave de 100 ml. El catalizador luego se elimino por filtracion a traves de Celite y el filtrado se concentro al vaclo. Se obtuvo un rendimiento de 0,65 g (78 %) de E-2a 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol. LCMS (metodo Q) RT 0,47 min, m/z 214,1 (M+H+).
Etapa E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1 -(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidi n-2-ona.
(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-ona (604 mg, 1,9 mmol), trietilamina (0,65 ml, 4,7 mmol) y 2 ml de DMF se calento en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada se dividio en agua y 30 ml de acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo otra vez con 30 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 150 mg de 3-(3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-bencil)pirrolidin-2-ona (0,33 mmol, 35 %, 2 diastereomeros) que se purifico y se separo en la etapa F. LCMS (metodo J) RT 0,8 min (60 % AP), m/z 455,4 (M+H+).
Etapa F. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-bencil)pirrolidin-2-ona.
El producto 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-bencil)pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,33 mmol), de la etapa E se separo por SFC (metodo C-7) para dar los diastereomeros separados, que se purificaron individualmente por HPLC preparativa (metodo B) para dar Ejemplos homoquirales 53 P-1 (40,8 mg) y P-2 (39,3 mg). Los productos difieren en el estereocentro de posicion 3 de la lactama; sin embargo, las configuraciones estereoqulmicas relativas no se determinaron. Datos para P-1: solido amarillo palido. LCMS (metodo N) RT 1,70 min (99,7 % AP), m/z 455,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 = 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,80 - 6,71 (m, 2 H), 4,58 (d, J = 16,6 Hz, 2 H), 3,75 (s, 1 H), 3,30 - 3,25 (m, 2 H), 3,23 -
3,09 (m, 3 H), 3,02 - 2,85 (m, 1 H), 2,59 - 2,50 (m, 1 H), 2,33 - 2,03 (m, 3 H), 1,91 - 1,80 (m, 1 H). 19F RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 -64,073, -102,629, -103,268, -115,125, -115,764. Datos para P-2: solido amarillo palido. lCmS (metodo N) RT 1,71 min (99,7 % AP), m/z 455,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 = 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,79 - 6,72 (m, 2 H), 4,65 - 4,52 (m, 2 H), 3,72 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,47 - 3,38 (m, 1 H), 3,31 - 3,26 (m, 1 H), 3,03 - 2,84 (m, 3 H), 2,74 - 2,61 (m, 1 H), 2,31 - 2,01 (m, 3 H), 1,88 -
1,80 (m, 1 H). 19F RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 -64,074, -102,511, -103,151, -114,583, -115,225.
Ejemplo 54 (Pico 1, Pico 2, Pico 3 y Pico 4)
(R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4- fluorobencil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona.
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40
Etapa A. (3S,4S)-4-(4-Metoxifenil)piperidin-3-ol y (3R,4R)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol.
{ w ^.....^ y
bH
HN
HV7.
OH
(±)-re/-(3S,4S)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol racemico (2,6 g, 12,54 mmol, del Ejemplo 51, etapa D) se sometio a purificacion quiral de SFC (Metodo H-1), que dio los enantiomeros E-1 (680 mg) y E-2 (720 mg), (3S,4S)-4-(4- metoxifenil)piperidin-3-ol y (3R,4R)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ol (configuraciones absolutas no asignadas). Datos para E-1, primer isomero eluido: sFc quiral (metodo H) RT 2,57 min; 98 % AP; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm
7,13 (d, J = 9 Hz, 2 H) 6,84 (d, J = 9 Hz, 2 H) 4,43 (br. s., 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,43 (d, J = 10,54 Hz, 2 H) 3,08 (dd, J = 11,80, 4,77 Hz, 1 H) 2,92 (d, J = 12,05 Hz, 1 H) 2,28 - 2,39 (m, 2 H) 1,47 - 1,68 (m, 2 H). Datos para E-2, segundo isomero eluido: SFC quiral (metodo H) RT 3,18 min; 94,3 % AP; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,13 (d, J = 9 Hz, 2 H) 6,85 (d, J = 8 Hz, 2 H) 4,58 (br. s., 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,43 (br d, 3 H) 3,11 (m, 2 H) 2,61 (m, 1 H) 2,28 - 2,39 (m, 2 H) 1,47 - 1,68 (m, 2 H).
Etapa B. 1-(4-Fluorobencil)-3-(trans-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
F
N >-A ll
O\
OH
A una mezcla de 3-bromo-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona (Intermediario 1, 200 mg, 0,74 mmol), trans-4-(4- metoxifenil)piperidin-3-ol (152 mg, 0,74 mmol, E-2 de la etapa A) y acetonitrilo (15 ml) se anadio trietilamina (0,5 ml,
3,7 mmol) y la mezcla resultante se calento a 100 °C durante 1 h. La reaccion luego se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 1-(4-fluorobencil)-3-(frans-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-
2-ona (mezcla de 2 diastereomeros, 320 mg, 73. % de rendimiento). LCMS (metodo F) RT 1,706 min (67 % AP) m/z 399,4 (M+H+).
Etapa C. 1-(1-(4-Fluorobencil)-2-oxopirrolidin-3-il)-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-ona.
ml, 2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 min. A continuacion, se anadio 1-(4-fluorobencil)-3-(frans-3- hidroxi-4-(4-metoxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (320 mg, 0,8 mmol) y la reaccion se agito durante una hora a la misma temperatura. La trietilamina (0,56 ml, 4 mmol) luego se anadio y la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se dividio en agua (100 ml) y DCM (200 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para dar el producto crudo, que se uso en la etapa D sin ulterior purificacion. LCMS (metodo Q) RT 0,68 min (47 % AP), m/z 397,1 (M+H+).
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Etapa D. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona.
15 ml de DCM a -10 °C se anadio DAST (0,58 ml, 4,4 mmol) y la reaccion se agito bajo nitrogeno durante 1 h. La mezcla luego se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con 250 ml de DCM. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida para obtener 3-(3,3- difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona (mezcla de diastereomeros), que se uso en la etapa E sin ulterior purification. LCMS (metodo F) RT 1,939 min, 55,8 % AP, m/z 381,2, 471,2.
Etapa E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona.
mezcla de diastereomeros de la etapa D) en DCM (15 ml) a -10 °C se anadio tribromuro de boro (0,05 ml, 0,48 mmol) y la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno durante una hora. La mezcla luego se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con 100 ml de DCM. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa (metodo D) para obtener 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona(mezcla de 4 diastereomeros, 34 mg, 17 % de rendimiento). LCMS (metodo N) RT 1,497 min, m/z 405,0 (M+H+).
Etapa F. (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((S)-3,3-
difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4- fluorobencil)pirrolidin-2-ona
La mezcla diastereomerica de 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona (32 mg, 0,08 mmol, de la etapa E) se purifico por SFC (metodo C-8) para obtener Ejemplos homoquirales 54 P-1 (5,2 mg), P2 (5,2 mg), P-3 (5,4 mg) y P-4 (5,4 mg), (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-
fluorobencil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)pi peridin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidi n-2-ona,
(S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-ona. Las configuraciones estereoqulmicas absoluta y relativa no se determinaron. Los compuestos se designaron arbitrariamente como P-1, P-2, P-3 y P-4 basandose en su orden de elucion durante la separation quiral. La presencia de 4 en vez de 2 diastereoisomeros implica la racemizacion de la piperidina homoquiral de partida durante el curso de la slntesis. Datos para P-1: HPLC (metodo D) RT 7,87 min, 95,8 % AP, (metodo A) RT 7,58 min, 97,5 % AP; LCMS (metodo F) RT 2,05 min, 100 % AP, m/z
405,0 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 4,77 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,32 (dd, J = 8,78, 5,27 Hz, 2 H) 7,06 - 7,17 (m, 4 H) 6,72 - 6,77 (m, 2 H) 4,40 - 4,53 (m, 2 H) 3,71 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 3,22 - 3,31 (m, 2 H)
3,07 - 3,18 (m, 3 H) 2,85 - 2,99 (m, 1 H) 2,52 (t, J = 11,29 Hz, 1 H) 1,99 - 2,31 (m, 3 H) 1,84 (ddt, J = 13,30, 4,77, 2,26, 2,26 Hz, 1 H). Datos para P-2: HPLC (metodo D) RT 7,89 min, 100 % AP, (metodo A) RT 7,77 min, 95,1 % AP; LCMS (metodo F) RT 2,04 min, 100 % AP, m/z 405,0 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 6,6 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-cL) 5 ppm 7,31 (dd, J = 8,78, 5,27 Hz, 2 H) 7,06 - 7,17 (m, 4 H) 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,47 (q, J = 15,06 Hz, 2 H) 3,68 (t, J = 9,04 Hz, 1 H) 3,35 - 3,42 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 2,82 - 3,02 (m, 3 H) 2,59 - 2,74 (m, 1 H) 1,98 - 2,28 (m, 3 H) 1,82 (ddt, J = 13,18, 4,64, 2,38, 2,38 Hz, 1 H). Datos para P-3: HPLC (metodo D) RT 7,99 min, 100 % AP, (metodo A) RT 7,77 min, 96,3 % AP; LCMS (metodo F) RT 2,04 min, 100 % AP, m/z 405,0 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 7,25 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,31 (dd, J = 8,78, 5,27 Hz, 2 H) 7,06 -
7.17 (m, 4 H) 6,72 - 6,78 (m, 2 H) 4,40 - 4,53 (m, 2 H) 3,68 (t, J = 9,04 Hz, 1 H) 3,34 - 3,43 (m, 1 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H) 2,77 - 3,01 (m, 3 H) 2,60 - 2,72 (m, 1 H) 1,98 - 2,29 (m, 3 H) 1,82 (ddt, J = 13,30, 4,77, 2,26, 2,26 Hz, 1 H). Datos para P-4: HPLC (metodo A) RT 7,58 min, 96,9 % AP; LCMS (metodo F) RT 2,04 min, 100 % AP, m/z 405,0 (M+H+); SFC quiral (metodo C-5) RT 10,3 min; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,32 (dd, J = 8,78, 5,27 Hz, 2 H) 7,06 -
7.17 (m, 4 H) 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,39 - 4,54 (m, 2 H) 3,71 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 3,24 - 3,30 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 3 H) 2,85 - 2,99 (m, 1 H) 2,52 (t, J = 11,29 Hz, 1 H) 1,98 - 2,30 (m, 3 H) 1,84 (ddt, J = 13,36, 4,83, 2,45, 2,45 Hz, 1 H).
Ejemplo 55 (Pico 1, Pico 2, Pico 3 y Pico 4)
(R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4- (4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1- 5 il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4- metilfenil)pirrolidin-2-ona.
10 Etapa A. (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
A una solucion de (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (490 mg, 1,67 mmol, 15 procedimiento del documento WO 2000/63173) en DMF (6 ml) se anadio K2CO3 (577 mg, 4,2 mmol) seguido por yoduro de metilo (0,52 ml, 8,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se diluyo con 50 ml de acetato de etilo y los solidos se removieron por filtracion. El disolvente luego se evaporo al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice (hexanos-100 % de EtOAc) para obtener (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 88 % de rendimiento). LCMS 20 (metodo T) RT 3,068 min, m/z 306,3 (M-H)'; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 2,65 - 2,51 (m, 1H), 2,45 (br. s., 1H), 2,26 - 2,10 (m, 1H), 1,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Etapa B. 4-(4-metoxifenil)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
25
A una solucion de (3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,59 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C bajo N2 se anadio peryodinano de Dess-Martin (373 mg, 0,88 mmol). La mezcla se dejo calentar 30 hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. La mezcla de reaccion se purifico directamente por cromatografla en gel de sllice eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos para obtener 4-(4-metoxifenil)-3- oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (155 mg, 87 % de rendimiento). Los posteriores resultados revelaron que la estereoqulmica 4R se pierde en esta reaccion y se obtuvo el producto racemico. 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5
7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,93 - 6,87 (m, 2H), 4,24 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 35 11,9, 5,6 Hz, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 1H), 2,34 - 2,16 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa C. 3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
F F
BocN^ y——Ox
A una solucion de 4-(4-metoxifenil)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,3 mmol, de la etapa B) en DCM (5 ml) a -78 °C bajo N2 se anadio DAST (0,16 ml, 1,18 mmol). La mezcla se agito desde -78 °C hasta temperatura ambiente durante 1 h, luego se dejo reposar en el refrigerador durante la noche. Luego se concentro y el 3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 67,4 % de rendimiento) se aislo que se
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uso sin ulterior purificacion. LCMS (metodo U) m/z 350,2 (M + Na); 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,39 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 3H), 4,10 (br. s., 2H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,57 - 2,45 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa D. Trifluoroacetato de 3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidina.
F
O
\
A una solucion de 3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de (R)-t-butilo (65 mg, 0,2 mmol) en DCM (0,8 ml) se anadio TFA (0,4 ml, 5,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 2 h, luego se concentro hasta sequedad al vaclo para obtener trifluoroacetato de 3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidina crudo (67,8 mg, 0,2 mmol, 100 % de rendimiento), que se uso en la etapa G sin ulterior purificacion.
Etapa E. 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona
A una solucion de trifluoroacetato de 3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidina (67 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,8 ml) se anadio 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona (del Ejemplo 49, etapa C, 96 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h, luego se elevo hasta 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfrio, el disolvente se removio al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice, eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 62 mg de 3-(3,3-difluoro-4-(4- metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona (junto con 20 mg del subproducto, 1-(3-fluoro-4- metilfenil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona). LCMS (metodo U) RT 3,755 min, m/z 419,3 (M+H+); 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,51 (d, J = 11,9, 2H), m 7,26-7,26 (3H), m 7,20 (1H), 6,90 (d, J = 8,7) 3,82 (s, 3H), 3,65-3,78 (m, 3H), 3,2-3,45 (m, 3H), 2,87-3,00 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 0,4 H), 2,65 (t, 0,5H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,1
2,25 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 1H). La HPLC quiral (metodo A-2) revelo que la quiralidad presente en el material de partida para la etapa A se habla perdido.
Etapa F. (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((R)-3,3- difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1- il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona
A una solucion de 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona (62 mg, 0,15 mmol) en DCM (0,8 ml) a -78 °C bajo N2 se anadio tribromuro de boro (0,04 ml, 0,44 mmol). La reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante otras 2 h. Se neutralizo con varias gotas de EtOH y se anadieron 50 ml de EtOAc. Tras agitacion a temperatura ambiente durante 1 h, el solido se removio por filtracion y se lavo con MeOH. Los filtrados se combinaron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en EtOAc para dar una mezcla con los cuatro diastereomeros, que se separaron por HPLC quiral (metodo A-2) para dar Ejemplos homoquirales 55 P-1, P-2, P-3 y P-4, (R)-3-((S)- 3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidi n-2-ona, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difl uoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-2-ona y (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-fluoro-4-
metilfenil)pirrolidin-2-ona. Las configuraciones estereoqulmicas absoluta y relativa no se determinaron. Los compuestos se designaron arbitrariamente como P-1, P-2, P-3 y P-4 basandose en su orden de elucion durante la separacion quiral. Datos para P-1: 7,3 mg; LCMS (metodo U) rT 2,19 min (82 % AP), m/z 405,1, 427,3 (M+H+, M + Na+); HPLC quiral (metodo A-3) RT 6,28 min, 98,1 % AP; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,49 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,37 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 - 2,11 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 1H). Datos para P-2: 4,4 mg; LCMS (metodo U) RT 2,19 min (86 % AP), m/z 405,2, 427,2 (M+H+, M + Na+); HPLC quiral (metodo A-3) RT 8,77 min, 78,4 % AP; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,50 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,68 (m, 3H), 3,43 - 3,19 (m, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 2,62 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H). Datos para P-3: 2,0 mg; LCMS (metodo U) RT 2,20 min (76 % AP), m/z 405,2, 427,2 (M+H+, M + Na+); HPLC quiral (metodo A-3) RT 11,46 min, 76,3 % AP; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,50 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 3H), 6,83 (d, J =
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8.5 Hz, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 3H), 3,36 (br. s., 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,15 (br. s., 1H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H). Datos para P-4: 7,1 mg; LCMS (metodo U) RT 2,19 min (84 % AP), m/z 405,2, 427,2 (M+H+, M + Na+); HPLC quiral (metodo A-3) RT 12,58 min,
89.5 % AP; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,49 (dd, J = 11,9, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 3H), 3,43 - 3,19 (m, 3H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,63 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H).
Ejemplo 56
Ejemplo 56 (Pico 1, Pico 2, Pico 3 y Pico 4)
(S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona, (S)-3-((S)-3,3-difluoro- 4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-
hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin- 1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona.
O
OH
N
O
N
OH
F
N
N^y"N
o i. i
°
n^"N
OH
OH
Etapa A. (R)-4-(4-(Benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina y (S)-4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina
NH
NH
4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina racemica (Ejemplo 52, etapa C, 5 g) se separo usando HPLC quiral (metodo H-3) para obtener ambos enantiomeros puros E-1 (1,5 g, 4,94 mmol, 39,5 % de rendimiento) y E-2 (1,4 g, 4,62 mmol, 36,8 % de rendimiento). Las configuraciones absolutas no fueron asignadas. Datos para E-1: SFC quiral (metodo C-6) RT 3,58 min, 100 % AP; LCMS (metodo F) RT 2,32 min, 100 % AP, m/z 304,0 (M+H+); HPLC (metodo H) RT 6,746 min, 91,2 % AP; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,72 (d, J = 13,55 Hz, 1 H) 1,94 (dd, J = 12,55,
4,02 Hz, 1 H) 2,60 (t, J = 12,05 Hz, 1 H) 2,74 - 2,88 (m, 1 H) 2,98 (d, J = 12,55 Hz, 1 H) 3,04 - 3,20 (m, 2 H) 5,10 (s,
2 H) 6,95 - 7,02 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,30 - 7,50 (m, 5 H).
Datos para E-2: SFC quiral (metodo C-6) RT 6,56 min, 99,3 % AP; LCMS (metodo F) RT 2,32 min, 97,5 % AP, m/z
304,0 (M+H+); HPLC (metodo H) RT 6,767 min, 91,7 % AP. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,72 (d, J = 13,55 Hz, 1 H) 1,94 (dd, J = 12,55, 4,02 Hz, 1 H) 2,60 (t, J = 12,05 Hz, 1 H) 2,74 - 2,88 (m, 1 H) 2,98 (d, J = 12,55 Hz, 1 H)
3,04 - 3,20 (m, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 6,95 - 7,02 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,30 - 7,50 (m, 5 H).
Etapa B. 4-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)fenol.
A una solucion agitada de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (0,6 g, 2 mmol) (E-2 de la etapa A) en 20 ml metanol a temperatura ambiente se anadio Pd/C al 10 % (0,21 g) y la mezcla de reaccion se dejo agitar bajo 8 kPa
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de presion de hidrogeno durante 4 h. El catalizador se removio por filtracion y la mezcla se concentro al vaclo. El residuo se trituro con eter y el solido se aislo por filtracion para obtener 0,4 g de E-2a 4-(3,3-difluoropiperidin-4- il)fenol (homoquiral), que se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS (metodo P) RT 0,53 min, m/z 214,4 (M+H+).
Etapa C. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona (del Ejemplo 50, etapa B) (0,145 g, 0,51 mmol), 4- (3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol (0,06 g, 0,28 mmol, E-2a del Ejemplo 56 etapa B) y 0,2 ml de trietilamina (1,4 mmol) se calento a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada se dividio en agua y acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y luego se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para obtener 3-(3,3- difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona como un par de diastereomeros. Estos diastereomeros se separaron por HPLC preparativa (metodo B) para obtener 3-(3,3-difluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona Ejemplos homoquirales 56 P-1 (10,7 mg) y P-2 (5,5 mg). Las configuraciones relativa y absoluta de los Ejemplos 56 P-1 y P-2 no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la purificacion por HPLC. Datos para P-1: solido amarillo palido; LCMS (metodo O) RT 1,21 min (95,8 % AP) m/z 419,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,55 (m, 3 H) 1,78 - 1,90 (m, 1 H), 1,90-2,01 (M, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,21-2,35 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,80-2,99 (m, 1H), 3 01-3,10 (m, 4H), 3,33-3,38 (m, 3H), 3,63 (t, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 4H), 7,38-7,41 (m, 2H); 19F RMN 5 ppm -76,948, -102,623, -103,262, -115,103, -115,743, -117,043. Datos para P-2: solido; LCMS (metodos N, O) 99 % AP; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,59 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,79 - 1,90 (m, 1 H) 2,01 - 2,23 (m, 3 H) 2,62 - 2,72 (m, 1 H) 2,86 - 3,19 (m, 5 H) 3,40 - 3,74 (m, 2 H) 4,36 - 4,56 (m, 1 H) 5,28 - 5,48 (m, 1 H) 6,76 (d, J = 9,04 Hz, 2 H) 7,08 - 7,19 (m, 4 H) 7,30 - 7,42 (m, 2 H); 19F RMN 5 ppm -76,938, -102,480, -012,630, - 103,120, -103,146, -103,269, -114,559, -115,124, -115,199, -115,763, -116,990, -117,049.
Etapa D. 4-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)fenol
A una solucion agitada de 4-(4-(benciloxi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (0,6 g, 2 mmol, E-1 de la etapa A) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente se anadio Pd/C al 10 % (0,21 g) y la mezcla de reaccion se dejo agitar bajo 8 kPa de presion de hidrogeno durante 4 h. El catalizador se removio por filtracion a traves de Celite y el filtrado se concentro al vaclo para obtener 0,4 g de E-1a 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol homoquiral. LCMS (metodo P) RT 0,55 min (74 % AP), m/z 214,4 (M+H+).
Etapa E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona
A una mezcla de 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-2-ona (0,134 g, 0,47 mmol, del Ejemplo 50, etapa B) y 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol (0,05 g, 0,23 mmol, E-1a del Ejemplo 56, etapa D) se anadio trietilamina (0,16 ml,
1,2 mmol) y la mezcla resultante se calento a 120 °C durante 1 h. Despues de enfriar, la reaccion se dividio en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase organica se lavo con agua y salmuera, luego se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por HPLC preparativa (metodo B) para obtener los Ejemplos homoquirales 56 P-3 y P-4 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirrolidin-
2-ona diastereomeros. Las configuraciones relativa y absoluta de los Ejemplos 56 P-3 y P-4 no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-3 y P-4 basandose enl orden de elucion durante la purificacion por HPLC. Datos para P-3: 11,5 mg solido amarillo palido, LCMS (metodo O) RT 1,23 min (99,8 % AP), m/z 419,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,55 (d, J = 7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,91-1,99 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,57-2,64 (q, 1H), 2,82-3,95 (m, 3H), 3,07-3,20, (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H),, 3,67 (t, J = 9, 1H), 5,40 (d, J = 7,2, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,097,15 (m, 4H), 7,37-7,41 (m, 2H); 19F RMN 5 ppm -102,515, -103,158, -114,576, -115,216, -117,070. Datos para P-4:
13,7 mg solido amarillo palido; LCMS (metodo O) RT 1,215 min (100 % AP), m/z 419,0 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,59 (d, J = 6,4, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,01-2,29 (m, 3H), 2,53 (t, 1H), 2,81-2,97 (m, 3H), 3,01
3,25 (m, 3H), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,64 (t, J = 8,8, 1H), 5,42 (d, J = 7,2, 1H), 6,74-6,77 (m, 2H), 7,09-7,16 (m, 4H), 7,35-7,38 (m, 2H); 19F RMN 5 ppm -102,632, -103,271, -115,162, -115,801, -116,989.
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Procedimiento general A: Usado para la preparacion de los Ejemplos 57-73.
A un vial de microondas con 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (25 mg, 0,128 mmol, E-1b del Ejemplo 50, etapa J) y el correspondiente bromuro de lactama (0,256 mmol, compuesto LB) se anadio DMF (1 ml) y trietilamina (0,09 ml, 0,64 mmol). El vial se tapo y la mezcla de reaccion se calento hasta 110 °C usando irradiacion de microondas durante 1 h. Los datos de LC/MS se recolectaron usando el metodo 100. Las muestras se purificaron directamente por HPLC preparativa en las condiciones B. Los productos eran una mezcla de diastereomeros. En algunos casos, los diastereomeros luego se separaron en los componentes homoquirales individuales en las condiciones informadas en los ejemplos especificos.
Ejemplo 57
(S)-1-Bencil-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 58
OH
(R)-1-Bencil-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
Una mezcla diastereomerica de 1 -bencil-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (preparada usando el procedimiento general A) se separo por SFC (metodo C-6) para obtener los compuestos del tftulo de los Ejemplos 57 y 58. Datos para el Ejemplo 57: SfC (Metodo 105) RT = 3,06 min. LC/MS RT = 2,01 min, (M+H)+ = 369,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,78 - 1,88 (m, 2 H) 2,04 - 2,12 (m, 1 H) 2,20 (ddd, J = 16,56, 12,80,
3,26 Hz, 1 H) 2,41 - 2,51 (m, 1 H) 2,55 - 2,62 (m, 1 H) 2,67 (dt, J = 9,79, 5,15 Hz, 2 H) 3,01 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 3,12 - 3,18 (m, 1 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,75 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 4,51 - 4,61 (m, 2 H) 4,67 (dt, J = 10,04, 5,02 Hz, 1 H)
6,70 - 6,83 (m, 2 H) 7,07 - 7,14 (m, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 3 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H). Datos para el Ejemplo 58: SFC (Metodo 105) RT = 5,76 min. LC/MS RT = 2,01 min, (M+H)+ = 369,2; 1H RMN (400 MHz, metanol d) 5 ppm 1,78 - 1,89 (m, 2 H) 2,08 (dd, J = 13,30, 8,78 Hz, 2 H) 2,15 - 2,21 (m, 1 H) 2,43 (dt, J = 10,29, 4,89 Hz, 2 H) 2,51 - 2,60 (m, 2 H) 2,63 - 2,71 (m, 2 H) 2,77 (br. s., 2 H) 3,23 - 3,29 (m, 2 H) 3,36 - 3,47 (m, 2 H) 3,72 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,40 - 4,48 (m, 2 H) 4,54 (s, 1 H) 6,71 - 6,80 (m, 2 H) 7,07 - 7,14 (m, 2 H) 7,20 - 7,33 (m, 3 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H).
Ejemplo 59
3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
O
F
OH
Una mezcla diastereomerica de 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbencil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 59) se preparo por medio del procedimiento general A. Datos para el Ejemplo 59: LC/MS Rt = 1,612 min,
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(M+H)+ = 383,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 9,20 (s, 1 H), 7,23 - 7,06 (m, 6 H), 6,73 - 6,67 (m, 2 H), 4,66 - 4,42 (m, 2 H), 4,33 - 4,26 (m, 1 H), 3,64 - 3,55 (m, 1 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 3,19 - 3,04 (m, 3 H), 2,77 - 2,65 (m, 2 H), 2,57 - 2,53 (m, 1 H), 2,36 - 2,23 (m, 4 H), 2,15 - 2,05 (m, 1 H), 1,98 - 1,86 (m, 1 H), 1,77 - 1,56 (m, 1 H).
Ejemplo 60
3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
OH
Una mezcla diastereomerica de 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenN)piperidin-1-N)-1-(3-metNbencN)pirroNdin-2-ona se prepare usando el procedimiento general A. Datos para el Ejemplo 60: LC/MS Rt = 1,628 min, (M+H)+ = 383,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,20 (s, 1 H), 7,27 - 7,20 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), 7,05 - 6,98 (m, 2 H), 6,73 - 6,67 (m, 2 H), 4,66 - 4,42 (m, 1 H), 4,41 - 4,26 (m, 2 H), 3,61 - 3,53 (m, 1 H), 3,44 - 3,34 (m, 1 H), 3,21 - 3,08 (m, 3 H), 2,95 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,76 - 2,65 (m, 2 H), 2,57 - 2,53 (m, 1 H), 2,35 - 2,24 (m, 5 H), 2,16 - 2,05 (m, 1 H), 1,98 - 1,86 (m, 1 H), 1,78 - 1,55 (m, 2 H).
Ejemplo 61
1-(4-(Difluorometoxi)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
Una mezcla diastereomerica de 1-(4-(difluorometoxi)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-
il)pirrolidin-2-ona se prepare usando el procedimiento general A. Datos para el Ejemplo 61: LC/MS RT = 1,594 min, (M+H)+ = 435,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,20 (s, 1 H), 7,41 - 7,01 (m, 7 H), 6,73 - 6,67 (m, 2 H), 4,66 - 4,44 (m, 1 H), 4,44 - 4,30 (m, 2 H), 3,61 - 3,53 (m, 1 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 3,23 - 3,09 (m, 3 H), 2,95 (d, J = 10,0 Hz, 0 H), 2,76 - 2,63 (m, 2 H), 2,56 (d, J = 4,6 Hz, 0 H), 2,35 - 2,24 (m, 1 H), 2,15 - 2,05 (m, 1 H), 1,98 - 1,86 (m, 1 H), 1,78 - 1,56 (m, 2 H).
Ejemplo 62
(S)-1-(3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 63
(R)-1-(3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
Cl
F^°
F
O
N
"N
\\ /r°H
F
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una mezcla diastereomerica de 1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1- il)pirrolidin-2-ona (preparada usando el procedimiento general A) se separo por SFC (metodo 101) para obtener los compuestos del tltulo de los Ejemplos 62 y 63. Datos para el Ejemplo 62: SFC (Metodo 106) RT = 3,78 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,177 min, (M+H)+ = 455,0; 1H RMN (400 MHz, metanol d) 5 ppm 1,28 - 1,35 (m, 3 H) 1,83 - 1,91 (m, 2 H) 2,19 - 2,28 (m, 1 H) 2,32 - 2,43 (m, 2 H) 2,49 - 2,63 (m, 2 H) 2,73 (td, J = 10,04, 4,52 Hz, 1 H) 2,98 - 3,12
(m, 2 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 3,76 - 3,91 (m, 3 H) 4,69 (dt, J = 10,04, 5,02 Hz, 1 H) 6,64 - 6,90 (m, 3 H) 7,10 - 7,19
(m, 2 H) 7,35 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J = 9,04, 3,01 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 2,51 Hz, 1 H). Datos para el Ejemplo 63: SFC (Metodo 106) RT = 5,03 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,189 min, (M+H)+ = 455,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,25 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,80 - 1,90 (m, 2 H) 2,22 - 2,39 (m, 3 H) 2,45 - 2,63 (m, 3 H) 2,81 - 2,95
(m, 4 H) 3,44 - 3,54 (m, 2 H) 3,78 - 3,92 (m, 3 H) 4,69 - 4,77 (m, 2 H) 6,76 (d, J = 9,04 Hz, 3 H) 7,13 (d, J = 8,53 Hz,
2 H) 7,30 - 7,38 (m, 1 H) 7,56 - 7,65 (m, 1 H) 8,01 (d, J = 2,51 Hz, 1 H).
Ejemplo 64
(S)-1-(4-Clorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 65
(R)-1-(4-Clorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
Una mezcla diastereomerica de 1 -(4-Clorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (preparada usando el procedimiento general A) se separo por SFC (metodo 104) para obtener los compuestos del tltulo del Ejemplo 64 y 65. Datos para el Ejemplo 64: SFC (Metodo 106) RT = 4,24 min. LC/MS (Metodo O): RT =
2,10 min, (M+H)+ = 403,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 7,32 - 7,25 (m, 2 H), 7,15 - 7,08 (m, 2 H), 6,79 - 6,72 (m, 2 H), 4,59 - 4,38 (m, 3 H), 3,74 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,30 - 3,23 (m, 2 H), 3,18 - 3,10 (m, 1 H),
3.02 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,67 (dt, J = 4,8, 9,9 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 6,5, 10,5 Hz, 1 H), 2,49 - 2,41 (m, 1 H), 2,26 -
2.03 (m, 2 H), 1,88 - 1,80 (m, 2 H). Datos para el Ejemplo 65: SFC (Metodo 106) RT = 7,88 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,10 min, (M+H)+ = 403,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,41 - 7,35 (m, 2 H), 7,32 - 7,25 (m, 2 H), 7,14 - 7,08 (m, 2 H), 6,79 - 6,73 (m, 2 H), 4,58 - 4,40 (m, 3 H), 3,72 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,46 - 3,40 (m, 1 H), 3,30 - 3,24 (m, 2 H), 2,80 - 2,75 (m, 1 H), 2,74 - 2,52 (m, 2 H), 2,44 (dt, J = 4,5, 10,0 Hz, 1 H), 2,27 - 2,05 (m, 2 H), 1,88 - 1,77 (m, 2 H).
Ejemplo 66
(S)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 67
(R)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla diastereomerica de 1-(4-cloro-3-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-
2- ona (preparada usando el procedimiento general A) se separo por SFC (metodo 105) para obtener los compuestos del tltulo del Ejemplo 66 y 67. Datos para el Ejemplo 66: SFC (Metodo 105) RT = 6,59 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,122 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -cfc,) 5 ppm 1,77 - 1,88 (m, 2 H) 2,04 - 2,16 (m, 1 H) 2,18 -
2,26 (m, 1 H) 2,49 - 2,61 (m, 2 H) 2,67 - 2,79 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 3,60 - 3,64 (m, 1 H) 3,70 - 3,75 (m, 1 H) 4,43 - 4,53 (m, 2 H) 4,57 - 4,60 (m, 2 H) 6,74 - 6,80 (m, 2 H) 7,03 - 7,15 (m, 3 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H). Datos para el Ejemplo 67: SFC (Metodo 105) RT = 3,51 min. LC/Ms (Metodo O): RT = 2,124 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,84 (d, J = 4,02 Hz, 2 H) 2,10 (dd, J = 13,05, 8,53 Hz, 1 H) 2,22 (dd, J = 12,55, 3,51 Hz, 1 H) 2,42 - 2,50 (m, 1 H) 2,68 (td, J = 9,79, 4,52 Hz, 1 H) 3,04 (d, J = 13,05 Hz, 1 H) 3,13 - 3,19 (m, 1 H) 3,38 (br. s., 1 H) 3,75 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 4,45 - 4,53 (m, 2 H) 4,58 (s, 1 H) 6,74 - 6,81 (m, 2 H) 7,12 (d, J = 8,53 Hz, 3 H) 7,20 (dd, J = 10,04, 2,01 Hz, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H).
Ejemplo 68
3- ((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(1-feniletil)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo del Ejemplo 68 se preparo usando el procedimiento general A. Solo un diastereomero se aislo despues de la purificacion. Datos para el Ejemplo 68: LC/MS RT = 1,60 min, (M+H)+ = 383,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,20 (s, 1 H), 7,39 - 7,33 (m, 2 H), 7,31 - 7,25 (m, 3 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,72 - 6,68 (m,
2 H), 5,29 (q, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,66 - 4,46 (m, 1 H), 3,50 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,44 - 3,35 (m, 2 H), 2,84 - 2,62 (m, 3 H),
2,35 - 2,23 (m, 1 H), 2,06 (dd, J = 4,3, 8,3 Hz, 1 H), 1,91 (dd, J = 8,3, 12,3 Hz, 1 H), 1,76 - 1,68 (m, 1 H), 1,59 (dd, J
= 4,3, 12,8 Hz, 1 H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 2 H).
Ejemplo 69
1-(3,4-Difluorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 69 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general A. Datos para el Ejemplo 69: LC/MS RT = 1,568 min, (M+H)+ = 405,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,20 (s, 1 H), 7,47 - 7,38 (m, 1 H), 7,32 - 7,25 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 6,73 - 6,68 (m, 2 H), 4,66 - 4,41 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 3,63 - 3,54 (m, 1 H), 3,44 - 3,35 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,99 - 2,92 (m, 1 H), 2,76 - 2,65 (m, 2 H), 2,57 - 2,54 (m, 1 H), 2,35 - 2,23 (m, 1 H), 2,08 (s, 1 H), 2,00 - 1,88 (m, 1 H), 1,80 - 1,54 (m, 2 H).
Ejemplo 70
1-(3,4-Diclorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tltulo de ejemplo 70 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general A. Datos para el Ejemplo 70: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,20 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 0,8, 8,4, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 1,2, 8, 1H), 7,08 (d, J = 8,4, 2H), 6,90 (dd, J = 2, 6,4, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Ejemplo 71
(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-bencil)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 72
OH
(R)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirroli
din-2-ona.
O
Una mezcla diastereomerica de 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirrolidin-
2-ona (preparada usando el procedimiento general A) se separo por SFC (metodo 105) para obtener los compuestos del tltulo del Ejemplo 71 y 72. Datos para el Ejemplo 71: SFC (Metodo 105) RT = 2,31 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,233 min, (M+H)+ = 437,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,68 (d, J = 8,16 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H) 6,70 - 6,78 (m, 2 H) 4,50 - 4,70 (m, 3 H) 3,76 (t, J = 8,88 Hz, 1 H) 3,12 - 3,18 (m, 1 H) 2,99 -
3,07 (m, 1 H) 2,68 (td, J = 9,91, 4,77 Hz, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 1 H) 2,42 - 2,50 (m, 1 H) 2,17 - 2,27 (m, 1 H) 2,04 - 2,16 (m, 1 H) 1,80 - 1,88 (m, 1 H). Datos para el Ejemplo 72: SFC (Metodo 105) RT = 3,31 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,208 min, (M+H)+ = 437,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,68 (d, J = 8,09 Hz, 3 H) 7,48 (d, J = 8,03 Hz, 3 H) 7,09 - 7,14 (m, 4 H) 6,71 - 6,79 (m, 2 H) 4,51 - 4,71 (m, 3 H) 3,74 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 3,41 - 3,47 (m, 1 H) 2,74 - 2,83 (m, 0 H) 2,65 - 2,73 (m, 1 H) 2,51 - 2,62 (m, 1 H) 2,44 (td, J = 9,99, 4,80 Hz, 1 H) 2,17 - 2,27 (m, 1 H)
2,05 - 2,16 (m, 1 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H).
Ejemplo 73
1-(3-Cloro-4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 73 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general A. Datos para el Ejemplo 73: LC/MS RT = 1,674 min, (M+H)+ = 421,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,20 (s, 1 H), 7,48 - 7,36 (m, 2 H), 7,29 - 7,21 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,73 - 6,67 (m, 2 H), 4,38 (d, J = 4,0 Hz, 3 H), 3,64 - 3,53 (m, 1 H), 3,44 - 3,35 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,99 - 2,91 (m, 1 H), 2,76 - 2,63 (m, 2 H), 2,36 - 2,22 (m, 1 H), 2,08 (s, 1 H), 2,00 - 1,85 (m, 1 H), 1,79 - 1,52 (m, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Procedimiento general B: Usado para la preparacion de los Ejemplos 74-89.
A un vial de microondas con 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (23 mg, 0,12 mmol, E-2b del Ejemplo 50, Etapa G) y el correspondiente bromuro de lactama (0,21 mmol, compuesto LB) se anadio DMF (1 ml) y trietilamina (0,08 ml, 0,59 mmol). El vial se tapo y la mezcla de reaccion se calento hasta 110 °C usando irradiacion de microondas durante 1 h. Los datos de LC/MS se recolectaron usando el metodo 100. Las muestras se purificaron directamente por HPLC preparativa en las condiciones B. Los productos son una mezcla de diastereomeros. En algunos casos, los diastereomeros luego se separaron en los componentes homoquirales individuales en las condiciones informadas en los ejemplos especlficos.
Ejemplo 74
(S)-1-Bencil-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
Hill
F
y
Ejemplo 75
(R)-1-Bencil-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
Una mezcla diastereomerica de 1-bencil-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (preparada usando el procedimiento general B) se separo por SFC (metodo 105) para obtener los compuestos del tltulo del Ejemplo 74 y 75. Datos para el Ejemplo 74: SFC (Metodo 105) RT = 3,59 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,099 min, (M+H)+ = 369,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,26 - 7,40 (m, 5 H) 7,08 - 7,13 (m, 2 H) 6,71 - 6,79 (m, 2 H)
4,40 - 4,71 (m, 3 H) 3,68 - 3,75 (m, 1 H) 3,38 - 3,45 (m, 1 H) 3,22 - 3,31 (m, 2 H) 2,74 - 2,81 (m, 1 H) 2,64 - 2,72 (m, 1 H) 2,51 - 2,63 (m, 1 H) 2,43 (td, J = 10,01, 4,83 Hz, 1 H) 2,14 - 2,24 (m, 1 H) 2,02 - 2,13 (m, 1 H) 1,75 - 1,87 (m, 2 H). Datos para el Ejemplo 75: SfC (Metodo 105) RT = 6,2 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,091 min, (M+H)+ = 369,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,25 - 7,39 (m, 5 H) 7,03 - 7,14 (m, 2 H) 6,70 - 6,84 (m, 2 H) 4,38 - 4,72 (m, 3 H) 3,74 (t, J = 8,82 Hz, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 2 H) 3,10 - 3,18 (m, 1 H) 2,94 - 3,05 (m, 2 H) 2,66 (td, J = 9,91, 4,77 Hz, 1 H) 2,51 - 2,60 (m, 1 H) 2,40 - 2,49 (m, 1 H) 2,14 - 2,25 (m, 1 H) 1,99 - 2,12 (m, 1 H) 1,79 - 1,89 (m, 2 H).
Ejemplo 76
3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1,56 - 1,78 (m, 2 H) 1,87 - 1,97 (m, 1 H) 2,08 (s, 1 H) 2,23 - 2,35 (m, 5 H) 2,64 - 2,79 (m, 2 H) 3,04 - 3,18 (m, 3 H)
3,36 - 3,44 (m, 1 H) 3,60 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 4,27 - 4,34 (m, 1 H) 4,43 - 4,65 (m, 2 H) 6,66 - 6,73 (m, 2 H) 7,06 - 7,22 (m, 6 H) 9,20 (s, 1 H).
Ejemplo 77
3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del titulo de ejemplo 77 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general B. Datos para el Ejemplo 77: LC/MS RT = 1,600 min, (M+H)+ = 383,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,57 - 1,76 (m, 2 H) 1,86 - 1,98 (m, 1 H) 2,08 (s, 1 H) 2,29 (s, 2 H) 2,65 - 2,76 (m, 1 H) 3,09 - 3,21 (m, 2 H) 3,57 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 4,25 - 4,41 (m, 2 H) 4,44 - 4,69 (m, 1 H) 6,66 - 6,74 (m, 2 H) 6,98 - 7,04 (m, 2 H) 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 3 H) 7,20 - 7,28 (m, 1 H) 9,21 (s, 1 H).
Ejemplo 78
1-(4-(Difluorometoxi)bencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
F
^ //
OH
El compuesto del titulo de ejemplo 78 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general B. Datos para el Ejemplo 78: LC/mS RT = 1,565 min, (M+H)+ = 435,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
1,53 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,97 (m, 1 H) 2,04 - 2,14 (m, 1 H) 2,20 - 2,35 (m, 1 H) 2,63 - 2,78 (m, 1 H) 3,06 - 3,24 (m, 2 H) 3,51 - 3,61 (m, 1 H) 4,37 (d, J = 12,55 Hz, 2 H) 4,46 - 4,66 (m, 1 H) 6,70 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 6,99 - 7,11 (m, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 9,21 (s, 1 H).
Ejemplo 79
1-(3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
El compuesto del titulo de ejemplo 79 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general B. Datos para el Ejemplo 79: LC/MS RT = 1,762 min, (M+H)+ = 455,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,59 - 1,80 (m, 2 H) 2,01 - 2,14 (m, 1 H) 2,20 - 2,27 (m, 1 H) 2,30 - 2,41 (m, 1 H) 2,72 - 2,80 (m, 1 H) 3,17 (s, 1 H) 3,69 - 3,84 (m, 3 H) 4,41 - 4,69 (m, 1 H) 6,62 - 6,75 (m, 2 H) 6,98 - 7,27 (m, 4 H) 7,35 - 7,45 (m, 2 H) 7,64 (d, J =
3,51 Hz, 1 H) 8,03 (t, J = 2,51 Hz, 1 H) 9,13 - 9,30 (m, 1 H).
Ejemplo 80
(S)-1-(4-Clorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
y
Ejemplo 81
(R)-1-(4-Clorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
0
F
Una mezcla diastereomerica de 1 -(4-clorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona (preparada usando el procedimiento general B) se separo por SFC (metodo 105) para obtener los compuestos del tltulo del Ejemplo 80 y 81. Datos para el Ejemplo 80: SFC (Metodo 105) RT = 4,58 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,216 min, (M+H)+ = 403,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,76 - 1,89 (m, 2 H) 2,06 - 2,27 (m, 3 H) 2,40 - 2,55 (m, 2 H) 2,65 - 2,70 (m, 1 H) 2,77 (d, J = 10,54 Hz, 1 H) 3,39 - 3,46 (m, 2 H) 3,62 (s, 1 H) 3,72 (t, J = 8,78 Hz, 2 H) 4,36 - 4,60 (m, 4 H) 6,74 - 6,78 (m, 2 H) 7,11 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H) 7,35 - 7,41 (m, 2 H). Datos para el Ejemplo 81: SFC (Metodo 105) RT = 9,5 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,233 min, (M+H)+ = 403,2; fH RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,84 (d, J = 3,51 Hz, 2 H) 2,45 (dd, J = 14,81, 11,29 Hz, 1 H) 2,68 (dd, J = 10,04, 4,52 Hz, 1 H) 2,97 - 3,06 (m, 2 H) 3,10 - 3,16 (m, 2 H) 3,25 - 3,31 (m, 2 H) 3,62 (s, 1 H) 4,49 (d, J = 19,58 Hz, 3 H) 4,66 (dd, J = 10,04, 5,02 Hz, 2 H) 6,72 - 6,79 (m, 2 H) 7,12 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,26 - 7,32 (m, 2 H) 7,35 - 7,40 (m, 2 H).
Ejemplo 82
(S)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 83
(R)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
2- ona (preparada usando el procedimiento general B) se separo por SFC (metodo 106) para obtener los compuestos
del tltulo del Ejemplo 82 y 83. Datos para el Ejemplo 82: SFC (Metodo 106) RT = 3,9 min. LC/MS (Metodo O): RT =
2,081 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,44 - 7,50 (m, 1 H) 7,16 - 7,21 (m, 1 H) 7,08 -
7.14 (m, 1 H) 6,72 - 6,81 (m, 2 H) 4,42 - 4,71 (m, 4 H) 3,69 - 3,75 (m, 1 H) 3,40 - 3,47 (m, 1 H) 3,25 - 3,31 (m, 1 H)
2,74 - 2,80 (m, 1 H) 2,64 - 2,72 (m, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 1 H) 2,39 - 2,48 (m, 1 H) 2,17 - 2,27 (m, 1 H) 2,04 - 2,16 (m,
1 H) 1,77 - 1,87 (m, 2 H). Datos para el Ejemplo 83: SFC (Metodo 106) RT = 7,05 min. LC/MS (Metodo O): RT =
2,210 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 7,08 -
7.14 (m, 2 H) 6,73 - 6,78 (m, 2 H) 4,43 - 4,70 (m, 3 H) 3,71 - 3,78 (m, 1 H) 3,25 - 3,31 (m, 1 H) 3,10 - 3,18 (m, 1 H)
2,98 - 3,08 (m, 1 H) 2,62 - 2,71 (m, 1 H) 2,52 - 2,61 (m, 1 H) 2,39 - 2,49 (m, 1 H) 2,17 - 2,27 (m, 1 H) 2,03 - 2,15 (m,
1 H) 1,79 - 1,90 (m, 2 H).
Ejemplo 84
3- ((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletil)pirrolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del tltulo de ejemplo 84 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general B. Datos para el Ejemplo 84: LC/mS RT = 1,574 min, (M+H)+ = 383,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,48 (d, J = 7,53 Hz, 3 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,00 - 2,13 (m, 1 H) 2,23 - 2,31 (m, 1 H) 2,66 - 2,75 (m, 1 H) 2,81 (dt, J = 9,66, 7,72 Hz, 1 H) 2,95 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 3,12 - 3,19 (m, 1 H) 3,51 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 4,42 - 4,62 (m, 1 H)
5,26 - 5,32 (m, 1 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 7,07 - 7,11 (m, 2 H) 7,25 - 7,31 (m, 3 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 9,20 (s, 1 H).
Ejemplo 85
1-(3,4-Difluorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O0H
El compuesto del tltulo de ejemplo 85 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general B. Datos para el Ejemplo 85: LC/mS RT = 1,540 min, (M+H)+ = 405,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
1,51 - 1,78 (m, 2 H) 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 2,08 (s, 1 H) 2,22 - 2,35 (m, 1 H) 2,71 (br. s., 2 H) 3,09 - 3,24 (m, 3 H) 3,54 - 3,64 (m, 1 H) 4,37 (d, J = 4,02 Hz, 2 H) 4,43 - 4,69 (m, 1 H) 6,70 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 3 H) 7,24 - 7,32 (m, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 9,20 (s, 1 H).
Ejemplo 86
1-(3,4-Diclorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O>_0H
El compuesto del tltulo de ejemplo 86 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general B. Datos para el Ejemplo 86: LC/mS RT = 1,768 min, (M+H)+ = 437,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
1,51 - 1,76 (m, 2 H) 1,85 - 2,00 (m, 1 H) 2,05 - 2,15 (m, 1 H) 2,21 - 2,34 (m, 1 H) 2,66 - 2,75 (m, 2 H) 3,07 - 3,25 (m, 3 H) 3,37 (s, 1 H) 3,59 (d, J = 6,53 Hz, 1 H) 4,39 (d, J = 5,52 Hz, 2 H) 4,43 (s, 1 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 7,09 (d, J =
8,53 Hz, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 1 H) 7,50 (t, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J = 8,03, 1,00 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H).
Ejemplo 87
(S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 88
OH
(R)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirrolidin-2-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
O
Una mezcla diastereomerica de 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)- pirrolidin-2-ona (preparada usando el procedimiento general B) se separo por SFC (metodo 106) para obtener los compuestos del tltulo del Ejemplo 87 y 88. Datos para el Ejemplo 87: SFC (Metodo 106) RT = 2,09 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,14 min, (M+H)+ = 437,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 - 7,09 (m, 2 H), 6,80 - 6,72 (m, 2 H), 4,71 - 4,51 (m, 3 H), 3,74 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,48 - 3,41 (m, 1 H), 3,30 - 3,25 (m, 2 H), 2,83 - 2,75 (m, 1 H), 2,73 - 2,65 (m, 1 H), 2,62 - 2,52 (m, 1 H), 2,45 (dt, J = 4,5, 10,0 Hz, 1 H), 2,28 - 2,07 (m, 2 H), 1,88 - 1,77 (m, 2 H). Datos para el Ejemplo 88: SFC (Metodo 106) RT = 3,19 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,13 min, (M+H)+ = 437,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,72 - 7,66 (m, 2 H), 7,53 - 7,45 (m, 2 H), 7,16 - 7,08 (m, 2 H), 6,80 - 6,72 (m, 2 H), 4,69 - 4,49 (m, 3 H), 3,81 - 3,72 (m, 1 H), 3,32 - 3,26 (m, 2 H),
3,19 - 3,11 (m, 1 H), 3,09 - 3,00 (m, 1 H), 2,74 - 2,65 (m, 1 H), 2,62 - 2,53 (m, 1 H), 2,51 - 2,42 (m, 1 H), 2,28 - 2,18 (m, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 1 H), 1,90 - 1,79 (m, 2 H).
Ejemplo 89
1-(3-Cloro-4-fluorobencil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
F
El compuesto del tltulo de ejemplo 89 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general B. Datos para el Ejemplo 89: LC/MS RT = 1,645 min, (M+H)+ = 421,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,49 - 1,79 (m, 2 H) 1,86 - 1,99 (m, 2 H) 2,08 (s, 2 H) 2,21 - 2,35 (m, 2 H) 2,65 - 2,76 (m, 2 H) 3,16 (s, 4 H) 3,36 -
3,44 (m, 1 H) 3,54 - 3,64 (m, 1 H) 4,38 (d, J = 4,02 Hz, 2 H) 4,44 - 4,68 (m, 1 H) 6,70 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,40 (s, 2 H) 9,20 (s, 1 H).
Procedimiento general C: Usado para la preparacion de los Ejemplos 90-117.
A un vial de microondas con 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol HCl (30 mg, 0,14 mmol, E-1a del Ejemplo 56, Etapa D) y el bromuro de lactama apropiado (0,28 mmol, compuesto LB) se anadio DMF (1 ml) y trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol). El vial se tapo y la mezcla de reaccion se calento hasta 120 °C usando irradiacion de microondas durante 1 h. Los datos de LC/MS se recolectaron usando el metodo 100. Las muestras se purificaron directamente por HPLC preparativa en las condiciones B. Los productos son una mezcla de diastereomeros. En algunos casos, los diastereomeros luego se separaron en los componentes homoquirales individuales en las condiciones informadas en los ejemplos especlficos. Pero la asignacion de la estereoqulmica de lactama seguido de la actividad biologica no se determino rigurosamente de modo qulmico, por ello, se identifican compuestos individuales por el tiempo de retencion en SFC. La configuracion absoluta del 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol homoquiral usado no se determino.
Ejemplo 90
1-(3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 90 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. Datos para el Ejemplo 90: LC/MS RT = 1,769 min, (M+H)+ = 473,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 =
9,31 (s, 1 H), 8,03 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 1 H), 7,44 - 7,07 (m, 4 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,80 (d, J =
10,0 Hz, 3 H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,06 - 2,85 (m, 2 H), 2,73 - 2,60 (m, 1 H), 2,48 - 2,43 (m, 1 H), 2,35 - 2,22 (m, 5 1 H), 2,13 - 1,93 (m, 4 H), 1,81 - 1,70 (m, 1 H).
Ejemplo 91 (Pico 1)
10
1-Bencil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
y
15 Ejemplo 91 (Pico 2)
1-Bencil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
20
25
30
1-Bencil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 91 P-1 y P-2 por SFC usando el metodo 105. Las configuraciones relativa y absoluta de no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la purificacion por SFC. Datos para el Ejemplo 91, P-1: SFC (Metodo 105) RT = 5,29 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,103 min, (M+H)+ = 387,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,26 - 7,39 (m, 5 H) 7,15 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 6,73 - 6,77 (m, 2 H) 4,41 - 4,59 (m, 3 H) 3,69 (t, J = 8,85 Hz, 1 H) 3,36 - 3,42 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 2 H) 3,06 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 2,84 - 3,01 (m, 3 H) 2,60 - 2,73 (m, 1 H) 1,98 - 2,28 (m, 3 H) 1,82 (ddt, J = 13,18, 4,76, 2,38, 2,38 Hz, 1 H). Datos para el Ejemplo 91, P-2: SFC (Metodo 105) RT = 5,18 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,117 min, (M+H)+ = 387,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,26 - 7,39 (m, 5 H) 7,15 (d, J = 8,41 Hz, 2 H) 6,73 - 6,77 (m, 2 H) 4,41 - 4,57 (m, 2 H) 3,72 (t, J = 8,82 Hz, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 3,03 - 3,18 (m, 4 H) 2,86 - 3,00 (m, 1 H) 2,53 (t, J = 11,39 Hz, 1 H) 1,99 - 2,30 (m, 3 H) 1,80 - 1,88 (m, 1 H).
Ejemplo 92 35
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
40
El compuesto del tltulo de ejemplo 92 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. Datos para el Ejemplo 92: LC/MS RT = 1,609 min, (M+H)+ = 401,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 =
9,30 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,22 - 7,07 (m, 6 H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,48 - 4,42 (m, 1 H), 4,35 - 4,28 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,19 - 3,04 (m, 4 H), 3,02 - 2,78 (m, 2 H), 2,69 - 2,54 (m, 1 H), 2,45 - 2,32 (m, 1 H), 2,25 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 2,18 - 2,07 (m, 1 H), 1,94 (d, J = 17,1 Hz, 2 H), 1,80 - 1,69 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 93
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 93 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. Datos para el Ejemplo 93: LC/MS RT = 1,622 min, (M+H)+ = 401,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 =
9,30 (s, 1 H), 7,27 - 7,20 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,06 - 6,99 (m, 2 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,40 - 4,28 (m, 2 H), 4,11 - 4,05 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,39 - 3,34 (m, 1 H), 3,23 - 2,77 (m, 6 H), 2,69 - 2,54 (m, 1 H), 2,45 - 2,32 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,19 - 2,08 (m, 1 H), 2,04 - 1,85 (m, 2 H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H).
Ejemplo 94
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(difluorometoxi)bencil)-pirrolidin-2-ona.
OH
F
F
El compuesto del tltulo de ejemplo 94 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. Datos para el Ejemplo 94: LC/MS RT = 1,595 min, (M+H)+ = 453,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 =
9,30 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,42 - 7,02 (m, 8 H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,43 - 4,32 (m, 2 H), 3,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
3,40 - 3,33 (m, 1 H), 3,24 - 3,04 (m, 3 H), 3,02 - 2,76 (m, 2 H), 2,69 - 2,54 (m, 1 H), 2,43 - 2,31 (m, 1 H), 2,20 - 2,07 (m, 1 H), 2,03 - 1,85 (m, 1 H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H).
Ejemplo 95 (Pico 1)
(3S)-1-(4-Clorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
OH
y
Ejemplo 95 (Pico 2)
(3R)-1-(4-Clorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
OH
%
F
F
1-(4-Clorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 95 P-1 y P-2 por SFC (metodo 105). Las configuraciones estereoqulmicas no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2. Datos para el Ejemplo 95, P-1: SFC (Metodo 105) RT =
5,29 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,062 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,41 - 7,35 (m, 2 H), 7,32 - 7,26 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,79 - 6,73 (m, 2 H), 4,55 - 4,40 (m, 2 H), 3,69 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,43 - 3,37 (m, 1 H), 3,31 - 3,24 (m, 2 H), 3,01 - 2,84 (m, 3 H), 2,73 - 2,58 (m, 1 H), 2,28 - 2,01 (m, 3 H), 1,83 (ddd, J
5
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35
40
45
= 2,0, 1H). Datos para el Ejemplo 95, P-2: SFC (Metodo 105) RT = 8,79 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,059 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,32 - 7,26 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,78 - 6,73 (m, 2 H), 4,55 - 4,39 (m, 2 H), 3,72 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,30 - 3,24 (m, 2 H), 3,20 - 3,07 (m, 3 H), 2,98 - 2,86 (m, 1 H), 2,53 (s, 1 H), 2,30 - 2,02 (m, 3 H), 1,86 (br. s., 1 H).
Ejemplo 96 (Pico 1)
(3S)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
y
Ejemplo 96 (Pico 2)
(3R)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
de diastereomeros usando el procedimiento general C. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 96 P-1 y P-2 por SFC (metodo 105). Las configuraciones estereoqulmicas no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2. Datos para el Ejemplo 96, P-1: SFC (Metodo 105) RT =
5,13 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,214 min, (M+H)+ = 439,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,47 - 1,51 (m, 1 H) 1,84 (d, J = 13,05 Hz, 1 H) 2,05 - 2,31 (m, 3 H) 2,54 - 2,66 (m, 1 H) 2,83 - 3,02 (m, 3 H) 3,29 - 3,32 (m, 1 H) 3,39 - 3,56 (m, 2 H) 3,65 - 3,74 (m, 1 H) 4,41 - 4,55 (m, 2 H) 6,71 - 6,78 (m, 2 H) 7,07 - 7,35 (m, 4 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H). Datos para el Ejemplo 96, P-2: SFC (Metodo 105) RT = 7,15 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,211 min, (M+H)+ = 439,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,81 - 1,92 (m, 1 H) 2,01 - 2,30 (m, 3 H) 2,46 - 2,58 (m, 1 H) 3,03 -
3,11 (m, 1 H) 3,10 - 3,21 (m, 2 H) 3,24 - 3,32 (m, 1 H) 3,72 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,42 - 4,56 (m, 2 H) 6,72 - 6,79 (m, 2 H) 7,09 - 7,23 (m, 4 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H).
Ejemplo 97
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobencil)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 97 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. Datos para el Ejemplo 97: LC/MS RT = 1,569 min, (M+H)+ = 423,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 =
9,30 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,46 - 7,37 (m, 1 H), 7,33 - 7,25 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H),
4,37 (s, 2 H), 3,65 - 3,57 (m, 1 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 3,27 - 3,04 (m, 4 H), 3,03 - 2,76 (m, 2 H), 2,63 - 2,58 (m, 1 H),
2,44 - 2,32 (m, 1 H), 2,21 - 2,07 (m, 1 H), 2,04 - 1,87 (m, 2 H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H).
Ejemplo 98
1-(3,4-Diclorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
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El compuesto del tltulo de ejemplo 98 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. Datos para el Ejemplo 98: LC/MS RT = 1,843 min, (M+H)+ = 454,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 =
9,33 - 9,28 (m, 1 H), 7,62 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5
Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,11 - 4,05 (m, 1 H), 3,65 - 3,57 (m, 1 H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 4 H),
3,03 - 2,76 (m, 2 H), 2,42 - 2,31 (m, 1 H), 2,21 - 2,07 (m, 1 H), 1,90 (s, 2 H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H).
Ejemplo 99 (Pico 1)
(3S)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 99 (Pico 2)
(3S)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirrolidin-2-ona.
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirrolidin-2-ona se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 99 P-1 y P-2 por SFC usando el metodo 100. Las configuraciones relativa y absoluta de no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la purification por SFC. Datos para el Ejemplo 99, P-1: SFC (Metodo 105) RT = 2,8 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,156 min, (M+H)+ = 455,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,80 - 1,86 (m, 1 H) 2,02 - 2,32 (m, 3 H) 2,61 - 2,74 (m, 1 H) 2,84 - 3,06 (m, 3 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,38 - 3,46 (m, 1 H) 3,71 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,50 - 4,64 (m, 2 H) 6,71 - 6,79 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 8,53 Hz, 2 H). Datos para el Ejemplo 99, P-2: SFC (Metodo 105) RT = 3,36 min. LC/MS (Metodo O): RT = 2,152 min, (M+H)+ = 455,2; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 1,27 - 1,37 (m, 1 H) 2,02 - 2,30 (m, 3 H) 2,54 (t, J = 11,04 Hz, 1 H) 3,07 - 3,20 (m, 4 H)
3,24 - 3,30 (m, 2 H) 3,35 - 3,56 (m, 1 H) 3,74 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,55 - 4,60 (m, 2 H) 6,72 - 6,79 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 2 H).
Ejemplo 100
1-(3-Cloro-4-fluorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 100 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general C. Datos para el Ejemplo 100: LC/MS RT = 1,726 min, (M+H)+ = 439,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,47 - 7,42 (m, 1 H), 7,30 - 7,23 (m, 2 H), 7,18 - 7,12 (m, 2 H), 6,79 - 6,72 (m, 2 H), 4,52 - 4,41 (m, 2 H), 3,75 - 3,66
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45
(m, 1 H), 3,30 - 3,26 (m, 1 H), 3,20 - 3,08 (m, 2 H), 3,01 - 2,83 (m, 2 H), 2,71 - 2,49 (m, 1 H), 2,33 - 2,07 (m, 3 H),
1,89 - 1,79 (m, 1 H).
Procedimiento general D. Usado para la preparacion de los Ejemplos 101-139.
A un vial de microondas con 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol (25 mg, 0,12 mmol, E-2a, Ejemplo 56, etapa B) y el bromuro de lactama apropiado (0,29 mmol, LB) se anadio DMF (1 ml) y trietilamina (0,08 ml, 0,6 mmol). El vial se tapo y la mezcla de reaccion se calento hasta 120 °C usando irradiacion de microondas durante 1 h. Los datos de LC/MS se recolectaron usando el metodo 100. Las muestras se purificaron directamente por HPLC preparativa en las condiciones B. Los productos son una mezcla de diastereomeros. En algunos casos, los diastereomeros luego se separaron en los componentes homoquirales individuales en las condiciones informadas en los ejemplos especlficos. La asignacion de la estereoqulmica de lactama se podrla inferir por actividad biologica, pero no se determino de forma no ambigua. Los compuestos individuales se identifican por el tiempo de retencion durante la SFC. La configuracion absoluta del 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol homoquiral usado no se determino.
Ejemplo 101 (Pico 1)
(3S)-1-(3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 101 (Pico 2)
(3R)-1-(3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)-piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 101 P-1 y P-2 por SFC usando el metodo 106. Las configuraciones relativa y absoluta no se determinaron de forma no ambigua y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la purificacion por SFC. Datos para el Ejemplo 101, P-1: SFC (Metodo 106) RT = 2,79 min; LC/MS (Metodo O): RT = 2,208 min, (M+H)+ = 473,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm
1,89 (br. s., 1 H) 2,15 - 2,25 (m, 2 H) 2,35 - 2,47 (m, 2 H) 2,58 - 2,66 (m, 2 H) 3,09 - 3,29 (m, 4 H) 3,74 - 3,92 (m, 3 H) 6,65 - 7,04 (m, 3 H) 7,16 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 7,57 - 7,67 (m, 1 H) 8,00 (d, J = 2,51 Hz, 1 H). Datos para el Ejemplo 101, P-2: SFC (Metodo 106) RT = 3,36 min; LC/MS (Metodo O): RT = 2,210 min, (M+H)+ = 473,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,85 (d, J = 13,05 Hz, 1 H) 2,12 - 2,27 (m, 2 H) 2,34 - 2,44 (m, 1 H)
2,68 - 2,82 (m, 2 H) 2,87 - 3,10 (m, 4 H) 3,48 - 3,53 (m, 1 H) 3,78 - 3,89 (m, 3 H) 6,61 - 6,91 (m, 3 H) 7,16 (d, J =
8,53 Hz, 2 H) 7,35 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 9,04, 2,51 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 3,01 Hz, 1 H).
Ejemplo 102 (Pico 1)
(3S)-1 -Bencil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
5
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y
Ejemplo 102 (Pico 2)
(3R)-1 -Bencil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
1-Bencil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 102 P-1 y P-2 por SFC usando el metodo 105. Las configuraciones relativa y absoluta de no se determinaron de forma no ambigua y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la purificacion por SFC. Datos para el Ejemplo 102, P-1: SFC (Metodo 105) RT = 2,62 min; LC/MS (Metodo O): RT = 2,106 min, (M+H)+ = 387,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,41 - 7,26 (m, 5 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,79 - 6,72 (m, 2 H), 4,58 - 4,41 (m, 2 H), 3,72 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,30 - 3,23 (m, 2 H), 3,19 - 3,08 (m, 3 H), 3,00 - 2,86 (m, 1 H), 2,54 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,30 - 2,01 (m, 3 H), 1,85 (tdd, J = 2,4, 4,6, 13,1 Hz, 1 H). Datos para el Ejemplo 102, P-2: LC/MS RT = 1,633 min; (M+H)+ = 401,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,33 - 9,28 (m, 1 H),
7,19 (d, J = 1,5 Hz, 6 H), 6,75 - 6,67 (m, 2 H), 4,50 - 4,41 (m, 1 H), 4,35 - 4,25 (m, 1 H), 3,69 - 3,53 (m, 1 H), 3,22 - 3,02 (m, 3 H), 2,94 - 2,80 (m, 1 H), 2,46 - 2,32 (m, 1 H), 2,25 (s, 4 H), 2,17 - 2,06 (m, 1 H), 1,99 - 1,65 (m, 3 H).
Ejemplo 103
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 100 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. Datos para el Ejemplo 103: LC/MS RT = 1,633 min; (M+H)+ = 401,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,33 - 9,28 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 6 H), 6,75 - 6,67 (m, 2 H), 4,50 - 4,41 (m, 1 H), 4,35 - 4,25 (m, 1 H), 3,69 -
3,53 (m, 1 H), 3,22 - 3,02 (m, 3 H), 2,94 - 2,80 (m, 1 H), 2,46 - 2,32 (m, 1 H), 2,25 (s, 4 H), 2,17 - 2,06 (m, 1 H), 1,99 - 1,65 (m, 3 H).
Ejemplo 104
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 104 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. Datos para el Ejemplo 104: LC/MS RT = 1,647 min; (M+H)+ = 401,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 =
9,31 (s, 1 H), 7,27 - 7,19 (m, 1 H), 7,12 - 6,99 (m, 5 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,42 - 4,24 (m, 2 H), 3,60 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,22 - 3,03 (m, 3 H), 2,92 - 2,56 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (br. s., 1 H), 1,93 (br. s., 2 H), 1,79 - 1,68 (m, 1 H).
5
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15
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25
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40
Ejemplo 105
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(difluorometoxi)bencil)-pirrolidin-2-
ona.
OH
F
F
El compuesto del tltulo de ejemplo 105 se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. Datos para el Ejemplo 105: LC/MS RT = 1,622 min; (M+H)+ = 453,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 =
9,31 (s, 1 H), 7,47 - 7,24 (m, 3 H), 7,22 - 7,00 (m, 6 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,44 - 4,31 (m, 2 H), 3,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,23 - 3,05 (m, 4 H), 3,00 - 2,77 (m, 2 H), 2,44 - 2,31 (m, 1 H), 2,17 - 2,06 (m, 1 H), 1,94 (d, J = 17,1 Hz, 2 H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H).
Ejemplo 106 (Pico 1)
(3S)-1-(4-Clorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 106 (Pico 2)
(3R)-1-(4-Clorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil) piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona.
1-(4-Clorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 106 P-1 y P-2 por SFC usando el metodo 106. Las configuraciones relativa y absoluta no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la purificacion por SFC. Datos para el Ejemplo 106, P-1: SFC (Metodo 106) RT = 3,14 min; LC/MS (Metodo O): RT = 2,127 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,35 - 7,41 (m, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 6,73 - 6,78 (m, 2 H) 4,40 - 4,54 (m, 2 H) 3,69 - 3,75 (m, 1 H) 3,61 - 3,62 (m, 0 H) 3,45 - 3,50 (m, 1 H) 3,23 - 3,31 (m, 1 H) 3,09 - 3,20 (m, 3 H) 2,86 - 3,05 (m, 1 H) 2,49 - 2,58 (m, 1 H) 2,00 - 2,31 (m, 3 H) 1,79 - 1,90 (m, 1 H). Datos para el Ejemplo 106, P-2: sFc (Metodo 106) RT = 4,29 min; LC/Ms (Metodo O): RT = 2,128 min, (M+H)+ = 421,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 8,35 Hz, 2 H) 6,73 - 6,78 (m, 2 H) 4,48 (q, J = 14,87 Hz, 2 H) 3,69 (t, J = 8,85 Hz, 1 H) 3,62 (s, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 1 H) 3,23 - 3,31 (m, 1 H) 3,06 (q, J = 7,26 Hz, 1 H) 2,84 - 3,01 (m, 2 H) 2,60 - 2,73 (m, 1 H) 1,98 - 2,31 (m, 3 H) 1,79 -
1,89 (m, 1 H).
5
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45
Ejemplo 107 (Pico 1)
(3S)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
y
Ejemplo 107 (Pico 2)
(3R)-1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
1-(4-Cloro-3-fluorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 107 P-1 y P-2 por SFC usando el metodo 105. Las configuraciones relativa y absoluta no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la purificacion por SFC. Datos para el Ejemplo 107, P-1: SFC (Metodo 105) RT = 2,85 min; LC/MS (Metodo O): RT =
2,093 min, (M+H)+ = 439,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,85 (ddt, J = 13,18, 4,64, 2,38, 2,38 Hz, 1 H)
2,03 - 2,31 (m, 3 H) 2,53 (t, J = 11,29 Hz, 1 H) 3,05 - 3,12 (m, 1 H) 3,13 - 3,18 (m, 2 H) 3,26 - 3,31 (m, 2 H) 3,72 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,41 - 4,54 (m, 2 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 7,08 - 7,23 (m, 4 H) 7,48 (t, J = 8,03 Hz, 1 H). Datos para el Ejemplo 107, P-2: SFC (Metodo 105) RT = 3,99 min; LC/MS (Metodo Q): RT = 1,648 min, (M+H)+ = 439,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 ppm 1,85 (ddt, J = 13,18, 4,64, 2,38, 2,38 Hz, 1 H) 2,03 - 2,31 (m, 3 H) 2,53 (t, J = 11,29 Hz, 1 H) 3,05 - 3,12 (m, 1 H) 3,13 - 3,18 (m, 2 H) 3,26 - 3,31 (m, 2 H) 3,72 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,41 - 4,54 (m, 2 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 7,08 - 7,23 (m, 4 H) 7,48 (t, J = 8,03 Hz, 1 H).
Ejemplo 108 (Pico 1)
(3S)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobencil)-pirrolidin-2-ona.
y
Ejemplo 108 (Pico 2)
(3R)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobencil)-pirrolidin-2-ona.
OH
%
F
F
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobencil)pirrolidin-2-ona se prepare como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. La mezcla de diastereomeros se separo en los compuestos homoquirales individuales del ejemplo 108 P-1 y P-2 por SFC usando el metodo 105. Las configuraciones relativa y absoluta no se determinaron y se denominan arbitrariamente P-1 y P-2 basandose enl orden de elucion durante la
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purificacion por SFC. Datos para el Ejemplo 108, P-1: SFC (Metodo 105) RT = 2,27 min; LC/MS (Metodo O): RT = 2,149 min, (M+H)+ = 423,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,32 - 7,19 (m, 2 H), 7,18 - 7,08 (m, 3 H), 6,79 - 6,72 (m, 2 H), 4,60 - 4,40 (m, 2 H), 3,72 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,30 - 3,24 (m, 2 H), 3,20 - 3,05 (m, 3 H), 3,00 - 2,85 (m, 1 H), 2,53 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,30 - 2,02 (m, 3 H), 1,85 (tdd, J = 2,4, 4,6, 13,2 Hz, 1 H). Datos para el Ejemplo 108, P-2: SFC (Metodo 105) RT = 2,85 min; LC/MS (Metodo O): RT = 2,182 min, (M+H)+ = 423,2; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 = 7,34 - 7,07 (m, 5 H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,53 - 4,39 (m, 2 H), 3,69 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,46 -
3,38 (m, 1 H), 3,30 - 3,24 (m, 2 H), 3,02 - 2,83 (m, 3 H), 2,73 - 2,59 (m, 1 H), 2,29 - 2,03 (m, 3 H), 1,88 - 1,79 (m, 1 H).
Ejemplo 109
1-(3,4-Diclorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
%
F
F
El compuesto del tltulo de ejemplo 109 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. Datos para el Ejemplo 109: LC/MS RT = 1,833 min, (M+H)+ = 454,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 =
9,31 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,09 (q, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,23 - 3,13 (m, 4 H), 2,94 - 2,83 (m, 1 H), 2,43 - 2,34 (m, 1 H), 2,21 - 2,09 (m, 2 H), 2,01 - 1,70 (m, 3 H).
Ejemplo 110
3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-pirrolidin-2-ona.
El compuesto del tltulo de ejemplo 110 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. Datos para el Ejemplo 110: LC/MS RT = 1,789 min, (M+H)+ = 455,0; 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 5 =
7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,79 - 6,73 (m, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,77 - 3,68 (m, 1 H), 3,46 - 3,40 (m, 1 H), 3,30 - 3,26 (m, 1 H), 3,21 - 3,09 (m, 2 H), 3,02 - 2,86 (m, 2 H), 2,74 - 2,51 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,90 - 1,80 (m, 1 H).
Ejemplo 111
1-(3-Cloro-4-fluorobencil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
OH
F
F
El compuesto del tltulo de ejemplo 110 se preparo como una mezcla de diastereomeros usando el procedimiento general D. Datos para el Ejemplo 110: LC/MS Rt = 1,744 min, (M+H)+ = 439,0; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 = 7,47 - 7,41 (m, 1 H), 7,28 - 7,24 (m, 2 H), 7,18 - 7,12 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,52 - 4,39 (m, 2 H), 3,70 (q, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,45 - 3,37 (m, 1 H), 3,30 - 3,25 (m, 1 H), 3,21 - 3,08 (m, 2 H), 3,01 - 2,85 (m, 2 H), 2,69 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,53 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,30 - 2,03 (m, 3 H), 1,85 (tdd, J = 2,3, 4,8, 13,2 Hz, 1 H).
Ejemplo 112 (Pico 1)
(R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
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O
OH
''F
y
Ejemplo 112 (Pico 2)
(R)-3-((3R,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
O
AJ
OH
F
Etapa A. (S)-3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-2-ona.
O
HN'r
OTBS
Una solucion agitada de comercial (S)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (5 g, 50 mmol) en DCM (198 ml) se trato con DMAP (0,2 g, 1,63 mmol), imidazol (6,73 g, 99 mmol) y TBDMS-Cl (8,94 g, 59 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h y luego se lavo con una solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se concentro y el producto crudo de reaccion se purifico por cromatografla en gel de sllice, eluyendo con 50 % de acetato de etilo en eter de petroleo. El producto deseado se aislo en forma de un solido blanco (8,1 g, 76 %). LC/MS (M+H)+ = 216,2; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 6,40 (br. s., 1H), 4,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 1H),
3,29 - 3,21 (m, 1H), 2,36 (dtd, J = 12,7, 7,3, 3,3 Hz, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,15 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Etapa B. (S)-3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
reaccion se enfrio hasta 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. Hidruro de sodio (1,393 g, 34,8 mmol) se anadio luego en una porcion y la mezcla de reaccion se dejo agitar durante 5 min antes de la adicion gota a gota de 1- (bromometil)-4-metilbenceno (5,37 g, 29 mmol) en THF anhidro (46 ml). La reaccion se dejo agitar a 0 °C durante 5 min, luego el bano de enfriamiento se removio y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se neutralizo cuidadosamente con agua (100 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas luego se lavaron con salmuera (200 ml) y se secaron (MgSO4). La evaporation del disolvente al vaclo dio el producto crudo (9,6 g, aceite) que luego se purifico por cromatografla en gel de sllice (330 g de sllice) eluyendo con un gradiente del 0 % al 20 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 6,53 g (88 %) del producto deseado. LC/MS (condiciones B) RT = 4,320 min, (M+H)+ = 320,3; 1H RmN (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,15 (s, 4H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,32 - 3,18 (m, 1H), 3,10 (dt, J = 9,7,
7,5 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (dtd, J = 12,6, 7,6, 3,1 Hz, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,20 (d, J = 10,3 Hz, 6H).
Etapa C. (S)-3-Hidroxi-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
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HCl (4 M en 1,4-dioxano, 25,5 ml, 102 mmol) se anadio en una porcion a una solucion de (S)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-1-(4-metilbencil)pirroNdin-2-ona (6,53 g, 20,4 mmol) en DCM anhidra (20,44 ml) a temperatura ambiente. Se noto una ligera exotermia. La mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 h y luego se evaporo al vaclo. El residuo se uso up en DCM (100 ml) y se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera (50 ml) y luego la solucion se seco sobre MgSO4 y se concentro en un residuo. El producto crudo se purifico por cromatografla en gel de sllice (120 g de sllice) eluyendo con un gradiente del 40 % al 100 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 3,73 g (89 %) del producto deseado. LC/MS (condiciones B) RT = 2,338 min, (M+H)+ = 206,2; 1H RMN (400 MHz, cloroformo -d) 5 7,26 - 7,02 (m, 4H), 4,43 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,41 - 4,37 (m, 1H), 3,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,05 (m, 2H), 2,41 (dddd, J = 12,8, 8,4, 6,6, 2,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,93 (dq, J = 12,8, 8,8 Hz, 1H).
Etapa D. Metanosulfonato de (S)-1-(4-metilbencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo.
O
Trietilamina (0,51 ml, 3,6 mmol) se anadio a una solucion frla de (S)-3-hidroxi-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (0,5 g,
2,4 mmol) en DCM anhidra (12,2 ml) a 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. Cloruro de metanosulfonilo (0,2 ml, 2,6 mmol) luego se anadio gota a gota y la reaccion se dejo agitar a 0 °C durante 15 min antes de neutralizar con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y la capa acuosa se separo y se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vaclo para dar un solido blanco (0,73 g) que luego se purifico por cromatografla en gel de sllice (40 g de sllice) eluyendo con un gradiente del 0 % al 50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0,63 g (91 %) del producto deseado en forma de un solido blanco.
Etapa E. cis-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion turbia de 4-(4-(benciloxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 50, etapa C,
2,8 g, 7,7 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y agua (8 ml) se anadio 1,2 eq. de Selectfluor a temperatura ambiente. Tras agitacion a temperatura ambiente durante 1 h, se anadio otros 0,5 eq. de Selectfluor y la mezcla se agito a 50 °C durante 30 min. Una solucion saturada de NaHCO3 (100 ml) se anadio y la mezcla se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. Las capas organicas combinadas se concentraron. El residuo se disolvio en 20 ml de CH2Cl2. Trietilamina (3,20 ml, 23 mmol) se anadio seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (4,45 ml, 19,15 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y luego la mezcla se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice (80 g de sllice) eluyendo con un gradiente de 0 al 100 % de acetato de etilo en hexanos. La primera mancha eluida se aislo para dar cis-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 5 mmol, 65 % de rendimiento). LC/MS (condiciones CZ-1, M-t-butilo + AcCN+H)+ = 387,2. (M-t-butilo + AcCN)+ = 369,25. RT 1,392 min; 1H RMN (500 MHz, cloroformo -d) 5 7,55 - 7,31 (m, 7H), 7,09 - 6,90 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,05 - 4,93 (m, 1H), 4,89 (br. s., 1H), 4,31 (br. s., 1H), 3,92 (br. s., 1H), 3,29 (br. s., 1H), 3,25 - 3,04 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,83 (br. s., 1H), 1,55 - 1,45 (m, 9H).
Etapa F. 4-(4-(benciloxi)fenil)-5-fluoro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo.
Boc-N
^ /TOBn
F
A una solucion de cis-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 5 mmol) en CH2O2 (25 ml) se anadio 6 ml de TFA gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Otros 8 ml de TFA se anadio. Tras agitacion durante 1 h, se anadieron 3 ml mas de TFA. La mezcla se concentro hasta sequedad al vaclo a temperatura ambiente, luego se anadieron 10 ml de CH2O2 y Et3N (4,2 ml, 30 mmol) seguido por bis-(terc)butildicarbonato (3,5 ml, 15 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 16 h. La mezcla se concentro y se purifico directamente por cromatografla en gel de sllice (40 g de sllice) eluyendo con
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un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-(4-(benciloxi)fenil)-5-fluoro-5,6- dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo racemico (1,35 g, 3,5 mmol, 70,7 % de rendimiento), LC/MS (condiciones CZ-1, M-Boc+AcCN+H)+ = 325,25. (M-t-butilo + AcCN+H)+ = 369,25. RT 1,504 min; 1H RMN (500 MHz, cloroformo -d) 5 7,48 - 7,38 (m, 6H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,34 - 6,16 (m, 1H), 5,45 - 5,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,61 - 4,37 (m, 2H), 3,81 (br. s., 1H), 3,39 - 3,24 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Etapa G. cis-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
OBn
F
A Pd/C al 10 % (220 mg) bajo nitrogeno se anadio una solucion de 4-(4-(benciloxi)-fenil)-5-fluoro-5,6-dihidropiridin- 1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1,35 g, 3,5 mmol) en acetato de etilo (20 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno a presion de balon durante 45 min. El Pd/C se removio por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice (40 g de gel de sllice) eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en hexanos para dar el producto cis-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin- 1-carboxilato de ferc-butilo (1,05 g, 2,7 mmol, 77 % de rendimiento). LC/MS (condiciones CZ-1) (M-t-butilo, AcCN+H)+ = 371,25. RT = 1,504 min; 1H RMN (500 MHz, cloroformo -d) 5 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (ddd, J = 8,9, 2,7, 2,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,79 - 4,60 (m, 1H), 4,55 - 4,23 (m, 2H), 3,08 - 2,81 (m, 2H), 2,75 (ddd, J = 36,0, 13,4, 3,1 Hz, 1H), 2,21 (qd, J = 12,9, 4,3 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). La estructura de este compuesto se verifico por analisis de rayos X de monocristal.
Etapa H. c/s-4-(4-(Benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina.
OBn
F
A una solucion de cis-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 1,04 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se anadio gota a gota TFA (1 ml, 13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentro. Al residuo se anadio 50 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con 3x60 ml de CH2O2. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad para obtener 270 mg de c/s-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina (0,95 mmol, 91 %). (M+H)+ = 286,25. 1H RMN (500 MHz, cloroformo -d) 5 7,49 - 7,38 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,70 (d, J = 49,0 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 13,4, 2,0 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,90 - 2,68 (m, 3H), 2,09 (qd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 14,3 Hz, 1H).
Etapa I. c/s-4-(3-Fluoropiperidin-4-il)fenol.
F
A Pd/C al 10 % (40 mg) bajo nitrogeno se anadio una solucion de cis-4-(4-(benciloxi)fenil)-3-fluoropiperidina (140 mg, 0,49 mmol) en IPA (4 ml). La mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno usando presion de balon a temperatura ambiente durante 2 h. El Pd/C se removio por filtracion a traves de un filtro de fibra de vidrio. El filtrado se concentro para dar cis-4-(3-fluoropiperidin-4-il)fenol (90 mg, 0,46 mmol, 94 % de rendimiento). LC/MS (Metodo J, M+H)+ = 196,25, RT = 0,706 min; 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 48,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,15 (dt, J = 13,1, 2,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,66 (m, 3H), 2,12 (qd, J = 13,0, 4,2 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 13,4, 3,0 Hz, 1H).
Etapa J. (R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona y (R)-3-((3R,4S)-3- fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona
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A una solucion de cis-4-(3-fluoropiperidin-4-il)fenol (60 mg, 0,31 mmol) en 1,0 ml de CH3CN y DIPEA (0,2 ml, 1,2 mmol) a 80 °C se anadio una solucion de metanosulfonato de (S)-1-(4-metilbencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo (87 mg, 0,3 mmol) en 0,5 ml de CH3CN durante 1,5 h. La mezcla luego se agito a 80 °C durante 16 h. La mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice (4 g de sllice) eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar a mezcla de dos diastereomeros, que luego se separaron por HPLC quiral en las siguientes condiciones: columna Chiralcel OD (21 X 250 mm, 10 p) eluyendo con una mezcla isocratica de 30 % de B donde disolvente A = 0,1 % de dietilamina en n-heptano y disolvente B = 100 % de etanol. La estereoqulmica absoluta de los 2 productos no se asigno y se mostro y se denomino por conveniencia. El primer isomero eluido (Ejemplo 112, P-1) era (R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4- hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (33,8 mg, 0,086 mmol, 28 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 7,21 - 7,07 (m, 6H), 6,78 - 6,68 (m, 2H), 4,70 (d, J = 48,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 58,0, 14,5 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,03 (m, 5H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,51 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 -
2,15 (m, 2H), 2,01 (dq, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 1,69 (dd, J = 13,1, 2,6 Hz, 1H), (M+H)+ = 383,25. HPLC RT en condiciones de separacion = 8,87 min. El segundo isomero eluido (Ejemplo 112, P-2) fue (R)-3-((3R,4S)-3-fluoro-4- (4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona (35,2 mg, 0,084 mmol, 27,3 % de rendimiento), 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 7,19 - 7,08 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 47,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 53,7,
14,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 3,05 - 2,88 (m, 2H), 2,79 - 2,51 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 - 2,13 (m, 2H), 2,06 - 1,90 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), (M+H)+ = 383,25. HPLC RT en condiciones de separacion = 11,97 min.
Ejemplo 113
1-(4-fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il)pirrolidin-2-ona.
F
O
N
OH
Una mezcla de intermediario 1 (150 mg), 4-(piperazin-1-il)fenol (262 mg) y trietilamina (0,820 ml) en acetonitrilo (10 ml) se calento en un vial sellado a 145 °C durante 1 h. La reaccion cruda se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano (2 ml). La mezcla cruda se purifico usando gel de sllice cromatografla en columna (50100 % de acetato de etilo/hexanos, luego 10 % de metanol/acetato de etilo) para obtener 1-(4-fluorobencil)-3-(4-(4- hidroxifenil)piperazin-1-il)pirrolidin-2-ona (300 mg, 54 % de rendimiento) en forma de un polvo marron claro. LC/MS (M+H)+ = 351,3; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,10 (s, 1H), 7,77 - 7,56 (m, 2H), 7,47 - 7,30 (m, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 - 6,59 (m, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,58 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,54 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,46 - 1,30 (m, 1H), 1,21 - 1,02 (m, 2H).
Ejemplo 114 (Pico 1)
(R)-1-(4-(difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
F
F
'F
y
Ejemplo 114 (Pico 2)
S)-1-(4-(difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
O
F
F
'F
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40
Etapa A. (S)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-ona.
O
HN
OTBS
4-Dimetilaminopiridina (0,199 g, 1,63 mmol), imidazol (6,73 g, 99 mmol) y TBDMS-Cl (20,6 ml, 59,3 mmol) se anadio a una solucion agitada de (S)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (5,0 g, 49,5 mmol) en DCM (198 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 24 h y luego se diluyo con agua. La mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vaclo. El producto crudo se purifico usando gel de sllice cromatografla en columna (50-80 % EtOAc/hexanos) para obtener (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-2-ona (10,4 g, 97 % de rendimiento) en forma de un solido blanco: 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 6,15 (br. s., 1H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,40 (dddd, J = 9,7, 8,5, 3,1, 1,2 Hz, 1H), 3,28 (dt, J = 9,6, 7,4 Hz, 1H), 2,39 (dtd, J = 12,7, 7,3, 3,1 Hz, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 0,97 - 0,92 (m, 9H), 0,20 - 0,14 (m, 6H).
Etapa B. (S)-3-(ferc-Butildimetilsililoxi)-1-(4-(difluorometil)bencil)pi rrolidin-2-ona.
O
OTBS
Una dispersion al 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (232 mg, 5,31 mmol) se anadio a una solucion agitada de (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-2-ona (762 mg, 3,54 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C. Despues de 15 min, una solucion de 1-(bromometil)-4-(difluorometil)benceno (980 mg, 4,43 mmol) en THF (7 ml) se anadio a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La reaccion se neutralizo con pellets de ice. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vaclo. La mezcla de reaccion cruda se purifico usando gel de sllice cromatografla en columna (0-30 % EtOAc/hexanos) para obtener (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4- (difluorometil)bencil)pirrolidin-2-ona (440 mg, 35 % de rendimiento) en forma de un solido blanco: LCMS (M+H)+ 356,3; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,65 (br. t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27 (ddd, J = 9,7, 8,7, 3,4 Hz, 1H), 3,13 (dt, J = 9,7, 7,4 Hz, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 0,96 (br. s., 9H), 0,22 - 0,20 (m, 3H), 0,20 - 0,18 (m, 3H).
Etapa C. (S)-1-(4-(Difluorometil)bencil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona.
O
F
F
OH
Una solucion de HCl 4 M en dioxano (0,62 ml, 2,5 mmol) se anadio a una solucion agitada de (S)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-1-(4-(difluorometil)bencil)pirrolidin-2-ona (440 mg, 1,24 mmol) en diclorometano (1,24 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para obtener (S)-1 -(4-(difluorometil)bencil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (368 mg, rendimiento cuantitativo): LC-MS (M+H)+ 242,1.
Etapa D. Metanosulfonato de (S)-1-(4-(difluorometil)bencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo.
O
■v
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Trietilamina (0,319 ml, 2,29 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,131 ml, 1,68 mmol) se anadio a una solucion agitada de (S)-1-(4-(difluorometil)bencil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (368 mg, 1,53 mmol) en diclorometano (7,63 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla resultante se diluyo con agua y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion al 10 % de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacfo. El material crudo se purifico usando gel de sflice cromatograffa en columna (0-100 % EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron al vacfo para obtener metanosulfonato de 1-(4-(difluorometil)bencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo (322 mg, 66 % de rendimiento) en forma de un solido blanco: LC-MS (M+H)+ 320,1; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,38 - 7,33 (m, 2H), 6,67 (br. t, J = 1,0 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (dt, J = 9,9, 7,3 Hz, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,27 (ddt, J = 13,9, 8,9, 7,1 Hz, 1H).
Etapa E. (R)-1-(4-(Difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (pico 1) y (S)-1-(4-(Difluorometil)bencil)-3-((3S,4s)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (pico 2)
Una solucion de metanosulfonato de (S)-1-(4-(difluorometil)bencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo (500 mg, 1,57 mmol) en 5,0 ml de acetonitrilo se anadio gota a gota durante 1,5 h a una mezcla agitada de clorhidrato de 4-((3S,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)fenol (363 mg, 1,57 mmol, del ejemplo 46, etapa M) y W,W-diisopropiletilamina (1,09 ml, 6,26 mmol) en 5,0 ml de acetonitrilo mantenido a 85 °C. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 85 °C durante 16 h. La mezcla resultante se concentro al vacfo. El residuo se purifico usando gel de sflice cromatograffa en columna (0-100 % EtOAc/hexanos) para obtener una mezcla diastereomerica de 1-(4- (difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1 -il)pirrolidin-2-ona (235 mg, 35 % de rendimiento) debido a una epimerizacion parcial. Una muestra de la mezcla diastereomerica (780 mg) se separo por SFC quiral preparativa (columna = Lux Cellulose-2 (21 x 250 mm, 5 pm); disolvente isocratico = 20 % de metanol (con 15 mM de amonfaco) / 80 % CO2; temp. = 35 °C; tasa de flujo = 60 ml/min; volumen de inyeccion = 1,0 ml (~20 mg/ml en MeOH) apilado a intervalos de 13 min; A = 210 nM; pico 1 = 19,6 min, pico 2 = 24,5 min) para obtener 389 mg del Ejemplo 114, P-1 y 242 mg del Ejemplo 114, P-2. Datos para el Ejemplo 114, P-1: LC-MS m/z 419,3 (M+H+); 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 - 6,80 (m, 2H), 6,65 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,77 - 4,43 (m, 3H), 3,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H),
3,29 - 3,14 (m, 2H), 2,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,48 (td, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,04 (dq, J = 13,0, 8,6 Hz, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 2H)). La configuracion relativa y absoluta del Ejemplo 114, P-1 se confirmo por analisis de rayos X de monocristal. Datos para el Ejemplo 114, P-2: LC-MS m/z 419,3 (M+H+); 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 6,65 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,74 - 4,42 (m, 3H), 3,66 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 3H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 2,04 (dq, J = 13,0, 8,7 Hz, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 2H).
Ejemplo 115
(R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-ona.
Etapa A. 4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo
Ov
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F
Una solucion de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-fluorobenceno (5,0 g, 17,8 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (6,60 g, 21,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se desgasifico
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durante 5 min. A ello se anadio agua (50 ml), Na2CO3 (5,66 g, 53,4 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1,23 g, 1,07 mmol) y la reaccion luego se desgasifico durante 10 min. Luego se calento hasta 80 °C durante 16 h. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron a traves de celite y se concentraron al vaclo para obtener un aceite marron. El aceite se purifico usando gel de sllice cromatografla en columna (0-30 % EtOAc/hexanos) para obtener 4-(4- (benciloxi)-3-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de t-butilo (5,63 g, 83 % de rendimiento): LC-MS [M+H]+ - tBu + ACN = 369,2; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,51 - 7,27 (m, 6H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 6,12 (br. s., 1H), 5,19 (s, 2H), 3,97 (br. s., 2H), 3,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa B. (±)-rel-(3R,4R)-4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
A borohidruro de sodio (2,282 g, 60,3 mmol) en THF (81 ml) a 0 °C se anadio trifluoruro dietileterato de boro (9,86 ml, 78 mmol) gota a gota por embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la solucion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 1 h. La reaccion se enfrio rapidamente hasta 0 °C, luego se anadio 4-(4- (benciloxi)-3-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,46 g, 19,5 mmol) en THF (8,11 ml) se anadio gota a gota por embudo de adicion. Despues de completar la adicion, la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion se enfrio hasta 0 °C y se neutralizo con agua (16,2 ml) hasta que paro la efervescencia. A esta mezcla se anadio secuencialmente hidroxido de sodio acuoso al 10 % (14,2 ml, 38,9 mmol), peroxido de hidrogeno acuoso al 30 % (13,91 ml, 136 mmol) y EtOH (16,2 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyo con hielo agua y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vaclo para obtener (±)-rel-(3R,4R)-4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (7,32 g, 94 % de rendimiento) en forma de un solido blanco: LC-MS [M+H]+ = 328,2; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,53 - 7,28 (m, 5H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10 (br. s., 1H), 3,95 (br. s., 1H), 3,40 (tt, J = 10,2, 5,2 Hz, 1H), 2,81 - 2,60 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,66 (dd, J = 13,4, 3,1 Hz, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
Etapa C. (3R,4R)-4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo y (3S,4S)-4-(4- (benciloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
(±)-rel-(3R,4R)-4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (17,1 g, de la etapa B) se sometio a separacion quiral por SFC (columna = Chiralpak AD-H; disolvente isocratico = 30 % de metanol / 70 % CO2; temp. = 40 °C; tasa de flujo = 3 ml/min; A = 220 nM; pico 1 (E-1) = 3,8 min, pico 2 (E-2)= 7,7 min) para obtener enantiomeros E-1 (7,2 g, 42 % de rendimiento) y E-2 (7,5 g, 44 % de rendimiento). Datos para E-1: LC-MS [M+H]+ - f-Bu = 346,1; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,52 - 7,26 (m, 5H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 (br. s., 1H), 3,95 (br. s., 1H), 3,39 (td, J = 10,3, 5,3 Hz, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 3H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,59 - 1,45 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). Datos para E-2: LC-MS [M+H]+ - f-Bu = 346,1; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,52 - 7,27 (m, 5H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,81 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 4,10 (br. s., 1H), 3,95 (br. s., 1H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 2,46 - 2,33 (m, 3H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,32 (m, 9H).
Etapa D. (3S,4S)-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
A (3S,4S)-4-(4-(benciloxi)-3-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (4,0 g, 9,96 mmol, E-2 de la etapa C) en MeOH desgasificado (100 ml) se anadio Pd/C al 10 % (0,191 g, 1,79 mmol) y la reaccion se evacuo
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repetidamente y se lavo abundantemente con gas hidrogeno. A continuacion, se coloco bajo 1 atm de hidrogeno durante 4 h. La solucion de reaccion se purgo con nitrogeno y se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro para obtener (3S,4S)-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,99 g, 96 % de rendimiento) en forma de un aceite gris. LC-MS [M+H]+ - tBu = 256,05; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 2H), 4,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,09 (br. s., 2H), 3,94 (br. s., 1H), 3,36 (dd, J = 9,5, 4,7 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,80 - 2,58 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz, 1H), 1,56 - 1,33 (m, 10H).
Etapa E. (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
A (3S,4S)-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,99 g, 9,60 mmol) en DCM (75 ml) a 0 °C se anadio DAST (6,34 ml, 48,0 mmol) gota a gota. La reaccion luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se dejo calentar durante 2 h. La reaccion se neutralizo lentamente con hielo agua. La reaccion luego se extrajo con diclorometano, se lavo con mas agua, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vaclo para obtener (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,88 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite viscoso amarillo: LC-MS [M-H]+ 312,2; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,22 - 7,10 (m, 1H), 7,00 - 6,76 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 4,60 (td, J = 10,1, 5,2 Hz, 1H), 4,50 (td, J = 10,1, 5,2 Hz, 1H), 4,27 (br. s., 1H), 4,07 - 3,78 (m, 2H), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 3,00 - 2,65 (m, 4H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,46 - 1,30 (m, 14H), 1,20 - 1,01 (m, 2H).
Etapa E. (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
A (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,01 g, 9,61 mmol) en dioxano (10 ml) se anadio HCl (4 M en dioxano) (24 ml, 96 mmol) y la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 5 h. La reaccion se concentro en un aceite. El aceite se uso en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc/5 % de MeOH. Las capas organicas combinadas se concentraron al vaclo para obtener 2-fluoro-4-((3S,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)fenol (2,15 g, rendimiento cuantitativo): LC-MS [M+H]+ = 214,1; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5
6,93 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,85 - 6,72 (m, 2H), 4,49 (td, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 4,39 (td, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,27 -
3,19 (m, 3H), 2,85 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 4H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,57 - 1,37 (m, 3H).
Etapa F. (R)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil) piperidin-1-il)-1 -(4-metilbencil) pirrolidin-2-ona.
Una solucion de metanosulfonato de (S)-1-(4-metilbencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo (0,106 g, 0,375 mmol, del ejemplo 112, etapa D) en acetonitrilo (1 ml) se anadio a una mezcla de 2-fluoro-4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (0,04 g, 0,188 mmol, de la etapa E) y DlPEA (0,098 ml, 0,563 mmol) en acetonitrilo (2 ml) calentado a 80 °C. La mezcla de reaccion luego se agito a 80 °C durante 16 h. La mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentro al vaclo. El residuo se purifico usando LC/MS preparativa (Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 pm; fase movil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; fase movil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; gradiente: 15-60 % de B durante 25 min, seguido por a 10 min mantenido a 60 % de B y 5 min mantenido a 100 % de B; flujo: 15 ml/min). Las fracciones con el producto deseado se combinaron, se concentraron al vaclo usando un evaporador centrlfugo Genevac en el compuesto del tltulo de Ejemplo 115 (31 mg, 0,077 mmol, 41 % de rendimiento) en forma de solido amarillo palido. LC-MS (M+H)+ 401; 1H RMN : (400 MHz,DMSO-d6) d = 7,19 - 7,06 (m, 5 H), 6,95 - 6,84 (m, 2 H), 4,70 - 4,48 (m, 1 H), 4,41 - 4,24 (m, 2 H), 3,55 (s, 1 H), 3,48 - 3,29 (m, 3 H), 2,76 - 2,63 (m, 2 H), 2,62 - 2,52 (m, 1 H), 2,28 (s, 4 H),
2,16 - 2,03 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 1,79 - 1,54 (m, 2 H) .
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(R)-1-(4-clorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
Etapa A. (S)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)-1-(4-clorobencil)pirrolidin-2-ona.
Cl
O
OTBS
Una dispersion al 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (0,608 g, 13,9 mmol) se anadio a una solucion agitada de (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-2-ona (2,0 g, 9,29 mmol, del ejemplo 114, etapa A) en THF (7 ml) a 0 °C. Despues de 15 min, una solucion de 1-(bromometil)-4-clorobenceno (1,72 g, 8,37 mmol) en THF (7 ml) se anadio a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La reaccion se neutralizo con pellets de hielo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacfo. La mezcla de reaccion cruda se purifico usando gel de sflice cromatograffa en columna (0-15 % EtOAc/hexanos) para obtener (S)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-1-(4-clorobencil)pirrolidin-2-ona (1,34 g, 42 % de rendimiento): LCMS (M+H)+ 340,2; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,36 - 7,29 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 - 7,16 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 4,51 - 4,33 (m, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,11 (dt, J = 9,7, 7,4 Hz, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,18 (s, 3H).
Etapa B. (S)-1-(4-Clorobencil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona.
O
Cl
N
OH
Una solucion de HCl 4 M en dioxano (4,93 ml, 19,7 mmol) se anadio a una solucion agitada de (S)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-1-(4-clorobencil)pirrolidin-2-ona (1,34 g, 3,94 mmol) en diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para obtener (S)-1-(4-clorobencil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (910 mg, 4,03 mmol, rendimiento cuantitativo): LC-MS (M+H)+ 226,1; 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 7,37 - 7,33 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,23 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 4,52 - 4,37 (m, 2H), 4,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 1,84 (dq, J = 12,8, 8,5 Hz, 1H).
Etapa C. metanosulfonato de (S)-1-(4-clorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo.
O
Cl
■■r
O
Trietilamina (0,825 ml, 5,92 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,338 ml, 4,34 mmol) se anadio a una solucion agitada de (S)-1-(4-clorobencil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (890 mg, 3,94 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla resultante se diluyo con agua y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion al 10 % de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vacfo. El material crudo se purifico usando gel de sflice cromatograffa en columna (0-100 % EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron al vacfo
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para obtener metanosulfonato de (S)-1-(4-clorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo (1,1 g, 3,62 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un solido blanco: LC-MS (M+H)+ 304,1; 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,22 -
7,17 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 2H), 3,40 - 3,31 (m, 4H), 3,25 (dt, J = 10,0, 7,3 Hz, 1H), 2,58 (dddd, J = 13,7, 8,4, 7,5, 3,3 Hz, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 1H).
Etapa D. metanosulfonato de (S)-1-(4-clorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo.
A una solution de 2-fluoro-4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (1,0 g, 4,7 mmol, del ejemplo 114, etapa E) en acetonitrilo (25 ml) se anadio diisopropiletilamina (2,5 ml, 14 mmol) y se calento hasta 60 °C durante 30 min. A esta mezcla precalentada se anadio luego metanosulfonato de (S)-1-(4-clorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilo (1,710 g, 5,63 mmol, de la etapa C) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla de reaction se calento a 90 °C durante 16 h. La reaction se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso sat. y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se concentraron emulsion un aceite negro. El aceite se purifico usando gel de sflice cromatograffa en columna (20-100 % EtOAc/hexanos, luego 0-20 % de MeOH/diclorometano) para obtener 1-(4-clorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3- fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (752 mg, 38 % de rendimiento). El analisis de HPLC quiral revelo que el producto final era una mezcla (3:1) de diastereomeros, debido a una epimerizacion parcial. La mezcla diastereomerica (750 mg) se separo por SFC quiral preparativa (columna = Lux Cellulose-2 (21 x 250 mm, 5 pm); disolvente isocratico = 35 % de metanol en CO2, 150 bar; temp. = 35 °C; tasa de flujo = 40 ml/min; volumen de inyeccion = 0,75 ml (aproximadamente 42 mg/ml en MeOH) a intervalos apilados; A = 220 nM; pico 1 = 5,5 min, pico 2 = 7,9 min) para obtener el compuesto del tftulo (482 mg) del Ejemplo 116 (el segundo pico por eluir). Datos para el Ejemplo 116: LC-MS m/z 421 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,63 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 - 7,03 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 4,78 - 4,46 (m, 1H), 4,38 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,70 - 3,48 (m, 1H),
3,45 - 3,37 (m, 1H), 3,28 - 3,03 (m, 2H), 2,82 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 1H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 117 (Pico 1)
(S)-1-(4-(difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
F
F
y
Ejemplo 117 (Pico 2)
(R)-1-(4-(difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona.
F
O
N
,>vN
OH
F
#'F
F
Una mezcla agitada de 3-bromo-1-(4-(difluorometil)bencil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,328 mmol, intermediario 2a), 2- fluoro-4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (70 mg, 0,328 mmol, del ejemplo 114, etapa E) y trietilamina (0,137 ml, 0,985 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calento a 120 °C en un microondas CEM durante una hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa organica se lavo con solucion de salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida para dar un residuo crudo. El residuo crudo se purifico por LC/MS preparativa (columna: Waters Xbridge C18, 19 x 150 mm, 5 pm; columna Guard: Waters
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XBridge C18,19 x 10 mm, 5 |jm; fase movil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de NHUOAc; fase movil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de NHUOAc; gradiente: 15-50 % de B durante 25 min, seguido por a 10 min mantenido a 50 % de B y 5 min mantenido a 100 % de B; flujo: 15 ml/min) para obtener 1-(4-(difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3- fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona (68 mg, 46 %). La mezcla diastereomerica se separo por SFC quiral preparativa (columna = Chiralpak AD-H (250 mm x 21 mm, 5 qm); disolvente isocratico = 40 % de metanol (w/0,25 % DEA) en CO2, 100 bar; temp. = 25 °C; tasa de flujo = 75 g/min; volumen de inyeccion = 1,1 ml (aproximadamente 6 mg/ml en MeOH); A = 220 nM; pico 1 = 3,2 min, pico 2 = 5,0 min) para obtener los compuestos del tltulo de ejemplo 117 (18 mg de pico 1 y 20 mg de pico 2). Datos para el ejemplo 117, P-1: LC-MS m/z 437 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, metanol^) 5 ppm 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,42 (s, 2 H) 6,97 - 7,04 (m, 1 H) 6,62 - 6,95 (m, 3 H) 4,48 - 4,68 (m, 3 H) 3,76 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 3,50 (dt, J = 3,31, 1,64 Hz, 0 H) 3,25 - 3,31 (m, 0 H) 3,11 - 3,18 (m, 0 H) 2,99 - 3,05 (m, 0 H) 2,41 - 2,71 (m, 3 H) 2,16 - 2,26 (m, 1 H) 2,08 (dq, J = 12,91, 8,79 Hz, 1 H) 1,78 - 1,91 (m, 2 H). Datos para el ejemplo 117, P-2: LC-MS m/z 437 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,41 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,00 (dd, J = 12,39, 1,91 Hz, 1 H) 6,62 - 6,93 (m, 3 H) 4,47 - 4,70 (m, 3 H) 3,69 - 3,77 (m, 1 H) 3,38 - 3,55 (m, 1 H) 3,24 - 3,30 (m, 1 H) 3,15 (dt, J = 3,31, 1,64 Hz, 1 H) 2,74 - 2,83 (m, 2 H) 2,52 - 2,72 (m, 2 H) 2,44 (td, J = 10,02, 4,80 Hz, 1 H) 2,03 - 2,27 (m, 2 H) 1,76 - 1,90 (m, 2 H).
Metodos biologicos
Ensayo de union de radioligandos. Se llevaron a cabo experimentos de union para determinar la union con receptores de NMDA subtipo NR2B en cerebros anteriores de ratas Sprague Dawley machos de 8-10 semanas de edad (Harlan, Holanda) usando 3H Ro 25-6981 (Mutel V; Buchi D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG . Journal of Neurochemistry, 1998, 70(5):2147-2155. Las ratas fueron decapitadas sin anestesia usando una guillotina (aprobado por el comite de etica de animal) y los cerebros recolectados se congelaron rapidamente y se almacenaron a -80 °C durante 3-6 meses para la preparacion de la membrana.
Para la preparacion de la membrana, se descongelaron los cerebros anteriores de las ratas en hielo durante 20 minutos en tampon de homogeneizacion compuesto por 50 mM de KH2PO4 (pH ajustado a 7,4 con KOH), 1 mM de EDTA, 0,005 % de Triton X 100 y coctel de inhibidor de proteasa (Sigma Aldrich). Los cerebros descongelados se homogeneizaron usando un homogeneizador Dounce y se centrifugaron a 48000 X g durante 20 min. El pellet se resuspendio en tampon frlo y se homogeneizo otra vez usando un homogeneizador Dounce. Posteriormente, el homogenato se alicuoto, se congelo rapidamente y se almaceno a -80 °C durante no mas de 3-4 meses.
Para llevar a cabo el ensayo de union por competencia, el homogenato de membrana descongelado se anadio a cada cavidad de una placa de 96 cavidades (20 qg/cavidad). Los compuestos experimentales se diluyeron de forma serial en 100 % de DMSO y se anadio a cada fila de la placa de ensayos para lograr concentraciones de compuesto deseadas, manteniendo la concentracion de DMSO en la placa de ensayo al 1,33 % del volumen de reaccion final. A continuacion, 3H Ro 25-6981 (4 nM) se anadio a la placa de ensayo. Despues de incubar durante 1 h a temperatura ambiente, el radioligando ligado a membrana se cosecho en placas de filtro GF/B (tratados con 0,5 % de PEI durante 1 h a temperatura ambiente). Las placas de filtro se secaron a 50 °C durante 20 min, se incubaron con microscint 20 durante 10 minutos y, finalmente, se leyeron los recuentos en un TopCount (Perkin Elmer). Se determino la union no especlfica usando MK-0657 (la preparacion de este compuesto se describe como el ejemplo 1 en el documento WO 2004 108705 (40 qM). Los valores de CPM se convirtieron en % de inhibition y las curvas de respuesta-concentracion se graficaron usando software hecho a medida. Cada experimento se repitio al menos dos veces para obtener los valores finales de union Ki para compuestos experimentales. Usando este ensayo, el compuesto de ejemplo 1 muestra un Ki de union de 4 nM.
- Ejemplo
- Estructura Union de NR2B Ki, nM
- 1
- 3
- 2a
- ° /=\ \__y °H 740
- 2b
- FiXt5-“0-0-“ 1,4
Claims (12)
- 51015202530351. Un compuesto de la formula I
imagen1 donde:Ar1 es fenilo o indanilo y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi;Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente de OH y tambien sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi;X es un enlace o alquileno C1-C3; n es 1 o 2; yel anillo A es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo y estasustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, hidroxi o alcoxi;o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,con la condicion de que se excluya el siguiente compuesto:imagen2 - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde n es 1 y el anillo A es piperidinilo sustituido con 0-2 sustituyentes de halo.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde Ar2 es p-hidroxifenilo.
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde X es metileno.
- 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en(R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-onaON,,vNhOH'F(R)-1-(4-(difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-ona510152025OOH
imagen3 h'f(R)-1-(4-clorobencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-onaOClimagen4 Nimagen5 OHF(R)-1-(4-fluorobencil)-3-(4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-onaimagen6 OH3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroxifenil)pi peridi n-1-il)-1-(4-metilbencil)pi rrolidin-2-onaimagen7 imagen8 OH(R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-onaOimagen9 imagen10 ^ //OHF(R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-2-onaOimagen11 imagen12 ^ //OHF(R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-onaON•"NOHF51015202530(R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbencil)pirrolidin-2-onaOimagen13 „nNimagen14 OH(R)-1-(4-(difluorometil)bencil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-onaFONimagen15 OHFy(R)-1-(4-fluorobencil)-3-((3S,4S)-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)pirrolidin-2-onaFimagen16 ONimagen17 ^ //FOHo una de sus sales farmaceuticamente aceptables. - 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1: (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-il)-1-(4- metilbencil)pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables
imagen18 - 8. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
- 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en un metodo para el tratamiento de la depresion, la enfermedad de Alzheimer, el dolor neuropatico o la enfermedad de Parkinson.
- 10. El compuesto para el uso de la reivindicacion 9 dirigido al tratamiento de la depresion.
- 11. El compuesto para el uso de la reivindicacion 9 dirigido al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
- 12. El compuesto para el uso de la reivindicacion 9 dirigido al tratamiento del dolor neuropatico.
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