KR20160105885A - 선택적 nr2b 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 일반적으로 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 NR2B 수용체의 리간드이며, 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 그 전체가 참조로 포함되는 2014년 1월 9일 출원된 가특허 출원 USSN 61/925,363에 대한 우선권을 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 NR2B NMDA 수용체의 리간드이며, 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다.
N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체는 중추 신경계의 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트의 결합에 의해 게이팅되는 이온 채널이다. 그것은 우울증, 신경병증성 통증, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한 수많은 신경계 질환의 발병에 주요 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 기능적 NMDA 수용체는 주로 2개의 NR1 및 2개의 NR2 서브유닛으로 구성되는 사량체 구조이다. NR2 서브유닛은 하기 4종의 개별 하위유형: NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D으로 더 세분되는데, 이들은 뇌 전체에 걸쳐 차등적으로 분포된다. NMDA 수용체, 특히 NR2B 서브유닛-함유 채널의 길항제 또는 알로스테릭 조정제는 주요 우울 장애의 치료를 위한 치료제로서 조사된 바 있다 (문헌 [G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437]).
NR2B 수용체는 글루타메이트를 위한 것 이외의 추가적인 리간드 결합 부위들을 함유한다. 비-선택적 NMDA 길항제 예컨대 케타민은 채널을 통한 Ca++의 수송을 방해하는 세공 차단제이다. 케타민은 i.v. 약물로서 인간 임상 시험에서 빠르고 오래 지속되는 항우울제 특성이 입증된 바 있다. 또한, 케타민의 반복되는 간헐적 주입에 의해 효능이 유지되었다 (문헌 [Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864]). 하지만, 이와 같은 종류의 약물은 해리 효과를 포함한 그의 CNS 부작용으로 인하여 제한된 치료적 가치를 갖는다.
알로스테릭, 비-경쟁적 결합 부위가 NR2B의 N-말단 도메인에서 또한 확인된 바 있다. 이 부위에 선택적으로 결합하는 작용제, 예컨대 트락소프로딜(Traxoprodil)은 i.v. 약물로서 인간 임상 시험에서 지속적인 항우울제 반응 및 개선된 부작용 프로파일을 나타내었다 (문헌 [Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28: 631-637 및 F.S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322]). 그러나, 이러한 종류에서의 약물의 개발은 낮은 생체이용률, 저조한 약동학, 및 hERG 이온 채널을 포함한 다른 약리학적 표적에 대한 선택성의 결핍에 의해 방해받고 있다. hERG 이온 채널의 차단은 잠재적으로 치명적인 토르사드 드 포인트(Torsades de pointe)를 포함한 심장 부정맥으로 이어질 수 있으므로, 이러한 채널에 대한 선택성은 중요하다. 따라서, 주요 우울 장애의 치료에 있어서, 유리한 내약성 프로파일을 가지는 효과적인 NR2B-선택성 음성 알로스테릭 조정제의 개발에 대한 미충족 임상적 필요가 남아 있다.
NR2B 수용체 길항제는 PCT 공개 WO 2009/006437에 개시된 바 있다.
본 발명은 기술적 이점을 제공하는데, 예를 들어 화합물은 신규하고 NR2B 수용체의 리간드이며, 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 1종 이상과 관련하여 제약 용도에 대한 이점을 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 제약 조성물, 및 타키키닌 또는 세로토닌의 또는 둘 다의 수준과 관련된 장애의 치료에서의 그의 용도를 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
상기 식에서:
Ar1은 페닐 또는 인다닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 1개의 OH 치환기로 치환되고 또한 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
X는 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
n은 1 또는 2이고;
고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 또는 호모피페라지닐이고, 할로, 알킬, 히드록시, 또는 알콕시로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 n이 1이고, 고리 A가 0-2개의 할로 치환기로 치환된 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 p-히드록시페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 X가 메틸렌인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물: (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물에 대해, Ar1, Ar2, Ar3 X, 및 n을 포함한 가변 치환기의 임의의 경우의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 경우의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 다양한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화된 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 괄호 및 다중괄호형 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하고자 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 현저하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 및 아연을 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 그의 예는 하기에 제시되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 혼합물 및 분리된 이성질체 둘 다를 포함한다. 입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 화합물은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
합성 방법
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 것들 및 관련 기술분야의 기술에 속하는 변형들을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는데 사용되는 가변기 (예를 들어 번호지정된 "R" 치환기)는 단지 화합물을 어떻게 제조하는지를 예시하고자 하며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에서 사용되는 가변기와 혼동되어서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주을 제한하고자 하는 것은 아니다. 반응식은 관련 기술분야에 공지된 합리적인 변경을 포괄한다.
합성 반응식 1에 제시된 바와 같이, 목적 화합물 I의 합성은 아닐린/벤질 아민 I과 α, ω-디브로모알카노일 클로라이드 III의 축합으로 시작하여 아미드/아닐리드 IV를 제공할 수 있으며, 이는 1-페닐/벤질-3-브로모-피롤리디논/피페리디논 V로 고리화될 수 있다.
<합성 반응식 1>
합성 반응식 2에 제시된 바와 같이, 1-페닐/벤질-3-브로모-피롤리디논/피페리디논 V는 염기의 존재 하에 (4-옥시-페닐)시클릭 아민 VI과 반응하여 보호된 생성물 VII을 생성할 수 있으며, 이는 보호기 (PG1)에 대한 적절한 절단 조건에 적용하여 최종 생성물 I을 생성할 수 있고, 이는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체 I*로 분리될 수 있다.
<합성 반응식 2>
합성 반응식 3에 제시된 바와 같이, 화합물 Ia는 1-페닐/벤질-3-브로모-피롤리디논/피페리디논 V를 치환된 4(4-옥시페닐)피페리딘 VIIIa-c와 축합하여 보호된 중간체 IX를 생성하고, 이는 보호기 (PG1)에 대한 적절한 절단 조건에 적용하여 최종 생성물 Ia를 생성함으로써 제조될 수 있으며, 이는 개별 거울상이성질체/부분입체이성질체 Ia*로 분리될 수 있다.
<합성 반응식 3>
4(4-옥시페닐)피페리딘 VIIIa-c는 또한 보호된 테트라히드로피페리딘 X으로 출발하며, 이는 히드로붕소화/산화를 통해 히드록실화하여 보호된 히드록시피페리딘 XI을 제공할 수 있고, 이는 DAST로의 처리에 의해 보호된 플루오로피페리딘 XII로 직접 변형시키거나 또는 보호된 3-옥소피페리딘 XIII으로 산화시킬 수 있고, 이는 DAST로의 처리에 의해 보호된 3,3-디플루오로피페리딘 XIV로 추가로 변형시키는 순서에 의해 합성할 수 있다. 합성 반응식 3a에 제시된 바와 같이, XI, XII, 및 XIV는 각각 보호기 (PG2)에 대한 적절한 절단 조건을 사용함으로써 VIIIa, VIIIb, 및 VIIIc로 변형될 수 있다.
<합성 반응식 3a>
합성 반응식 4a에 제시된 바와 같이, 상업적으로 입수가능하지 않은 테트라히드로피리딘 X은 보호된 브로모페놀 XV를 보호된 불포화 피페리딘보론산 XVI과 커플링함으로써 합성할 수 있다.
<합성 반응식 4a>
합성 반응식 4b에 제시된 바와 같이, 상업적으로 입수가능하지 않은 테트라히드로피리딘 X은 보호된 브로모페놀 XV로부터 생성된 음이온을 보호된 4-피페리디논 XVII에 첨가하여 4-페닐-4-피페리디놀 XVIII을 제공함으로써 합성할 수 있으며, 이는 산 조건 하에 탈수되어 목적 X를 제공할 수 있다.
<합성 반응식 4b>
반응식 5에 제시된 바와 같이, 1-페닐/벤질-3-브로모-피롤리디논/피페리디논 V는 단리된 개별 거울상이성질체 VIIIa-c*와 축합될 수 있으며, 이는 부분입체이성질체 1-페닐/벤질-3-브로모-피롤리디논/피페리디논 IX*를 생성하고, 이는 탈보호되고 분리되어 최종 생성물 Ia*를 제공할 수 있다.
<반응식 5>
대안적으로, 반응식 6에 제시된 바와 같이, 백본 스캐폴드는 1-페닐/벤질-3-브로모-피롤리디논/피페리디논 V를 히드록시피페리딘 VIIIa와 축합시켜 보호된 3-플루오로피페리딘 IXa를 제공하며, 이는 그 자체로 보호된 3-플루오로피페리딘 IXb로 전환시키거나 케톤 XIX로 산화시키고, 이는 3,3-디플루오로피페리딘 IXc로 전환시킴으로써 합성할 수 있다. 이어서, IXa-c의 탈보호 후 최종 화합물이 단리될 수 있다.
<반응식 6>
구체적 실시양태의 설명
반응식에 사용된 약어는 일반적으로 관련 기술분야에 사용된 규정에 따른다. 명세서 및 실시예에 사용된 화학적 약어는 하기와 같이 정의된다: "NaHMDS"는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드; "MeOH"는 메탄올; "NBS"는 N-브로모숙신이미드; "Ar"은 아릴; "TFA"는 트리플루오로아세트산; "DCM"은 디클로로메탄; "LAH"는 수소화알루미늄리튬; "BOC"는 t-부톡시카르보닐; "DMSO"는 디메틸술폭시드; "h"는 시간; "EtOAc"는 에틸 아세테이트; "THF"는 테트라히드로푸란; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산; "Et2O"는 디에틸 에테르; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘; "DCE"는 1,2-디클로로에탄; "ACN"은 아세토니트릴; "DME"는 1,2-디메톡시에탄; "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민; "Nf"는 CF3(CF2)3SO2-; 그리고 "TMOF"는 트리메틸오르토포르메이트임.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "satd."는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르츠, 및 "R", "S", "E" 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 입체화학 명칭이다.
LC-MS 방법:
방법 A:
칼럼: 엑스브리지(XBridge) Phe 8, 4.6 × 30 mm, 5 μm; 용매 A = 2% AcCN: 98% H2O: 10 mM NH4COOH; 용매 B = 98% AcCN: 2% H2O: 10 mM NH4COOH; 구배 0-100% B, 1.5분에 걸침; 3.2분 실행 시간.
방법 B:
칼럼: 조르박스(ZORBAX) SB C18, 4.6 × 50 mm, 5 μm; 용매 A = 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B = 90% AcCN: 10% H2O: 0.1% TFA; 구배 0-100% B, 2분에 걸침; 3분 실행 시간.
방법 C:
칼럼: 조르박스 SB AQ, 4.6 × 50 mm, 3.5 μm; 용매 A = 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B = 90% AcCN: 10% H2O: 0.1% TFA; 구배 0-100% B, 2분에 걸침; 3분 실행 시간.
방법 D:
칼럼: 퓨로스피어@스타(Purospher@star) RP-18, 4 × 55 mm, 3 μm; 용매 A = 10% AcCN: 90% H2O: 20 mM NH4OAc; 용매 B = 90% AcCN: 10% H2O: 20 mM NH4COOH; 구배 0-100% B, 1.5분에 걸침; 3.2분 실행 시간.
방법 E:
칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 50 × 4.6 mm, 5 μm; 용매 A = 2% AcCN: 98% H2O: 10 mM NH4COOH; 용매 B = 98% AcCN: 2% H2O: 10 mM NH4COOH; 구배 0-100% B, 1.5분에 걸침.
방법 F:
칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 50 × 2.1 mm, 2.7 μm; 용매 A = 2% AcCN: 98% H2O: 10 mM NH4COOH; 용매 B = 98% AcCN: 2% H2O: 10 mM NH4COOH; 구배 0-100% B, 1.5분에 걸침.
방법 G:
칼럼: 엑스브리지 페닐, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm; 용매 A = 5% AcCN: 95% H2O: 0.05% TFA, pH= 2.5; 용매 B = 95% AcCN: 5% H2O: 0.05% TFA, pH= 2.5; 구배 0-100% B.
방법 H:
칼럼: 선파이어(Sunfire) C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm; 용매 A = 5% AcCN: 95% H2O: 0.05% TFA, pH= 2.5; 용매 B = 95% AcCN: 5% H2O: 0.05% TFA, pH= 2.5; 구배 0-100% B.
방법 I:
칼럼: 이클립스(Eclipse) XDB C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 μm; 용매 A= 물 중 20 mM NH4OAc; 용매 B= AcCN: 구배 0-100%.
방법 J:
칼럼: 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 50 × 2.1 mm, 1.7 μm; 용매 A = 물 중 0.1% TFA; 용매 B: AcCN 중 0.1% TFA; 구배 2-98% B, 1.6분에 걸침.
방법 K:
칼럼: 아센티스 익스프레스 C8, 50 × 2.1 mm, 2.7 μm; 용매 A = 2% AcCN: 98% H2O: 10 mM NH4COOH; 용매 B = 98% AcCN: 2% H2O: 10 mM NH4COOH; 구배 0-100% B, 1.5분에 걸침.
방법 L:
칼럼: ACE 엑셀(ACE Excel) 2 C18, (50 x 3.0mm-2μm); 용매 A= 2%ACN - 98%H2O: 10mM NH4COOH; 용매 B = 98% ACN: 2%H2O: 10mM NH4COOH; 구배 0-100% B, 1.8분에 걸침, 유량 = 1.2mL/분 T = 40 C.
방법 M:
칼럼: 엑스-브리지 BEH C18; 50 x 2.1 mm, 2.5 u; 용매 A : 2%ACN-98%H2O-0.1%TFA; 용매 B: 98%ACN-2%H2O-0.1%TFA 유량 : 1.2 ml/분; T= 50 C 시간 (분); 구배 0-100% B, 2.6분에 걸침.
방법 N:
칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 4.6X50 mm, 2.7 μm; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 함유; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 함유; 온도: 50℃; 구배:0-100% B, 4분에 걸침; 유량: 4.0 ml/분.
방법 O:
칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 4.6X50 mm, 2.7 μm; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 용매 B : 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 온도:50℃; 구배:0-100%B, 4분에 걸침; 유량:4.0 ml/분.
방법 P:
칼럼: 액퀴티 BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u; 완충제: 10mM 아세트산암모늄, pH 5, HCOOH로 조정; 용매 A: 완충제:ACN (95:5); 용매 B:완충제:ACN (5:95); 구배:%B: 0분-5%:1.1분 -95%:1.7분-95%.
방법 Q:
칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 2.1X50 mm,2.7 μm; 용매 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유; 용매 B : 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 함유; 온도:50℃; 구배:0-100%B, 3분에 걸침; 유량:1.1 ml/분.
방법 S:
칼럼: 엑스브리지 C18 (50x2.1mm) 2.5 u; 용매 A: 10 mM NH4COOH; 용매 B 아세토니트릴, 구배 0-100% B, 1.7분에 걸침, 100% B, 1.5분 동안.
방법 T:
칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex LUNA) C18, 50x2, 3um; 용매 A: 5% ACN: 95% 물 : 10mM 아세트산암모늄; 용매 B: 95% ACN: 5% 물 : 10mM 아세트산암모늄; 구배: 0-100% B, 4분에 걸침.
방법 U:
칼럼: 페노메넥스-루나 2.0 x 50mm 3um; 용매 A: 95% 물: 5% 메탄올:0.1% TFA; 용매 B = 5% 물: 95% 메탄올:0.1% TFA; 구배 0-100% B, 4분에 걸침.
방법 V
칼럼: 엑스브리지 BEH C18 (2.1 x 50 mm), 2.5 μm; 용매 A: 0.1% HCOOH/물; 용매 B: 0.07% HCOOH/아세토니트릴; 구배 0-100% B, 1.5분에 걸침, 정지 시간 4분.
방법 100:
칼럼: 엑스브리지 C18 4.6x50 mm, 5 μm; 용매 A: 물, 10 mM NH4OAc 함유; 용매 B: 메탄올; 구배:5-95% B, 4분에 걸침; 유량: 4.0 ml/분.
방법 107
칼럼: 엑스브리지 C18 2.1 X 50 mm, 2.5 μm; 용매 A: 물, 10 mM NH4HCO3 함유; 용매 B: 아세토니트릴; 구배:0-100% B, 1.7분에 걸침; 이어서 100% B, 1.5분 동안.
방법 109
칼럼: 키네텍스(Kinetex) C18 2.1 X 50 mm, 2.6 μm; 용매 A: 2:98 아세토니트릴/물, 10 mM 포름산암모늄 함유; 용매 B: 98:2 아세토니트릴/물, 10 mM 포름산암모늄 함유; 구배:0-100% B, 1.7분에 걸침; 이어서 100% B, 1.5분 동안.
CZ-1:
칼럼: 워터스(Waters) 액퀴티 UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7 μm; 용매 A: 100% 물:0.05% TFA; 용매 B: 100% 아세토니트릴:0.05% TFA; 구배: 2에서 98% B, 1.5분에 걸침.
CZ-2:
칼럼: 엑스-브리지 C18 2.1 X 50 mm, 3.5 um; 용매 A: 5% 물: 95% 메탄올:0.1% TFA; 용매 B: 95% 물: 5% 메탄올:0.1% TFA; 구배: 0에서 100% B, 4분에 걸침.
키랄 HPLC 방법:
방법 A:
칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H (250x4.6) mm 5μm; 이동상: n-헥산 : IPA (80:20) 중 0.2% DEA.
방법 A-2:
칼럼: 키랄팩 AD-H (250x21) mm, 5μm; 이동상: n-헥산 : IPA (70:30) 중 0.2% DEA.
방법 A-3:
칼럼: 키랄팩 AD-H (250x4.6) mm, 5μm; 이동상: n-헥산 : IPA (70:30) 중 0.2% DEA.
방법 A-4:
칼럼: 키랄팩 AD-H (250x4.6) mm, 5μm; 이동상: n-헥산 : IPA (50:50) 중 0.2% DEA.
방법 B:
칼럼: 키랄팩- ASH (250x4.6) mm, 5μm; 이동상: n-헥산 : 에탄올 (70:30) 중 0.2% DEA.
방법 C:
칼럼: 키랄팩 IC (250x4.6) mm, 5μm; 이동상: n-헥산 : 에탄올 (40:60) 중 0.1% TFA.
방법 D:
칼럼: 키랄팩 IA (250x4.6) mm, 5μm; 이동상: 헥산 : 에탄올 (50:50) 중 0.1% TFA.
방법 E:
칼럼: 키랄팩 IC (250x4.6) mm, 5μm; 이동상: H2O : 아세토니트릴 (80:20) 중 0.05% TFA.
방법 F:
칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL) ODH (250x4.6) mm, 5μm; 이동상: n-헥산 : 에탄올 (30:70) 중 0.2% DEA.
방법 G (SFC):
칼럼: 룩스 셀룰로스(Lux Cellulose)-2, (4.6x250)mm, 5 μm; 공-용매 메탄올 중 0.3% DEA; 유량 2.55 g/분, 15% 공-용매, 배압 100 bar.
방법 G-2 (SFC):
칼럼: 룩스 셀룰로스-2, (4.6x250)mm, 5 μm; 공-용매 메탄올 중 0.3% DEA, 유량 2.55 g/분, 10% 공-용매, 배압 100 bar.
방법 H:
칼럼: 키랄셀 OJ (21x250 mm) 10 μm; 이동상 0.1% 디에틸아민/헵탄: 에탄올 (40:60).
방법 H-2:
칼럼: 키랄셀 OJ (4.6x100 mm) 10 μm; 이동상 0.1% 디에틸아민/헵탄: 에탄올 (40:60).
방법 H-3:
칼럼: 키랄셀 OJ (4.6x250 mm) 5 μm; 이동상 0.1% 디에틸아민/헥산: 에탄올 (50:50).
방법 H-4:
칼럼: 키랄셀 OJ (4.6x250 mm) 5 μm; 이동상 0.2% 디에틸아민/헥산: 에탄올 (50:50)
키랄 SFC 방법:
방법 A1:
칼럼: 키랄팩 IC; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 50; 총 유량: 3 g/분; 배압: 93 bar.
방법 A2:
칼럼: 키랄팩 IC; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 50; 총 유량: 3 g/분; 배압: 100 bar;.
방법 A3:
칼럼: 키랄팩 IC; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 40; 총 유량: 3 g/분; 배압: 101 bar.
방법 A4:
칼럼: 키랄팩 IC; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 40; 총 유량: 3 g/분; 배압: 101 bar.
방법 A5:
칼럼: 키랄팩 IC; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 20; 총 유량: 3 g/분; 배압: 101 bar.
방법 B1:
칼럼: 키랄셀 OD H; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 30; 총 유량: 3 g/분; 배압: 100 bar.
방법 C1:
칼럼: 키랄팩 AD H; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 20; 총 유량: 3 g/분; 배압: 100 bar.
방법 C2:
칼럼: 키랄팩 AD H; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 20; 총 유량: 3 g/분; 배압: 99 bar.
방법 C3:
칼럼: 키랄팩 AD H; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 40; 총 유량: 3 g/분; 배압: 97 bar.
방법 C4:
칼럼: 키랄팩 AD H; 공 용매: 메탄올 중 0.5% DEA; 공 용매 %: 30; 총 유량: 3 g/분; 배압: 102 bar.
방법 C5:
칼럼: 키랄팩 AD H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 30; 총 유량: 3 g/분; 배압: 102 bar.
방법 C6:
칼럼: 키랄팩 AD H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 45; 총 유량: 3 g/분; 배압: 102 bar.
방법 C7:
칼럼: 키랄팩 AD H (250x21mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 45; 총 유량: 60 g/분; 배압: 102 bar.
방법 C8:
칼럼: 키랄팩 AD H (250x21mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 30; 총 유량: 60 g/분; 배압: 102 bar.
방법 D:
칼럼: 룩스 셀룰로스-2 (250x21.2)mm, 5u; 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 20; 총 유량: 60 g/분; 배압: 100 bar.
방법 E:
칼럼: 키랄팩 AS H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 60; 총 유량: 3 g/분; 배압: 102 bar.
방법 F:
칼럼: 키랄팩 AS H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 30%; 총 유량: 3 g/분; 배압: 102 bar.
방법 G:
칼럼: 웰크(Whelk) O1 (R,R), 250x4.6 mm, 5u; 공-용매 메탄올 중 0.3% DEA, 공용매 35%; 총 유량 4 g/분, 배압 102 bar.
방법 H:
칼럼: 웰크 O1 (R,R), 250x4.6 mm, 5u; 공-용매 메탄올 중 0.3% DEA, 공용매 30%; 총 유량 4 g/분, 배압 102 bar.
방법 H-1:
칼럼: 웰크 O1 (R,R), 250x30 mm, 5u; 공-용매 메탄올 중 0.3% DEA, 공용매 25%; 총 유량 120 g/분, 배압 102 bar.
방법 I:
칼럼: 키랄팩 AS H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 35%: 총 유량: 3 g/분; 배압: 102 bar.
방법 J:
칼럼: 키랄팩 AS H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 20%; 총 유량: 3 g/분; 배압: 102 bar.
방법 K:
칼럼: 키랄팩 AS H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 40%; 총 유량: 80 g/분; 배압: 102 bar.
방법 L:
칼럼: 키랄팩 AS H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 25%; 총 유량: 100 g/분; 배압: 102 bar.
방법 101:
칼럼: 룩스 셀룰로스-2 (250x21.2)mm, 5u; 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 40; 총 유량: 70 g/분; 배압: 100 bar.
방법 104:
칼럼: 키랄팩 AD H (250 X 30 mm, 5 μm); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 40; 총 유량: 70 g/분; 배압: 100 bar.
방법 105:
칼럼: 키랄팩 AD H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 45; 총 유량: 3 g/분; 배압: 100 bar.
방법 106:
칼럼: 키랄팩 AD H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 40; 총 유량: 4 g/분; 배압: 100 bar.
방법 108:
칼럼: 키랄팩 AS H (250x4.6mm, 5u); 공 용매: 메탄올 중 0.3% DEA; 공 용매 %: 30; 총 유량: 3 g/분; 배압: 100 bar.
분석용 HPLC 방법:
방법 A:
칼럼: 워터스 분석용 C18 선파이어 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 이동상: 완충제: H2O 중 0.05% TFA, pH = 2.5, 암모니아로 조정; 용매 A = 완충제 및 아세토니트릴 (95:5), 용매 B = 아세토니트릴 및 완충제 (95:5); 0 - 15분, 0% B → 50% B; 15 - 18분, 50% B → 100% B; 18 - 23분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 28분.
방법 B:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 칼럼 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 이동상: 완충제: H2O 중 0.05% TFA, pH = 2.5, 암모니아로 조정; 용매 A = 완충제 및 아세토니트릴 (95:5), 용매 B = 아세토니트릴 및 완충제 (95:5); 0 - 15분, 0% B → 50% B; 15 - 18분, 50% B → 100% B; 18 - 23분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 28분.
방법 C:
칼럼: 워터스 분석용 C18 선파이어 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 이동상: 완충제: H2O 중 0.05% TFA, pH = 2.5, 암모니아로 조정; 용매 A = 완충제 및 아세토니트릴 (95:5), 용매 B = 아세토니트릴 및 완충제 (95:5); 0 - 12분, 10% B → 100% B; 12 - 15분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 17분.
방법 D:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 칼럼 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 이동상: 완충제: H2O 중 0.05% TFA, pH = 2.5, 암모니아로 조정; 용매 A = 완충제 및 아세토니트릴 (95:5), 용매 B = 아세토니트릴 및 완충제 (95:5); 0 - 12분, 10% B → 100% B; 12 - 15분, B → 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 17분.
방법 E:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 이동상: 용매 A = H2O 중 10mM NH4HCO3, pH = 9.5, 암모니아로 조정, 용매 B = 메탄올; 0 - 12분, 10% B → 100% B; 12 - 20분, B → 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 23분.
방법 F:
칼럼: 워터스 분석용 C18 선파이어 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 이동상: 완충제: H2O 중 0.05% TFA, pH = 2.5, 암모니아로 조정, 용매 A = 완충제 및 아세토니트릴 (95:5), 용매 B = 아세토니트릴 및 완충제 (95:5); 0 - 25분, 10% B → 100% B; 25 - 30분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 32분.
방법 G:
칼럼: 이클립스 XDB C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 이동상; 용매 A =H2O 중 20mM NH4OAc, 용매 B = 아세토니트릴; 0 - 12분, 10% B → 100% B; 12 - 15분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 18분.
방법 H:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 이동상: 완충제: H2O 중 0.05% TFA, pH = 2.5, 암모니아로 조정, 용매 A = 완충제 및 아세토니트릴 (95:5), 용매 B = 아세토니트릴 및 완충제 (95:5); 0 - 25분, 10% B → 100% B; 25 - 30분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 32분.
방법 I:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 이동상: A = H2O 중 10mM NH4HCO3, pH = 9.5, 암모니아로 조정, B = 메탄올; 0 - 25분, 10% B → 100% B; 25 - 30분, B → 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 30분.
방법 J:
칼럼: 이클립스 XDB C18 (4.6 x 150 mm, 5 μm); 이동상: A =H2O 중 20mM NH4OAc, B = 아세토니트릴; 0 - 25분, 10% B → 100% B; 25 - 30분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 30분.
방법 K:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 이동상: A = H2O 중 10mM NH4HCO3, pH = 9.5, 암모니아로 조정, B = 메탄올; 0 - 15분, 0% B → 50% B; 15 - 18분, 50% → 100% B; 18 - 23분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 25분.
방법 L:
칼럼: 이클립스 XDB C18 (4.6 x 150 mm, 5 μm); 이동상: A = H2O 중 20mM NH4OAc, B = 아세토니트릴; 0 - 15분, 0% B → 50% B; 15 - 18분, 50% → 100% B; 18 - 23분, 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 25분.
방법 M:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 이동상: A = H2O 중 20mM NH4OAc, B = 아세토니트릴; 0 - 25분, 10% B → 100% B; 25 - 30분, B → 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 30분.
방법 N:
칼럼: 워터스 분석용 페닐 엑스브리지 C18 칼럼 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 이동상: A = H2O 중 20 mM NH4OAc, B = 아세토니트릴; 0 - 12분, 10% B → 100% B; 12 - 15분, B → 100% B; 유량 = 1 mL/분; 실행 시간 = 20분.
방법 O:
칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50x2.1 mm-2.7 μM); 용매 A : 2%ACN - 98%H2O-10mM NH4COOH, 용매 B : 98%ACN - 2%H2O-10mM NH4COOH; 구배 0-100% B, 1.7분에 걸침, 정지 시간 3.4분.
방법 P:
칼럼: 엑스브리지 페닐 (150 x4.6mm) 3.5 μM; 이동상 A:물 중 0.05% TFA : 아세토니트릴 (95:5), 이동상 B:아세토니트릴:물 중 0.05% TFA (95:5); 구배 10-100% B, 12분에 걸침, 정지 시간 15분.
방법 102:
칼럼: 아센티스 익스프레스 c 18 (50x2.1 mm-2.7 μM); 용매 A : 5%ACN - 95%H2O-10mM NH4COOH, 용매 B : 95%ACN - 5%H2O-10mM NH4COOH, 구배 0-100% B, 3분에 걸침.
정제용 HPLC 방법:
방법 A:
칼럼: 시메트리(Symmetry) C8 (300 x 19 mm x 7 μ); 이동상 A: 10 mM 수성 아세트산암모늄, 이동상 B: 메탄올; A 중 25% B로 등용매 실행; 실행 시간 = 20분.
방법 B:
칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x150mm, 5μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x10 mm,5μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10mM NH4OAc 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10mM NH4OAc 함유; 구배:10-40% B, 25분에 걸침, 이어서 40% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지;.
방법 C:
칼럼: ODS (250x4.6 mm), 3.5u; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄/물; 이동상 B 아세토니트릴; 구배 A 중 50-100% B, 25분에 걸침.
방법 D:
칼럼: 워터스 엑스브리지 C18,19x150mm, 5μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x10mm, 5μm; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 0.1% TFA 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 0.1% TFA 함유; 구배:10-30% B, 25분에 걸침, 이어서 30% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지.
방법 E:
칼럼: 시메트리 C18 (300 x 19 mm x 7 u); 이동상 A 10 mM 수성 아세트산암모늄, 이동상 B 아세토니트릴; 유량 = 16 mL/분, 구배 실행 A 중 20-55% B, 10분에 걸침; λ = 220 nm; 실행 시간 = 20분.
방법 F:
칼럼: 엑스테라 RP18 (250 x 19mm, 5u); 이동상 A: 10mM 아세트산암모늄, pH 4.5, 이동상 B: 아세토니트릴. 유량 15 ml/분.
방법 103:
칼럼: 선파이어 C18 (150 x 4.6 mm x 5 u); 이동상 A 10 mM 수성 아세트산암모늄, 이동상 B 아세토니트릴; 구배 0-100% B, 18분에 걸침; 실행 시간 = 20분.
일반적 중간체
1-벤질-3-브로모피롤리딘-2-온/1-벤질-3-브로모피페리딘-2-온
표 1의 합성 중간체를 문헌 [A. Kamal, et. al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2587-2594]에 보고된 것과 유사한 절차에 의해, 치환된 벤질아민 및 적절한 디브로모-알카노일 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
대표적인 절차 (중간체 6):
중간체 6: 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)피롤리딘-2-온:
단계 A
디클로로메탄 (30 mL) 중 3-플루오로-4-메틸벤질 아민 (2.0 g, 14 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.5 mL, 20 mmol)의 교반하는 0℃ 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 2,4-디브로모부타놀일 클로라이드 (3.98 g, 15 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 모든 얼음이 용융될 때까지 반응물을 빙조에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10->25->100% 에틸 아세테이트/ 헥산 중 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 주성분을 수집하여 4.5 g (85%) 2,4-디브로모-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)부탄아미드를 수득하였다.
LCMS (방법 CZ-1): RT 1.21분, m/z 367.9 (MH+); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=15.0, 8.5, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (ddt, J=15.0, 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3H).
단계 B
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 NaH (0.76 g, 19 mmol)의 교반하는 현탁액에 ~ 1/2시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2,4-디브로모-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)부탄아미드 (4.5 g, 12.2 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다.
잔류물을 10-50% 에틸 아세테이트/헥산 중 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여, 949 mg 회수된 출발 물질 및 2.28 g 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)피롤리딘-2-온 (중간체 # 6)을 백색 고체로서 수집하였다.
<표 1> 치환된 1-벤질-3-브로모-피롤리딘-2-온/1-벤질-3-브로모피페리딘-2-온
치환된 (4-메톡시페닐)시클로알킬아민
중간체 21: 4-(4-메톡시페닐)아제판
단계 A. tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)아제판-1-카르복실레이트
THF (50 mL) 중 1-브로모-4-메톡시벤젠 (0.88 g, 4.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.9 mL, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, THF 중 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트 (1 g, 4.7 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)아제판-1-카르복실레이트 (0.68 g, 45%)를 수득하였다.
LCMS: R.T. 0.96분. LCMS (ES-API), m/z 320 (M-H).
단계 B. 5-(4-메톡시페닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 히드로클로라이드
디옥산 중 HCl (10 mL, 40 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)아제판-1-카르복실레이트 (0.68 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 0.36 g 5-(4-메톡시페닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 히드로클로라이드를 수득하였다.
LCMS: R.T. 0.61분. LCMS (ES-API), m/z 204.0 (M+H).
단계 C. 4-(4-메톡시페닐)아제판
메탄올 (10 mL) 중 5-(4-메톡시페닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 히드로클로라이드 (0.35 g, 1.5 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.2 g)의 혼합물을 수소의 풍선 압력 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 4-(4-메톡시페닐)아제판 (0.26 g, 1.2 mmol, 79%)을 수득하였다.
LCMS: R.T. 0.60분. LCMS (ES-API), m/z 206.0 (M+H).
중간체 22: 3-(4-메톡시페닐)아제판
단계 A. tert-부틸 3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)아제판-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (50 mL) 중 1-브로모-4-메톡시벤젠 (0.67 mL, 5.4 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (5 mL, 8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ C에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 3-옥소아제판-1-카르복실레이트 (1.14 g, 5.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 12시간에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 이를 0℃에서 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)아제판-1-카르복실레이트 (1.2 g, 57%)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS: R.T. 1.03분. LCMS (ES-API), m/z 204 (M-117).
단계 B. 6-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제핀 히드로클로라이드
HCl (디옥산 중 4M 용액) (3 mL, 12 mmol) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)아제판-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 6-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제핀 히드로클로라이드 (0.18 g, 62%)를 흑색 검으로서 수득하였다.
LCMS: R.T. 0.60분. LCMS (ES-API), m/z 204 (M+1).
단계 C. 3-(4-메톡시페닐)아제판 히드로클로라이드
메탄올 (5 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제핀 히드로클로라이드 (0.3 g, 1.251 mmol) 및 10% Pd-C (0.133 g, 1.251 mmol)의 혼합물을 50 psi에서 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 농축시켜 조 3-(4-메톡시페닐)아제판 히드로클로라이드 (0.2 g, 57%)를 흑색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: RT 0.62분. LCMS (ES-API), m/z 206.1 (M+1).
중간체 24: 4-(4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드
단계 A. tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 10.04 mmol) 및 디에틸 에테르 (30 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 (4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M, 30 ml, 15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이를 이어서 빙냉수 150 ml로 천천히 켄칭한 다음, 생성된 혼합물을 DCM 3x150 ml로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30:70 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 정제하여 3 g tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (100%)를 수득하였다.
LCMS: RT 1.950분. LCMS (ES-API), m/z 305.5 (M-H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (q, J=1.0 Hz, 2H), 6.86 (q, J=1.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (br. s, 2H), 1.75 (td, J=12.9, 4.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 B. 4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
단계 A로부터의 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 2.27 mmol) 및 디옥산 중 HCl (4 ml, 16 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
조 물질을 진공 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 DCM 3x10 ml로 세척하여 비-극성 불순물을 제거하였다. 목적 염을 미세 고체 (480 mg, 93%)로서 수집하였다.
LCMS: RT 1.27분. LCMS (ES-API), m/z 190.2 (M+H). NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.52 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H).
단계 C. 4-(4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드
메탄올 (20 mL) 중 4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, HCl (3 g, 13.3 mmol) (단계 B로부터)의 교반 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (1.4 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 psi의 수소에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기 분획을 농축시켜 백색 고체 (2 g, 70% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES-API), m/z 192.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 8.36 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 4H).
중간체 24: 트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올
단계 A. 트랜스-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올
0℃ THF (200 mL) 중 소듐 테트라히드로보레이트 (2.7 g, 72 mmol)의 현탁액에, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (8.8 mL, 70 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 100 mL 중에 용해시킨 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (10 g, 36 mmol) (S. Halazy et al WO 97/28140 (8/7/97)으로부터)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 100 mL 물의 적가에 의해 켄칭하였다. 다음에, 순차적으로 100 mL 에탄올, 100 mL 10% 수성 수산화나트륨, 및 과산화수소 (18 mL, 18 mmol)를 첨가하고, 온도를 밤새 환류로 상승시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 트랜스-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (8.5 g, 24.6 mmol, 69% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 K) RT 1.99분; m/z 298.0 (MH+).
단계 B. 트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올
메탄올 (150 mL) 중 트랜스-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (9 g, 30 mmol)의 용액에 10% Pd/C (4.8 g)를 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (+/-) 트랜스-4-(4-메톡시페닐)-피페리딘-3-올 (5.1 g, 24.6 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H).
중간체 25: 3-(4-메톡시페닐)피페리딘.
단계 A. 1-벤질-3-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올.
THF (30 mL) 중 1-벤질피페리딘-3-온 (5 g, 26 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 (4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드 (에테르 중 0.5 M) (66 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 1-벤질-3-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (5.1 g, 10.29 mmol, 38.9% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 107): (ES-API), m/z 298.2 (M+H) RT = 1.703분.
단계 B. 1-벤질-5-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘.
디옥산 (20 mL) 중 1-벤질-3-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (3.5 g, 11.8 mmol)의 용액에 진한 HCl (3.6 mL, 43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산염 용액 (200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-벤질-5-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.5 g, 4.2 mmol, 35.6% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 107): (ES-API), m/z 280.2 (M+H) RT = 2.263분; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.23 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.24 (d, J=3.8 Hz, 2H).
단계 C. 3-(4-메톡시페닐)피페리딘.
메탄올 50 mL 중 1-벤질-5-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.5 g, 5.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.14 g)를 첨가하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 추가의 메탄올 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 메탄올을 감압 하에 증발시켜 3-(4-메톡시페닐)피페리딘 (950 mg, 3.73 mmol, 69.4% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 107): (ES-API), m/z 192.2 (M+H) RT = 1.497분; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5, 2.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.93 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H).
중간체 26: 3-(4-메톡시페닐)아제티딘.
단계 A. tert-부틸 3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
0℃에서 THF (100 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (4 g, 23 mmol)의 용액에 (4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드 (에테르 중 0.5 M) (47 mL, 23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 7.64 mmol, 32.7% 수율)를 수득하였다.
LCMS (방법 107): m/z 280.7 (M+H) RT = 1.929분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 B. tert-부틸 3-(4-메톡시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
0℃에서 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.9 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (5 mL, 31 mmol)에 이어서 TFA (1 mL, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 순수한 tert-부틸 3-(4-메톡시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 1.37 mmol, 34.8% 수율)를 수득하였다.
LCMS (방법 107): (ES-API), m/z 264.0 (M+H) RT = 2.128분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
단계 C. 3-(4-메톡시페닐)아제티딘
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-메톡시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 1.4 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.44 mL, 5.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 (3 x 10 mL) 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 3-(4-메톡시페닐)아제티딘, HCl (125 mg, 0.6 mmol, 41% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 107): (ES-API), m/z 164.0 (M+H) RT = 1.386분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.37 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.76 (s, 3H).
중간체 27: 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘, HCl.
단계 A. tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
디에틸 에테르 (100 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 10 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, (4-메톡시-3-메틸페닐)마그네슘 브로마이드의 용액 (에테르 중 0.5 M) (20 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 증발시켜 목적 생성물 (2.3 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
단계 B. 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드.
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 7.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 HCl의 용액 (4.0 M, 1.8 mL, 7.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 목적 생성물을 고체 (1.2 g, 82%)로서 수득하였다.
LC/MS (방법 P) RT = 0.63분. (M+H)+ = 204.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
단계 C. 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘, HCl.
MeOH (20 mL) 중 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C (524 mg)를 첨가하였다. 수소 기체를 풍선 압력 하에 도입하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 카트리지를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발시켜 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘, 히드로클로라이드 (500 mg, 87% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (방법 P) RT = 0.63분. (M+H)+ = 206.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 8.25 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H).
중간체 28: 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드.
단계 A. tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
- 78℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠 (2 g, 9.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 1.6 M, 7.9 mL, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 차갑게 2시간 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.94 g, 9.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 2.0 g (63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 11H).
단계 B. 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드.
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,4 디옥산 중 HCl의 용액 (4.0 M, 10 mL, 40 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하여 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 목적 생성물을 고체 (1.2 g, 82%)로서 수득하였다.
LC/MS (방법 109) RT = 1.798분. (M+H)+ = 207.8; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
단계 C. 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드.
MeOH (10 mL) 중 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (300 mg, 1.4 mmol)의 용액에 Pd/C (154 mg)를 첨가하였다. 수소 기체를 풍선 압력 하에 도입하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 카트리지를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발시켜 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘 (500 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (방법 P) RT = 0.60분. (M+H)+ = 210.1.
라세미 1-벤질-3((4-메톡시페닐)시클로알킬아미노)피롤리딘-2-온
라세미 1-벤질-3((4-메톡시페닐)시클로알킬아미노)피롤리딘-2-온 및 -피페리돈을 장애 아민 염기의 존재 하에 표 1로부터의 락탐을 시클릭 아민 21-28과 축합시킴으로써 합성하였다. 대표적인 절차는 하기이다:
중간체 A: 1-벤질-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
아세토니트릴 (15 mL) 중 3-브로모-1-벤질-피롤리딘-2-온 (1.4 g, 5.1 mmol)(중간체 3), 4-(4-메톡시페닐)-피페리딘 (0.98 g, 5.1 mmol) 및 DIPEA (3.6 mL, 20.6 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물 2.1 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (24 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-벤질-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (1.4 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.29 - 4.46 (m, 2 H) 6.85 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H). LCMS: R.T. 1.76분. LCMS (ES-API), 365.2 m/z (M + H).
중간체 B: 1-벤질-3-(3-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온:
1-벤질-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 합성과 유사한 절차에 의해, 1-벤질-3-(3-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 중간체 3 및 아민 25 (1.4 g, 71%)로부터 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.40 (br. s., 1 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.90 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.20 (s, 1 H) 2.61 (br. s., 3 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.48 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H). LCMS: R.T. 1.75-1.76분. LCMS (ES-API), 365.2 m/z (M + H).
표 2의 중간체 C-AJ는 표 1로부터의 1-벤질-3-브로모-피롤리딘-2-온 및 -피페리딘-2-온을 아민 21-28과 조합함으로써 제조하였다.
<표 2> 라세미 1-벤질-3((4-메톡시페닐)시클로알킬아미노)피롤리딘-2-온
최종 화합물을 삼브로민화붕소를 사용한 중간체 A-AJ의 메톡시 기의 절단을 통해 제조하고, 이어서 일부 경우에 키랄 크로마토그래피에 의해 개별 거울상이성질체를 분리하였다.
실시예 1
1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
-78℃에서 N2 분위기 하에 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (AJ) (3 g, 7.9 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 1 M 삼브로민화붕소 (39 mL, 39 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하면서 실온으로 3시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 15% EtOAc를 사용하여 정제하여 라세미 1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (2.1g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 9.10 - 9.16 (m, 1 H). LCMS: R.T. 0.880분. LCMS (ES-API), 369.2 m/z (M + H). 라세미체의 부분 (40 mg)을 키랄팩-IA 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 35% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 분리하였다. 피크 1은 4.35분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 6.29분의 RT를 나타내었다.
실시예 2a
(S)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 1의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 11 mg. LC/MS RT = 1.275분. (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H).
실시예 2b
(R)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 1의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 13 mg. LC/MS RT = 1.277분. (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H).
실시예 3
1-(4-메틸벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 M (110 mg)을 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 103 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.48, 1.51분. (M+H)+ = 365; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H).
실시예 4
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 E (150 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 80 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS (방법 N) RT = 1.30, 1.41분. (M+H)+ = 369. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 9.08 - 9.16 (m, 1 H).
실시예 5
1-(3,4-디플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 N (150 mg)을 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 23 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.474분. (M+H)+ = 367; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H). 라세미체의 부분 (20 mg)을 키랄팩-AD H 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 35% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 분리하였다. 피크 1은 3.50분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 7.17분의 RT를 나타내었다.
실시예 6a
(S)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 5의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 1.5 mg. LC/MS RT = 2.107분. (M+H)+ = 387; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 4 H) 2.03 - 2.26 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H).
실시예 6b
(R)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 5의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 1.8 mg. LC/MS RT = 2.107분. (M+H)+ = 387; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 5 H) 2.05 - 2.26 (m, 3 H) 2.46 (td, J=10.67, 4.77 Hz, 3 H) 2.75 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 3 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.20 - 7.32 (m, 3 H).
실시예 7
1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 P (209 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호시켜 33 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.474분. (M+H)+ = 417; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 4.37 (d, J=18.07 Hz, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 6.97 - 7.38 (m, 7 H) 9.11 (s, 1 H).
실시예 8
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 AH (250 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호시켜 36.8 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 0.815,0.830분. (M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 0 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.17 (s, 5 H) 3.40 - 3.55 (m, 3 H) 4.35 (s, 3 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H). 생성물의 부분 (31 mg)을 키랄팩-AS H 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 30% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 통해 개별 부분입체이성질체로 분리하였다. 피크 1은 3.21분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 3.76분의 RT를 나타내었고, 피크 3은 5.47분의 RT를 나타내었고, 피크 4는 4.38분의 RT를 나타내었다.
실시예 9a
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 8의 키랄 분리로부터의 제1 용리 부분입체이성질체, 피크 1. 수율 4.5 mg. SFC (방법 108) RT = 3.21분. LC/MS RT = 1.866분. (M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 3H), 2.78 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 3H), 2.09 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H).
실시예 9b
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 8의 키랄 분리로부터의 제2 용리 부분입체이성질체, 피크 2. 수율 3.8 mg. SFC (방법 108) RT = 3.76분. LC/MS RT = 1.872분. (M+H)+ = 385; 1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 3H), 2.88 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.20-2.32 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 1H).
실시예 9c
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 8의 키랄 분리로부터의 제3 용리 부분입체이성질체, 피크 3. 수율 3.3 mg. SFC (방법 108) RT = 5.47분. LC/MS RT = 1.866분. (M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H).
실시예 9d
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-(4-히드록시페닐-)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 8의 키랄 분리로부터의 제4 용리 부분입체이성질체, 피크 4. 수율 3.0 mg. SFC (방법 108) RT = 4.38분. LC/MS RT = 1.869분. (M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 18.00 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.98 (t, J = 14.00 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H).
실시예 10
1-(3,4-디플루오로벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 Q (150 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 95 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.245분. (M+H)+ = 359; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 9 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.36 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 8.90 - 9.52 (m, 1 H).
실시예 11
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 R (160 mg)을 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 84 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.182분. (M+H)+ = 341; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 6 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H) 4.35 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.27 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 9.21 (s, 1 H).
실시예 12
1-벤질-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 A (1000 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 290 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.394분. (M+H)+ = 351. 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.58-1.72 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 4H), 4.39 (q, J = 50.00 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 9.13 (s, 1H). 대부분의 생성물 (250 mg)을 키랄팩-IA 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 30% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 5.84분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 8.33분의 RT를 나타내었다.
실시예 13a
(S)-1-벤질-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
화합물 12의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 88 mg. LC/MS RT = 1.780분. (M+H)+ = 351.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.74 - 1.84 (m, 4 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.47 (td, J=10.79, 4.52 Hz, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H).
실시예 13b
(R)-1-벤질-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
화합물 12의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 96 mg. LC/MS RT = 1.783분. (M+H)+ = 351.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 4 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.39 (m, 5 H).
실시예 14
1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 K (200 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 2 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.677분. (M+H)+ = 399.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 (s, 6 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 7.01 (s, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 9.08 - 9.15 (m, 1 H).
실시예 15
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 J (200 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 15 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.575분. (M+H)+ = 403.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.03 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 3 H) 3.49 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 4.31 - 4.48 (m, 3 H) 6.64 - 6.72 (m, 3 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.10 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 9.12 (br. s., 1 H).
실시예 16
1-벤질-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 L (150 mg)을 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 40 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.154분. (M+H)+ = 323.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.51 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.13 - 7.38 (m, 7 H) 9.23 (br. s., 1 H).
실시예 17
1-(4-클로로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 C (150 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 24 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.576분. (M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 2.62 (d, J=7.93 Hz, 4 H) 2.77 (d, J=18.51 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 6.63 - 6.77 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 9.03 - 9.34 (m, 1 H). 라세미 생성물을 키랄팩-IA 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 30% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 5.94분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 10.59분의 RT를 나타내었다.
실시예 18a
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
화합물 17의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 3.9 mg. LC/MS RT = 2.315분. (M+H)+ = 385.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H).
실시예 18b
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
화합물 17의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 4.7 mg. LC/MS RT = 2.350분. (M+H)+ = 385.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H).
실시예 19
1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 D (120 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 18 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.552분. (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.92 (m, 4 H) 2.21 (d, J=1.13 Hz, 4 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.68 - 2.86 (m, 1 H) 2.97 - 3.18 (m, 2 H) 3.41 - 3.65 (m, 1 H) 4.21 - 4.48 (m, 2 H) 6.56 - 6.74 (m, 2 H) 6.89 - 7.11 (m, 4 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H).
실시예 20
1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 AI (120 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 35 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.400분. (M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.21 (d, J=2.01 Hz, 3 H) 3.06 - 3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 3 H) 4.33 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.61 - 6.77 (m, 2 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H). 생성물의 부분 (25 mg)을 키랄팩-IA 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 4 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 40% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 1.81분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 2.38분의 RT를 나타내었다.
실시예 21a
(R)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 20의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 5.6 mg. LC/MS RT = 2.056분. (M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H).
실시예 21b
(S)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 20의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 4.1 mg. LC/MS RT = 2.043분. (M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H).
실시예 22
3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
중간체 F (1000 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 98 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.544분. (M+H)+ = 365; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.16 (m, 2 H) 2.28 (s, 5 H) 2.60 - 2.88 (m, 2 H) 2.95 - 3.25 (m, 3 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.62 - 7.18 (m, 8 H) 9.12 (br. s., 1 H). 라세미체를 키랄팩-IA 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 30% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 6.67분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 9.74분의 RT를 나타내었다.
실시예 23a
(S)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 22의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 6 mg. LC/MS RT = 1.849분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.79 (ddd, J=9.91, 6.15, 4.02 Hz, 4 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.62 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.31 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 0 H).
실시예 23b
(R)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 22의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 34 mg. LC/MS RT = 1.841분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.86 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 1 H) 3.60 (s, 1 H) 4.30 - 4.53 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 4 H).
실시예 24
1-(4-히드록시벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 A. 1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(4-메톡시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피롤리딘-2-온 (G) (400 mg, 1.02 mmol), MeOH (4 ml) 및 에탄올 (8 ml)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 이어서 10% Pd/C (108 mg)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온 및 25 psi 수소 압력에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다.
수율: 400 mg. LCMS (방법 F) RT 2.36분, m/z 395.2 (MH+).
단계 B. 1-(4-히드록시벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 A로부터의 생성물을 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 실시예 24의 표제 화합물 60 mg을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.012분. (M+H)+ = 367.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.61 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (s, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.60 - 2.80 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 6.60 - 6.77 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.03 Hz, 4 H) 9.10 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 생성물의 부분 (50 mg)을 키랄팩-IA 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 30% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 5.12분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 6.47분의 RT를 나타내었다.
실시예 25a
(S)-1-(4-히드록시벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 24의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 18 mg. LC/MS RT = 1.546분. (M+H)+ = 367.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 1.96 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.31 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.23 - 4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 4 H) 7.00 - 7.17 (m, 4 H).
실시예 25b
(R)-1-(4-히드록시벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 24의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 20 mg. LC/MS RT = 1.544분. (M+H)+ = 367.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 2.74 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 3.08 - 3.30 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.23 - 4.35 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 4 H) 7.02 - 7.17 (m, 4 H).
실시예 26
1-(3,4-디메틸벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 H (200 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 21 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.669분. (M+H)+ = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.90 (d, J=13.05 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.65 - 2.81 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 (s, 2 H) 3.45 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 2 H).
실시예 27
3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
중간체 I (110 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 44 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.341분. (M+H)+ = 337.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.11 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 3.23 (s, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.75 (m, 2 H) 4.31 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.65 - 6.75 (m, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 6 H) 9.19 - 9.27 (m, 1 H). 생성물의 부분 (34 mg)을 룩스 셀룰로스 2 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 40% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 4.65분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 3.54분의 RT를 나타내었다.
실시예 28a
(S)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)-1-(4-메틸벤질-)피롤리딘-2-온.
실시예 27의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 8 mg. LC/MS RT = 1.683분. (M+H)+ = 337.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 2.18 - 2.24 (m, 1 H) 2.33 (s, 4 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 6 H).
실시예 28b
(R)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온.
실시예 27의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 6 mg. LC/MS RT = 1.683분. (M+H)+ = 337.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 3.04 (s, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.24 (s, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 6 H).
실시예 29
1-벤질-3-(4-(4-히드록시-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 S (200 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 30 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.47분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.67 - 2.82 (m, 1H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 4.29 - 4.47 (m, 2 H) 6.53 (s, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 8.98 (s, 1 H).
실시예 30
1-벤질-3-(4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 T (200 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 38 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.46분. (M+H)+ = 369; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 2.76 - 2.82 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.09 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 (s, 2H) 4.35 (s, 1 H) 4.28 - 4.37 (s, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H).
실시예 31
1-(4-플루오로벤질)-3-(3-(4-히드록시페닐)아제판-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 V (120 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 19 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.56분. (M+H)+ = 383; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.85 (m, 6 H) 2.02 - 2.19 (m, 1 H) 2.59 - 2.84 (m, 4 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 8.98 - 9.15 (m, 1 H).
실시예 32
3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온.
중간체 W (220 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 41 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.45분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62 (t, J = 46.00 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 2.89-3.19 (m, 2H), 3.31 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 3H), 5.28 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H). 생성물의 부분 (34 mg)을 키랄팩-IA 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 4 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 40% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 2.70분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 4.03분의 RT를 나타내었다.
실시예 33a
(S)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온.
실시예 32의 키랄 분리로부터의 제1 용리 부분입체이성질체, 피크 1. 수율 6 mg. LC/MS RT = 2.28분. (M+H)+ = 365.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J=7.2, 3H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.8, 1H), 5.25 (d, J=7.2, 1H), 6.67 (dd, J=2, 6.8, 2H), 7.01 (d, J=8.4, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.1 (s, 1H).
실시예 33b
(R)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온.
실시예 32의 키랄 분리로부터의 제2 용리 부분입체이성질체, 피크 2. 수율 8 mg. LC/MS RT = 2.29분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 1H), 3.60 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.00, 6.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.10 (s, 1H).
실시예 34
1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 Y (280 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 7 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.52분. (M+H)+ = 377; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.59 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 3H), 2.33-2.50 (m, 3H), 2.77-3.04 (m, 6H), 3.11-3.18 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H).
실시예 35
1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)아제판-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 AA (110 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 25 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.50분. (M+H)+ = 383; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67-1.81 (m, 7H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 4.35 (t, J = 3.20 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 3.60, 6.40 Hz, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H)
실시예 36
3-(4-(4-히드록시페닐)아제판-1-일)-1-(4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온.
중간체 AB (100 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 14 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.60분. (M+H)+ = 379.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-89.00 (m, 7H), 2.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 12.00 Hz, 5H), 9.06 (s, 1H).
실시예 37
1-벤질-3-(4-(4-히드록시페닐)아제판-1-일)피롤리딘-2-온.
중간체 AC (90 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 15 mg 생성물을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.44분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.85 (m, 8H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 3H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 3H), 3.61 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 4.37 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 6.65 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 2H).
실시예 38
4-(4-히드록시페닐)-1'-(4-메틸벤질)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
단계 A. 4-(4-메톡시페닐)-1'-(4-메틸벤질)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
중간체 AD (130 mg)를 실시예 24에서와 같이 수소화시켜 130 mg 4-(4-메톡시페닐)-1'-(4-메틸벤질)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온을 수득하였다.
LCMS (방법) RT 1.08분, m/z 393.6 (MH+).
단계 B. 4-(4-히드록시페닐)-1'-(4-메틸벤질)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
중간체 (4-(4-메톡시페닐)-1'-(4-메틸벤질)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온) (130 mg)을 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 실시예 38의 표제 화합물 28 mg을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.42분. (M+H)+ = 379.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 2.07 (m, 6 H) 2.29 (s, 5 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 - 3.31 (m, 7 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 (s, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.18 (s, 4 H) 9.16 - 9.34 (s, 1 H) 9.56 - 9.72,( s, 1 H).
실시예 39
1'-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-(4-히드록시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
단계 A. 1'-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-(4-메톡시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
중간체 AE (100 mg)를 실시예 24에서와 같이 수소화시켜 ~ 100 mg 조 1'-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-(4-메톡시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온을 미반응 출발 물질과 2:1 혼합물로서 수득하였다.
LCMS (방법) RT 1.12분, m/z 411.3 (MH+), 1.16분, m/z 409.2 (MH+ - H2).
단계 B. 1'-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-(4-히드록시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
중간체 1'-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-(4-메톡시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온 (100 mg)을 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 실시예 39의 표제 화합물 25 mg을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.52분. (M+H)+ = 399; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.91 (m, 8 H) 2.12 - 2.26 (m, 3 H) 2.29 - 2.49 (m, 2 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.27 (m, 4 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 6.59 - 6.75 (m, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 4 H) 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 9.00 - 9.20 (m, 1 H).
실시예 40
1'-벤질-4-(4-히드록시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
단계 A. 1'-벤질-4-(4-메톡시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
중간체 AF (100 mg)를 실시예 24에서와 같이 수소화시켜 ~ 100 mg 조 1'-벤질-4-(4-메톡시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온을 수득하였다.
LCMS (방법) RT 0.79분, m/z 379.6 (MH+)
단계 B. 1'-벤질-4-(4-히드록시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
단계 A로부터의 조 1'-벤질-4-(4-메톡시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온을 실시예 1에서와 같이 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 실시예 40의 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
LC/MS RT = 1.27분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 - 1.90 (m, 5 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 4.43 - 4.61 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H). 부분 (63 mg)을 키랄팩-OD-H 250mm X 4.6 mm, 5 μm 칼럼 상에서 3 mL/분의 총 유량에서 용매 A = CO2 및 용매 B = 메탄올 중 0.3% DEA인 30% 용매 B로 용리시키면서 SFC를 통해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 피크 1은 4.50분의 RT를 나타내었고, 피크 2는 5.86분의 RT를 나타내었다.
실시예 41a
1'-벤질-4-(4-히드록시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
실시예 40의 키랄 분리로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 피크 1. 수율 11 mg. LC/MS RT = 1.94분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H) 1.61 - 1.73 (m, 3 H) 1.85 (s, 3 H) 2.50 (br. s, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.02 - 3.29 (m, 3H) 4.47 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 5 H) 8.87 - 9.09 (m, 1 H).
실시예 41b
1'-벤질-4-(4-히드록시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
실시예 40의 키랄 분리로부터의 제2 용리 거울상이성질체, 피크 2. 수율 7 mg. LC/MS RT = 1.94분. (M+H)+ = 365.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (br. s., 2 H) 1.65 (d, J=10.95 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=15.11 Hz, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.85 (br. s., 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 3 H) 3.25 (dd, J=9.82, 6.04 Hz, 2 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 6.57 - 6.72 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 7.34-7.36 ( 2, m ), 8.89 - 9.24 (m, 1 H).
실시예 42
1'-(4-클로로벤질)-3-(4-히드록시페닐)-[1,3'-비피페리딘]-2'-온.
중간체 AG (120 mg)를 실시예 1에서의 조건을 사용하여 탈보호하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (2종의 가능한 쌍 중) 라세미 부분입체이성질체의 1쌍을 수득하였다.
수율 19 mg. LC/MS RT = 1.56분. (M+H)+ = 399; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.22 - 3.38 (m, 5 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.58 - 4.71 (m, 1 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 2 H) 9.23 - 9.41 (m, 1 H) 9.60 - 9.76 (m, 1 H).
실시예 43
(R)-1-(3,4-디히드록시벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 A. (R)-tert-부틸 (1-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트.
DCM (20 mL) 중 (3,4-디메톡시페닐)메탄아민 (2 g, 12 mmol)의 0℃ 용액에 순차적으로 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸티오)부탄산 (3.28 g, 13.2 mmol), PyBOP (6.85 g, 13.2 mmol) 및 DIPEA (4.18 mL, 23.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 100 mL DCM으로 2회 추출하였다. 유기 분획을 50 mL 물, 50 mL 염수로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하였다.
수율 3.5 gms (R)-tert-부틸 (1-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트. LCMS (방법 F) RT 2.3분, m/z 399.2 (MH+); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.41 (s, 9H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 4.25-4.27 (br s, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.16 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.80 (s, 3H).
단계 B. (R)-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3,4-디메톡시벤질아미노)-4-옥소부틸)디메틸술포늄 아이오다이드.
(R)-tert-부틸 (1-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (2 g, 5 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (24 ml, 381 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켰다.
수율 2 g. LCMS (방법 J) RT 0.64분, m/z 413.1 (M+); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.40 (s, 9H), 2.08-2.21 (br s, 1H), 2.55-2.70 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.70-3.80 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.45-4.55 (br s, 1H), 6.07 (d, J=6.8, 1H) 6.79 (d, J=8, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). 조 반응 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 C. (R)-tert-부틸 (1-(3,4-디메톡시벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트.
THF (50 mL) 중 (R)-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-4-옥소부틸)디메틸술포늄, 아이오다이드 염 (2 g, 3.7 mmol)의 0℃ 용액에 LHMDS (3.7 mL, 3.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 100 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 분획을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하였다.
수율 0.8 gms (R)-tert-부틸 (1-(3,4-디메톡시벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트. LCMS (방법 P) RT 0.82분, m/z 351.2 (MH+); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.57-2.60 (br s, 1H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.12-4.25 (br s, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H).
단계 D. (R)-3-아미노-1-(3,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온.
디옥산 (2 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-(3,4-디메톡시벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.7 g, 2 mmol)의 0℃ 용액에 HCl (1 mL, 12 mmol)을 적가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다.
수율 400 mg 조 (R)-3-아미노-1-(3,4-디메톡시벤질)-피롤리딘-2-온. LCMS (방법 J) RT 0.5분, m/z 251.1 (MH+), 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.48 (br s, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.8-3.95 (m, 6H), 4.4 (br s, 3H), 6.76 (br s, 3 H), 8.81 (br s, 3H).
단계 E. (R)-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
아세토니트릴 (10 mL) 중 (R)-3-아미노-1-(3,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온 (0.4 g, 1.6 mmol)의 용액에 2-(4-메톡시페닐)프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트 (0.8 g, 1.8 mmol) (문헌 [GAG Sulyok et al; J Med Chem 2001, 44, 1938-1950 및 N Rios-Lombardia et al, J Org Chem 2011, 76, 5709-5718]에서와 같이 제조됨) 및 DIPEA (0.84 mL, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 100 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 200 mg (R)-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
LCMS (방법 J) RT 0.71분, m/z 425.2 (MH+), 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 1.82-1.89 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (d, J=14, 1H), 4.51 (d, J=14, 1H), 6.81 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.14-7.14 (m, 2H).
단계 F. (R)-1-(3,4-디히드록시벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
DCM (5 mL) 중 (R)-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (0.03 g, 0.07 mmol)의 0℃ 용액에 삼브로민화붕소 (0.07 mL, 0.07 mmol)를 적가하였다. 용액을 3시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (100mL)으로 추출하고, 물 (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)로 처리하여 실시예 43의 표제 화합물 5.6 mg을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 N) RT 0.93분 (99% AP) m/z 383.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.45-1.65 (m,4H), 1.66-1.75 (m,1H),1.88-1.92 (m,1H), 2.32-2.36 (m,2H), 2.67-2.68 (m,2H),3.04-3.31 (m,3H),4.06-4.25(m,2H), 6.46-6.49 (m,1H), 6.60-6.68 (m,4H), 7.00-7.03 (m,2H), 8.79 (s,1H), 8.89 (s,1H), 9.11 (s,1H).
실시예 44 (거울상이성질체-1 및 거울상이성질체-2)
1-(4-플루오로벤질)-3-(시스-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 A. (±)-rel-(3S,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트.
디에틸아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액 12.9 mL, 81 mmol), 트리페닐 포스핀 (22 mL, 83 mmol), 4-니트로벤조산 (6.97 g, 42 mmol) 및 200 mL 테트라히드로푸란의 혼합물을 Ar 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 56, 단계 D, 8 g, 20.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, 50 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (750 gm 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 6 gms (±)-rel-(3S,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(4-니트로벤조일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.68분 (87% AP), m/z 476.8 (MH+-t-부틸).
단계 B. (±)-rel-(3S,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
KOH (5.06 g, 90 mmol), 물 (60ml) 및 테트라히드로푸란 (200ml)의 현탁액에 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-((4-니트로벤조일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (6 g, 11.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 200 mL 물로 희석하고, 200 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 1.5 N HCl 용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물 4 g, (±)-rel-(3S,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트)를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.44분 (95% AP), m/z 382 (M-H) (음성 모드); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.44 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.4, 2H), 6.91 (d, J=8.4, 2H),5.06 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.60-3.05 (m, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9 H).
단계 C. (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)피페리딘-3-올, 히드로클로라이드.
10 mL 디에틸 에테르 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (100mg, 0.26 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.3 mL, 5.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하였다.
수율 80 mg (88%), LCMS (방법 J) RT 0.73분 (92% AP), m/z 284.2 (MH+), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30-7.45 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4, 2H), 6.97 (d, J=8.7, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.44 (d, J=12.6, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.6, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 1.82 (d, J=13.2, 1H).
단계 D. (±)-rel-3-((3S,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온.
(±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)피페리딘-3-올, HCl (260 mg, 0.81 mmol), 3-브로모-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (442 mg, 1.63 mmol, 중간체 3) 및 DMF (3 mL)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.57 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 20 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F)로 처리하여, 2종의 라세미 부분입체이성질체 D1 (90 mg) 및 D2 (100 mg)를 수집하였다. D1 및 D2의 상대 입체화학은 결정하지 않았다.
D1 (제1 용리 부분입체이성질체)에 대한 데이터: LCMS (방법 E) RT 2.90분, m/z 475 (MH+), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.36 - 7.25 (m, 3 H), 7.23 - 7.15 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.37 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 19.6 Hz, 2 H), 3.07 - 3.00 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 (s, 1 H), 1.53 - 1.44 (m, 1 H). D2 (제2 용리 부분입체이성질체)에 대한 데이터: LCMS (방법 E) RT 2.37분, m/z 475 (MH+), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.35 - 7.25 (m, 3 H), 7.22 - 7.16 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.51 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.21 - 3.10 (m, 2 H), 2.97 - 2.92 (m, 1 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.16 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 (s, 1 H), 1.48 - 1.42 (m, 1 H).
단계 E. (±)-rel-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4R)-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
3-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)-피롤리딘-2-온 (단계 E로부터의 D2, 85 mg, 0.18 mmol), 메탄올 (5 mL), 및 38 mg 10% Pd/C의 혼합물을 압력 용기 중에서 밤새 125 psi 수소 압력 하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발 건조시켜 라세미 1-(4-플루오로벤질)-3-(시스-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 70 mg을 수득하였다.
LCMS (방법 J) RT = 0.63 (52% AP), 0.66 (31% AP) 분, m/z 385.4 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4, 2H), 6.45 (d, J=8.4, 2H), 4.39 (d, J=15, 1H), 4.32 (d, J=15, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J=12, 1H). 완전한 상대 입체화학은 결정하지 않았다.
단계 F. 1-(4-플루오로벤질)-3-(시스-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 E로부터의 생성물, 1-(4-플루오로벤질)-3-(3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (70 mg, 0.182 mmol)을 SFC (방법 C-3)를 통해 2종의 거울상이성질체, 실시예 44, E-1 (12 mg) 및 E-2 (10 mg)로 분리하였다. E-1을 정제용 HPLC (방법 B)를 통해 다시 정제하였다. 절대 배위는 결정하지 않았다.
E-1에 대한 데이터: LCMS (방법 N) RT 1.34분 (99% AP), m/z 385.0 (MH+), 키랄 SFC (방법 C-3) RT 3.2분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H). E-2에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 1.97분 (95% AP), m/z 385.0 (MH+), 키랄 SFC (방법 C-3) RT 7.4분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H).
실시예 45 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 피크-4)
(S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
(S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
단계 A. tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
0℃에서 디에틸 에테르 (100 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 22.6 mmol)의 교반 용액을 (3-플루오로-4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드의 용액 (49.7 mL, 24.8 mmol, 테트라히드로푸란 중 0.5 M)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 100 mL 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 150 mL로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 액체 6.5 g으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 11 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 6 H) 5.09 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H).
단계 B. 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드.
0℃에서 1,4-디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.5 g, 20 mmol)의 교반 용액에 1M HCl (디옥산 용액) 50 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 4.5 g 조 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.57분, m/z 208 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 - 2.61 (m, 2 H) ,3.12 - 3.38 (m, 3 H) 3.80 - 3.94 (m, 3 H) 3.95 - 4.12 (m, 2 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=13.05, 2.51 Hz, 1 H) 9.27 - 9.63 (m, 2 H).
단계 C. tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.
0℃에서 DCM (30 mL) 중 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (4.5 g, 18.5 mmol) 및 트리에틸아민 (7.7 mL, 55 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 5.6 mL (24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 DCM (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6 g)를 액체로서 수득하였으며, 이를 80 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 17%-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물 4.5 g을 액체로서 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT = 1.21분, m/z 252 (M+H+ - t-부틸); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 6.07 - 6.16 (m, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H).
단계 D. (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 NaBH4 (0.37 g, 9.8 mmol)의 현탁액에 0℃에서 BF3.OEt2 (1.3 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온한 다음, 0℃로 재냉각시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1 g, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 이를 0℃로 재냉각시키고, 물 (4 mL), 에탄올 (4 mL), 30% H2O2 (3 mL, 29.4 mmol) 및 NaOH 용액 (4 mL, 3.25 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 최종 혼합물을 65℃로 12시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 50 mL 물 및 200 mL 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 150 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 2 g을 갈색 검으로서 수득하였다. 조 화합물을 40 g 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물 450 mg을 액체로서 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.98분, m/z 252 (M+H+ - t-부틸), 270 (M+H+ - t-부틸, -H2O); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H).
단계 E. (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
-78℃에서 DCM (15 mL) 중 트랜스-tert-부틸 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액을 DAST (0.08 mL, 0.6 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 빙수로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 70 mg을 수득하였다. LCMS (방법 P) RT 1.11, 1.13분, m/z 313 (M+H+ + CH3CN - t-부틸). 생성물의 3개의 배치 (총 ~210 mg)를 합하고, HPLC 정제 (방법 A)로 처리하여 140 mg (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 2.72 - 2.90 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.50 - 4.71 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H).
단계 F. (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
단계 F로부터의 정제된 생성물을 키랄 SFC (방법 D)로 처리하여 2종의 거울상이성질체 (E-1 및 E-2)를 수득하였다.
E-1, (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트에 대한 데이터: 키랄 HPLC (방법 G) RT = 2.45분, 100%AP; LCMS (방법 J) RT = 1.04분, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t-부틸), 272 (M+H+ - t-부틸); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3H) 2.76 - 2.95 (m,3 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H). E-2, (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트에 대한 데이터: 키랄 HPLC (방법 G) RT = 2.82분, 96.9% AP; LCMS (방법 J) RT = 1.04분, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t-부틸), 272 (M+H+ - t-부틸); 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.05 (m, 3 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H).
단계 G. (3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘, 히드로클로라이드.
0℃에서 1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (E-1, 단계 F로부터의 제1 용리 거울상이성질체, 44 mg, 0.134 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl 2 mL (8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (30 mg)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 J) RT = 0.60분, m/z 228.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 1.93 - 2.08 (m, 1 H).
단계 H. 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
DMF (3 mL) 중 (3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (30 mg, 0.11 mmol, 단계 G로부터), 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (54 mg, 0.19 mmol, 중간체 6) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)- 피롤리딘-2-온 (부분입체이성질체 쌍) 60 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 P) RT = 1.12분, m/z 433 (M+H+).
단계 I. 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
-78℃에서 DCM 10 mL 중 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (60 mg, 0.14 mmol, 단계 H로부터의 부분입체이성질체 혼합물)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 2.5 mL (2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸-벤질)피롤리딘-2-온 (20 mg, 0.047 mmol, 34% 수율) (부분입체이성질체 쌍)을 수득하였다.
LCMS (방법 Q) RT = 1.17분, m/z 419.0 (M+H+).
단계 J. (S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
단계 I로부터의 생성물 혼합물을 SFC 방법 C-6을 통해 키랄 분리로 처리하여 2종의 호모키랄 생성물: 실시예 45, P-1 (4.1 mg) 및 실시예 45, P-2 (7.3 mg)를 수득하였다.
P-1, (S)-3-(3S,4S)-(3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: HPLC (방법 C) RT = 7.09분 (방법 D) RT = 7.88분; LCMS (방법 F) RT = 2.1분, m/z 419 (M+H+). 키랄 HPLC (방법 C-6) RT = 2.87분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.29 (m, 3 H) 2.39 - 2.50 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 4.38 - 4.68 (m, 3 H) 6.81 - 7.04 (m, 5 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H). P-2, (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: HPLC (방법 C) RT = 7.10분 (방법 D) RT = 7.88분; LCMS (방법 F) RT = 2.098분, m/z 419 (M+H+). 키랄 HPLC (방법 C-6) RT = 5.33분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.23 - 2.29 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 - 2.72 (m, 2 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 6.85 - 7.04 (m, 5 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H).
단계 K. (3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드.
0℃에서 1,4-디옥산 3 mL 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.12 mmol, E-2, 단계 F로부터의 제2 용리 거울상이성질체)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl 2 mL (8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 12시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (30 mg)를 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 K) RT = 0.59분, m/z 228, m/z 419 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 6.99 - 7.22 (m, 3 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.09 - 2.26 (m, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 1 H).
단계 L. 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
DMF (3 mL) 중 (3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (30 mg, 0.114 mmol, 단계 K로부터), 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (54 mg, 0.189 mmol, 중간체 6) 및 DIPEA (0.020 mL, 0.114 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 90분 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (부분입체이성질체 쌍) 60 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 P) RT = 1.12분, m/z 433 (M+H+).
단계 M. 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
-78℃에서 DCM (5 mL) 중 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (단계 L로부터의 부분입체이성질체 쌍, 50 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 (2 mL, 2 mmol, DCM 중 1 M)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 D)로 처리하여 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (부분입체이성질체 쌍) 20 mg (0.04 mmol, 37%)을 수득하였다.
LCMS (방법 K) RT 1.16분; m/z 419 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 5 H) 4.88 - 4.96 (m, 1 H) 4.49 - 4.53 (m, 2 H) ,4.12 -4.25 ( m ,1H),4.35 - 4.42 (m, 1 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 5 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H).
단계 N. (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 M으로부터의 생성물 혼합물을 SFC (방법 C-6)에 의해 키랄 분리로 처리하여 2종의 호모키랄 생성물: 실시예 45, P-3 (3.6 mg) 및 실시예 45, P-4 (2.2 mg)를 수득하였다.
P-3, (S)-3-(3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: HPLC (방법 C) RT = 7.03분 (방법 D) RT = 8.3분, LCMS (방법 F) RT = 2.10분, m/z 419.2 (M+H+), 키랄 HPLC (방법 C-6) RT = 3.6분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 4 H) 6.82 - 7.04 (m, 5 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H). P-4, (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: HPLC (방법 C) RT = 7.05분 (방법 D) RT = 8.33분, LCMS (방법 F) RT = 2.10분, m/z 419.2 (M+H+), 키랄 HPLC (방법 C-6) RT = 5.44분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.28 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 1 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 6.84 - 7.05 (m, 5 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H).
실시예 46 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 피크-4)
(S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
(S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. (±)-rel-(3S,4S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올.
질소 분위기 하에 0℃에서 THF (200 mL) 중 소듐 테트라히드로보레이트 (2.7 g, 72 mmol)의 현탁액에 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (8.8 mL, 70 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 100 mL 중에 용해시킨 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (10 g, 36 mmol, S. Halazy et al WO 97/28140 (8/7/97)로부터)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 100 mL의 적가에 의해 켄칭하였다. 다음에, 순차적으로 에탄올 100 mL, 10% 수성 수산화나트륨 용액 100 mL, 및 30% 과산화수소 (18 mL, 180 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-(3S,4S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (8.5 g, 24.6 mmol, 69% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 K) RT 1.99분; m/z 298.0 (M+H+).
단계 B. (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올.
메탄올 (150 mL) 중 (±)-rel-(3S,4S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (9 g, 30 mmol)의 용액에 10% Pd/C (4.8 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (5.1 g, 24.6 mmol, 81% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H).
단계 C. (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(tert-부톡시카르보닐옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
질소 하에 -10℃에서 DCM (150 mL) 중 (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (4.5 g, 21.7 mmol)의 용액에 DCM 중 삼브로민화붕소의 1 M 용액 (109 mL, 109 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 재냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (300 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 DCM 250 mL로 세척한 다음, 여기에 200 mL 10% 수성 NaOH에 이어서 디-t-부틸 디카르보네이트 9.5 g (43.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 200 mL 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(tert-부톡시카르보닐옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.5 g, 12 mmol, 56% 수율)에 이르기까지 증발시켜, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 K) RT 2.33분, m/z 282 (M+H+ -2 t-부틸), 370; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 4.85 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.48 Hz, 1 H) 3.45 (tt, J=10.27, 5.19 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 1 H) 1.49 (s, 11 H).
단계 D. (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
메탄올 100 mL 중 (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(tert-부톡시카르보닐옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.5 g, 16.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨 11.42 g (83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 1N HCl (300 mL)과 에틸 아세테이트 (300 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 15 mmol, 92% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.85분, m/z 238 (M+H+ - t-부틸), 279 (M+H+ - t-부틸+CH3CN), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.63 (dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 1.44 - 1.52 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H).
단계 E. (3S,4S)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
(±)-rel-(3S,4S)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 17 mmol, 단계 D로부터)를 키랄 SFC 분리 (방법 C-5)로 처리하여 거울상이성질체 E-1 (1.9 g, 6.48 mmol, 38.0% 수율) 및 E-2 (2.4 g, 8.18 mmol, 48.0% 수율)를 수득하였다.
E-1에 대한 데이터: 키랄 HPLC (방법 A5) 체류 시간 3.42분. E-2에 대한 데이터: 키랄 HPLC (방법 A5) 체류 시간 4.2분.
단계 F. (3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
DMF (5 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (620 mg, 2.1 mmol, 단계 E로부터의 E-2), 탄산칼륨 (584 mg, 4.2 mmol), 및 벤질 브로마이드 (0.25 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물 50 mL로 처리하였다. 이어서, 수성 혼합물을 클로로포름 50 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 750 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.28분, m/z = 310 (M+H+ - t-부틸 -물), 328 (M+H+ -t-부틸).
단계 G. (3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)피페리딘-3-올 히드로클로라이드.
(3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 2 mmol), 디옥산 (4 mL) 및 디옥산 중 4 M HCl 4.9 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 증발 건조시켜 (3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)피페리딘-3-올 히드로클로라이드 550 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 J) RT 0.70분, m/z 284 (M+H+).
단계 H. 3-((3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
3-브로모-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (중간체 2, 220 mg, 0.82 mmol), (3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (262 mg, 0.82 mmol, 단계 G로부터) 및 트리에틸아민의 혼합물 (11 mL, 8.2 mmol)을 60℃에서 1시간 동안, 80℃에서 1시간 동안, 100℃에서 1시간 동안 및 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 물 40 mL로 희석하고, 클로로포름 50 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 60 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-((3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 382 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 J) (혼합물의 주성분) RT 2.23분, m/z 471 (M+H+).
단계 I. 3-((3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
0℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 3-(-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (382 mg, 0.81 mmol)의 용액을 DAST (0.32 mL, 2.4 mmol)로 3분에 걸쳐 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10% 수성 중탄산나트륨 용액 50 mL로 켄칭하고, DCM 40 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2종의 부분입체이성질체 및 재배열 생성물의 혼합물로서 3-((3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 382 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 J) (혼합물의 주성분) RT 0.9분, m/z 473 (M+H+).
단계 J. 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
3-((3R,4R)-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (382 mg, 0.81 mmol) 및 메탄올 (4 mL)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 이어서 10% Pd/C 172 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25-99 psi 수소 압력 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 100 mL 오토클레이브로 옮기고, 7 kg/cm2 수소 압력에서 4일 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC 정제 (방법 B)로 처리하여 77.3 mg 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (부분입체이성질체 쌍)을 수득하였다.
LCMS (방법 Q) RT 1.15분, m/z 383.0 (M+H+).
단계 K. (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 J로부터의 부분입체이성질체 혼합물을 SFC 방법 C-7로 분리하여 호모키랄 실시예 46, P-1 (29.3 mg) 및 P-2 (32.8 mg)를 수득하였다.
P-1, (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.10분, m/z 383.2 (M+H+), 405.2 (M+Na+); HPLC (방법 B) RT 8.24분 (98.8% AP); HPLC (방법 C) RT 6.52분 (99.1% AP); 키랄 HPLC (방법 C-6) RT 4.1분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.43 (s, 0 H) 2.55 - 2.60 (m, 1 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.70 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (t, J=79.81 Hz, 3 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.171. P-2, (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.10분, m/z 383.2 (M+H+), 405.2 (M+Na+); HPLC (방법 B) RT 8.29분 (99.7% AP); HPLC (방법 C) RT 6.52분 (99.8% AP); 키랄 HPLC (방법 C-6) RT 6.92분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.19 (s, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 (s, 1 H) 4.51 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H); 19F NMR δ ppm -184.311.
단계 L. (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
0℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.36 mmol, 단계 E로부터의 제1 용리 거울상이성질체 E-1)의 용액에 DAST (0.54 mL, 4.1 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 중탄산나트륨 용액 50 mL로 천천히 켄칭하고, DCM 50 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 75 mL로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 390 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 Q) RT 0.92분, m/z 240.1(M+H+).
단계 M. 4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 히드로클로라이드.
디옥산 (4 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (390 mg, 1.3 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl (3.3 mL, 13.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축 건조시키고, 5% DCM/디에틸 에테르 혼합물 10 mL로 세척하고, 고체를 여과에 의해 단리시켰다.
수율: 4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 히드로클로라이드 260 mg; LCMS (방법 Q) RT 0.46분, mz 196.1(M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br. s., 4 H), 8.92 - 8.68 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.82 - 6.73 (m, 2 H), 5.07 - 4.85 (m, 1 H), 3.77 - 3.36 (m, 9 H), 3.32 - 3.22 (m, 2 H), 3.13 - 2.85 (m, 5 H), 2.06 - 1.88 (m, H).
단계 N. 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
DMF (3 mL) 중 3-브로모-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (200 mg, 0.75 mmol), 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.7 mmol) 및 4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 히드로클로라이드 (173 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 60 mL 물과 혼합하고, DCM 40 mL로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 80 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시-페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 265 mg을 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.92분 m/z 383.4 (M+H+).
단계 O. (S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 N으로부터의 부분입체이성질체 혼합물의 부분 (130 mg)을 SFC (방법 C-7)에 의해 키랄 정제로 처리하여 호모키랄 실시예 46 P-3 (37.7 mg) 및 P-4 (60.7 mg)를 수득하였다.
P-3, (S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT = 2.10분, m/z 383.2 (M+H+); HPLC (방법 C) RT 6.54분, (방법 D) RT 8.20분; 키랄 HPLC (방법 C-6) RT 3.42분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H) 3.01 (s, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.72 (s, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.70 (m, 2 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H). P-4, (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.11분, m/z 383.2 (M+H+); HPLC (방법 C) RT 6.50분, (방법 D) RT 8.21분; 키랄 HPLC (방법 C-6) RT 6.31분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.81 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 (s, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.66 (d, J=40.16 Hz, 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.71 (m, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H).
실시예 47
(S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. (±)-rel-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
아세토니트릴 (15 mL) 중 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (중간체 6, 200 mg, 0.7 mmol) 및 (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (145 mg, 0.7 mmol, 실시예 46, 단계 B로부터)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (280 mg, 0.51 mmol, 73% 수율, 4종의 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.99분 m/z 413.2 (M+H+).
단계 B. (±)-rel-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
-10℃에서 질소 하에 DCM (20 mL) 중 (±)-rel-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (300 mg, 0.73 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.17 mL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (290 mg, 0.36 mmol, 50% 수율, 4종의 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.854분 m/z 399.2 (M+H+).
단계 C. (±)-rel-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
DCM (20 mL) 중 (±)-rel-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (280 mg, 0.7 mmol)의 용액에 DAST (0.5 mL, 3.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)로 처리하여 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 (±)-rel-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 22 mg을 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 1.64분; m/z = 401.0 (M+H+).
단계 D. (S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 C로부터 단리시킨 화합물 (±)-rel-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (85 mg, 0.212 mmol)을 키랄 SFC (방법 I)에 의해 호모키랄 실시예 47 P-1, P-2, P-3, 및 P-4로 분리하였다:
P-1, (S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.03분, m/z 401 (M+H+); HPLC (방법 A) RT= 6.73분 (96.8% AP), (방법 B) RT= 7.719분 (97% AP); 키랄 SFC (방법 E) RT 5.17분 (100% AP); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.84 (dd, J=7.28, 3.26 Hz, 2 H) 2.01 - 2.27 (m, 5 H) 2.39 - 2.68 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.73 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.38 - 4.71 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H). P-2, (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.30분, m/z 401 (M+H+); HPLC (방법 A) RT= 6.71분 (99% AP), 방법 B RT= 7.73분 (98.1% AP); 키랄 SFC (방법 E) RT 6.21분 (96.5% AP); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 4 H) 2.43 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.50 - 2.71 (m, 2 H) 2.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 3 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H). P-3, (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.04분, m/z 401 (M+H+); HPLC (방법 A) RT= 6.68분 (98% AP), (방법 B) RT= 7.70분 (99.2% AP); 키랄 SFC (방법 E) RT 7.22분 (98.5% AP); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.27 (m, 5 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.36 - 4.72 (m, 4 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H). P-4, (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT: 2.03분, m/z 401 (M+H+). HPLC (방법 A) RT= 6.71분 (90% AP); (방법 B) RT= 7.68분 (91.5% AP); 키랄 SFC (방법 E) RT 7.89분 (97% AP); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.09 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H).
단계 E. (3R,4R)-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-3-올 히드로클로라이드.
질소 하에 메탄올 (50 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 5.1 mmol, 실시예 46 단계 E로부터의 E-2)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl 12.8 mL를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 20 mL로 2회 세척하였다. 고체 잔류물을 진공 하에 건조시켜 (3R,4R)-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 E-2a (950 mg, 4.1 mmol)를 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT: 0.17분, m/z 194 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.14 - 9.25 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H).
단계 F. 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
아세토니트릴 (20 mL) 중 라세미 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (1.5 g, 5.2 mmol, 중간체 6) 및 (3R,4R)-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-3-올, HCl (1.2 g, 5.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.2 mL, 15.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (1.9 g, 4 mmol)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.93분, m/z 399 (M+H+).
단계 G. 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
0℃에서 DCM (35 mL) 중 1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (단계 F로부터, 1.9 g, 4.8 mmol)의 용액에 질소 하에 DAST (3.2 mL, 23.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산염 용액으로 희석하고, DCM 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 J)에 의해 정제하여 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (1.1 g, 2.6 mmol)을 부분입체이성질체의 쌍으로서 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT: 2.13분, m/z 401. (M+H)+.
단계 H. (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 G로부터의 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체의 혼합물 (1.1 g)을 키랄 SFC 크로마토그래피 (방법 J)로 분리하였다. 제2-용리 이성질체, (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온을 단리시켰고 (355 mg), 그의 데이터는 실시예 47, P-4의 것과 일치하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.14분, m/z 401(M+H+); HPLC (방법 A) RT 6.70분 (99.6% AP), (방법 B) RT 8.16분 (99.7% AP); 키랄 SFC (방법 E) RT 7.62 (100% AP); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.85 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 4 H) 2.45 (s, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.39 - 4.70 (m, 4 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.78 Hz, 1 H).
실시예 48 (피크 1, 피크 2, 피크 3, 피크 4)
(S)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온, (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온, 및 (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 A. (±)-rel-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-브로모-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (중간체 1, 300 mg, 1.1 mmol) 및 트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (실시예 46, 단계 B로부터, 240 mg, 1.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (560 mg, 5.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (450 mg, 0.7 mmol)을 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 S) RT 1.89분, m/z 399.1 (M+H+).
단계 B. (±)-rel-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온.
50 mL DCM 중 단계 B로부터의 1-(4-플루오로벤질)-3-(트랜스-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (2.5 g, 6.3 mmol)의 용액에 DAST (4.1 mL, 31 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산염 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 28% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (±)-rel-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (900 mg, 1.6 mmol)을 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.89분, m/z 401.2 (M+H+).
단계 C. 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온.
0℃에서 DCM 50 mL 중 (트랜스-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (700 mg, 1.75 mmol)의 용액에 BBr3 (0.3 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산염 용액으로 희석하고, DCM 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.
잔류물을 정제용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 120 mg을 수득하였다.
LCMS (방법 N) RT 1.45분, m/z 387.0 (M+H+).
단계 D. (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온, (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온, (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온, 및 (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 C로부터의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 SFC (방법 F)에 의해 4종의 호모키랄 부분입체이성질체, 실시예 48 P-1, P-2, P-3, 및 P-4로 분리하였다.
P-1, (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 F) RT 3.32분, 100% AP; HPLC (방법 A) RT 6.53분, 96.0%AP, (방법 B) RT 6.7분, 96.3%AP; LCMS (방법 F) RT 2.02분, m/z 387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.01 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H). P-2, (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 F) RT 4.15분, 99.7% AP; HPLC (방법 A) RT 6.52분, 98.1%AP, (방법 B) RT 6.92분, 98.6%AP; LCMS (방법 F) RT 2.03분, m/z 387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H). P-3, (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 F) RT 4.56분, 97.4% AP; HPLC (방법 A) RT 6.53분, 96.0%AP, (방법 B) RT 6.94분, 96.4%AP; LCMS (방법 F) RT 2.02분, m/z 387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H). P-4, (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 F) RT 5.57분, 99.9% AP; HPLC (방법 A) RT 6.55분, 99.9%AP, (방법 B) RT 6.90분, 99.9%AP; LCMS (방법 F) RT 2.03분, m/z 387.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H).
실시예 49 (피크-1 및 피크-2)
(S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온.
단계 A. (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
질소 하에 -78℃에서 DCM 5 mL 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [MG Bursavich et al; Organic Letters 2001, 3, 2317], 150 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DAST (0.2 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.41 mmol)를 수득하였다.
LCMS (방법 T) RT 3.09분, m/z 294.3. (M-H)-; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 B. 4-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트.
실온에서 1.5 mL DCM 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.41 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 4-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트 (126 mg, 0.41 mmol)를 수득하였으며, 이를 직접 단계 D에 사용하였다.
단계 C. 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온.
질소 하에 0℃에서 DCM 100 mL 중 2,4-디브로모부타놀일 클로라이드 (10 g, 38 mmol)의 용액에 3-플루오로-4-메틸아닐린 (5.21 g, 42 mmol)에 이어서 Et3N (6.3 mL, 45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시킨 다음, 헥산을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 버렸다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켜 건조 잔류물을 수득하였다. 질소 하에 0℃에서 100 mL DMF 중 이 잔류물의 용액에 60% NaH (1.82 g, 45 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 30분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수 400 mL에 천천히 붓고, 밤새 정치하였다. 고체가 형성되었고, 이를 여과하고, 건조시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 라세미 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온 (5.6 g, 20.6 mmol)을 수득하였다.
LCMS (방법 U) RT 3.41분, m/z 273.97 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.60 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=10.0, 7.7, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J=14.3, 6.7, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J=1.7 Hz, 3H).
단계 D. (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온
DMF (2.0 mL) 중 단계 B로부터의 4-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트 (120 mg, 0.39 mmol)의 용액에 K2CO3 (134 mg, 0.97 mmol) 및 라세미 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)피롤리딘-2-온 (106 mg, 0.39 mmol, 단계 C로부터)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc 50 mL를 첨가하였으며, 이는 고체의 침전을 유도하였다. 고체를 여과에 의해 제거하여 버리고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여 (R 및 S) 3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온) 110 mg을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물의 부분 (35 mg)을 호모키랄 실시예 49, P-1 (14 mg) 및 P-2 (14 mg)로 분리하였다 (키랄 HPLC 방법 H).
P-1, (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 키랄 HPLC (방법 H-2) RT 6.97분, 98% AP; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.84 (d, J=9.2 Hz, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.84 (br s, 3H). P-2, (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 키랄 HPLC (방법 H-2) RT 8.84분, 99.3% AP; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.56 (dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 5H), 2.21 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H).
실시예 50 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 및 피크 4)
(S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온.
(S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-2-온.
단계 A. 2,4-디브로모-N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)부탄아미드.
0℃에서 디에틸 에테르 (50 mL) 및 트리에틸아민 (9.6 mL, 69 mmol) 중 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (3.2 g, 23 mmol)의 교반 용액에 2,4-디브로모부타놀일 클로라이드 (7.3 g, 27.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 버렸다. 합한 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 20-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 2,4-디브로모-N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)부탄아미드 4.5 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 O) RT = 0.99분, m/z 366, 368, 370 (M+H+, M+H++2, M+H++4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.44 (m, 3 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 4.81 - 5.00 (m, 1 H) 7.03 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H) 8.89 (d, J=8.03 Hz, 1 H).
단계 B. 3-브로모-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온.
0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2,4-디브로모-N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)부탄아미드 (3 g, 8.2 mmol)의 교반 용액에 NaH (1.29 g, 32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 액체 1.6 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 3-브로모-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 1g을 갈색 고체 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
LCMS (방법 O) RT 0.83/0.86분, mz 286/288 (M+H+), 308 (M+Na+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.08 - 2.25 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 4.71 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.13 - 5.30 (m, 1 H) 7.21 (t, J=9.04 Hz, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H).
단계 C. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (16.45 g, 53 mmol), 디메톡시에탄 (200 mL) 및 물 (50 mL)의 교반하는 혼합물에 실온에서 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (14 g, 53 mmol), 탄산나트륨 (16.9 g, 160 mmol) 및 비스-(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (1.867 g, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징한 다음, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 물 200 mL로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (16 g, 82% 수율) 16 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 O) RT 1.32분, m/z 366 (M+H+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 2.42 (d, J = 1.50 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H).
단계 D. (±)- rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
0℃로 냉각시킨 THF (25 mL) 중 NaBH4 (0.93 g, 24.6 mmol)의 교반하는 혼합물에 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (3.2 mL, 25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 이를 0℃로 재냉각시키고, 이에 THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3 g, 8.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, H2O (10 mL), 에탄올 (10 mL), 10 M NaOH (10 mL) 및 H2O2 (8 mL, 26 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 최종 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (±)- rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 2.7 g (82% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 O) RT 2.41분, m/z 382 (M-H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.73 (d, J=2.4, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, J=9, 2H), 7.14 (d, J=9, 2H), 7.31-7.44 (m, 4H).
단계 E. (3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트.
0℃로 냉각시킨 DCM (15 mL) 중 라세미 트랜스-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.6 mmol, 단계 D로부터)의 용액에 DAST (1.7 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 DCM 20 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 연황색 고체 (1 g)로 농축시켰다. 2종의 목적 생성물을 착물 혼합물로부터 키랄 SFC (방법 D)에 의해 분리하여 E-1 (0.13 g) 및 E-2 (0.14 g)를 수득하였다.
E-1, (3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트에 대한 데이터: LCMS (방법 P) RT 1.35분, m/z 330.4 (M-C4H8); 키랄 HPLC (방법 G-2) RT 5.8분; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H). E-2, (3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트에 대한 데이터: LCMS (방법 P) RT 1.35분, m/z 330.4 (M-C4H8); 키랄 HPLC (방법 G-2) RT 6.51분; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H).
단계 F. (3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드.
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.31 mmol, 단계 E로부터의 E-2)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl 용액 (2 mL, 8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 건조시켜 E-2a, (3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (0.09 g, 83% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 O) RT: 0.95분 m/z 286 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.92 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 9.09 (s, 1H).
단계 G. 4-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 히드로클로라이드.
메탄올 (3 mL) 중 (3R,4R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (0.09 g, 0.28 mmol, 단계 F로부터의 E-2a)의 용액에 10% Pd/C (0.09 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 E-2b, 4-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 히드로클로라이드 (0.06 g, 77% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.5분; m/z 196 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 3H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 4.79-4.97 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
단계 H. (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온.
DMF (1 mL) 중 3-브로모-1-(부분입체이성질체의 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (단계 B로부터의 부분입체이성질체의 혼합물) (60 mg, 0.21 mmol), 4-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 히드로클로라이드 (20.5 mg, 0.1 mmol, 단계 G로부터의 E-2b) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 부분입체이성질체 생성물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 분리하여 호모키랄 실시예 50, P-1 (2.4 mg) 및 P-2 (9.5 mg)를 수득하였다.
P-1, (S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 N) RT 1.60분, m/z 401 (M+H+), (방법 O) RT 1.02분, m/z 401 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.36 - 5.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.48 - 2.78 (m, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.53 Hz, 3 H). P-2, (R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-피롤리딘-2-온에 대한 데이터: LCMS (방법 N) RT 1.63분, m/z 401 (M+H+), (방법 O) RT 1.05분, m/z 401 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 5.36 - 5.50 (m, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 2.87 - 3.05 (m, 2 H) 2.51 - 2.72 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H).
단계 I. (3S,4S)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드.
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3S,4S)-t-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.31 mmol, 단계 E로부터의 E-1)의 용액에 디옥산 용액 중 4 M HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 건조시켜 E-1a, (3S,4S)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (0.09 g, 88% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.95분, m/z 286 (M+H+); 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.94-1.96 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 3H), 3.38-3.62 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 9.30 (s, 1H).
단계 J. ((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀.
메탄올 (3 mL) 중 (3S,4S)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (0.09 g, 0.28 mmol, 단계 I로부터의 E-1a)의 혼합물에 10% Pd/C (0.09 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 E-1b, ((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.05 g, 68.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.50분, m/z 196 (M+H+); 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
단계 K. (S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)-에틸)피롤리딘-2-온.
DMF (2 mL) 중 ((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.02 g, 0.1 mmol, 단계 J 로부터의 E-1b)의 용액에 DIPEA (0.05 mL, 0.31 mmol)에 이어서 3-브로모-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (0.059 g, 0.21 mmol, 단계 B로부터의 부분입체이성질체의 혼합물)을 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 부분입체이성질체 생성물을 정제용 HPLC (방법 B)로 처리하여 호모키랄 실시예 50, P-3 (2.7 mg, 6% 수율) 및 P-4 (8.2 mg, 19.8% 수율)를 수득하였다.
P-3, (S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 연황색 고체; LCMS (방법 N) RT 1.60분, m/z 401 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.56 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.35-4.70 (m, 1H), 5.42 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H). P-4, (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-피롤리딘-2-온에 대한 데이터: 연황색 고체; LCMS (방법 N) RT 1.63분, m/z 401 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.59 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.42-2.43 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.50-4.71 (m, 1H), 5.43 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H).
실시예 51 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 및 피크-4)
(S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-올.
-78℃에서 THF (100 mL) 중 1-브로모-4-메톡시벤젠 (5 g, 27 mmol)의 용액에 1.6 M N-부틸 리튬/헥산의 용액 (18.4 mL, 29.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 50 mL 중 1-벤질피페리딘-4-온 (4.81 g, 25.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1.5 M 수성 HCl 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-올 7.1 g (72% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.19분, 81% AP, m/z298.4 (M+H+), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.23-7.39 (m 8.5 H), 6.94 (m, 0.5 H), 6.84-6.94 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H),1.55 (d, J = 11, 2H).
단계 B. 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘.
DCM (150 mL) 중 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-올 (7 g, 23.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.68 g, 23.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 500 mL 포화 수성 중탄산나트륨과 500 mL 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (5.9 g, 88% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.84분, 100% AP, m/z 280.4 (M+H+).
단계 C. (±)-rel-(3S,4S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올.
-10℃에서 THF (150 mL) 중 NaBH4 (2.7 g, 72 mmol)의 현탁액에 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (9.1 mL, 72 mmol)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL 테트라히드로푸란 중 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (10 g, 36 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 순차적으로 물 25 mL, 10% 수성 수산화나트륨 25 mL, 에탄올 50 mL, 및 30% 수성 과산화수소 12.8 mL (125 mmol)를 첨가하고, 최종 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 물 200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 300 mL로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 7.5 g (57%) (±)-rel-(3S,4S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올을 수득하였다.
LCMS (방법 A) RT 2.03분, 81.5% AP, m/z 298.4 (M+H+), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.14 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 4.43 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=19.26 Hz, 4 H) 3.33 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=10.01, 3.59 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=10.95 Hz, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 1.96-1.98 (m, 1 H) 1.78 (t, J=10.20 Hz, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H).
단계 D. (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올.
메탄올 (100 mL) 중 (±)-rel-(3S,4S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (7 g, 23.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C (3.76 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (4.8 g, 89% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.485 (61.5% AP) m/z 207.8 (M+H+), 1.536 (29.7% AP), m/z 207.8 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.133 (d, J=7, 2H), 6.83 (d, J=7, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=12, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 2H), 1.62-1.61 (m, 1H), 1.610-1.46 (m, 1H).
단계 E. (±)-rel-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
3-브로모-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (중간체 2, 450 mg, 1.68 mmol), (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (313 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (23 mL, 16.8 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 85℃에서 1시간 동안, 120℃에서 1시간 동안 및 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40 mL로 켄칭하고, 클로로포름 3x50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 0-80% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배)에 의해 정제하여 4종 부분입체이성질체의 혼합물로서 (±)-rel-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 375 mg을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.84분 (74% AP), m/z 395.2 (M+H+); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.41 (m, 8 H) 6.86 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.49 (s, 2 H) 2.59 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 1.89 (td, J=12.65, 4.53 Hz, 2 H) 1.56 (d, J=11.71 Hz, 2 H).
단계 F. 4-(4-메톡시페닐)-1-(1-(4-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-3-온.
DMSO (0.17 mL, 2.46 mmol) 및 DCM (4 mL)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, 2.3 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 DCM 중 (±)-rel-3-((3R,4R)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (375 mg, 0.95 mmol, 단계 E로부터의 4종의 부분입체이성질체의 혼합물)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (1 mL, 7.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온한 다음, DCM 3x40 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-(4-메톡시페닐)-1-(1-(4-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-3-온 345 mg (4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법) RT 1.12분, m/z 393 (M+H+), 411 (M+H++18), 1.18분, m/z 393 (M+H+).
단계 G. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
4-(4-메톡시페닐)-1-(1-(4-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-3-온 (370 mg, 0.94 mmol) 및 DCM (5 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 DAST (0.62 mL, 4.7 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 중탄산나트륨 50 mL로 켄칭하고, DCM 3x50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 380 mg (4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 J) RT 1.32분 (29% AP), m/z 397, 478, 1.36분 (45% AP), m/z 415.2 (M+H+).
단계 H. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (230 mg, 0.55 mmol) 및 4 mL DCM의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 삼브로민화붕소 (0.05 mL, 0.55 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 10% 수성 중탄산나트륨 50 mL로 켄칭하고, 4x50 mL DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)로 처리하여 28.1 mg 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온을 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS (방법 N) RT 1.59분, m/z 401 (M+H+).
단계 I. (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 H로부터의 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온의 4종의 부분입체이성질체의 혼합물 (34 mg)을 키랄 SFC (방법 K)로 분리하여 호모키랄 실시예 51, P-1 (6.8 mg), P-2 (3.7 mg), P-3 (3.7 mg), 및 P-4 (4.5 mg)를 수득하였으며, 이는 (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온을 포함하였다. 절대 및 상대 입체화학적 배위는 결정하지 않았다. 화합물을 키랄 분리 동안의 용리 순서를 기초로 P-1, P-2, P-3, 및 P-4로 임의적으로 지정하였다.
P-1에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.19 - 7.11 (m, 6 H), 6.76 - 6.72 (m, 2 H), 4.51 - 4.36 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.20 (m, 2 H), 3.16 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.28 - 2.13 (m, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H); 19F NMR (메탄올-d4) δ s -102.58, s -103.22, s -115.114, s -115.753; HPLC (방법 D) RT 8.21분, 97.5% AP, (방법 C) RT 8.0분, 97.6% AP; LCMS (방법 P) RT 2.37분, m/z 401 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 5.56분, 100% AP. P-2에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.18 - 7.12 (m, 6 H), 6.77 - 6.73 (m, 2 H), 4.44 (q, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 3 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 - 2.11 (m, 2 H), 2.08 - 1.96 (m, 1 H), 1.82 (tdd, J = 2.5, 5.0, 13.1 Hz, 1 H); 19F NMR (메탄올-d4) δ s -102.461, s -103.102, s -114.549, s -115.189; HPLC (방법 D) RT 8.33분, 98.3% AP, (방법 C) RT 8.21분, 98.2% AP; LCMS (방법 P) RT 2.37분, m/z 401 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 7.39분, 99.7% AP. P-3에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.68 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.72 - 6.76 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 6 H); 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ s -102.457, s -103.097, s -114.554, s -115.194; HPLC (방법 D) RT 8.34분, 98.6% AP, (방법 C) RT 8.21분, 99% AP; LCMS (방법 P) RT 2.29분, m/z 401 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 10.1분, 97.8% AP. P-4에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.53 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 6 H); 19F NMR (메탄올-d4) δ s -102.579, s -103.217, s -115.087, s -115.726; HPLC (방법 D) RT 8.2분, 96.4% AP, (방법 C) RT 8.0분, 96.5% AP; LCMS (방법 P) RT 2.21분, m/z 401 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 13.6분, 100% AP.
실시예 52 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 및 피크-4)
(R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트.
-78℃에서 질소 하에 DCM 50 mL 중 DMSO (3.7 mL, 52 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (4.45 mL, 51 mmol)를 첨가하였다. 첨가의 완결 후, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, DCM 50 mL 중 (±)- rel-(3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 50, 단계 D로부터, 6.5 g, 17 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 차갑게 추가 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 트리에틸아민 (85 mmol) 11.8 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 200 mL 염수와 200 mL DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 알루미나 48 g 상에서 8% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 라세미 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 4.7 g (67%)을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.376분, m/z 381.2 (M+); 키랄 SFC (방법 G) RT 4.54분 (46.9% AP), 4.93분 (49.7% AP). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 7.07 (d, J=7 Hz, 2H) 6.94 (d, J=7), 2H; 5.08 (s, 2H), 4.10 (d, J=17.6, 1H), 3.97 (d, J=17.6, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 B. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트.
0℃에서 100 mL DCM 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.7 g, 12.3 mmol)의 용액에 DAST (8.1 mL, 62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온되도록 하고, 포화 중탄산나트륨과 DCM 200 mL사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 4.2 g (68%)을 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 1.16분, m/z 348.1 (M-t-부틸 + H)+.
단계 C. 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘.
MeOH (100 mL) 중 t-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (5.2 g, 12.9 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산 (32.2 mL, 130 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 C)로 처리하여 라세미 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 2.5 g (63%)을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.044분, m/z 304 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.48 (m, 5 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.60 (t, J=11.55 Hz, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 4 H) 1.72 (d, J=13.05 Hz, 1 H), 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -102.276, -102.900, -115.135, -115.759.
단계 D. 3-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (0.51 g, 1.8 mmol, 중간체 6) 및 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 (0.3 g, 1 mmol, 단계 C로부터)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.69 mL, 4.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (0.45 g, 64%, 4종의 부분입체이성질체의 혼합물)을 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LCMS (방법 P) RT 1.19분, m/z 509 (M+H+).
단계 E. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실온에서 MeOH (8 mL) 중 3-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (0.45 g, 0.89 mmol, 단계 D로부터의 부분입체이성질체의 혼합물)의 교반 용액에 10% Pd/C 0.56 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC 정제 (방법 E)로 처리하여 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 200 mg을 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 F. (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 E로부터의 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체의 혼합물 (0.1 g, 0.239 mmol)을 키랄 SFC 정제로 처리하여 호모키랄 실시예 52, P-1 (12.8 mg), P-2 (13.7 mg), P-3 (6.7 mg), 및 P-4 (13.1 mg)를 수득하였으며, 이는 (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온을 포함하였다. 절대 및 상대 입체화학적 배위는 결정하지 않았다. 화합물을 키랄 분리 동안의 용리 순서를 기초로 P-1, P-2, P-3, 및 P-4로 임의적으로 지정하였다.
P-1에 대한 데이터: 황색 고체; LCMS (방법 F) RT 2.05분, 100% AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (방법 A) RT 8.45분 98.2% AP, (방법 B) RT 8.56분, 97.8% AP; 키랄 SFC (방법 C-5) RT 4.52분, 100% AP; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, J=13.2, 4.7, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.26 (s, 1F), -145.90 (s, 1F), -147.99 (s, 1F). P-2에 대한 데이터: 황색 고체; LCMS (방법 F) RT 2.05분, 95.8% AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (방법 A) RT 8.64분 97.8% AP, (방법 B) RT 8.71분, 97.6% AP; 키랄 SFC (방법 C-5) RT 6.35분, 95.4% AP; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.55 (s, 1F), -145.19 (s, 1F), -147.96 (s, 1F). P-3에 대한 데이터: 황색 고체; LCMS (방법 F) RT 2.05분, 92.1% AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (방법 A) RT 8.70분 97.3% AP, (방법 B) RT 8.64분, 97.1% AP; 키랄 SFC (방법 C-5) RT 8.81분, 98.2% AP; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 4.45 (dd, J=30.5, 14.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.56 (m, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (dd, J=13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -132.68 (s, 1F), -133.32 (s, 1F), -144.53 (s, 1F), -145.17 (s, 1F), -147.94 (s, 1F). P-4에 대한 데이터: 황색 고체; LCMS (방법 F) RT 2.05분, 94.5% AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (방법 A) RT 8.45분 96.9% AP, (방법 B) RT 8.56분, 97.0% AP; 키랄 SFC (방법 C-5) RT 12.13분, 99.4% AP; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -133.04 (s, 1F), -133.68 (s, 1F), -145.25 (s, 1F), -145.89 (s, 1F), -147.99 (s, 1F).
실시예 53 (피크-1 및 피크-2)
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. 2,4-디브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)부탄아미드.
0℃에서 질소 하에 디에틸 에테르 (60 mL) 중 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (3 g, 17 mmol)의 용액에 2,4-디브로모부타놀일 클로라이드 (2.3 mL, 17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 2,4-디브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-부탄아미드 (6.5 g, 87%)를 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 2.01분, m/z 434.8, 483.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=13.05, 6.02 Hz, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 9.06 (s, 1 H).
단계 B. 3-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온.
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2,4-디브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)부탄아미드 (6.8 g, 16.9 mmol)의 현탁액에 NaH (1.35 g, 34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 30 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 3-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온 (48%) 2.8 g을 수득하였다.
LCMS (방법 Q) RT 0.90분, m/z 322.1 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 12.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.46 - 9.38 (m, 1 H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 8.27 - 8.17 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1 H).
단계 C. (R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 및 (S)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘.
라세미 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 (2.2 g, 7.3 mmol, 실시예 52, 단계 C로부터)을 키랄 분리 (방법 H-4)에 적용하고, 키랄 순수 분획을 수집하고, 감압 하에 증발시켜 E1 (850 mg, 2.77 mmol, 38.3% 수율) 및 E2 (780 mg, 2.55 mmol, 35.1% 수율), (R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 및 (S)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 (절대 배위는 할당하지 않음)을 수득하였다.
E-1에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.16분, m/z 304 (M+H+); 키랄 HPLC (방법 H-3) RT 11.1분, 100% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -102.275, -102,900, -115.135, -115.759. E-2에 대한 데이터: LCMS (방법 F) RT 2.16분, m/z 304 (M+H+); 키랄 HPLC (방법 H-3) RT 18.28분, 99.7% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.49 (m, 5 H): 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -102.276, -102-900, -115.134, -115.748.
단계 D. 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀.
4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 (상기 단계 C로부터의 E-2,1 g, 3.3 mmol) 및 메탄올 (15 mL)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 이어서 10% Pd/C (0.7 g)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 160 psi의 수소 압력하에 100 mL 오토클레이브 중 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. E-2a, 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀 0.65 g (78%)의 수율을 수득하였다.
LCMS (방법 Q) RT 0.47분, m/z 214.1 (M+H+).
단계 E. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온.
4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀 (200 mg, 0.94 mmol, 단계 D로부터의 E-2a), 3-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온 (604 mg, 1.9 mmol), 트리에틸아민 (0.65 mL, 4.7 mmol), 및 DMF 2 mL의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 30 mL 사이에 분배하고, 수성 상을 다시 에틸 아세테이트 30 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)피롤리딘-2-온 (0.33 mmol, 35%, 2종의 부분입체이성질체) 150 mg을 수득하였으며, 이를 단계 F 에서 정제 및 분리하였다.
LCMS (방법 J) RT 0.8분 (60% AP), m/z 455.4 (M+H+).
단계 F. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)피롤리딘-2-온.
단계 E로부터의 생성물 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)피롤리딘-2-온 (150mg, 0.33 mmol)을 SFC (방법 C-7)에 의해 분리하여 분리된 부분입체이성질체를 수득하였으며, 이를 개별적으로 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 호모키랄 실시예 53, P-1 (40.8 mg) 및 P-2 (39.3 mg)를 수득하였다. 생성물은 락탐 3-위치 입체중심에서 상이하였으나; 상대 입체화학적 배위는 결정하지 않았다.
P-1에 대한 데이터: 연황색 고체; LCMS (방법 N) RT 1.70분 (99.7% AP), m/z 455.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.80 - 6.71 (m, 2 H), 4.58 (d, J = 16.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 3.02 - 2.85 (m, 1 H), 2.59 - 2.50 (m, 1 H), 2.33 - 2.03 (m, 3 H), 1.91 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ -64.073, -102.629, -103.268, -115.125, -115.764. P-2에 대한 데이터: 연황색 고체; LCMS (방법 N) RT 1.71분 (99.7% AP), m/z 455.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.65 - 4.52 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1 H), 3.03 - 2.84 (m, 3 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.31 - 2.01 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ -64.074, -102.511, -103.151, -114.583, -115.225.
실시예 54 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 및 피크-4)
(R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. (3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 및 (3R,4R)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올.
라세미 (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (2.6 g, 12.54 mmol, 실시예 51, 단계 D로부터)을 SFC 키랄 정제 (방법 H-1)로 처리하여 거울상이성질체 E-1 (680 mg) 및 E-2 (720 mg), (3S,4S)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 및 (3R,4R)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (절대 배위는 할당하지 않음)을 수득하였다.
E-1, 제1 용리 이성질체에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 H) RT 2.57분; 98% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=9 Hz, 2 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.08 (dd, J=11.80, 4.77 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H). E-2, 제2 용리 이성질체에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 H) RT 3.18분; 94.3% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.58 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (br d, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 2.61 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H).
단계 B. 1-(4-플루오로벤질)-3-(트랜스-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (중간체 1, 200 mg, 0.74 mmol), 트랜스-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-올 (152 mg, 0.74 mmol, 단계 A로부터의 E-2) 및 아세토니트릴 (15 mL)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 1-(4-플루오로벤질)-3-(트랜스-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물, 320 mg, 73.% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.706분 (67% AP) m/z 399.4 (M+H+).
단계 C. 1-(1-(4-플루오로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-온.
질소 하에 -78℃에서 DMSO (0.14 mL, 2 mmol) 및 DCM (20 mL)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(4-플루오로벤질)-3-(트랜스-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (320 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.56 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 물 (100 mL)과 DCM (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 단계 D에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 Q) RT 0.68분 (47% AP), m/z 397.1 (M+H+).
단계 D. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온.
-10℃에서 DCM 15 mL 중 1-(1-(4-플루오로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-온 (350 mg, 0.88 mmol)의 용액에 DAST (0.58 mL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 희석하고, DCM 250 mL로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였으며, 이를 단계 E에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 F) RT 1.939분, 55.8% AP, m/z 381.2, 471.2.
단계 E. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온.
-10℃에서 DCM (15 mL) 중 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (200 mg, 0.48 mmol, 단계 D로부터의 부분입체이성질체의 혼합물)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.05 mL, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM 100 mL로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (4종의 부분입체이성질체의 혼합물, 34 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
LCMS (방법 N) RT 1.497분, m/z 405.0 (M+H+).
단계 F. (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (32 mg, 0.08 mmol, 단계 E로부터)을 SFC (방법 C-8)에 의해 정제하여 호모키랄 실시예 54, P-1 (5.2 mg), P-2 (5.2 mg), P-3 (5.4 mg), 및 P-4 (5.4 mg), (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온을 수득하였다. 절대 및 상대 입체화학적 배위는 결정하지 않았다. 화합물을 키랄 분리 동안의 용리 순서를 기초로 P-1, P-2, P-3, 및 P-4로 임의적으로 지정하였다. 2종의 부분입체이성질체 대신에 4종의 존재는 합성 과정 동안 출발 호모키랄 피페리딘의 라세미화를 수반하였다.
P-1에 대한 데이터: HPLC (방법 D) RT 7.87분, 95.8% AP, (방법 A) RT 7.58분, 97.5% AP; LCMS (방법 F) RT 2.05분, 100% AP, m/z 405.0 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 4.77분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.99 - 2.31 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H). P-2에 대한 데이터: HPLC (방법 D) RT 7.89분, 100% AP, (방법 A) RT 7.77분, 95.1% AP; LCMS (방법 F) RT 2.04분, 100% AP, m/z 405.0 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 6.6분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=15.06 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.82 - 3.02 (m, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H). P-3에 대한 데이터: HPLC (방법 D) RT 7.99분, 100% AP, (방법 A) RT 7.77분, 96.3% AP; LCMS (방법 F) RT 2.04분, 100% AP, m/z 405.0 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 7.25분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 1.98 - 2.29 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H). P-4에 대한 데이터: HPLC (방법 A) RT 7.58분, 96.9% AP; LCMS (방법 F) RT 2.04분, 100% AP, m/z 405.0 (M+H+); 키랄 SFC (방법 C-5) RT 10.3분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.98 - 2.30 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.36, 4.83, 2.45, 2.45 Hz, 1 H).
실시예 55 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 및 피크-4)
(R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온.
단계 A. (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
DMF (6 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (490 mg, 1.67 mmol, WO 2000/63173으로부터의 절차)의 용액에 실온에서 K2CO3 (577 mg, 4.2 mmol)에 이어서 메틸 아이오다이드 (0.52 mL, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 50 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
LCMS (방법 T) RT 3.068분, m/z 306.3 (M-H)-; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 B. tert-부틸 4-(4-메톡시페닐)-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트.
N2 하에 0℃에서 DCM (3 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.59 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodinane) (373 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 4-(4-메톡시페닐)-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (155 mg, 87% 수율)를 수득하였다. 후속 결과는 4R 입체화학이 이 반응에서 상실되었고, 라세미 생성물이 수득되었다는 것을 나타내었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.24 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 C. tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
N2 하에 -78℃에서 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-메톡시페닐)-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.3 mmol, 단계 B로부터)의 용액에 DAST (0.16 mL, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 1시간에 걸쳐 교반한 다음, 냉장고에서 밤새 정치되게 하였다. 이어서, 이를 농축시키고, tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 67.4% 수율)를 단리시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 U) m/z 350.2 (M+Na); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 4.10 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 D. 3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 트리플루오로아세테이트.
DCM (0.8 mL) 중 (R)-t-부틸 3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (0.4 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켜 조 3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 트리플루오로아세테이트 (67.8 mg, 0.2 mmol, 100% 수율)를 수득하였으며, 이를 단계 G에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온
DMF (0.8 mL) 중 3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 트리플루오로아세테이트 (67 mg, 0.2 mmol)의 용액에 3-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온 (실시예 49, 단계 C로부터, 96 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 상승시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온 62 mg (부산물, 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-히드록시피롤리딘-2-온 20 mg과 함께)을 수득하였다.
LCMS (방법 U) RT 3.755분, m/z 419.3 (M+H+); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J=11.9, 2H), m 7.26-7.26 (3H), m 7.20 (1H), 6.90 (d, J=8.7) 3.82 (s,3H), 3.65-3.78 (m, 3H), 3.2-3.45 (m, 3H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 0.4 H), 2.65 (t, 0.5H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H). 키랄 HPLC (방법 A-2)는 단계 A에 대한 출발 물질에 존재하는 키랄성이 상실되었음을 나타내었다.
단계 F. (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온
N2 하에 -78℃에서 DCM (0.8 mL) 중 3-(3,3-디플루오로-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온 (62 mg, 0.15 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.04 mL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 몇 방울의 EtOH로 켄칭하고, EtOAc 50 mL를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 0에서 10%MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 모든 4종의 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄 HPLC (방법 A-2)에 의해 분리하여 호모키랄 실시예 55 P-1, P-2, P-3, 및 P-4, (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온, 및 (S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-2-온을 수득하였다. 절대 및 상대 입체화학적 배위는 결정하지 않았다. 화합물을 키랄 분리 동안의 용리 순서를 기초로 P-1, P-2, P-3, 및 P-4로 임의적으로 지정하였다.
P-1에 대한 데이터: 7.3 mg; LCMS (방법 U) RT 2.19분 (82% AP), m/z 405.1, 427.3 (M+H+, M+Na+); 키랄 HPLC (방법 A-3) RT 6.28분, 98.1% AP; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H). P-2에 대한 데이터: 4.4 mg; LCMS (방법 U) RT 2.19분 (86% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H+, M+Na+); 키랄 HPLC (방법 A-3) RT 8.77분, 78.4% AP; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H). P-3에 대한 데이터: 2.0 mg; LCMS (방법 U) RT 2.20분 (76% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H+, M+Na+); 키랄 HPLC (방법 A-3) RT 11.46분, 76.3% AP; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (br. s., 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H). P-4에 대한 데이터: 7.1 mg; LCMS (방법 U) RT 2.19분 (84% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H+, M+Na+); 키랄 HPLC (방법 A-3) RT 12.58분, 89.5% AP; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.63 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).
실시예 56
실시예 56 (피크-1, 피크-2, 피크-3, 및 피크-4)
(S)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온, (S)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온, (R)-3-((S)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온, 및 (R)-3-((R)-3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온.
단계 A. (R)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 및 (S)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘
라세미 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 (실시예 52, 단계 C, 5 g)을 키랄 HPLC (방법 H-3)를 사용하여 분리하여 순수한 거울상이성질체 E-1 (1.5 g, 4.94 mmol, 39.5% 수율) 및 E-2 (1.4 g, 4.62 mmol, 36.8% 수율) 둘 다를 수득하였다. 절대 배위는 할당하지 않았다.
E-1에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 C-6) RT 3.58분, 100% AP; LCMS (방법 F) RT 2.32분, 100% AP, m/z 304.0 (M+H+); HPLC (방법 H) RT 6.746분, 91.2% AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H). E-2에 대한 데이터: 키랄 SFC (방법 C-6) RT 6.56분, 99.3% AP; LCMS (방법 F) RT 2.32분, 97.5% AP, m/z 304.0 (M+H+); HPLC (방법 H) RT 6.767분, 91.7% AP. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H).
단계 B. 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀.
실온에서 20 mL 메탄올 중 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 (0.6 g, 2 mmol) (단계 A로부터의 E-2)의 교반 용액에 10% Pd/C (0.21 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력의 8 kPa 하에 4시간 동안 교반되도록 하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 단리시켜 E-2a, 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀 (호모키랄) 0.4 g을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.53분, m/z 214.4 (M+H+).
단계 C. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온
3-브로모-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (실시예 50, 단계 B로부터) (0.145 g, 0.51 mmol), 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.06 g, 0.28 mmol, 실시예 56, 단계 B로부터의 E-2a) 및 트리에틸아민 0.2 mL (1.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온을 부분입체이성질체의 쌍로서 수득하였다. 이들 부분입체이성질체를 정제용 HPLC (방법 B)로 분리하여 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 호모키랄 실시예 56, P-1 (10.7 mg) 및 P-2 (5.5 mg)을 수득하였다. 실시예 56, P-1 및 P-2의 상대 및 절대 배위는 결정하지 않았고, HPLC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다.
P-1에 대한 데이터: 연황색 고체; LCMS (방법 O) RT 1.21분 (95.8% AP) m/z 419.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.55 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 1.90-2.01 (M, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.63 (t, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -76.948, -102.623, -103.262, -115.103, -115.743, -117.043. P-2에 대한 데이터: 고체, LCMS (방법 N, O) 99% AP; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.59 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.01 - 2.23 (m, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.86 - 3.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 5.28 - 5.48 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 4 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H); 19F NMR δ ppm -76.938, -102.480, -012.630, -103.120, -103.146, -103.269, -114.559, -115.124, -115.199, -115.763, -116.990, -117.049.
단계 D. 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀
실온에서 MeOH (20 mL) 중 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-디플루오로피페리딘 (0.6 g, 2 mmol, 단계 A로부터의 E-1)의 교반 용액에 10% Pd/C (0.21 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력 8 kPa 하에 4시간 동안 교반되도록 하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 호모키랄 E-1a, 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀 0.4 g을 수득하였다.
LCMS (방법 P) RT 0.55분 (74% AP), m/z 214.4 (M+H+).
단계 E. 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온
3-브로모-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 (0.134 g, 0.47 mmol, 실시예 50, 단계 B로부터) 및 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일로부터임)페놀 (0.05 g, 0.23 mmol, 실시예 56, 단계 D로부터의 E-1a)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 호모키랄 실시예 56 P-3 및 P-4, 3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)피롤리딘-2-온 부분입체이성질체를 수득하였다. 실시예 56 P-3 및 P-4의 상대 및 절대 배위는 결정하지 않았고 HPLC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-3 및 P-4로 임의적으로 명명하였다.
P-3에 대한 데이터: 11.5 mg 연황색 고체, LCMS (방법 O) RT 1.23분 (99.8% AP), m/z 419.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.55 (d, J=7.2, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.57-2.64 (q, 1H), 2.82-3.95 (m, 3H), 3.07-3.20, (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H),, 3.67 (t, J=9, 1H), 5.40 (d, J=7.2, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -102.515, -103.158, -114.576, -115.216, -117.070. P-4에 대한 데이터: 13.7 mg 연황색 고체; LCMS (방법 O) RT 1.215분 (100% AP), m/z 419.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.59 (d, J=6.4, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.01-2.29 (m, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.64 (t, J=8.8, 1H), 5.42 (d, J=7.2, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H); 19F NMR δ ppm -102.632, -103.271, -115.162, -115.801, -116.989.
일반적 절차 A: 실시예 57-73의 제조를 위해 사용됨.
4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (25 mg, 0.128 mmol, 실시예 50, 단계 J로부터의 E-1b) 및 상응하는 락탐 브로마이드 (0.256 mmol, 화합물 LB)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 110℃로 가열하였다. LC/MS 데이터를 방법 100을 사용하여 수집하였다. 샘플을 조건 B 하에 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 일부 경우에, 부분입체이성질체를 구체적 예에 보고된 조건 하에 개별 호모키랄 성분으로 추가로 분리하였다.
실시예 57
(S)-1-벤질-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 58
(R)-1-벤질-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-벤질-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 A를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 C-6)에 의해 분리하여 실시예 57 및 58의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 57에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 3.06분. LC/MS RT = 2.01분, (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.20 (ddd, J=16.56, 12.80, 3.26 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.67 (dt, J=9.79, 5.15 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 4.67 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H). 실시예 58에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 5.76분. LC/MS RT = 2.01분, (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.08 (dd, J=13.30, 8.78 Hz, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 (dt, J=10.29, 4.89 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 2 H) 4.54 (s, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H).
실시예 59
3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (실시예 59)을 일반적 절차 A를 사용하여 제조하였다.
실시예 59에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.612분, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 6 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 2 H), 4.33 - 4.26 (m, 1 H), 3.64 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 3 H), 2.77 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.77 - 1.56 (m, 1 H).
실시예 60
3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물을 일반적 절차 A를 사용하여 제조하였다.
실시예 60에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.628분, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 7.05 - 6.98 (m, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 1 H), 4.41 - 4.26 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.35 - 2.24 (m, 5 H), 2.16 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.55 (m, 2 H).
실시예 61
1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물을 일반적 절차 A를 사용하여 제조하였다.
실시예 61에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.594분, (M+H)+ = 435.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.41 - 7.01 (m, 7 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.44 (m, 1 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 0 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.56 (d, J = 4.6 Hz, 0 H), 2.35 - 2.24 (m, 1 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.56 (m, 2 H).
실시예 62
(S)-1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 63
(R)-1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 A를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 101)로 분리하여 실시예 62 및 63의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 62에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 3.78분. LC/MS (방법 O): RT = 2.177분, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 2.73 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 3 H) 4.69 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.64 - 6.90 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H). 실시예 63에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 5.03분. LC/MS (방법 O): RT = 2.189분, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.25 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 3 H) 2.45 - 2.63 (m, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 - 3.92 (m, 3 H) 4.69 - 4.77 (m, 2 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 3 H) 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H).
실시예 64
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 65
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 A를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 104)로 분리하여 실시예 64 및 65의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 4.24분. LC/MS (방법 O): RT = 2.10분, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.59 - 4.38 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.67 (dt, J = 4.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 6.5, 10.5 Hz, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.26 - 2.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 2 H). 실시예 65에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 7.88분. LC/MS (방법 O): RT = 2.10분, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.14 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.58 - 4.40 (m, 3 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 2.80 - 2.75 (m, 1 H), 2.74 - 2.52 (m, 2 H), 2.44 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.27 - 2.05 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H).
실시예 66
(S)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 67
(R)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 A를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 105)로 분리하여 실시예 66 및 67의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 6.59분. LC/MS (방법 O): RT = 2.122분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 2 H) 4.57 - 4.60 (m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.03 - 7.15 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H). 실시예 67에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 3.51분. LC/MS (방법 O): RT = 2.124분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.84 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.10 (dd, J=13.05, 8.53 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.79, 4.52 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 (br. s., 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H).
실시예 68
3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(1-페닐에틸)피롤리딘-2-온.
실시예 68의 표제 화합물을 일반적 절차 A를 사용하여 제조하였다. 단지 1종의 부분입체이성질체만을 정제 후에 단리시켰다.
실시예 68에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.60분, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 5.29 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.66 - 4.46 (m, 1 H), 3.50 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 2 H), 2.84 - 2.62 (m, 3 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.3, 12.3 Hz, 1 H), 1.76 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 2 H).
실시예 69
1-(3,4-디플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 69의 표제 화합물을 일반적 절차 A를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 69에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.568분, (M+H)+ = 405.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 6.73 - 6.68 (m, 2 H), 4.66 - 4.41 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.54 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.92 (m, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.88 (m, 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 2 H).
실시예 70
1-(3,4-디클로로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 70의 표제 화합물을 일반적 절차 A를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 70에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1H), 7.63 (dd, J=0.8, 8.4, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 8, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 2H), 6.90 (dd, J=2, 6.4, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
실시예 71
(S)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)피롤리딘-2-온.
및
실시예 72
(R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온.
3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 A를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 105)로 분리하여 실시예 71 및 72의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 71에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 2.31분. LC/MS (방법 O): RT = 2.233분, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.88 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H). 실시예 72에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 3.31분. LC/MS (방법 O): RT = 2.208분, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.09 Hz, 3 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.09 - 7.14 (m, 4 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.51 - 4.71 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 0 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.44 (td, J=9.99, 4.80 Hz, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H).
실시예 73
1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 73의 표제 화합물을 일반적 절차 A를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 73에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.674분, (M+H)+ = 421.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 3.64 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.36 - 2.22 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.52 (m, 2 H).
일반적 절차 B: 실시예 74-89의 제조를 위해 사용함.
4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (23 mg, 0.12 mmol, 실시예 50, 단계 G로부터의 E-2b) 및 상응하는 락탐 브로마이드 (0.21 mmol, 화합물 LB)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 110℃로 가열하였다. LC/MS 데이터를 방법 100을 사용하여 수집하였다. 샘플을 조건 B 하에 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 일부 경우에, 구체적 예에 보고된 조건 하에 부분입체이성질체를 개별적 호모키랄 성분으로 추가로 분리하였다.
실시예 74
(S)-1-벤질-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 75
(R)-1-벤질-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-벤질-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 B를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 105)로 분리하여 실시예 74 및 75의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 3.59분. LC/MS (방법 O): RT = 2.099분, (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.40 - 4.71 (m, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 (td, J=10.01, 4.83 Hz, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H). 실시예 75에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 6.2분. LC/MS (방법 O): RT = 2.091분, (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.25 - 7.39 (m, 5 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 2 H) 4.38 - 4.72 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H).
실시예 76
3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 76의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 76에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.588분, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.78 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.23 - 2.35 (m, 5 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.60 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.43 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 7.06 - 7.22 (m, 6 H) 9.20 (s, 1 H).
실시예 77
3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 77의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 77에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.600분, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.57 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 9.21 (s, 1 H).
실시예 78
1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 78의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 78에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.565분, (M+H)+ = 435.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 4.37 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.46 - 4.66 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H).
실시예 79
1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 79의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 79에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.762분, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 3.17 (s, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 3 H) 4.41 - 4.69 (m, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 6.98 - 7.27 (m, 4 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.64 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 9.13 - 9.30 (m, 1 H).
실시예 80
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 81
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 B를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 105)로 분리하여 실시예 80 및 81의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 80에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 4.58분. LC/MS (방법 O): RT = 2.216분, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.06 - 2.27 (m, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.77 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.36 - 4.60 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H). 실시예 81에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 9.5분. LC/MS (방법 O): RT = 2.233분, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.84 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 2.45 (dd, J=14.81, 11.29 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 4.49 (d, J=19.58 Hz, 3 H) 4.66 (dd, J=10.04, 5.02 Hz, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H).
실시예 82
(S)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 83
(R)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 B를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 106)로 분리하여 실시예 82 및 83의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 3.9분. LC/MS (방법 O): RT = 2.081분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 4.42 - 4.71 (m, 4 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H). 실시예 83에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 7.05분. LC/MS (방법 O): RT = 2.210분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.43 - 4.70 (m, 3 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H).
실시예 84
3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-2-온.
실시예 84의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 84에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.574분, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.81 (dt, J=9.66, 7.72 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.42 - 4.62 (m, 1 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H).
실시예 85
1-(3,4-디플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 85의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 85에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.540분, (M+H)+ = 405.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.78 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.37 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H).
실시예 86
1-(3,4-디클로로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 86의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 86에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.768분, (M+H)+ = 437.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 3 H) 3.37 (s, 1 H) 3.59 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.43 (s, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.50 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.03, 1.00 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H).
실시예 87
(S)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온.
및
실시예 88
(R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온.
3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (일반적 절차 B를 사용하여 제조함)을 SFC (방법 106)로 분리하여 실시예 87 및 88의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 87에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 2.09분. LC/MS (방법 O): RT = 2.14분, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.71 - 4.51 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.45 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.07 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H). 실시예 88에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 3.19분. LC/MS (방법 O): RT = 2.13분, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.08 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.69 - 4.49 (m, 3 H), 3.81 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 3.19 - 3.11 (m, 1 H), 3.09 - 3.00 (m, 1 H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H), 2.28 - 2.18 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 - 1.79 (m, 2 H).
실시예 89
1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 89의 표제 화합물을 일반적 절차 B를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 89에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.645분, (M+H)+ = 421.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.16 (s, 4 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.38 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.44 - 4.68 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 9.20 (s, 1 H).
일반적 절차 C: 실시예 90-117의 제조를 위해 사용함.
4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀 HCl (30 mg, 0.14 mmol, 실시예 56, 단계 D로부터의 E-1a) 및 적절한 락탐 브로마이드 (0.28 mmol, 화합물 LB)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 120℃로 가열하였다. LC/MS 데이터를 방법 100을 사용하여 수집하였다. 샘플을 조건 B 하에 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 일부 경우에, 부분입체이성질체를 구체적 예에 보고된 조건 하에 개별 호모키랄 성분으로 추가로 분리하였다. 생물학적 활성에 따른 락탐 입체화학의 할당은 화학적으로 염격히 결정되지 않았고, 따라서 개별 화합물은 SFC에서의 체류 시간에 의해 확인되었다. 사용된 호모키랄 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀의 절대 배위는 결정하지 않았다.
실시예 90
1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 90의 표제 화합물을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 90에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.769분, (M+H)+ = 473.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.07 (m, 4 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 3 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 2.35 - 2.22 (m, 1 H), 2.13 - 1.93 (m, 4 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H).
실시예 91 (피크-1)
1-벤질-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 91 (피크-2)
1-벤질-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-벤질-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물은 방법 105를 사용하여 SFC에 의해 실시예 91, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 상대 및 절대 배위는 결정하지 않았고 SFC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다.
실시예 91, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 5.29분. LC/MS (방법 O): RT = 2.103분, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 3 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.06 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.76, 2.38, 2.38 Hz, 1 H). 실시예 91, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 5.18분. LC/MS (방법 O): RT = 2.117분, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 4 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 (t, J=11.39 Hz, 1 H) 1.99 - 2.30 (m, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H).
실시예 92
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 92의 표제 화합물을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 92에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.609분, (M+H)+ = 401.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 6 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.48 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 4 H), 3.02 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 93
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 93의 표제 화합물을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 93에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.622분, (M+H)+ = 401.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.06 - 6.99 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40 - 4.28 (m, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.39 - 3.34 (m, 1 H), 3.23 - 2.77 (m, 6 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 - 2.08 (m, 1 H), 2.04 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 94
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-피롤리딘-2-온.
실시예 94의 표제 화합물을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 94에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.595분, (M+H)+ = 453.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.02 (m, 8 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 1 H), 3.24 - 3.04 (m, 3 H), 3.02 - 2.76 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H), 2.20 - 2.07 (m, 1 H), 2.03 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 95 (피크-1)
(3S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 95 (피크-2)
(3R)-1-(4-클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 SFC (방법 105)에 의해 실시예 95, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 입체화학적 배위는 결정하지 않았고, 임의적으로 P-1 및 P-2로 명명하였다.
실시예 95, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 5.29분. LC/MS (방법 O): RT = 2.062분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.40 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.24 (m, 2 H), 3.01 - 2.84 (m, 3 H), 2.73 - 2.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.01 (m, 3 H), 1.83 (ddd, J = 2.0, 1H). 실시예 95, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 8.79분. LC/MS (방법 O): RT = 2.059분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.39 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.86 (m, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 (br. s., 1 H).
실시예 96 (피크-1)
(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 96 (피크-2)
(3R)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 SFC (방법 105)에 의해 실시예 96, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 입체화학적 배위는 결정하지 않았고, 임의적으로 P-1 및 P-2로 명명하였다.
실시예 96, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 5.13분. LC/MS (방법 O): RT = 2.214분, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.47 - 1.51 (m, 1 H) 1.84 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 3 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.83 - 3.02 (m, 3 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 4 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H). 실시예 96, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 7.15분. LC/MS (방법 O): RT = 2.211분, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.30 (m, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H).
실시예 97
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 97의 표제 화합물을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 97에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.569분, (M+H)+ = 423.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.27 - 3.04 (m, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.63 - 2.58 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 2.04 - 1.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 98
1-(3,4-디클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 98의 표제 화합물을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 98에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.843분, (M+H)+ = 454.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.31 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 1.90 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 99 (피크-1)
(3S)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온.
및
실시예 99 (피크-2)
(3S)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온.
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 방법 100을 사용하여 SFC에 의해 실시예 99, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 상대 및 절대 배위는 결정하지 않았고, SFC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다.
실시예 99, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 2.8분. LC/MS (방법 O): RT = 2.156분, (M+H)+ = 455.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.02 - 2.32 (m, 3 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.84 - 3.06 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H). 실시예 99, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 3.36분. LC/MS (방법 O): RT = 2.152분, (M+H)+ = 455.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 1 H) 2.02 - 2.30 (m, 3 H) 2.54 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 4 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.55 - 4.60 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.03 Hz, 2 H).
실시예 100
1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 100의 표제 화합물을 일반적 절차 C를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 100에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.726분, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 2 H), 2.71 - 2.49 (m, 1 H), 2.33 - 2.07 (m, 3 H), 1.89 - 1.79 (m, 1 H).
일반적 절차 D. 실시예 101-139의 제조를 위해 사용함.
4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀 (25 mg, 0.12 mmol, E-2a, 실시예 56, 단계 B) 및 적절한 락탐 브로마이드 (0.29 mmol, LB)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 120℃로 가열하였다. LC/MS 데이터를 방법 100을 사용하여 수집하였다. 샘플을 조건 B 하에 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 일부 경우에, 부분입체이성질체를 구체적 예에 보고된 조건 하에 개별 호모키랄 성분으로 추가로 분리하였다. 락탐 입체화학의 할당은 생물학적 활성을 통해 추측될 수 있으나, 명백하게 결정하지는 않았다. 개별 화합물은 SFC 동안의 체류 시간에 의해 확인하였다. 사용된 호모키랄 4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)페놀의 절대 배위는 결정하지 않았다.
실시예 101 (피크-1)
(3S)-1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 101 (피크-2)
(3R)-1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)-피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 방법 106을 사용하여 SFC에 의해 실시예 101, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 상대 및 절대 배위는 명백하게 결정하지 않았고, SFC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다.
실시예 101, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 2.79분; LC/MS (방법 O): RT = 2.208분, (M+H)+ = 473.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.89 (br. s., 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.35 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 3.09 - 3.29 (m, 4 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 6.65 - 7.04 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 8.00 (d, J=2.51 Hz, 1 H). 실시예 101, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 3.36분; LC/MS (방법 O): RT = 2.210분, (M+H)+ = 473.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.85 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.87 - 3.10 (m, 4 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3 H) 6.61 - 6.91 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.01 Hz, 1 H).
실시예 102 (피크-1)
(3S)-1-벤질-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 102 (피크-2)
(3R)-1-벤질-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-벤질-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 방법 105를 사용하여 SFC에 의해 실시예 102, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 상대 및 절대 배위는 명백하게 결정하지 않았고, SFC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다. 실시예 102, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 2.62분; LC/MS (방법 O): RT = 2.106분, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.41 - 7.26 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.58 - 4.41 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.19 - 3.08 (m, 3 H), 3.00 - 2.86 (m, 1 H), 2.54 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.30 - 2.01 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.1 Hz, 1 H). 실시예 102, P-2에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.633분; (M+H)+ = 401.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H).
실시예 103
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(2-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 100의 표제 화합물을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 103에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.633분; (M+H)+ = 401.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H).
실시예 104
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
실시예 104의 표제 화합물을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 104에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.647분; (M+H)+ = 401.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.99 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.42 - 4.24 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.22 - 3.03 (m, 3 H), 2.92 - 2.56 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.93 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.68 (m, 1 H).
실시예 105
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-피롤리딘-2-온.
실시예 105의 표제 화합물을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 105에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.622분; (M+H)+ = 453.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.47 - 7.24 (m, 3 H), 7.22 - 7.00 (m, 6 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.44 - 4.31 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.23 - 3.05 (m, 4 H), 3.00 - 2.77 (m, 2 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 106 (피크-1)
(3S)-1-(4-클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 106 (피크-2)
(3R)-1-(4-클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 방법 106을 사용하여 SFC에 의해 실시예 106, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 상대 및 절대 배위는 결정하지 않았고, SFC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다.
실시예 106, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 3.14분; LC/MS (방법 O): RT = 2.127분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.62 (m, 0 H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 3 H) 2.86 - 3.05 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.00 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H). 실시예 106, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 106) RT = 4.29분; LC/MS (방법 O): RT = 2.128분, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.48 (q, J=14.87 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.06 (q, J=7.26 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H).
실시예 107 (피크-1)
(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 107 (피크-2)
(3R)-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 방법 105를 사용하여 SFC에 의해 실시예 107, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 상대 및 절대 배위는 결정하지 않았고, SFC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다.
실시예 107, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 2.85분; LC/MS (방법 O): RT = 2.093분, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H). 실시예 107, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 3.99분; LC/MS (방법 Q): RT = 1.648분, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H).
실시예 108 (피크-1)
(3S)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)-피롤리딘-2-온.
및
실시예 108 (피크-2)
(3R)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)-피롤리딘-2-온.
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-2-온을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 방법 105를 사용하여 SFC에 의해 실시예 108, P-1 및 P-2의 개별 호모키랄 화합물로 분리하였다. 상대 및 절대 배위는 결정하지 않았고, SFC 정제 동안의 용리 순서를 기초로 P-1 및 P-2로 임의적으로 명명하였다.
실시예 108, P-1에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 2.27분; LC/MS (방법 O): RT = 2.149분, (M+H)+ = 423.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.32 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.08 (m, 3 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.60 - 4.40 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.05 (m, 3 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.2 Hz, 1 H). 실시예 108, P-2에 대한 데이터: SFC (방법 105) RT = 2.85분; LC/MS (방법 O): RT = 2.182분, (M+H)+ = 423.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.34 - 7.07 (m, 5 H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.53 - 4.39 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.02 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.29 - 2.03 (m, 3 H), 1.88 - 1.79 (m, 1 H).
실시예 109
1-(3,4-디클로로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 109의 표제 화합물을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 109에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.833분, (M+H)+ = 454.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.23 - 3.13 (m, 4 H), 2.94 - 2.83 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.21 - 2.09 (m, 2 H), 2.01 - 1.70 (m, 3 H).
실시예 110
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-피롤리딘-2-온.
실시예 110의 표제 화합물을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 110에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.789분, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.21 - 3.09 (m, 2 H), 3.02 - 2.86 (m, 2 H), 2.74 - 2.51 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H).
실시예 111
1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
실시예 110의 표제 화합물을 일반적 절차 D를 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
실시예 110에 대한 데이터: LC/MS RT = 1.744분, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.52 - 4.39 (m, 2 H), 3.70 (q, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.45 - 3.37 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.85 (m, 2 H), 2.69 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.30 - 2.03 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.3, 4.8, 13.2 Hz, 1 H).
실시예 112 (피크-1)
(R)-3-((3S,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
및
실시예 112 (피크-2)
(R)-3-((3R,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온.
DCM (198 ml) 중 상업용 (S)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (5 g, 50 mmol)의 교반 용액을 DMAP (0.2 g, 1.63 mmol), 이미다졸 (6.73 g, 99 mmol), 및 TBDMS-Cl (8.94 g, 59 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 조 반응 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 백색 고체 (8.1 g, 76%)로서 단리시켰다.
LC/MS (M+H)+ = 216.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.40 (br. s., 1H), 4.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.36 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (d, J=7.0 Hz, 6H).
단계 B. (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
(S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온 (5 g, 23.22 mmol)을 무수 THF (46.4 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (1.393 g, 34.8 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반되도록 한 후, 무수 THF (46 ml) 중 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (5.37 g, 29 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반되도록 한 다음, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 조심스럽게 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3x100mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물 (9.6 g, 오일)을 수득하였으며, 이를 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 330 g)에 의해 헥산 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 6.53 g (88%)을 수득하였다.
LC/MS (조건 B) RT = 4.320분, (M+H)+ = 320.3; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.15 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dt, J=9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (dtd, J=12.6, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (d, J=10.3 Hz, 6H).
단계 C. (S)-3-히드록시-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 25.5 ml, 102 mmol)을 무수 DCM (20.44 ml) 중 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (6.53 g, 20.4 mmol)의 용액에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 약간의 발열이 나타났다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (100mL)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 이어서 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 120 g)에 의해 헥산 중 40%에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 3.73 g (89%)을 수득하였다.
LC/MS (조건 B) RT = 2.338분, (M+H)+ = 206.2; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ 7.26 - 7.02 (m, 4H), 4.43 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 2H), 2.41 (dddd, J=12.8, 8.4, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (dq, J=12.8, 8.8 Hz, 1H).
단계 D. (S)-1-(4-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트.
0℃에서 질소 분위기 하에 트리에틸아민 (0.51 ml, 3.6 mmol)을 무수 DCM (12.2 ml) 중 (S)-3-히드록시-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (0.5 g, 2.4 mmol)의 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.2 ml, 2.6 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 수성 층을 분리하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고체 (0.73g)를 수득하였으며, 이를 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 40 g)에 의해 헥산 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 0.63 g (91%)으로서 수득하였다.
단계 E. 시스-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (8 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 50, 단계 C, 2.8 g, 7.7 mmol)의 탁한 용액에 실온에서 1.2 당량의 셀렉트플루오르(Selectfluor)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가로 0.5 당량의 셀렉트플루오르를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 3x150 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 20 mL 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3.20 mL, 23 mmol)을 첨가하고, 이어서 디-tert부틸디카르보네이트 (4.45 mL, 19.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 80 g)에 의해 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 제1 용리 반점을 단리시켜 시스 -tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5 mmol, 65% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (조건 CZ-1, M-t-부틸+AcCN+H)+ = 387.2. (M-t-부틸+AcCN)+ = 369.25. RT 1.392분; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름 -d) δ 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.55 - 1.45 (m, 9H).
단계 F. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-5-플루오로-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.
CH2Cl2 (25 mL) 중 시스-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5 mmol)의 용액에 TFA 6 mL를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 또 다른 TFA 8 mL를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 3 mL 추가량의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 실온에서 농축 건조시킨 다음, CH2Cl2 10 mL 및 Et3N (4.2 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 이어서 비스-(tert)부틸디카르보네이트 (3.5 mL, 15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 직접 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 40 g)에 의해 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 라세미 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-5-플루오로-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.35 g, 3.5 mmol, 70.7% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (조건 CZ-1, M-Boc+AcCN+H)+ = 325.25. (M-t-부틸+AcCN+H)+ = 369.25 . RT 1.504분; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름 -d) δ 7.48 - 7.38 (m, 6H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.45 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 - 4.37 (m, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 G. 시스-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
질소 하에 10% Pd/C (220 mg)에 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-페닐)-5-플루오로-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.35 g, 3.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 풍선 압력에서 실온에서 45분 동안 교반하였다. Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔 40 g)에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물 시스-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 2.7 mmol, 77% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (조건 CZ-1) (M-t-부틸, AcCN+H)+ = 371.25. RT = 1.504분; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름 -d) δ 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (ddd, J=8.9, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=36.0, 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (qd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). 이 화합물의 구조를 단결정 X선 분석에 의해 확인하였다.
단계 H. 시스-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘.
CH2Cl2 (4 mL) 중 시스-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.04 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 13 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 50 mL 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 3x60 mL CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 270 mg 시스-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 (0.95 mmol, 91%)을 수득하였다.
(M+H)+ = 286.25. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름 -d) δ 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (d, J=49.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.25 (dt, J=13.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.09 (qd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (d, J=14.3 Hz, 1H).
단계 I. 시스-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)페놀.
질소 하에 10% Pd/C (40 mg)에 IPA (4 mL) 중 시스-4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-플루오로피페리딘 (140 mg, 0.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 풍선 압력을 사용하여 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. Pd/C를 유리 섬유 필터를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 시스-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (90 mg, 0.46 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (방법 J, M+H)+ = 196.25, RT = 0.706분; 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J=48.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (dt, J=13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 3H), 2.12 (qd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.4, 3.0 Hz, 1H).
단계 J. (R)-3-((3S,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 및 (R)-3-((3R,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
80℃에서 CH3CN 1.0 mL 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol) 중 시스-4-(3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (60 mg, 0.31 mmol)의 용액에 CH3CN 0.5 mL 중 (S)-1-(4-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (87 mg, 0.3 mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 4 g)에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 하기 조건 하에 키랄 HPLC에 의해 추가로 분리하였다: 용매 A = n-헵탄 중 0.1% 디에틸아민 및 용매 B = 100% 에탄올인 30% B의 등용매 혼합물로 용리되는 키랄셀 OD 칼럼 (21 X 250 mm, 10 μ). 2종의 생성물의 절대 입체화학은 할당하지 않았고 편의를 위해 나타내고 명명하였다. 제1 용리 이성질체 (실시예 112, P-1)는 (R)-3-((3S,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (33.8 mg, 0.086 mmol, 28% 수율)이었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 4.70 (d, J=48.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=58.0, 14.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.03 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (dq, J=13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H), (M+H)+ = 383.25. 분리 조건 하에서의 HPLC RT = 8.87분. 제2 용리 이성질체 (실시예 112, P-2)는 (R)-3-((3R,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온 (35.2 mg, 0.084 mmol, 27.3% 수율)이었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.19 - 7.08 (m, 6H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J=47.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=53.7, 14.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), (M+H)+ = 383.25. 분리 조건 하에서의 HPLC RT = 11.97분.
실시예 113
1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)피롤리딘-2-온.
아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 1 (150 mg), 4-(피페라진-1-일)페놀 (262 mg), 및 트리에틸아민 (0.820 mL)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 145℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50-100% 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 10% 메탄올/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (300 mg, 54% 수율)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
LC/MS (M+H)+ = 351.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.02 (m, 2H).
실시예 114 (피크-1)
(R)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 114 (피크-2)
(S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 A. (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-온.
4-디메틸아미노피리딘 (0.199 g, 1.63 mmol), 이미다졸 (6.73 g, 99 mmol) 및 TBDMS-Cl (20.6 ml, 59.3 mmol)을 실온에서 DCM (198 ml) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (5.0 g, 49.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50-80% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온 (10.4 g, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 6.15 (br. s., 1H), 4.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.40 (dddd, J=9.7, 8.5, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 3.28 (dt, J=9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.20 - 0.14 (m, 6H).
단계 B. (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온.
광유 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (232 mg, 5.31 mmol)을 0℃에서 THF (7 mL) 중 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온 (762 mg, 3.54 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 15분 후, THF (7 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠 (980 mg, 4.43 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음의 펠릿으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온 (440 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
LCMS (M+H)+ 356.3; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.65 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=9.7, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 (br. s., 9H), 0.22 - 0.20 (m, 3H), 0.20 - 0.18 (m, 3H).
단계 C. (S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-히드록시피롤리딘-2-온.
디옥산 중 4 M HCl의 용액 (0.62 mL, 2.5 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (1.24 mL) 중 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온 (440 mg, 1.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (368 mg, 정량적 수율)을 수득하였다: LC-MS (M+H)+ 242.1.
단계 D. (S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트.
트리에틸아민 (0.319 mL, 2.29 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.131 mL, 1.68 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (7.63 mL) 중 (S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (368 mg, 1.53 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (322 mg, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
LC-MS (M+H)+ 320.1; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.67 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (dt, J=9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=13.9, 8.9, 7.1 Hz, 1H).
단계 E. (R)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (피크 1) 및 (S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (피크 2)
아세토니트릴 5.0 mL 중 (S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (500 mg, 1.57 mmol)의 용액을 아세토니트릴 5.0 mL 중 4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀, 히드로클로라이드 (363 mg, 1.57 mmol, 실시예 46, 단계 M으로부터) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.09 mL, 6.26 mmol)의 교반 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 적가하고, 85℃에서 유지하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 부분 에피머화로 인한 1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온의 부분입체이성질체 혼합물 (235 mg, 35% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물의 샘플 (780 mg)을 정제용 키랄 SFC (칼럼 = 룩스 셀룰로스-2 (21 x 250 mm, 5 μm); 등용매 = 20% 메탄올 (15 mM 암모니아 함유) / 80% CO2; 온도 = 35℃; 유량 = 60 mL/분; 주입 부피 = 1.0 mL (MeOH 중 ~20 mg/mL), 13분 간격으로 스태킹됨; λ = 210 nM; 피크 1 = 19.6분, 피크 2 = 24.5분)에 의해 분리하여 실시예 114, P-1 389 mg 및 실시예 114, P-2 242 mg을 수득하였다.
실시예 114, P-1에 대한 데이터: LC-MS m/z 419.3 (M+H+); 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 - 4.43 (m, 3H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)). 실시예 114, P-1의 상대 및 절대 배위는 단결정 X선 분석에 의해 확인하였다. 실시예 114, P-2에 대한 데이터: LC-MS m/z 419.3 (M+H+); 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 3H), 3.66 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H).
실시예 115
(R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온.
단계 A. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.
아세토니트릴 (50 mL) 중 1-(벤질옥시)-4-브로모-2-플루오로벤젠 (5.0 g, 17.8 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6.60 g, 21.3 mmol)의 용액을 5분 동안 탈기하였다. 여기에 물 (50 mL), Na2CO3 (5.66 g, 53.4 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1.23 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 이를 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 1-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5.63 g, 83% 수율)를 수득하였다:
LC-MS [M+H]+ - tBu + ACN = 369.2; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 B. (±)-rel-(3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
0℃에서 THF (81 ml) 중 수소화붕소나트륨 (2.282 g, 60.3 mmol)에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (9.86 ml, 78 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF (8.11 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7.46 g, 19.5 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 발포가 진정될 때까지 물 (16.2 ml)로 켄칭하였다. 이 혼합물에 수성 10% 수산화나트륨 (14.2 ml, 38.9 mmol), 수성 30% 과산화수소 (13.91 ml, 136 mmol) 및 EtOH (16.2 ml)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (±)-rel-(3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (7.32 g, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
LC-MS [M+H]+ = 328.2; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.28 (m, 5H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.40 (tt, J=10.2, 5.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.66 (dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 C. (3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
(±)-rel-(3R,4R)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (17.1 g, 단계 B로부터)를 키랄 SFC 분리 (칼럼 = 키랄팩 AD-H; 등용매 = 30% 메탄올 / 70% CO2; 온도 = 40℃; 유량 = 3 mL/분; λ = 220 nM; 피크 1 (E-1) = 3.8분, 피크 2 (E-2)= 7.7분)로 처리하여 거울상이성질체 E-1 (7.2 g, 42% 수율) 및 E-2 (7.5 g, 44% 수율)를 수득하였다.
E-1에 대한 데이터: LC-MS [M+H]+ - t-Bu = 346.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.26 (m, 5H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.39 (td, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). E-2에 대한 데이터: LC-MS [M+H]+ - t-Bu = 346.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.27 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 9H).
단계 D. (3S,4S)-tert-부틸 4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.
탈기된 MeOH (100 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 9.96 mmol, 단계 C로부터의 E-2)에 10% Pd/C (0.191 g, 1.79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 반복 배기하고, 수소 기체로 플러싱하였다. 이어서, 1 atm의 수소 하에 4시간 동안 두었다. 반응 용액을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (3S,4S)-tert-부틸 4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.99 g, 96% 수율)를 회색 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M+H]+ - tBu = 256.05; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.94 (br. s., 1H), 3.36 (dd, J=9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 1.65 (dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 10H).
단계 E. (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
0℃에서 DCM (75 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.99 g, 9.60 mmol)에 DAST (6.34 mL, 48.0 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 천천히 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추가의 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.88 g, 정량적 수율)를 황색 점성 오일로서 수득하였다:
LC-MS [M-H]+ 312.2; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 14H), 1.20 - 1.01 (m, 2H).
단계 E. (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
디옥산 (10 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.01 g, 9.61 mmol)에 HCl (디옥산 중 4 M) (24 mL, 96 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 오일로 농축시켰다. 오일을 포화 수성 중탄산나트륨에 녹이고, EtOAc/5% MeOH로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 2-플루오로-4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (2.15 g, 정량적 수율)을 수득하였다:
LC-MS [M+H]+ = 214.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.49 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (td, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.85 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H).
단계 F. (R)-3-((3S, 4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐) 피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질) 피롤리딘-2-온.
아세토니트릴 (1 mL) 중 (S)-1-(4-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (0.106 g, 0.375 mmol, 실시예 112, 단계 D로부터)의 용액을 80℃에서 가열한 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-플루오로-4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (0.04 g, 0.188 mmol, 단계 E로부터) 및 DIPEA (0.098 mL, 0.563 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5 μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5 μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM NH4OAc 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10mM NH4OAc 함유; 구배: 15-60% B, 25분에 걸침, 이어서 60% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량: 15mL/분)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진백(Genevac) 원심 증발기를 사용하여 진공 하에 연황색 고체로서의 실시예 115의 표제 화합물 (31 mg, 0.077 mmol, 41% 수율)에 이르기까지 농축시켰다.
LC-MS (M+H)+ 401; 1H NMR: (400MHz,DMSO-d6) d = 7.19 - 7.06 (m, 5 H), 6.95 - 6.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.48 (m, 1 H), 4.41 - 4.24 (m, 2 H), 3.55 (s, 1 H), 3.48 - 3.29 (m, 3 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 (s, 4 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.79 - 1.54 (m, 2 H).
실시예 116
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
단계 A. (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온.
광유 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (0.608 g, 13.9 mmol)을 0℃에서 THF (7 mL) 중 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온 (2.0 g, 9.29 mmol, 실시예 114, 단계 A로부터)의 교반 용액에 첨가하였다. 15분 후, THF (7 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (1.72 g, 8.37 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음의 펠릿으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (1.34 g, 42% 수율)을 수득하였다:
LCMS (M+H)+ 340.2; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 - 7.29 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, J=8.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
단계 B. (S)-1-(4-클로로벤질)-3-히드록시피롤리딘-2-온.
디옥산 (4.93 ml, 19.7 mmol) 중 4 M HCl의 용액을 실온에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (1.34 g, 3.94 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(4-클로로벤질)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (910 mg, 4.03 mmol, 정량적 수율)을 수득하였다:
LC-MS (M+H)+ 226.1; 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.37 - 7.33 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.84 (dq, J=12.8, 8.5 Hz, 1H).
단계 C. (S)-1-(4-클로로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트.
트리에틸아민 (0.825 mL, 5.92 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.338 mL, 4.34 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-1-(4-클로로벤질)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (890 mg, 3.94 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(4-클로로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (1.1 g, 3.62 mmol, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
LC-MS (M+H)+ 304.1; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 5.25 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 4H), 3.25 (dt, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.58 (dddd, J=13.7, 8.4, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H).
단계 D. (S)-1-(4-클로로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트.
아세토니트릴 (25 mL) 중 2-플루오로-4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (1.0 g, 4.7 mmol, 실시예 114, 단계 E로부터)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 14 mmol)을 첨가하고, 이를 60℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이 예열된 혼합물에 아세토니트릴 (15 mL) 중 (S)-1-(4-클로로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (1.710 g, 5.63 mmol, 단계 C로부터)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 흑색 오일로 농축시켰다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산에 이어서 0-20% MeOH/디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 1-(4-클로로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (752 mg, 38% 수율)을 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 최종 생성물이 부분 에피머화로 인해 부분입체이성질체의 (3:1) 혼합물이었다는 것을 나타내었다. 부분입체이성질체 혼합물 (750 mg)을 정제용 키랄 SFC (칼럼 = 룩스 셀룰로스-2 (21 x 250 mm, 5 μm); 등용매 = CO2 중 35% 메탄올, 150 bar; 온도 = 35℃; 유량 = 40 mL/분; 주입 부피 = 0.75 mL (MeOH 중 ~42 mg/mL) 스태킹 간격; λ = 220 nM; 피크 1 = 5.5분, 피크 2 = 7.9분)에 의해 분리하여 실시예 116의 표제 화합물 (482 mg) (용리되는 제2 피크)을 수득하였다.
실시예 116에 대한 데이터: LC-MS m/z 421 (M+H+); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.78 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 2H).
실시예 117 (피크-1)
(S)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
및
실시예 117 (피크-2)
(R)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온.
아세토니트릴 (2 mL) 중 3-브로모-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-온 (100 mg, 0.328 mmol, 중간체 2a), 2-플루오로-4-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)페놀 (70 mg, 0.328 mmol, 실시예 114, 단계 E로부터), 및 트리에틸아민 (0.137 mL, 0.985 mmol)의 교반 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18,19 x 150 mm, 5 μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18,19 x 10 mm,5 μm; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10 mM NH4OAc 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10 mM NH4OAc 함유; 구배: 25분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 50% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량: 15ml/분)에 의해 정제하여 1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (68 mg, 46%)을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 정제용 키랄 SFC (칼럼 = 키랄팩 AD-H (250 mm x 21 mm, 5 μm); 등용매 = CO2 중 40% 메탄올 (w/0.25% DEA), 100 bar; 온도 = 25℃; 유량 = 75 g/분; 주입 부피 = 1.1 mL (MeOH 중 ~6 mg/mL); λ = 220 nM; 피크 1 = 3.2분, 피크 2 = 5.0)에 의해 분리하여 실시예 117의 표제 화합물 (피크-1 18 mg, 및 피크-2 20 mg)을 수득하였다. 실시예 117, P-1에 대한 데이터: LC-MS m/z 437 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.62 - 6.95 (m, 3 H) 4.48 - 4.68 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.50 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 0 H) 3.25 - 3.31 (m, 0 H) 3.11 - 3.18 (m, 0 H) 2.99 - 3.05 (m, 0 H) 2.41 - 2.71 (m, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.08 (dq, J=12.91, 8.79 Hz, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H). 실시예 117, P-2에 대한 데이터: LC-MS m/z 437 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=12.39, 1.91 Hz, 1 H) 6.62 - 6.93 (m, 3 H) 4.47 - 4.70 (m, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.15 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.44 (td, J=10.02, 4.80 Hz, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H).
생물학적 방법
방사성리간드 결합 검정. 3H Ro 25-6981을 사용하여 8-10주령의 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (하를란(Harlan), 네덜란드)의 전뇌에서 NR2B-하위유형 NMDA 수용체에 대한 결합을 결정하기 위한 결합 실험을 수행하였다 (문헌 [Mutel V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG . Journal of Neurochemistry , 1998, 70(5):2147-2155]). 래트를 마취 없이 길로틴 (동물 윤리 위원회에 의해 승인된 것)을 사용하여 참수하고, 수확된 뇌를 순간-동결하고, 막 제조를 위해 3-6개월 동안 -80℃에서 저장하였다.
막 제조를 위해, 50 mM KH2PO4 (KOH를 사용하여 7.4로 pH 조정), 1 mM EDTA, 0.005% 트리톤(Triton) X 100 및 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))로 구성되는 균질화 완충제 중에서, 20분 동안 얼음 상에서 래트 전뇌를 해동하였다. 다운스(Dounce) 균질화기를 사용하여 해동된 뇌를 균질화하고, 48000 X g로 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 저온 완충제에 재현탁하고, 다운스 균질화기를 사용하여 다시 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 분취하여, 순간-동결한 후, -80℃에서 3-4개월 이하 동안 저장하였다.
경쟁 결합 검정을 수행하기 위해, 해동된 막 균질화물을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다 (20 μg/웰). 실험 화합물을 100% DMSO 중에 연속 희석하고 검정 플레이트의 각 열에 첨가함으로써, 검정 플레이트의 DMSO 농도를 최종 반응 부피의 1.33%에서 유지하면서 원하는 화합물 농도를 달성하였다. 다음에, 3H Ro 25-6981 (4 nM)을 검정 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 막 결합 방사성리간드를 GF/B 필터 플레이트 (실온에서 1시간 동안 0.5% PEI로 처리된 것) 상으로 수확하였다. 필터 플레이트를 50℃에서 20분 동안 건조시키고, 마이크로신트 20과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후, 최종적으로 탑카운트(TopCount) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 계수를 판독하였다. MK-0657 (이 화합물의 제조에 대해서는 WO 2004 108705호에 실시예 1로 기재되어 있음) (40 μM)을 사용하여 비-특이적 결합을 결정하였다. CPM 값을 % 억제로 전환시켜, 맞춤 제작된 소프트웨어를 사용하여 농도 반응 곡선을 플롯팅하였다. 각 실험을 적어도 2회 반복하여 실험 화합물에 대한 최종 결합 Ki 값을 수득하였다. 이 검정을 사용하여, 실시예 1의 화합물은 4 nM의 결합 Ki를 나타내었다.
생체외 점유율 검정. 본 검정은 실시예 1의 화합물이 투여 후 동물에서 뇌-상주성 NR2B-하위유형 수용체를 점유한다는 것을 입증한다. 7-9주령의 수컷 CD-1 마우스에 10% 디메틸아세트아미드, 40% PEG-400, 30% 히드록시프로필 베타시클로덱스트린 및 30% 물로 구성되는 비히클 중 실험 화합물을 정맥내로 투여하고, 투여 15분 후 참수에 의해 전뇌를 수확하였다. 뇌 샘플을 즉시 순간-동결하여, -80℃에서 저장하였다. 다음날, 투여된 뇌 샘플을 얼음 상에서 15-20분 동안 해동한 후, 이어서 50 mM KH2PO4 (KOH를 사용하여 7.4로 pH 조정), 1 mM EDTA, 0.005% 트리톤 X 100 및 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마 알드리치)로 구성되는 저온 균질화 완충제 중에서 폴리트론(Polytron)을 사용하여 10초 동안 균질화하였다. 다운스 균질화기를 사용하여 조 균질화물을 추가적으로 균질화한 후, 모든 동물로부터의 균질화된 막 분취액을 급속-동결하여, 추가 사용시까지 -80℃에서 저장하였다. 모든 균질화 과정은 얼음 상에서 수행하였다.
점유율을 결정하기 위해, 먼저 막 균질화물을 얼음 상에서 해동한 다음, 25 게이지 니들을 사용하여 니들-균질화하였다. 균질화된 막 (6.4 mg/ml)을 96-웰 플레이트에 첨가한 후, 이어서 3H Ro 25-6981 (6 nM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃의 진탕기에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, GF/B 필터 플레이트 (실온에서 1시간 동안 0.5% PEI로 처리된 것) 상으로 수확하였다. 필터 플레이트를 50℃에서 20분 동안 건조시키고, 마이크로신트 20과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후, 탑카운트 (퍼킨 엘머)에서 판독하였다. 각 용량 또는 화합물 군은 4-5마리의 동물로 구성되었다. 대조 동물 군에는 비히클 단독을 투여하였다. 각 동물로부터의 막을 삼중으로 검정 플레이트에 첨가하였다. 비히클-투여 동물로부터의 막 균질화물을 함유하는 웰에 첨가된 10 μM Ro 25-6981을 사용하여 비-특이적 결합을 결정하였다. 특이적 계수/분은 하기의 방정식을 사용하여 각 동물에 대하여 각 화합물 용량에서 % 점유율로 전환시켰다:
% 점유율 (동물 A)
이 절차를 사용하여, 실시예 46, P-4의 화합물은 3 mg/Kg의 i.v. 투여 후 95%의 NR2B 수용체 점유율을 나타내었다. 약물 수준은 통상적인 방식으로 질량 분광분석법에 의해 결정하였다. 이 용량에서 혈장에서의 약물 수준은 1106 nM이었으며, 균질화된 뇌 조직에서의 약물 수준은 1984 nM이었다. 실시예 114, P-1의 화합물은 3 mg/Kg의 i.v. 투여 후 97%의 NR2B 수용체 점유율을 나타내었다. 이 용량에서 혈장에서의 약물 수준은 1800 nM이었으며, 균질화된 뇌 조직에서의 약물 수준은 2200 nM이었다.
hERG 전기생리학 검정. 패치 클램프 기술을 사용하여 hERG 채널을 안정적으로 발현하는 HEK 293 세포에서 hERG 활성에 대하여 실험 화합물들을 평가하였다. hERG 발현 세포가 플레이팅된 커버슬립을 실험 챔버에 위치시키고, 실온에서 하기로 구성되는 (mM 단위) 용액을 관류하였다: 140 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (pH 7.4, NaOH). 보로실리케이트 패치 피펫은 하기를 함유하는 내부 용액으로 충전되었을 때, 2-4 Mohm의 팁 저항을 가졌다: 130 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, 5 ATP-K2 (pH 7.2, KOH). 피클램프(pClamp) (액손 인스트루먼츠(Axon instruments), 캘리포니아주 유니온 시티) 소프트웨어에 의해 제어되는 액소패치(Axopatch) 200B (액손 인스트루먼츠) 패치 클램프 증폭기를 사용하여 전세포 구성에서 -80 mV로 세포를 클램핑하였다. 기가실(gigaseal)의 형성 시, 하기의 전압 프로토콜을 반복적으로 (0.05 Hz) 적용하고 테일 전류를 기록하였다: 2초 동안의 -80 mV에서 +20 mV로의 탈분극 단계 후, 테일 전류를 유도하기 위한 -65 mV (3초)로의 과분극 단계, 및 이후의 유지 전위로의 복귀. 테일 전류의 안정화 후, 화합물을 적용하였다. 먼저, 세포외 용액 단독 (대조)의 존재 하에, 및 이어서 증가하는 농도의 화합물을 함유하는 세포외 용액에서, 테일 전류를 기록하였다. 각 화합물 농도는 2-5분 동안 적용하였다. 대조 용액의 존재 하에 기록된 피크 테일 전류에 대비한 피크 테일 전류의 감소로서, 각 농도에서의 백분율 억제를 계산하였다. 데이터 분석은 맞춤 제작된 소프트웨어에서 수행하였다. 서로 다른 농도에서의 퍼센트 억제를 플롯팅함으로써 농도 반응 곡선을 수득하고, 이어서 그것을 4 파라미터 방정식과 피팅하여 hERG IC50 값을 계산하였다. 이 절차를 사용하여, 실시예 46, P-4의 화합물은 IC50 = 28 μM인 불량한 hERG 채널 억제제였다. 실시예 114, P-1의 화합물은 IC50 = 13.5 μM인 불량한 hERG 채널 억제제였다.
마우스 강제 수영 시험 (mFST). 강제 수영 시험 (FST)은 전임상 연구에서 항우울제 화합물을 평가하는 데에 사용되는 동물 모델이다. 변형된 포르솔트(Porsolt) 등의 방법 (문헌 [Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 1977; 229:327-36])과 유사하게 FST를 수행하였다. 이 패러다임에서, 마우스는 물로 채워진 탈출불가능한 실린더 내에서 수영하도록 강제된다. 이들 조건 하에서, 마우스는 처음에는 탈출하기 위한 노력을 하게 되며, 궁극적으로는 부동 행동을 나타내게 되는데; 이와 같은 행동은 수동적인 스트레스-대응 전략 또는 우울증-유사 행동으로 해석된다. 수영 탱크는 플라스틱으로 제작된 박스 내부에 위치시켰다. 각 탱크는 실린더 높이까지의 불투명한 플라스틱 시트에 의해 서로 분리하였다. 한번에 3마리의 마우스를 시험에 적용하였다. 물 (20-cm 깊이, 24-25℃로 유지)이 담긴 개별 유리 실린더 (46 cm 높이 X 20 cm 직경) 내에 마우스를 위치시키는 것에 의해, 6분 동안 수영 기간을 수행하였다. 이 물 높이에서는, 마우스 꼬리가 용기의 바닥에 닿지 않는다. 물속에서 허우적거리지 않고 마우스가 수동적으로 떠서 유지되거나 그의 코/머리를 물 위로 유지하거나 떠서 유지하는 데에 필요한 동작만을 수행하는 경우, 마우스가 부동인 것으로 판단하였다. 총 6분의 시험 동안 부동 기간을 평가하고, 부동 기간 (초)으로 나타내었다. 각 마우스는 단지 1회만 시험하였다. 각 기간 종료 시에는, 마우스를 마른 천으로 말린 후, 저체온을 방지하기 위한 열 블랭킷 상에 위치한 그의 원래의 케이지로 돌려보냈다. 물은 각 시험 후 교체하였다. 모든 시험 기간을 비디오 카메라 (소니 핸디캠(Sony Handicam), 모델: DCR-HC38E; PAL)로 기록하고, 포스드 스윔 스캔(Forced Swim Scan) 버전 2.0 소프트웨어 (클레버 시스템즈 인크(Clever Systems Inc.), 미국 버지니아주 레스턴) ; 문헌 [Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M, Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7 및 Yuan P, Tragon T, Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP, Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55] 참조)를 사용하여 점수화를 수행하였다. NCE 시험을 위해: 수영 기간 15분 전에 i.v. 경로에 의해 마우스에 시험 화합물을 투여하고, 다음 6분 동안 부동 시간을 기록하였다. FST 종료 시, 빠른 참수 방법에 의해 마우스를 안락사시키고, 혈장 및 뇌 샘플을 수집한 후, 추가 분석시까지 -80℃에서 저장하였다. 마우스 강제 수영 검정에서, 실시예 1의 화합물은 pH 4의 30% 히드록시프로필 베타시클로덱스트린 / 70% 시트레이트 완충제인 비히클 중에서 5 mL/Kg의 투여 부피로 정맥내 투여되었다. 실시예 46, P-4의 화합물은 이들 조건 하의 1 mg/Kg에서 통계적으로 유의한 부동 시간의 감소를 나타내었다. 이 용량에서, 약물 수준은 혈장에서 268 +/- 128 nM, 그리고 뇌에서 749 +/- 215 nM이었다. NR2B 수용체 점유율은 상기에서 기록된 바와 같이 결정되었는데, 73%인 것으로 결정되었다. 실시예 224, P-2의 화합물은 이들 동일한 조건 하의 1 mg/Kg에서 통계적으로 유의한 부동 시간의 감소를 나타내었다. 약물 수준은 혈장에서 360 nM이었다. NR2B 수용체 점유율은 79%인 것으로 결정되었다.
Claims (12)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
Ar1은 페닐 또는 인다닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 1개의 OH 치환기로 치환되고 또한 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
X는 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
n은 1 또는 2이고;
고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 또는 호모피페라지닐이고, 할로, 알킬, 히드록시, 또는 알콕시로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환된다. - 제1항에 있어서, n이 1이고, 고리 A가 0-2개의 할로 치환기로 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2가 p-히드록시페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 메틸렌인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(R)-3-((3S,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
;
(R)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
;
(R)-1-(4-클로로벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
;
(R)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
;
3-(3,3-디플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
;
(R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
;
(R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
;
(R)-3-((3R,4R)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
;
(R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온
;
(R)-1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
; 및
(R)-1-(4-플루오로벤질)-3-((3S,4S)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온
또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, (R)-3-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 알츠하이머병, 신경병증성 통증 또는 파킨슨병의 치료를 위한 방법.
- 제9항에 있어서, 우울증의 치료에 대한 방법.
- 제9항에 있어서, 알츠하이머병의 치료에 대한 방법.
- 제9항에 있어서, 신경병증성 통증의 치료에 대한 방법.
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