TR201815579T4 - Selektif NR2B antagonistleri. - Google Patents
Selektif NR2B antagonistleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201815579T4 TR201815579T4 TR2018/15579T TR201815579T TR201815579T4 TR 201815579 T4 TR201815579 T4 TR 201815579T4 TR 2018/15579 T TR2018/15579 T TR 2018/15579T TR 201815579 T TR201815579 T TR 201815579T TR 201815579 T4 TR201815579 T4 TR 201815579T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- mmol
- fluoro
- pyrrolidin
- nmr
- piperidin
- Prior art date
Links
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 title description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 541
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- -1 homopiperidinyl Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 241
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 3
- 108010054200 NR2B NMDA receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 320
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 262
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 247
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 196
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 101
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 94
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 87
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 82
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 74
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 66
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 59
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 50
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 37
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 33
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- KFUJMHHNLGCTIJ-UHFFFAOYSA-N Propiverine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CC[NH+](C)CC1 KFUJMHHNLGCTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DGODCJUPOVOBKP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 DGODCJUPOVOBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 6
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 101100243951 Caenorhabditis elegans pie-1 gene Proteins 0.000 description 5
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQXYVDTXOJUWOR-NWDGAFQWSA-N (3S,4S)-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CNCC1)O NQXYVDTXOJUWOR-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 4
- RWAWMKWJDOUNKY-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-3-ylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CNCCC1 RWAWMKWJDOUNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDOFKUHHLNYRPM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCCN1C(O)=O XDOFKUHHLNYRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JDALTJHKFDANJI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-bromopyrrolidin-2-one Chemical class O=C1C(Br)CCN1CC1=CC=CC=C1 JDALTJHKFDANJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CCBr WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OURREPNUOUKLLI-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(CNCC1)(F)F OURREPNUOUKLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropiperidine Chemical class FC1CCCNC1 YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWSJOJDAHVBFEV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CCNCC1 MWSJOJDAHVBFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCQNWDBELJSXBE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxy-2-methylphenyl)piperidine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C1CCNCC1 SCQNWDBELJSXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- WVZSEUPGUDIELE-HTAPYJJXSA-N Ro 25-6981 Chemical compound C([C@H](C)[C@@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 WVZSEUPGUDIELE-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1 RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one Chemical compound O=C1CCCNC1 USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- PHZMUXNFZNBYCK-VSKRKVRLSA-N (3R)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CN2C([C@@H](CC2)N2C[C@@H]([C@H](CC2)C2=CC=C(C=C2)OC)O)=O)C=C1 PHZMUXNFZNBYCK-VSKRKVRLSA-N 0.000 description 2
- LAKBGWVRKNIOGO-BAGYTPMASA-N (3R)-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O LAKBGWVRKNIOGO-BAGYTPMASA-N 0.000 description 2
- UNVYDSCXINFREZ-BHIFYINESA-N (3R)-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O UNVYDSCXINFREZ-BHIFYINESA-N 0.000 description 2
- XCRYXPHARIRFRI-SNVBAGLBSA-N (3R)-3-amino-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O XCRYXPHARIRFRI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- DPWHSSOTENNBBS-XQKZEKTMSA-N (3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc(cc1F)[C@H]1CCNC[C@@H]1F DPWHSSOTENNBBS-XQKZEKTMSA-N 0.000 description 2
- JMNDWCOVDDCLPQ-URBRKQAFSA-N (3R,4R)-3-fluoro-4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.F[C@H]1CNCC[C@@H]1c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 JMNDWCOVDDCLPQ-URBRKQAFSA-N 0.000 description 2
- BROWSDUVKNBAHK-RBUKOAKNSA-N (3S,4S)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)O BROWSDUVKNBAHK-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- QEJCHYKXNFQQSM-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CCNC1=O QEJCHYKXNFQQSM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIPVYFDEJFFCLH-GIBKCMNESA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-[(3S,4R)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CN2C(C(CC2)N2C[C@H]([C@H](CC2)C2=CC=C(C=C2)O)O)=O)C=C1 NIPVYFDEJFFCLH-GIBKCMNESA-N 0.000 description 2
- CNIBEWABPVGSSN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 CNIBEWABPVGSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRTONVAVTOLDRB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XRTONVAVTOLDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GROLLLDBWQWNOQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 GROLLLDBWQWNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJLFBYYTSWTBO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropiperidine Chemical compound FN1CCCCC1 MTJLFBYYTSWTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMLNZBLNEDHWOS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-N-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]butanamide Chemical compound BrC(C(=O)NCC1=CC(=C(C=C1)C)F)CCBr RMLNZBLNEDHWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTJFGLLDBNXRQF-WCBMZHEXSA-N 2-fluoro-4-[(3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl]phenol Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)[C@H]1[C@@H](CNCC1)F)O VTJFGLLDBNXRQF-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- JBMISQBTERXMTI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)azetidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CNC1 JBMISQBTERXMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKLPRGXIFBSEHO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)C(Br)CC1 OKLPRGXIFBSEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTUPESZTMCQTJC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCN(C(O)=O)C1 UTUPESZTMCQTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical class FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCRQRAYQLAPLJH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCNCC1 VCRQRAYQLAPLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100520072 Caenorhabditis elegans pik-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108020002076 NR2 subfamily Proteins 0.000 description 2
- 102000038100 NR2 subfamily Human genes 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOEZWBPPDSIGJV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylboronic acid Chemical class OB(O)N1CCCCC1 NOEZWBPPDSIGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- GSBRQFAQWICXFO-KGLIPLIRSA-N tert-butyl (3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)OC(C)(C)C GSBRQFAQWICXFO-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- YUGBPGWDBOEVDD-QUCCMNQESA-N tert-butyl (3R,4R)-4-(3-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)[C@@H]1[C@H](CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O)F YUGBPGWDBOEVDD-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- AJASTZDEVUUDKP-KGLIPLIRSA-N tert-butyl (3r,4r)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1 AJASTZDEVUUDKP-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- LIYKLQIUYBWRMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methoxyphenyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C LIYKLQIUYBWRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPLBYBDXPXMIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-(4-phenylmethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1F)C(=O)OC(C)(C)C KOPLBYBDXPXMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXPDJULIEPHVBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)azepane-1-carboxylate Chemical compound OC1(CN(CCCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)OC WXPDJULIEPHVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTIKXEQUHPVKBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1C(CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O JTIKXEQUHPVKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HECDBBNAPNCHLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HECDBBNAPNCHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYKDBVJZLKKIRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)azepane-1-carboxylate Chemical compound OC1(CCN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)OC OYKDBVJZLKKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXLTZKUMUNSSDE-CYBMUJFWSA-N tert-butyl N-[(3R)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O)=O XXLTZKUMUNSSDE-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BSVHTRRLCAVQCZ-JDEXMCKMSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAJNBJDLZPHNB-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1F XCAJNBJDLZPHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHKXCGUZLOPLQ-JOCHJYFZSA-N (3R)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC=1C=C(CN2C([C@@H](CC2)N2CCC(CC2)C2=CC=C(C=C2)OC)=O)C=CC=1OC OJHKXCGUZLOPLQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- PHZMUXNFZNBYCK-BHDDXSALSA-N (3R)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CN2C([C@@H](CC2)N2C[C@H]([C@@H](CC2)C2=CC=C(C=C2)OC)O)=O)C=C1 PHZMUXNFZNBYCK-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- YPQRZBTXPBZJBN-JRGCBEDISA-N (3R)-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC(=C(C=C1)O)F)[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O YPQRZBTXPBZJBN-JRGCBEDISA-N 0.000 description 1
- XLERPYDVNGAEHV-QWIYEXKTSA-N (3R)-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)F)=O XLERPYDVNGAEHV-QWIYEXKTSA-N 0.000 description 1
- UMMNFALVRYANIF-CEWLAPEOSA-N (3R)-3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC(=C(C=C1)O)F)[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O UMMNFALVRYANIF-CEWLAPEOSA-N 0.000 description 1
- XLERPYDVNGAEHV-DSAKXZLESA-N (3R)-3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)F)=O XLERPYDVNGAEHV-DSAKXZLESA-N 0.000 description 1
- UNVYDSCXINFREZ-BHDDXSALSA-N (3R)-3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical group F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O UNVYDSCXINFREZ-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- RUJFBNIDDSNLJQ-UYAOXDASSA-N (3R)-3-[(4R)-3,3-difluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1(CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C)F)=O)F RUJFBNIDDSNLJQ-UYAOXDASSA-N 0.000 description 1
- XECUJMAUWGIGPW-WOJBJXKFSA-N (3R)-3-[(4R)-3,3-difluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1(CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O)F XECUJMAUWGIGPW-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- RUJFBNIDDSNLJQ-AZUAARDMSA-N (3R)-3-[(4S)-3,3-difluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1(CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C)F)=O)F RUJFBNIDDSNLJQ-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- XECUJMAUWGIGPW-VQTJNVASSA-N (3R)-3-[(4S)-3,3-difluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1(CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O)F XECUJMAUWGIGPW-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- WJFCVVFJMSPAOZ-JTQLQIEISA-N (3S)-1-[[4-(difluoromethyl)phenyl]methyl]-3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound FC(C1=CC=C(CN2C([C@H](CC2)O)=O)C=C1)F WJFCVVFJMSPAOZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YPQRZBTXPBZJBN-QMMLZNLJSA-N (3S)-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC(=C(C=C1)O)F)[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O YPQRZBTXPBZJBN-QMMLZNLJSA-N 0.000 description 1
- XLERPYDVNGAEHV-NZYDNVMFSA-N (3S)-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@@H]1C(N(CC1)[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)F)=O XLERPYDVNGAEHV-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 1
- LAKBGWVRKNIOGO-HJNYFJLDSA-N (3S)-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O LAKBGWVRKNIOGO-HJNYFJLDSA-N 0.000 description 1
- LAKBGWVRKNIOGO-NNWRFLSQSA-N (3S)-3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O LAKBGWVRKNIOGO-NNWRFLSQSA-N 0.000 description 1
- UNVYDSCXINFREZ-BDTNDASRSA-N (3S)-3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O UNVYDSCXINFREZ-BDTNDASRSA-N 0.000 description 1
- XECUJMAUWGIGPW-UXHICEINSA-N (3S)-3-[(4R)-3,3-difluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1(CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O)F XECUJMAUWGIGPW-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- RUJFBNIDDSNLJQ-ICSRJNTNSA-N (3S)-3-[(4S)-3,3-difluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1(CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)[C@@H]1C(N(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C)F)=O)F RUJFBNIDDSNLJQ-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- GZUJTNCFQJNPBB-INIZCTEOSA-N (3S)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](O[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O)(C)C GZUJTNCFQJNPBB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PPWHHFRQTDDNAO-DHXVBOOMSA-N (3r,4r)-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CNCC[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1 PPWHHFRQTDDNAO-DHXVBOOMSA-N 0.000 description 1
- NQXYVDTXOJUWOR-NEPJUHHUSA-N (3r,4r)-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](O)CNCC1 NQXYVDTXOJUWOR-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-VKHMYHEASA-N (3s)-3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound O[C@H]1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- JWURERWEWQWZEP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-3-[4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]piperidin-2-one Chemical compound FC=1C=C(CN2C(C(CCC2)N2CCC(CC2)C2=CC=C(C=C2)O)=O)C=CC=1C JWURERWEWQWZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMDFOUUNXWEBFQ-PDYHCXRVSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(CN2C(C(CC2)N2C[C@@H]([C@H](CC2)C2=CC=C(C=C2)O)F)=O)C=C1 WMDFOUUNXWEBFQ-PDYHCXRVSA-N 0.000 description 1
- HEZHOLUAZMQEBN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-[4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(CN2C(C(CC2)N2CCC(CC2)C2=CC=C(C=C2)O)=O)C=C1 HEZHOLUAZMQEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWDDZYAMCDJMG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CN2CCC(N3CCC(CC3)C3=CC=C(OC)C=C3)C2=O)C=C1 IKWDDZYAMCDJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJTTVXQTWUDOBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]piperidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C(CCC1)N1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)O)=O DJTTVXQTWUDOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROWSDUVKNBAHK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BROWSDUVKNBAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKFZNVHEFIFDB-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidin-2-one Chemical class BrN1CCCC1=O MOKFZNVHEFIFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBCKRZQAMELAD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound ON1CCCC1=O JQBCKRZQAMELAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUFDZYHSHCUSW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]butanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CNC(=O)C(Br)CCBr)C=C1 AFUFDZYHSHCUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLBTXLOASZGRX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC ACLBTXLOASZGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJCURIANJMFEO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=2NCCC=2C=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(C)C NPJCURIANJMFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine Chemical class FC1(F)CCCNC1 UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUYBXXGHQFWSY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CNCCCC1 LMUYBXXGHQFWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFIBRNSGSEFHC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CNCCC1 XOFIBRNSGSEFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVYDSCXINFREZ-LKXRKSRJSA-N 3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@@H]1C1=CC=C(C=C1)O)C1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O UNVYDSCXINFREZ-LKXRKSRJSA-N 0.000 description 1
- RHRFQQWXTWRFNJ-PEIRWHMSSA-N 3-[(3R,4R)-3-fluoro-4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1[C@H](CN(CC1)C1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O)F RHRFQQWXTWRFNJ-PEIRWHMSSA-N 0.000 description 1
- YPQRZBTXPBZJBN-DVUUQMMQSA-N 3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC(=C(C=C1)O)F)C1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O YPQRZBTXPBZJBN-DVUUQMMQSA-N 0.000 description 1
- SNRJCPGNGTZAMT-UTCGOKLKSA-N 3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC(=C(C=C1)OC)F)C1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O SNRJCPGNGTZAMT-UTCGOKLKSA-N 0.000 description 1
- XFXAVVJYLLLZPG-MCOCGALXSA-N 3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound F[C@@H]1CN(CC[C@H]1C1=CC=C(C=C1)O)C1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)F)=O XFXAVVJYLLLZPG-MCOCGALXSA-N 0.000 description 1
- SVPPSJNIPGZMHE-UHFFFAOYSA-N 3-[3,3-difluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC1(CN(CCC1C1=CC=C(C=C1)O)C1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O)F SVPPSJNIPGZMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVYFNDGMWJKNNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C1C(N(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O GVYFNDGMWJKNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQSRCMLWVNOGT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1N1C(=O)C(Br)CC1 ONQSRCMLWVNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJANZAHNNZICIN-YMNIQAILSA-N 3-bromo-1-[(1s)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC(Br)C1=O ZJANZAHNNZICIN-YMNIQAILSA-N 0.000 description 1
- CFECXVZZKWKFAP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound BrC1C(N(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)C)F)=O CFECXVZZKWKFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1F MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSADGUBPPQGXAO-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC(F)C1 SSADGUBPPQGXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEBBTCXRZANMJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1C(C)CCN1C1=CC=CC=C1 DEEBBTCXRZANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCCYLLPBRUNGP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)phenol Chemical compound FC1(CNCCC1C1=CC=C(C=C1)O)F GXCCYLLPBRUNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSXESZMUFVAMN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CCNCC1 XMSXESZMUFVAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXNVXOWUFUFFA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C(=O)O IEXNVXOWUFUFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWENGDIACIBQQL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCNCC1 XWENGDIACIBQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJOWBZKMZQVMT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1-[1-[(4-methylphenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]piperidin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1C(CN(CC1)C1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O)=O ZJJOWBZKMZQVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMVYQYUDRXISZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCNCCC1 ILMVYQYUDRXISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTHXQDYBGATGPF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1CCNCC1 GTHXQDYBGATGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGAPKINVUOUWJG-MNOVXSKESA-N 4-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)[C@H]1CCNC[C@@H]1F HGAPKINVUOUWJG-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- XWSKOHRGMGWJPH-DHXVBOOMSA-N 4-[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.Oc1ccc(cc1)[C@H]1CCNC[C@@H]1F XWSKOHRGMGWJPH-DHXVBOOMSA-N 0.000 description 1
- WPFUFWIHMYZXSF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-n-[2-methyl-1-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]propan-2-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=CC=C1CC(C)(C)NC1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2C(F)F)=N1 WPFUFWIHMYZXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVUDNMNSPYSHS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HCVUDNMNSPYSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ium-1-ylphenolate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCNCC1 GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUQBIWIGXMWOW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C=C1)C=1CCCNCC1 JSUQBIWIGXMWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPXEFAUMCOXOP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=CNCCCC1 APPXEFAUMCOXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMKSKBDDGOEEE-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C=C1)C=1CCCCNC1 WFMKSKBDDGOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022094 Acid-sensing ion channel 2 Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000016444 Benign adult familial myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MNNWYMBQMBWPRW-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1ccc(cc1)C1CCCCNC1 Chemical compound Cl.COc1ccc(cc1)C1CCCCNC1 MNNWYMBQMBWPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100022626 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2D Human genes 0.000 description 1
- 101000901079 Homo sapiens Acid-sensing ion channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001105683 Homo sapiens Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMKEDDEMKKSEF-QGZVFWFLSA-N N-[5-[[4-[5-chloro-4-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)F)C(C)(C)O)OC)N1C[C@@H](CC1)N(C)C BTMKEDDEMKKSEF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 108091008644 NR2D Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010077495 Peptide oostatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 102100021231 Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101000862778 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 40S ribosomal protein S3 Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZYKUZPJCQGPP-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropiperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CCCCC(=O)N1CCCCC1 APZYKUZPJCQGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENSFJHICCNOQT-NSHDSACASA-N [(3S)-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O MENSFJHICCNOQT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LJKGPZONKFTKNC-NSHDSACASA-N [(3S)-1-[[4-(difluoromethyl)phenyl]methyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1C(N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)F)=O LJKGPZONKFTKNC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012517 data analytics Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 208000016427 familial adult myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N flubendiamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(=O)NC(C)(C)CS(C)(=O)=O ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCCNC1 VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BUUJBXGCPIVODW-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-fluoro-2-methoxybenzene-5-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1F BUUJBXGCPIVODW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPGVDHRKEBWOQF-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methoxy-2-methylbenzene-4-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1C MPGVDHRKEBWOQF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QEHKBHWEUPXBCW-UHFFFAOYSA-N nitrogen trichloride Chemical compound ClN(Cl)Cl QEHKBHWEUPXBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DMYOMZFXJKTOKP-RTWAWAEBSA-N tert-butyl (3R,4R)-3-fluoro-4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1[C@H](CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)F DMYOMZFXJKTOKP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- FYTOCUHAQHZOGJ-RTWAWAEBSA-N tert-butyl (3r,4r)-3-hydroxy-4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FYTOCUHAQHZOGJ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- ZWARREINAWFWBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 ZWARREINAWFWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMITKYRBRLCJR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C=CC1OC)C1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O DTMITKYRBRLCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYUKSDLIZJKDE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-phenylmethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 GWYUKSDLIZJKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxoazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)CC1 PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKAFVGFCSOSRNJ-CQSZACIVSA-N tert-butyl N-[(2R)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound COC=1C=C(CNC([C@@H](CCSC)NC(OC(C)(C)C)=O)=O)C=CC1OC RKAFVGFCSOSRNJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N tridodecyl phosphite Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(OCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;dioxido(oxo)silane;hydroxy-oxido-oxosilane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O[Si]([O-])=O.O[Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Tarifname genel olarak, tuzları dahil formül I'in bileşiklerinin yanı sıra bileşimler ve bileşikleri kullanmanın yöntemleri ile ilgilidir. Bileşikler, NR2B NMDA reseptörünün ligandlarıdır ve merkezi sinir sisteminin çeşitli hastalıklarının tedavisine yönelik kullanışlı olabilirler.
Description
TARIFNAME
SELEKTIF NR2B ANTAGONISTLERIBULUSUN ALTYAPISITarifname genel olarak, tuzlari dahil formül I'in bilesiklerinin yani sira bilesimler ve
bilesikleri kullanmanin yöntemleri ile ilgilidir. Bilesikler, NRZB NMDA reseptörüne
yönelik Iigandlardir ve merkezi sinir sisteminin çesitli hastaliklarinin tedavisine yönelikkullanisli olabilirler.N-MetiI-D-aspartat (NMDA) reseptörleri, merkezi sinir sistemindeki uyarici bir
nörotransmiter olan glutamatin baglamasiyla geçen iyon kanallaridir. Bunlarin,
depresyon, nöropatik agri, Alzheimer hastaligi ve Parkinson hastaligi gibi bir dizi
nörolojik hastaligin gelisiminde anahtar rol oynadigi düsünülür. Fonksiyonel NMDA
reseptörleri, öncelikle iki NR1 ve iki NR2 alt biriminden olusan tetramerik yapilardir.
NR2 alt birimleri ayrica dört ayri alt türe alt bölünür: beyin boyunca farkli bir sekilde
dagitilan NR2A, NRZB, NRZC ve NR2D. NMDA reseptörlerinin antagonistleri veya
alosterik modülatörleri, özellikle NRZB alt birim içeren kanallar majör depresif
bozuklugun tedavisine yönelik terapötik ajanlar olarak arastirilmistir (G. Sanacora,
2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437).NR2B reseptörü, glutamata yönelik ek olarak ilave Iigand baglama bölgelerini içerir.
Ketamin gibi selektif olmayan NMDA antagonistleri, kanal yoluyla Ca**'nin tasinmasi ile
karisan gözenek bloke edicilerdir. Ketamin bir i.v. ilaç olarak insan klinik çalismalarinda
hizli ve devamli antidepresan özellikler göstermistir. Ayrica etkinlik, Ketaminiin
tekrarlayan, aralikli infüzyonlari ile sürdürülmüstür (Zarate et al., 2006, Arch. Gen.
Psychiatry 63: 856-864). Buna ragmen bu ilaç siniflari, disosiyatif etkileri dahil CNS yanetkilerinden dolayi sinirli terapötik degere sahiptir.Bir alosterik, kompetitif olmayan baglama bölgesi, NRZB'nin N-terminal domeninde
tanimlanmistir. Traxoprodil gibi bu bölgede selektif bir biçimde baglanan ajanlar,
devamli bir antidepresan yanit ve bir i.v. ilaç olarak insan klinik çalismalarinda
iyilestirilmis yan etki profili sergiler (Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol.,
28: 631-637 ve F. S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322). Ancak,bu siniftaki ilaçlarin gelisimi, düsük biyoyararlanim, zayif farmokinetikler ve hERG iyon30kanali dahil diger farmakolojik hedeflere karsi seçicilik eksikligi ile engellenmistir. hERG
iyon kanalinin blokaji, potansiyel ölümcül Torsades de pointe içeren kardiyak aritmiye
neden olabilir, bu nedenle bu kanala karsi selektivite kritiktir. Bu nedenle, majör
depresif bozuklugun tedavisinde uygun tolerabilite profiline sahip efektif NRZB-selektif
negatif alosterik modülatörlerin gelisimine yönelik karsilanmamis klinik ihtiyaç devameden
NRZB reseptör antagonistleri, PCT yayini WO 2009/006437'de açiklanmistir.Bulus, teknik avantajlar saglar, örnegin bilesikler yenidir ve NR2B reseptörüne yönelik
ligandlardir ve merkezi sinir sisteminin çesitli hastaliklarinin tedavisine yönelik
kullanislidir. Ayrica bilesikler, farmasötik kullanimlara, örnegin bunlarin aksiyon
mekanizmasi, baglama, inhibisyon etkinligi, hedef selektivite, çözünürlük, güvenlikprofilleri veya biyoyararlanimindan biri veya daha fazlasina dair avantaj saglar.
BULUSUN AÇIKLAMASIBulus, formül l'in bilesiklerini, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari dahil, farmasötik
bilesimleri ve bunlarin tasikinler veya serotonin veya ikisinin seviyeleri ile iliskilihastaliklarin tedavisinde kullanimini kapsar.Bulusun bir açisi formül I`in bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzudurO Ar2
Arî'X`NÖ/Q
)n
lburada:Ar1, fenil veya indanildir ve siyano, halo, alkil, haloalkil ve haloalkoksiden seçilen 0-3
sübstitüentler ile sübstitüe edilir;Arz, 1 OH sübstitüent ile sübstitüe fenildir ve ayrica siyano, halo, alkil, haloalkil ve
haloalkoksiden seçilen 0-3 sübstitüentler ile sübstitüe edilir;X bir bagdir veya C1-Ca alkilendir;n 1 veya 2'dir; ve30halka A, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil veya
homopiperazinildir ve halo, alkil, hidroksi veya alkoksiden seçilen 0-4 sübstitüentler ile
sübstitüe edilir;bunun kosulu bilesik 1-(2-fl0rofenil)-3-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]-2-Pir0lidinon”unhariç tutulmasidir.Bulusun diger bir açisi, formül l'in bilesigidir burada n, 1'dir ve halka A, 0-2 halosübstitüentleri ile sübstitüe piperidinildir.Bulusun diger bir açisi, formül Ilin bilesigidir burada Ari, siyano, halo, alkil, haloalkil vehaloalkoksiden seçilen 0-3 sübstitüentler ile sübstitüe fenildir.
Bulusun diger bir açisi, formül l'in bilesigidir burada Ar2 p-hidroksifenildir.
Bulusun diger bir açisi, formül I'in bilesigidir burada X metilendir.Bulusun diger bir açisi, formül Ilin bilesigidir: (R)-3-((38,48)-3-fl0r0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pir0lidin-2-on veya bunun farmasötik olarakkabul edilebilir bir tuzudurFormül l'in bir bilesigine yönelik, Ari, Arz, Ar3X dahil degisken bir sübstitüentin
herhangi bir örneginin kapsami ve n degisken bir sübstitüentin herhangi bir örneginin
kapsami ile bagimsiz olarak kullanilabilir. Böylece, bulus farkli açilarinkombinasyonlarini içerir.Baska sekilde tanimlanmadikça, bu terimler asagidaki anlamlara sahiptir. "Alkil",1 ila 6
karbondan olusan bir düz veya dallanmis alkil grubu anlamina gelir. "Alkenil", en az bir
ikili baga sahip 2 ila 6 karbondan olusan düz veya dallanmis alkil grubu anlamina gelir.
"Alkinil", en az üçlü baga sahip 2 ila 6 karbondan olusan düz veya dallanmis alkil grubu
anlamina gelir. "Sikloalkil", 3 ila 7 karbondan olusan monosiklik halka sistemi anlaminagelir. Bir hidrokarbon kismi olan terimler (örnegin alkoksi), hidrokarbon parçasina3035yönelik düz ve dallanmis izomerleri içerir. "Halo", floro, kloro, bromo ve iyodo içerir.
"Haloalkil" ve "haloalkoksi", monohalodan perhaloya tüm halojenlenmis izomerleri
içerir. "Aril", 6 ila 12 karbon atomlarina sahip monosiklik veya bisiklik aromatik
hidrokarbon gruplar veya bisiklik kaynasik halka sistemi anlamina gelir, burada
halkalarin biri veya ikisi fenil grubudur. Bisiklik kaynasik halka sistemleri, bir dört ila alti
üyeli aromatik veya aromatik olmayan karbosiklik halkaya kaynasik fenil gruptan
olusur. AriI gruplarin temsili örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere indanil, indenil,
naftil, fenil ve tetrahidronaftil içerir. "Heteroaril", nitrojen, oksijen ve sülfürden bagimsiz
olarak seçilen 1-5 heteroatoma sahip bir 5 ila 7 üyeli monosiklik veya 8 ila 11 üyeli
bisiklik aromatik halka sistemi anlamina gelir. Parentetik ve çoklu-parentetik terimler,
teknikte uzman kisilere baglama iliskilerini açiklamayi tasarlar. Örnek olarak, örnegin((R)alkil) terimi, alkil sübstitüent ayrica sübstitüent R ile sübstitüe anlamina gelir.Bulus, bilesiklerin tüm farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formlarini içerir. Farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzlar, karsi iyonlarin, bilesiklerin fizyolojik aktivitesine veya
toksisitesine önemli ölçüde katkida bulunmadiklari ve bu sekilde farmakolojik
esdegerleri gibi islev gördükleri tuzlardir. Bu tuzlar ticari olarak uygun reaktifleri
kullanan ortak organik tekniklere göre yapilabilir. Bazi aniyonik tuz formlari, asetat,
asistrat, besilat, bromid, klorid, sitrat, fumarat, glukoronat, hidrobromid, hidroklorid,
hidroiyodid, iyodid, Iaktat, maleat, mesilat, nitrat, pamoat, fosfat, süksinat, sülfat, tartrat,
tosilat ve ksinofoat içerir. Bazi katyonik tuz formlari, amonyum, alüminyum, benzatin,
bizmut, kalsiyum, kolin, dietilamin, dietanolamin, Iityum, magnezyum, meglumin, 4-fenilsiklohekzilamin, piperazin, potasyum, sodyum, trometamin ve çinko içerir.Bazi formül I bilesikleri, bir örnegi asagida gösterilen en az bir asimetrik karbon atomu
içerir. Bulus, bilesiklerin tüm stereoizomerik formlarini, karisimlari ve ayrilmis izomerleri
içerir. Stereoizomerlerin karisimlari, teknikte bilinen yöntemlerle ayri izomerlereayrilabilir. Bilesikler, tüm tatomerik formlari içerir.Bulusun, mevcut bilesiklerde olusan atomlarin tüm izotoplarini içermesi beklenir.
Izotoplar, ayni atomik numaraya ancak farkli kütle numaralarina sahip bu atomlari
içerir. Genel örnek yoluyla ve sinirlama olmaksizin hidrojen izotoplari, döteryum ve
trityum içerir. Karbon izotoplari 130 ve 14C içerir. Bulusun izotopik olarak etiketli
bilesikleri, genel olarak teknikte uzman kisilerce bilinen klasik teknikler ile veya baskasekilde kullanilan etiketli olmayan reaktifin yerinde uygun izotopik olarak etiketli reaktif30kullanilarak burada açiklanana benzer prosesler ile hazirlanabilir. Bu tarz bilesikler,
örnegin biyolojik aktivitenin belirlenmesindeki standartlar ve reaktifler gibi çesitli
potansiyel kullanimlara sahip olabilir. Stabil izotoplar durumunda bu tarz bilesikler,
biyolojik, farmakolojik veya farmokinetik özellikleri uygun olarak modifiye etmek üzerepotansiyele sahip olabilir.Sentetik yöntemlerFormül l'in bilesikleri, asagida açiklananlar ve teknikte uzmanligin kapsamindaki
varyasyonlar dahil olmak üzere teknikte bilinen yöntemler ile yapilabilir. Bazi reaktifler
ve ara ürünler teknikte bilinmektedir. Diger reaktifler ve ara ürünler, hali hazirda temin
edilebilir materyaller kullanilarak teknikte bilinen yöntemler ile hazirlanabilir. Bilesiklerin
sentezini açiklamak üzere kullanilan degiskenler (örnegin, "R" numarali sübstitüentler),
yalnizca bilesiklerin nasil yapilacagini ve istemlerde veya tarifnamenin diger
bölümlerinde kullanilan degiskenler ile karistirilmayacagini göstermek üzere
tasarlanmistir. Asagidaki yöntemler açiklayici amaçlara yöneliktir ve bulusun
kapsamini sinirlandirmayi hedeflemez. Semalar, teknikte bilinen kabul edilebilirvaryasyonlari kapsar.Istenen bilesiklerin (l) sentezi, sentetik sema 1'de gösterildigi üzere 1-feniI/benziI-3-
bromo-pirolidinonlar/piperidinonlari (V) siklize edebilen amidler/anilidleri (IV) elde etmeküzere a,w-dibr0m0alkanoil kloridler (III) ile anilinler/benzil aminlerin (l) yogunlasmasi ilebaslayabilir.
Event-:lk .Se'iiu '_ Ü '
-4 _ ›'~ " H ›1 " 4-. .'t'
:as-r` ~".' _ . ,4 La.' .1. *av-'hr --4 ' .k -..-' ' ~- ~
:. `i ~ *H- _› .. i'r î› - ii. `_. 'ii .H
1. fî" ` I!. _1.7 ›L › î›._r.'i' _%4 g
-, q . i .1-feniI/benzil-3-brom0-pir0lidinonlar/piperidinonlar (V), sentetik sema 2`de gösterildigi
üzere ayrik enantiyomerler/diastereomerlere (l*) ayrilabilen nihai ürünleri (I) üretmek
üzere koruma grubuna (PG1) yönelik uygun kosullarina uygulanabilen korumali
ürünleri (VII) üretmek üzere bazin varliginda (4-0ksi-fenil)siklik aminler(Vl) ile reakteedilebilir.Sentetm Sema 2X 0 X 0
'* "i.. _ baz '. AA _
-. ' (V5 N-'Z
i" “Ö ~ *ww-W H i N -~ < \ /
// | /J .,r Yil'
Y ' ' R Y R
v VI
O VII
X -i .
KlE-t'aj E\j/\IIÖ`N/;V<`Z _ OH Kimi
_› . _› Avi ik Hiü'iliyili'i'n'ei ler:
/ / ..,.. Yuz \ l/ Ciiir'.tr'sr'eiiir:-iliêi
«isil ::i Y R ayirma
I "
Bilesikler (la), sentetik sema 3'te gösterildigi üzere ayrikenantiyomerler/diastereomerlere (Ia*) ayrilabilen nihai ürünleri (la) üretmek üzere
koruma grubuna (PG1) yönelik uygun klevaj kosullarina tabi tutulabilen korumali ara
ürünleri (IX) üretmek üzere sübstitüe 4(4-0ksifenil)piperidinler (VIIIa-c) ile 1-feniI/benzil-3-br0m0-pir0lidinonlar/piperidinonlariri (V) yogunlastirilmasiyla hazirlanabilir.Sentetik sema 30 x 0
x . _ ,. __ .
V 4 I O-Pl' -
Ü` \ .-› "ÜS" + HN \ / (i) __ &ij/ti` "Ö-FM ?-Q 9
/ / -_ R` PG. / / \- R
Y ` T 4 4' v - z. 2'
v ixVilla-cO
Klm-.Li X ' f_ ?40” a( '3 . .
_ i \ \ __ Avi I-.
E ÜN Q` / &im ”iîiyi'iiWiFir'IEWüii'ici'ei'êi'iWFF air
ini-p; `:r / / - \ ayrilma
. i m" d r RY4(4-oksifenil)piperidinler (Villa-c), korumali hidroksipiperidini(Xl) elde etmek üzere
hidroborasyon/oksidasyon yoluyla hidroksillenebilen, DAST ile muamelesi yoluyla
korumali floropiperidine (XII) dogrudan dönüstürülebilen veya korumali 3-
oksopiperidine (XIII) oksidize edilebilen, DAST ile muamelesi yoluyla korumali 3,3-
difloropiperidinlere (XIV) ayrica dönüstürülebilen korumali bir tetrahidropiperidin (X) ile
baslayan bir dizi ile sirasiyla sentezlenebilir. XI, X" ve XIV, sentetik sema 3a'da
gösterildigi üzere koruma grubuna (PG2) yönelik uygun klevaj etme kosullarikullanilarak sirasiyla Vllla, Vlllb ve Vlllc'ye dönüstürülebilir.
Saman» Sema `da ;.:i _i" :,_.,` ,li-:i 4: MM.' .Ir .'"-._ w::.. ._.
'i -} 'i', R.' › ;q . ;n h. i i
' ' 'H 'tia- : › ,i
'J - . Ii Ii
'-'n `LI-4 `r- ›
x -' u
I.`
I
_ ,:4 J .n i _.
_i i. i," i,_ , . ,1 l'-N ',__LII' F,
' ` '› w isi” '-s:
'-ç› 1_ ;.: _. 7 I.:
II i`
in I?
I( il
' ` ( tit ( rinii'liu i-ir i..-
.. 1 .J __ ::im-..i - t
1 t - ›_ç. -› ' .H_ H... nin-i
'.5 i. .' n', _, ' O 1 n i l i'i
" . .ç . I
(5 _ R H› › i .iii
.' I Vllla'
XI
#1: yil _
r_. r_\ i i - ihtll ~ .- .' - 'iit liii
' ' i› 'i' i. , :hi-. o-::ii'iii -
l`, P-*l ;HK ..i-n . 1 'u v v ..
i i i i. _ _
4 ' f p›- lL'uil -i
"F 54 .
Vlllh'
VIIIb
XII
ö-.insl . 1
' r ' “A” vi'i -- a-
v "IL _1 f -. ,i '.i › .im er ,r-ir r
' l. . . ni , "~ ~rv~. .v ~ r.
"`05" `J' I.` 1,› ..5 ;'i _. HM` .> 's` 'NF`- “1 W i. JIJ/ i_ L..ll LI i_
' ' '. .i' ".'n i'." '. \. .f 'il '.i' L . '
4, Kil - pl". mis., .ni 'J .. 0.'
l› - “Kv
ww
XIVTicari olarak temin edilebilir olmayan tetrahidropiridinlere (X) yönelik, sentetik sema4a'da gösterildigi üzere korumali doymamis piperidinboronik asitler (XVI) ile korumali
bromofenollerin (XV) birlesmesi ile sentezlenebilir.:3: "ilcti-i Sema da&tüm;/
Y N
Br #(31Lxv XVITicari olarak temin edilebilir olmayan tetrahidropiridinlere (X) yönelik, sentetik sema4b'de gösterildigi üzere istenen X'i elde etmek üzere asit kosullari altinda susuz
birakilabilen 4-feniI-4-piperidinolü (XVIII) elde etmek üzere korumalibromofenollerden (XV) korumali bir 4-piperidinone (XVII) üretilen anyonun eklenmesiile sentezlenebilir.Sc-ntatii sema Altii_'_i- FG. C /_`\ 1-.`
A] Bu.) / &EP-NI' i` Iç" ,itü-1) H.
| -JH - Idrnni - L _› :sn-.`77 s .. x
`x /' lal› H_-'I.i'J' `Ay FbXVIII
KV XVII1-Fenil/benzil-3-brom0-piroli-dinonlar/piperidinonlar (V), sema 5'te gösterildigi üzere
nihai ürünleri (la*) elde etmek üzere korumasiz birakilabilen ve ayrilabilen
diastereomerler 1-feniI/benziI-3-bromo-piroli-dinonlar/piperidinonlar (IX*) ile10 sonuçlanabilen izole ayrik enantiyomerler (VIIIa-c*) ile yogunlastirilabilirSema 5
(J
x .. / _ - X , (i) =_
[:\ Ir` N S! ' HN i \ i / (IJI _ \ \ '.. N ~N/_ @[.LPG'
/ 0 R [Kai H / I 4 \_
y ' T' 24 2' / 4 . R
Y z› 2
V VIIIac'
ix*L.)
(iig'taii X i› '_ _ K ;I
// 'n z [y H :H ”hdkosulan Y la'DI4'51I_*'I_:I:«'1)I,:r Ik
çi'l
laAlternatif olarak omurga iskelesi, sema 6'da gösterildigi üzere 3,3-difl0ropiperidinlere
(Ixc) dönüstürülebilen, kendilerini korumali 3-floropiperidinlere(Ixb) dönüstürebilen
veya ketonlara (XIX) oksidize edebilen, korumali 3-flor0piperidinleri (lxa) elde etmek
üzere hidroksipiperidinler (Villa) ile 1-feniI/benziI-S-bromo-piroli-
dinonlar/piperidinonlarin (V) yogunlastirilmasiyla sentezlenebilir. Nihai bilesikler, lXa-c'nin korumasiz birakilmasinin akabinde izole edilebilir.;"iSPESIFIK DÜZENLEMELERIN AÇIKLAMASISemalarda kullanilan kisaltmalar genellikle teknikte kullanilan kurallari takip eder.
Tarifname ve örneklerde kullanilan kimyasal kisaltmalar asagidaki sekilde tanimlanir:
"NaHMDS" sodyum bis(trimetilsilil)amid; “DMF” N,N-dimetilformamid; "MeOH" metanol;
"NBS" N-bromosüksinimid; "Ar" aril; "TFA" trifloroasetik asit; "DCM" diklorometan;
"LAH" Iityum alüminyum hidrid; “BOC” t-bütoksikarbonil, "DMSO" dimetilsülfoksid; "h"
saat; "EtOAc" etil asetat; "THF" tetrahidrofuran; "EDTA" etilenediamintetraasetik asit;
"Et20" dietil eter; "DMAP" 4-dimetilaminopiridin; "DCE" 1,2-dikloroetan; "ACN"
aset0nitril; "DME" 1,2-dimetoksietan; "HOBt" 1-hidroksibenzotriazol hidrat; "DIEA"
diizopropiletilamin, "Nf' CF3(CF2)3SOz-; ve "TMOF" trimetilortoformat.Burada kullanilan kisaltmalar asagidaki sekilde tanimlanir: “1 x" bir kez, "2 x" iki kez, "3
x" üç kez, "°C" Selsiyus derecesi, "eq" esdeger veya esdegerleri, "g" gram veya
gramlar, "mg" miligram veya miligramlar, "L" litre veya litreler, "mL" mililitre veya
mililitreler, "uL" mikrolitre veya mikrolitreler, "N" normal, "M" molar, "mmol" milimol veya
milimoller, "min" dakika veya dakikalar, "h" saat veya saatler, i'rt" oda sicakligi, "RT"
retansiyon süresi, "atm" atmosfer, "psi" inç kare basina Iibre, "conc." konsantre, "sat"
veya "satd. " doymus, "MW" moleküler agirlik, “mp“ erime noktasi, "ee" enantiyomerik
fazlalik, "MS" veya "Mass Spec“ kütle spektrometrisi, "ESI" elektrosprey iyonizasyon
kütle spektroskopisi, "HR" yüksek resolüsyon, "HRMS" yüksek resolüsyon kütle
spektrometrisi, "LCMS" sivi kromatografisi kütle spektrometrisi, "HPLC" yüksek basinçlisivi kromatografisi, "RP HPLC" revers faz HPLC, "TLC'i veya "tic" ince katman30
kromatografisi, "SFC" süperkritik sivi kromatografisi, "NMR" nükleer manyetik rezonansspektroskopisi, "1H" proton, "ö“ delta, "s" tekli, "d" ikili, "t" üçlü, q dörtlü, "m" çoklu, "br"
genis, "Hz" hertz ve "R" S'" "E" ve "Z" teknikte uzman birinin asina oldugustereokimyasal isaretler.LC-MS yöntemler:Yöntem A:Kolon: XBridge Phe 8, 4.6 x 30 mm, 5 pm; Solvent A = %2 AcCN: %98 H20: 10 mM
NH4COOH; Solvent B = %98 AcCN: %2 H20: 10 mM NH4COOH; 1.5 dakika boyunca
gradyan %0-100 B; 3.2 dakika çalisma süresi.Yöntem B:Kolon: ZORBAX SB C18, 4.6 x 50 mm, 5 um; Solvent A = %10 MeOH: %90 H20:
%0.1 TFA; Solvent B = %90 AcCN: %10 H20: %O.1 TFA; 2 dakika boyunca gradyan
%0-100 B; 3 dakika çalisma süresi.Yöntem C:Kolon: ZORBAX SB AQ, 4.6 x 50 mm, 3.5 m; Solvent A = %10 MeOH: %90 H20: %0.1
TFA; Solvent B = %90 AcCN: %10 H20: %0.1 TFA; 2 dakika boyunca gradyan %0-100
B; 3 dakika çalisma süresi.Yöntem D:Kolon: Purospher@star RP-18, 4 X 55 mm, 3 um; Solvent A = %10 AcCN: %90 H20:
mM NH4OAC; Solvent B = %90 AcCN: %10 H20: 20 mM NH4COOH; 1.5 dakikaboyunca gradyan %0-100 B; 3.2 dakika çalisma süresi.Yöntem E:303511Kolon: Ascentis Express 018, 50 x 4.6 mm, 5 pm; Solvent A = %2 AcCN: %98 H20:
mM NH4COOH; Solvent B = %98 AcCN: %2 H20: 10 mM NH4COOH; 1.5 dakika
boyunca gradyan %0-100 B.Yöntem F:Kolon: Ascentis Express C18, 50 x 2.1 mm, 2.7 pm; Solvent A = %2 AcCN: %98 H20:
mM NH4COOH; Solvent B = %98 AcCN: %2 H20: 10 mM NH4COOH; 1.5 dakika
boyunca gradyan %0-100 B.Yöntem G:Kolon: XBridge Phenyl, 4.6 x 150 mm, 3.5 pm; Solvent A = %5 AcCN: %95 H20:
%005 TFA pH= 2.5; Solvent B = %95 AcCN: %5 H20: %005 TFA pH= 2.5; gradyan
%0-100 B.Yöntem H:Kolon: Sunfire C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 pm; Solvent A = %5 AcCN: %95 H20: %005
TFA pH= 2.5; Solvent B = %95 AcCN: %5 H20: %005 TFA pH= 2.5; gradyan %0-100
B.Yöntem l:Kolon: Eclipse XDB C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 pm; Solvent A= su içinde 20 mM NH40ac;
Solvent B: AcCN: Gradyan %0-100Yöntem J:Kolon: Acquity UPLC BEH C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 pm; Solvent A = su içinde %01 TFA;
Solvent B: ACCN içinde %01 TFA; 1.6 dakika boyunca gradyan %2-98 B.Yöntem K:Kolon: Ascentis Express C8, 50 x 2.1 mm, 2.7 pm; Solvent A = %2 AcCN: %98 H20:30351210 mM NH4COOH; Solvent B = %98 AcCN: %2 H20: 10 mM NH4COOH; 1.5 dakika
boyunca gradyan %0-100 B).Yöntem L:Kolon: ACE Excel 2 C18, (50 x 3.0mm-2um): Solvent A= %2ACN - %98 H20: 10mM
NH4COOH; Solvent B = %98 ACN: %2 H20: 10mM NH4COOH; 1.8 dakika boyunca
gradyan %0-100 B) Akis = 1.2mL/dakika T = 40 CYöntem M:Kolon: X-Bridge BEH C18; 50 x 2.1 mm, 2.5 u; Solvent A: %2ACN-%98H20-%O.1TFA;
Solvent B: %98ACN-%2H20-%O.1TFA Akis: 1.2 mI/dakika; T: 50 C Süre (dakika); 2.6
dakika boyunca gradyan %0-100 BYöntem N:Kolon: Ascentis Express C18 4.6X50 mm, 2.7 um; Solvent A: 10 mM NH4OAc ile 5:95
Asetonitrilzsu; Solvent B: 10 mM NH4OAC ile 95:5 Asetonitril:su; Sicaklik: 50 °C; 4
dakika boyunca gradyan: %0-100 B; Akis: 4.0 mI/dakika.Yöntem O:Kolon: Ascentis Express C18 4.6X50 mm, 2.7 um; Solvent A: %0.05 TFA ile 5:95
Asetonitril:su; Solvent B: %0.05 TFA ile 95:5 Asetonitrilzsu; Sicaklik: 50°C; 4 dakika
boyunca gradyan: %0-1008; Akis:4.0 mI/dakikaYöntem P:Kolon: Acquity BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u; Tampon: HCOOH ile ayarlanan 10mM
Amonyum Asetat pH 5; Solvent A: TamponzACN (9525); Solvent B:Tampon:ACN(5:95); Gradyan: %B: O dakika-%5: 1.1 dakika-%95: 1.7 dakika-%95Yöntem Q:3013Kolon: Ascentis Express C18 2.1X50 mm,2.7 um; Solvent A: %O.1 TFA ile 5:95
Asetonitril:su; Solvent B: %0.05 TFA ile 955 Asetonitril:su; Sicaklik: 50°C; Gradyan: 3
dakika boyunca %O-1OOB; Akis: 1.1 mI/dakikaYöntem S:Kolon: Xbridge C18 (50x2.1mm) 2.5 u; Solvent A: 10 mM NH4COOH; Solvent B
Asetonitril, 1.7 dakika boyunca gradyan %0-100 B, 1.5 dakika %100 BYöntem T:Kolon: Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3um; Solvent A: %5 ACN: %95 su : 10mM
Amonyum Asetat; Solvent B: %95 ACN: %5 su : 10mM Amonyum Asetat; 4 dakika
boyunca gradyan: %0-100 BYöntem U:Kolon: PHENOMENEX-LUNA 2.0 x 50mm 3um; Solvent A: %95 su: %5 metanol: %0.1
TFA; Solvent B = %5 su: %95 metanol: %0.1 TFA; 4 dakika boyunca gradyan %0-100
BYöntem VKolon: Xbridge BEH C18 (2.1 x 50 mm), 2.5 um; Solvent A: %01 HCOOH/su; Solvent
B: %007 HCOOH/asetonitril; 1.5 dakika boyunca gradyan %0-100 B, durma süresi 4
dakikaYöntem 100:Kolon: Xbridge C18 4.6x50 mm, 5 um; Solvent A: 10 mM NH4Oac ile su; Solvent B:
metanol; 4 dakika boyunca gradyan: %5-95 B; Akis: 4.0 mI/dakika.Yöntem 1073014Kolon: Xbridge C18 2.1 X 50 mm, 2.5 mm; Solvent A: 10 mM NH4HC03 ile su; Solvent
B: Asetonitril; 1.7 dakika boyunca gradyan: %0-100 B; akabinde 1.5 dakika %100 B.Yöntem 109Kolon: Kinetex (313 2.1 X 50 mm, 2.6 um; Solvent A: 10 mM amonyum format ile 2:98
asetonitriI/su; Solvent B: 10 mM amonyum format ile 9822 asetonitriI/su; 1.7 dakika
boyunca gradyan: %0-100 B; akabinde 1.5 dakika %100 B.CZ-1 :Kolon: Waters Aquity UPLC BEH C1& 2.1 x 50 mm 1.7 um; Solvent A: %100 su: %005
TFA; Solvent B: %100 asetonitril: %005 TFA; 1.5 dakika boyunca gradyan: %2 ila 98 BCZ-2Kolon: X-BRlDGE C13 2.1 X 50 mm, 3.5 um; Solvent A: %5 su: %95 metanol: %0.1
TFA; Solvent B: %95 su: %5 metanol: %0.1 TFA; Gradyan: 4 dakika boyunca %0 ila
100 BKiral HPLC yöntemleri:Yöntem A:Kolon: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm 5pm; Mobil Faz: n-hekzan içinde %02 DEA:
IPA (80:20)Yöntem A-2:Kolon: CHIRALPAK AD-H (250x21) mm, 5pm; Mobil Faz: n-hekzan içinde %02 DEA:
IPA (70:30)Yöntem A-3:303515Kolon: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5pm; Mobil Faz: n-hekzan içinde %02 DEA:
IPA (70:30)Yöntem A-4:Kolon: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, Spm; Mobil Faz: n-hekzan içinde %02 DEA:
IPA (50:50)Yöntem B:Kolon: CHIRALPAK- ASH (250x4.6) mm, Spm; Mobil Faz: n-hekzan içinde %02 DEA:
etanol (70:30)Yöntem C:Kolon: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5pm; Mobil Faz: n-hekzan içinde %01 TFA:
etanol (40:60)Yöntem D:Kolon: CHIRALPAK IA (250x4.6) mm, Spm; Mobil Faz : n-hekzan içinde %01 TFA:
etanol (50:50)Yöntem E:Kolon: CHlRALPAK IC (250x4.6) mm, 5iJm; Mobil Faz : H2O içinde %005 TFA:
asetonitril (80:20)Yöntem F:Kolon: CHIRALCEL ODH (250x4.6) mm, Sum; Mobil Faz: n-hekzan içinde %02 DEA:
etanol (30:70)Yöntem G (SFC):303516Kolon: Lux Cellulose-2, (4.6x250)mm, 5 pm; metanol içinde es-solvent %03 DEA; akisorani 2.55 g/dakika, %15 es-solvent, geri basinç 100 barYöntem G-2 (SFC):Kolon: Lux Cellulose-Z, (4.6x250)mm, 5 pm; metanol içinde es-solvent %03 DEA, akisorani 2.55 g/dakika, %10 es-solvent, geri basinç 100 barYöntem H:Kolon: Chiralcel OJ (21x250 mm) 10 pm; Mobil Faz %0.1 dietilamin/heptan:(40:60)Yöntem H-2:Kolon: Chiralcel OJ (4.6x100 mm) 10 pm; Mobil Faz %0.1 dietilamin/heptan:(40:60)Yöntem H-3:Kolon: Chiralcel OJ (4.6x250 mm) 5 pm; Mobil Faz %0.1 dietilamin/hekzan:(50:50)Yöntem H-4:Kolon: Chiralcel OJ (4.6x250 mm) 5 pm; Mobil Faz %02 dietilamin/hekzan:(50:50)Kiral SFC yöntemler:Yöntem A1 :etanoletanoletanoletanolKolon: CHIRALPAK IC; Es Solvent: metanol içinde %05 DEA; Es Solvent %: 50;Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 93 bar.303517Yöntem A2:Kolon: CHIRALPAK IC; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %2Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 100 bar;Yöntem A3:Kolon: CHIRALPAK IC; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %:Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 101 barYöntem A4:Kolon: CHIRALPAK IC; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %2Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 101 barYöntem A5:Kolon: CHIRALPAK IC; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %2Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 101 barYöntem B1:Kolon: CHIRALCEL OD H; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %:Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 100 barYöntem C1:Kolon: CHIRALPAK AD H; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %:Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 100 barYöntem C2:Kolon: CHIRALPAK AD H; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %:Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 99 bar50;40;40;20;30;20;20;303518Yöntem C3:Kolon: CHIRALPAK AD H; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %: 40;
Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 97 barYöntem C4:Kolon: CHIRALPAK AD H; Es Solvent: metanol içinde %0.5 DEA; Es Solvent %: 30;
Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 102 barYöntem C5:Kolon: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 30; Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 102 barYöntem C6:Kolon: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 45; Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 102 barYöntem C7:Kolon: CHIRALPAK AD H (250x21mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 45; Toplam Akis: 60 g/dakika; geri basinç: 102 bar.Yöntem C8:Kolon: CHIRALPAK AD H (250x21mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %O.3 DEA; Es
Solvent %: 30; Toplam Akis: 60 g/dakika; geri basinç: 102 bar.Yöntem D:Kolon: Lux Cellulose-Z (250x21.2)mm, 5u; Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 20; Toplam Akis: 60 g/dakika; geri basinç: 100 bar.303519Yöntem E:Kolon: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %0.3 DEA; Es
Solvent %: 60; Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 102 bar.Yöntem F:Kolon: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %0.3 DEA; Es
Solvent %30; Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 102 bar.Yöntem G:Kolon: Whelk O1 (RR), 250x4.6 mm, 5u; es-solvent metanol içinde %0.3 DEA, es-
solvent %35; toplam akis 4 g/dakika, geri basinç 102 barYöntem H:Kolon: Whelk 01 (RR), 250x4.6 mm, 5u; es-solvent metanol içinde %0.3 DEA, es-
solvent %30; toplam akis 4 g/dakika, geri basinç 102 barYöntem H-1 :Kolon: Whelk 01 (RR), 250x30 mm, 5u; es-solvent metanol içinde %0.3 DEA, es-
solvent %25; toplam akis 120 g/dakika, geri basinç 102 barYöntem l:Kolon: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %0.3 DEA; Es
Solvent %35: Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 102 bar.Yöntem J:Kolon: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %0.3 DEA; Es
Solvent %20; Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 102 bar.303520Yöntem K:Kolon: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %40; Toplam Akis: 80 g/dakika; geri basinç: 102 bar.Yöntem L:Kolon: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %25; Toplam Akis: 100 g/dakika; geri basinç: 102 bar.Yöntem 101:Kolon: Lux Cellulose-2 (250x21.2)mm, 5u; Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 40; Toplam Akis: 70 g/dakika; geri basinç: 100 bar.Yöntem 104:Kolon: CHIRALPAK AD H (250 X 30 mm, 5 pm): Es Solvent: metanol içinde %03 DEA;
Es Solvent %: 40; Toplam Akis: 70 g/dakika; geri basinç: 100 bar.Yöntem 105:Kolon: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 45; Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 100 bar.Yöntem 106:Kolon: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 40; Toplam Akis: 4 g/dakika; geri basinç: 100 bar.Yöntem 108:Kolon: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Es Solvent: metanol içinde %03 DEA; Es
Solvent %: 30; Toplam Akis: 3 g/dakika; geri basinç: 100 bar.303521Analitik HPLC yöntemleri:Yöntem A:Kolon: Waters analytical C18 Sunfire (4.6 x 150 mm, 3.5 pm); Mobil faz: Tampon: HzO
içinde %005 TFA amonyak ile ayarlanan pH = 2.5; Solvent A = tampon ve asetonitril
(95:5), Solvent B = asetonitril ve tampon (95:5); 0 - 15 dakika, %0 B -› %50 B; 15 - 18
dakika, %50 B a %100 B; 18 - 23 dakika, %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalismasüresi = 28 dakika.Yöntem B:Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge kolonu (4.6 x 150 mm, 3.5 pm); Mobil faz:
Tampon: HzO içinde %005 TFA amonyak ile ayarlanan pH = 2.5; Solvent A = tampon
ve asetonitril (95z5), Solvent B = asetonitril ve tampon (95:5); 0 - 15 dakika, %0 B -›
%50 B; 15 - 18 dakika, %50 B -› %100 B; 18 - 23 dakika, %100 B; akis orani = 1
mL/dakika; çalisma süresi = 28 dakika.Yöntem C:Kolon: Waters analytical C18 Sunfire (4.6 x 150 mm, 3.5 pm): Mobil faz: Tampon: H20
içinde %005 TFA amonyak ile ayarlanan pH = 2.5; Solvent A = tampon ve asetonitril
(95z5), Solvent B = asetonitril ve tampon (95:5); 0 - 12 dakika, %10 B -› %100 B; 12 -
dakika, %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 17 dakika.Yöntem D:Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge kolonu (4.6 x 150 mm, 3.5 pm), mobil faz:
Tampon: H20 içinde %005 TFA amonyak ile ayarlanan pH = 2.5; solvent A = tampon
ve asetonitril (95z5), Solvent B = asetonitril ve tampon (95:5); 0 - 12 dakika, %10 B -›
%100 B; 12 - 15 dakika, B -› %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 17
dakika.Yöntem E:3022Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 x 150 mm, 3.5 pm), Mobil faz: Solvent A =
HzO içinde 10m M NH4HC03, amonyak ile ayarlanan pH = 9.5, Solvent B = metanol; O -
12 dakika, %10 B -› %100 B; 12 - 20 dakika, B -› %100 B; akis orani = 1 mL/dakika;çalisma süresi = 23 dakika.Yöntem F:Kolon: Waters analytical C18 Sunfire (4.6 x 150 mm, 3.5 pm); Mobil faz: Tampon: H2O
içinde %005 TFA amonyak ile ayarlanan pH = 2.5, Solvent A = tampon ve asetonitril
(95:5), Solvent B = asetonitril ve tampon (95:5); 0 - 25 dakika, %10 B -› %100 B; 25 -
dakika, %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 32 dakika.Yöntem G:Kolon: ECLIPSE XDB C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 Mobil faz; Solvent A = H20 içinde 20mM
NH4OAc, Solvent B = asetonitril; 0 - 12 dakika, %10 B -› %100 B; 12 - 15 dakika,
%100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 18 dakika.Yöntem H:Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 x 150 mm, 3.5 Mobil faz: Tampon: H20
içinde %005 TFA amonyak ile ayarlanan pH = 2.5, solvent A = tampon ve asetonitril
(95z5), Solvent B = asetonitril ve tampon (95:5); 0 - 25 dakika, %10 B -› %100 B; 25 -
dakika, %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 32 dakika.Yöntem l:Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 X 150 mm, 3.5 pm), Mobil faz: HzO içinde
A = 10m M NH4HC03 amonyak ile ayarlanan pH = 9.5, B = metanol; 0 - 25 dakika, %10
B -› %100 B; 25 - 30 dakika, B -› %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi =30 dakika.Yöntem J:303523Kolon: ECLIPSE XDB 018 (4.6 x 150 mm, 5 Mobil faz: H20 içinde A =20mM NH4OAC, B
= asetonitril; O - 25 dakika, %10 B -› %100 B; 25 - 30 dakika, %100 B; akis orani = 1
mL/dakika; çalisma süresi = 30 dakika.Yöntem K:Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 x 150 mm, 3.5 pm), Mobil faz: H20 içinde
A = 10m M NH4HC03 amonyak ile ayarlanan pH = 9.5, B = metanol; 0 - 15 dakika, %0
B a %50 B; 15 - 18 dakika, %50 a %100 B; 18 - 23 dakika, %100 B; akis orani = 1
mL/dakika; çalisma süresi = 25 dakika.Yöntem L:Kolon: ECLIPSE XDB C1g(4.6 x 150 mm, 5 mobil faz: H20 içinde A = 20mM NH4OAc,
B = asetonitril; 0 - 15 dakika, %0 B -› %50 B; 15 - 18 dakika, %50 -› %100 B; 18 - 23
dakika, %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 25 dakika.Yöntem M:Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge Cm (4.6 x 150 mm, 3.5 pm), Mobil faz: H20
içinde A = 20m M NH4OAC, B = asetonitril; 0 - 25 dakika, %10 B -› %100 B; 25 - 30
dakika, B -› %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 30 dakika.Kolon: Waters analytical phenyl Xbridge Cis kolonu (4.6 x 150 mm, 3.5 pm), Mobil faz:
H20 içinde A = 20 mM NH4OAC, B = asetonitril; 0 - 12 dakika, %10 B -› %100 B; 12 -
dakika, B -› %100 B; akis orani = 1 mL/dakika; çalisma süresi = 20 dakika.Yöntem O:Kolon: Ascentis Express C1& (50x21 mm-2.7 pM); Solvent A : %2ACN - %98 H20-10mM NH4COOH, Solvent B : %98ACN - %2H20-10mM NH4COOH; 1.7 dakika
boyunca Gradyan %0-100 B, durma süresi 3.4 dakika.303524Yöntem P:Kolon: XBridge Phenyl (150x4.6mm) 3.5 uM; Mobil faz A: su içinde %005 TFA:
Asetonitril (95:5), Mobil faz B: su içinde Asetonitril: %005 TFA (95:5); 12 dakika
boyunca Gradyan %10-100 B, durma süresi 15 dakika.Yöntem 102Kolon:Ascentis Express c 18 (50x2.1 mm-2.7 pM); Solvent A : %5ACN - %95 H20-
10mM NH4COOH, Solvent B : %95ACN - %5H20-10mM NH4COOH, 3 dakika boyunca
Gradyan %0-100 B.Preparatif HPLC yöntemleri:Yöntem A:Kolon: Symmetry Ca (300 x 19 mm x 7 u): Mobil faz A: 10 mM aköz amonyum asetat,mobil faz B: metanol; Alda %25 B ile Izokratik çalisma; çalisma süresi = 20 dakika
Yöntem B:Kolon: Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5um; Koruyucu Kolon: Waters XBridge Cm,
19x10 mm, 5i.im; Mobil faz A: 10mM NH4OAc ile 5:95 asetonitrilzsu; Mobil faz B: 10mM
NH4OAC ile 95:5 Asetonitrilzsu; Gradyan: 25 dakika boyunca %10-40 B, akabinde 10
dakika %40 B'de tutulur ve 5 dakika %100 B'de tutulurYöntem C:Kolon: ODS (250x4.6 mm), 3.5u; Mobil faz A: 10 mM amonyum asetat/su; Mobil faz B
asetonitril; A'da 25 dakika boyunca gradyan %50-100 BYöntem D:Kolon: Waters Xbridge C1& 19x150mm, 5um; Koruyucu Kolon: Waters XBridge 018,
19x10mm, 5pm; Mobil faz A: %01 TFA ile 5:95 metanolzsu; Mobil faz B: %01 TFA ile302595:5 metanolzsu; Gradyan: 25dakika boyunca %10-30 B, akabinde 10 dakika %30 B'de
tutulur ve 5 dakika %100 B`de tutulur;Yöntem E:Kolon: Symmetry C18(300 x 19 mm x 7 u); Mobil faz A 10 mM aköz amonyum asetat,
mobil faz B asetonitril; akis orani = 16 mL/dakika, gradyan çalismasi 10 dakika
boyunca A'da %20-55 B; A = 220 nm; çalisma süresi = 20 dakikaYöntem F:Kolon: Xterra RP13 (250 x 19mm, 5u); Mobil faz A: 10mM amonyum asetat pH 4.5,
Mobil faz B: asetonitril. Akis 15 mI/dakikaYöntem 103:Kolon: Sunfire C18(150 x 4.6 mm x 5 u); Mobil faz A 10 mM aköz amonyum asetat,
Mobil faz B asetonitril; 18 dakika boyunca Gradyan %0-100 B; çalisma süresi = 20
dakika.Genel Ara ürünler
1-Benzil-3-bromopirolidin-2-on'lar/1-benzil-3-bromopiperidin-2-on'larTablo 1'deki sentetik ara ürünler, sübstitüe benzilaminler ve uygun dibromo-alkanoil
klorid kullanilarak A. Kamal, et. al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2587-2594
içinde rapor edilene benzer bir prosedür ile sentezlenmistir.Temsili prosedür (ara ürün 6):Ara ürün 6, 3-Bromo-1-(3-floro-4-metil-benzibpirolidin-2-on:Adim A30260
F 8
”JSN r
BrDiklorometan (30 mL) içinde karistirilan bir 0 °C 3-floro-4-metilbenzil amin (2.0 9, 14
mmol) ve N-etiI-N-isopropilpropan-2-amin (3.5 mL, 20 mmol) solüsyonuna damlatilarak
diklorometan (5 mL) içinde 2,4-dibromobütanoil klorid (3.98 9, 15 mmol) solüsyonu
eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon tüm buzlar eriyene kadar buz
banyosunda karistirilmistir, akabinde etil asetat ile su arasinda bölünmüstür. Katmanlar
ayrilmistir, organik katman tuzlu su ile yikanmistir ve akabinde magnezyum sülfat
üzerinde kurutulmustur. Kurutma ajani filtrelenmistir, solvent buharlastirilmistir ve
kalinti, etil asetat içinde çözünmüstür ve ana bilesenin toplanmasiyla 4.5 9 (%85) 2,4-
dibromo-N-(3-floro-4-metilbenzil)bütanamid elde etmek üzere10->25->%100 etil
asetat/hekzan içinde silika jel kromatografisine tabi tutulmustur. LCMS (yöntem CZ-1):
RT 1.21 dakika, m/z 367.9 (MH*); 1H NMR (500 MHZ, kloroform-d) 6 7.17 (t, J=7.7 Hz,
1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m,
2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=15.0, 8.5, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (ddt, J=15.0,
9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3H).Adim BO
lifi?
Tetrahidrofuran (50 mL) içinde karistirilan bir NaH (0.76 9, 19 mmol) süspansiyonuna
tetrahidrofuran (30 mL) içinde 2,4-dibromo-N-(3-floro-4-metilbenzi|)bütanamid (4.5 9,
12.2 mmol) solüsyonu ~ 1/2 saat boyunca damlatilarak eklenmistir ve ortaya çikankarisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabindefiltrelenmistir ve solvent buharlastirilmistir.Kalinti, 949 mg ortaya çikarilan baslangiç materyali ve beyaz bir kati olarak 2.28 9 3-
bromo-1-(3-flor0-4-metil-benzil)pir0lidin-2-on (Ara ürün #6) toplanmasiyla %10-50 etilasetat/hekzan içinde silika jel kromatografisine tabi tutulmustur.
Tablo 1: Sübstitüe 1-benzil-3-brom0-pirolidin-2-on'lar/1-benzil-3-bromopiperidin-2-on'larAra
ürün Yapi
No.LCMS
(Yöntem)
RT
(dakika)(P) 0.8527LCMS
[M+H]*1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) öppm 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.56 -2.68 (m, 1 H) 3.27 (dd, J=7.78,
272.4 /3.26 Hz, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H)
274.34.40 - 4.57 (m, 1 H) 4.73(dd,J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 7.04 -7.35 (m, 4 H)1H NMR (400 MHz, kloroform-d) 6
268 / ppm 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.34 (6, 3
270 H) 2.54 (8, 1 H) 3.19 (8, 1 H) 3.36 -
3.45 (m, 1 H) 4.36 - 4.54 (m, 3 H)7.15(s,4H)1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö
ppm 7.58 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.40
(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.03 (m, 1 H)/475 (dd, J=7.53, 3.01 Hz, 1 H)
4.52 - 4.59 (m, 1 H) 4.41 - 4.47 (m.
1 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 3.25 -
3.32 (m, 1 H) 2.65 (dq,J=14.62,
7.34 Hz, 1 H) 2.21 (ddt,J=14.43,
6.65, 3.26, 3.26 Hz, 1 H)304
306300 MHz, Diviso-ds: 6 215-224
(m, 1H), 249-252 (m, 1H), 3.23-
2540 / 3.28 (m, 2H), 4.35 (d, J = 15.00 Hz,
256.0 1H), 4.51 (d, J = 15.00 Hz, 1H),
4.74 (dd, J = 3.00, 7.20 Hz, 1H),
7.237,40 (m, 5H)
Ara
ürün Yapi
No.LCMS(Yöntem)RT
(dakika)(P) 0.90(J) 0.92(P) 0.9728LCMS
['VHHI+286.3 /
288.3282.0 /
284.0288.4 /
290.31H NMR300 MHz, DMSO-dß: 6 1.49 (dd, J
= 3.30, 7.20 Hz, 3H), 2.11-2.18 (m,
1H), 249-263 (m, 1H), 295-303
(m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 4.71
(dd, J = 3.00, 7.20 Hz, 1H), 5.22-
.24 (m, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H),300 MHz, DMSO-dö: 6 1.49 (d, J =
7.20 Hz, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H),
253-263 (m, 1H), 295-303 (m,
1H), 335-341 (m, 1H), 4.70 (dd, J
= 3.0, 7.20 Hz, 1H), 522-524 (m,
1H), 7.28-7.41 (m, 5H)1H NMR (400 MHz, kloroform-d) ö
ppm 2.26 (d, J=2.01 Hz, 5 H) 2.48 -
2.64 (m, 1 H) 3.20 (5, 1 H) 3.38 -
3.49 (m, 1 H) 4.29 - 4.55 (m, 3 H)
6.92 (3, 2 H) 7.15 (s,1 H)300 MHz, DMSO-dö: ö 1.90-2.18
(m, 1H), 220-229 (m, 1H), 232-
2.33 (m, 1H), 259-262 (m, 1H),
2.88-3.01 (m, 3H), 321-325 (m,
1H), 4.74 (dd, J = 2.70, 6.90 Hz,
1H), 5.57 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.08-
7.11 (m, 1H), 723-732 (m, 3H)1H NMR (400 MHZ, kloroform-d) ö
ppm 7.32 (d, J=8.4, 2H), 7.20
Ara
ürün Yapi
No.
0
o r: Üs.
0
NF f: Ü&
11 O
12
FÃOÜßÜ
13 O
14LCMS
(Yöntem)
RT
(dakika)(V) 1.94(8) 1.85(K) 1.96(V) 3.14(V) 2.0229LCMS
['VHHI+306.0 /307.9289.9 /
291.9320.0 /
322.0302.0 /1H NMR(d, J=8.4, 2H), 4.54 (Ci, J=14, 1H),
4.48 (m, 1H), 4.74 (d,J=14, 1H),
345-339 (m, 1H), 3.22-3.17 (m,
1H), 259-254 (m, 1H), 233-227
(m, 1H),400 MHz, MeOD: 6 234-229 (m,
1H), 267-272 (m, 1H), 339-332
(m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 4.42 (d,= -15.20 Hz, 1H), 4.61 (d, J = -
24.80 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = -41.60,
Hz, 2H), 7.48 (t, J = -15.60 Hz, 1H)400 MHz, DMSO-dö: 6 741-748
(m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.10-
7.13 (m, 1H), 4.73-4.76 (m. 1H).
436-450 (m, 2H), 327-331 (m,
2H), 336-339 (m, 1H), 262-268
(m, 1H), 218-223 (m, 1H)400 MHz, DMSO-dö: 5 6.98-7.47
(m, 4H), 4.73 (dd, J = 14.00, Hz,
1H), 4.49 (Ci, J = 19.60 Hz, 1H),
4.35 (Ci, J = 20.00 Hz, 1H), 3.22-
3.29 (m, 2H), 256-268 (m, 1H),
215-223 (m, 1H)1H NMR (400 MHz, kloroform-d) ö/ ppm 2.26 (Ci, J=2.01 HZ, 5 H) 2.48 -2.64 (m, 1 H) 3.20 (3, 1 H) 3.38 -
3.49 (m, 1 H) 4.29 - 4.55 (m, 3 H)
6.92 (3, 2 H) 7.15 (3,1 H)
Ara
ürün
No.1516171819Yapi0
\O,û/\Ü~Br30LCMS
(Yöntem) LCMS
RT [M+H]*
(dakika)304.01H NMR 400 MHz, MeOD: ö ppm
726-721 (m, 1H), 7.13-7.05 (m.268.3/2H), 462-453 (m, 2H), 4.35(F) 1.97
270.2
284.0 /
(V) 1.73
286.1(d, J=14.7, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H),
331-325 (m, 1H), 2.70-2.58 (m,
1H), 233-218 (m, 4H)1H NMR 300 MHz, MeOD: ö ppm
7.22 (d, J=6.6, 2H), 6.91 (d, J=6.6,
2H), 4.60 (m, 1H), 4.54 (d, J=15.
1H), 4.34 (d, J=15, 1H), 3.78 (3,
3H), 3.46-3.38 (m, 1H), 331-326
(m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.31-
2.23 (m, 1H)1H NMR (300 MHZ, DMSO-ds) ö
ppm 1.67 - 1.86 (m, 1 H) 1.90 -(P) 0.82 / 268.3 / 2.19 (m, 2 H) 2.25 - 2.42 (m, 1 H)0.84 270.3282.3 /(P) 0.92
284.33.23 - 3.32 (m, 2 H) 4.41 (5, 1 H)
4.61 (5, 1 H) 4.73 - 4.85 (m, 1 H)
7.12 - 7.44 (m, 5 H)1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö
ppm 1.67 - 1.84 (m, 1 H) 1.92 -
2.04 (m, 1 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H)
2.29 (8, 4 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H)
4.24 - 4.37 (m, 1 H) 4.53 - 4.64 (m,
1 H) 4.72 - 4.82 (m, 1 H) 7.14
(d, J=4.02 Hz, 4 H)(P) 0.96 300.0 /1H NMR (400 MHZi DMSO-ds) ö31A LCMS
ra
_. __ (Yöntem) LCMS
urun Yapi 1H NMR
N RT [M+H]+
0.
(dakika)
F 0 B 302.0 ppm 1.65 - 1.85 (m, 1 H) 1.99 (3, 1
N r
DAG H) 2.21 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 2.27 -
2.40 (m, 3 H) 259-226 (s, 1 H)
3.24 - 3.32 (m, 2H) 4.36
(d, J=15.06 HZ, 1 H) 4.57
(d, J=15.06 Hz, 1 H) 4.79 (8, 1 H)
6.91 _7.05 (m, 2H)7.25 (s. 1 H)
1H NMR (300 MHZ, DMSO-ds) ö
ppm 1.68 - 1.87 (m, 1 H) 1.92 -
2.18 (m, 2 H) 222-239 (m, 1 H)
302.3 /
O (P) 0.99 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 4.33 - 4.45 (m,
1 \ Ü& 304.3
ci / 1 H) 4.53 - 4.64 (m, 1 H) 4.74 -4.83 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H)
7.35 - 7.47 (m, 2 H)Sübstitüe (4-metoksifenil)sikloalkiIaminler
Ara ürün 21: 4-(4-Metoksifenil)azepanAdim A tert-Bütil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilat/
@ÖÖ
/N OHTHF (50 mL) içinde bir 1-br0m0-4-metoksibenzen (0.88 9, 4.7 mmol) solüsyonuna -78Boc°C'de n-bütillityum (2.9 mL, 4.7 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi -78 °C'de 2 saat
karistirilmistir, akabinde THF içinde tert-bütil 4-0ksoazepan-1-karboksilat (1 9, 4.7
mmol) içeren bir balona eklenmistir, -78° C'ye sogutulmustur. Reaksiyon karisimi, -78
°C'de 30 dakika ve akabinde 0° C'de 15 dakika karistirilmistir. Bu akabinde doymusamonyum klorid solüsyonu ile söndürülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Organik3032faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham
ürün, tert-bütil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilat (0.68 9, %45) elde
etmek üzere elüent olarak hekzan/etil asetat kullanilarak silika jel üzerinde flas
kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. LCMS: R.T. 0.96 dakika. LCMS (ES-API), m/z
320 (M-H).Adim B 5-(4-MetoksifeniI)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin hidroklorid/
o
ClH.H@/@Dioksan (10 mL, 40 mmol) HCI ve tert-bütil 4-hidroksi-4-(4-met0ksifenil)azepan-1-
karboksilat (0.68 9, 2.1 mmol) karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve dietil eter ile yikanmistir ve 0.36 9 5-(4-
metoksifenil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin hidroklorid elde etmek üzere sodyum sülfat
üzerinde kurutulmustur. LCMS: R.T. 0.61 dakika. LCMS (ES-API), m/z 204.0 (M+H).Adim C 4-(4-Metoksifeni0azepan/
OMetanol (10 mL) içinde karbon (0.2 9) üzerinde %10 paladyum ve 5-(4-met0ksifenil)-
2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin hidroklorid (0.35 9, 1.5 mmol) karisimi gece boyunca
hidrojenin balon basinci altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi Celite ile
filtrelenmistir ve 4-(4-metoksifenil)azepan (0.26 9, 1.2 mmol, %79) elde etmek üzere
konsantre edilmistir. LCMS: R.T. 0.60 dakika. LCMS (ES-API), m/z 206.0 (M+H).Ara ürün 22: 3-(4-Metoksifenil)azepanAdim A tert-Bütil 3-hidroksi-3-(4-metoksifeninazepan-1-karboksi'lat33FM&THF (50 mL) içinde karistirilmis bir 1-bromo-4-metoksibenzen (0.67 mL, 5.4 mmol)
solüsyonuna -78 °C`de n-bütillityum (5 mL, 8 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi -
78° C`de 2 saat karistirilmistir. Akabinde -78° C'de tert-bütil 3-0ksoazepan-1-
karboksilat (1.14 9, 5.4 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 12 saat oda
sicakligina iIitiImistir. Bu akabinde doymus NH4CI ile 0°Clde söndürülmüstür ve etil
asetat ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz
sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham ürün,
renksiz bir zamk olarak tert-bütil 3-hidroksI-3-(4-metoksifeniI)azepan-1-karboksilat (1.2
9, %57) elde etmek üzere hekzan içinde%10 etil asetat kullanilarak silika jel (24 g)
üzerinde flas kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. LCMS: R.T. 1.03 dakika. LCMS
(ES-API), m/z 204 (M-117).Adim B 6-(4-MetoksifeniI)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin hidrokloridH.HC[HCI (dioksan içinde 4M solüsyon) (3 mL, 12 mmol) içinde bir tert-bütil 3-hidr0ksi-3-(4-
metoksifenil)azepan-1-karboksilat (0.25 9, 0.78 mmol) solüsyonu oda sicakliginda 5
saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, konsantre edilmistir ve kalinti siyah bir zamk
olarak 6-(4-metoksifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin hidroklorid (0.18 9, %62) dietil
eter elde etmek üzere tritüre edilmistir. LCMS: R.T. 0.60 dakika. LCMS (ES-API), m/z
204 (M+1).Adim C 3-(4-Metoksifenil)azepan hidrokloridH.HC13034Metanol (5 mL) içinde 6-(4-metoksifenil)-2,3,4,5-tetrahidr0-1H-azepin hidroklorid (0.3 9,
1.251 mmol) ve %10 Pd-C (0.133 9, 1.251 mmol) karisimi, 50 psi'de 12 saat
hidrojenlenmistir. Reaksiyon karisimi Celite ile filtrelenmistir ve tekrar saflastirma
olmadan kullanilan siyah bir zamk olarak ham 3-(4-metoksifenil)azepan hidroklorid (0.2
9, %57) elde etmek üzere konsantre edilmistir. LCMS: RT 0.62 dakika. LCMS (ES-
API), m/z 206.1 (M+1).Ara ürün 24: 4-(4-Metoksifenil)piperidin hidrokloridAdim A tert-Bütil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenihpiperidin-1-karboksilatBoc-NWOMe
OHBir tert-bütil 4-0ksopiperidin-1-karboksilat (2 9, 10.04 mmol) ve dietil eter (30 ml)
karisimi O °Ciye sogutulmustur, akabinde (4-metoksifenil)magnezyum bromid (dietil
eter içinde 0.5 M, 30 mli 15 mmol) damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda
sicakligina ilitilmistir ve 2 saat karistirilmistir. Bu akabinde 150 ml buzlu soguk su ile
yavasça söndürülmüstür ve akabinde ortaya çikan karisim 3x150 ml DCM ile
özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, kurutulmustur, filtrelenmistir ve
vakum altinda konsantre edilmistir. Ham ürün, 3 g tert-bütil 4-hidr0ksi-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-karboksilat (%100) saglamak üzere 30:70 etil asetat:hekzan ile
ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. LCMS: RT 1.950 dakika. LCMS
(ES-API), m/z 305.5 (M-H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 7.37 (q, J=1.0 Hz, 2H),
6.86 (q, J=1.0 Hz, 2H), 4.94 (3, 1H), 3.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.73 (3, 3H), 3.13 (br. s,
2H), 1.75 (td, J=12.9, 4.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (5, 9H).Adim B 4-(4-MetoksifeniI)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrokloridHCI HNWOMeAdim A'dan elde edilen fert-bütil 4-hidroksi-4-(4-met0ksifenil)piperidin-1-karboksilat
(700 mg, 2.27 mmol) ve dioksan (4 ml, 16 mmol) içinde HCl karisimi oda sicakliginda 3
saat karistirilmistir. Ham kütle vakum altinda konsantre edilmistir ve kati kalinti polar3035olmayan safsizligi uzaklastirmak üzere 3x10 ml DCM ile yikanmistir. Istenen tuz, ince
bir kati (480 mg, %93) olarak toplanmistir. LCMS: RT 1.27 dakika. LCMS (ES-API),
m/z 190.2 (M+H). NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98
(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (3, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.52 (3, 1H), 3.32
(3, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H).Adim C 4-(4-Metoksifenil)piperidin hidrokloridHci HNC>`QOMeMetanol (20 mL) Içinde karistirilmis bir 4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, HCI
(3 9, 13.3 mmol) (adim B'den) solüsyonuna, karbon (1.4 9) üzerinde %10 paladyum
eklenmistir ve reaksiyon karisimi 20 psi hidrojende 12 saat karistirilmistir. Reaksiyon
karisimi, etil asetat ile yikanan selit pedi yoluyla filtrelenmistir ve kombine organik
fraksiyonlar, beyaz bir kati (2 g, %70 verim) elde etmek üzere konsantre edilmistir.
LCMS (ES-API), m/z 192.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.13 - 8.36 (m,
2H)i 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.73 (5, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 4H),
2.87 - 2.65 (m, 4H).Ara ürün 24 trans-4-(4-Metoksifeni'l)piperidin-3-olAdim A: trans-1-BenziI-4-(4-metoksifeninpiperidin-3-oldo&OHTHF (200 mL) 0°C içinde bir sodyum tetrahidroborat (2.7 9, 72 mmol) süspansiyonuna
bir nitrojen atmosferi altinda damlatilarak boron triflorid eterat (8.8 mL, 70 mmol)
eklenmistir ve ortaya çikan karisim 30 dakika karistirilmistir. Akabinde, 100 mL
tetrahidrofuran içinde çözünen 1-benziI-4-(4-metoksifeniI)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (10
g, 36 mmol) (S. Halazy et al WO 97/28140'tan (8/7/97)) eklenmistir. Karistirma oda
sicakliginda 2 saat devam etmistir. Reaksiyon akabinde 100 mL su ilavesi damlatilarak
söndürülmüstür. Sonra sirali olarak 100 mL etanol, 100 mL %10 aköz sodyum hidroksitve hidrojen peroksit (18 mL, 18 mmol) eklenmistir ve sicaklik gece boyunca reflükse36yükseltilmistir. Reaksiyon karisimi, doymus aköz amonyum klorid (200 mL) ile
seyreltilmistir ve etil asetat (500 mL) ile özütlenmistir. Organik katman N32804 üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve trans-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-0I (8.5 9,
24.6 mmol, %69 verim) vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS
(Yöntem K) RT 1.99 dakika; m/z 298.0 (MH*).Adim B: trans-4-(4-MetoksifeniDpiperidin-3-olHN 0
&(1OHMetanol (150 mL) içinde bir trans-1-benziI-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (9 g. 30
mmol) solüsyonuna %10 Pd/C (4.8 9) eklenmistir ve reaksiyon gece boyunca hidrojen
atmosferi altinda karistirilmistir. Katalizör akabinde Celite ile filtrasyon yoluyla
uzaklastirilmistir ve solvent, (+/-) trans-4-(4-metoksifeniI)-piperidin-3-ol (5.1 9, 24.6
mmol, %81 verim) vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. 1H NMR (400
MHz, DMSO-ds) ö ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1
H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43
(td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1
H).Ara ürün 25. 3-(4-Metoksifenil)piperidin.HNAdim A: 1-BenziI-3-(4-metoksifeninpiperidin-.î-ol.OHHo37THF (30 mL) içinde bir 1-benzilpiperidin-3-on (5 g, 26 mmol) solüsyonuna nitrojen
atmosferi altinda oda sicakliginda (4-metoksifenil)magnezyum bromid (eter içinde 0.5
M) (66 mL, 33 mmol) eklenmistir. Reaksiyon, 2 saat karistirilmistir ve akabinde doymus
amonyum klorid solüsyon ile seyreltilmistir ve etil asetat (200 mL) ile özütlenmistir.
Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur ve sonraki adimda tekrar saflastirma
olmadan kullanilan ile ham 1-benziI-3-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (5.1 9, 10.29 mmol,
%38.9 verim) vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem
107): (ES-API), m/z 298.2 (M+H) RT = 1.703 dakika.Adim B: 1-BenziI-5-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin.Dioksan (20 mL) içinde bir 1-benzil-3-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (3.5 9, 11.8 mmol)
solüsyonuna konsantre HCI (3.6 mL, 43 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi gece
boyunca karistirilmistir. Solventler düsük basinç altinda buharlastirilmistir ve kalinti
doymus bikarbonat solüsyonu (200 mL) ile seyreltilmistir ve etil asetat (200 mL) ile
özütlenmistir. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur ve 1-benzil-5-(4-
metoksifeniI)-1,2,3,6-tetrahidr0piridin (1.5 9, 4.2 mmol, %356 verim) vermek üzere
hekzan içinde %30 etil asetat ile ayristirilarak silika jel kromatografisi yoluyla
saflastirilan ham ürünü vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS
(Yöntem 107): (ES-API), m/z 280.2 (M+H) RT = 2.263 dakika; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-de) 6 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m. 2H), 6.16 - 5.97
(m, 1H), 3.73 (3, 3H), 3.65 (Ci, J=2.6 Hz, 3H), 3.23 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.55 (3, 1H), 2.24
(d, J=3.8 Hz, 2H).Adim C: 3-(4-Metoksifenibpi'peridin.3038HN50 mL metanol içinde bir 1-benziI-5-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (1.5 9, 5.4
mmol) solüsyonuna %10 Pd/C (1.14 9) eklenmistir. Hidrojen gazi, balon yoluyla
uygulanmistir ve reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi akabinde Celite ile filtrelenmistir ve filtre pedi ilave metanol (100
mL) ile yikanmistir. Filtratlar kombine edilmistir ve metanol 3-(4-metoksifenil)piperidin
(950 mg, 3.73 mmol, %694 verim) vermek üzere düsük basinç altinda
buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem 107): (ES-API), m/z 192.2 (M+H) RT = 1.497
dakika; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dö) 6 7.13 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5,
2.2 Hz, 2H), 3.72 (3, 3H), 3.17 (3, 2H), 2.93 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H),
1.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H). Ara ürün 26 3-(4-
Metoksifenil)azetidin.Adim A. tert-Bütil 3-hidroksi-3-(4-metoksifeniOazetidin-1-karboksilat0
W \
BOC'NTHF (100 mL) içinde bir tert-bütil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (4 g, 23 mmol)
solüsyonuna 0 °C`de (4-metoksifenil)magnezyum bromid (eter içinde 0.5 M) (47 mL, 23
mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 3 saat karistirilmistir ve akabinde doymus bir
amonyum klorid solüsyonu (200 mL) eklenmistir. Karisim etil asetat (200 mL) ile
özütlenmistir ve organik katman ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve ham bir
ürün düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ürün, tert-bütil 3-hidr0ksi-3-(4-
metoksifenil)azetidin-1-karboksilat (2.2 9, 7.64 mmol, %327 verim) vermek üzere
hekzan içinde %25 etil asetat ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile
saflastirilmistir. LCMS (Yöntem 107): m/z 280.7 (M+H) RT = 1.929 dakika; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-ds) 6 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21 (5, 1H),
4.00 (5, 3H), 3.75 (3, BH), 1.41 (3, 9H).Adim B tert-Bütil 3-(4-metoksifenil)azetidi'n-1-karboksilat3039O
Boc-NÖQ \DCM (15 mL) içinde tert-bütil 3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksilat (1.1 9,
3.9 mmol) solüsyonuna 0 °C'de trietilsilan (5 mL, 31 mmol) akabinde TFA (1 mL, 13.8
mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina ilitilmistir ve gece boyunca
karistirilmistir. Karisim akabinde doymus bir sodyum bikarbonat solüsyonu ile
seyreltilmistir ve DCM (100 mL) ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, Na2804
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve saf tert-bütil 3-(4-metoksifenil)azetidin-1-
karboksilat (380 mg, 1.37 mmol, %348 verim) vermek üzere hekzan içinde %10 etil
asetat ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilan ham bir ürün vermek
üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem 107): (ES-API), m/z
264.0 (M+H) RT = 2.128 dakika; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.31 - 7.20 (m, 2H),
6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 1.41 (3, 9H).Adim C 3-(4-Metoksifenil)azeti'dinOMetanol (10 mL) içinde bir tert-bütil 3-(4-metoksifeniI)azetidin-1-karboksilat (380 mg,
1.4 mmol) solüsyonuna konsantre HCI (0.44 mL, 5.2 mmol) eklenmistir ve reaksiyon
karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Solventler düsük basinç altinda
buharlastirilarak uzaklastirilmistir ve kati kalinti dietil eter ile üç kez (3 x 10 mL)
yikanmistir ve akabinde 3-(4-met0ksifenil)azetidin. HCI (125 mg, 0.6 mmol, %41 verim)
vermek üzere düsük basinç altinda kurutulmustur. LCMS (Yöntem 107): (ES-API), m/z
164.0 (M+H) RT = 1.386 dakika; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 9.39 (br. s., 1H), 9.12
(br. s., 1H), 7.37 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.13 (m,
2H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.76 (3, 3H).Ara ürün 27. 4-(4-Metoksi-2-metilfeninpiperidin, HCI.Adim A. tert-Bütil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-2-metilfeninpiperidin-1-karboksilat.3040O
BocN \
OHDietil eter (100 mL) içinde bir tert-bütil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (2 g, 10 mmol)
solüsyonu, 0 °C'ye dondurulmustur ve bir (4-met0ksi-3-metilfenil)magnezyum bromid
(eter içinde 0.5 M) (20 mL, 10 mmol) solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda
sicakligina ilitilmistir ve12 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde doymus
NH4CI solüsyonu ile söndürülmüstür ve karisim etil asetat ile seyreltilmistir. Organik
katman ayrilmistir, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve
akabinde istenen ürünü (2.3 9, %71) saglamak üzere düsük basinç altinda
buharlastirilmistir; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.61
(m, 2H), 4.83 (3, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (3, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.51 (5,
3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (3, 9H).Adim B. 4-(4-Metoksi-2-metilfenil)-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin hidroklorid.0
CIHHNÖ'Ö/ \1,4-di0ksan (20 mL) içinde bir tert-bütil 4-hidroksi-4-(4-met0ksi-2-metilfenil)piperidin-1-
karboksilat (2.3 9, 7.2 mmol) solüsyonu 0 °C'ye dondurulmustur ve dioksan (4.0 M, 1.8
mL, 7.2 mmol) içinde HCI solüsyonu ile muamele edilmistir. Reaksiyon karisimi, oda
sicakliginda 12 saat karistirilmistir ve akabinde solventler bir kati (1.2 9, %82) olarak
istenen ürünü saglamak üzere dietil eter ile tritüre edilen ham bir bilesigi saglamak
üzere buharlastirilmistir. LC/MS (Yöntem P) RT = 0.63 dakika. (M+H)*= 204.0; 1H
NMR (300 MHz, DMSO-da) 6 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71
(m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (3, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H),
2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (3, 3H)Adim C. 4-(4-Metoksi-2-metilfenil)piperidin, HCI.0
CIHHNO/ÖI \3041MeOH (20 mL) içinde bir 4-(4-met0ksi-2-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (500 mg,
2.5 mmol) solüsyonuna %10 Pd/C (524 mg) eklenmistir. Hidrojen gazi, balon basinci
altinda uygulanmistir ve reaksiyon karisimi kuvvetli bir sekilde 12 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi bir cam fiber filtre kartusu ile filtrelenmistir ve filtre pedi etil asetat
ile yikanmistir. Kombine organik katmanlar, 4-(4-metoksi-2-metiIfenil)piperidin,
hidroklorid (500 mg, %87 verim) vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir.
LC/MS (Yöntem P) RT = 0.63 dakika. (M+H)* = 206.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6
9.21 - 8.25 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 3.71 (3, 3H), 3.30
(d, J=12.0 Hz. 2H), 3.02 - 2.86 (m. SH), 2.29 (8, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H).Ara ürün 28. 4-(3-FIoro-4-metoksifeninpiperidin hidroklorid.Adim A. tert-Bütil 4-(3-roro-4-metoksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilatF
OH
O
BocN \Tetrahidrofuran (100 mL) içinde bir 4-br0mo-2-floro-1-metoksibenzen (2 9, 9.7 mmol)
solüsyonuna - 78 °C`de bir n-bütillityum (hekzanlarin içinde 1.6 M, 7.9 mL, 12.7 mmol)
solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat sogukta karistirilmistir ve akabinde
THF (10 mL) içinde bir tert-bütil 4-0ks0piperidin-1-karboksilat (1.94 9, 9.7 mmol)
solüsyonu damlatilarak eklenmistir. Karisim akabinde oda sicakligina ilitilmistir ve 12
saat karistirilmistir. Bu doymus NH4CI solüsyon ile söndürülmüstür ve etil asetat ile
seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz NagsO4
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham
ürün 2.0 9 (%63) istenen bilesigi saglamak üzere silika jel kromatografisi ile
saflastirilmistir; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.29 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 -
7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (3, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.82 (3, 3H), 1.86 -
1.68 (m, 2H), 1.56 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 11H).Adim B. 4-(3-Floro-4-metoksifenil)-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin hidroklorid.3042F
0
CIHHNÖIÖ \1,4-dioksan (20 mL) içinde bir tert-bütil 4-(3-fl0ro-4-met0ksifenil)-4-hidr0ksipiperidin-1-
karboksilat (0.5 9, 1.5 mmol) solüsyonu 0 °C`ye dondurulmustur ve 1,4 dioksan (4.0 M,
mL, 40 mmol) içinde bir HCI solüsyonu ile muamele edilmistir. Reaksiyon karisimi
oda sicakliginda 12 saat karistirilmistir ve akabinde solventler, bir kati (1.2 9, %82)
olarak istenen ürünü saglamak üzere dietil eter ile tritüre edilen ham bilesigi saglamak
üzere uzaklastirilmistir. LC/MS (Yöntem 109) RT = 1.798 dakika. (M+H)+ = 207.8; 1H
NMR (300 MHz, DMSO-da) 6 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71
(m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (5, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H),
2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (5, 3H)Adim C. 4-(3-FIoro-4-metoksifeninpiperidin hidroklorid.F
0
CIHHNO'Ö \MeOH (10 mL) içinde bir 4-(3-fl0r0-4-met0ksifeniI)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (300 mg, 1.4
mmol) solüsyonuna Pd/C (154 mg) eklenmistir. Hidrojen gazi, balon basinci altinda
uygulanmistir ve reaksiyon karisimi kuvvetli bir sekilde 12 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi bir cam fiber filtre kartusu ile filtrelenmistir ve filtre pedi etil asetat
ile yikanmistir. Kombine organik katmanlar, 4-(4-metoksi-2-metilfenil)piperidin (500 mg,
%87 verim) vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LC/MS (Yöntem P)
RT = 0.60 dakika. (M+H)+ = 210.1. Rasemik 1-benziI-3((4-
metoksifenil)sikloalkilamino)pirolidin-2-on'lar Rasemik 1-benziI-3((4-
metoksifeniI)sikloalkilamin0)pirolidin-2-onilar ve - piperidonlar, engellenmis bir amin
bazin varliginda siklik aminler (21-28) ile Tablo l'den elde edilen Iaktamlarinyogunlastirilmasi ile sentezlenmistir. Temsili bir prosedür asagidadir:Ara ürün A: 1-BenziI-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-iI)piroIIdIn-2-on3043Qfg”Asetonitril (15 mL) içinde bir 3-bromo-1-benziI-pirolidin-2-on (1.4 9, 5.1 mmol) (ara ürün
3), 4-(4-met0ksifenil)-piperidin (0.98 9, 5.1 mmol) ve DIPEA (3.6 mL, 20.6 mmol)
solüsyonu, 90 °C`de 18 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve
kalinti, etil asetat (150 mL) içinde çözünmüstür su ve tuzlu su ile yikanmistir ve sodyum
sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik katman, 1-benzil-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-
1-il)pirolidin-2-on (1.4 9, %71) elde etmek üzere%100 EtOAc kullanilarak silika jel (24
g) üzerinde flas kromatografisi yoluyla saflastirilan 2.1 9 ham ürün elde etmek üzere
konsantre edilmistir. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: ö ppm 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 -
1.77 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.66 - 2.83
(m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.72 (5, 3 H) 4.29 - 4.46 (m, 2 H) 6.85
(01, J=9.04 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (8, 1 H) 7.32 -
7.39 (m, 2 H). LCMS: R.T. 1.76 dakika. LCMS (ES-API), 365.2 m/z (M + H).Ara ürün B: 1-BenziI-3-(3-(4-metoksifenihpiperidin-1-iI)pirolidin-2-on:@w1-benzil-3-(4-(4-metoksifeniI)piperidin-1-il)pirolidin-2-0n`un sentezine benzer bir
prosedür ile, 1-benziI-3-(3-(4-metoksifeniI)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-on, ara ürün 3 ve
amin 25'ten (1.4 9, %71) elde edilmistir. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-dö: ö ppm 1.40 (br.
s., 1 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.90 - 1.96 (m, 1 H) 2.00- 2.11 (m.1
H) 2.20 (5, 1 H) 2.61 (br. s., 3 H) 288 - 2.96 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.48
(d, J=2.01 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H)
7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H). LCMS: R.T. 1.75-1.76 dakika. LCMS (ES-
API), 365.2 m/z (M+H).Tablo 2'deki ara ürünler C-AJ, aminler 21-28 ile Tablo 1'den elde edilen 1-benziI-3-bromo-pirolidin-2-on'lar ile -piperidin-2-on'larin kombine edilmesi ile hazirlanmistir.
44Tablo 2: Rasemik 1-benziI-3((4-metoksifeniI)sikloalkilamino)pirolidin-2-on'larAra ürün Y LCMS R.T. LCMS Iyon
a iNo. p (dakika) (M+H)C ° 1.02 399.0
..13” &%39 \D 0 1 .1 1 3972
;gö-@ÜE Fûß&% 1.04 383.2
/ \
/0F 1.92 379.2O
(3 2.03 393.2
[ I `N
? &ND-ggH H 2.53 393.2F 2.42 351.2
N
45Ara ürün Y LCMS R.T. LCMS Iyon
a iNo. p (dakika) (M+H).i @ÜÇ/CW 0.82 417.0K i : ÖNW 0.84 413.00.93 337.2M Cr& 1.10 379.00/N ,ÇAÜNW 1.99 401.0o 1)” &/ î 2.04 399.0p 0 2.04 431.0
FIOÜAÖNWQ @AQWWR 2.01 373.0
F FR 0 1.98 355.0
@%9938 1.02 379.2
46LCMS
(daHka)
077109083081081079078RT.LCMS
(M+H)38323792391237913791391239323912Won
47Ara ürün Y LCMS R.T. LCMS Iyon
api
No. (dakika) (M+H)AB /ûAggNOxû 0.81 393.2
o/AC @ÜNOO 0.77 379.2
o/
0\
AD O @Q 1.08 393.6
N0\
AE 0 1.12 411.3
|
N
0\
AF o û/û/ 0.79 379.6
NAG ° @û 1.15 413.2AH & :IÖO 1.89 399.1
Ü” ” `
FAI F "ÖÖ/@O 1.03 369.2
1 I N48Ara ürün Y LCMS R.T. LCMS Iyon
api
No. (dakika) (M+H)AJ o 0 1.04 383.2
FNihai bilesikler. boron tribromid kullanilarak ara ürünlerin A-AJ metoksi grubunun
klevaji yoluyla, ardindan ayrik enantiomerlerin ayrilmasina yönelik bazi durumlarda
kiral kromatografi yoluyla hazirlanmistir.Örnek 11-(4-Florobenzil)-3-(4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.F
0
N
N
-78 °C'de N2 atmosferi altinda kuru diklorometan (100 mL) içinde 1-(4-fl0robenziI)-3-(4-
(4-metoksifenil)piperidin-1-iI)pir0lidin-2-0n (AJ) (3 9, 7.9 mmol) solüsyonunaOHdiklorometan (39 mL, 39 mmol) içinde 1 M boron tribromid eklenmistir ve ortaya çikan
karisim karistirilarak 3 saat oda sicakligina iIitiImistir. Reaksiyon su (30 mL) ile
söndürülmüstür ve organik katman ayrilmistir, su ve tuzlu su ile yikanmistir ve
konsantre edilmistir. Ham ürün, rasemik 1-(4-florobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-
1-iI)piroIidin-2-on (2.19, %73) elde etmek üzere petrolyum eter içinde %15 EtOAc
kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi yoluyla saflastirilmistir; 1H NMR (400
MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H)
2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 6.61 -
6.70 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 9.10 - 9.16 (m, 1 H). LCMS: R.T.
0.880 dakika. LCMS (ES-API), 369.2 m/z (M+H). Bir parça rasemat (40 mg), %35
solvent B ile ayristirilarak bir Chiralpak-lA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde
SFC yoluyla ayrilmistir, burada 3 mL/dakikalik bir toplam akista metanol içinde solvent
A = C02 ve solvent B = %03 DEA'dir. Pik 1, 4.35 dakikalik bir RT gösterir ve Pik 2,
6.29 dakikalik bir RT gösterir.3049Örnek 2a(S)-1-(4-FIorobenziI)-3-(4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-i'l)pirolidin-2-on.@pwÖrnek 1”in kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1). Verim
11 mg. LC/MS RT = 1.275 dakika. (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö
ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H)
2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 -
3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10
(m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H).Örnek 2b(R)-1-(4-Florobenzil)-3-(4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.Örnek 1”in kiral ayrilmasindan elde edilen Ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
13 mg. LC/MS RT = 1.277 dakika. (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHZ, DMSO-ds) ö
ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H)
2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 -
3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10
(m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H).Örnek 31-(4-MetilbenziI)-3-(3-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.50@5%Ara ürün M (110 mg), 103 mg ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.48, 1.51 dakika. (M+H)*= 365; 1H NMR (400
MHz, DMSO-de) ö ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2
H) 3.17 (3, 3 H) 3.26 ((21, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H)
6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1
H).Örnek 41-(4-FIorobenziI)-3-(3-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.ûÖCgQAra ürün E (150 mg), 80 mg ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS (Yöntem N) RT = 1.30, 1.41 dakika. (M+H)+ = 369. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.82
(m, 1 H) 1.86 - 1.96 (m. 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 230 - 2.37 (m, 1
H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H)
3.40 - 3.50 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 -
7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 9.08 - 9.16 (m, 1 H).Örnek 51-(3,4-Diflorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.51Fûß'NOQOHAra ürün N (150 mg), 23 mg ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.474 dakika. (M+H)* = 367; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H)
3.17 (3, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75
(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H). Bir
parça rasemat (20 mg), %35 solvent B ile ayristirilarak bir Chiralpak-AD H 250mm X
4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla ayrilmistir, burada 3 mL/dakikalik bir
toplam akista metanol içinde solvent A = C02 ve solvent B = %03 DEAidir. Pik 1, 3.50
dakikalik RT göstermistir ve Pik 2, 7.17 dakikalik RT göstermistir.Örnek Ba(S)-1-(3,4-Diflorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)piroIidin-2-on
0FÖrnek 5'in kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1). Verim1.5 mg. LC/MS RT = 2.107 dakika. (M+H)+ = 387; 1HNMR (400 MHz, CD30D) ö ppm1.69 - 1.85 (m, 4 H) 2.03 - 2.26 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.90(d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 (t, J=8.78 Hz, 1 H)4.40 - 4.56 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H).Örnek 6b(R)-1-(3,4-Diflorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifeninpiperizin-1-iI)pi'rolidin-2-onUÜHW3052Örnek 5'in kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
1.8 mg. LC/MS RT = 2.107 dakika. (M+H)+ = 387; 1HNMR (400 MHz, CDsOD) ö ppm
1.71 - 1.86 (m, 5 H) 2.05 - 2.26 (m, 3 H) 2.46 (td,J=10.67, 4.77 Hz, 3 H) 2.75
(td, J=11.04, 3.51 Hz, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H)
3.63 - 3.70 (m, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 3 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.20 -
7.32 (m, 3 H).Örnek 71-(4-(Diflorometoksûbenzil)-3-(4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)pirolidin-2-on.F &@616939Ara ürün P (209 mg), 33 mg ürün elde etmek üzere örnek 1`deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.474 dakika. (M+H)+ = 417; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 1.99 -
2.09 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.14
(d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.47 (8, 1 H) 4.37 (d, J=18.07 Hz, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 6.97 -
7.38 (m, 7 H) 9.11 (3, 1 H).Örnek 81-(4-FIorobenziI)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Ara ürün AH (250 mg), 36.8 mg ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar
kullanilarak korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 0.815,0.830 dakika. (M+H)+ = 385; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) ö ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.11
(m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 0 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1
H) 3.17 (5, 5 H) 3.40 - 3.55 (m, 3 H) 4.35 (3, 3 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.013053(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H). Bir parça ürün
(31 mg), %30 solvent B ile ayristirilarak bir Chiralpak-AS H 250mm X 4.6 mm, 5
mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla ayrik diastereomerlere ayrilmistir, burada 3
mL/dakikalik bir toplam akista metanol içinde solvent A = C02 ve solvent B = %03
DEA'dir. Pik 1. 3.21 dakikalik RT gösterir, Pik 2, 3.76 dakikalik RT gösterir, Pik 3, 5.47
dakikalik RT gösterir ve Pik 4, 4.38 dakikalik RT gösterir.Örnek 9a1-(4-Florobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.Örnek 8'in kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici diastereomer (Pik 1). Verim
4.5 mg. SFC (Yöntem 108) RT = 3.21 dakika. LC/MS RT = 1.866 dakika. (M+H)+ =
385; 1H NMR (400 MHZ, CD30D) 6 729-733 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J =
8.40 Hz, 2H), 4.41 (Ci, J = 14.80 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 377-378 (m, 1H),
365-370 (m, 1H), 325-331 (m, 3H), 2.78 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 223-230 (m, 3H), 2.09
(q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H).Örnek 9b1-(4-FlorobenziI)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)piroIidin-2-on.F ûßßNQýOHÖrnek 8*in kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici diastereomer (Pik 2). Verim
3.8 mg. SFC (Yöntem 108) RT = 3.76 dakika. LC/MS RT = 1.872 dakika. (M+H)+ =
385; 1H NMR 400 MHz (CD30D) 6 728-731 (m, 2H), 705-710 (m, 4H), 6.73 (d, J =
8.40 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 375-376 (m, 1H),3054364-368 (m, 1H), 323-328 (m, 3H), 2.88 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.75 (5, 1H), 220-232
(m, 3H), 1.74-1.76 (m, 1H).Örnek 9c1-(4-FlorobenziI)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-iI)pirolidin-2-on.F @@NWOHÖrnek 8'in kiral ayrilmasindan elde edilen üçüncü ayristirici diastereomer (Pik 3).
Verim 3.3 mg. SFC (Yöntem 108) RT = 5.47 dakika. LC/MS RT = 1.866 dakika.
(M+H)+ = 385;1H NMR (400 MHz, CDSOD) ö 7.30733 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H),
6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.54 (Ci, J = 14.80 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77
(q, J = 4.40 Hz, 1H), 367-372 (m, 1H), 325-334 (m, 2H), 299-301 (m, 2H), 2.30-
2.49 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H).Örnek 9d1-(4-Florobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifeniI-)piperidin-1-iI)piroIidin-2-on.Örnek 8'in kiral ayrilmasindan elde edilen dördüncü ayristirici diastereomer (Pik 4).
Verim 3.0 mg. SFC (Yöntem 108) RT = 4.38 dakika. LC/MS RT = 1.869 dakika.
(M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ö 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H),
6.73 (Ci, J = 8.40 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.75
(q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 18.00 Hz, 1H), 323-331 (m, 2H), 2.98 (t, J = 14.00
Hz, 2H), 239-247 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-
1.79 (m, 2H).Örnek 1030551-(3,4-Dirorobenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-iI)piroIidin-2-on.
o
ÜN:) < foi-i
F
FAra ürünQ(150 mg), 95 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.245 dakika. (M+H)+ = 359; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.59 -1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 9 H) 3.48 -
3.55 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.36 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H)
8.90 - 9.52 (m, 1 H).Örnek 111-(4-Florobenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-iI)piroIidin-2-on.©0590”Ara ürün R(160 mg), 84 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.182 dakika. (M+H)+ = 341; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.52 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 6 H) 3.47 -
3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 2 H) 4.35 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.11 -
7.22 (m, 4 H) 7.27 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 9.21 (5, 1 H).Örnek 121-BenziI-3-(4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)pirolidin-2-on.3056ÜN&Nû/©/OHAra ürün A(1000 mg), 290 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1ideki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.394 dakika. (M+H)* = 351. 400 MHz, DMSO-dö:
ö ppm 1.58-1.72 (m, 4H), 191-194 (m, 3H), 230-237 (m, 2H), 267-281 (m, 2H),
315-331 (m, 4H), 4.39 (q, J = 50.00 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.02 (Ci, J =
8.40 Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 9.13 (5, 1H). Ürünün çogu (250 mg), %30 solvent B ile
ayristirilarak bir Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla
ayrik enantiyomerlere ayrilmistir, burada 3 mL/dakikalik bir toplam akista metanol
içinde solvent A = C02 ve solvent B = %03 DEA'dir. Pik 1, 5.84 dakikalik RT gösterir
ve Pik 2, 8.33 dakikalik RT gösterir.Örnek 13a(S)-1-BenziI-3-(4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-i'l)pirolidin-2-on.Bilesik 12'nin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1).
Verim 88 mg. LC/MS RT = 1.780 dakika. (M+H)+ = 351.2; lH NMR (400 MHz, metanol-
d4) ö ppm 1.74 - 1.84 (m, 4 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.47
(td, J=10.79, 4.52 Hz, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H)
3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 2 H)
6.67 - 6.76 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H).Örnek 13b(R)-1-BenziI-3-(4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.3057ÜNßNÜûOHBilesik 12'nin kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
96 mg. LC/MS RT = 1.783 dakika. (M+H)+ = 351.2; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö
ppm 1.74 - 1.86 (m, 4 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H)
2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.64
(t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 -
7.39 (m, 5 H).Örnek 141-(3-KIoro-4-metilbenzil)-3-(4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.Ara ürün K (200 mg), 2 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B) yoluyla
saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1ideki kosullar kullanilarak korumasiz
birakilmistir. LC/MS RT = 1.677 dakika. (M+H)+= 399.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds)
ö ppm 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 (3, 6 H) 2.69 -
2.81 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 4.28 - 4.41
(m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 7.01 (5, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 9.08
- 9.15 (m, 1 H).Örnek 151-(4-Kloro-3-florobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.Ara ürünJ(200 mg), 15 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)3058yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.575 dakika. (M+H)+ = 403.0; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.04 -
2.13 (m, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.03
(d, J=11.55 Hz, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 3 H) 3.49 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 4.31 - 4.48 (m, 3 H)
6.64 - 6.72 (m, 3 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.10 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 2 H) 7.26
(dd, J=10.04, 2.01 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 9.12 (br. s., 1 H).Örnek 161-BenziI-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-il)pirolidin-2-on.
@OHAra ürün L(150 mg), 40 mg Ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.154 dakika. (M+H)+ = 323.0; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-dö) ö ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.51
(t, J=7.37 Hz, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.13 -
7.38 (m, 7 H) 9.23 (br. s., 1 H).Örnek 171-(4-Klorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Ara ürün C (150 mg), 24 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.576 dakika. (M+H)+ = 385; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 2.62 (d, J=7.93 Hz, 4 H)30592.77 (d, J=18.51 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 4.36 (3, 2 H) 6.63 -
6.77 (m, 2 H) 7.00 (Ci, J=8.69 Hz, 2 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 9.03 -
9.34 (m, 1 H). Rasemik ürün, %30 solvent B ile ayristirilarak Chiralpak-IA 250mm X 4.6
mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla ayrik enantiyomerlere ayilmistir, burada 3
mL/dakikalik bir toplam akista metanol içinde solvent A = COz ve solvent B = %03
DEAldir. Pik 1, 5.94 dakikalik RT gösterir ve Pik 2, 10.59 dakikalik RT gösterir.Örnek 18a(S)-1-(4-KIorobenziI)-3-(4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.Bilesik 17'nin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1).
Verim 3.9 mg. LC/MS RT = 2.315 dakika. (M+H)+ = 385.0; 1H NMR (400 MHz, metanol-
d4) ö ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m,
2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H)
4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H)
7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (3, 2 H).Örnek 18b(R)-1-(4-Klorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pirolidin-2-on.Bilesik 17'nin kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
4.7 mg. LC/MS RT = 2.350 dakika. (M+H)+ = 385.2; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö
ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H)
2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 -
4.45 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 -
7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H).3060Örnek 191-(3-FIoro-4-metilbenziI)-3-(4-(4-hidroksifeniopiperidin-1-il)piroIidin-2-on.Ara ürün D(120 mg), 18 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1,deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.552 dakika. (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.48 - 1.92 (m, 4 H) 2.21 (d, J=1.13 Hz, 4 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H)
2.68 - 2.86 (m, 1 H) 2.97 - 3.18 (m, 2 H) 3.41 - 3.65 (m, 1 H) 4.21 - 4.48 (m, 2 H) 6.56 -
6.74 (m, 2 H) 6.89 - 7.11 (m, 4 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H).Örnek 201-(3-Floro-4-metilbenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azeridin-1-iI)piroIidin-2-on.Ara ürün Al (120 mg), 35 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.400 dakika. (M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.21 (d, J=2.01 Hz, 3 H)
3.06 - 3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.51 (3, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 3 H) 4.33
(d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.61 - 6.77 (m, 2 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.25
(3, 1 H). Bir parça ürün (25 mg), %40 solvent B ile ayristirilarak bir Chiralpak-lA 250mm
X 4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla ayrik enantiyomerlere ayrilmistir,
burada 4 mL/dakikalik toplam akista metanol içinde solvent A = C02 ve solvent B =
%03› DEA'dir. Pik 1, 1.81 dakikalik RT gösterir ve Pik 2, 2.38 dakikalik RT gösterir.Örnek 21a3061(R)-1-(3-Floro-4-metilbenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-iI)piroIidin-2-on.Bilesik 20'nin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1).
Verim 5.6 mg. LC/MS RT = 2.056 dakika. (M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz, metanol-
d4) ö ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 -
3.51 (m, 2 H) 3.71 (3, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07
Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H).Örnek 21b(S)-1-(3-FIoro-4-metilbenziI)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-i'I)piroIi'din-2-on.;yawwBilesik 20'nin kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
4.1 mg. LC/MS RT = 2.043 dakika. (M+H)+ = 355.0; 1H NMR (400 MHz. metanol-d4) ö
ppm 1.65 - 1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51
(m, 2 H) 3.71 (5, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2
H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 -7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H).Örnek 223-(4-(4-Hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-(4-metilbenziopirolidin-2-on.Ara ürün F (1000 mg). 98 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak3062korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.544 dakika. (M+H)+ = 365; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-da) ö ppm 1.48 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.16 (m, 2 H) 2.28 (3, 5 H) 2.60 - 2.88 (m,
2 H) 2.95 - 3.25 (m, 3 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.62 - 7.18 (m, 8 H)
9.12 (br. s., 1 H). Rasemat, %30 solvent B ile ayristirilarak bir Chiralpak-IA 250mm X
4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla ayrik enantiyomerlere ayrilmistir,
burada 3 mL/dakikalik bir toplam akista metanol içinde solvent A = C02 ve solvent B =
%03 DEA”dir. Pik 1 6.67 dakikalik bir RT gösterir ve Pik 2 9.74 dakikalik bir RTgösterir.
Örnek 23a(S)-3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzinpirolidin-Z-on.Bilesik 22'nin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1).
Verim 6 mg. LC/IVIS RT = 1.849 dakika. (M+H)+ = 365.21H NMR (400 MHz, metanol-
d4) ö ppm 1.79 (ddd, J=9.91, 6.15, 4.02 Hz, 4 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1
H) 2.33 (3, 3 H) 2.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H)
3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.62 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.31 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H)
7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 0 H).Örnek 23b(R)-3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenziOpirolidin-2-on.Bilesik 22'nin kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
34 mg. LC/MS RT = 1.841 dakika. (M+H)+ = 365.21H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö
ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.33 (3, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.73 (br.3063s., 1 H) 2.86 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 1 H) 3.60 (3, 1 H) 4.30 -
4.53 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 4 H).Örnek 241-(4-Hidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifeniDpiperidin-1-iI)pirolidin-2-on.Adim A. 1-(4-MetoksibenziI)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Bir 1-(4-met0ksibenziI)-3-(4-(4-metoksifeniI)-5,6-dihidropyridin-1(2H)-il)pir0lidin-2-on
(G) (400 mg, 1.02 mmol), MeOH (4 ml) ve etanol (8 ml) karisimi, nitrojen ile
yikanmistir, akabinde%10 Pd/C (108 mg) eklenmistir. Akabinde karisim, gece boyunca
oda sicakliginda ve 25 psi hidrojen basincinda karistirilmistir. Katalizör, Celite yoluyla
filtrasyon ile uzaklastirilmistir ve filtrat, vakum altinda konsantre edilmistir. Verim: 400
mg. LCMS (yöntem F) RT 2.36 dakika, m/z 395.2 (MH+).Adim B. 1-(4-Hidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Adim Atdan elde edilen ürün, örnek 24'ün 60 mg basliktaki bilesigini elde etmek üzere
preparatif HPLC (Yöntem B) yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek
1'deki kosullar kullanilarak korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.012 dakika.
(M+H)* = 367.01H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.44 - 1.61 (m. 2 H) 1.66 - 1.77
(m, 2 H) 1.91 (5. 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.60 - 2.80 (m, 2 H) 3.08
(3, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.91 (3, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 6.60 - 6.77 (m, 4 H) 7.02
(d, J=8.03 Hz, 4 H) 9.10 (5, 1 H) 9.34 (s, 1 H). Bir parça ürün (50 mg), %30 solvent B
ile ayristirilarak Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla
ayrik enantiyomerlere ayrilmistir, burada 3 mL/dakikalik bir toplam akista metanol3064içinde solvent A = C02 ve solvent B = %03 DEA*dir. Pik 1, 5.12 dakikalik bir RT
gösterir ve Pik 2 6.47 dakikalik bir RT gösterir.Örnek 25a(S)-1-(4-HidroksibenziI)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pirolidin-2-on.Örnek 24'nin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1).
Verim 18 mg. LC/MS RT = 1.546 dakika. (M+H)+ = 367.2 1H NMR (400 MHz, metanol-
d4) ö ppm 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 1.96 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.73
(td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.31 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.78 Hz,
1 H) 4.23 - 4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 4 H) 7.00 - 7.17 (m, 4 H).HOÖrnek 25b(R)-1-(4-Hidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pi'rolidin-2-on.O
HOÖrnek 24'nin kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
mg. LC/MS RT = 1.544 dakika. (M+H)+ = 367.21H NMR (400 MHZ, metanoI-d4) ö
ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H)
2.74 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 3.08 - 3.30 (m, 3 H) 3.60
(t. J=8.53 Hz, 1 H) 4.23 - 4.35 (m. 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 4 H) 7.02-
7.17 (m, 4 H).Örnek 261-(3,4-Dimetilbenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.3065Ara ürün H (200 mg), 21 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.669 dakika. (M+H)* = 379.0 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.90 (Ci, J=13.05 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H)
2.65 - 2.81 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 (5, 2 H) 3.45 (3, 1 H) 3.74 (3, 3 H) 4.20 -
4.41 (m, 2 H) 4.74 (3, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H)
7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 2 H).Örnek 273-(3-(4-Hidroksifenil)azetidi'n-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.Ara ürün l (110 mg), 44 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B) yoluyla
saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 17deki kosullar kullanilarak korumasiz
birakilmistir. LC/MS RT = 1.341 dakika. (M+H)+ = 337.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)
ö ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.08 (5, 1 H) 2.29 (8, 3 H) 3.11 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 3.23 (5,
2 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.75 (m, 2 H) 4.31 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.65 - 6.75 (m,
2 H) 7.05 - 7.20 (m, 6 H) 9.19 - 9.27 (m, 1 H). Bir parça ürün (34 mg), %40 solvent B ile
ayristirilarak bir Lux Cellulose 2 250mm X 4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC
yoluyla ayrik enantiyomerlere ayrilmistir, burada 3 mL/dakikalik bir toplam akista
metanol içinde solvent A = C02 ve solvent B = %03 DEA'dir. Pik 1 4.65 dakikalik bir
RT gösterir ve Pik 2 3.54 dakikalik bir RT gösterir.Örnek 28a(S)-3-(3-(4-Hidroksifeninazeti'din-1-iI)-1-(4-metilbenziI-)pirolidin-2-on.`1520253066Örnek 27'nin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1).
Verim 8 mg. LC/MS RT = 1.683 dakika. (M+H)+ = 337.21H NMR (400 MHz, metanol-
d4) ö ppm 1.68 -1.81 (m, 1 H) 2.18 - 2.24 (m, 1 H) 2.33 (3, 4 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H)
3.47 (5. 2 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.00 (m. 1 H) 4.41
(d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 6 H).Örnek 28b(R)-3-(3-(4-Hidroksifenil)azetidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)-pirolidin-Z-on.Örnek 27'nin kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
6 mg. LC/MS RT = 1.683 dakika. (M+H)+ = 337.21H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö
ppm 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 (3, 3 H) 3.04 (5, 1 H) 3.15 - 3.26 (m,
1 H) 3.24 (3, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.91 -
4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 6 H).Örnek 291-BenziI-3-(4-(4-hidroksi-2-metilfenil)piperidin-1-iI)pirolidin-2-on.ÜÜQÃ?Ara ürün S (200 mg), 30 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1”deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.47 dakika. (M+H)*= 365.21H NMR (400 MHz,
DMSO-ds) ö ppm 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 (3,
3 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.67 - 2.82 (m, 1H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H)673.43 - 3.54 (m, 2 H) 4.29 - 4.47 (m, 2 H) 6.53 (3, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.17 - 7.27
(m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m,1 H) 7.35 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 8.98 (s, 1 H).Örnek 301-BenziI-3-(4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Ara ürünT(200 mg), 38 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.46 dakika. (M+H)*= 3691H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.02 -
2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 2.76 - 2.82 (m, 1 H) 2.98 - 3.06
(m, 1 H) 3.09 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 (3, 2H) 4.35 (3, 1 H) 4.28 - 4.37 (3, 1 H) 6.80 - 6.89
(m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (Ci, J=7.53
Hz, 2 H).Örnek 311-(4-Florobenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azepan-1-iI)piroIidin-2-on.;5909.Ara ürünV(120 mg), 19 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.56 dakika. (M+H)*= 383; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-ds) ö ppm 1.48 - 1.85 (m, 6 H) 2.02 - 2.19 (m, 1 H) 2.59 - 2.84 (m, 4 H) 2.93 -30683.12 (m, 3 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.93 - 7.03
(m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 8.98 - 9.15 (m, 1 H).Örnek 323-(4-(4-Hidroksifeninpiperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletinpirolidin-2-on.Ara ürünW(220 mg), 41 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.45 dakika. (M+H)*= 365.2; 1H NMR (400 MHZ,
DMSO-de) ö ppm 10.00 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62 (t, J = 46.00 Hz, 2H), 1.68 (d, J =
1.20 Hz, 2H), 197-219 (m, 1H), 222-240 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 289-319
(m, 2H), 3.31 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 3H), 5.28 (d, J =
6.80 Hz, 1H), 665-668 (m, 2H), 699-702 (m, 2H), 725-728 (m, 3H), 733-737 (m,
2H). Bir parça ürün (34 mg), %40 solvent B ile ayristirilarak Chiralpak-IA 250mm X 4.6
mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla ayrik diastereomerlere ayrilmistir, burada4
mL/dakikalik bir toplam akista metanol içinde solvent A = C02 ve solvent B = %03
DEA'dir. Pik 1 2.70 dakikalik bir RT gösterir ve Pik 2 4.03 dakikalik bir RT gösterir.Örnek 33a(S)-3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-((S)-1-feniletil)pi'rolidin-2-on.6656Örnek 32'nin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1).
Verim 6 mg. LC/MS RT = 2.28 dakika. (M+H)+ = 365.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds)
6 1.44 (d, J=7.2, 3H), 150-156 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 200-215 (m, 1H),
230-233 (m, 2H). 2.66 (m. 1H), 2.74 (m, 1H), 288-295 (m, 1H), 295-305 (m. 1H),30693.21 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.8, 1H), 5.25 (d, J=7.2, 1H), 6.67 (dd,J=2, 6.6, 2H), 7.01
(d, J=8.4, 2H), 7.25-729 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.1 (s, 1H).Örnek 33b(R)-3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletihpirolidin-2-on.Örnek 32'nin kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
8 mg. LC/MS RT = 229 dakika. (M+H)* = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm
1.47 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 189-202 (m, 1H),
202-219 (m, 1H), 2.29-235 (m, 2H), 262-273 (m, 1H), 275-283 (m, 2H), 297-315
(m, 1H). 3.60 (t, J = 8.80 Hz, 1H). 528-530 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.00, 6.80 Hz, 2H),
7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 725-729 (m, 3H), 734-738 (m, 2H), 9.10 (3, 1H).Örnek 341-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-iI)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pi'rolidin-2-on.&%036Ara ürün Y (280 mg), 7 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B) yoluyla
saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 17deki kosullar kullanilarak korumasiz
birakilmistir. LC/MS RT = 1.52 dakika. (M+H)+ = 377; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö
ppm 1.56-1.59 (m, 2H), 1.69-172 (m, 2H), 183-211 (m, 3H), 233-250 (m, 3H), 2.77-
3.04 (m, 6H), 311-318 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.40 Hz, 1H). 5.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H),
6.68 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H).Örnek 351-(4-FIorobenziI)-3-(4-(4-hidroksifenil)azepan-1-il)pirolidin-2-on.70Ara Ürün AA(110 mg), 25 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.50 dakika. (M+H)*= 383; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 167-181 (m, 7H), 215-220 (m, 1H), 265-270 (m, 3H), 279-292
(m, 2H), 309-302 (m, 1H), 313-318 (m, 2H), 358-361 (m, 2H), 4.35 (1, J = 3.20 Hz,
2H), 6.65 (dd, J = 3.60, 6.40 Hz, 2H), 697-699 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 724-728
(m, 2H)Örnek 363-(4-(4-Hidroksifenil)azepan-1-iI)-1-(4-metilbenzi'l)-pirolidin-2-on.
o
@wwwAra ürün AB (100 mg), 14 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.60 dakika. (M+H)*= 379.2; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.50-89.00 (m, 7H), 2.13 (3, 1H), 2.28 (3, 3H), 2.71 (5, 1H), 2.84 (8.
2H), 3.12 (5, 3H), 3.62 (5, 1H), 4.35 (d, J = 14.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.00 Hz, 2H),
6.99 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 12.00 Hz, 5H), 9.06 (3, 1H).Örnek 371-Benzil-3-(4-(4-hidroksifenil)azepan-1-iI)pirolidin-2-on.@ßgýûßw71Ara ürün AC (90 mg), 15 mg ürün elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.44 dakika. (M+H)*= 365.21H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.70-1.85 (m, 8H), 219-225 (m, 1H), 266-271 (m, 3H), 279-293
(m, 2H), 296-315 (m, 1H), 314-320 (m, 3H), 3.61 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 4.37 (t, J =
7.20 Hz, 4H), 6.65 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m,
3H), 735-737 (m, 2H).Örnek 384-(4-Hi'droksifeniI)-1 '-(4-metilbenzil) -[1,3 '-bipiperidin 1-2 '-on.otomo/ûAdim A. 4-(4-Metoksifenil)-1'-(4-metilbenzil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.O`@NEWAra ürün AD (130 mg), 130 mg 4-(4-metoksifenil)-1'-(4-metilbenzil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-
on elde etmek üzere örnek 24'teki gibi hidrojenlenmistir. LCMS (yöntem) RT 1.08
dakika, m/z 393.6 (MH*).Adim B. 4-(4-HidroksifeniI)-1'-(4-metilbenziI)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.Ara ürün (4-(4-metoksifeniI)-1'-(4-metilbenziI)-[1,3'-bipiperidin]-2'-0n) (130 mg), örnek
38'in 28 mg basliktaki bilesigini elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B) yoluyla
saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak korumasiz
birakilmistir. LC/MS RT = 1.42 dakika. (M+H)+ = 379.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö72ppm 1.79 - 2.07 (m, 6 H) 2.29 (3, 5 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 - 3.31 (m, 7 H) 4.26 -
4.37 (m, 1 H)4.46 (s, 1 H)4.57-4.70 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.53
Hz, 2 H) 7.18 (3, 4 H) 9.16 - 9.34 (3, 1 H) 9.56 - 9.72,(s, 1 H).Örnek 391 '-(3-FIoro-4-metilbenzil)-4-(4-hidroksifeniI)-[1,3 '-bipiperi'din]-2 '-on.
OH
O @Q
9%”
F
Adim A. 1'-(3-Floro-4-metilbenziI)-4-(4-metoksifeniI)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.?WGAra ürün AE (100 mg), reakte edilmemis baslangiç materyali ile 2:1 karisimi olarak ~
100 mg ham 1'-(3-fl0r0-4-metilbenzil)-4-(4-met0ksifeniI)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on elde
etmek üzere örnek 24'teki gibi hidrojenlenmistir. LCMS (yöntem) RT 1.12 dakika, m/z
411.3 (MH+), 1.16 dakika, m/z 409.2 (MH+ - Hz).Adim B. 1'-(3-Floro-4-metilbenziI)-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.Ara ürün 1'-(3-floro-4-metilbenzil)-4-(4-metoksifeniI)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on (100 mg),
örnek 39'un 25 mg basliktaki bilesigini elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki kosullar kullanilarak
korumasiz birakilmistir. LC/MS RT = 1.52 dakika. (M+H)+ = 3991H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.40 - 1.91 (m, 8 H) 2.12 - 2.26 (m, 3 H) 2.29 - 2.49 (m, 2 H) 2.75 -
2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.27 (m, 4 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 6.59 - 6.75 (m, 2 H) 6.92 - 7.07
(m, 4 H) 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 9.00 - 9.20 (m, 1 H).73Örnek 401 '-BenziI-4-(4-hidroksifenil)-[1,3 '-bipi'peridin]-2'-on.@Né/@ûAdim A. 1'-Benzil-4-(4-metoksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.orßrûûAra ürün AF (100 mg), ~ 100 mg ham 1'-benziI-4-(4-metoksifeniI)-[1,3'-bipiperidin]-2'-
on elde etmek üzere örnek 24tteki gibi hidrojenlenmistir. LCMS (yöntem) RT 0.79
dakika, m/z 379.6 (MH*)Adim B. 1'-Benzil-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.Adim A'dan elde edilen ham ham 1'-benziI-4-(4-metoksifeniI)-[1,3'-bipiperidin]-2'-0n,
örnek 40'in 75 mg basliktaki bilesigini elde etmek üzere preparatif HPLC (Yöntem B)
yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere örnek 1'deki gibi korumasiz
birakilmistir. LC/MS RT = 1.27 dakika. (M+H)+ = 365.2 1H NMR (400 MHZ, DMSO-ds) ö
ppm 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 - 1.90 (m, 5 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H)
3.18 (5, 6 H) 4.43 - 4.61 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21
- 7.29 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H). Bir parça (63 mg), %30 solvent B ile
ayristirilarak Chiralpak-OD-H 250mm X 4.6 mm, 5 mikrom kolon üzerinde SFC yoluyla
ayri enantiyomerlere ayrilmistir, burada 3 mL/dakikalik bir toplam akista metanol içinde
solvent A = 002 ve solvent B = %03 DEA'dir. Pik 1 4.50 dakikalik bir RT gösterir ve
Pik 2 5.86 dakikalik bir RT gösterir.74Örnek 41a1 '-BenziI-4-(4-hidroksifenil)-[1,3 '-bipiperidi'n]-2'-on.@ÜûûÖrnek 40lin kiral ayrilmasindan elde edilen birinci ayristirici enantiyomer (Pik 1). Verim
11 mg. LC/MS RT = 1.94 dakika. (M+H)+ = 365.21H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm
1.44 - 1.59 (m, 2 H) 1.61 - 1.73 (m, 3 H) 1.85 (3, 3 H) 2.50 (br. s, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2
H) 3.02 - 3.29 (m, 3H) 4.47 (3, 1 H) 4.54 (3, 1 H) 6.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02
(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 5 H) 8.87 - 9.09 (m, 1 H).Örnek 41 b1 '-BenziI-4-(4-hidroksifeniI)-[1, 3 '-bipiperidin]-2'-on.@ÜûûÖrnek 40'in kiral ayrilmasindan elde edilen ikinci ayristirici enantiyomer (Pik 2). Verim
7 mg. LC/MS RT = 1.94 dakika. (M+H)+ = 365.21H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ö ppm
1.54 (br. s., 2 H) 1.65 (d, J=10.95 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=15.11 Hz, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H)
2.85 (br. s., 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 3 H) 3.25 (dd, J=9.82, 6.04 Hz, 2 H) 4.35 - 4.50 (m, 1
H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 6.57 - 6.72 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H)
734-736 (2, m), 8.89 - 9.24 (m, 1 H).Örnek 421 '-(4-Klorobenzil) -3-(4-hidroksifeniI)-[1,3 '-bipiperidinj-Z '-on.75Ara ürün AG (120 mg), bir çift rasemik diastereomer (iki olasi çiftin disinda) elde etmek
üzere preparatif HPLC (Yöntem B) yoluyla saflastirilan bir ham ürün elde etmek üzere
örnek 1'deki kosullar kullanilarak korumasiz birakilmistir. Verim 19 mg. LC/MS RT =
1.56 dakika. (M+H)+ = 3991H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.60 - 1.72 (m, 1 H)
1.78 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.22 -
3.38 (m, 5 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.58 - 4.71 (m, 1 H) 6.67 - 6.78
(m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 2 H) 9.23 - 9.41 (m, 1
H) 9.60 - 9.76 (m, 1 H).Örnek 43(R)-1-(3,4-Dihidroksibenzi'l)-3-(4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iI)pirolidin-2-on.0 OH
HO
HOAdim A. (R)-tert-Bütil (1 -((3,4-dimetoksibenziI)ammo)-4-(metiltiyo)-1 -oksobütan-Z-il)karbamat.DCM (20 mL) içinde bir (3,4-dimetoksifenil)metanamin (2 g, 12 mmol) 0°C solüsyonuna
sirali olarak (R)-2-((tert-bütoksikarbonil)amin0)-4-(metiltiyo)bütan0ik asit (3.28 9, 13.2
mmol), PyBOP (6.85 9, 13.2 mmol) ve DIPEA (4.18 mL, 23.92 mmol) eklenmistir.
Reaksiyon karisimi karistirilmistir ve 2 saat ortam sicakligina iIitiImistir. Reaksiyon
akabinde su eklenmesi ile söndürülmüstür ve karisim 100 mL DCM ile iki kez
özütlenmistir. Organik fraksiyon 50 mL su, 50 mL tuzlu su ile yikanmistir ve katmanlarayrilmistir. Organik fraksiyon sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve3076buharlastirilmistir. Kalinti %30 etil asetat/petrolyum eter ile ayristirilarak silika jel
kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Verim 3.5 gms (R)-tert-bütil (1-((3,4-
dimetoksibenzil)amin0)-4-(metiltiyo)-1-0ksobütan-2-il)karbamat. LCMS (Yöntem F) RT
2.3 dakika, m/z 399.2 (MH*); 1H NMR (400 MHz, kloroform-d) 6 1.41 (5, 9H), 191-198
(m, 1H), 2.07 (5, 3H), 210-214 (m, 1H), 247-261 (m, 2H), 3.65 (3, 6H), 4.25-4.27 (br
s, 1H), 433-442 (m, 2H), 5.16 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.80 (8, 3H).Adim B. (R)-(3-(tert-bütoksikarbonilamino)-4-(3,4-dimetoksibenzilamino)-4-oksobütil)dimetilsüIfonyum iyodid.| O/SMN/ÜOMG3 H>FOYNH OMe
OBir (R)-tert-bütil (1-((3,4-dimetoksibenzil)amino)-4-(metiltiyo)-1-oksobütan-2-il)karbamat
(2 g, 5 mmol) ve metil iyodid (24 ml, 381 mmol) karisimi 48 saat oda sicakliginda
karistirilmistir. Solvent akabinde buharlastirilmistir ve kalinti eter ile tritüre edilmistir ve
yüksek vakum altinda kurutulmustur. Verim 2 g. LCMS (Yöntem J) RT 0.64 dakika, m/z
413.1 (M+); 1H NMR (400 MHz, kloroform-d) 6 1.40 (3, 9H), 2.08-2.21 (br s, 1H), 2.55-
2.70 (br s, 1H), 3.06 (5, 3H), 3.23 (3, 3H), 3.70-380 (br s, 1H), 3.85 (5, 3H), 3.89 (5,
3H), 4.34 (m, 2H), 445-455 (br s, 1H), 6.07 (d, J=6.8, 1H) 6.79 (d, J=8, 1H), 6.91 (m,
1H), 7.26 (5, 1H), 8.16 (5, 1H). Ham reaksiyon ürünü, sonraki adimda dogrudankullanilmistir.Adim C. (R)-tert-Bütil (1-(3,4-dimetoksibenziI)-2-oksopirolidin-3-il)karbamat.O
0
MeO (27/ ?LTHF (50 mL) içinde bir (R)-(3-((tert-bütoksikarbonil)amino)-4-((3.4-
dimetoksibenzil)amin0)-4-oksobütil)dimetilsülfonyum, iyodid tuz (2 9, 3.7 mmol) 0°C
solüsyonuna LHMDS (3.7 mL, 3.7 mmol) damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon, O °C'de
2 saat daha karistirilmistir. Akabinde doymus amonyum klorid solüsyon ve sueklenmistir. Karisim100 mL etil asetat ile özütlenmistir. Katmanlar ayrilmistir ve organik3077fraksiyon su ve tuzlu su ile yikanmistir. Bu akabinde sodyum sülfat üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Kalinti, %50 etil asetat/petrolyum
eter kullanilarak silika jel kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Verim 0.8 gms (R)-tert-
bütil (1-(3,4-dimetoksibenzil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamat. LCMS (yöntem P) RT 0.82
dakika, m/z 351.2 (MH*); 1H NMR (400 MHz, kIoroform-d) 6 1.45 (5, 9H), 1.78-1.86 (m,
1H), 257-260 (br s, 1H), 315-323 (m, 2H), 3.68 (5, 6H), 4.12-4.25 (br s, 1H), 4.40 (m,
2H), 5.14 (br s, 1H), 8.75-682 (m, 3H).Adim D. (R)-3-Amino-1-(3,4-dimetoksibenzil)pirolidin-2-on.O
MeO
MeODioksan (2 mL) içinde (R)-tert-bütil (1-(3,4-dimetoksibenziI)-2-oksopirolidin-3-
Il)karbamat (0.7 9, 2 mmol) 0°C solüsyonuna HCI (1 mL,12 mmol) damlatilarak
eklenmistir. Solüsyon 2 saat karistirilarak oda sicakligina iIitiImistir. Bu akabinde
vakum altinda konsantre edilmistir ve kalinti, dietil eter ile tritüre edilmistir. Verim 400
mg ham (R)-3-amin0-1-(3,4-dimetoksibenziI)-pirolidin-2-on. LCMS (Yöntem J) RT 0.5
dakika, m/z 251.1 (MH*), 1H NMR (400 MHz, kIoroform-d) 6 2.48 (br s, 4H), 3.35 (br s,
2H), 3.70 (3, 3H), 3.8-3.95 (m, GH), 4.4 (br s, 3H), 6.76 (br s, 3 H), 8.81 (br s, 3H).Adim E. (R)-1-(3,4-DimetoksibenziI)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.0 OM
M 0 9
MeOAsetonitril (10 mL) içinde (R)-3-amino-1-(3,4-dimet0ksibenzil)pirolidin-2-0n (0.4 9, 1.6
mmol) solüsyonuna 2-(4-metoksifenil)propan-1,3-diil dimetansülfonat (0.8 9, 1.8 mmol)
(GAG Sulyok et al; J Med Chem 2001, 44, 1938-1950 ve N Rios-Lombardia et al, J Org
Chem 2011, 76, 5709-5718 içindeki gibi) ve DIPEA (0.84 mL, 4.8 mmol) eklenmistir.
Reaksiyon karisimi 100 °C'de gece boyunca isitilmistir. Karisim akabinde vakum ile
konsantre edilmistir, su ile seyreltilmistir ve 100 mL etil asetat ile özütlenmistir. Organikkatman su ve tuzlu su ile yikanmistir, akabinde sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur.3078Kurutma ajani filtrelenmistir, solvent vakum altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, 200 mg
(R)-1-(3,4-dimetoksibenziI)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pir0lidin-2-on elde etmek
üzere%20 etil asetat/pet eter kullanilarak silika jel kromatografisi yoluyla
saflastirilmistir. LCMS (yöntem J) RT 0.71 dakika, m/z 425.2 (MH*),1H NMR (300
MHz, kloroform-d) 6 182-189 (m, 4H), 202-216 (m, 2H), 244-251 (m, 2H), 2.81 (m,
1H), 2.96 (m, 1H), 308-323 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (5, 3H), 3.88 (8, 3H), 3.89 (5,
3H), 4.34 (Ci, J=14, 1H), 4.51 (d, J=14, 1H), 6.81 (3, 3H), 684-689 (m, 2H), 7.14-7.14
(m, 2H).Adim F. (R)-1-(3,4-Dihidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-OI'I.DCM (5 mL) içinde (R)-1-(3,4-dimetoksibenziI)-3-(4-(4-met0ksifenil)piperidin-1-
il)pir0lidin-2-on (0.03 9, 0.07 mmol) O°C solüsyona damlatilarak boron tribromid (0.07
mL, 0.07 mmol) eklenmistir. Solüsyon 3 saat karistirilarak oda sicakligina iIitilmistir.
Reaksiyon akabinde doymus sodyum bikarbonat solüsyon (10mL) eklenmesiyle
söndürülmüstür. Karisim akabinde DCM (100mL) ile özütlenmistir ve su (50mL) ve
tuzlu su (50mL) ile yikanmistir. Organik fraksiyon sodyum sülfat üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, soluk sari bir
kati olarak örnek 43”ün 5.6 mg basliktaki bilesigini elde etmek üzere preparatif
HPLC`ye (yöntem B) tabi tutulmustur. LCMS (yöntem N) RT 0.93 dakika (%99 AP) m/z
383.0 (MH*);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm 1.45-165 (m,4H), 166-175
(m,1H),1.88-1.92 (m,1H), 262-266 (m,2H), 2.67-268 (m,2H),3.04-3.31 (m,3H),4.06-
4.25(m,2H), 6.46-6.49 (m,1H), 6.60-668 (m,4H), 7.00-7.03 (m,2H), 8.79 (s,1H), 8.89
(s,1H), 9.11 (s,1H).Örnek 44 (Enantiyomer-1 ve Enantiyomer-Z)1-(4-Florobenzil)-3-(cis-3-hidroksi-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.
0FOHE1 ve E2, stereokimya belirsizdir79Adim A. (±)-reI-(3S,4R)-tert-bütil 4-(4-(benziIoksi)feniI)-3-(4-nitrobenzoiloksi)piperidin-1 -karboksilat.NO2
O Oyû/
ko& o
o/ûDietilazodikarboksilat (12.9 mL, 81 mmol %40 tolüen solüsyonu), trifenil fosfin (22 mL,
83 mmol), 4-nitr0benzoik asit (6.97 9, 42 mmol) ve 200 mL tetrahidrofuran karisimi 10
dakika Ar atmosferi altinda karistirilmistir. Akabinde tetrahidrofuran (100 mL) içinde
teri-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (Örnek 56,adim D, 8 9,
.9 mmol) solüsyonu eklenmistir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece
boyunca karistirilmistir. Bu akabinde su ile seyreltilmistir ve 50 mL etil asetat ile iki kez
özütlenmistir. Kombine organik fraksiyonlar Na2804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti, 6 gms (±)-reI-(38,4R)-tert-
bütil 4-(4-(benziIoksi)fenil)-3-(4-nitr0benzoiloksi)piperidin-1-karboksilat elde etmek
üzere silika jel kromatografisi (750 gm kolon, %0-50 etil asetat/hekzan ile ayristirilarak)yoluyla saflastirilmistir. LCMS (Yöntem F) RT 2.68 dakika (%87 AP), m/z 476.8 (MH*-t-
bütil).Adim B. (±)-rel-(3S,4R)-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.
ki
0 N OH
o^©KOH (5.06 9, 90 mmol), su (60ml) ve tetrahidrofuran (200ml) süspansiyonuna tert-bütil
4-(4-(benziloksi)fenil)-3-((4-nitrobenzoil)oksi)piperidin-1-karboksilat (6 9, 11.3 mmol)eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Bu`1520253080akabinde 200 mL su ile seyreltilmistir ve 200 mL etil asetat ile iki kez özütlenmistir.
Organik katman 1.5 N HCI solüsyonu ile yikanmistir ve akabinde Na2804 üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Ham ürün 4 g, (±)-
reI-(3S,4R)-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-3-hidr0ksipiperidin-1-karboksilat), sonraki
adimda tekrar saflastirma olmadan kullanilmistir. LCMS (yöntem F) RT 2.44 dakika
(%95 AP), m/z 382 (M-H) (negatif m0d); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ö ppm 7.29-
7.44 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.4, 2H), 6.91 (d, J=8.4, 2H),5.06 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.80-
4.20 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 260-305 (m, 3H), 195-220 (m, 1H), 1.35 (5, 9 H).Adim C. (±)-reI-(3S,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)piperidin-3-ol, hidroklorid.OH
HNwii10 mL dietil eter içinde bir tenf-bütil 4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-
karboksilat (100mg, 0.26 mmol) solüsyonuna dioksan (1.3 mL, 5.2 mmol) içinde 4 M
HCl eklenmistir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir.
Solvent buharlastirilmistir ve kalinti eter ile tritüre edilmistir. Verim 80 mg (%88), LCMS
(Yöntem J) RT 0.73 dakika (%92 AP), m/z 284.2 (MHt), 1H NMR (300 MHz, DMSO-de)
ö ppm 7.30-7.45 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4, 2H), 6.97 (d, J=8.7, 2H), 5.09 (5, 2H), 4.09 (5,
1H). 3.44 (d, J=12.6, 2H), 382-3.29 (m, 1H), 308-320 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.6, 1H),
248-258 (m, 1H), 1.82 (Ci, J=13.2, 1H).Adim D. (±)-reI-3-((3S,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-1-(4-florobenziI)pirolidin-2-on.O OH .-
@”23--~CH.>~°\-@
FBir (±)-reI-(3S,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)piperidin-3-ol, HCI (260 mg, 0.81 mmol), 3-
br0m0-1-(4-fl0r0benzil)pir0lidin-2-on (442 mg, 1.63 mmol, Ara ürün 3) ve DMF (3 mL)karisimina trietilamin (0.57 mL, 4 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 1 sa1203081°C`de mikrodalgada isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur, su ile seyreltilmistir
ve 20 mL etil asetat ile iki kez özütlenmistir. Kombine organik fraksiyonlar Na2SO4
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kalinti, iki
rasemik diastereomerlerin D1 (90 mg) ve D2 (100 mg) toplanmasiyla preparatif
HPLC'ye (yöntem F) tabi tutulmustur. D1 ve D2'nin nispi stereokimyasi
belirlenmemistir. D1 (Birinci ayristirici diastereomer) için veri: LCMS (yöntem E) RT
2.90 dakika, m/z 475 (MH*), 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H),
7.36 - 7.25 (m, 3 H), 7.23 - 7.15 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (3, 2 H), 4.37 (d, J
= 14.1 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 (3, 1 H), 3.16 (d, J
= 19.6 Hz, 2 H), 3.07 - 3.00 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.59 - 2.53 (m,
1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 (3, 1 H), 1.53 - 1.44 (m, 1 H). D2
(Ikinci ayristirici diastereomer) için veri: LCMS (yöntem E) RT 2.37 dakika, m/z 475
(MW), 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.35 - 7.25 (m, 3 H),
7.22 - 7.16 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (3, 2 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (d, J
= 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.51 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.21 - 3.10 (m, 2 H),
2.97 - 2.92 (m, 1 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.47 (5, 1 H), 2.16 - 2.06
(m, 2 H), 1.92 (3,1 H), 1.48 - 1.42 (m, 1 H).Adim E. (±)-rel-1-(4-florobenzil)-3-((3S,4R)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.3-(4-(4-(benziIoksi)fenil)-3-hidr0ksipiperidin-1-iI)-1-(4-fl0robenzil)-pir0lidin-2-0n (adim
E'den elde edilen D2, 85 mg, 0.18 mmol), metanol (5 mL) ve 38 mg %10 Pd/C karisimi
gece boyunca 125 psi hidrojen basinci altinda bir basinç kabi içerisinde karistirilmistir.
Katalizör, Celite ile filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve filtrat70 mg rasemik 1-(4-
florobenziI)-3-(cis-3-hidroksi-4-(4-hidroksifeniI)-piperidin-1-iI)piroIidin-2-0n elde etmek
üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. LCMS (yöntem J) RT = 0.63 (%52 AP), 0.66
(%31 AP) dakika, m/z 385.4 (MH*); 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 727-728 (m,
2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4, 2H), 6.45 (Ci, J=8.4, 2H), 4.39 (d, J=15, 1H),
4.32 (Ci, J=15, 1H), 374-376 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 310-318 (m, 2H),30823.01 (m, 1H), 285-288 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 230-240 (m, 1H), 206-211 (m, 2H),
1.80-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J=12, 1H). Tam nispi stereokimya belirlenmemistir.Adim F. 1-(4-Florobenzil)-3-(cis-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Adim E'den elde edilen ürün 1-(4-flor0benziI)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-
1-iI)pir0Iidin-2-on (70 mg, 0.182 mmol), iki enantiyomere, örnek 44 E-1(12 mg) ve E-
2 (10 mg), SFC (yöntem C-3) yoluyla ayrilmistir. E-1, preparatif HPLC (yöntem B)
yoluyla yeniden saflastirilmistir. Mutlak konfigürasyonlar belirlenmemistir. E-1 için veri:
LCMS (yöntem N) RT 1.34 dakika (%99 AP), m/z 385.0 (MH+), Kiral SFC (yöntem C-3)
RT 3.2 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35
(m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2
H) 3.73 (3, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77
(m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H). E-2 için veri: LCMS
(yöntem F) RT 1.97 dakika (%95 AP), m/z 385.0 (MH+), Kiral SFC (yöntem C-3) RT 7.4
dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H)
2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73
(8, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H)
7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H).Örnek 45 (Pik-1, Pik-2, Pik-3, Pik-4)
(S)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifeniOpiperidin-1-il)-1-(3-roro-4-metilbenziOpirolidin-2-on ve (R)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(3-floro-4-
hidroksifenihpiperidin-1-il)-1-(3-roro-4-metilbenzinpirolidin-Z-onsf& H °** @:3 MW:H 45 p. 1 [`Jiiiii.li` 45, F' 2
(S)-3-((3R,4R)-3-FIOro-4-(3-floro-4-hidroksifenihpiperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzinpiroli'din-2-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(3-floro-4-
hidroksifeninpiperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzibpirolidin-2-on83O 0
F F F F F F
Uma.. 45 9-3 IIJiPe-i 45 P-4Adim A. tert-bütil 4-(3-flor0-4-metoksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilatF/
Boc-N 0
OHDietil eter (100 mL) içinde 0 °C`de karistirilmis bir tert-bütil 4-0ksopiperidin-1-
karboksilat (4.5 9, 22.6 mmol) solüsyonu, (3-fl0r0-4-metoksifenil)magnezyum bromid
(49.7 mL, 24.8 mmol, tetrahidrofuran içinde 0.5 M) solüsyonu ile muamele edilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakligina ilitilmistir ve 12 saat karistirilmistir. Bu akabinde
100 mL su ile seyreltilmistir ve katmanlar ayrilmistir. Aköz katman 150 mL etil asetat ile
özütlenmistir ve kombine organik katmanlar anhidröz sodyum sülfat üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Kalinti berrak bir sivi olarak 6.5 9
tert-bütil 4-(3-floro-4-met0ksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat elde etmek üzere
petrolyum eter içinde %30 etil asetat ile ayristirilarak silika jel kromatografisi (120 g
kolon) yoluyla saflastirilmistir; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.33 - 1.47 (m, 11
H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 6 H)
.09 (5, 1 H) 7.10 (5, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H).Adim B. 4-(3-Flor0-4-metoksifeniI)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidroklorid.FHCl /
HN / O1,4-di0ksan (100 mL) içinde karistirilmis bir fert-bütil 4-(3-floro-4-met0ksifeniI)-4-
hidroksipiperidin-1-karboksilat (6.5 9, 20 mmol) solüsyonuna 0 °C'de 50 mL 1M HCI
(dioksan solüsyon) eklenmistir ve karisim oda sicakligina iIitiImistir ve 12 saat
karistirilmistir. Solvent akabinde düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti tekrarsaflastirma olmadan kullanilan ve filtrasyon ile izole edilen bir kati olarak 4.5 9 ham 4-3084(3-flor0-4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidr0piridin hidroklorid elde etmek üzere etil asetat
ile tritüre edilmistir. LCMS (Yöntem P) RT 0.57 dakika, m/z 208 (M+H*); 1H NMR (400
MHz, DMSO-de) ö ppm 2.37 - 2.61 (m, 2 H), 3.12 - 3.38 (m, 3 H) 3.80 - 3.94 (m, 3 H)
3.95 - 4.12 (m, 2 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=13.05, 2.51
Hz, 1 H) 9.27 - 9.63 (m, 2 H).Adim C. tert-Bütil 4-(3-floro-4-metoksifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.@waFDCM (30 mL) içinde 0 °C`de karistirilan bir 4-(3-fl0ro-4-met0ksifenil)-1,2,3,6-
tetrahidropiridin hidroklorid (4.5 9, 18.5 mmol) ve trietilamin (7.7 mL, 55 mmol)
solüsyonuna 5.6 mL (24 mmol) di-tert-bütil dikarbonat eklenmistir. Karisim oda
sicakligina ilitilmistir ve 12 saat karistirilmistir. Bu akabinde DCM (100 mL) ve su (100
mL) ile seyreltilmistir ve katmanlar ayrilmistir. Aköz katman tekrar DCM ile özütlenmistir
ve kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir sivi olarak 4.5 g saf ürün elde etmek üzere %17 -
%30 etil asetat/petrolyum eter ile ayristirilarak 80 g silika jel kolonu kullanilarak
saflastirilan bir sivi olarak ham tert-bütil 4-(3-floro-4-metoksifeniI)-5,6-dihidro-piridin-
1(2H)-karboksi|at (6 g) elde etmek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir.
LCMS (Yöntem P) RT = 1.21 dakika, m/z 252 (M+H*- t-bütil); 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) ö ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.52 (5, 2 H) 3.77 - 3.89 (m,
3 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 6.07 - 6.16 (m, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H)
7.26 - 7.35 (m, 1 H).Adim D. (±)-reI-(3S,4S)-tert-bütil 4-(3-floro-4-metoksifeniI)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.O
XoyNoaQq
;OH FTetrahidrofuran (50 mL) içinde bir NaBH4 (0.37 9, 9.8 mmol) süspansiyonuna 0 °C”deBF3.OEt2 (1.3 mL, 10 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina 1 saat3085ilitilmistir ve akabinde 0 °C'ye yeniden sogutulmustur. Tetrahidrofuran (10 mL) içinde
tert-bütil 4-(3-floro-4-metoksifenil)-5,6-dihidr0piridin-1(2H)-karboksilat (1 9, 3.3 mmol)
akabinde eklenmistir. Ortaya çikan karisim 2 saat oda sicakligina iIitiImistir. Bu
akabinde 0 °C'ye yeniden sogutulmustur ve su (4 mL), etanol (4 mL), %30 H202 (3 mL,
29.4 mmol) ve bir NaOH solüsyonu (4 mL, 3.25 mmol) sirali olarak eklenmistir ve nihai
karisim 12 saat 65 °C'ye isitilmistir. Bu oda sicakligina sogutulmustur ve 50 mL su ve
200 mL etil asetat eklenmistir. Katmanlar ayrilmistir ve aköz katman iki kez 150 mL etil
asetat ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar IN HCI akabinde tuzlu su ile
yikanmistir. Organik katman anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve
kahverengi bir zamk olarak 2 g ham (±)-reI-(3S,4S)-tert-bütil 4-(3-flor0-4-metoksifenil)-
3-hidr0ksipiperidin-1-karboksilat elde etmek üzere düsük basinç altinda
buharlastirilmistir. Ham bilesik bir sivi olarak 450 mg saf ürün elde etmek üzere
petrolyum eter içinde %30 etil asetat ile ayristirilarak 40 g silika jel kolonu üzerinde
saflastirilmistir. LCMS (Yöntem P) RT 0.98 dakika, m/z 252 (M+H*- t-bütil), 270
(M+H+ - t-bütil, -H20); 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.42 (3, 9 H) 1.46 - 1.58
(m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 1
H) 3.80 (3, 3 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.82 (3, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1
H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H).Adim E. (±)-reI-(3S,4S)-tert-bütiI 3-floro-4-(3-floro-4-metoksifenil)piperidin-1-
karboksilat.xîyNQ-QgFDCM (15 mL) içinde karistirilmis bir trans-tert-bütil 4-(3-fl0r0-4-metoksifeni|)-3-
hidroksipiperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.31 mmol) solüsyonu -78 °C`de DAST (0.08
mL, 0.6 mmol) ile damlatilarak muamele edilmistir. Ortaya çikan karisim -78 °C'de 90
dakika karistirilmistir. Bu akabinde buzlu su ile söndürülmüstür, oda sicakligina
ilitilmistir ve DCM (50 mL) ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, tuzlu su ile
yikanmistiri anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 70 mg (±)-rel-
(38,4S)-terI-bütil 3-fl0r0-4-(3-floro-4-met0ksifenil)piperidin-1-karboksilat elde etmek
üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem P) RT 1.11, 1.13 dakika,
m/z 313 (M+H+ + CH3CN - t-bütil). Üç parti ürün (~210 mg toplam) kombine edilmistir
ve 140 mg (±)-reI-(3S,48)-tert-bütil 3-flor0-4-(3-floro-4-metoksifenil)piperidin-1-3086karboksilat vermek üzere HPLC saflastirmasina (Yöntem A) tabi tutulmustur; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.43 (3, 9 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.74 -1.82(m, 1 H) 2.72
- 2.90 (m, 3 H) 3.82 (5, 3 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.50 - 4.71 (m, 1
H) 7.09 (Ci, J=1.51 Hz, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H).Adim F. (3R,4R)-tert-Bütil 3-floro-4-(3-floro-4-metoksifeniI)piperidin-1-karboksilat
ve (38,4S)-tert-bütil 3-floro-4-(3-floro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat.0\ @q
Bigç'N , F BÜC' û F
"F F
E-1 E 2Adim F,den elde edilen saflastirilmis ürün, iki ayri enantiyomeri (E-1 ve E-2) elde
etmek üzere Kiral SFC'ye (yöntem D) tabi tutulmustur. E-1 (38,4S)-terl-bütil 3-flor0-4-
(3-fl0r0-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat için veri: Kiral HPLC (yöntem G) RT =
2.45 dakika, %100 AP; LCMS (Yöntem J) RT = 1.04 dakika, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t-
bÜtil), 272 (M+H+ - t-bütil); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 7.02 - 7.11 (m, 3 H)
4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (3, 3H) 2.76 - 2.95 (m,3 H) 1.82 - 1.93 (m,
1 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (3, 9 H). E-2(3R,4R)-tei1-bütil 3-floro-4-(3-floro-4-
metoksifenil)piperidin-1-karboksilat için veri: Kiral HPLC (yöntem G) RT = 2.82 dakika,
%969 AP; LCMS (Yöntem J) RT = 1.04 dakika, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t-bütil), 272
(M+H+ - t-bütil); 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 7.05 (m, 3 H) 4.39 - 4.60 (m, 2
H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (3, 3 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.63 -
1.76 (m, 1 H) 1.51 (3, 9 H).Adim G. (35,4S)-3-FIoro-4-(3-floro-4-metoksifenil)piperidin, hidroklorid.1,4-dioksan (3 mL) içinde 0 °C'de karistirilan bir (38,4S)-tert-bütil 3-floro-4-(3-fl0ro-4-
metoksifenil)piperidin-1-karboksilat (adim F'den elde edilen birinci ayristirici
enantiyomer (E-1), 44 mg, 0.134 mmol) solüsyonuna dioksan içinde 2 mL (8 mmol) 4 MHCI eklenmistir ve ortaya çikan karisim 12 saat oda sicakliginda karistirilmistir.3087Solvent tekrar saflastirma olmadan kullanilan beyaz bir kati olarak (38,48)-3-fl0r0-4-(3-
flor0-4-metoksifenil)piperidin hidroklorid (30 mg) saglamak üzere düsük basinç altinda
uzaklastirilmistir. LCMS (Yöntem J) RT = 0.60 dakika, m/z 228.2 (M+H*). 1H NMR (400
MHz, metanoI-d4) ö ppm 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H)
3.89 (3, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.12 - 2.27
(m, 1 H) 1.93 - 2.08 (m, 1 H).Adim H. 3-((3S,4S)-3-Floro-4-(3-floro-4-metoksifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.O
/QA Ü N H: 2›- 0/
F &F FDMF (3 mL) içinde bir (38,48)-3-floro-4-(3-flor0-4-metoksifenil)piperidin hidroklorid (30
mg, 0.11 mmol, adim G'den), 3-bromo-1-(3-flor0-4-metilbenzil)pirolidin-2-on (54 mg,
0.19 mmol, ara ürün 6,) ve DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol) karisimi, bir mikrodalga
reaktör içinde 120 °C'ye 90 dakika isitilmistir. ReaksiyOn karisimi, oda sicakligina
sogutulmustur ve solvent saflastirma olmadan sonraki adimda kullanilan 60 mg 3-
((38,48)-3-floro-4-(3-flor0-4-metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilbenziI)-
pirolidin-2-0n (diastereomerik çift) elde etmek üzere düsük basinç altinda
uzaklastirilmistir. LCMS (Yöntem P) RT = 1.12 dakika, m/z 433 (M+H*).Adim l. 3-((3S,4S)-3-FIoro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.0
F ?F F10 mL DCM içinde -78 °C'de karistirilan bir 3-((38,4S)-3-flor0-4-(3-floro-4-
metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on (60 mg, 0.14 mmol,
adim H'den elde edilen diastereomerik karisim) solüsyonuna 2.5 mL boron tribromid
(2.5 mmol) eklenmistir ve karisim oda sicakligina ilitilmistir ve 3 saat karistirilmistir.Reaksiyon karisimi akabinde 0 °C'ye sogutulmustur ve doymus NaHC03 solüsyonu ile3088söndürülmüstür. Karisim akabinde DCM ile seyreltilmistir ve organik katman ayrilmistir
ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham bilesik, 3-((38,48)-3-flor0-4-(3-floro-4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-flor0-4-metil-benzil)pir0lidin-2-0n (20 mg, 0.047 mmol,
%34 verim) (diastereomerik çift) vermek üzere preparatif HPLC ile saflastirilmistir.
LCMS (Yöntem Q) RT = 1.17 dakika, m/z 419.0 (M+H+).Adim J. (S)-3-((38,48)-3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-
metilbenzil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metiIbenzil)pirolidin-2-onAdim l'den elde edilen ürün karisimi, iki homokiral ürün: örnek 45, P-1 (4.1 mg) ve
örnek 45, P-2 (7.3 mg) vermek üzere SFC yöntem (C-6) yoluyla kiral ayrilmaya tabi
tutulmustur. P-1 (8)-3-(38,48)-(3-fl0r0-4-(3-fl0r0-4-hidr0ksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-flor0-
4-metiIbenzil)pir0lidin-2-0n için veri: HPLC (Yöntem C) RT = 7.09 dakika (Yöntem D)
RT = 7.88 dakika; LCMS (Yöntem F) RT = 2.1 dakika, m/z 419 (M+H*). Kiral HPLC
(Yöntem C-6) RT = 2.87 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.76 - 1.94 (m,
2 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.29 (m, 3 H) 2.39 - 2.50 (m, 1 H)
2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.69 -
3.80 (m, 1 H) 4.38 - 4.68 (m, 3 H) 6.81 - 7.04 (m, 5 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H). P-2 (R)-3-
((38,48)-3-flor0-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fl0r0-4-metilbenzil)pir0lidin-
2-0n için veri: HPLC (Yöntem C) RT = 7.10 dakika (Yöntem D) RT = 7.88 dakika;
LCMS (Yöntem F) RT = 2.098 dakika, m/z 419 (M+H*). Kiral HPLC (Yöntem C-6) RT =
.33 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m,
1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.23 - 2.29 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 - 2.72 (m, 2 H)
2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 -
3.76 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 6.85 - 7.04 (m, 5 H) 7.20 - 7.28
(m, 1 H).Adim K. (3R,4R)-3-FIoro-4-(3-floro-4-metoksifenil)piperidin hidroklorid.HCI Q /
HN i< \>-o
P P3 mL 1,4-di0ksan içinde 0 °C'de karistirilan bir (3R,4R)-tert-bütil 3-flor0-4-(3-floro-4-
metoksifenil)piperidin-1-karboksilat (38 mg, 0.12 mmol, E-2, adim F'den elde edilen3089ikinci ayristirici enantiyomer) solüsyonuna 1,4-di0ksan (8 mmol) içinde 2 mL 4M HCI
eklenmistir ve karisim 12 saat oda sicakligina iIitiImistir. Solvent, tekrar saflastirma
olmadan kullanilan bir yari kati olarak (3R,4R)-3-FIoro-4-(3-flor0-4-
metoksifenil)piperidin hidroklorid (30 mg) elde etmek üzere düsük basinç altinda
uzaklastirilmistir. LCMS (Yöntem K) RT = 0.59 dakika, m/z 228, m/z 419 (M+H*); 1H
NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 6.99 - 7.22 (m, 3 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 3.89 (3, 3
H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.09 - 2.26 (m, 1 H)
1.88 - 2.08 (m, 1 H).Adim L. 3-((3R,4R)-3-F|oro-4-(3-floro-4-metoksifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.@MarDMF (3 mL) içinde bir (3R,4R)-3-fl0r0-4-(3-fl0r0-4-metoksifenil)piperidin hidroklorid (30
mg, 0.114 mmol, adim K”den), 3-bromo-1-(3-flor0-4-metilbenziI)pir0lidin-2-0n (54 mg,
0.189 mmol, ara ürün 6) ve DIPEA (0.020 mL, 0.114 mmol) karisimi, bir mikrodalga
reaktör içinde 90 dakika 120 °C`ye isitilmistir. Solvent akabinde, sonraki adimda tekrar
saflastirma olmadan kullanilan 60 mg 3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(3-flor0-4-
metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fl0ro-4-metilbenzil)piroIidin-2-0n (diastereomerik çift)
elde etmek üzere düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. LCMS (Yöntem P) RT = 1.12
dakika, m/z 433 (M+H*).Adim M. 3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.889.91DCM (5 mL) içinde karistirilmis bir 3-((3R,4R)-3-fl0r0-4-(3-flor0-4-
metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-fl0ro-4-metilbenzil)piroIidin-2-0n (diastereomerik çiftadim L'den elde edilen, 50 mg, 0.12 mmol) solüsyonuna -78 °C`de boron tribromid (2303590mL, 2 mmol, DCM içinde 1 M) eklenmistir ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 3
saat karistirilmistir. Solvent buharlastirilmistir ve kalinti, 20 mg (0.04 mmol, %37) 3-
((3R,4R)-3-Floro-4-(3-fl0r0-4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-flor0-4-
metilbenzil)pir0lidin-2-on (diastereomerik çift) elde etmek üzere preparatif HPLC'ye
(yöntem D) tabi tutulmustur. LCMS (Yöntem K) RT 1.16 dakika; m/z 419 (M+H*); 1H
NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 5 H) 4.88 - 4.96
(m, 1 H) 4.49 - 4.53 (m, 2 H), 4.12 -4.25 (m,1H),4.35 - 4.42 (m, 1 H) 3.98 - 4.02 (m, 1
H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H)
2.20 - 2.30 (m, 5 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H).Adim N. (S)-3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-
metilbenziI)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metiIbenzil)pirolidin-2-on.Adim M'den elde edilen ürün karisimi, iki homokiral ürün: örnek 45, P-3 (3.6 mg) ve
örnek 45, P-4 (2.2 mg) vermek üzere SFC (yöntem C-6) yoluyla kiral ayrilmaya tabi
tutulmustur. P-3(S)-3-(3R,4R)-3-fl0ro-4-(3-fl0ro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fl0r0-
4-metilbenzil)pirolidin-2-on için veri: HPLC (Yöntem C) RT = 7.03 dakika (Yöntem D)
RT = 8.3 dakika, LCMS (Yöntem F) RT = 2.10 dakika, m/z 419.2 (M+H*), Kirai HPLC
(Yöntem C-6) RT = 3.6 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.73 - 1.90 (m, 2
H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H)
2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 4.37 -
4.70 (m, 4 H) 6.82 - 7.04 (m, 5 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H). P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-fl0ro-4-(3-
fl0r0-4-hidroksifeniI)piperidin-1-il)-1-(3-fl0ro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on için veri: HPLC
(Yöntem C) RT = 7.05 dakika (Yöntem D) RT = 8.33 dakika, LCMS (Yöntem F) RT =
2.10 dakika, m/z 419.2 (M+H+), Kiral HPLC (Yöntem 0-6) RT = 5.44 dakika; 1H NMR
(400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1
H) 2.25 - 2.28 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 1 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H)
3.09 - 3.18 (m, 1H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 4.58 -
4.70 (m, 1 H) 6.84 - 7.05 (m, 5 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H).Örnek 46 (Pik-1 , Pik-2, Pik-3, Pik-4) (S)-3-((3R,4R)-3-Floro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzi0pirolidin-2-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-
fIoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)piroIidin-2-on.91.0 F 9
\ p` " J ,I' %1" `J __
i r-. oi i l - N or'
x" `-~_ / '--_Olmali. CE. V '1 (Jrnek 47.7. P' P(S)-3-((3S,48)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenil)pi'peridin-1-II)-1-(4-metilbenziDpiro/idin-2-
on ve (R)-3-((38,4S)-3-flora-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenziDpiroIidin-2-on."g I _\-04 ,fx/`N '8 f_ 'r_\. 0**/k/ "-I XI( \\ýOrnek. 46. l' 3 Gir-eo. 46 5› :4Adim A. (±)-reI-(3S,4S)-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol.THF (200 mL) içinde bir sodyum tetrahidroborat (2.7 9, 72 mmol) süspansiyona bir
nitrojen atmosferi altinda 0 °C`de damlatilarak boron triflorid eterat (8.8 mL, 70 mmol)
eklenmistir ve ortaya çikan karisim 30 dakika karistirilmistir. Akabinde 100 mL
tetrahidrofuran içinde çözünen 1-benziI-4-(4-met0ksifenil)-1,2,3,6-tetrahidr0piridin (10
g, 36 mmol, S. Halazy et al WO 97/28140'tan (8/7/97)) eklenmistir. Karisim oda
sicakligina ilitilmistir ve 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon akabinde damlatilarak 100
mL su eklenmesiyle söndürülmüstür. Daha sonra sirali olarak 100 mL etanol, 100 mL
%10 aköz bir sodyum hidroksit solüsyonu ve %30 hidrojen peroksit (18 mL, 180 mmol)
eklenmistir ve karisim gece boyunca reflüks sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon
karisimi akabinde sogutulmustur, doymus aköz amonyum klorid (200 mL) ile
seyreltilmistir ve etil asetat (500 mL) ile özütlenmistir. Organik katman N32804 üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirma olmadan kullanilan (±)-reI-(33,4S)-1-
benZiI-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (8.5 9, 24.6 mmol, %69 verim) vermek üzere
düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem K) RT 1.99 dakika; m/z 298.0
(M+H*).3092Adim B. (±)-reI-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol.Metanol (150 mL) içinde bir (±)-reI-(38,4S)-1-benziI-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-0I (9
g, 30 mmol) solüsyonuna %10 Pd/C (4.8 9) eklenmistir ve reaksiyon karisimi gece
boyunca bir hidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Katalizör akabinde Celite ile
filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve solvent tekrar saflastirma olmadan kullanilan (±)-
reI-(38,4S)-4-(4-met0ksifenil)piperidin-3-ol (5.1 9, 24.6 mmol, %81 verim) vermek
üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm
7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H)
3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz. 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz,
1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H).Adim C. (±)-reI-(3S,4S)-tert-bütil 4-(4-(tert-bütoksikarboniloksi)fenil)-3-
hidroksipiperidin-1 -karboksilat.DCM (150 mL) içinde bir (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifeniI)piperidin-3-ol (4.5 9, 21.7
mmol) solüsyonuna -10°C'de nitrojen altinda DCM (109 mL, 109 mmol) içinde 1 M
boron tribromid solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina iIitiImistir, 2
saat karistirilmistir ve akabinde 0 °C`ye yeniden dondurulmustur ve doymus aköz
sodyum bikarbonat solüsyonu (300 mL) eklenmesiyle söndürülmüstür. Aköz katman
250 mL DCM ile yikanmistir ve akabinde 200 mL %10 aköz NaOH, akabinde 9.5 9
(43.5 mmol) di-t-bütil dikarbonat eklenmistir ve ortaya çikan karisim 2 saat daha
karistirilmistir. Karisim akabinde 200 mL etil asetat ile özütlenmistir ve organik katman
ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirma olmadan
kullanilan (±)-rel-(3S,4S)-tert-bütil 4-(4-(tert-bütoksikarboniloksi)feniI)-3-
hidroksipiperidin-1-karboksilata (6.5 9, 12 mmol, %56 verim) düsük basinç altinda
buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem K) RT 2.33 dakika, m/z 282 (M+H*-2 t-bütil),
370; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 7.27 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.66 Hz,30932 H) 4.85 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.48 Hz, 1 H) 3.45
(tt, J=10.27, 5.19 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 1 H) 1.49 (8, 11 H).Adim D. (±)-reI-(3S,4S)-tert-bütil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1 -
karboksilat.?H100 mL metanol içinde bir (±)-reI-(SS,4S)-tert-bütil 4-(4-(tert-bütoksikarbonil0ksi)fenil)-
3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (6.5 9, 16.5 mmol) solüsyonuna 11.42 9 potasyum
karbonat (83 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 5 saat
karistirilmistir. Organik solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti IN HCI
(300 mL) ile etil asetat (300 mL) arasinda bölünmüstür. Katmanlar ayrilmistir ve
organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur ve tekrar saflastirma olmadan
kullanilan (±)-reI-(38,4S)-tert-bütil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (5
g, 15 mmol, %92 verim) vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS
(yöntem F) RT 1.85 dakika, m/z 238 (M+H+ -t-bütil), 279 (M+H*-t-bütiI+CH30N), 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
4.70 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H)
2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.63 (dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 1.44 - 1.52
(m,1 H) 1.42 (8, 9 H).Adim E. (38,4S)-tert-Bütil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat ve
(3R,4R)-tert-bütil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat°>\~ &Q 0 _N OH .X. ., w (M GÖH OH
-1 [-2(±)-reI-(38,4S)-tert-Bütil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (5 g, 17
mmol, adim D'den elde edilen) enantiyomerler E-1 (1.9 9, 6.48 mmol, %380 verim) ve
E-2'yi (2.4 9. 8.18 mmol, %48.0 verim) elde etmek üzere Kiral SFC ayirmasina (yöntem
C-5) tabi tutulmustur. E-1 için veri: Kiral HPLC (yöntem A5) retansiyon süresi 3.42
dakika. E-2 için veri: Kiral HPLC (yöntem A5) retansiyon süresi 4.2 dakika.`15202594Adim F. (3R,4R)-tert-Bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat. DMF (5 mL) içinde bir (3R,4R)-tert-bütil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
karboksilat (620 mg, 2.1 mmol, adim E'den elde edilen E-2), potasyum karbonat (584
mgi 4.2 mmol) ve benzil bromid (0.25 mL, 2.1 mmol) karisimi, oda sicakliginda 16 saat
karistirilmistir. Solvent buharlastirma ile uzaklastirilmistir ve kalinti 50 mL su ile
muamele edilmistir. Aköz karisim akabinde 50 mL kloroform ile 4 kez Özütlenmistir.
Kombine organik fazlar anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve
tekrar saflastirma olmadan kullanilan 750 mg (3R,4R)-tert-bütil 4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3-
hidroksipiperidin-1-karboksilat elde etmek üzere buharlastirilmistir. LCMS (yöntem F)
RT 2.28 dakika, m/z = 310 (M+H* - t-bütil - su), 328 (M+H* -t-bütil).Adim G. (3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)piperidin-3-ol hidroklorid.OH OQHCI
HNDioksan içinde bir (3R,4R)-terI-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-
karboksilat (750 mg, 2 mmol), dioksan (4 mL) ve 4.9 mL 4 M HCI karisimi oda
sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon akabinde tekrar saflastirma olmadan
kullanilan 550 mg (3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)piperidin-3-ol hidroklorid elde etmek
üzere kuruyana kadar buharlastirilmistir. LCMS (yöntem J) RT 0.70 dakika, m/z 284
(M+H*).Adim H. 3-((3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-iI)-1 -(4-
metilbenzil)pirolidin-2-on.30950 ,OH
3509Bir 3-bromo-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on (Ara ürün 2, 220 mg, 0.82 mmol), (3R,4R)-4-
(4-(benzil0ksi)fenil)piperidin-3-0I hidroklorid (262 mg, 0.82 mmol, adim G'den elde
edilen) ve trietilamin (11 mL, 8.2 mmol) karisimi, 60 °Clde 1 saat, 80 °C'de 1 saat, 100
°C'de 1 saat ve 120 °C'de 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde
sogutulmustur, 40 mL su ile seyreltilmistir ve dört kez 50 mL kloroform ile özütlenmistir.
Kombine organik katmanlar 60 mL tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirma olmadan kullanilan 382 mg
3-((3R,4R)-4-(4-(benziloksi)feniI)-3-hidroksipiperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on
elde etmek üzere buharlastirilmistir. LCMS (yöntem J) (bir karisimin ana bileseni) RT
2.23 dakika, m/z 471 (M+H*).Adim i. 3-((3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-floropiperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.0 F
i'r I
\ N _
y MÖ^W\ QDCM (5 mL) içinde 0 °C”ye sogutulan bir 3-(-4-(4-(benziloksi)feniI)-3-hidr0ksipiperidin-
1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on (382 mg, 0.81 mmol) solüsyonu, 3 dakika boyunca
DAST (0.32 mL, 2.4 mmol) ile damlatilarak muamele edilmistir. Reaksiyon karisimi
akabinde oda sicakligina iIitiImistir ve 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon akabinde 50
mL %10 aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ile söndürülmüstür ve 4 kez 40 mL DCM
ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar 50 mL tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz
sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirma olmadan
kullanilan iki diastereomerin ve yeniden düzenleme ürününün bir karisimi olarak 382
mg 3-((3R,4R)-4-(4-(benziloksi)feniI)-3-floropiperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-0n
elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. LCMS (yöntem J) (bir karisimin
ana bileseni) RT 0.9 dakika, m/z 473 (M+H*).3096Adim J. 3-((3R,4R)-3-Floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.ama; 0.Bir 3-((3R,4R)-(4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fl0r0piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidIn-2-0n
(382 mg, 0.81 mmol) ve metanol (4 mL) karisimi nitrojen, akabinde 172 mg %10 Pd/C
eklenmesi ile yikanmistir. Akabinde karisim oda sicakliginda gece boyunca 25-99 psi
hidrojen basinci altinda karistirilmistir. Reaksiyon akabinde bir 100 mL otoklava
transfer edilmistir ve 7 kg/cm2 hidrojen basincinda 4 gün karistirilmistir. Katalizör Celite
ile filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve solvent buharlastirilmistir. Ham ürün 77.3 mg
3-((3R,4R)-3-fl0r0-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pir0lidin-2-on
(diastereomerik çift) elde etmek üzere HPLC saflastirmasina (yöntem B) tabi
tutulmustur. LCMS (yöntem Q) RT 1.15 dakika, m/z 383.0 (M+H*).Adim K. (S)-3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
metilbenzil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-
il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.Adim J'den elde edilen diastereomerik karisim homokiral Örnekler 46 P-1 (29.3 mg) ve
P-2(32.8 mg) elde etmek üzere SFC yöntemi C-7 ile ayrilmistir. P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-
flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenziI)pirolidin-2-0n için veri: LCMS
(yöntem F) RT 2.10 dakika, m/z 383.2 (M+H*), 405.2 (M+Na+); HPLC (yöntem B) RT
8.24 dakika (%98.8 AP); HPLC (yöntem C) RT 6.52 dakika (%991 AP); Kiral HPLC
(yöntem C-6) RT 4.1 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 1.76 - 1.86 (m, 2
H) 2.07 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.43 (3, 0 H) 2.55 - 2.60
(m, 1 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H)
3.70 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (t, J=79.81 Hz, 3 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 6.70 - 6.80 (m, 2
H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H);19F NMR ö ppm -
184.171. P-2 için veri: (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
metilbenzil)pirolidin-2-0n: LCMS (yöntem F) RT 2.10 dakika, m/z 383.2 (M+H*), 405.2
(M+Na*); HPLC (yöntem B) RT 8.29 dakika (%997 AP); HPLC (yöntem C) RT 6.52
dakika (%998 AP); Kiral HPLC (yöntem C-6) RT 6.92 dakika; 1H NMR (400 MHz,
metanol-d4) ö ppm 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.19 (8, 1 H) 2.34 (8, 33097H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.55 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1
H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 (3, 1 H) 4.51 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.70
- 8.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H);19F NMR ö ppm -184.311.Adim L. (38,4S)-tert-Bütil 3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilatH
F @0
Boc/ [ÖDCM (5 mL) içinde 0 °C'ye sogutulmus bir (38,4S)-terI-bütil 3-hidr0ksi-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 1.36 mmol, adim E'den elde edilen birinci
ayristirici enantiyomer (E-1)) solüsyonuna 10 dakika damlatilarak DAST (0.54 mL, 4.1
mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakligina iIitiImistir ve 2 saat karistirilmistir.
Reaksiyon yavasça 50 mL %10 aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ile söndürülmüstür
ve 50 mL DCM ile dört kez özütlenmistir. Kombine organik katmanlar 75 mL tuzlu su ile
yikanmistir, kurutulmustur ve tekrar saflastirma olmadan kullanilan 390 mg (38,48)-
terI-bütil 3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat elde etmek üzere vakum
altinda konsantre edilmistir. LCMS (Yöntem Q) RT 0.92 dakika, m/z 240.1 (M+H*).Adim M. 4-((3S,4$)-3-Floropiperidin-4-il)fenol hidroklorid.H
F 0
HCl
HNDioksan (4 mL) Içinde dioksan (3.3 mL, 13.2 mmol) içinde bir (38,4S)-tert-bütil 3-floro-
4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (390 mg, 1.3 mmol) ve 4M HCI karisimi oda
sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Bu akabinde kuruyana kadar konsantre edilmistir, 10
mL %5 DCM/dietil eter karisimi ile yikanmistir ve kati, filtrasyon ile izole edilmistir.
Verim: 260 mg 4-((38,48)-3-floropiperidin-4-il)fen0l hidroklorid; LCMS (yöntem Q) RT
0.46 dakika, m2 196.1(M+H*)1H NMR (400 MHZ, DMSO-da) 6 = 9.57 (br. s., 4 H), 8.92
- 8.68 (m, 1 H), 7.14 (Ci, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.82 - 6.73 (m, 2 H),
.07 - 4.85 (m, 1 H), 3.77 - 3.36 (m, 9 H), 3.32 - 3.22 (m, 2 H), 3.13 - 2.85 (m, 5 H),
2.06 - 1.88 (m, H).3098Adim N. 3-((3S,4S)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.@ÜÖQDMF (3 mL) içinde bir 3-bromo-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on (200 mg, 0.75 mmol),
trietilamin (0.52 mL, 3.7 mmol) ve 4-((3$,48)-3-floropiperidin-4-il)fenol hidroklorid (173
mg, 0.75 mmol) karisimi 1.5 saat bir mikrodalga reaktörü Içerisinde 120 °C`ye
isitilmistir. Karisim sogutulmustur ve akabinde 60 mL su ile karistirilmistir ve 40 mL
DCM ile 5 kez özütlenmistir. Kombine organik ekstraktlar 80 mL tuzlu su ile yikanmistir,
anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 2 diastereoizomer
karisimi olarak 265 mg 3-((38,4S)-3-floro-4-(4-hidroksi-fenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
metilbenzil)pirolidin-2-0n vermek üzere buharlastirilmistir. LCMS (yöntem P) RT 0.92
dakika m/z 383.4 (M+H*).Adim 0. (S)-3-((3S,4S)-3-Floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
metilbenzil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.Adim Niden elde edilen bir parça diasteromer karisimi (130 mg), homokiral Örnekler
46 P-3 (37.7 mg) ve P-4 (60.7 mg) vermek üzere SFC (yöntem C-7) yoluyla kiral
saflastirmaya tabi tutulmustur. P-3 (S)-3-((38,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on için veri: LCMS (Yöntem F) RT = 2.10 dakika, m/z
383.2 (M+H*); HPLC (Yöntem C) RT 6.54 dakika, (Yöntem D) RT 8.20 dakika; Kiral
HPLC (yöntem C-6) RT 3.42 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 1.76 - 1.86
(m, 2 H) 2.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (3, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H)
2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H) 3.01 (5, 2 H) 3.10 - 3.16
(m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.72 (5, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.70 (m, 2 H) 6.72
- 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H). P-4 (R)-3-((38,48)-3-fl0r0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on için veri: LCMS (Yöntem F) RT
2.11 dakika, m/z 383.2 (M+H*); HPLC (Yöntem C) RT 6.50 dakika, (Yöntem D) RT 8.21
dakika; Kiral HPLC (yöntem C-6) RT 6.31 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) Ö99ppm 1.81 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 2.33 (3, 3 H) 2.43 (5, 1 H)
2.55 (br s, 1 H) 2.66 (d, J=40.16 Hz, 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.20
- 3.28 (m, 2 H) 3.41 (01, J=5.52 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 -
4.71 (m, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H).Örnek 47(S)-3-((38,48)-3-Floro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-
metilbenzinpirolidin-2-on, (S)-3-((3R, 4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidin- 1 -il) - 1 -
(3-roro-4-metilbenzinpirolidin-Z-on, (R)-3-((3S,48)-3-floro-4-(4-
hidroksifenihpiperidin-1-il)-1-(3-roro-4-metilbenziopirolidin-2-on ve (R)-3-
((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-il)-1-(3-roro-4-metilbenziDpiro/idin-
2-on.@da-@H û:) CH?HÖrnek 4? P 1 Örnek 47 P- 3F
Ornek 47 P- 2F Ornek 47 P- 4F
Adim A. (±)-reI-1-(3-FIoro-4-metiIbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.0
N
N O
401???
F ÖHAsetonitril (15 mL) içinde bir 3-bromo-1-(3-ror0-4-metilbenzil)pir0lidin-2-0n (Ara
ürün 6,200 mg, 0.7 mmol) ve (±)-re/-(38,48)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (örnek
46, adim B'den elde edilen 145 mg, 0.7 mmol) solüsyonuna trietilamin (0.1 mL, 0.7
mmol) eklenmistir ve ortaya çikan karisim mikrodalga içerisinde 100 °C'de 1 saat
isitilmistir. Sogutulmus reaksiyon karisimi, doymus amonyum klorid solüsyon ile30100seyreltilmistir ve etil asetat (100 mL) ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir,
Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve sonraki adimda dogrudan kullanilan
(±)-reI-1-(3-floro-4-metilbenzil)-3-((38,48)-3-hidroksi-4-(4-met0ksifeniI)piperidin-1-
il)pir0lidin-2-on (280 mg, 0.51 mmol, %73 verim, 4 diaseteroizomer karisimi) vermek
üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem F) RT 1.99 dakika m/z
413.2 (M+H*).Adim B. (±)-reI-1-(3-floro-4-metilbenziI)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.0
F bHDCM (20 mL) içinde bir (±)-rel-1-(3-floro-4-metiIbenziI)-3-((38,4S)-3-hidroksi-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-0n (300 mg, 0.73 mmol) solüsyonuna nitrojen
altinda -10°C'de boron tribromid (0.17 mL, 1.8 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi
oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon akabinde doymus sodyum
bikarbonat solüsyon ile söndürülmüstür ve 200 mL etil asetat ile özütlenmistir. Organik
katman ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve (±)-reI-1-(3-floro-4-
metilbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)piroIidin-2-on (290 mg,
0.36 mmol, %50 verim, 4 diastereoizomer karisimi) vermek üzere düsük basinç altinda
buharlastirilmistir; LCMS (Yöntem F) RT 1.854 dakika m/z 399.2 (M+H*).Adim 0. (±)-reI-3-((3S,4S)-3-Floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.@wwDCM (20 mL) içinde bir (±)-rel-1-(3-fl0r0-4-metiIbenziI)-3-((38,4S)-3-hidroksi-4-(4-
hidroksifenil)piperidIn-1-il)pirolidIn-2-0n (280 mg, 0.7 mmol) solüsyonuna DAST (0.5
mL, 3.5 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi nitrojen altinda 1 saat karistirilmistir.Reaksiyon akabinde 100 mL doymus sodyum bikarbonat solüsyonun eklenmesiyle3035101söndürülmüstür ve karisim 100 mL etil asetat ile seyreltilmistir. Organik katman
ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda
buharlastirilmistir. Kalinti, 4 diastereomer karisimi olarak 22 mg (±)-reI-3-((38,4S)-3-
flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pir0lidin-2-0n elde etmek
üzere preparatif HPLC'ye (yöntem B) tabi tutulmustur. LCMS (yöntem P) RT 1.64
dakika; m/z = 401.0 (M+H*).Adim D. (S)-3-((3S,4S)-3-Floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1 -il)-1-(3-floro-4-
metilbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-
(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metiIbenzil)pirolidin-2-on ve (R)-3-
((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metiIbenzil)pirolidin-2-on.Adim C'den izole edilen bilesik (±)-reI-3-((38,4S)-3-flor0-4-(4-hIdroksifenil)piperidin-1-
iI)-1-(3-fl0r0-4-metilbenzil)pir0lidin-2-on (85 mg, 0.212 mmol), Kiral SFC (yöntem I)
yoluyla homokiral Örneklere 47 P-1, P-2, P-3 ve P-4 ayrilmistir: P-1 (S)-3-((3S,4S)-3-
flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-fl0r0-4-metilbenzil)-pir0lidin-2-on için veri:
LCMS (Yöntem F) RT 2.03 dakika, m/z 401 (M+H*); HPLC (Yöntem A) RT= 6.73
dakika (%968 AP), (yöntem B) RT= 7.719 dakika (%97 AP); Kiral SFC (Yöntem E) RT
.17 dakika (%100 AP); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.84 (dd, J=7.28, 3.26
Hz, 2 H) 2.01 - 2.27 (m, 5 H) 2.39 - 2.68 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (3, 1 H) 3.22
- 3.30 (m, 1 H) 3.73 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.38 - 4.71 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.93 -
7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H). P-2 (S)-3-((3R,4R)-3-flor0-4-
(4-hidr0ksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-flor0-4-metilbenzil)-pir0lidin-2-0n için veri: LCMS
(Yöntem F) RT 2.30 dakika, m/z 401 (M+H*); HPLC (Yöntem A) RT= 6.71 dakika (%99
AP), Yöntem B RT: 7.73 dakika (%98.1 AP); Kiral SFC (Yöntem E) RT 6.21min
(%965 AP); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m,
1 H) 2.15 - 2.27 (m, 4 H) 2.43 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.50 - 2.71 (m, 2 H) 2.76
(d, J=1.51 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H)
4.37 - 4.70 (m, 3 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.23
(t, J=7.78 Hz, 1 H). P-3 (R)-3-((3S,4S)-3-fl0r0-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-il)-1-(3-fl0ro-
4-metilbenziI)-pir0lidin-2-0n için veri: LCMS (Yöntem F) RT 2.04 dakika, m/z 401
(M+H*); HPLC (Yöntem A) RT= 6.68 dakika (%98 AP), (Yöntem B) RT= 7.70 dakika
(%992 AP); Kiral SFC (Yöntem E) RT 7.22 dakika (%985 AP); 1H NMR (400 MHz,30102metanoI-d4) ö ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.27 (m, 5 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz,
1 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H)
3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.36 - 4.72 (m, 4 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H)
7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H). P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-flor0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on için veri: LCMS
(Yöntem F) RT: 2.03 dakika, m/z 401 (M+H*). HPLC (Yöntem A) RT: 6.71 dakika (%90
AP); (Yöntem B) RT= 7.68 dakika (%915 AP); Kiral SFC (Yöntem E) RT 7.89 dakika
(%97 AP); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.09 ((21, J=8.53
Hz, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.66 (Ci, J=4.52 Hz, 2 H) 2.96 -
3.06 (m, 1 H) 3.15 (8, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (8, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 6.72 -
6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H).Adim E. (3R,4R)-4-(4-HidroksifeniI)piperidin-3-ol hidroklorid.HC' HN î-"IQOH
OHE-2aMetanol (50 mL) içinde (3R,4R)-tert-bütil 3-hidr0ksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
karboksilat (1.5 9, 5.1 mmol, örnek 46 adim E`den elde edilen E-2) solüsyonuna
nitrojen altinda dioksan içinde 12.8 mL 4 M HCI eklenmistir ve reaksiyon 1 saat oda
sicakliginda karistirilmistir. Karisim akabinde düsük basinç altinda kuruyana kadar
buharlastirilmistir ve kalinti, 20 mL dietil eter ile iki kez yikanmistir. Kati kalinti,
(SR,4R)-4-(4-hidr0ksifenil)-piperidin-3-ol hidroklorid E-2a (950 mg, 4.1 mmol) vermek
üzere vakum altinda kurutulmustur. LCMS (yöntem F) RT: 0.17 dakika, m/z 194
(M+H*).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H)
2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.14 - 9.25 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H).Adim F. 1-(3-Floro-4-metilbenziI)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Ütü-"W30103Asetonitril (20 mL) içinde bir rasemik 3-bromo-1-(3-floro-4-metilbenzil)pir0lidin-2-on (1.5
9, 5.2 mmol, Ara ürün 6) ve (SR,4R)-4-(4-hidroksifenil)piperidin-3-ol, HCI (1.2 9, 5.2
mmol) solüsyonuna trietilamin (2.2 mL, 15.7 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan karisim
saat 60 °C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde buharlastirilmistir ve kalinti
doymus amonyum klorid solüsyonu ile seyreltilmistir ve 200 mL etil asetat ile
özütlenmistir. Katmanlar ayrilmistir ve organik katman tuzlu su ile yikanmistir, Na2804
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve iki diastereomer karisimi olarak 1-(3-floro-4-
metilbenziI)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on (1.9 9,
4 mmol) elde etmek üzere buharlastirilmistir. LCMS (yöntem F) RT 1.93 dakika,
m/z 399 (M+H*).Adim G. 3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-0n.DCM (35 mL) içinde bir 1-(3-flor0-4-metilbenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-
hidroksifeniI)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on (adim F'den elde edilen, 1.9 9, 4.8 mmol)
solüsyonuna 0 °C'de DAST (3.2 mL, 23.8 mmol) nitrojen altinda eklenmistir. Reaksiyon
karisimi oda sicakligina ilitilmistir ve 2 saat karistirilmistir ve akabinde doymus
bikarbonat solüsyonu ile seyreltilmistir ve 200 mL DCM ile özütlenmistir. Organik
katman Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir çift diastereomer olarak 3-
((3R,4R)-3-fl0ro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(3-fl0ro-4-metilbenzil)pir0lidin-2-on
(1.1 9, 2.6 mmol) elde etmek üzere preparatif HPLC (yöntem J) yoluyla saflastirilan bir
ham ürün vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem F) RT:
2.13 dakika, m/z 401. (M+H)*.Adim H, (R)-3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metiIbenzil)pirolidin-2-on.Adim G'den elde edilen 3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on (1.1 9) diastereomer karisimi, Kiral SFC kromatografisi104(yöntem J) ile ayrilmistir. Ikinci ayristirici izomer, (R)-3-((3R,4R)-3-fl0r0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on izole edilmistir (355
mg) ve bunun verisi örnek 47, P-4'ünkiler ile tutarlidir. LCMS (Yöntem F) RT 2.14
dakika, m/z 401(M+H+); HPLC (Yöntem A) RT 6.70 dakika (%996 AP), (Yöntem B) RT
8.16 dakika (%997 AP); Kiral SFC (Yöntem E) RT 7.62 (%100 AP);1H NMR (400
MHZ, metanoI-d4) ö ppm 1.85 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.13 -
2.27 (m, 4 H) 2.45 (8, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H)
3.15 (3, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.62 (8, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.39 - 4.70 (m, 4 H)
6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.78 Hz, 1 H).Örnek 48 (Pik 1, Pik 2, Pik 3, Pik 4)(S)-1-(4-florobenziI)-3-((38,4S)-3-hidroksi-4-(4-met0ksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-
2-on, (S)-1-(4-florobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifeninpiperidin-1-
iI)piroIidin-2-on, (R)-1-(4-florobenziI)-3-((3S,48)-3-hidroksi-4-(4-
metoksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on ve (R)-1-(4-florobenziI)-3-((3R,4R)-3-
hidroksi-4-(4-metoksifeni'l)piperidin-1-iI)piroIidin-2-on.o
[i'f\\i/'\ `J' n i,_\_ ` Ir" \\:\,i'\rl_
r __J\;.J ._ ru:>-4s` / OH 1%:I>_O”
P - 'r 'ii " i-'-'~O
"X-*N _ 'i" r' ,_ / 3" 'r _\ ' _\-- -UF
'I I `d I "\ \ N .\ 3."
x.. >- M w i ~i> ..ç M0.; "Adim A. (±)-rel-1-(4-FlorobenziI)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.0
F .
'OHAsetonitril (10 mL) içinde bir 3-br0m0-1-(4-fl0r0benzil)pir0lidin-2-0n (Ara ürün 1, 300mg, 1.1 mmol) ve trans-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-0I (örnek 46, adim B'den elde30105edilen, 240 mg, 1.16 mmol) solüsyonuna trietilamin (560 mg, 5.5 mmol) eklenmistir ve
karisim 1 saat 120 °C'de bir mikrodalga reaktörü içerisinde isitilmistir. Reaksiyon
karisimi akabinde su ile seyreltilmistir ve 100 mL etil asetat ile özütlenmistir. Organik
katman Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve tekrar saflastirma olmadan
kullanilan dört diastereomer karisimi olarak (±)-rel-1-(4-florobenzil)-3-((38,4S)-3-
hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-0n (450 mg, 0.7 mmol) vermek üzere
düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (Yöntem S) RT 1.89 dakika, m/z 399.1
(M+H*).Adim B. (±)-rel-3-((3$,4S)-3-FIoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1 -il)-1-(4-florobenzil)pirolidin-2-on.50 mL DCM içinde adim B'den elde edilen bir 1-(4-florobenziI)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-iI)pirolidin-2-0n (2.5 9, 6.3 mmol) solüsyonuna DAST (4.1 mL,
31 mmol) eklenmistir ve reaksiyon ortam sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon
akabinde doymus bikarbonat solüsyonu (200 mL) ile söndürülmüstür ve karisim 200
mL DCM ile özütlenmistir. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, dört diastereomer
karisimi olarak (±)-reI-3-((38,4S)-3-fl0ro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-
florobenzil)pirolidin-2-0n (900 mg, 1.6 mmol) vermek üzere hekzan içinde %28 etil
asetat ile ayristirilarak silika jel kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. LCMS (yöntem
P) RT 0.89 dakika, m/z 401.2 (M+H*).Adim c. 3-((3S,4S)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-florobenziI)pirolidin-2-on.
0i
/F50 mL DCM içinde bir (trans-3-floro-4-(4-metoksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(4-3035106florobenzil)pirolidin-2-on (700 mg, 1.75 mmol) solüsyonuna 0 °C'de BBra (0.3 mL, 3.5
mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligi 1 saat ilitilmistir. Karisim akabinde
bir doymus bikarbonat solüsyonu ile seyreltilmistir ve 200 mL DCM ile özütlenmistir.
Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altindabuharlastirilmistir.Kalinti, dört diastereomer karisimi olarak 120 mg 3-((38,4S)-3-fl0r0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-fl0roben2il)pirolidin-2-0n elde etmek üzere preparatif
HPLC (yöntem A) ile saflastirilmistir. LCMS (yöntem N) RT 1.45 dakika, m/z 387.0
(M+H*).Adim D. (8)-1-(4-florobenziI)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-
il)pirolidin-2-on, (8)-1-(4-florobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on, (R)-1-(4-florobenzil)-3-((3S,4S)-3-
hidroksi-4-(4-metoksifeniI)piperidin-1-il)pirolidin-2-on ve (R)-1 -(4-florobenzil)-3-
((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-iI)pirolidin-2-on.Adim C'den elde edilen diastereomerik karisim, Kiral SFC (yöntem F) yoluyla 4
homokiral diastereomere, örnek 48 P-1, P-2, P-3 ve P-4 ayrilmistir. P-1 (8)-1-(4-
florobenziI)-3-((3S,48)-3-hidroksi-4-(4-met0ksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-0n için veri:
Kiral SFC (Yöntem F) RT 3.32 dakika, %100 AP; HPLC (Yöntem A) RT 6.53 dakika,
%960 AP, (Yöntem B) RT 6.7 dakika, %963 AP; LCMS (Yöntem F) RT 2.02 dakika,
m/z 387.0 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2
H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz,
1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.01 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 2.88 (Ci, J=7.03
Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.40 - 2.49
(m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H). P-2 (8)-1-(4-
florobenziI)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pir0lidin-2-on için veri:
Kiral SFC (Yöntem F) RT 4.15 dakika, %997 AP; HPLC (Yöntem A) RT 6.52 dakika,
%98.1AP, (Yöntem B) RT 6.92 dakika, %986 AP; LCMS (Yöntem F) RT 2.03 dakika,
m/z 387.0 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 -
7.14 (m, 4 H) 6.76 (Ci, J=9.04 Hz, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.24
- 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1
H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.85
(m, 2 H). P-3 (R)-1-(4-flor0benzil)-3-((3S,48)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-30107iI)pir0lidin-2-0n için veri: Kiral SFC (Yöntem F) RT 4.56 dakika, %97.4 AP; HPLC
(Yöntem A) RT 6.53 dakika, %960 AP, (Yöntem B) RT 6.94 dakika, %964 AP; LCMS
(Yöntem F) RT 2.02 dakika, m/z 387.0 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm
7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 3.71
(t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 2.76 (br. s.,1 H) 2.64 - 2.72
(m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25
(m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H). P-4 (R)-1-(4-florobenzil)-3-((3R,4R)-
3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pir0lidin-2-on için veri: Kiral SFC (Yöntem F)
RT 5.57 dakika, %999 AP; HPLC (Yöntem A) RT 6.55 dakika, %999 AP, (Yöntem B)
RT 6.90 dakika, %999 AP; LCMS (Yöntem F) RT 2.03 dakika, m/z 387.0 (M+H*); 1H
NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H)
6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 2
H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H)
2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H).Örnek 49 (Pik-1 ve Pik-2)
(S)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeniDpiperidin-1-i'l)-1-(3-floro-4-metilfenil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenmpiperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilfeninpirolidin-2-on.J\ F F
. |
/ - '_- _ ,-
.i ,eV/Vw vw 2.› ,-
Vb! N -Ji -- Vb:)) N \›_J
t_ \~-
91 P-ZAdim A. (3R,4R)-tert-Bütil 3-floro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-karboksilat.FS5 mL DCM içinde bir (3R,4R)-tert-bütil 3-hidr0ksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
karboksilat (MG Bursavich et al; Organic Letters 2001, 3, 2317, 150 mg, 0.51 mmol)
solüsyonuna -78°C'de nitrojen altinda DAST (0.2 mL, 1.5 mmol) eklenmistir. Karisim 3saat karistirilarak oda sicakligina ilitilmistir. Karisima 100 mL etil asetat eklenmistir ve`15202530108organik katman ayrilmistir, doymus bir NaHCOa solüsyonu ile yikanmistir ve akabinde
vakum altinda buharlastirilmistir. Kalinti, (3R,4R)-tert-bütil 3-floro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.41 mmol) vermek üzere %0-100 etil
asetat/hekzanlar ile ayristirilarak silika jel kromatografisi yoluyla saflastirilmistir; LCMS
(Yöntem T) RT 3.09 dakika, m/z 294.3. (M-H)'; 1H NMR (500 MHz, kloroform-d) 6 7.11
(Ci, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.38
(m, 1H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65
(m, 1H), 1.53 (8, 9H).Adim B. 4-((3R,4R)-3-Floropiperidin-4-il)fenol trifloroasetat.F5HNMOH TFA tuzu1.5 mL DCM içinde bir (3R,4R)-ten*-bütil 3-flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat
(120 mg, 0.41 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda TFA (0.5 mL, 6.5 mmol) eklenmistir
ve karisim 3 saat karistirilmistir. Karisim akabinde dogrudan adim D'de kullanilan 4-
((3R,4R)-3-fl0r0piperidin-4-il)fenol trifloroasetat (126 mg, 0.41 mmol) elde etmek üzerekuruyana kadar vakum ile konsantre edilmistir.Adim C. 3-Bromo-1-(3-floro-4-metiIfenil)pirolidin-2-on.6.5.100 mL DCM içinde bir 2,4-dibr0mobütanoil klorid (10 g, 38 mmol) solüsyonuna 0
°C'de nitrojen altinda 3-fl0ro-4-metilanilin (5.21 9, 42 mmol) akabinde Et3N (6.3 mL, 45
mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir, akabinde vakum ile
konsantre edilmistir. Kalinti dietil eter içinde çözünmüstür, akabinde hekzanlar
eklenmistir ve bir kati çökeltilmistir. Kati, filtrasyon ile uzaklastirilmistir ve atilmistir.
Filtrat akabinde kuru bir kalinti vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Bu
kalintinin 100 mL DMF içinde bir solüsyonuna 0 °C`de nitrojen altinda yavasça %60
NaH (1.82 9,45 mmol) eklenmistir. Karisim karistirilmistir ve oda sicakligina 30 dakikailitilmistir. Reaksiyon karisimi yavasça 400 mL buzlu suya dökülmüstür ve gece3035109boyunca bekletilmistir. Bir kati olusturulmustur ve filtrelenmistir ve kurutulmustur,
akabinde rasemik 3-br0m0-1-(3-floro-4-metilfenil)pirolidin-2-on (5.6 9, 20.6 mmol)
vermek üzere %0-50 etil asetat/hekzanlar ile ayristirilarak silika jel kromatografisi
yoluyla saflastirilmistir. LCMS (yöntem U) RT 3.41 dakika, m/z 273.97 (M+H*). 1H NMR
(500 MHz, kloroform-d) 6 7.50 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17
(m, 1H), 4.60 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 3.82
(ddd, J=10.0, 7.7, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J=14.3, 6.7, 2.7
Hz, 1H), 2.28 (d, J=1.7 Hz, 3H).Ad im D. (S)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenibpiperidin- 1-il)- 1-(3-floro-4-
metilfenihpirolidin-Z-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-i'l)-1-(3-roro-4-metilfeniDpiro/idin-2-onAdim B'den elde edilen DMF (2.0 mL) içinde bir 4-((3R,4R)-3-floropiperidin-4-il)fenol
trifloroasetat (120 mg, 0.39 mmol) solüsyonuna K2003 (134 mg, 0.97 mmol) ve
rasemik 3-bromo-1-(3-floro-4-metiI-fenil)pir0lidin-2-0n (106 mg, 0.39 mmol, adim C'den
elde edilen) eklenmistir. Karisim 60 °C*ye isitilmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Bu
akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve gece boyunca karistirilmistir, akabinde
katinin çökeltilmesini indükleyen 50 mL EtOAc eklenmistir. Kati, filtrasyon ile
uzaklastirilmistir ve atilmistir ve filtrat vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, iki
diastereomer karisimi olarak 110 mg (R ve S) 3-((3R,4R)-3-fl0ro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-fl0ro-4-metilfenil)pirolidin-2-0n) vermek üzere %0-100
etil asetat/hekzanlarin bir gradyani ile ayristirilarak silika jel kromatografisi yoluyla
saflastirilmistir. Diastereomer karisiminin bir parçasi (35 mg), homokiral örnek 49 P-
1 (14 mg) ve P-2'ye (14 mg) ayrilmistir (Kiral HPLC yöntem H). P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-
floro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(3-flor0-4-metilfenil)-pirolidin-2-0n için veri: Kiral
HPLC (yöntem H-2) RT 6.97 dakika, %98 AP; 1H NMR (500 MHz, metanoI-d4) 6 7.60 -
7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (Ci, J=8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 -
4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.84 (d, J=9.2 Hz, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.87 -
2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.30
(m, 1H), 2.26 (d,J=1.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.84 (br s, 3H). P-2(R)-3-
((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)-1-(3-fl0ro-4-metiIfenil)-pirolidin-2-0niçin veri: Kiral HPLC (yöntem H-2) RT 8.84 dakika, %993 AP; 1H NMR (500 MHz,
metanol-d4) 6 7.56 (dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (Ci, J=8.4 Hz.
2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 5H),1103.23 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (Ci, J=10.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H),
2.33 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 5H), 2.21 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 2H), 1.90
- 1.83 (m, 4H).Örnek 50 (Pik-1, Pik-2, Pik-3 ve Pik 4)(S)-3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-florofenil)-
etil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-roro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-((S)-
1-(4-florofenil)etiDpiroIidin-Z-on.M (N Ç}"`/\r^ "î-.w\“k_ _
i /i\77 -\ N-\- '\ F'Ç Lâ 2N\__,`FP 1(S)-3-((38,48)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)-1-((S)-1-(4-
florofenil)etil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
iI)-1-((S)-1-(4-florofenil)-etiDpirolidin-Z-on..: 0
.x ' 'i' I 0
rVN-J) / > <- xx -4
. 71 N OH i` N" / > (-
F`/\'5- "-- \ ;F \ I) F'IkÄJ L-:> ”N" \ > OH
p4 ,F943Adim A. 2,4-Dibromo-N-((S)-1-(4-florofeniI)etil)bütanamid.F 0
HN
Br
BrDietil eter (50 mL) ve trietilamin (9.6 mL, 69 mmol) Içinde karistirilmis bir (8)-1-(4-
florofenil)etanamin (3.2 9, 23 mmol) solüsyonuna O °C'de 2,4-dibr0m0bütanoil klorid
(7.3 9, 27.6 mmol) eklenmistir ve karisim oda sicakligina ilitilmistir ve 12 saat
karistirilmistir. Filtrasyon ile uzaklastirilan bir kati olusturulmustur, etil asetat ile
yikanmistir ve akabinde atilmistir. Kombine filtratlar düsük basinç altinda
buharlastirilmistir ve kalinti kahverengi bir kati olarak 4.5 9 2,4-dibr0m0-N-((S)-1-(4-
florofenil)etil)bütanamid vererek %20-30 etil asetat/petrolyum eter ile ayristirilarak silika30111jel kromatografisine tabi tutulmustur. LCMS (yöntem 0) RT = 0.99 dakika, m/z 366,
368, 370 (M+H*, M+H*+2, M+H*+4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.25 - 1.44
(m, 3 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 4.81 - 5.00 (m, 1
H) 7.03 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H) 8.89 (Ci, J=8.03 Hz, 1 H).Adim B. 3-Bromo-1-((S)-1-(4-fl0rofenil)etil)pirolidin-2-on.Tetrahidrofuran (50 mL) içinde karistirilmis bir 2,4-dibr0mo-N-((S)-1-(4-
florofenil)etil)bütanamid (3 9, 8.2 mmol) solüsyonuna O °C`de NaH (1.29 9, 32 mmol)
eklenmistir ve karisim oda sicakligina iIitilmistir ve 3 saat karistirilmistir. Karisim
akabinde buz gibi suya dökülmüstür ve etil asetat ile seyreltilmistir. Organik faz
ayrilmistir, tuzlu su solüsyonu ile yikanmistir, anhidröz N32804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve kahverengi bir kati (iki diastereomer karisimi) olarak 19 3-br0m0-1-
((S)-1-(4-fl0rofenil)etil)pirolidin-2-0n elde etmek üzere %30 etil asetat/petrolyum eter ile
ayristirilarak 1.6 9 sivi vererek düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, silika jel
kromatografisi ile saflastirilmistir. LCMS (yöntem 0) RT 0.83/O.86 dakika, m2 286/288
(M+H*), 308 (M+Na*); 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H)
2.08 - 2.25 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H)
4.71 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.13 - 5.30 (m, 1 H) 7.21 (t, J=9.04 Hz, 2 H) 7.30 - 7.42
(m, 2 H).Adim C. tert-Bütil 4-(4-(benziIoksi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.@CJQQNÇVKaristirilan bir tert-bütil 4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-di0ksaborolan-2-iI)-5,6-dihidr0piridin-
1(2H)-karboksilat (16.45 9, 53 mmol), dimetoksietan (200 mL) ve su (50 mL) karisimina
oda sicakliginda 1-(benziloksi)-4-bromobenzen (14 g, 53 mmol), sodyum karbonat
(16.9 9, 160 mmol) ve bis-(trifeniIfosfin)paladyum(Il) klorid (1.867 9, 2.66 mmol)eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen ile 15 dakika temizlenmistir, akabinde 80° C”de301124 saat isitilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur ve akabinde Celite ile
filtrelenmistir ve 200 mL su ile seyreltilmistir. Karisim akabinde üç kez 200 mL etil
asetat ile özütlenmistir ve kombine organik katmanlar anhidröz Na2804 üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, beyazimsi bir kati olarak 16
g teri-bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (16 g, %82 verim)
elde etmek üzere %20 etil asetat/petrolyum eter ile ayristirilarak silika jel
kromatografisine tabi tutulmustur. LCMS (yöntem 0) RT 1.32 dakika, m/z 366
(M+H*); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 1.47 (5, 9H), 2.42 (d, J = 1.50 Hz, 2H), 3.52 (t,
J = 11.40 Hz, 2H), 3.97 (5, 2H), 5.11 (5, 2H), 6.04 (5, 1H), 6.98 (cl, J = 9.00 Hz, 2H),
7.30-7.46 (m, 7H).Adim D. (±)-reI-(3S,4S)-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-3-hidroksipiperidin-1-
karboksilat.+OS-N/:g1Q-OLQTHF (25 mL) Içinde 0 °C`ye sogutulan karistirilan bir NaBH4 (0.93 9, 24.6 mmol)
karisimina boron triflorid eterat (3.2 mL, 25 mmol) eklenmistir ve karisim oda
sicakligina 1 saat ilitilmistir. Bu akabinde O °C'ye yeniden sogutulmustur ve buna THF
(10 mL) içinde bir teri-bütil 4-(4-(benziloksi)-feniI)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karb0ksilat (3
9, 8.2 mmol) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 2 saat oda sicakligina
ilitilmistir. Reaksiyon karisimi, tekrar 0 °C'ye sogutulmustur ve HzO (10 mL), etanol (10
mL), 10 M NaOH (10 mL) ve H202 (8 mL, 26 mmol) sirali olarak eklenmistir. Nihai
karisim gece boyunca 65 °C`ye isitilmistir. Sogutulduktan sonra reaksiyon su ile
söndürülmüstür ve karisim etil asetat (2 x 100 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik
katmanlar Na2804 üzerinde kurutulmustur ve beyazimsi kati olarak 2.7 9 (±)-rel-
(38,4S)-tert-bütil 4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3-hidr0ksipiperidin-1-karboksilat (%82 verim)
vererek vakum ile konsantre edilmistir. LCMS (yöntem 0) RT 2.41 dakika, m/z 382 (M-
H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 1.41 (3, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.67 (m,
1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.73 (d, J=2.4, 1H), 5.07 (3, 2H),
6.91 (d, J=9, 2H), 7.14 (d, J=9, 2H), 7.31-7.44 (m, 4H).Adim E. (38,4S)-tert-Bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-floropiperidin-1-karboksilat ve
(3R,4R)-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-3-floropiperidin-1-karboksilat.30113° - #W ° - #Ö
>\~ o Fi( i o
(m (ApoDCM (15 mL) içinde 0 °C”ye sogutulmus bir rasemik trans-terI-bütil 4-(4-
(benziloksi)feniI)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (1 9, 2.6 mmol, adim D'den elde
edilen) solüsyonuna DAST (1.7 mL, 13 mmol) eklenmistir ve karisim, 0 °C7de 15 dakika
karistirilmistir. Reaksiyon akabinde buzlu su eklenmesiyle söndürülmüstür ve karisim
iki kez 20 mL DCM ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar anhidröz Na2804
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve soluk sari katiya (1 g) konsantre edilmistir. Iki
istenen ürün, E-1 (0.13 9) ve E-2 (0.14 9) elde etmek üzere Kiral SFC (yöntem D)
yoluyla kompleks bir karisimdan ayrilmistir. E-1 (38,4S)-ten*-bütil 4-(4-(benzil0ksi)fenil)-
3-floropiperidin-1-karboksilat için veri: LCMS (yöntem P) RT 1.35 dakika, mIz 330.4 (M-
C4H8); Kiral HPLC (yöntem G-2) RT 5.8 dakika; 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 1.42
(3, 9H), 156-161 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 273-284 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz,
1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 443-464 (m, 1H), 5.08 (5, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz,
2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H). E-2 (3R,4R)-tert-bütil 4-(4-
(benziloksi)feniI)-3-floropiperidin-1-karboksilat için veri: LCMS (yöntem P) RT 1.35
dakika, m/z 330.4 (M-C4Hs); Kiral HPLC (yöntem G-2) RT 6.51 dakika; 1H NMR (300
MHz, DMSO-ds) 5 1.42 (s, 9H), 156-161 (m, 1H), 174-178 (m, 1H), 2.73-2.84 (m,
3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 443-464 (m, 1H), 5.08 (3,
2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 732-746 (m, 5H).Adim F. (3R,4R)-4-(4-(BenziIoksi)fenil)-3-floropiperidin hidroklorid.E-2a1,4-dioksan (3 mL) içinde bir (3R,4R)-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fl0ropiperidin-1-
karboksilat (0.12 9, 0.31 mmol, adim E'den elde edilen E-2) solüsyonuna dioksan
solüsyonu (2 mL, 8 mmol) içinde 4 M HCI eklenmistir ve reaksiyon karisimi geceboyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent akabinde buharlastirilmistir ve kati,30114beyazimsi bir kati olarak E-2a (SR,4R)-4-(4-(benziloksi)feniI)-3-floropiperidin hidroklorid
(0.09 9, %83 verim) elde etmek üzere etil asetat ile tritüre edilmistir ve kurutulmustur.
LCMS (yöntem 0) RT: 0.95 dakika m/z 286 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö
1.92-1.92 (m, 1H), 229-233 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 3H), 345-360 (m, 2H), 483-495
(m, 1H), 5.10 (3, 2H), 701-704 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 9.09 (3,
1H).Adim G. 4-((3R,4R)-3-Floropiperidin-4-il)fenol hidroklorid.HN >""@OH
FE-2 bMetanol (3 mL) içinde bir (3R,4R)-4-(4-(benziloksi)feniI)-3-flor0piperidin hidroklorid
(0.09 9, 0.28 mmol, adim F'den elde edilen E-2a) solüsyonuna %10 Pd/C (0.09 9)
eklenmistir ve karisim oda sicakliginda hidrojen balon basinci altinda 12 saat
karistirilmistir. Karisim akabinde Celite ile filtrelenmistir ve kahverengi kati olarak E-
2b 4-((3R,4R)-3-floropiperidin-4-il)fen0l hidroklorid (0.06 9, %77 verim) elde etmek
üzere konsantre edilmistir. LCMS (yöntem P) RT 0.5 dakika; m/z 196 (M+H*); 1H NMR
(400 MHz, DMSO-dö) ö 1.90-1.94 (m, 2H), 290-303 (m, 3H), 327-335 (m, 1H), 3.57-
3.61 (m, 1H), 479-497 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H),
9.28 (3, 1H), 9.35 (3, 1H).Adim H. (S)-3-((3R,4R)-3-Floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-((S)-1-(4-
florofenil)-etil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-
1-iI)-1-((S)-1-(4-florofenil)etil)pirolidin-2-on.DMF (1 mL) içinde bir 3-brom0-1-((S)-1-(4-florofeniI)etil)pirolidin-2-on (adim B'den elde
edilen diastereomer karisimi) (60 mg, 0.21 mmol), 4-((3R,4R)-3-floropiperidin-4-il)fen0l
hidroklorid (20.5 mg, 0.1 mmol, adim G`den elde edilen E-2b) ve DIPEA (0.1 mL, 0.6
mmol) karisimi, 120 °C`de 90 dakika mikrodalga reaktörü içinde isitilmistir. Karisim
sogutulmustur ve solvent akabinde düsük basinç altinda uzaklastirilmistir.
Diastereomerik ürünler akabinde homokiral örnekler 50 P-1 (2.4 mg) ve P-2 (9.5 mg)
vererek preparatif HPLC (yöntem B) yoluyla ayrilmistir. P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-
hidroksifeniI)-piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fl0r0fenil)etil)pirolidin-2-0n için veri: LCMS30115(yöntem N) RT 1.60 dakika, m/z 401 (M+H+), (yöntem 0) RT 1.02 dakika, m/z 401
(M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 4 H)
6.75 (Ci, J=8.53 Hz, 2 H) 5.36 - 5.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H)
3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.48 - 2.78 (m, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.10 -
2.24 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.55 (Ci, J=7.53 Hz, 3 H). P-
2 (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fl0rofenil)etil)-
pirolidin-2-0n için veri: LCMS (yöntem N) RT 1.63 dakika, m/z 401 (M+H*), (yöntem 0)
RT 1.05 dakika, m/z 401 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 7.30 - 7.42
(m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 5.36 - 5.50 (m, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1
H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H)
2.87 - 3.05 (m, 2 H) 2.51 - 2.72 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 1.75 -
1.90 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H).Adim l. (38,4S)-4-(4-(Benziloksi)feniI)-3-floropiperidin hidroklorid.E-1a1,4-dioksan (3 mL) içinde bir (38,4S)-t-bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-3-floropiperidin-1-
karboksilat (0.12 9, 0.31 mmol, adim E'den elde edilen E-1) solüsyonuna dioksan
solüsyon (2 mL, 8 mmol) içinde 4 M HCI eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda
sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Karisim vakum ile konsantre edilmistir ve
kati etil asetat tritüre edilmistir ve beyazimsi bir kati olarak E-1a(38,4S)-4-(4-
(benziloksi)feniI)-3-floropiperidin hidroklorid (0.09 9, %88 verim) elde etmek üzere
kurutulmustur. LCMS (yöntem P) RT 0.95 dakika, m/z 286 (M+H*); 400 MHz, DMSO-
d6: ö 1.94-1.96 (m, 2H), 297-304 (m, 3H), 338-362 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 1H), 5.10
(5, 2H), 700-703 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 9.30 (5, 1H).Adim J. ((38,4S)-3-Floropiperidin-4-il)fenol.1
rF
E-1b3035116Metanol (3 mL) içinde bir (3S,4S)-4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3-fl0r0piperidin hidroklorid
(0.09 9, 0.28 mmol, adim lideri elde edilen E-1a) karisimi, %10 Pd/C'ye (0.09 9)
eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda hidrojen balon basinci altinda 12
saat karistirilmistir. Karisim Celite ile filtrelenmistir ve beyazimsi bir kati olarak E-
1b ((33,48)-3-fl0r0piperidin-4-il)fenol (0.05 9, %68.7 verim) elde etmek üzere vakum ile
konsantre edilmistir. LCMS (yöntem P) RT 0.50 dakika, m/z 196 (M+H*); 1H NMR (400
MHz DMSO-de) 6 190-194 (m, 2H), 291-305 (m, 3H), 324-327 (m, 1H), 359-362
(m, 1H), 478-497 (m, 1H), 671-676 (m, 2H), 699-706 (m, 2H), 9.27 (5, 1H), 9.36 (3,
1H).Adim K. (S)-3-((3S,4S)-3-Floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-((S)-1-(4-
florofenil)etiI)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
il)-1-((S)-1-(4-flor0fenil)-etiI)pirolidin-2-on.DMF (2 mL) içinde bir ((38,4S)-3-floropiperidin-4-il)fen0l (0.02 9, 0.1 mmol, adim J'den
elde edilen E-1b) solüsyonuna DIPEA (0.05 mL, 0.31 mmol) akabinde 3-br0m0-1-((S)-
1-(4-florofenil)etil)pirolidin-2-0n (0.059 9, 0.21 mmol, adim B”den elde edilen
diastereomer karisimi) eklenmistir ve karisim akabinde bir mikrodalga reaktörü içinde
90 dakika 120 °C'ye isitilmistir. Karisim sogutulmustur ve akabinde diastereomerik
ürünler, homokiral örnekler 50 P-3 (2.7 mg, %6 verim) ve P-4'ü (8.2 mg, %198 verim)
elde etmek üzere preparatif HPLC'ye (yöntem B) tabi tutulmustur. P-3 (S)-3-((3S,4S)-3-
FIoro-4-(4-hidr0ksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-flor0fenil)etil)pir0lidin-2-on Için veri:
soluk sari kati; LCMS (yöntem N) RT 1.60 dakika, m/z 401 (M+H*); 1H NMR (400 MHz,
metanoI-d4) 6 1.56 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.16-222 (m, 1H), 2.42-
2.44 (m, 1H), 251-267 (m, 2H), 306-309 (m, 3H), 335-340 (m, 2H), 3.70-3.75 (m,
1H), 435-470 (m, 1H), 5.42 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 674-676 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 4H),
7.37-7.41 (m, 2H). P-4 (R)-3-((3S,48)-3-fl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-
(4-florofenil)etil)-pir0lidin-2-on için veri: soluk sari kati; LCMS (yöntem N) RT 1.63
dakika, m/z 401 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 1.59 (d, J = 7.20 Hz, 3H),
181-184 (m, 2H), 208-216 (m, 2H), 242-243 (m, 1H), 251-259 (m, 1H), 265-272
(m, 1H), 273-281 (m, 1H), 292-295 (m, 1H), 334-337 (m, 2H), 361-366 (m, 1H),
450-471 (m, 1H), 5.43 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 675-677 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 4H),
7.35-7.38 (m. 2H).117Örnek 51 (Pik-1, Pik-2, Pik-3 ve Pik-4)(S)-3-((R)-3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzinpirolidin-Z-
on, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksi'feninpiperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-
2-on, (R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-(4-
metilbenziOpirolidin-Z-on ve (R)-3-((S)-3,3-diroro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-
1-(4-metilbenzinpiroIIdIn-Z-on.F 4-".
_ . "r ..ii\ Iiii
)SA N -"N 'I .J` V)
L.
F
0 ___"~F .F'C\,--OH /_\ Ö F› "F :V . "Ü”
\-~›\__i;i' .' , \_Ji
N N .i N “NVJ
i \"-A "-Adim A. 1-Benzil-4-(4-metoksifeniI)piperidin-4-ol.
W /
N OÖ °“THF (100 mL) içinde bir 1-bromo-4-met0ksibenzen (5 g, 27 mmol) solüsyonuna -
78°C'de 1.6 M N-bütil Iityum/hekzanlar (18.4 mL, 29.4 mmol) solüsyonu eklenmistir ve
reaksiyon karisimi 1 saat karistirilmistir. Akabinde, 50 mL THF içinde bir 1-
benzilpiperidin-4-on (4.81 9, 25.4 mmol) solüsyon eklenmistir. Eklemeden sonra
karisim oda sicakligina iIitiImistir ve 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon akabinde 100 mL
1.5 M aköz HCI eklenmesiyle söndürülmüstür ve karisim 200 mL etil asetat ile
özütlenmistir. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur. filtrelenmistir ve 7.1 9
(%72 verim) 1-benziI-4-(4-metoksifenil)piperidin-4-0l elde etmek üzere vakum altinda
konsantre edilmistir. LCMS (yöntem F) RT 2.19 dakika, %81 AP, m/2298.4 (M+H*), 1H
NMR (300 MHz, DMSO-de) ö 7.23739 (m 8.5 H), 6.94 (m, 0.5 H), 6.84694 (m, 2H),
4.66 (3, 1H), 3.74 (3, 0.8H), 3.72 (5, 3H), 3.32 (5, 2H), 250-267 (m, 2H), 234-245 (m
3H), 1.83-1.90 (m, 2H),1.55 (d, J = 11, 2H).Adim B. 1-BenziI-4-(4-metoksifeniI)-1,2,3,6-tetrahidropiridin.30118DCM (150 mL) içinde bir 1-benziI-4-(4-metoksifeniI)piperidin-4-ol (7 9, 23.5 mmol)
solüsyonuna trifloroasetik asit (2.68 9, 23.5 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi
oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Karisim akabinde düsük basinç altinda
buharlastirilmistir ve 500 mL doymus aköz sodyum bikarbonat ile 500 mL etil asetat
arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve 1-benzil-4-(4-met0ksifeniI)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (5.9 9, %88 verim)
elde etmek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (yöntem F) RT 2.84
dakika, %100 AP, m/z 280.4 (M+H*).Adim C. (±)-reI-(3S,4S)-1-Benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol. THF (150 mL) içinde bir NaBH4 (2.7 9, 72 mmol) -10°C'de süspansiyonuna boron
triflorid eterat (9.1 mL, 72 mmol) eklenmistir ve solüsyon 15 dakika karistirilmistir.
Akabinde 100 mL tetrahidrofuran içinde bir 1-benziI-4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-
tetrahidropiridin (10 g, 36 mmol) solüsyonu eklenmistir ve karisim ek bir saat
karistirilmistir. Sonrasinda sirali olarak 25 mL su, 25 mL %10 aköz sodyum hidroksit,
50 mL etanol ve 12.8 mL %30 aköz hidrojen peroksit (125 mmol) eklenmistir ve nihai
karisim gece boyunca reflükse isitilmistir. Karisim sogutulmustur ve akabinde 200 mL
su ile seyreltilmistir ve 300 mL etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir,
Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük basinç altinda
buharlastirilmistir. Kalinti, 7.5 9 (%57) (±)-rel-(38,4S)-1-benzil-4-(4-
metoksifenil)piperidin-3-ol elde etmek üzere dietil eter ile tritüre edilmistir. LCMS
(yöntem A) RT 2.03 dakika, %81.5 AP, m/z 298.4 (M+H*), 1H NMR (300 MHz, DMSO-
de) 6 ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.14 (Ci, J=8.69 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 4.43
(d, J=6.04 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=19.26 Hz, 4 H) 3.33 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=10.01, 3.59 Hz,301191 H) 2.81 (d, J=10.95 Hz, 1 H) 2.19 _2.29 (m, 1 H) 1.96-1.98 (m, 1 H) 1.78 (t, J=10.20
Hz, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H).Adim D. (±)-reI-(3S,4S)-4-(4-MetoksifeniI)piperidin-3-ol.HNMetanol (100 mL) içinde bir (±)-reI-(3S,4S)-1-benziI-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-0I (7
g, 23.5 mmol) solüsyonuna %10 Pd/C (3.76 9) eklenmistir ve reaksiyon karisimi gece
boyunca bir hidrojen atmosferi altinda (balon basinci) karistirilmistir. Katalizör, Celite
ile filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve solvent (±)-reI-(38,4S)-4-(4-
metoksifenil)piperidin-3-ol (4.8 9, %89 verim) vermek üzere düsük basinç altinda
buharlastirilmistir. LCMS (yöntem F) RT 1.485 (%615 AP) m/z 207.8 (M+H+), 1.536
(%297 AP), m/z 207.8 (M+H*); 1H NMR (DMSO-d6) 6 7.133 (d, J=7, 2H), 6.83 (d, J=7,
2H), 4.31 (br s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=12, 1H), 2.45 (m,. 1H), 2.22-
2.39 (m, 2H), 162-161 (m, 1H), 1.610-1.46 (m, 1H).Adim E. (±)-reI-3-((3R,4R)-3-Hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on. Bir 3-bromo-1-(4-metilbenzil)pir0lidin-2-on (Ara ürün 2, 450 mg, 1.68 mmol), (±)-rel-
(38,48)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-0I (313 mg, 1.5 mmol) ve trietilamin (23 mL, 16.8
mmol) karisimi, 60 °C'de 1 saat karistirilmistir, akabinde 85 °C`de 1 saat, 120 °C 1
saat ve 140 °C'de 1 saat isitilmistir. Karisim, sogutulmustur ve akabinde 40 mL su ile
söndürülmüstür ve 3x50 mL kloroform ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar
Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir.
Kalinti, dört diastereomer karisimi olarak 375 mg (±)-rel-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pir0lidin-2-0n elde etmek üzere silika jel30120kromatografisi (24 g kolon, %0-80 etil asetat/petrolyum eterin gradyan) yoluyla
saflastirilmistir. LCMS (yöntem F) RT 1.84 dakika (%74 AP), m/z 395.2 (M+H+);1H
NMR (300 MHz, DMSO-ds) ö ppm 7.31 - 7.41 (m, 8 H) 6.86 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 4.66 (3,
1 H) 3.73 (3, 3 H) 3.49 (5, 2 H) 2.59 (Ci, J=10.58 Hz, 2 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 1.89
(td, J=12.65, 4.53 Hz, 2 H) 1.56 (d, J=11.71 Hz, 2 H).Adim F. 4-(4-MetoksifeniI)-1-(1-(4-metiIbenzil)-2-oksopirolidin-3-il)piperidin-3-on.
0
O /
QßÜN oBir DMSO (0.17 mL, 2.46 mmol) ve DCM (4 mL) karisimi, -78 °C'ye sogutulmustur ve
oksalil klorid (0.2 mL, 2.3 mmol) 2 dakika boyunca damlatilarak eklenmistir. Eklemeyi
takiben karisim ayni sicaklikta 10 dakika karistirilmistir. Reaksiyona akabinde DCM
içinde (±)-rel-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-met0ksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
metilbenzil)pirolidin-2-0n (375 mg, 0.95 mmol, adim E'den elde edilen dört
diastereomer karisimi) 5 dakika boyunca damlatilarak eklenmistir. Karisim 1 saat
karistirilmistir ve akabinde trietilamin (1 mL, 7.6 mmol) eklenmistir ve karisim 15 dakika
karistirilmistir, yavasça oda sicakligina iIitiImistir ve akabinde 3x40 mL DCM ile
özütlenmistir. Kombine organik katmanlar 50 mL tuzlu su ile yikanmistir, Na2804
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve sonraki adimda dogrudan kullanilan 345 mg 4-
(4-met0ksifeniI)-1-(1-(4-metilbenzil)-2-0ksopir0lidin-3-il)piperidin-3-on (4 diastereomer
karisimi olarak) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. LCMS (yöntem)
RT 1.12 dakika, m/z 393 (M+H*), 411 (M+H*+18), 1.18 dakika, m/z 393 (M+H*).Adim G. 3-(3,3-Difloro-4-(4-metoksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(4-metiIbenzil)pirolidin-2-OI'I.
F
0 F /
ÇÃÜN °Bir 4-(4-met0ksifeniI)-1-(1-(4-metilbenzil)-2-0ksopirolidin-3-il)piperidin-3-on (370 mg,301210.94 mmol) ve DCM (5 mL) karisimi O °Ciye sogutulmustur, akabinde damlatilarak 2
dakika boyunca DAST (0.62 mL, 4.7 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakligina
ilitilmistir ve gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon akabinde 50 mL aköz sodyum
bikarbonat ile söndürülmüstür ve 3x50 mL DCM ile özütlenmistir. Kombine organik
katmanlar, 50 mL tuzlu su ile yikanmistir, ayrilmistir, N82804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve sonraki adimda dogrudan kullanilan 380 mg 3-(3,3-difloro-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pir0lidin-2-0n (4 diastereomer karisimi
olarak) elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. LCMS (yöntem J) RT 1.32
dakika (%29 AP), m/z 397, 478, 1.36 dakika (%45 AP), m/z 415.2 (M+H*).Adim H. 3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.
0 F F
ritm` O OHBir 3-(3,3-difloro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-0n (230 mg,
0.55 mmol) ve 4 mL DCM karisimi, -78 °C'ye sogutulmustur, akabinde boron tribromid
(0.05 mL, 0.55 mmol) damlatilarak eklenmistir. Karisim akabinde oda sicakligina 4 saat
ilitilmistir. Reaksiyon akabinde 50 mL %10 aköz sodyum bikarbonat ile söndürülmüstür
ve 4x50 mL DCM ile özütlenmistir. Kombine organik fraksiyonlar N82SO4 üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, 4 diastereomer karisimi
olarak 28.1 mg 3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenziI)pir0lidin-2-
on elde etmek üzere preparatif HPLC'ye (yöntem B) tabi tutulmustur. LCMS (yöntem N)
RT 1.59 dakika, m/z 401 (M+H*).Adim I. (S)-3-((R)-3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(4-
metiIbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-
(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-
1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-
1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.Adim H'den elde edilen (34 mg) 3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
metilbenzil)pir0lidin-2-0n'un 4 diastereomer karisimi, (S)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-3035122hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-0n, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-0n, (R)-3-((R)-3,3-difl0ro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pir0lidin-2-0n ve (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-0n içeren homokiral Örnekler
51 P-1 (6.8 mg), P-2 (3.7 mg), P-3 (3.7 mg) ve P-4'ü (4.5 mg) elde etmek üzere Kiral
SFC (yöntem K) yoluyla ayrilmistir. Mutlak ve nispi stereokimyasal konfigürasyonlar
belirlenmemistir. Bilesikler istege bagli olarak, kiral ayrilma sirasinda elüsyon sirasina
dayali olarak P-1, P-2, P-3 ve P-4 olarak belirtilmistir. P-1 için veri: 1H NMR (400 MHz,
metanol-d4) 6 = 7.19 -7.11 (m, 6 H), 6.76 - 6.72 (m, 2 H), 4.51 - 4.36 (m, 2 H), 3.70
(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.20 (m, 2 H), 3.16 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.53
(I, J: 1.0 Hz, 1 H), 2.34 (3, 3 H), 2.28 - 2.13 (m, 2 H), 2.03 (3, 1 H), 1.88 - 1.80 (m, 1
H);19F NMR (metanol-(14) 6 3 -102.58, 3 -103.22, 3 -115.114, 3 -115.753; HPLC
(yöntem D) RT 8.21 dakika, %97.5 AP, (yöntem C) RT 8.0 dakika, %976 AP; LCMS
(yöntem P) RT 2.37 dakika, m/z 401 (M+H*); Kiral SFC (yöntem C-5) RT 5.56 dakika,
%100 AP. P-2 için veri: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 = 7.18 - 7.12 (m, 6 H), 6.77 -
6.73 (m, 2 H), 4.44 (q, J= 1.0 Hz, 2 H), 3.68 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H),
3.31 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 3 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (3, 3 H), 2.27 - 2.11
(m, 2 H), 2.08 - 1.96 (m, 1 H), 1.82 (tdd, J= 2.5, 5.0, 13.1 Hz, 1 H);19F NMR (metanol-
d4) ö 5 -102.461, 5 403.102, 5 -114.549, 3 415.189; HPLC (yöntem D) RT 8.33
dakika, %98.3 AP, (yöntem C) RT 8.21 dakika, %982 AP; LCMS (yöntem P) RT 2.37
dakika, m/z 401 (M+H+); Kiral SFC (yöntem C-5) RT 7.39 dakika, %99.? AP. P-3 için
veri: 1H NMR (400 MHZ, metanol -d4) ö ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H)
2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 (5, 3 H) 260 - 2.72 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.21 - 3.31
(m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.68 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.72 -
6.76 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 6 H);19F NMR (377 MHz, metanol-d4) 6 3 -102.457, 5 -
103.097, 3 414.554, 3 -115.194; HPLC (yöntem D) RT 8.34 dakika, %986 AP,
(yöntem C) RT 8.21 dakika, %99 AP; LCMS (yöntem P) RT 2.29 dakika, m/z 401
(M+H*); Kiral SFC (yöntem C-5) RT 10.1 dakika, %978 AP. P-4 için veri:1H NMR (400
MHz, metanol -d4) ö ppm 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (5, 1 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.34 (5,
3 H) 2.53 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2
H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m,
6 H); 19F NMR (metanol-d4) ö 3 -102.579, 5 -103.217, 3 - 115.087, 3 -115.726; HPLC
(yöntem D) RT 8.2 dakika, %964 AP, (yöntem C) RT 8.0 dakika, %965 AP; LCMS
(yöntem P) RT 2.21 dakika, m/z 401 (M+H*); Kiral SFC (yöntem C-5) RT 13.6 dakika,
%100 AP.30123Örnek 52 (Pik-1, Pik-2, Pik-3 ve Pik-4)(R)-3-((S)-3,3-diroro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)-1-(3-roro-4-
meti/benzinpirolidin-Z-on, (R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-
(3-roro-4-metilbenzi'l)-pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-
hidroksifeninpiperidin-1-II)-]-(3-roro-4-metilbenzibpirolidin-Z-on ve (S)-3-((R)-3,3-
difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilbenzihpirolidin-2-on./\ .'19 FF pw: 'Vw
2;? ÖNÜ-(kw &C5 QAdim A. tert-Bütil 4-(4-(benziIoksi)feniI)-3-oksopiperidin-1-karboksilat
o %3S-N o0?T 050 mL DCM içinde bir DMSO (3.7 mL, 52 mmol) solüsyonuna nitrojen altinda -78°C'de
oksalil klorid (4.45 mL, 51 mmol) eklenmistir. Karisim eklenme tamamlandiktan sonra
dakika karistirilmistir. Akabinde 50 mL DCM içinde bir (±)- reI-(3S,4S)-ter1-bütil 4-(4-
(benziloksi)feniI)-3-hidr0ksipiperidin-1-karboksilat (örnek 50, adim D'den elde
edilen, 6.5 9, 17 mmol) solüsyonu eklenmistir ve karisim 90 dakika daha sogukta
karistirilmistir. Reaksiyon akabinde 11.8 mL trietilamin (85 mmol) eklenmesiyle
söndürülmüstür ve oda sicakligina iIitiImistir. Karisim akabinde 200 mL tuzlu su ile 200
mL DCM arasinda bölünmüstür. Katmanlar ayrilmistir ve organik katman Na2804
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, 4.7 9 (%67)
rasemik tert-bütil 4-(4-(benzil0ksi)feniI)-3-0ksopiperidin-1-karboksilat elde etmek üzere
%8 etil asetat/hekzanlar ile ayristirilarak 48 g bazik alümin üzerinde kolon
kromatografisine tabi tutulmustur. LCMS (yöntem F) RT 2.376 dakika, m/z 381.2 (M*);
Kiral SFC (yöntem G) RT 4.54 dakika (%469 AP, 4.93 dakika (%49.7 AP). NMR (40030124MHz, DMSO-de) 6 730-740 (m, 5H), 7.07 (d, J=7 Hz, 2H) 6.94 (d, J=7), 2H; 5.08 (s,
2H), 4.10 (Ci, J=17.6, 1H), 3.97 (d, J=17.6, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.16 (m,
2H), 1.42 (3, 9H).Adim B. tert-Bütil 4-(4-(benziIoksi)feniI)-3,3-difloropiperidin-1-karboksilat.:%1on
?v F F100 mL DCM içinde bir tert-bütil 4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilat
(4.7 9, 12.3 mmol) solüsyonuna 0 °C'de DAST (8.1 mL, 62 mmol) eklenmistir ve
reaksiyon karisimi 1 saat karistirilmistir. Bu akabinde oda sicakligina ilitilmistir ve
doymus sodyum bikarbonat ile 200 mL DCM arasinda bölünmüstür. Katmanlar
ayrilmistir ve organik faz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 4.2 9 (%68)
rasemiktert-bütil 4-(4-(benziIoksi)feniI)-3,3-difloropiperidin-1-karboksilat elde etmek
üzere konsantre edilmistir. LCMS (yöntem P) RT 1.16 dakika, m/z 348.1 (M-t-bütil +
H)*.Adim C. 4-(4-(BenziIoksi)feniI)-3,3-difloropiperidin.FFMeOH (100 mL) içinde bir t-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difloropiperidin-1-karboksilat
(5.2 9, 12.9 mmol) solüsyonuna 4 M HCI/dioksan (32.2 mL, 130 mmol) eklenmistir ve
reaksiyon karisimi oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Karisim akabinde düsük
basinç altinda buharlastirilmistir ve kalinti doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ile
seyreltilmistir ve 200 mL etil asetat ile özütlenmistir. Katmanlar ayrilmistir ve organik
faz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum altinda konsantre
edilmistir. Kalinti, 2.5 gram (%63) rasemik 4-(4-(benziloksi)feniI)-3,3-difloropiperidin
elde etmek üzere preparatif HPLC'ye (yöntem C) tabi tutulmustur. LCMS (yöntem F)
RT 2.044 dakika, m/z 304 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 7.31 - 7.48 (m,
H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 5.10 (3, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H)301252.98 (d, .1:1305 Hz, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.60 (t, J=11.55 Hz, 1H) 1.88 - 2.00 (m,
4 H) 1.72 (d, J=13.05 Hz, 1 H),19F NMR (377 MHz, DMSO-da) 6 402.276, _102.900, -
115.135, -1 15.759.Adim D. 3-(4-(4-(BenziIoksi)feniI)-3,3-difloropiperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.* 19 FF
WÜCQC
M N OBir 3-br0m0-1-(3-fl0ro-4-metilbenzil)pir0lidin-2-on (0.51 9, 1.8 mmol, Ara ürün 6) ve 4-
(4-(benzil0ksi)fenil)-3,3-diflor0piperidin (0.3 9, 1 mmol, adim C'den elde edilen)
karisimina trietilamin (0.69 mL. 4.9 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan karisim 120
°C`de 1 saat kapali bir tüp içinde isitilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve
akabinde su ile seyreltilmistir ve karisim etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman
ayrilmistir, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve
konsantre edilmistir. Kalinti (0.45 gram, %64, 4 diastereoizomer karisimi) tekrar
saflastirma olmadan sonraki adimda dogrudan kullanilmistir, LCMS (yöntem P) RT
1.19 dakika, m/z 509 (M+H*).Adim E. 3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-0n.MeOH (8 mL) içinde karistirilmis bir 3-(4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difloropiperidin-1-iI)-1-
(3-fl0ro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on (0.45 9, 0.89 mmol, adim D`den elde edilen
diastereomer karisimi) solüsyonuna oda sicakliginda 0.56 9 %10 Pd/C eklenmistir ve
reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir hidrojen atmosferi altinda gece boyunca
karistirilmistir. Katalizör, Celite ile filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve solvent vakum
ile uzaklastirilmistir. Kalinti, dört diastereoizomer karisimi olarak 200 mg 3-(3,3-diflor0-
4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-flor0-4-metilbenzil)pir0lidin-2-0n elde etmek üzereHPLC saflastirmasina (yöntem E) tabi tutulmustur.3035126Adim F. (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-
metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-
(3-floro-4-metilbenzil)-pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metiIbenzil)pirolidin-2-on ve (S)-3-((R)-3,3-
difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.Adim Eyden elde edilen 3-(3,3-diflor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-fl0ro-4-
metilbenzil)pirolidin-2-on`un (0.1 9, 0.239 mmol) diastereomer karisimi, (R)-3-((S)-3,3-
difl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1 -iI)-1 -(3 -roro-4-metilbenzil)pir0lidin-2-on, (R)-3-
((R)-3,3-difl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilbenziI)-pir0lidin-2-0n,
(S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-fl0r0-4-metilbenzil)pir0lidin-2-
on ve (S)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidr0ksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-flor0-4-
metilbenzil)pirolidin-2-0n içeren homokiral Örnekler 52 P-1 (12.8 mg), P-2 (13.7 mg), P-
3 (6.7 mg) ve P-4 (13.1 mg) elde etmek üzere Kiral SFC saflastirmasina tabi
tutulmustur. Mutlak ve nispi stereokimyasal konfigürasyonlar belirlenmemistir. Bilesikler
istege bagli olarak, kiral ayrilma sirasinda elüsyon sirasina dayali olarak P-1, P-2, P-3
ve P-4 olarak belirtilmistir. P-1 için veri: sari kati; LCMS (yöntem F) RT 2.05 dakika,
%100 AP, m/z 419.2 (M+H*); HPLC (yöntem A) RT 8.45 dakika %982 AP, (yöntem B)
RT 8.56 dakika, %978 AP; Kiral SFC (yöntem C-5) RT 4.52 dakika, %100 AP; 1H NMR
(400 MHz, metanoI-d4) 6 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m,
2H), 6.75 (Ci, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m,
3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, J=13.2, 4.7, 4.7 Hz, 1H),
2.53 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H),
2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, kloroform-d) 6 -133.04 (3,
IF), 433.68 (5, IF), -145.26 (3, IF), -145.90 (3, IF), -147.99 (5, IF). P-2 için veri: sari
kati; LCMS (yöntem F) RT 2.05 dakika, %958 AP, m/z 419.2 (M+H+); HPLC (yöntem
A) RT 8.64 dakika %978 AP, (yöntem B) RT 8.71 dakika, %976 AP; Kiral SFC
(yöntem C-5) RT 6.35 dakika, %954 AP; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) 6 7.23
(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.53
- 4.35 (m, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.04 -
2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.15
(m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, kloroform-d) 6 -132.68 (3, IF), -13332
(s, IF), -144.55 (5, IF), -145.19 (5, 1F), - 147.96 (5, IF). P-3 için veri: sari kati; LCMS
(yöntem F) RT 2.05 dakika, %921 AP, m/z 419.2 (M+H*); HPLC (yöntem A) RT 8.7030127dakika %973 AP, (yöntem B) RT 8.64 dakika, %97.1 AP; Kiral SFC (yöntem C-5) RT
8.81 dakika, %982 AP; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 6 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 4.45 (dd, J=30.5, 14.5 Hz,
2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m,
2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.56 (m, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.5 Hz, 3H),
2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (dd, J=13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H);19F NMR (377
MHz, kloroform-d) 6 -132.68 (5, IF), 433.32 (3, IF), -144.53 (8, IF), -145.17 (3, IF), -
147.94 (3, IF). P-4 için veri: sari kati; LCMS (yöntem F) RT 2.05 dakika, %945 AP, m/z
419.2 (M+H*); HPLC (yöntem A) RT 8.45 dakika %969 AP, (yöntem B) RT 8.56
dakika, %970 AP; Kiral SFC (yöntem C-5) RT 12.13 dakika, %994 AP; 1H NMR (400
MHz, metanoI-d4) 6 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92
(m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.32
- 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2. 26
(d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H);19F
NMR (377 MHz, kloroform-d) 6 -133.04 (3, IF), 433.68 (3, IF), -145.25 (3, IF), - 145.89
(5, IF), -147.99 (3, IF).Örnek 53 (Pik-1 ve Pik-2)3-(3,3-Diroro-4-(4-hidroksifeni0piperidin-1-i'l)-1-(4-(triflorometil)-benzil)pirolidin-2-
on.FCÜTDN \g&yOH “CU” :54“. \_< ”Fisi, OHAdim A. 2,4-Dibromo-N-(4-(triflorometiI)benzil)bütanamid.0
B
Br
3CDietil eter (60 mL) içinde bir (4-(trifl0r0metil)fenil)metanamin (3 g, 17 mmol)
solüsyonuna nitrojen altinda 0 °C`de 2,4-dibrom0bütanoil klorid (2.3 mL, 17 mmol)
eklenmistir ve reaksiyon karisimi 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim
akabinde su ile seyreltilmistir ve 200 mL etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman30128N82804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 2,4-dibromo-N-(4-(triflorometil)benzil)-
bütanamid (6.5 9, %87) elde etmek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir.
LCMS (yöntem F) RT 2.01 dakika, m/z 434.8, 483.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö
ppm 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=13.05, 6.02 Hz, 2 H) 4.59 -
4.64 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 9.06 (3, 1 H).Adim B. 3-Bromo-1-(4-(triflorometil)benzil)pirolidin-2-on.O
@619
F3CTetrahidrofuran (200 mL) içinde bir 2,4-dibromo-N-(4-(trifl0rometiI)benziI)bütanamid
(6.8 9, 16.9 mmol) süspansiyonuna NaH (1.35 9, 34 mmol) eklenmistir ve reaksiyon
oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde su ile
seyreltilmistir ve iki kez 30 mL etil asetat ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar
Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir.
Kalinti, 2.8 9 3-br0mo-1-(4-(triflorometil)benzil)pirolidin-2-on (%48) elde etmek üzere
%0-40 etil asetat/hekzanlar ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir.
LCMS (yöntem Q) RT 0.90 dakika, m/z 322.1 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, kloroform-d)
6 12.39 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 12.16 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 9.46 - 9.38 (m, 1 H), 9.25 (d, J
= 1.8 Hz, 2 H), 827 - 8.17 (m, 1 H), 7.99 (8, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1
H).Adim C. (R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difloropiperidin ve (8)-4-(4-
(benziloksi)fenil)-3,3-difloropiperidin.- /_<\_/> / / \ /
...W H , o Q
F'F -'
E-l F F 5-2
Rasemik 4-(4-(benziloksi)feniI)-3,3-difl0ropiperidin (2.2 9, 7.3 mmol, örnek 52, adim
C'den elde edilen), kiral ayrilmaya (yöntem H-4) maruz birakilmistir ve kiral olarak saffraksiyonlar toplanmistir ve E1 (850 mg, 2.77 mmol, %383 verim) ve E2 (780 mg, 2.55
mmol, %351 verim) (R)-4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3,3-difl0r0piperidin ve (8)-4-(4-30129(benziloksi)feniI)-3,3-difloropiperidin (mutlak konfigürasyon saptanmamistir) vermek
üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. E-1 için veri: LCMS (yöntem F) RT 2.16
dakika, m/z 304 (M+H*); Kiral HPLC (yöntem H-3) RT 11.1 dakika, %100 AP; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.72 (Ci, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H)
2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (Ci, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m,
2 H) 5.10 (8, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H);19F
NMR (400 MHz, DMSO-da) ö ppm - 102.275, -102,900, 415.135, -115.759. E-2 için
veri: LCMS (yöntem F) RT 2.16 dakika, m/z 304 (M+H*); Kiral HPLC (yöntem H-3) RT
18.28 dakika, %99] AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1.72 (d, J=12.55 Hz, 1
H) 1.94 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98
(d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (3, 2 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.21
(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.49 (m, 5 H): 19F NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm -
102.276, -102-900,-115.134, -115.748.Adim D. 4-(3,3-Difloropiperidin-4-iI)fenol.
OHHN
E-2aBir 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difl0ropiperidin (yukarida Adim C'den elde edilen E-2 1 9,
3.3 mmol) ve metanol (15 mL) karisimi nitrojen ile yikanmistir, akabinde %10 Pd/C (0.7
9) eklenmistir. Reaksiyon kütlesi akabinde 100 mL otoklav içinde gece boyunca oda
sicakliginda 160 psi hidrojen basinci altinda karistirilmistir. Katalizör akabinde Celite
ile filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve filtrat vakum altinda konsantre edilmistir. E-
2a 4-(3,3-difloropiperidin-4-il)fenolün 0.65 9 (%78) verimi elde edilmistir. LCMS
(yöntem Q) RT 0.47 dakika, m/z 214.1 (M+H*).Adim E. 3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-(triflorometil)benziI)pirolidin-2-on.N
Q QF-QOH
0 F30130Bir 4-(3,3-difloropiperidin-4-il)fen0l (200 mg, 0.94 mmol, adim Daden elde edilen E-2a),
3-br0m0-1-(4-(triflorometil)benzil)pirolidin-2-on (604 mg, 1.9 mmol), trietilamin (0.65
mL, 4.7 mmol) ve 2 mL DMF karisimi bir mikrodalga reaktörü içinde 120 °C'de 1 saat
isitilmistir. Sogutulmus reaksiyon karisimi su ile 30 mL etil asetat arasinda
bölünmüstür ve aköz faz 30 mL etil asetat ile tekrar özütlenmistir. Kombine organik
katmanlar Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve saflastirilan ve adim F'de
ayrilan 150 mg 3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifl0r0metil)-
benzil)pirolidin-2-0n (0.33 mmol, %35, 2 diastereoizomer) elde etmek üzere konsantre
edilmistir. LCMS (yöntem J) RT 0.8 dakika (%60 AP), m/z 455.4 (M+H*).Adim F. 3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(4-(triflorometil)-benzil)pirolidin-Z-on.Adim E`den elde edilen ürün 3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-
(triflorometiI)-benzil)pir0lidin-2-0n (150mg, 0.33 mmol) homokiral Örnekler 53 P-1 (40.8
mg) ve P-2 (39.3 mg) vermek üzere preparatif HPLC (yöntem B) yoluyla ayri ayri
saflastirilan ayrilan diastereomerleri vermek üzere SFC (yöntem C-7) yoluyla
ayrilmistir. Ürünler, Iaktam 3-pozisyon stereomerkezinde farklilasir; ancak nispi
stereokimyasal konfigürasyonlar belirlenmemistir. P-1 için veri: soluk sari kati. LCMS
(yöntem N) RT 1.70 dakika (%997 AP), m/z 455.0 (M+H*);1H NMR (400 MHz,
metanoI-d4) 6 = 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz,
2 H), 6.80 - 6.71 (m, 2 H), 4.58 (d, J= 16.6 Hz, 2 H), 3.75 (8, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H),
3.23 - 3.09 (m, 3 H), 3.02 - 2.85 (m, 1 H), 2.59 - 2.50 (m, 1 H), 2.33 - 2.03 (m, 3 H),
1.91 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, metanoI-d4) 6 -64.073, -102.629, 403.268, -
115.125, 415.764. P-2 için veri: soluk sari kati. LCMS (yöntem N) RT 1.71 dakika
(%997 AP), m/z 455.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) 6 = 7.69 (Ci, J = 8.0 Hz,
2 H), 7.49 (d, J: 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.65 -
4.52 (m, 2 H), 3.72 (t, J: 9.0 Hz, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1 H), 3.03 -
2.84 (m, 3 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.31 - 2.01 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H). 19F NMR
(400 MHz, metanol-d4) 6 -64.074, -102.51 1, 403.151, -1 14.583, -115.225.Örnek 54 (Pik-1, Pik-2, Pik-3 ve Pik-4)30131(R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-florobenzil)pirolidin-2-
on, (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-florobenzinpirolidin-
2-on, (S)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
florobenzil)pirolidin-2-on ve (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-
1-(4-florobenzi0pirolidin-2-on.Adim A. (3S,4S)-4-(4-MetoksifeniI)piperidin-3-ol ve (3R,4R)-4-(4-metoksifeniI)piperidin-3-ol.“MJ ”R ?Ü 0/`ÖN Ol'Rasemik (±)-reI-(38,48)-4-(4-met0ksifenil)piperidin-3-0I (2.6 9, 12.54 mmol, örnek
51, adim D'den elde edilen) enantiyomerler E-1 (680 mg) ve E-2 (720 mg), (38,4S)-4-
(4-metoksifenil)piperidin-3-0I ve (3R,4R)-4-(4-metoksifeniI)piperidin-3-0I (mutlak
konfigürasyonlar saptanmamistir) veren SFC kiral saflastirmasina (Yöntem H-1) tabi
tutulmustur. E-1, 1. ayristirici izomer için veri: Kiral SFC (yöntem H) RT 2.57 dakika;
%98 AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=9 Hz, 2
H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.72 (5, 3 H) 3.43 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.08 (dd, J=11.80, 4.77 Hz,
1 H) 2.92 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H). E-2, 2.
ayristirici izomer için veri: Kiral SFC (yöntem H) RT 3.18 dakika; %94.3 AP; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-de) ö ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.58 (br. s., 1
H) 3.72 (5, 3 H) 3.43 (br d, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 2.61 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 -
1.68 (m, 2 H).Adim B. 1-(4-FlorobenziI)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.30132o
o
@500 \
F AI'OHBir 3-bromo-1-(4-florobenziI)pirolidin-2-0n (Ara ürün 1, 200 mg, 0.74 mmol), trans-4-(4-
metoksifenil)piperidin-3-ol (152 mg, 0.74 mmol, adim A'den elde edilen E-2) ve
asetonitril (15 mL) karisimina trietilamin (0.5 mL, 3.7 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan
karisim 100 °C'de 1 saat isitilmistir. Reaksiyon akabinde su ile seyreltilmistir ve etil
asetat (100 mL) ile özütlenmistir. Katmanlar ayrilmistir ve organik katman Na2804
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve 1-(4-fl0robenzil)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-on (2 diastereomer karisimi, 320 mg, %73. verim)
elde etmek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (yöntem F) RT 1.706
dakika (%67 AP) m/z 399.4 (M+H*).Adim C. 1-(1-(4-Florobenzil)-2-oksopirolidin-3-il)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-on.DMSO (0.14 mL, 2 mmol) ve DCM (20 mL) karisimina -78°C'de nitrojen altinda oksalil
klorid (0.18 mL, 2 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 10 dakika karistirilmistir.
Akabinde 1-(4-flor0benzil)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-metoksifeniI)-piperidin-1-il)pir0lidin-
2-on (320 mg, 0.8 mmol) eklenmistir ve reaksiyon ayni sicaklikta bir saat
karistirilmistir. Trietilamin (0.56 mL, 4 mmol) akabinde eklenmistir ve reaksiyon
karisimi oda sicakligina iIitiImistir. Karisim akabinde su (100 mL) ile DCM (200 mL)
arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve tekrar saflastirma olmadan adim D üzerinde alinan ham ürünü vermek
üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (yöntem Q) RT 0.68 dakika (%47
AP), m/z 397.1 (M+H*).Adim D. 3-(3,3-Difloro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-florobenzil)pirolidin-2-on.30133F/ûßgWQ/@R15 mL DCM Içinde bir 1-(1-(4-florobenzil)-2-oksopirolidin-3-II)-4-(4-
metoksifenil)piperidin-3-on (350 mg, 0.88 mmol) solüsyonuna -10°C'de DAST (0.58
mL, 4.4 mmol) eklenmistir ve reaksiyon nitrojen altinda 1 saat karistirilmistir. Karisim
akabinde doymus bir sodyum bikarbonat solüsyon (100 mL) ile seyreltilmistir ve 250
mL DCM ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve tekrar saflastirma olmadan adim E'de kullanilan 3-(3,3-diflor0-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-flor0benzil)pir0lidin-2-0n (diastereomer karisimi) elde
etmek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. LCMS (yöntem F) RT 1.939
dakika, %558 AP, m/z 381.2, 471.2.Adim E. 3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-florobenzil)pirolidin-2-Oh.DCM (15 mL) içinde bir 3-(3,3-difloro-4-(4-met0ksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
florobenziI)piroIidin-2-0n (200 mg, 0.48 mmol, adim D'den elde edilen diastereomer
karisimi) solüsyonuna -10°C'de boron tribromid (0.05 mL, 0.48 mmol) eklenmistir ve
reaksiyon karisimi, bir saat nitrojen altinda karistirilmistir. Karisim akabinde doymus bir
sodyum bikarbonat solüsyonu ile seyreltilmistir ve 100 mL DCM ile özütlenmistir.
Organik katman ayrilmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve düsük
basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, 3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeniI)-piperidin-1-iI)-
1-(4-rorobenziI)piroIidin-2-on (4 diastereomer karisimi, 34 mg, %17 verim) elde etmek
üzere preparatif HPLC (yöntem D) yoluyla saflastirilmistir. LCMS (yöntem N) RT 1.497
dakika, m/z 405.0 (M+H+).Adim F. (R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-
florobenziI)pirolidin-2-on, (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1 -
(4-florobenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-iI)-30351341-(4-fl0robenziI)pirolidin-2-on ve (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-
1-iI)-1-(4-florobenzil)pirolidin-2-on3-(3,3-difl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-fl0r0benzil)pir0lidin-2-0n (32 mg, 0.08
mmol, adim Eden elde edilen) diasteromerik karisimi, homokiral Örnekler 54 P-1 (5.2
mg), P-2 (5.2 mg), P-3 (5.4 mg) ve P-4 (5.4 mg), (R)-3-((R)-3,3-difl0r0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fl0robenzil)pirolidin-2-0n, (R)-3-((S)-3,3-difl0ro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fl0robenzil)pir0lidin-2-0n, (S)-3-((R)-3,3-diflor0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-fl0r0benzil)pir0lidin-2-0n ve (S)-3-((S)-3,3-difl0r0-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-fI0robenzil)pirolidin-2-0n'u elde etmek üzere SFC
(yöntem C-8) ile saflastirilmistir. Mutlak ve nispi stereokimyasal konfigürasyonlar
belirlenmemistir. Bilesikler istege bagli olarak, kiral ayrilma sirasinda elüsyon sirasina
dayali olarak P-1, P-2, P-3 ve P-4 olarak belirtilmistir. 2 diastereoizomer yerine 4'ünün
varligi, sentezin gidisati sirasinda baslangiç homokiral piperidinin rasemizasyonunu
belirtir. P-1 için veri: HPLC (yöntem D) RT 7.87 dakika, %95.8 AP, (yöntem A) RT 7.58
dakika, %975 AP; LCMS (yöntem F) RT 2.05 dakika, %100 AP, m/z 405.0 (M+H+);
Kiral SFC (yöntem C-5) RT 4.77 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 7.32
(dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H)
3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H)
2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.99 - 2.31 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1
H). P-2 için veri: HPLC (yöntem D) RT 7.89 dakika, %100 AP, (yöntem A) RT 7.77
dakika, %951 AP; LCMS (yöntem F) RT 2.04 dakika, %100 AP, m/z 405.0 (M+H*);
Kiral SFC (yöntem C-5) RT 6.6 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 7.31
(dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d,J=8.53 Hz, 2 H) 4.47
(q, J=15.06 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H)
2.82 - 3.02 (m, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.64,
2.38, 2.38 Hz, 1 H). P-3 için veri: HPLC (yöntem D) RT 7.99 dakika, %100 AP, (yöntem
A) RT 7.77 dakika, %963 AP; LCMS (yöntem F) RT 2.04 dakika, %100 AP, m/z 405.0
(M+H*); Kiral SFC (yöntem C-5) RT 7.25 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö
ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 -
4.53 (m, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 -
3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 1.98 - 2.29 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26,
2.26 Hz, 1 H). P-4 için veri: HPLC (yöntem A) RT 7.58 dakika, %969 AP; LCMS
(yöntem F) RT 2.04 dakika, %100 AP, m/z 405.0 (M+H*); Kiral SFC (yöntem C-5) RT
.3 dakika; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H)301357.05 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (Ci, J=8.53 Hz, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1
H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1
H) 1.98 - 2.30 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.36, 4.83, 2.45, 2.45 Hz, 1 H).Örnek 55 (Pik-1, Pik-2, Pik-3 ve Pik-4)(R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-
metilfenibpirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)-1-
(3-roro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-
hidroksifenihpiperidi'n-1-il)-1-(3-roro-4-metilfenil)pirolidin-2-on ve (S)-3-((R)-3,3-
difloro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilfeninpirolidin-Z-on.'.
' , /OH ' (7 OH
428 o (IKLÖ ` K 0
WM" w& \
I/ N i '»xi 1» 17/ .OH i r'/ OH
\. -`51 Ü (RK _..iI îîf
/i K' "M (fi \J'
\_1`/NAdim A. (3R,4R)-tert-Bütil 3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilatpH
\DMF (6 mL) içinde bir (3R,4R)-terI-bütil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
karboksilat (490 mg, 1.67 mmol, WO 2000/63173Jten elde edilen prosedür)
solüsyonuna K2C03 (577 mg, 4.2 mmol) akabinde metil iyodid (0.52 mL, 8.4 mmol) oda
sicakliginda eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir. Bu akabinde
50 mL etil asetat ile seyreltilmistir ve katilar filtrasyon ile uzaklastirilmistir. Solvent
akabinde vakum altinda buharlastirilmistir ve kalinti (3R,4R)-ter1-bütil 3-hidroksi-4-(4-
metoksifenil)piperidin-1-karboksilat (450 mg, %88 verim) elde etmek üzere silika jel
kromatografisi (hekzanlar-%100EtOAc) yoluyla saflastirilmistir. LCMS (yöntem T) RT
3.068 dakika, m/z 306.3 (M-H)'; 1H NMR (500 MHz, kloroform-d) 6 7.15 (d, J=8.7 Hz,
2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.78 (8, 3H), 3.6430136- 3.52 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 - 2.10 (m,
1H), 1.76 (Ci, .1:27 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (3, 9H).Adim B. tert-Bütil 4-(4-metoksifenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilatO\DCM (3 mL) içinde bir (3R,4R)-tert-bütil 3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-
karboksilat (180 mg, 0.59 mmol) solüsyonuna 0 °C`de N2 altinda Dess-Martin
Periodinan (373 mg, 0.88 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakligina iIitiImistir ve 3
saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi dogrudan teri-bütil 4-(4-metoksifeniI)-3-
oksopiperidin-1-karboksilat (155 mg, %87 verim) elde etmek üzere hekzanlarin içinde
%30 EtOAc ile ayristirilarak silika jel kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Sonraki
sonuçlar, 4R stereokimyasinin bu reaksiyonda kayboldugunu ortaya çikarmistir ve
rasemik ürün elde edilmistir. 1H NMR (500 MHz, kIoroform-d) 6 7.09 - 7.03 (m, 2H),
6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.24 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (8, 3H), 3.61
(dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.50 (5, 9H).Adim C. tert-bütil 3,3-difloro-4-(4-metoksifeniI)piperidin-1-karboksilatF F
\DCM (5 mL) içinde bir tert-bütil 4-(4-metoksifenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilat (90 mg,
0.3 mmol, adim B`den elde edilen) solüsyonuna -78°C'de N2 altinda DAST (0.16 mL,
1.18 mmol) eklenmistir. Karisim, -78 °C`den oda sicakligina 1 saat boyunca
karistirilmistir, akabinde sogutucuda gece boyunca bekletilmistir. Bu akabinde
konsantre edilmistir ve tert-bütil 3,3-difloro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat (65
mg, %67.4 verim), tekrar saflastirma olmadan kullanilan izole edilmistir. LCMS (yöntem
U) m/z 350.2 (M+Na); 1H NMR (500 MHz, kIoroform-d) 6 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 -
6.86 (m, 3H), 4.10 (br. s., 2H), 3.83 (3, 3H), 3.82 (3, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.06 -
2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.50 (5, 9H).30137Adim D. 3,3-Difloro-4-(4-metoksifenil)piperidin trifloroasetat.DCM (0.8 mL) içinde bir (R)-t-bütil 3,3-diflor0-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat
(65 mg, 0.2 mmol) solüsyonuna TFA (0.4 mL, 5.2 mmol) oda sicakliginda eklenmistir.
Karisim 2 saat karistirilmistir, akabinde tekrar saflastirma olmadan adim G'de
kullanilan ham 3,3-difloro-4-(4-metoksifeniI)piperidin trifloroasetat (67.8 mg, 0.2 mmol,%100 verim) elde etmek üzere kuruyana kadar vakum ile konsantre edilmistir.Adim E. 3-(3,3-difloro-4-(4-metoksifenihpiperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilfeninpirolidin-2-on@55575DMF (0.8 mL) içinde bir 3,3-diflor0-4-(4-met0ksifenil)piperidin trifloroasetat (67 mg, 0.2
mmol) solüsyonuna 3-brom0-1-(3-fl0ro-4-metiIfenil)pirolidin-2-on (örnek 49, adim C'den
elde edilen, 96 mg, 0.35 mmol) ve DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) eklenmistir. Karisim oda
sicakliginda 18 saat karistirilmistir, akabinde 2 saat 80 °C`ye yükseltilmistir. Karisim
sogutulmusturi solvent vakum altinda uzaklastirilmistir ve kalinti 62 mg 3-(3,3-difl0r0-4-
(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilfenil)pir0lidin-2-on (20 mg yan ürün ile
birlikte, 1-(3-fl0r0-4-metilfenil)-3-hidroksipirolidin-Z-on) elde etmek üzere hekzanlarin
içinde %0 ila 100 etil asetat gradyani ile ayristirilarak silika jel kromatografisi yoluyla
saflastirilmistir. LCMS (yöntem U) RT 3.755 dakika, m/z 419.3 (M+H*); 1H NMR (500
MHz, kloroform-d) 5 7.51 (d, J=11.9, 2H), m 726-726 (3H), m 7.20 (1H), 6.90
(Ci, J=8.7) 3.82 (5,3H), 365-378 (m, 3H), 3.2-3.45 (m, SH), 287-300 (m, 1H), 2.72-
2.85 (m, 0.4 H), 2.65 (t, 0.5H), 237-248 (m, 1H), 2.27 (5. 3H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.87-
1.95 (m, 1H). Kiral HPLC (yöntem A-2), kiralitenin adim A,ya yönelik baslangiçmateryalinde kayboldugunu ortaya çikarmistir.3035138Adim F. (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-
metilfeninpirolidin-Z-on, (R)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-
(3-roro-4-metilfeniDpirolidin-Z-on, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-
hidroksifeninpi'peridin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilfeninpirolidin-Z-on ve (S)-3-((R)-3,3-
difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilfeninpirolidin-Z-onDCM (0.8 mL) içinde bir 3-(3,3-difloro-4-(4-metoksifeniI)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-
metilfenil)pirolidin-2-0n (62 mg, 0.15 mmol) solüsyonuna -78°C'de N2 altinda boron
tribromid (0.04 mL, 0.44 mmol) eklenmistir. Reaksiyon oda sicakligina ilitilmistir ve 2
saat daha karistirilmistir. Bu akabinde birkaç damla EtOH ile söndürülmüstür ve 50 mL
EtOAo eklenmistir. Oda sicakliginda 1 saat karistirildiktan sonra, kati filtrasyon ile
uzaklastirilmistir ve MeOH ile yikanmistir. Filtratlar kombine edilmistir ve konsantre
edilmistir. Kalinti, homokiral Örnekler 55 P-1, P-2, P-3 ve P-4, (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-
(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-diflor0-
4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-floro-4-metiIfenil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-
difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fl0r0-4-metilfenil)pirolidin-2-on ve (S)-3-((R)-
3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-floro-4-metilfenil)pirolidin-2-0n vermek
üzere Kiral HPLC (yöntem A-2) yoluyla ayrilan tüm dört diastereomeri içeren bir
karisimi vermek üzere EtOAc içinde %0 ila 10 MeOH gradyani ile ayristirilarak silika jel
kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Mutlak ve nispi stereokimyasal konfigürasyonlar
belirlenmemistir. Bilesikler istege bagli olarak, kiral ayrilma sirasinda elüsyon sirasina
dayali olarak P-1, P-2, P-3 ve P-4 olarak belirtilmistir. P-1 için veri: 7.3 mg; LCMS
(yöntem U) RT 2.19 dakika (%82 AP), m/z 405.1, 427.3 (M+H+, M+Na*); Kiral HPLC
(yöntem A-3) RT 6.28 dakika, %98.1 AP; 1H NMR (500 MHz, kloroform-d) 6 7.49
(dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz,
2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (d, J=10.8 Hz,
1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (3, 3H), 2.25 -
2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H). P-2 için veri: 4.4 mg; LCMS (yöntem U) RT 2.19
dakika (%86 AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H*, M+Na*); Kiral HPLC (yöntem A-3) RT 8.77
dakika, %784 AP; 1H NMR (500 MHz, kloroform-d) 6 7.50 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H),
7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H),
3.43 - 3.19 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.5 Hz, 1H),
2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (8, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H). P-3 için
veri: 2.0 mg; LCMS (yöntem U) RT 2.20 dakika (%76 AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H*,
M+Na*); Kiral HPLC (yöntem A-3) RT 11.46 dakika, %763 AP; 1H NMR (500 MHz,139kloroform-d) 6 7.50 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16
(m, 3H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (br. s., 1H), 3.31 - 3.22 (m,
1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (3,
3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H). P-4 için veri: 7.1 mg; LCMS (yöntem U)
RT 2.19 dakika (%84 AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H*, M+Na*); Kiral HPLC (yöntem A-3)
RT 12.58 dakika, %895 AP; 1H NMR (500 MHz, kloroform-d) 6 7.49 (dd, J=11.9, 1.8
Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70
(m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.63 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.39
(m, 1H), 2.27 (3, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).Örnek 56
Örnek 56 (PIk-1, PIk-Z, PIk-3 ve PIk-4)(S)-3-((R)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-florofenil)etiOpiroIidin-Z-on, (S)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-hidroksifeni0piperidin-1-i'I)-
1-((S)-1-(4-florofenil)etihpirolidin-Z-on, (R)-3-((S)-3,3-difloro-4-(4-
hidroksifeninpiperidin-1-i'l)-1-((S)-1-(4-florofenil)etiOpirolidin-2-on ve (R)-3-((R)-
3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpipericlin-1-iI)-1-((S)-1-(4-florofenil)etil)pirolidin-2-on.FF .
F "i-P _OH F -” OH
_ 0 'I ç 'i, _. 0 r, ..r/Y
:- 5/ V' `3 ' " \ J
-_ N "A i`N I
M- N \_»J ~/ N& \--J,M F/"L/
_ F F ir-""\,.~OH F F FWOH?KM Ã \.. N 1 ,.\N '
..f %1/ N V .fî/`Nu V
,M ;'L/FAdim A. (R)-4-(4-(BenziloksûfeniD-â',3-difloropiperidin ve (3)-4-(4-(benziloksûfenin-3,3-difloropiperidin@Ö @/ Ö
Ö F F
Ö H N H30140Rasemik 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difl0r0piperidin (Örnek 52, adim C, 5 g), saf
enantiyomerlerin E-1 (1.5 9, 4.94 mmol, %39.5 verim) ve E-2 (1.4 9, 4.62 mmol, %368
verim) ikisini de elde etmek üzere Kiral HPLC (yöntem H-3) kullanilarak ayrilmistir.
Mutlak konfigürasyonlar saptanmamistir. E-1 için veri: Kiral SFC (yöntem C-6) RT 3.58
dakika, %100 AP; LCMS (yöntem F) RT 2.32 dakika, %100 AP, m/z 304.0 (M+H*);
HPLC (yöntem H) RT 6.746 dakika, %912 AP; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm
1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H)
2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (5, 2 H) 6.95 -
7.02 (m, 2 H) 7.21 (Ci, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H). E-2 için veri: Kiral SFC
(yöntem C-6) RT 6.56 dakika, %993 AP; LCMS (yöntem F) RT 2.32 dakika, %975 AP,
m/z 304.0 (M+H*); HPLC (yöntem H) RT 6.767 dakika, %91.7 AP. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) d ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60
(t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H)
.10 (3, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H).Adim B. 4-(3,3-Difloropiperidin-4-iI)fenol.HOE-2a20 mL metanol içinde karistirilmis bir 4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3,3-difloropiperidin (0.6 9, 2
mmol) (adim A'dan elde edilen E-2) solüsyonuna, oda sicakliginda%10 Pd/C (0.21 9)
eklenmistir ve reaksiyon karisimi 8 kPa hidrojen basinci altinda 4 saat karistirilmistir.
Katalizör, filtrasyon ile uzaklastirilmistir ve karisim vakum altinda konsantre edilmistir.
Kalinti eter ile tritüre edilmistir ve kati sonraki adimda dogrudan kullanilan 0.4 9 E-Za 4-
(3,3-difloropiperidin-4-iI)fen0I (homokiral) elde etmek üzere filtrasyon ile izole edilmistir.
LCMS (yöntem P) RT 0.53 dakika, m/z 214.4 (M+H+).Adim C. 3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeni'l)piperidin-1-iI)-1-((S)-1-(4-florofenil)etiDpiroIIdIn-Z-onBir 3-bromo-1-((S)-1-(4-florofenil)etil)pirolidin-2-0n (örnek 50, adim B'den elde edilen)
(0.145 9, 0.51 mmol), 4-(3,3-difloropiperidIn-4-il)fenol (0.06 9, 0.28 mmol, örnek 5630141adim B'den elde edilen E-2a) ve 0.2 mL trietilamin (1.4 mmol) karisimi, 120 °C`de 1
saat isitilmistir. Sogutulmus reaksiyon karisimi, su ile etil asetat arasinda bölünmüstür.
Organik faz su ve tuzlu su ile yikanmistir ve akabinde Na2804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve bir çift diastereomer olarak 3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
iI)-1-((S)-1-(4-flor0fenil)etil)pirolidin-2-0n elde etmek üzere konsantre edilmistir. Bu
diastereomerler 3-(3,3-difl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-((S)-1-(4-
florofenil)etil)pir0lidin-2-on homokiral Örnekler 56 P-1 (10.7 mg) ve P-2 (5.5 mg) elde
etmek üzere preparatif HPLC (yöntem B) yoluyla ayrilmistir. Örnekler 56 P-1 ve P-2`nin
nispi ve mutlak konfigürasyonlari belirlenmemistir ve istege bagli olarak HPLC
saflastirmasi sirasinda elüsyon sirasina dayali olarak P-1 ve P-2 olarak adlandirilir. P-
1 için veri: soluk sari kati; LCMS (yöntem 0) RT 1.21 dakika (%958 AP) m/z 419.0
(M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.55 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 1.90-
2.01 (M, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 221-235 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 280-299 (m, 1H), 3.01-
3.10 (m, 4H), 333-338 (m, 3H), 3.63 (t, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m,
4H), 738-741 (m, 2H);19F NMR ö ppm -76.948, -102.623, - 103.262, -115.103, -
115.743, -117.043. P-2 için veri: kati; LCMS (yöntemler N, O) %99 AP; 1H NMR (400
MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.59 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.01 - 2.23 (m, 3
H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.86 - 3.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H)
.28 - 5.48 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 4 H) 7.30 - 7.42 (m, 2
H);19F NMR ö ppm -76.938, -102.480, -012.630, - 103.120, 403.146, -103.269, -
114.559, -115.124, 415.199, -115.763, -116.990, - 117.049.Adim D. 4-(3,3-Difloropiperidin-4-il)fenolHOE-1aMeOH (20 mL) içinde karistirilmis bir 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difloropiperidin (0.6 9, 2
mmol, adim A'dan elde edilen E-1) solüsyonuna oda sicakliginda %10 Pd/C (0.21 9)
eklenmistir ve reaksiyon karisimi 8 kPa hidrojen basinci altinda 4 saat karistirilmistir.
Katalizör, Celite ile filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve filtrat, 0.4 9 homokiral E-1a 4-
(3,3-difloropiperidin-4-il)fenol elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir.
LCMS (yöntem P) RT 0.55 dakika (%74 AP), m/z 214.4 (M+H*).30142Adim E. 3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksi'fenil)piperidin-1-iI)-1-((S)-1-(4-florofenil)etil)pirolidin-2-on3-bromo-1-((S)-1-(4-flor0fenil)etil)pirolidin-2-0n (0.134 9, 0.47 mmol, örnek 50, adim
B'den elde edilen) ve 4-(3,3-difloropiperidin-4-il)fenol (0.05 9, 0.23 mmol, örnek 56,
adim D,den elde edilen E-1a) karisimina trietilamin (0.16 mL, 1.2 mmol) eklenmistir ve
ortaya çikan karisim 120 °C'de 1 saat isitilmistir. Sogutulduktan sonra, reaksiyon etil
asetat ile su arasinda bölünmüstür. Katmanlar ayrilmistir ve organik faz su ve tuzlu su
ile yikanmistir, akabinde Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum
altinda konsantre edilmistir. Kalinti, homokiral Örnekler 56 P-3 ve P-4 3-(3,3-difloro-4-
(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-flor0fenil)etil)pir0lidin-2-0n diastereomerleri
elde etmek üzere preparatif HPLC (yöntem B) yoluyla saflastirilmistir. Örnekler 56 P-3
ve P-4'ün nispi ve mutlak konfigürasyonlari belirlenmemistir ve istege bagli olarak
HPLC saflastirmasi sirasinda elüsyon sirasina dayali olarak P-3 ve P-4 olarak
adlandirilir. P-3 için veri: 11.5 mg soluk sari kati, LCMS (yöntem 0) RT 1.23 dakika
(%998 AP), m/z 419.0 (M+H*); 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) ö ppm 1.55 (Ci, J=7.2,
3H), 1.83 (m, 1H), 191-199 (m, 1H), 210-230 (m, 2H), 257-264 (q, 1H), 282-395
(m, 3H), 307-320, (m, 1H), 333-342 (m, 2H), 3.67 (t, J=9, 1H), 5.40 (d, J=7.2, 1H),
6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 737-741 (m, 2H);19F NMR ö ppm -102515, -
103.158, 414.576, -115.216, - 117.070. P-4 için veri:13.7 mg soluk sari kati; LCMS
(yöntem 0) RT 1.215 dakika (%100 AP), m/z 419.0 (M+H*);1H NMR (400 MHz,
metanoI-d4) ö ppm 1.59 (Ci, J=6.4, 3H), 180-190 (m, 1H), 201-229 (m, 3H), 253 (t,
1H), 281-297 (m, 3H), 301-325 (m, 3H), 334-343 (m, 1H), 3.64 (t, J=8.8, 1H), 5.42
(d, J=7.2, 1H), 674-677 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 4H), 735-738 (m, 2H);19F NMR ö
ppm -102632, - 103.271, -115.162, 415.801, 416.989.Genel prosedür A: Örnekler 57-73tün hazirlanmasina yönelik kullanilan.0 0
R` R`N
"F'F
LB Ornek 50 Adim -'den elde edilen E-lb Ornekler 57-734-((38,4S)-3-floropiperidin-4-il)fenol (25 mg, 0.128 mmol, örnek 50, adim J'den elde
edilen E-Ib) ve karsilik gelen Iaktam bromid (0.256 mmol, bilesik LB) içeren bir30143mikrodalga sisesine DMF (1 mL) ve trietilamin (0.09 mL, 0.64 mmol) eklenmistir. Sise
kapatilmistir ve reaksiyon karisimi, mikrodalga radyasyonu kullanilarak 1 saat110°C'ye
isitilmistir. LC/MS verileri, yöntem 100 kullanilarak toplanmistir. Numuneler dogrudan
kosullar B altinda preparatif HPLC ile saflastirilmistir. Ürünler, bir diastereoizomer
karisimidir. Bazi durumlarda, diastereomerler spesifik örneklerde rapor edilen kosullaraltinda ayrik homokiral bilesenlere ayrica ayrilmistir.
Örnek 57
(S)-1-Benzil-3-((38,48)-3-floro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.O@new-Q"zF
veÖrnek 58 (R)-1-Benzi'I-3-((38,48)-3-roro-4-(4-hi'droksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Bir 1-benziI-3-((38,48)-3-fl0ro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-0n (genel
prosedür A kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisim, Örnekler 57 ve 58'in
basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem C-6) ile ayrilmistir. Veri örnegin
57: SFC (Yöntem 105) RT = 3.06 dakika. LC/MS RT = 2.01 dakika, (M+H)+ = 369.2; 1H
NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.20
(ddd, J=16.56, 12.80, 3.26 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.67
(dt, J=9.79, 5.15 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m,
1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 4.67 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.70 -
6.83 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H). Veri örnegin
58: SFC (Yöntem 105) RT = 5.76 dakika. LC/MS RT = 2.01 dakika, (M+H)+ = 369.2; 1H
NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.08 (dd, J=13.30, 8.78 Hz, 230144H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 (dt, J=10.29, 4.89 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.63 - 2.71
(m, 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1
H) 4.40 - 4.48 (m, 2 H) 4.54 (3, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 -
7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H).Örnek 593-((3S,4S)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(2-metilbenziDpiro/idin-2-0n.©0400)Bir 3-((38,4S)-3-flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(2-metilbenzil)pirolidin-2-on
(Örnek 59) diastereomerik karisimi genel prosedür A kullanilarak hazirlanmistir. Veri
örnegin 59: LC/MS RT = 1.612 dakika, (M+H)+ = 383.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)
6 = 9.20 (8, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 6 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 2 H), 4.33 -
4.26 (m, 1 H), 3.64 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 3 H), 2.77 -
2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 -
1.86 (m, 1 H), 1.77 - 1.56 (m,1 H).Örnek 603-((3S,48)-3-Floro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iI)-1-(3-metilbenzibpirolidin-Z-on.Bir 3-((38,4S)-3-flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3-metilbenzil)pirolidin-2-on
diastereomerik karisimi, genel prosedür A kullanilarak hazirlanmistir. Veri örnegin 60:
LC/MS RT = 1.628 dakika, (M+H)+ = 383.01H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 = 9.20 (3,
1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 3 H), 7.05 - 6.98 (m, 2 H), 6.73 - 6.67 (m,
2 H), 4.66 - 4.42 (m, 1 H), 4.41 - 4.26 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 1
H), 3.21 - 3.08 (m, 3 H), 2.95 (d, J: 11.1 Hz, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m,1451 H), 2.35 - 2.24 (m, 5 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 -1.86(m, 1 H), 1.78 - 1.55 (m, 2
H).Örnek 611-(4-(Diflorometoksi)benziI)-3-((3S,48)-3-floro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iDpiroIidin-Z-on.O
1 @SHOW
F 0
&FBir 1-(4-(diflorometoksi)benzil)-3-((38,4S)-3-flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
iI)piroIidin-2-0n diastereomerik karisimi, genel prosedür A kullanilarak hazirlanmistir.
Veri örnegin 61: LC/MS RT = 1.594 dakika, (M+H)+ = 435.01H NMR (400 MHZ,
DMSO-ds) 6 = 9.20 (5, 1 H), 7.41 - 7.01 (m, 7 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.44 (m, 1
H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H),
2.95 (d, J= 10.0 Hz, 0 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.56 (d, J= 4.6 Hz, 0 H), 2.35 - 2.24
(m, 1 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.56 (m, 2 H).Örnek 62(S)-1-(3-Kloro-4-(diflorometoksûfeniO-3-((3S,48)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)-
piperidin-1-iI)piroIidin-2-on.CIveÖrnek 6330146(R)-1-(3-KIoro-4-(diflorometoksi)feniI)-3-((38,48)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)-
piperidin-1-il)pirolidin-2-on.FYOG 0Bir 1-(3-kl0r0-4-(diflorometoksi)fenil)-3-((38,4S)-3-flor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-
il)pirolidin-2-0n (genel prosedür A kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi,
Örnekler 62 ve 63'ün basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 101) ile
ayrilmistir. Veri örnegin 62: SFC (Yöntem 106) RT = 3.78 dakika. LC/MS (Yöntem O):
RT = 2.177 dakika, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.28 - 1.35
(m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.49 - 2.63 (m, 2
H) 2.73 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.76 - 3.91
(m, 3 H) 4.69 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.64 - 6.90 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.35
(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H). Veri
örnegin 63: SFC (Yöntem 106) RT = 5.03 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.189
dakika, (M+H)+ = 455.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.25 (t, J=7.28 Hz, 3
H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 3 H) 2.45 - 2.63 (m, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H)
3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 - 3.92 (m, 3 H) 4.69 - 4.77 (m, 2 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 3 H)
7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1
H).Örnek 64(S)-1-(4-KIorobenziI)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)piroIidin-2-0".0
Cl
&F
ve
Örnek 6530147(R)-1-(4-Klorobenzil)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)pirolidin-2-0".0
Cl _
âFBir 1-(4-Klorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-0n
(genel prosedür A kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi, örnek 64 ve 65'in
basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 104) ile ayrilmistir. Veri örnegin
64: SFC (Yöntem 106) RT = 4.24 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.10 dakika,
(M+H)+= 4032; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) 6 = 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25
(m, 2 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.59 - 4.38 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 8.8
Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 3.02 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 2.67
(dt, J: 4.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J= 6.5, 10.5 Hz, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.26 -
2.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 2 H). Veri örnegin 65: SFC (Yöntem 106) RT = 7.88
dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.10 dakika, (M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz,
metanol -d4) 6 = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.14 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 -
6.73 (m, 2 H), 4.58 - 4.40 (m, 3 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 -
3.24 (m, 2 H), 2.80 - 2.75 (m, 1 H), 2.74 - 2.52 (m, 2 H), 2.44 (dt, J = 4.5,10.0 Hz, 1 H),
2.27 - 2.05 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H).Örnek 66(S)-1-(4-KIoro-3-florobenzil)-3-((3S,48)-3-floro-4-(4-hidroksifenibpiperi'din-1-il)pirolidin-2-on.F 0
Cl 1
aF
ve
Örnek 67 (R)-1-(4-KIoro-3-florobenzil)-3-((38,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.30148F 0
DAÜ "N OH
Cl
39
FBir 1-(4-klor0-3-florobenzil)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)piroIidin-2-
on (genel prosedür A kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi örnek 66 ve
67'nin basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 105) ile ayrilmistir. Veri
örnegin 66: SFC (Yöntem 105) RT = 6.59 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.122
dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.77 - 1.88 (m, 2 H)
2.04 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 3.43 -
3.52 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 2 H) 4.57 - 4.60
(m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.03 - 7.15 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 1
H). Veri örnegin 67: SFC (Yöntem 105) RT = 3.51 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT =
2.124 dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.84 (Ci, J=4.02
Hz, 2 H) 2.10 (dd, J=13.05, 8.53 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50
(m, 1 H) 2.68 (td, J=9.79, 4.52 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H)
3.38 (br. s., 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.58 (3, 1 H) 6.74 - 6.81
(m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H).Örnek 683-((3S,4S)-3-FIoro-4-(4-hidroksifeniDpiperidin-1-iI)-1-(1-feniletiOpiro/idin-2-on.0
N
@304%
2FÖrnek 68”in basliktaki bilesigi genel prosedür A kullanilarak hazirlanmistir. Yalnizca bir
diastereomer saflastirmadan sonra izole edilmistir. Veri örnegin 68: LC/MS RT = 1.60
dakika, (M+H)+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 6 = 9.20 (3, 1 H), 7.39 - 7.33
(m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 5.29
(q, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.66 - 4.46 (m, 1 H), 3.50 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 2 H),
2.84 - 2.62 (m, 3 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 (dd, J= 4.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J =301498.3,12.3 Hz, 1 H), 1.76 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 (dd, .1 = 4.3,12.8 Hz, 1 H), 1.48 (d, .1 = 7.0
Hz, 2 H).Örnek 691-(3,4-DirorobenziI)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)piroIidin-2-0".Örnek 69'un basliktaki bilesigi genel prosedür A kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 69: LC/MS RT = 1.568 dakika, (M+H)+ = 405.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 = 9.20 (3, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H),
7.09 (Ci, J = 8.0 Hz, 3 H), 6.73 - 6.68 (m, 2 H), 4.66 - 4.41 (m, 1 H), 4.37 (Ci, J = 4.0 Hz,
2 H), 3.63 - 3.54 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (3, 3 H), 2.99 - 2.92 (m, 1 H), 2.76
- 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.08 (3, 1 H), 2.00 - 1.88 (m,
1 H), 1.80 - 1.54 (m, 2 H).Örnek 701-(3,4-Diklorobenzi0-3-((38,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidi'n-1-il)pirolidin-2-on.ci 0Örnek 70'in basliktaki bilesigi genel prosedür A kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 70: 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 = 9.20 (3, 1H),
7.63 (dd, J=0.8, 8.4, 1H), 7.50 (3, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 8, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 2H), 6.90
(dd, J=2, 6.4, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 1H),
330-310 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 235-221 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70
(m, 1H), 1.60 (m, 1H).30150Örnek 71(S)-3-((3S,45')-3-Floro-4-(4-hidroksifenil)pi'peridin-1-iI)-1-(4-(triflorometil)-benzihpirolidin-Z-on.O'3F
veÖrnek ?2(R)-3-((3S,48)-3-F/uoro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-i'I)-1-(4-(triflorometinbenzio-pirolidin-2-on.O
F3C ,
yFBir 3-((38,43)-3-fl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(triflorometil)benzi|)-pir0lidin-
2-on (genel prosedür A kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi, örnek 71 ve
72inin basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 105) ile ayrilmistir. Veri
örnegin 71: SFC (Yöntem 105) RT = 2.31 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.233
dakika, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö ppm 7.68 (Ci, J=8.16 Hz, 2
H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 3
H) 3.76 (t, J=8.88 Hz. 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.91,
4.77 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16
(m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H). Veri örnegin 72: SFC (Yöntem 105) RT = 3.31 dakika.
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.208 dakika, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHZ, metanol -
d4) ö ppm 7.68 (d, J=8.09 Hz, 3 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.09 - 7.14 (m, 4 H) 6.71 -
6.79 (m, 2 H) 4.51 - 4.71 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 2.74 -
2.83 (m, 0 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.44 (td, J=9.99, 4.80 Hz, 1 H)
2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H).30151Örnek 731-(3-KIoro-4-florobenzil)-3-((3S,4S)-3-roro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-
il)pirolidin-2-on.Örnek 73'ün basliktaki bilesigi, genel prosedür A kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 73: LC/MS RT = 1.674 dakika, (M+H)+ = 421.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 9.20 (3, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H),
7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.38 (d, J= 4.0 Hz, 3 H), 3.64 - 3.53 (m,
1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (3, 3 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.36
- 2.22 (m, 1 H), 2.08 (3, 1 H), 2.00 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.52 (m, 2 H).Genel prosedür B: Örnekler 74-89'un hazirlanmasina yönelik kullanilan.0 O
R R`
`N N
Br + HN ..i OH _' N ... OH
F FLB Ornek 50 Adim @den elde edilen E-2t: Orneklcr 74-894-((3S,4S)-3-floropiperidin-4-il)fenol (23 mg, 0.12 mmol, örnek 50, Adim G'den elde
edilen E-2b) ve karsilik gelen Iaktam bromid (0.21 mmol, bilesik LB) içeren bir
mikrodalga sisesine DMF (1 mL) ve trietilamin (0.08 mL, 0.59 mmol) eklenmistir. Sise
kapatilmistir ve reaksiyon karisimi, mikrodalga radyasyonu kullanilarak 1 saat
110°C`ye isitilmistir. LC/MS verileri, yöntem 100 kullanilarak toplanmistir. Numuneler
kosullar B altinda preparatif HPLC ile dogrudan saflastirilmistir. Ürünler bir
diastereoizomer karisimidir. Bazi durumlarda, diastereo-izomerler ayrica spesifikörneklerde rapor edilen kosullar altinda ayrik homokiral bilesenlere ayrilmistir.
Örnek 74(S)-1-Benzil-3-((3R,4R)-3-flora-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.152Odam)ve
Örnek 75(R)-1-BenziI-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.Bir 1-benziI-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-on (genel
prosedür B kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi, örnek 74 ve 75iin
basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 105) ile ayrilmistir. Veri örnegin
74: SFC (Yöntem 105) RT = 3.59 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.099 dakika,
(M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 7.08 -
7.13 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.40 - 4.71 (m, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.38 - 3.45
(m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 1
H) 2.43 (td, J=10.01, 4.83 Hz, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.75 - 1.87
(m, 2 H). Veri örnegin 75: SFC (Yöntem 105) RT = 6.2 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT
= 2.091 dakika, (M+H)+ = 369.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 7.25 - 7.39
(m, 5 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 2 H) 4.38 - 4.72 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.82
Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 2.66 (td, J=9.91,
4.77 Hz. 1 H)2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.99 - 2.12
(m,1 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H).Örnek 763-((3R,4R)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbenzibpirolidin-2-on.153ÜtÃQQOHÖrnek 76'nin basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 76: LC/MS RT = 1.588 dakika, (M+H)+ = 383.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.56 - 1.78 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.08 (5, 1
H) 2.23 - 2.35 (m, 5 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H)
3.60 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.43 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H)
7.06 - 7.22 (m, 6 H) 9.20 (5, 1 H).Örnek 773-((3R,4R)-3-FIoro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-il)-1-(3-metilbenzinpirolidin-Z-on.Örnek 77`nin basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 77: LC/MS RT = 1.600 dakika, (M+H)+ = 383.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 (5, 1
H) 2.29 (3, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.57 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.25 -
4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.09
(d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 9.21 (8, 1 H).Örnek 781-(4-(Diflorometoksûbenzil)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksi'feniI)piperidin-1-il)pirolidin-2-on..ioûtîQ-@oi30154Örnek 78'in basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 78: LC/MS RT = 1.565 dakika, (M+H)+ = 435.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.04 - 2.14
(m, 1 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1
H) 4.37 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.46 - 4.66 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11
(m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 (3, 1 H) 9.21 (3, 1 H).Örnek 791 -(3-KIoro-4-(diflorom etoksi) fenil) -3-(( 3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil) -piperidi'n-
1-il)piroIidin-2-on..Y. 0
.QÜQQOHÖrnek 79'un basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 79: LC/MS RT = 1.762 dakika, (M+H)+ = 455.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.27
(m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 3.17 (3, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 3 H) 4.41
- 4.69 (m, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 6.98 - 7.27 (m, 4 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.64
(d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 9.13 - 9.30 (m, 1 H).Örnek 80(S)-1-(4-KlorobenziI)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)pirolidin-2-
on.ciûgwgz.@wve30155Örnek 81(R)-1-(4-Klorobenzil)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.Bir 1-(4-klorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fl0ro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pirolidin-2-on
(genel prosedür B kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi, örnek 80 ve 81'in
basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 105) ile ayrilmistir. Veri örnegin
80: SFC (Yöntem 105) RT = 4.58 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.216 dakika,
(M+H)+ = 403.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.06 -
2.27 (m, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.77 (d, J=10.54 Hz. 1 H) 3.39 -
3.46 (m, 2 H) 3.62 (5, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.36 - 4.60 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m,
2 H) 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H). Veri örnegin 81:
SFC (Yöntem 105) RT = 9.5 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.233 dakika, (M+H)+ =
403.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.84 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 2.45
(dd. J=14.81, 11.29 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 3.10
- 3.16 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (3, 1 H) 4.49 (Ci, J=19.58 Hz, 3 H) 4.66
(dd, J=10.04, 5.02 Hz, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.26 - 7.32
(m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H).Örnek 82(S)-1-(4-KIoro-3-florobenzil)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeniopiperidin-1-il)pirolidin-2-on.veÖrnek 8330156(R)-1-(4-KIoro-3-florobenzil)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeniopiperidin-1-il)pirolidin-Z-on.Bir 1-(4-kI0r0-3-fl0robenziI)-3-((3R,4R)-3-fl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-
on (genel prosedür B kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi, örnek 82 ve
83'ün basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 106) ile ayrilmistir. Veri
örnegin 82: SFC (Yöntem 106) RT = 3.9 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.081
dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 7.44 - 7.50 (m, 1 H)
7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 4.42 - 4.71 (m, 4 H) 3.69 -
3.75 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72
(m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1
H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H). Veri örnegin 83: SFC (Yöntem 106) RT = 7.05 dakika. LC/MS
(Yöntem O): RT = 2.210 dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö
ppm 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H)
4.43 - 4.70 (m. 3 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.98 -
3.08 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.17 - 2.27
(m,1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H).Örnek 843-((3R,4R)-3-Flora-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iI)-1-((S)-1-feniletinpirolidin-Z-on.Örnek 84'ün basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 84: LC/MS RT = 1.574 dakika, (M+H)+ = 383.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.48 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 -
2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.81 (dt, J=9.66, 7.72 Hz, 1 H)301572.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.51 (i, J=8.53 Hz, 1 H) 4.42 - 4.62 (m, 1
H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 3 H)
7.33 - 7.39 (m, 2 H) 9.20 (3, 1 H).Örnek 851-(3,4-DirorobenziI)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hi'droksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-
on.U5>WQQÖrnek 85'in basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 85: LC/MS RT = 1.540 dakika, (M+H)+ = 405.0 1H
NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.51 - 1.78 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.08 (5, 1
H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.37
(d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3
H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (3, 1 H) 9.20 (3, 1 H).Örnek 861-(3,4-Diklorobenzi0-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)piroIIdIn-2-
on.Örnek 86'nin basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 86: LC/MS RT = 1.768 dakika, (M+H)+ = 437.0 1H
NMR (400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.51 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.05 - 2.15
(m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 3 H) 3.37 (8, 1 H) 3.59
(Ci, J=6.53 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.43 (3, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.0930158(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.50 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.03, 1.00
Hz, 1 H)9.21 (s, 1 H).Örnek 87(S)-3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(4-hidroksifeninpiperi'din-1-il)-1-(4-(triflorometihbenzih-piroIidin-Z-on...UdMQQve
Örnek 88(R)-3-((3R,4R)-3-FIoro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)-1-(4-(triflorometiobenzin-pirolidin-Z-on.Bir 3-((3R,4R)-3-fl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-(triflorometil)benzil)-pir0lidin-
2-0n (genel prosedür B kullanilarak hazirlanan) diastereomerik karisimi, örnek 87 ve
88'in basliktaki bilesiklerini elde etmek üzere SFC (yöntem 106) ile ayrilmistir. Veri
örnegin 87: SFC (Yöntem 106) RT = 2.09 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT = 2.14
dakika, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) 6 = 7.69 (Ci, J = 8.0 Hz, 2 H),
7.49 (01, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.15 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.71 - 4.51 (m, 3 H),
3.74 (t, J= 9.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 1 H),
2.73 - 2.65 (m, 1 H). 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.45 (dt, J= 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.07
(m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H). Veri örnegin 88: SFC (Yöntem 106) RT = 3.19 dakika.
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.13 dakika, (M+H)+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -
d4) 6 = 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.08 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2
H), 4.69 - 4.49 (m, 3 H), 3.81 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 3.19 - 3.11 (m, 1 H),301593.09 - 3.00 (m, 1 H), 2.74 - 2.55 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H),
2.28- 2.18 (m, 1 H), 215-204 (m, 1 H), 1.90- 1.79 (m, 2 H).Örnek 891-(3-KIoro-4-florobenzil)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iDpiroIidin-Z-on.
ci 0
F
FÖrnek 89'un basliktaki bilesigi, genel prosedür B kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 89: LC/MS RT = 1.645 dakika, (M+H)+ = 421.01H
NMR (400 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 1.49 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (3, 2
H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.16 (5, 4 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 -
3.64 (m, 1 H) 4.38 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.44 - 4.68 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.40 (3, 2 H) 9.20 (3, 1 H).Genel prosedür C: Örnekler 90-117'nin hazirlanmasina yönelik kullanilan.o _9
R`N' N - Hrr \ _ .. , KN" 1" .
L; F“ `x A /> “H L> `l _ \ / 0“
r 1 '- _
_3 Onur: SE- Ar: '1' C-'nc'i ::cc :c len E `a iî›T›:iii.i:ir '30-' 1 .74-(3,3-difloropiperidin-4-il)fenol HCI (30 mg, 0.14 mmol, örnek 56, Adim D'den elde
edilen E-1a) ve uygun laktam bromid (0.28 mmol, bilesik LB) içeren bir mikrodalga
sisesine DMF (1 mL) ve trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol) eklenmistir. Sise kapatilmistir ve
reaksiyon karisimi, mikrodalga radyasyonu kullanilarak 1 saat 120°C'ye isitilmistir.
LC/MS verileri, yöntem 100 kullanilarak toplanmistir. Numuneler, kosullar B altinda
preparatif HPLC ile dogrudan saflastirilmistir. Ürünler, bir diastereoizomer karisimidir.
Bazi durumlarda, diastereo-izomerler ayrica spesifik örneklerde rapor edilen kosullar
altinda ayrik homokiral bilesenlere ayrilmistir. Laktam stereokimya belirlenmesibiyolojik aktiviteyi izlemistir, ancak kimyasal olarak dikkatli bir biçimde belirlenmemistir,160bu nedenle ayrik bilesikler SFC'de retansiyon süresi ile belirlenir. Kullanilan homokiral4-(3,3-difl0r0piperidin-4-il)fen0lün mutlak konfigürasyonu belirlenmemistir.
Örnek 901-(3-KIoro-4-(diflorometoksi)fenil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iDpiroIidin-Z-on.Örnek 90'in basliktaki bilesigi, genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 90: LC/MS RT = 1.769 dakika, (M+H)+ = 473.01H
NMR (400 MHZ, DMSO-de) 6 = 9.31 (3, 1 H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 1
H), 7.44 - 7.07 (m, 4 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.80 (d, J= 10.0 Hz, 3 H), 3.17 (Ci, J =
.0 Hz, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 2.35 - 2.22
(m, 1 H), 2.13 - 1.93 (m, 4 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H).Örnek 91 (Pik-1)1-BenziI-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidi'n-1-i'I)piroIidin-2-on.
OH
0
N& "Ça/@I
F F
veÖrnek 91 (Pik-2)1-Benzil-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeniopiperidi'n-1-iI)piroIidin-2-on.301611-BenziI-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-on, genel prosedür C
kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir. Diastereomer karisimi,
yöntem 105 kullanilarak SFC ile örnek 91 P-1 ve P-2`nin ayrik homokiral bilesiklerine
ayrilmistir. Nispi ve mutlak konfigürasyonlar belirlenmemistir ve istege bagli olarak SFC
saflastirmasi sirasinda elüsyon sirasina dayali olarak P-1 ve P-2 olarak adlandirilir.
Veri örnegin 91, P-1: SFC (Yöntem 105) RT = 5.29 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT =
2.103 dakika, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 7.26 - 7.39 (m,
H) 7.15 (cl, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 3 H) 3.69 (t, J=8.85
Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.06 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01
(rn, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.76, 2.38, 2.38
Hz, 1 H). Veri örnegin 91, P-2: SFC (Yöntem 105) RT = 5.18 dakika. LC/MS (Yöntem
O): RT = 2.117 dakika, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHZ, metanol -d4) ö ppm 7.26 -
7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 3.72
(t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 4 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 2.53
(t, J=11.39 Hz, 1 H) 1.99 - 2.30 (m, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H).Örnek 923-(3,3-Diroro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-i'l)-1-(2-metilbenziOpiroIidin-2-on.@ÜN ..Örnek 92inin basliktaki bilesigi, genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 92: LC/MS RT = 1.609 dakika, (M+H)+ = 401.0 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 = 9.30 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 6 H), 6.71
(Ci, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.48 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H),
3.19 - 3.04 (m, 4 H), 3.02 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H),
2.25 (d, J: 1.0 Hz, 3 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H), 1.94 (d, J= 17.1 Hz, 2 H), 1.80 - 1.69
(m, 1 H).OHÖrnek 93301623-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-i'l)-1-(3-metilbenzil)pirolidin-2-on.Örnek 93'ün basliktaki bilesigi, genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 93: LC/MS RT = 1.622 dakika, (M+H)+ = 401.01H
NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 = 9.30 (5, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3
H), 7.06 - 6.99 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40 - 4.28 (m, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1
H), 3.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.39 - 3.34 (m, 1 H), 3.23 - 2.77 (m, 6 H), 2.69 - 2.54 (m, 1
H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.29 (3, 3 H), 2.19 - 2.08 (m, 1 H), 2.04 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 -
1.69 (m, 1 H).Örnek 943-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-i'I)-1-(4-(diflorometoksûbenzil)-piroIidin-2-on.OH
O
,ÃOÜNNÜQ/ûÖrnek 94'ün basliktaki bilesigi, genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 94: LC/MS RT = 1.595 dakika, (M+H)+ = 453.01H
NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 = 9.30 (d, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.02 (m, 8 H), 6.71
(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 1 H),
3.24 - 3.04 (m, 3 H), 3.02 - 2.76 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H),
2.20- 2.07 (m, 1 H), 203- 1.85 (m, 1 H), 179- 1.69 (m, 1 H).Örnek 95 (Pik-1)(38)-1-(4-KlorobenziI)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.1630 OH
gNÜN
Cl F F
veÖrnek 95 (Pik-2)(3R)-1-(4-KIorobenziI)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.OH
0
F
Cl F1-(4-Klorobenzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-0n, genel
prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir. Diastereomer
karisimi, SFC (yöntem 105) ile örnek 95 P-1 ve P-2”nin ayrik homokiral bilesiklerine
ayrilmistir. Stereokimyasal konfigürasyonlar belirlenmemistir ve istege bagli olarak P-1
ve P-2 olarak adlandirilir. Veri örnegin 95, P-1: SFC (Yöntem 105) RT = 5.29 dakika.
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.062 dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -
d4) 6 = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (Ci, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73
(m, 2 H), 4.55 - 4.40 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.24
(m, 2 H), 3.01 - 2.84 (m, 3 H), 2.73 - 2.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.01 (m, 3 H), 1.83 (ddd, J =
2.0, 1H). Veri örnegin 95, P-2: SFC (Yöntem 105) RT = 8.79 dakika. LC/MS (Yöntem
O): RT = 2.059 dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) 6 = 7.40 -
7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 -
4.39 (m, 2 H), 3.72 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.62 (8, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.07
(m, 3 H), 2.98 - 2.86 (m, 1 H), 2.53 (3, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 (br. s., 1 H).Örnek 96 (Pik-1)(38)-1-(4-Kloro-3-florobenzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeniopiperidin-1-
iDpiroIidin-Z-on.1640 OH
F ÖN
UU F F
veÖrnek 96 (Pik-2)(3R)-1-(4-Kloro-3-florobenzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.OH
0
F
F
CI F1-(4-Kl0ro-3-fl0r0benzil)-3-(3,3-diflor0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0lidin-2-0n,
genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi hazirlanmistir. Diastereomer
karisimi SFC (yöntem 105) ile örnek 96 P-1 ve P-2'nin ayrik homokiral bilesiklerine
ayrilmistir. Stereokimyasal konfigürasyonlar belirlenmemistir ve istege bagli olarak P-1
ve P-2 olarak adlandirilir. Veri örnegin 96, P-1: SFC (Yöntem 105) RT = 5.13 dakika.
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.214 dakika, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -
d:) 6 ppm 1.47 - 1.51 (m, 1 H) 1.84 (Ci, J=13.05 Hz, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 3 H) 2.54 -
2.66 (m, 1 H) 2.83 - 3.02 (m, 3 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.74
(m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 4 H) 7.46 - 7.52 (m, 1
H). Veri örnegin 96, P-2: SFC (Yöntem 105) RT = 7.15 dakika. LC/MS (Yöntem O): RT
= 2.211 dakika, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.81 - 1.92
(m, 1 H) 2.01 - 2.30 (m. 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2
H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H)
7.09 - 7.23 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H).Örnek 973-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-i'I)-1-(3,4-diflorobenzinpirolidin-2-on.165Örnek 97'nin basliktaki bilesigi, genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 97: LC/MS RT = 1.569 dakika, (M+H)+ = 423.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 = 9.30 (Ci, J= 1.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 -
7.25 (m, 1 H), 7.09 (Ci, J= 8.5 Hz, 3 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (5, 2 H), 3.65 -
3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.27 - 3.04 (m, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.63 -
2.58 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 2.04 - 1.87 (m, 2 H), 1.79 -
1.69 (m, 1 H).Örnek 981-(3,4-DiklorobenziI)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.Örnek 98`in basliktaki bilesigi, genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 98: LC/MS RT = 1.843 dakika, (M+H)+ = 454.9; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.62 (dd, J= 1.3, 8.3 Hz, 1 H),
7.50 (t, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (Ci, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.71 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 4.39 (5, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 (d, J= 5.0
Hz, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.31 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 1.90 (3, 2 H),
1.79 - 1.69 (m, 1 H).Örnek 99 (Pik-1)(38)-3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenibpiperidin-1-iI)-1-(4-(triflorometinbenzib-pirolidin-2-on.1660 OH
ÜN& NQ/Q/
F3C F F
veÖrnek 99 (Pik-2)(38)-3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidi'n-1-iI)-1-(4-(triflorometinbenzib-piroIidin-2-on.OH
0
F
Fgc F3-(3,3-Difl0r0-4-(4-hidr0ksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-(triflorometil)benziI)-pirolidin-2-on,
genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir.
Diastereomer karisimi, yöntem 100 kullanilarak SFC ile örnek 99 P-1 ve P-2'nin ayrik
homokiral bilesiklerine ayrilmistir. Nispi ve mutlak konfigürasyonlar belirlenmemistir ve
istege bagli olarak elüsyon sirasina dayali olarak SFC saflastirmasi sirasinda P-1 ve
P-2 olarak adlandirilir. Veri örnegin 99, P-1: SFC (Yöntem 105) RT = 2.8 dakika.
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.156 dakika, (M+H)+ = 455.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -
d4) ö ppm 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.02 - 2.32 (m, 3 H) 2.61 - 2.74 (m. 1 H) 2.84 - 3.06 (m,
3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2
H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d,J=8.03 Hz, 2 H) 7.68
(d, J=8.53 Hz, 2 H). Veri örnegin 99, P-2: SFC (Yöntem 105) RT = 3.36 dakika. LC/MS
(Yöntem O): RT = 2.152 dakika, (M+H)+ = 455.2; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ö
ppm 1.27 - 1.37 (m, 1 H) 2.02 - 2.30 (m, 3 H) 2.54 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 3.07 - 3.20 (m,
4 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.55 - 4.60 (m, 2
H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d,J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d,J=8.03 Hz, 2 H) 7.68
(d, J=8.03 Hz, 2 H).Örnek 100301671-(3-KIOro-4-florobenzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-0".Örnek 100'ün basliktaki bilesigi, genel prosedür C kullanilarak bir diastereomer
karisimi olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 100: LC/MS RT = 1.726 dakika, (M+H)+ =
439.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) 6 = 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H),
7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H),
3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 2 H), 2.71 - 2.49 (m, 1 H),
2.33 - 2.07 (m, 3 H), 1.89 - 1.79 (m, 1 H).Genel prosedür D. Örnekler 101-139'un hazirlanmasina yönelik kullanilan.9
H. _',i, _ R`N- ,'i _
N, O -
L`> n: HN\ `i \› / OH LI> «Won
~ --r
Ii n h-Za Ornek 56. Adi-i Ei Cîl'rieligr '01-' 394-(3,3-difloropiperidin-4-il)fenol (25 mg, 0.12 mmol, E-2a, örnek 56, adim B) ve uygun
Iaktam bromid (0.29 mmol,LB) içeren bir mikrodalga sisesine DMF (1 mL) ve
trietilamin (0.08 mL, 0.6 mmol) eklenmistir. Sise kapatilmistir ve reaksiyon karisimi
mikrodalga radyasyonu kullanilarak 1 saat 120°C`ye isitilmistir. LC/MS verileri, yöntem
100 kullanilarak toplanmistir. Numuneler, kosullar B altinda preparatif HPLC ile
dogrudan saflastirilmistir. Ürünler bir diastereoizomer karisimidir. Bazi durumlarda,
diastereoizomerler ayrica spesifik örneklerde rapor edilen kosullar altinda ayrik
homokiral bilesenlere ayrilmistir. Laktam stereokimyasinin belirlenmesi biyolojik aktivite
yoluyla anlasilabilmistir, ancak açik bir biçimde belirlenmemistir. Ayrik bilesikler, SFC
sirasinda retansiyon süresi ile belirlenmistir. Kullanilan homokiral 4-(3,3-difloropiperidin-4-il)fen0lün mutlak konfigürasyonu belirlenmemistir.Örnek 101 (Pik-1)30168(38)-1-(3-KIoro-4-(diflorometoksi) feniI)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-
1-iI)piroIidin-2-on.Cl 0 OH
0
F
T ÖNÜ”
veÖrnek 101 (Pik-2)(3R)-1-(3-KIoro-4-(diflorometoksi') feniI)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-
1-iI)piroIidin-2-on.C' 0 CH
0
F
Y @Né N
F
F F1-(3-KIOro-4-(diflorometoksi)feniI)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-
2-0n, genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir.
Diastereomer karisimi, yöntem 106 kullanilarak SFC ile örnek 101 P-1 ve P-2'nin ayrik
homokiral bilesiklerine ayrilmistir. Nispi ve mutlak konfigürasyonlar açik bir biçimde
belirlenmemistir ve istege bagli olarak elüsyon sirasina dayali olarak SFC saflastirmasi
sirasinda P-1 ve P-2 olarak adlandirilir. Veri örnegin 101, P-1: SFC (Yöntem 106) RT =
2.79 dakika; LC/MS (Yöntem O): RT = 2.208 dakika, (M+H)+ = 473.0; 1H NMR (400
MHz, metanol -d4) ö ppm 1.89 (br. s., 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.35 - 2.47 (m, 2 H)
2.58 - 2.66 (m, 2 H) 3.09 - 3.29 (m, 4 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 6.65 - 7.04 (m, 3 H) 7.16
(Ci, J=8.53 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 8.00 (Ci, J=2.51 Hz, 1
H). Veri örnegin 101, P-2: SFC (Yöntem 106) RT = 3.36 dakika; LC/MS (Yöntem O):
RT = 2.210 dakika, (M+H)+ = 473.0;1H NMR (400 MHz, metanol -d4) ö ppm 1.85
(d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.87
- 3.10 (m, 4 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3 H) 6.61 - 6.91 (m, 3 H) 7.16
(cl, J=8.53 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 8.00
(Ci, J=3.01 Hz, 1 H).Örnek 102 (Pik-1)30169(38)-1-BenziI-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidIn-2-on.
OH
0
MÖ* “IQ/û
û/\ F F
veÖrnek 102 (Pik-2)(3R)-1-BenziI-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.0 OH
N M“N
û/\ i F F1-BenziI-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0lIdIn-2-on, genel prosedür D
kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir. Diastereomer karisimi
yöntem 105 kullanilarak SFC ile örnek 102 P-1 ve P-2`nin ayrik homokiral bilesiklerine
ayrilmistir. Nispi ve mutlak konfigürasyonlar açik bir biçimde belirlenmemistir ve istege
bagli olarak elüsyon sirasina dayali olarak SFC saflastirmasi sirasinda P-1 ve P-2
olarak adlandirilir. Veri örnegin 102, P-1: SFC (Yöntem 105) RT = 2.62 dakika; LC/MS
(Yöntem O): RT = 2.106 dakika, (M+H)+ = 387.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) 6 =
7.41 - 7.26 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.58 - 4.41 (m, 2 H),
3.72 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.19 - 3.08 (m, 3 H), 3.00 - 2.86 (m, 1 H),
2.54 (t, J= 11.5 Hz, 1 H), 2.30 - 2.01 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J= 2.4, 4.6, 13.1 Hz, 1 H).
Veri örnegin 102, P-2: LC/MS RT = 1.633 dakika; (M+H)+ = 401.0 1H NMR (400 MHz,
DMSO-de) 6 = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J= 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50
- 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 -
2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (3, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 199 - 1.65 (m, 3
H).Örnek 1033-(3,3-Diroro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(2-metilbenzil)pirolidin-2-on.170FÖrnek 100`ün basliktaki bilesigi, genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer
karisimi olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 103: LC/MS RT = 1.633 dakika; (M+H)+ =
401.01H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H),
6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H),
3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (3, 4 H), 2.17 - 2.06
(m,1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H).Örnek 1043-(3,3-Diroro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-il)-1-(3-metilbenzil)pirolidin-2-on.Örnek 104”ün basliktaki bilesigi, genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer
karisimi olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 104: LC/MS RT = 1.647 dakika; (M+H)+ =
401.01H NMR (400 MHz, DMSO-da) 6 = 9.31 (3, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.99
(m, 5 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.42 - 4.24 (m, 2 H), 3.60 (d, J: 9.0 Hz, 1 H), 3.22 -
3.03 (m, 3 H), 2.92 - 2.56 (m, 2 H), 2.29 (5, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.93 (br. s., 2 H),
1.79 - 1.68 (m, 1 H).Örnek 1053-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-iI)-1-(4-(diflorometoksûbenzil)-pirolidin-2-on.0 OH
FioûßNÖ/Ngû/30171Örnek 105iin basliktaki bilesigi, genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer karisimi
olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 105: LC/MS RT = 1.622 dakika; (M+H)+ = 453.0 1H
NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 = 9.31 (3, 1 H), 7.47 - 7.24 (m, 3 H), 7.22 - 7.00 (m, 6 H),
6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.44 - 4.31 (m, 2 H), 3.60 (d, J: 8.0 Hz, 1 H), 3.23 - 3.05 (m,
4 H), 3.00 - 2.77 (m, 2 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.94 (d, J= 17.1
Hz, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).Örnek 106 (Pik-1)(38)-1-(4-KlorobenziI)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.
OH
O
/ûßNÜNQ/û/
F
Cl F
veÖrnek 106 (Pik-2)(3R)-1-(4-KIorobenzi'I)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.OH
0
F
Cl F1-(4-Klor0benzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-0n, genel
prosedür D kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir. Diastereomer
karisimi yöntem 106 kullanilarak SFC ile örnek 106 P-1 ve P-2'nin ayrik homokiral
bilesiklerine ayrilmistir. Nispi ve mutlak konfigürasyonlar belirlenmemistir ve istege
bagli olarak elüsyon sirasina dayali olarak SFC saflastirmasi sirasinda P-1 ve P-
20Iarak adlandirilir. Veri örnegin 106, P-1: SFC (Yöntem 106) RT = 3.14 dakika;
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.127 dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -
d4) ö ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78
(m, 2 H) 4.40 - 4.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.62 (m, 0 H) 3.45 - 3.50 (m, 1
H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 3 H) 2.86 - 3.05 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H)301722.00 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H). Veri örnegin 106, P-2: si=c (Yöntem 106) RT
= 4.29 dakika; LC/MS (Yöntem 0): RT = 2.128 dakika, (M+H)+ = 421.2; 1H NMR (400
MHz, metanol -d4) ö ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz,
2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.48 (q, J=14.87 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.62 (5, 1
H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.06 (q, J=7.26 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 2
H)2.60-2.73 (m, 1 H) 198-231 (m, 3 H) 1.79- 1.89 (m, 1 H).Örnek 107 (Pik-1)(38)-1-(4-KIoro-3-florobenzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenihpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.
0 @OH
F ÖN
CI U F F
veÖrnek 107 (Pik-2)(3R)-1-(4-KIoro-3-florobenzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iDpiroIidin-Z-on.OH
O
FH N: 3 _mi N/g/û/
F
CI F1-(4-Kl0ro-3-florobenziI)-3-(3,3-difl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0Iidin-2-0n,genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir.
Diastereomer karisimi, yöntem 105 kullanilarak SFC ile örnek 107 P-1 ve P-2'nin ayrik
homokiral bilesiklerine ayrilmistir. Nispi ve mutlak konfigürasyonlar belirlenmemistir ve
istege bagli olarak elüsyon sirasina dayali olarak SFC saflastirmasi sirasinda P-1 ve
P-2 olarak adlandirilir. Veri örnegin 107, P-1: SFC (Yöntem 105) RT = 2.85 dakika;
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.093 dakika, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -
d4) ö ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53
(t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.7230173(I, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48
(t, J=8.03 Hz, 1 H). Veri örnegin 107, P-2: SFC (Yöntem 105) RT = 3.99 dakika; LC/MS
(Yöntem Q): RT = 1.648 dakika, (M+H)+ = 439.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -014) 6
ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29
Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78
Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03
Hz, 1 H).Örnek 108 (Pik-1)(38)-3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)-1-(3,4-diflorobenzil)-pirolidin-Z-on.OHF
@MÖ NF
F Fve
Örnek 108 (Pik-2)(3R)-3-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-i'I)-1-(3,4-diflorobenzil)-pirolidIn-2-on.OH
0
F
F F3-(3,3-Diflor0-4-(4-hidr0ksifenil)piperidin-1-iI)-1-(3,4-difl0robenzil)pir0lidin-2-0n, genel
prosedür D kullanilarak bir diastereomer karisimi olarak hazirlanmistir. Diastereomer
karisimi, yöntem 105 kullanilarak SFC ile örnek 108 P-1 ve P-2'nin ayrik homokiral
bilesiklerine ayrilmistir. Nispi ve mutlak konfigürasyonlar belirlenmemistir ve istege
bagli olarak elüsyon sirasina dayali olarak SFC saflastirmasi sirasinda P-1 ve P-
20larak adlandirilir. Veri örnegin 108, P-1: SFC (Yöntem 105) RT = 2.27 dakika;
LC/MS (Yöntem O): RT = 2.149 dakika, (M+H)+ = 423.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -
d4) 6 = 7.32 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.08 (m, 3 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.60 - 4.40 (m, 230174H), 3.72 (t, J: 9.0 Hz, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.05 (m, 3 H), 3.00 - 2.85 (m, 1
H), 2.53 (t, .1 = 11.0 Hz, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.2 Hz, 1 H).
Veri örnegin 108, P-2:SFC (Yöntem 105) RT = 2.85 dakika; LC/MS (Yöntem 0): RT =
2.182 dakika, (M+H)+ = 423.2; 1H NMR (400 MHz, metanol -04) 6 = 7.34 - 7.07 (m, 5
H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.53 - 4.39 (m, 2 H), 3.59 (t, J: 9.0 Hz, 1 H), 3.46 - 3.38
(m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.02 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.29 - 2.03 (m,
3 H), 1.88 - 1.79 (m, 1 H).Örnek 1091-(3,4-Diklorobenzi0-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-iI)piroIidin-2-on.Örnek 109”un basliktaki bilesigi, genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer
karisimi olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 109: LC/MS RT = 1.833 dakika, (M+H)+ =
454.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 = 9.31 (8, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2 H),
7.51 (d, J: 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.72
(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (8, 2 H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.23 - 3.13 (m, 4 H), 2.94 -
2.83 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m,1 H), 2.21 - 2.09 (m, 2 H), 2.01 - 1.70 (m, 3 H).Örnek 1103-(3,3-Difloro-4-(4-hidroksifenmpiperidin-1-i'I)-1-(4-(triflorometil)benziI)-pirolidin-2-0”.OH
o
@ÖN
F
Fgc FÖrnek 110'un basliktaki bilesigi, genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer
karisimi olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 110: LC/MS RT = 1.789 dakika, (M+H)+ =
455.0; 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) 6 = 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.030175Hz, 2 H), 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.60 (5, 2 H), 3.81 (5, 2 H),
3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.21 - 3.09 (m, 2 H),
3.02 - 2.86 (m, 2 H), 2.74 - 2.51 (m, 1 H), 2.06 (3, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H).Örnek 1111-(3-KIoro-4-florobenzil)-3-(3,3-difloro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-il)pirolidIn-2-on.Örnek 110*un basliktaki bilesigi, genel prosedür D kullanilarak bir diastereomer
karisimi olarak hazirlanmistir. Veri örnegin 110: LC/MS RT = 1.744 dakika, (M+H)+ =
439.0; 1H NMR (400 MHz, metanoI-d4) 6 = 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 2 H),
7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.52 - 4.39 (m, 2 H), 3.70 (q, J = 9.4 Hz,
1 H), 3.45 - 3.37 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.85 (m, 2
H), 2.69 (d, J= 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (I, J: 11.3 Hz, 1 H), 2.30 - 2.03 (m, 3 H), 1.85
(tdd, J = 2.3, 4.8, 13.2 Hz, 1 H).Örnek 112 (Pik-1)(R)-3-((3S,4R)-3-roro-4-(4-hidroksifenihpiperidi'n-1-iI)-1-(4-metilbenziOpirolidin-Z-0".Go”
0 .m
»©0153,F
ve
Örnek 112 (Pik-2)(R)-3-((3R,4S)-3-roro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-i'I)-1-(4-metilbenziDpiroIidin-Z-on.30176Adim A. (S)-3-((tert-BütildimetilsiIiI)oksi)pirolidin-2-on.OHNÖ/OTBSDCM (198 ml) içinde karistirilmis bir ticari (8)-3-hidr0ksipirolidin-2-on (5 g, 50 mmol)
solüsyonu DMAP (0.2 9, 1.63 mmol), imidazol (6.73 9, 99 mmol) ve TBDMS-CI (8.94 9,
59 mmol) ile muamele edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat
karistirilmistir ve akabinde doymus bir NaHCOa solüsyonu ile yikanmistir. Organik
katman konsantre edilmistir ve ham reaksiyon ürün, petrolyum eter içinde %50 etil
asetat ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Istenen ürün, beyaz
bir kati olarak (8.1 9, %76) izole edilmistir. LC/MS (M+H)+ = 216.2; 1H NMR (400 MHZ,
kloroform-d) 6 6.40 (br. s., 1H), 4.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21
(m, 1H), 2.36 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (3, 9H), 0.15
(d, J=7.0 Hz, 6H).Adim B. (S)-3-((tert-Bütildimetilsilil)oksi)-1-(4-metiIbenzil)pirolidin-2-on.O
ÜNÜOTBS
MeAnhidröz THF (46.4 ml) içinde (S)-3-((ten°-Bütildimetilsilil)oksi)pir0lidin-2-0n (5 9, 23.22
mmol) çözünmüstür ve reaksiyon karisimi 0 °C'ye bir nitrojen atmosferi altinda
sogutulmustur. Sodyum hidrid (1.393 9, 34.8 mmol) akabinde bir parça halinde
eklenmistir ve reaksiyon karisimi anhidröz THF (46 ml) Içinde 1-(bromometiI)-4-
metilbenzenin (5.37 9, 29 mmol) damlatilarak eklenmesinden önce 5 dakika
karistirilmistir. Reaksiyon, 0 °C'de 5 dakika karistirilmistir, akabinde sogutma banyosu
uzaklastirilmistir ve karisim gece boyunca oda sicakligina iIitiImistir. Reaksiyon, su(100 mL) ile dikkatlice söndürülmüstür ve akabinde etil asetat (3x100mL) ile30177özütlenmistir. Kombine organik katmanlar akabinde tuzlu su ile yikanmistir (200mL) ve
kurutulmustur (MgSO4). Solventin vakum ile buharlastirilmasi, 6.53 9 (%88) istenen
ürünü saglamak üzere hekzanlarin içinde %0 ila %20 etil asetat gradyani ile
ayristirilarak akabinde silika jel kromatografisi (330 g silika) ile saflastirilan ham ürünü
(9.6 9, yag) vermistir. LC/MS (Kosullar B) RT = 4.320 dakika, (M+H)+ = 320.3; 1H NMR
(400 MHz, kloroform-d) 6 7.15 (s, 4H), 4.42 (3, 2H), 4.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18
(m, 1H), 3.10 (dt, J=9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (3, 3H), 2.29 (dtd, J=12.6, 7.6, 3.1 Hz, 1H),
1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (5, 9H), 0.20 (d, J=10.3 Hz, 6H).Adim C. (S)-3-Hidroksi-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.O
Cm?”
MeHCI (1,4-dioksan içinde 4 M, 25.5 ml, 102 mmol). anhidröz DCM (20.44 ml) içinde oda
sicakliginda bir parça halinde (S)-3-((terI-bütildimetilsilil)0ksi)-1-(4-metilbenzil)pir0lidin-
2-on (6.53 9, 20.4 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Hafif bir ekzoterm kaydedilmistir.
Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir ve akabinde vakum ile
buharlastirilmistir. Kalinti, DCM (100mL) içine alinmistir ve doymus bir sodyum
bikarbonat solüsyonu (100 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir ve akabinde
solüsyon MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve bir kalintiya konsantre edilmistir. Ham
ürün, 3.73 9 (%89) istenen ürünü saglamak üzere hekzanlarin içinde %40 ila %100 etil
asetat gradyani ile ayristirilarak silika jel kromatografisi (120 g silika) ile saflastirilmistir.
LC/MS (Kosullar B) RT = 2.338 dakika, (M+H)+ = 206.2; 1H NMR (400 MHz, kloroform
- d) 6 7.26 - 7.02 (m, 4H), 4.43 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.66 (d, J=2.6
Hz, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 2H), 2.41 (dddd, J=12.8, 8.4, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H),
1.93 (dq, J=12.8, 8.8 Hz, 1H).Adim D. (8)-1-(4-MetiIbenziI)-2-oksopirolidin-3-il metansülfonat.O
@30%
Me30178Trietilamin (0.51 ml, 3.6 mmol), sogutulmus bir (8)-3-hidroksi-1-(4-metilbenzil)pirolidin-
2-on (0.5 9, 2.4 mmol) solüsyonuna anhidröz DCM (12.2 ml) içinde 0 °C'de bir nitrojen
atmosferi altinda eklenmistir. Metansülfonil klorid (0.2 ml, 2.6 mmol) akabinde
damlatilarak eklenmistir ve reaksiyon doymus bir sodyum bikarbonat solüsyonu (10
mL) ile söndürülmeden önce 0 °C`de 15 dakika karistirilmistir. Karisim oda sicakligina
iIitilmistir ve aköz katman ayrilmistir ve DCM (2x) ile özütlenmistir. Kombine organik
katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve beyaz bir kati olarak 0.63 9 (%91) istenen
ürünü saglamak üzere hekzanlarin içinde %0 %50 etil asetat gradyani ile ayristirilarak
silika jel kromatografisi (40 g silika) ile akabinde saflastirilan beyaz bir kati (0.739)vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir.Adim E. cis-tert-Bütil 4-(4-(benziIoksi)feniI)-3-floro-4-hidroksipiperidin-1-
karboksilatOBnBocN Y..”
OH?FAsetonitril (30 mL) içinde bulanik bir tert-bütil 4-(4-(benzil0ksi)feniI)-5,6-dihidropiridin-
1(2H)-karboksilat (Örnek 50, adim C, 2.8 9, 7.7 mmol) ve su (8 mL) solüsyonuna, oda
sicakliginda 1.2 es. Selectfluor eklenmistir. Oda sicakliginda 1 saat karistirildiktan
sonra, baska bir 0.5 es. Selectfluor eklenmistir ve karisim 50 °Cide 30 dakika
karistirilmistir. Doymus bir NaHCOa solüsyonu (100 mL) eklenmistir ve karisim 3x150
mL EtOAc ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar konsantre edilmistir. Kalinti 20
mL CH20I2 içinde çözünmüstür. Trietilamin (3.20 mL, 23 mmol) akabinde di-
tertbütildikarbonat (4.45 mL, 19.15 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 2 saat
karistirilmistir ve akabinde karisim konsantre edilmistir. Kalinti, hekzanlarin içinde %0
ila 100 etil asetat gradyani ile ayristirilarak silika jel kromatografisi (80 g silika) yoluyla
saflastirilmistir. Birinci ayristirici nokta, cis-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-flor0-4-
hidroksipiperidin-1-karboksilat (2.0 9, 5 mmol, %65 verim) vermek üzere izole
edilmistir. LC/MS (Kosullar CZ-1, M-t-bütiI+AcCN+H)*= 387.2. (M-t-bütiI+AcCN)+ =
369.25. RT 1.392 dakika; 1H NMR (500 MHz, kloroform -d) 6 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.09 -
6.90 (m, 2H), 5.09 (3, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.9230179(br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H),
1.55 - 1.45 (m, 9H).Adim F. tert-Bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-5-floro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-
karboksilat.Boc-NQ-@oenFCH2CI2 (25 mL) içinde bir cis-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-3-flor0-4-hidroksipiperidin-
1-karboksilat (2.0 9, 5 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda 6 mL TFA damlatilarak
eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Baska bir 8 mL TFA
eklenmistir. 1 saat karistirildiktan sonra, 3 mL daha TFA eklenmistir. Karisim kuruyana
kadar vakum ile oda sicakliginda konsantre edilmistir, akabinde 10 mL CH2CI2 ve EtaN
(4.2 mL, 30 mmol) akabinde bis-(tert)bütildikarbonat (3.5 mL, 15 mmol) eklenmistir ve
ortaya çikan karisim 16 saat karistirilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve
rasemik tert-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-5-flor0-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1.35
9, 3.5 mmol, %70.7 verim) saglamak üzere hekzanlarin içinde %0-20 etil asetat
gradyani ile ayristirilarak silika jel kromatografisi (40 g silika) yoluyla dogrudan
saflastirilmistir, LC/MS (Kosullar CZ-1, M-Boc+AcCN+H)*= 325.25. (M-t-
bütil+AcCN+H)+ = 369.25. RT 1.504 dakika; 1H NMR (500 MHz, kloroform -d) 6 7.48 -
7.38 (m, GH), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (Ci, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.45 -
.20 (m, 1H), 5.10 (5, 2H), 4.61 - 4.37 (m, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H),
1.59 (3, 3H), 1.52 (5, 9H).Adim G. cis-tert-Bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-floropiperidin-1-karboksilat
Boc-N >-'iiIQOBn
@F%10 Pd/C'ye (220 mg) nitrojen altinda etil asetat (20 mL) içinde bir tert-bütil 4-(4-
(benziloksi)-fenil)-5-flor0-5,6-dihidr0piridin-1(2H)-karboksilat (1.35 9, 3.5 mmol)
solüsyonu eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 45 dakika balon basincinda birhidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Pd/C filtrasyon ile uzaklastirilmistir ve filtrat30180konsantre edilmistir. Kalinti, ürün cis-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)feniI)-3-floropiperidin-1-
karboksilat (1.05 9, 2.7 mmol, %77 verim) vermek üzere hekzanlarin içinde %0-100 etil
asetat gradyani ile ayristirilarak silika jel kromatografisi (40 g silika jel) yoluyla
saflastirilmistir. LC/MS (Kosullar CZ-1) (M-t-bütil, AcCN+H)*= 371.25. RT = 1.504
dakika; 1H NMR (500 MHz, kloroform -d) 6 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz,
2H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 (Ci, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (ddd, J=8.9, 2.7, 2.0 Hz, 2H),
.07 (8, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 2.75
(ddd, J=36.0, 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (qd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H),
1.59 (5, 3H), 1.51 (5, 9H). Bu bilesigin yapisi, tek kristalli X-isini analizi iledogrulanmistir.Adim H. cis-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-floropiperidin.
HN >~IIIQOBn
&FCH2CI2 (4 mL) içinde bir cis-tert-bütil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-flor0piperidin-1-karboksilat
(400 mg, 1.04 mmol) solüsyonuna TFA (1 mL, 13 mmol) oda sicakliginda damlatilarak
eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir ve akabinde konsantre
edilmistir. Kalintiya 50 mL doymus aköz sodyum bikarbonat eklenmistir ve karisim
3x60 mL CH2CI2 ile özütlenmistir. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve 270 mg cis-4-(4-(benzil0ksi)feniI)-3-fl0r0piperidin (0.95 mmol, %91)
elde etmek üzere kuruyana kadar konsantre edilmistir. (M+H)+ = 286.25. 1H NMR (500
MHz, kloroform -d) 6 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (t, J=7.5 Hz. 1H). 7.26 - 7.20 (m, J=8.5
Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.08 (3, 2H), 4.70 (d, J=49.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J=12.5 Hz,
1H), 3.25 (dt, J=13.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, BH), 2.09
(qd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (d, J=14.3 Hz, 1H).Adim l. cis-4-(3-Floropiperidin-4-il)fenol.HN >~iiiQ0H
?FNitrojen altinda %10 Pd/C'ye (40 mg) IPA (4 mL) içinde bir cis-4-(4-(benzil0ksi)fenil)-3-30181floropiperidin (140 mg, 0.49 mmol) solüsyonu eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 2
saat balon basinci kullanilarak bir hidrojen atmosferi altinda karistirilmistir. Pd/C bir
cam fiber filtre yoluyla filtrasyon ile uzaklastirilmistir. Filtrat, cis-4-(3-fl0r0piperidin-4-
il)fenol (90 mg, 0.46 mmol, %94 verim) vermek üzere konsantre edilmistir. LC/MS
(Yöntem J, M+H)+ = 196.25, RT = 0.706 dakika; 1H NMR (500 MHz, metanoI-d4) 6 7.14
(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J=48.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H),
3.15 (dt, J=13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 3H), 2.12 (qd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 1.64
(dd, J=13.4, 3.0 Hz, 1H).Adim J. (R)-3-((38,4R)-3-f|oro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-
metilbenzil)pirolidin-2-on ve (R)-3-((3R,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifeniI)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-0n.0(0
F11.0 mL CH3CN ve DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol) içinde bir cis-4-(3-floropiperidin-4-il)fen0l
(60 mg, 0.31 mmol) solüsyonuna 80 °C`de 0.5 mL CH3CN içinde bir (8)-1-(4-
metilbenziI)-2-oksopirolidin-3-il metansülfonat (87 mg, 0.3 mmol) solüsyonu 1.5 saat
eklenmistir. Karisim akabinde 80 °C'de 16 saat karistirilmistir. Karisim oda sicakligina
sogutulmustur ve akabinde konsantre edilmistir. Kalinti, asagidaki kosullar altinda Kiral
HPLC yoluyla ayrica ayrilan iki diastereomer karisimi vermek üzere hekzanlarin içinde
%0-100 EtOAc gradyani ile ayristirilarak silika jel kromatografisi (4 g silika) yoluyla
saflastirilmistir: bir %30 B izokratik karisimi ile ayristirilan Chiralcel OD kolon (21 X 250
mm, 10 u) burada solvent A = n-heptan içinde %01 dietilamin ve solvent B = %100
etanoldür. 2 ürünün mutlak stereokimyasi saptanmamistir ve kolaylik açisindan
gösterilir ve adlandirilir. Birinci ayristirici izomer (Örnek 112, P-1), (R)-3-((3S,4R)-3-
fl0r0-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenziI)pirolidin-2-0n'dur (33.8 mg, 0.086
mmol, %28 verim). 1H NMR (500 MHZ, metanol-d4) 6 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.78 - 6.68
(m, 2H), 4.70 (Ci, J=48.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=58.0, 14.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=8.8 Hz, 1H),
3.30 - 3.03 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.32 (8, 3H), 2.31 -
2.15 (m, 2H), 2.01 (dq, J=13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H), (M+H)+ =
383.25. HPLC RT ayirma kosullari altinda = 8.87 dakika. Ikinci ayristirici izomer (Örnek
112, P-2), (R)-3-((3R,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-30182metilbenzil)pirolidin-2-0n'dur (35.2 mg, 0.084 mmol, %273 verim), 1H NMR (500 MHz,
metanoI-d4) 6 7.19 - 7.08 (m, 6H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J=47.9 Hz, 1H), 4.41
(dd, J=53.7, 14.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.14
(m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (3, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.06
- 1.90 (m, 1H), 1.67 (Ci, J=10.8 Hz, 1H), (M+H)+ = 383.25. HPLC RT ayirma kosullari
altinda = 11.97 dakika.Örnek 1131-(4-rorobenziI)-3-(4-(4-hidroksifenibpiperazin-1-iI)pirolidin-2-on.o
1 j ÜNÜNIQKOH
F \.JAsetonitril (10 mL) içinde bir ara ürün 1 (150 mg), 4-(piperazin-1-il)fenol (262 mg) ve
trietilamin (0.820 mL) karisimi kapali bir sise içerisinde 145 °Cide 1 saat isitilmistir.
Ham reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur ve diklorometan (2 mL) ile seyreltilmistir.
Ham karisim, açik kahverengi bir toz olarak 1-(4-flor0benziI)-3-(4-(4-
hidroksifenil)piperazin-1-iI)piroIidin-2-0n (300 mg, %54 verim) elde etmek üzere silika
jel kolon kromatografisi (%50-100 etil asetat/hekzanlar, akabinde %10 metanoI/etil
asetat) kullanilarak saflastirilmistir. LC/MS (M+H)+ = 351.3; 1H NMR (500 MHZ, DMSO-
de) 6 9.10 (3, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.94
(Ci, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.95
(d, J=11.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=7.0 Hz,
2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m,
1H), 1.21 - 1.02 (m, 2H).Örnek 114 (Pik-1)(R)-1-(4-(diflorometihbenzil)-3-((3S,48)-3-roro-4-(4-hidroksifeniOpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.183Örnek 114 (Pik-2)(8)-1-(4-(diflorometil) benzil)-3-((38,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifeninpiperidin-1-
inpirolidin-Z-on.OH
M& N "I
F F
FAdim A. (8)-3-(tert-BütildimetilsiliIoksi)pirolidin-2-on.OHNÜOTBS4-Dimetilaminopiridin (0.199 9, 1.63 mmol), imidazol (6.73 9, 99 mmol) ve TBDMS-CI
(20.6 ml, 59.3 mmol), DCM (198 ml) içinde karistirilmis bir(S)-3-hidroksipirolidin-2-on
(5.0 9, 49.5 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 24
saat karistirilmistir ve akabinde su ile seyreltilmistir. Karisim, DCM ile özütlenmistir.
Kombine organik katmanlar doymus aköz sodyum bikarbonat solüsyon ile yikanmistir,
sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir.
Ham ürün beyaz bir kati olarak (S)-3-((tert-bütildimetilsiliI)oksi)pir0lidin-2-0n (10.4 9,
%97 verim) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (%50-80 EtOAc/hekzanlar)
kullanilarak saflastirilmistir: 1H NMR (5OOMHZ, kloroform-d) 6 6.15 (br. s., 1H), 4.28
(t, J=7.6 Hz, 1H), 3.40 (dddd, J=9.7, 8.5, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 3.28 (dt, J=9.6, 7.4 Hz, 1H),
2.39 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.20 - 0.14
(m, 6H).Adim B. (3)-3-(tert-Bütildimetilsililoksi)-1-(4-(diflorometil)benziI)pirolidin-2-on.184ONÜOTBSMineral yag (232 mg, 5.31 mmol) içinde bir %60 sodyum hidrid dispersiyonu, THF (7
mL) içinde karistirilmis bir (S)-3-((tert-bütiIdimetilsiIiI)0ksi)piroIidin-2-on (762 mg, 3.54
mmol) solüsyonuna O °C'de eklenmistir. 15 dakika sonra, THF (7 mL) içinde bir 1-
(bromometiI)-4-(diflor0metiI)benzen (980 mg, 4.43 mmol) solüsyonu reaksiyon
karisimina eklenmistir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir.
Reaksiyon, buz peletleri ile söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim EtOAc ile
özütlenmistir. Kombine organik katmanlar su ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde
kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham reaksiyon karisimi,
beyaz bir kati olarak (S)-3-((ten-bütildimetilsilil)oksI)-1-(4-(difl0r0metil)benziI)pir0lidin-2-
on (440 mg, %35 verim) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (%0-30
EtOAc/hekzanlar) kullanilarak saflastirilmistir: LCMS (M+H)+ 356.3; 1H NMR (500MHz,
kloroform-d) 6 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.65 (br. t, J=1.0 Hz, 1H),
4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=9.7, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13
(dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 (br. s., 9H), 0.22 -
0.20 (m, 3H), 0.20 - 0.18 (m, SH).Adim C. (S)-1-(4-(Diflorometil)benzil)-3-hidroksipirolidin-2-on.O
Nö'OH
F
FDioksan (0.62 mL, 2.5 mmol) içinde bir 4 M HCI solüsyonu, diklorometan (1.24 mL)
içinde karistirilmis bir (S)-3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)-1-(4-(diflorometil)benzil)pirolidin-
2-0n (440 mg, 1.24 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon
karisimi 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, (8)-1-(4-(diflor0metil)benzil)-3-
hidroksipirolidin-Z-on (368 mg, nicel verim)elde etmek üzere vakum ile konsantre
edilmistir: LC-MS (M+H)+ 242.1.185Adim D. (S)-1-(4-(DiflorometiI)benzil)-2-oksopirolidin-3-il metansülfonat.Trietilamin (0.319 mL, 2.29 mmol) ve metansülfonil klorid (0.131 mL, 1.68 mmol),
diklorometan (7.63 mL) içinde karistirilmis bir (S)-1-(4-(diflorometil)benziI)-3-
hidroksipirolidin-2-on (368 mg, 1.53 mmol) solüsyonuna 0 °C'de eklenmistir. Reaksiyon
karisimi, 0 °Cide 1 saat karistirilmistir. Ortaya çikan karisim su ile seyreltilmistir ve
aköz karisim diklorometan ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar %10 sodyum
bikarbonat solüsyonu ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham materyal silika jel kolon
kromatografisi (%0-100 EtOAc) kullanilarak saflastirilmistir. Saf fraksiyonlar, kombine
edilmistir ve beyaz bir kati olarak 1-(4-(difl0rometil)benzil)-2-0ksopirolidin-3-il
metansülfonat (322 mg, %66 verim) elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir:
LC-MS (M+H)+ 320.1; 1H NMR (500MHz, kloroform-d) 6 7.53 (cl, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 -
7.33 (m, 2H), 6.67 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m,
2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (5. 3H), 3.27 (dt, J=9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H),
2.27 (ddt, J=13.9, 8.9, 7.1 Hz, 1H).Adim E. (R)-1-(4-(Diflorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-
hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (Pik 1) ve (8)-1-(4-(Diflorometil)benzil)-3-
((38,48)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0lidin-2-on (Pik 2)./ -OH ,/ OH
O _rw L 42;.)
I/VNiö "NVA'r î/(Iß N\_/ N`J"
FM F /
F p.1 F P-25.0 mL asetonitril içinde bir (8)-1-(4-(diflorometil)benzil)-2-0ksopirolidin-3-il
metansülfonat (500 mg, 1.57 mmol) solüsyonu, karistirilmis bir 4-((38,4S)-3-
floropiperidin-4-il)fenol, hidroklorid (363 mg, 1.57 mmol, örnek 46, adim Myden elde30186edilen) karisimina 1.5 saat boyunca damlatilarak eklenmistir ve 5.0 mL asetonitril
içinde N,N-diizopr0piletilamin (1.09 mL, 6.26 mmol) 85 "C'de korunmustur. Ekleme
tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi 85 °C`de 16 saat karistirilmistir. Ortaya
çikan karisim vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, kismi epimerlemeye bagli olarak
bir 1-(4-(diflor0metil)benzil)-3-((3S,4S)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0lidin-2-
on (235 mg, %35 verim) diasteromerik karisim elde etmek üzere silika jel kolon
kromatografisi (%0-100 EtOAc/hekzanlar) kullanilarak saflastirilmistir. Diastereomerik
karisimin (780 mg) bir numunesi, 389 mg örnek 114, P-1 ve 242 mg örnek 114, P-2
elde etmek üzere preparatif Kiral SFC (kolon = Lux Cellulose-2 (21 x 250 mm, 5 pm);
izokratik solvent = %20 metanol (15 mM amonyak ile) / %80 C02; sicaklik = 35 ° C;
akis orani = 60 mL/dakika; enjeksiyon hacmi = 1.0 mL (MeOH içinde ~20 mg/mL) 13
dakikalik intervallerde yiginlanan; i\ = 210 nM; Pik 1 = 19.6 dakika, Pik 2 = 24.5 dakika)
ile ayrilmistir. Veri örnegin 114, P-1: LC-MS m/z 419.3 (M+H*);1H NMR (5OOMHz,
kloroform-d) 6 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (Ci, J=8.5 Hz, 2H),
6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.96 (3, 1H), 4.77 - 4.43 (m, 3H), 3.68
(t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (Ci, J=10.4 Hz, 1H), 2.78
- 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H),
2.04 (dq, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)). Örnek 114, P-1”in nispi ve mutlak
konfigürasyonu, tek kristalli X-isini analizi ile dogrulanmistir. Veri örnegin 114, P-2: LC-
MS m/z 419.3 (M+H*); 1H NMR (500MH2, kloroform-d) 6 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35
(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.5 Hz, 1H),
4.95 (5, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 3H), 3.66 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 2.99
(m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0,
8.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H).Örnek 115(R)-3-((3S,48)-3-floro-4-(3-roro-4-hidroksifeniopiperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzinpirolidin-2-0n.30187Adim A. tert-Bütil 4-(4-(benziloksi)-3-florofeniI)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.(ZMQQOQAsetonitril (50 mL) içinde bir 1-(benziloksi)-4-br0mo-2-fl0robenzen (5.0 9, 17.8 mmol)
ve teri-bütil 4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioksaborolan-Z-iI)-5,6-dIhidropiridin-1(2H)-
karboksilat (6.60 9, 21.3 mmol) solüsyonu, 5 dakika gazindan arindirilmistir. Buna su
(50 mL), NazC03(5.66 9, 53.4 mmol) ve Pd(Ph3P)4 (1.23 9, 1.07 mmol) eklenmistir ve
reaksiyon ayrica 10 dakika gazindan arindirilmistir. Bu akabinde 80°C'ye 16 saat
isitilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, su içine dökülmüstür ve EtOAc ile
özütlenmistir. Kombine organik katmanlar magnezyum sülfat ile kurutulmustur selit ile
filtrelenmistir ve kahverengi bir yag elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir.
Yag, 1-bütil 4-(4-(benziloksi)-3-florofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (5.63 9,
%83 verim) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (%0-30 EtOAc/hekzanlar)
kullanilarak saflastirilmistir: LC-MS [M+H]+ - tBu + ACN = 369.2; 1H NMR (500MHz,
DMSO-ds) 6 7.51 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 5.19 (3, 2H),
3.97 (br. s., 2H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (Ci, J=1.5 Hz, 2H), 1.42 (8, 9H).Adim B. (±)-reI-(3R,4R)-tert-BütiI 4-(4-(benziIoksi)-3-florofeniI)-3-hidroksipiperidin-
1-karboksilat.xîtQQWTHF (81 ml) içinde 0 °C'de sodyum borohidride (2.282 9, 60.3 mmol) ilave huni yoluyla
boron triflorid dietil eterat (9.86 ml, 78 mmol) damlatilarak eklenmistir. Buz banyosu
uzaklastirilmistir ve solüsyon oda sicakligina ilitiImistir ve1 saat karistirilmistir.
Reaksiyon O °C7ye dondurulmustur, akabinde THF (8.11 ml) içinde tert-bütil 4-(4-
(benziloksi)-3-florofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (7.46 9, 19.5 mmol) ilave
huni yoluyla damlatilarak eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon oda
sicakligina iIitiImistir ve 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon O °C'ye sogutulmustur veefervesan dibe çökene kadar su (16.2 ml) ile söndürülmüstür. Bu karisima sirali olarak30188aköz %10 sodyum hidroksit (14.2 ml, 38.9 mmol), aköz %30 hidrojen peroksit (13.91
ml, 136 mmol) ve EtOH (16.2 ml) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, oda sicakliginda
16 saat karistirilmistir. Karisim buzlu su ile seyreltilmistir ve diklorometan ile
özütlenmistir. Kombine organik katmanlar magnezyum sülfat ile kurutulmustur,
filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak (±)-rel-(3R,4R)-terI-bütil 4-(4-(benziloksi)-3-
florofenII)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (7.32 9, %94 verim) elde etmek üzere
vakum ile konsantre edilmistir: LC-MS [M+H]+ = 328.2; 1H NMR (500MHZ, DMSO-de) 6
7.53 - 7.28 (m, 5H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (5, 2H), 4.82
(Ci, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.40 (tt, J=10.2, 5.2 Hz, 1H), 2.81 -
2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.66 (dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H),
1.42 (3, 9H).Adim C. (3R,4R)-tert-Bütil 4-(4-(benziloksi)-3-florofeniI)-3-hidroksipiperidin-1-
karboksilat ve (38,4S)-tert-Bütil 4-(4-(benziloksi)-3-florofenil)-3-hidroksipiperidiri-
1-karboksilat.(Zi QQ W (HH-(of Q(±)-reI-(3R,4R)-tert-Bütil 4-(4-(benzil0ksi)-3-florofeniI)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat
(17.1 9, adim B'den elde edilen), enantiyomerleri E-1 (7.2 9, %42 verim) ve E-2 (7.5 9,
%44 verim) elde etmek üzere Kiral SFC ayirmasina (kolon = Chiralpak AD-H; izokratik
solvent = %30 metanol / %70 CO2; sicaklik = 40 ° C; akis orani = 3 mL/dakika; A = 220
nM; Pik 1 (E-1) = 3.8 dakika, Pik 2 (E-2)= 7.7 dakika) tabi tutulmustur. E-1 için veri: LC-
MS [M+H]+ - t-Bu = 346.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 7.52 - 7.26 (m, 5H), 7.18 -
7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 (3, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s.,
1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.39 (td, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m,
1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (3, 9H). E-2 için veri: LC-MS [M+H]+ - t-Bu = 346.1; 1H
NMR (500MHz, DMSO-ds) 6 7.52 - 7.27 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4,
1.1 Hz, 1H), 5.14 (5, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H),
3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 -1.46(m, 1H), 1.46 -
1.32 (m, 9H).30189Adim D. (38,4S)-tert-Bütil 4-(3-floro-4-hidroksifenil)-3-hidroksipiperidin-1-
karboksilat.(S- QQOHN
bH FGazindan arindirilmis MeOH (100 mL) içinde (38,4S)-tert-bütil 4-(4-(benzil0ksi)-3-
florofeniI)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat'a (4.0 9, 9.96 mmol, adim C'den elde edilen
E-2) %10 Pd/C (0.191 9, 1.79 mmol) eklenmistir ve reaksiyon tekrarli olarak
bosaltilmistir ve hidrojen gazi ile yikanmistir. Akabinde 1 atm hidrojen altinda 4 saat
yerlestirilmistir. Reaksiyon solüsyonu, nitrojen ile temizlenmistir ve selit ile
filtrelenmistir. Filtratlanmis unsur, gri bir yag olarak (33,4S)-tert-bütil 4-(3-fl0ro-4-
hidroksifeniI)-3-hidr0ksipiperidin-1-karboksilat (299 g, %96 verim) elde etmek üzere
konsantre edilmistir. LC-MS [M+H]*- tBu = 256.05; 1H NMR (500MH2, DMSO-ds) 6
7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.94
(br. s., 1H), 3.36 (dd, J=9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (5, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.27
(m, 1H), 1.65 (dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 10H).Adim E. (3S,4S)-tert-Bütil 3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilatXZyNQaQýOHFDCM (75 mL) içinde 0 °C'de (38,4S)-tert-bütil 4-(3-floro-4-hidroksifeniI)-3-
hidroksipiperidin-1-karboksilat'a (2.99 9, 9.60 mmol) DAST (6.34 mL, 48.0 mmol)
damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon akabinde oda sicakligina ilitilmistir ve 2 saat
karistirilmistir. Reaksiyon, buzlu su ile yavasça söndürülmüstür. Reaksiyon akabinde
diklorometan ile özütlenmistir, ilave su ile yikanmistir, magnezyum sülfat ile
kurutulmustur, filtrelenmistir ve sari bir visköz yag olarak (38,4S)-tert-bütil 3-flor0-4-(3-
flor0-4-hidroksifeniI)piperidin-1-karboksilat (3.88 9, nicel verim) elde etmek üzere
vakum ile konsantre edilmistir: LC-MS [M-H]+ 312.2; 1H NMR (SOOMHz, DMSO-de) 5
7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 3H), 5.76 (3, 2H), 4.60 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H),
4.50 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H),301903.00 - 2.65 (m, 4i-i), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 14H), 1.20
- 1.01 (m, 2H).Adim E. (38,4S)-tert-Bütil 3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilatF FDioksan (10 mL) içinde (38,4S)-tert-bütil 3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-
karboksilat'a (3.01 9, 9.61 mmol) HCI (Dioksan içinde 4 M) (24 mL, 96 mmol)
eklenmistir ve reaksiyon oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Reaksiyon bir yaga
konsantre edilmistir. Yag, doymus aköz sodyum bikarbonat içine alinmistir ve
EtOAc/%5 MeOH ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, 2-fl0ro-4-((3S,4S)-3-
floropiperidin-4-il)fenol (2.15 9, nicel verim) elde etmek üzere vakum ile konsantre
edilmistir: LC-MS [M+H]+ = 214.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 6.93 (d, J=12.4 Hz,
1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.49 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (td, J=10.0, 5.0 Hz, 1H),
3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.85 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H),
1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H).Adim F. (R)-3-((3S, 4S)-3-Floro-4-(3-floro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil) pirolidin-2-on.OH
0
N: 7N ., F
'FAsetonitril (1 mL) içinde bir (8)-1-(4-metilbenziI)-2-0ksopir0lidin-3-il metansülfonat
(0.106 9, 0.375 mmol, örnek 112, adim D'den elde edilen) solüsyonu, bir 2-flor0-4-
((38,4S)-3-fl0ropiperidin-4-il)fen0l (0.04 9, 0.188 mmol, adim Elden elde edilen)
karisimina eklenmistir ve asetonitril (2 mL) içinde DIPEA (0.098 mL, 0.563 mmol) 80
°C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde 80 °C'de 16 saat karistirilmistir. Karisim
oda sicakligina sogutulmustur ve akabinde vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti,
preparatif LC/MS (Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 pm; Koruyucu Kolon: Waters
XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 um; Mobil faz A: 10 mM NH4OAC ile 5:95 asetonitrilzsu;
Mobil faz B: 10mM NH4OAC ile 95:5 asetonitrilzsu; Gradyan: 25 dakika boyunca%15-6030191B, akabinde 10 dakika %60 B'de tutulmustur ve 5 dakika %100 Blde tutulmustur; Akis:
15mL/dakika) kullanilarak saflastirilmistir. Istenen ürünü içeren fraksiyonlar kombine
edilmistir, soluk sari bir kati olarak bir Genevac santrifüjlü buharlastirioi kullanilarak
örnek 115'in basliktaki bilesigine (31 mg, 0.077 mmol, %41 verim) vakum ile konsantre
edilmistir. LC-MS (M+H)+ 401; 1H NMR : (400MHz, DMSO-ds) d = 7.19 - 7.06 (m, 5 H),
6.95 - 6.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.48 (m, 1 H), 4.41 - 4.24 (m, 2 H), 3.55 (3, 1 H), 3.48 - 3.29
(m, 3 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 (5, 4 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H),
1.89 (3, 3 H), 1.79 - 1.54 (m, 2 H).Örnek 116(R)-1-(4-klorobenziI)-3-((38,4S)-3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifenihpiperidin-1-il)pirolidin-2-on.OH
0
N ,nN *i F
\ / 'F
CIAdim A. (8)-3-(tert-BütildimetilsiliIoksi)-1-(4-klorobenziI)pirolidin-2-on.O
CIMineral yag (0.608 9, 13.9 mmol) içinde bir %60 sodyum hidrid dispersiyonu THF (7
mL) içinde 0 °C`de karistirilmis bir (S)-3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-on (2.0 g,
9.29 mmol, örnek 114, adim A'dan elde edilen) solüsyonuna eklenmistir. 15 dakika
sonra, THF (7 mL) içinde bir 1-(bromometil)-4-klorobenzen (1.72 9, 8.37 mmol)
solüsyonu, reaksiyon karisimina eklenmistir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 6
saat karistirilmistir. Reaksiyon, buz peletleri ile söndürülmüstür. Ortaya çikan karisim
EtOAc ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar su ile yikanmistir, sodyum sülfat
üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham reaksiyon
karisimi, (S)-3-((ter1-bütildimetilsiliI)0ksi)-1-(4-kI0r0benziI)pir0lidin-2-0n (1.34 9, %42
verim) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (%0-15 EtOAc/hekzanlar)30192kullanilarak saflastirilmistir: LCMS (M+H)+ 340.2; 1H NMR (SOOMHZ, kloroform-d) 6 1H
NMR (500MH2, kloroform-d) 6 7.36 - 7.29 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, J=8.4 Hz,
2H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.25
(m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (3, 9H), 0.21 (3, 3H), 0.18 (5, 3H).Adim B. (S)-1-(4-Klorobenzil)-3-hidroksipirolidin-2-on.5.5..Dioksan (4.93 ml, 19.7 mmol) içinde bir 4 M HCI solüsyonu, diklorometan (4 mL) içinde
karistirilmis bir (S)-3-((tert-bütildimetilsilil)oksi)-1-(4-klorobenzil)pirolidin-2-on (1.34 9,
3.94 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon karisimi 2 saat
karistirilmistir. Reaksiyon karisimi (S)-1-(4-klorobenzil)-3-hidroksipirolidin-2-on (910
mg, 4.03 mmol, nicel verim) elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir: LC-MS
(M+H)+ 226.1; 1H NMR (500MHz, metanoI-d4) 6 7.37 - 7.33 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 -
7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H),
1.84 (dq, J=12.8, 8.5 Hz,1H).Adim C. (8)-1-(4-Klorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansülfonat.0
0\
N: 7, 98/
\\
0
ClTrietilamin (0.825 mL, 5.92 mmol) ve metansülfonil klorid (0.338 mL, 4.34 mmol),
diklorometan (20 mL) içinde 0 °C'de karistirilmis bir (S)-1-(4-klorobenzil)-3-
hidroksipirolidin-2-on (890 mg, 3.94 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Reaksiyon
karisimi, 0 °C'de 1 saat karistirilmistir. Ortaya çikan karisim su ile seyreltilmistir ve
aköz karisim diklorometan ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar %10 sodyum
bikarbonat solüsyonu ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur,
filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham materyal, silika jel kolonkromatografisi (%0-100 EtOAc) kullanilarak saflastirilmistir. Saf fraksiyonlar kombine30193edilmistir ve beyaz bir kati olarak (8)-1-(4-klor0benzil)-2-oksopirolidin-3-il
metansülfonat (1.1 9, 3.62 mmol, %92 verim) elde etmek üzere vakum ile konsantre
edilmistir: LC-MS (M+H)+ 304.1; 1H NMR (500MH2, kloroform-d) 6 7.38 - 7.33 (m, 2H),
7.22 - 7.17 (m, 2H), 5.25 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m,
4H), 3.25 (dt, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.58 (dddd, J=13.7, 8.4, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.20
(m, 1H).Adim D. (S)-1-(4-Klorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansülfonat.OH
0
N: :MNOQ:
'F
ClAsetonitril (25 mL) içinde bir 2-floro-4-((3S,4S)-3-fl0r0piperidin-4-il)fenol (1.0 9, 4.7
mmol, örnek 114, adim E'den elde edilen) solüsyonuna diizopropiletilamin (2.5 mL, 14
mmol) eklenmistir ve bu 60 °C`ye 30 dakika isitilmistir. Bu önceden isitilan karisima
akabinde asetonitril (15 mL) içinde (8)-1-(4-klorobenzil)-2-oksopir0lidin-3-il
metansülfonat (1.710 9, 5.63 mmol, adim C'den elde edilen) eklenmistir. Reaksiyon
karisimi 90°C“de 16 saat isitilmistir. Reaksiyon, doymus aköz sodyum bikarbonat ile
seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir ve siyah
bir yaga konsantre edilmistir. Yag, 1-(4-kl0robenzil)-3-((38,48)-3-fl0ro-4-(3-flor0-4-
hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0lidin-2-on (752 mg, %38 verim) elde etmek üzere silika jel
kolon kromatografisi (%20-100 EtOAc/hekzanlar akabinde %0-20 MeOH/diklorometan)
kullanilarak saflastirilmistir. Kiral HPLC analizi, nihai ürünün kismi epimerlemeye bagli
olarak bir (311) diasteromer karisimi oldugunu ortaya çikarmistir. Diastereomerik
karisim (750 mg), örnek 116'nin (ayristirmak üzere ikinci Pik) basliktaki bilesigini (482
mg) elde etmek üzere preparatif Kiral SFC (kolon = Lux Cellulose-2 (21 x 250 mm, 5
pm): izokratik solvent = C02 içinde %35 metanol, 150 bar; sicaklik = 35 ° C; akis orani
= 40 mL/dakika; enjeksiyon hacmi = 0.75 mL (MeOH içinde ~42 mg/mL) yigin
intervalleri; A = 220 nM; Pik 1 = 5.5 dakika, Pik 2 = 7.9 dakika) ile ayrilmistir. Veri
örnegin 116: LC-MS m/z 421 (M+H*);1H NMR (4OOMHz, DMSO-ds) 6 9.63 (3, 1H),
7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (Ci, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (5, 2H), 4.78 -
4.46 (m, 1H), 4.38 (Ci, J=11.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.28 -
3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m. 1H), 2.18 - 2.02
(m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 2H).194Örnek 117 (Pik-1)(8)-1-(4-(diflorometil) benzil)-3-((3$,4S)-3-floro-4-(3-floro-4-hidroksifeninpiperidin-
1-iI)piroIidin-2-on.OH
0
MÖ” 'lü/Q:
F F
Fve
Örnek 117 (Pik-2)(R)-1-(4-(diflorometiDbenziD-3-((38,4S)-3-floro-4-(3-roro-4-hidroksifeninpiperidin-
1-iI)piroIidin-2-on.OH
0
N: ?MN ., F
F 'F
FAsetonitril (2 mL) içinde karistirilmis bir 3-bromo-1-(4-(diflorometil)benzil)pirolidin-2-0n
(100 mg, 0.328 mmol, ara ürün 2a), 2-floro-4-((33,4S)-3-floropiperidin-4-il)fen0l (70 mg,
0.328 mmol, örnek 114, adim Eiden elde edilen) ve trietilamin (0.137 mL, 0.985 mmol)
karisimi, bir saat CEM mikrodalga içinde120 °C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi su ile
seyreltilmistir ve etil asetat (100 mL) ile özütlenmistir. Organik katman tuzlu su
solüsyonu ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve ham bir kalinti
vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham kalinti, 1-(4-
(diflorometil)benzil)-3-((38,4S)-3-floro-4-(3-flor0-4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)pirolidin-2-
on (68 mg, %46) elde etmek üzere preparatif LC/MS (kolon: Waters Xbridge C18,19 x
150 mm, 5 um; Koruyucu kolon: Waters XBridge C18,19 X 10 mm,5 um; mobil faz A:
mM NH4OAC ile 5:95 metanolzsu; mobil faz B: 10 mM NH4OAC ile 95:5 metanolzsu;
Gradyan: 25 dakika boyunca %15-50 B, akabinde %50 B”de 10 dakika tutulmustur ve 5
dakika %100 Bide tutulmustur; Akis: 15ml/dakika) yoluyla saflastirilmistir.3035195Diastereomerik karisim örnek 117'nin (18 mg Pik-1 ve 20 mg Pik-2) basliktaki
bilesiklerini elde etmek üzere preparatif Kiral SFC (kolon = Chiralpak AD-H (250 mm x
21 mm, 5 pm); izokratik solvent = COz içinde %40 metanol (w/%0.25 DEA), 100 bar;
sicaklik = 25 ° C; akis orani = 75 g/dakika; enjeksiyon hacmi = 1.1 mL (MeOH içinde
~6 mg/mL); A = 220 nM; Pik 1 = 3.2 dakika, Pik 2 = 5.0 dakika) ile ayrilmistir. Veri
örnegin 117, P-1: LC-MS m/z 437 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, metanol-d4) ö ppm 7.55
(d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.42 (3, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.62 - 6.95 (m, 3 H) 4.48 - 4.68
(m, 3 H) 3.76 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.50 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 0 H) 3.25 - 3.31 (m, 0 H)
3.11 - 3.18 (m, 0 H) 2.99 - 3.05 (m, 0 H) 2.41 - 2.71 (m, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.08
(dq, J=12.91, 8.79 Hz, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H). Veri örnegin 117, P-2: LC-MS m/z 437
(M+H)*; 1H NMR (400MHz, metanol-d4) ö ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.28
Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=12.39, 1.91 Hz, 1 H) 6.62 - 6.93 (m, 3 H) 4.47 - 4.70 (m, 3 H) 3.69
- 3.77 (m, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.15 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 1 H)
2.74 - 2.83 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.44 (td, J=10.02, 4.80 Hz, 1 H) 2.03 - 2.27
(m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H).Biyolojik YöntemlerRadyoligand baglama analizi. NR2B-alt tür NMDA reseptörlerine baglamayi
belirlemek üzere baglama deneyleri, 3H R0 25-6981 kullanilarak 8-10 haftalik erkek
Sprague Dawley ratlarinin (Harlan, Hollanda) ön beyinlerinde gerçeklestirilmistir (Mutel
V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG. Journal of
Neurochemistry, 1998, 70(5):2147-2155. Ratlarin, Giyotin (hayvan etigi komitesi
tarafindan onaylanmistir) kullanilarak anestezisiz bir sekilde baslari kesilmistir ve hasat
edilmis beyinler anlik dondurulmustur ve membran hazirlanmasi için 3-6 ay -80 °C'desaklanmistir.Membran hazirlanmasi için ratlarin ön beyinleri, 50mM KH2P04 (KOH ile 7.4'e
ayarlanan pH), 1mM EDTA, %0005 Triton X 100 ve proteaz inhibitör kokteylinden
(Sigma Aldrich) olusan homojenizasyon tamponunda 20 dakika buz üzerinde
çözülmüstür. Çözülmüs beyinler, Dounce homojenlestirici kullanilarak homojenize
edilmistir ve 20 dakika 48000 X g'da santrifüje tabi tutulmustur. Pelet, soguk tamponda
yeninden süspanse edilmistir ve Dounce homojenlestirici kullanilarak tekrar homojenize
edilmistir. Akabinde, homojenat bölünmüstür, anlik dondurulmustur ve 3-4 aydan dahafazla olmayacak sekilde -80 °C'de saklanmistir.196Kompetisyon baglama analizini gerçeklestirmek üzere çözülmüs membran homojenati,
96-gözlü plakanin (20 ug/göz) her bir gözüne eklenmistir. Deneysel bilesikler, %100
DMSO içinde seri bir sekilde seyreltilmistir ve 1.33'Iük nihai reaksiyon hacminde DMSO
konsantrasyonunu analiz plakalarinda tutarak, istenen bilesik konsantrasyonlarini elde
etmek üzere analiz plakasinin her bir sirasina eklenmistir. Sonrasinda, 3H Ro 25-6981
(4 nM) analiz plakasina eklenmistir. Oda sicakliginda 1 saat inkübasyondan sonra,
membran bag radyoligandi, GF/B filtre plakalari (1 saat oda sicakliginda %0.5 PEI ile
muamele edilmistir) üzerinde hasat edilmistir. Filtre plakalari, 50 °C`de 20 dakika
kurutulmustur, microscint 20 ile 10 dakika inkübe edilmistir ve sonunda sayimlar,
TopCount (Perkin Elmer) üzerinde okunmustur. Spesifik olmayan baglama MK-0657
(bu bilesigin hazirlanisi, WO 2004 108705'teki örnek 1 gibi tanimlanir (40 |JM)
kullanilarak belirlenmistir. CPM degerleri, inhibisyon %'sine dönüstürülmüstür ve
konsantrasyon yanit egrileri, istege uyarlanmis yazilim ile çizilmistir. Her bir deney,
deneysel bilesiklere yönelik nihai baglama Ki degerlerini elde etmek üzere en az iki keztekrarlanmistir. Bu analiz kullanilarak örnek 1'in bilesigi, 4 nM baglama Ki'si gösterir.
Örnek Yapi NR2B baglayan Ki, nMOHF
1 3
0
N
N
0
D” N
F
2b O 14
F3 1320
ÖrneköaGb9a197Yapi NRZB baglayan Ki, nMOHN
13%
FOHFSÜNWOH 4.4F 1 j ÜNQQOH 850
F4.7
FFLOLTÜOQOH 37
ûßQQw
F180
Örnek9b909d
111213a198Yapi
0
ÜÜNQ/QIOH
F OH
0
F OH
O
ÜÜßjQ/@OH
F OH
O
@ÜNWOH
F OH
ONRZB baglayan Ki, nM140050001601020510
Örnek13b1415161718318b1920199YapiClNRZB baglayan Ki, nM1.6125601.61701.53.943
Örnek21a21b2223a23b2425325b200NRZB baglayan Ki, nM374102.9111.44.712005.3
Örnek262728328b29303132201NRZB baglayan Ki, nM3120420
784.7800100
202Örnek Yapi NRZB baglayan Ki, nM33a o 5000
@004%330 4434 &090%
36 DMÖGQOH 34OH
N39 300
Örnek4041341b424344, E-1203YapiNRZB baglayan Ki, nM480990200720150650
Örnek44, E-245, P-145, P-245, P-345, P-446, P-146, P-246, P-3204YapiWWW
WWW
@%1wa
gg.QF..QOHNRZB baglayan Ki, nM5.72603.13802.54304.3340
205Örnek Yapi NRZB baglayan Ki, nM46, P-4 Ü 4.0
47, P-1 F Ü_ 470
î›
O
47, P-2 F Ü_ 470
Jû” Q-@w
F
47, P-3 F ,Ö 3.8
0
47, P-4 F Ü 3.4
13? :2me
F
48, P-1 Ü_ 760O
48, P-2 ûßö_ 1700
Q-@w
F
F
206Örnek Yapi NRZB baglayan Ki,nM
o
48, P-3 Ü 11
F
F
0
48, P-4 Ü 13
F
F
F49, P-1 Ü O 42049, P-2 ÜNO Ö 73g 0
50, P-1 ` Ü_ 5000
Ü N: »@chF
F3 o
50, P-2 /ûßö : 890
""'N "IIIQOH
F
F50, P-3 E Ü_ 500050, P-4 1300
Örnek51, P-151, P-251, P-351, P-452, P-152, P-2207Yapi NRZB baglayan Ki, nMS 0
F 2
F0
N
ûßww
,V 77 F FBirinci ayristirici ürün0
N
Ü&~Q©w
F
FIkinci ayristirici ürün0
N
ûßww 30
F FÜçüncü ayristirici ürün0
N
ûdwww 11
F FDördüncü ayristirici ürün0
F
N
@www
F
F
Birinci ayristirici ürün6.2
Örnek52, P-352, P-453, P-153, P-254, P-1208YapiIkinci ayristirici ürünÜçüncü ayristirici ürünDördüncü ayristirici ürün0
':30 F
_5 V . FBirinci ayristirici ürün0
F C
3 F FIkinci ayristirici ürünBirinci ayristirici ürünNRZB baglayan Ki, nM896.711005.8530
Örnek54, P-254, P-354, P-455, P-155, P-255, P-3209YapiIkinci ayristirici ürünMîwiÜçüncü ayristirici ürünDördüncü ayristirici ürünF
Ü 0
F F
FBirinci ayristirioi ürünIkinci ayristirici ürünNRZB baglayan Ki, nM8.51102628032130
Örnek55, P-456, P-156, P-256, P-356, P-4210Yapi
F
Ki 0
F F
Üçüncü ayristirici ürün
F
Ö 0
F F
Dördüncü ayristirici ürünBirinci ayristirici ürünIkinci ayristirici ürünww 0,.Üçüncü ayristirici ürünNRZB baglayan Ki, nM430500014005000660
Örnek57585960616263211Yapi NRZB baglayan Ki, nMDördüncü ayristirici ürün0
GAÜ_ 490
F
O
@Ö 8.7
@F
Ü 0
N OH
%F
0
UÜ 1 10
%F0
F 46
&Ugyww
'2
FCI
F 0î Q 0
F10
Örnek64656667686970212Yapi NRZB baglayan Ki, nMCl0
Cl NQQOH
?F
0
3F
F 0
DAÜ_ 1500
ci NOQOH
;F
F 0
N 6.5
;I:
o
ûßö 710
F
F 0
,F180
213Örnek Yapi NRZB baglayan Ki, nMCl 0
UÜNWOH
Cl 1
?F
0
" UN&
;IF0
72 @Ü 60
Fsc '""NQQOH2Fci o
73 U Ü 330
N OH
"1:o74 @Ü- 680
NQHIII @OH
F
075 GAÜ” Q“@OH 8.076 Ü“&NQMQOH 3377 27
214Örnek Yapi NRZB baglayan Ki, nM78 FioûtgN/Çg” @OH 190Y 0
79 FC' 4080 CIÜEÄ'NQ...QOH 560
81 Cl/ûßhûgm/:EWQOH 3.8
82 ciJûAÜ-NQW.QOH 86083 cijûßhûgw QWQOH 5.084 950
Örnek85868788899091, P-1215Cl 0 OH
0
F
7 ÖN
F FNR2B baglayan Ki, nM23785405.32007776
Örnek91, P-292939495, P-195, P-296, P-1216Yapi
OH
0
F F
OH
0
F F
OH
0OH
O
@”Ö”
F
CI F
OH
ONRZB baglayan Ki, nM1459673905412490
Örnek96, P-2979899, P-199, P-2100101. P-1217NRZB baglayan Ki, nM18452303802257013
218Örnek Yapi NRZB baglayan Ki, nMCI OH
0
O
FY ÖwgQ/û
F F F
GI OH
101, P-2 F 0 o 11
\( NÖINN
F F F
OH
102, P-1 O 740
@ÖN
FOH103 O 81
ÖN
F
OH
104 O 130
ÖN
Ü F
0 OH
105 180
F @ÖN
F
/J\O106, P-1 990
Örnek106i P-2107, P-1107, P-2108. P-1108, P-2109110219NRZB baglayan Ki, nM4.612007.712001529036
Örnek111112, P-1112, P-2113114, P-1114, P-2115220YapiOH
0
MÖ”
F
F3CFÜÜC» °”F ;1:
0
F bi:NRZB baglayan Ki, nM5901802.7`15221Örnek Yapi NRZB baglayan Ki, nM0
"'F F
0
116 /û/xö 2.0
ci "'NQQOH
"F F
0
117, P-1 7/©/\Ü' 79
F "'F F
0
117, P-2 @Ü 2.9
F "'F FEx vivo isgal analizi. Bu analiz, örnek 1'in bilesiginin hayvanlarda dozlama sonrasinda
beyine yerlesik NR2B-alt tür reseptörlerini isgal ettigini gösterir. 7-9 haftalik erkek CD-1
fareleri, %10 dimetilasetamid, %40 PEG-400, %30 hidroksipropil betasiklodekstrinden
olusan bir araçta intravenöz olarak dozlanmistir ve %30 su ile deneysel bilesikler ve ön
beyinler, dekapitasyon ile 15 dakika dozlama sonrasinda hasat edilmistir. Beyin
numuneleri, hemen anlik-dondurulmustur ve -80 °C'de saklanmistir. Takip eden günde,
dozlanan beyin numuneleri, 15-20 dakika buz üzerinde çözülmüstür, akabinde 50 mM
KH2P04 (KOH ile 7.4'e ayarlanan pH), 1mM EDTA, %0.005 Triton X 100 ve proteaz
inhibitör kokteylinde (Sigma Aldrich) olusan soguk homojenizasyon tamponunda 10
saniye Polytron kullanilarak homojenizasyona tabi tutulmustur. Ham homojenatlar
ayrica, Dounce homojenlestirici kullanilarak homojenize edilmistir ve tüm hayvanlardan
elde edilen homojenize edilmis membran alikuotlari, flas-dondurulmustur ve sonraki
kullanima kadar -80 °C'de saklanmistir. Tüm homojenizasyon prosesi buz üzerindegerçeklestirilmistir.30222Isgalin belirlenmesi için membran homojenatlari, ilk önce buz üzerinde çözülmüstür ve
akabinde 25 gauge igne kullanilarak igne ile homojenize edilmistir. Homojenize edilmis
membran (6.4 mg/ml), 96-gözlü plakaya eklenmistir akabinde 3H Ro 25-6981 (6 nM)
eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 5 dakika bir karistirici üzerinde 4 °C`de inkübe
edilmistir ve akabinde GF/B filtre plakalari üzerinde hasat edilmistir (1 saat oda
sicakliginda %0.5 PEI ile muamale edilmistir). Filtre plakalari, 50 °C'de 20 dakika
kurutulmustur, 10 dakika microscint 20 ile inkübe edilmistir ve T0pCount (Perkin Elmer)
üzerinde okunmustur. Her bir doz veya bilesik grubu 4-5 hayvandan olusur.
Hayvanlarin kontrol grubu, tek basina araç ile dozlanmistir. Her bir hayvandan elde
edilen membran, analiz plakalarina üç kopya halinde eklenmistir. Spesifik olmayan
baglama, araç ile dozlanmis hayvanlardan elde edilen membran homojenatlarini içeren
gözlere eklenen 10 |JM Ro 25-6981 kullanilarak belirlenmistir. Spesifik sayimlar/dakika,
asagidaki denklem kullanilarak her bir hayvana yönelik bir bilesigin her bir dozundaisgal %'sine dönüstürülmüstür:“-u 'sveii' i'm .van A.'.Hawaii I'a'rißri :::zemini «SPA-i'm _
- `100 - ( x [(10)iliionzroi' grub sedan ortalama CPU Bu prosedür kullanilarak, örnek 46inin bilesigi P-4, 3 mg/Kg i.v. dozundan sonra %95
NRZB reseptör isgali gösterir. Ilaç seviyeleri, alisilmis bir sekilde kütle spektroskopisi ile
belirlenmistir. Kan plazmasindaki ilaç seviyeleri, bu dozda 1106 nM'dir ve homojenize
beyin dokusundaki ilaç seviyeleri, 1984 nMidir. Örnek 114'ün bilesigi P-1, 3 mg/Kg i.v.
dozundan sonra %97 NRZB reseptör isgali gösterir. Kan plazmasindaki ilaç seviyeleri,bu dozda 1800 nM'dir ve homojenize beyin dokusundaki ilaç seviyeleri, 2200 nM'dir.hERG elektrofizyoloji analizi.Deneysel bilesikler, patch kenetleme teknigi kullanilarak hERG kanallarini stabil olarak
eksprese eden HEK 293 hücreleri üzerinde hERG aktivitesine yönelik
degerlendirilmistir. hERG eksprese eden hücreler ile plakalanmis Iameller, deneysel
hazneye yerlestirilmistir ve oda sicakliginda (mM cinsinden): 140 NaCI, 4 KCI, 1.8
CaCIz, 1 MgCIz, 10 Glukoz, 10 HEPES'ten (pH 7.4, NaOH) olusan bir solüsyon ile üzeri
kapatilmistir. Borosilikat yama pipetleri, 130 KCI, 1 MgCI2, 1 CaClz, 10 EGTA, 10
HEPES, 5 ATP-K2 (pH 7.2, KOH) içeren dahili bir solüsyon ile dolduruldugunda 2-43035223Mohm“luk bir uç dirence sahip olmustur. Hücreler, pCIamp (Axon instruments) yazilimi
ile kontrol edilen bir Axopatch 2008 (Axon instruments, Union City, CA) patch
kenetleme yükselticisi kullanilarak tüm hücre konfigürasyonunda-BO mV'de
kenetlenmistir. Bir gigaseal olusumu üzerine, asagidaki voltaj protokolü kuyruk akimini
kaydetmek üzere araliksiz olarak (0.05 Hz) uygulanmistir: 2 saniye -80 mV ila +20 mV
depolarizasyon adimi, akabinde kuyruk akimlarini temin etmek üzere -65 mV'ye (3
saniye) hiperpolarizasyon adimi ve akabinde tutma potansiyeline geri dönülür.
Bilesikler, kuyruk akiminin stabilizasyonundan sonra uygulanir. Önce, kuyruk akimlari
tek basina ekstraselüler solüsyonun (kontrol) varliginda ve sonra, artan bilesik
konsantrasyonlarini içeren ekstraselüler solüsyonda kaydedilmistir. Her bir bilesik
konsantrasyonu, 2-5 dakika uygulanmistir. Her bir konsantrasyondaki inhibisyon
yüzdesi, kontrol solüsyonunun varliginda kaydedilen pik kuyruk akimina göre pik
kuyruk akiminda azalma olarak hesaplanmistir. Veri analizleri, istege uyarlanmis
yazilimda gerçeklestirilmistir. Farkli konsantrasyonlardaki inhibisyon yüzdeleri,
akabinde hERG IC50 degerini hesaplamak üzere dört parametre denklemi ile uyumlu bir
konsantrasyon yanit egrisini elde etmek üzere çizilmistir. Bu prosedür kullanilarak
örnek 46”nin bilesigi P-4, |C50 = 28 uM ile hERG kanalinin zayif bir inhibitörüdür. Örnek
114'ün bilesigi P-1, ICso = 13.5 uM ile hERG kanalinin zayif bir inhibitörüdür.Fare Zorunlu yüzme testi (mFST). Zorunlu Yüzme Testi (FST), klinik öncesi
çalismalarda antidepresan bilesikleri degerlendirmek için kullanilan bir hayvan
modelidir. FST, modifikasyonlar ile Porsolt vd.'nin yöntemine benzer sekilde
gerçeklestirilmistir (Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary
screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Thér 1977; 2292327-36). Bu
paradigmada, fareler su ile dolu kaçinilmaz bir silindir içinde yüzmeye zorlanir. Bu
kosullar altinda fareler, baslangiçta kaçmaya çalisacaktir ve neticede hareketsizlik
davranisi gelistirecektir; bu davranis pasif stresle basa çikma stratejisi veya depresyon
benzeri davranis olarak yorumlanir. Yüzme tanklari, plastikten yapilan bir kutu
içerisinde konumlandirilir. Her tank, opak plastik levhalar ile birbirlerinden silindir
yüksekliklerine ayrilmistir. Üç fare, bir defada teste tabi tutulur. Yüzme oturumlari, su
(20-cm derinlikte, 24-25 °C'de korunan) içeren ayri cam silindirlerde (46 cm yükseklik X
cm çap) farelerin yerlestirilmesiyle 6 dakika yürütülmüstür. Bu su seviyesinde, fare
kuyrugu konteynerin tabanina dokunmaz. Fare, pasif bir sekilde suda mücadele
etmeden yüzmeyi sürdürdügünde ve bu hareketleri yalnizca burnunu/kafasini suyunüzerinde tutmasi ve yüzer durumda tutulmasi gerektiginde yaptiginda hareketsiz224olduguna karar verilmistir. Hareketsizlik süresi, testin toplam 6 dakikasi boyunca
degerlendirilir ve hareketsizlik süresi (saniye) olarak ifade edilir. Her fare, sadece bir
kez test edilmistir. Her oturumun sonunda, fareler kuru bir kumas ile kurutulmustur ve
hipotermiyi önlemek üzere termal bir örtü üzerinde yerlestirilen ev kafeslerine geri
döndürülmüstür. Suyun, her deneme sonrasinda yeri degistirilmistir. Tüm test
oturumlari, bir video kamera (Sony Handicam, Model: DCR-HC38E; PAL) ile
kaydedilmistir ve skorlama Forced Swim Scan, Versiyon 2.0 yazilimi (Clever Systems
Inc., Reston, VA, USA; bakiniz Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M,
Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral bilesenler during
murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7 ve Yuan P, Tragon T,
Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP,
Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking
activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55) kullanilarak
yapilmistir. NCE testi için: Test bilesigi, i.v. yolu ile yüzme oturumundan 15 dakika önce
farelere uygulanmistir ve hareketsizlik süresi, sonraki 6 dakika boyunca kaydedilmistir.
FST'nin bitiminde fareye, dekapitasyon yöntemi ile ötanazi yapilmistir ve plazma ve
beyin numuneleri toplanmistir ve sonraki analize kadar -80°C altinda saklanmistir. Fare
zorunlu yüzme analizinde örnek 1'in bilesigi, 5 mL/Kg dozlama hacminde %30
hidroksipropil betasiklodekstrin / %70 sitrat tamponu pH 4'ün bir aracinda intravenöz
olarak dozlanmistir. Örnek 46'nin bilesigi P-4, bu kosullar altinda 1 mg/Kg”de
hareketsizlik süresinde istatistiksel açidan anlamli azalma göstermistir. Ilaç seviyeleri,
plazmada 268 +/- 128 nM olmustur ve bu dozda beyinde 749 +/- 215 nM olmustur.
NRZB reseptör isgali, yukarida belirtildigi üzere belirlenmistir ve %73 olacak sekilde
belirlenmistir. Örnek 224iün bilesigi P-2, bu ayni kosullar altinda 1 mg/Kg'de
hareketsizlik süresinde istatistiksel açidan anlamli azalma göstermistir. Ilaç seviyeleri,plazmada 360 nM olmustur. NRZB reseptör isgali %79 olacak sekilde belirlenmistir.
Claims (1)
- ISTEM LER Formül I`in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, Ar1”X`NL`]'® Ar1, fenil veya indanildir ve siyano, haloi alkil, haloalkil ve haloalkoksiden seçilen 0-3 sübstitüentler ile sübstitüe edilir; Arz, 1 OH sübstitüent ile sübstitüe edilmis fenildir ve ayrica siyano, halo, alkil, haloalkil ve haloalkoksiden seçilen 0-3 sübstitüentler ile sübstitüe edilir; X, bir bag veya 01-03 alkilendir; n, 1 veya 2'dir; ve halka A, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil veya homopiperazinildir ve halo, alkil, hidroksi veya alkoksiden seçilen 0-4 sübstitüentler ile sübstitüe edilir; bunun kosulu asagidaki bilesigin hariç tutulmasidir: istem 1”e göre bilesik olup, özelligi n”nin 1 ve halka Alnin 0-2 halo sübstitüentler ile sübstitüe piperidinil olmasidir. istem 1”e göre bilesik olup, özelligi Arl'in siyano, halo, alkil, haloalkil ve haloalkoksiden seçilen 0-3 sübstitüentler ile sübstitüe fenil olmasidir. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi Ar2'nin p-hidroksifenil olmasidir. . Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi X'in metilen olmasidir. . Asagidakilerden olusan gruptan seçilen istem 1'e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur iI)piroIidin-2-0n il)pirolidin-2-0n 5 metilbenzil)pirolidin-2-on 10 metilbenzil)pir0lidin-2-on (R)-3-((3R,4R)-3-floro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)pirolidin- 15 2-0n 20 metilbenzil)pir0lidin-2-on 1 7 ,F . hidroksifenil)piperidin-1-iI)pir0lidin-2-on iI)pir0lidin-2-0n (4-metilbenzil)pir0lidin-2-on veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir . Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicisini içeren farmasötik bir bilesimdir. . Depresyon, Alzheimer hastaligi, nöropatik agri veya Parkinson hastaligini tedavi etmeye yönelik bir yöntemde kullanima yönelik Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir 10. istem 9'a göre kullanima yönelik bilesik olup, özelligi depresyon tedavisine yönelik olmasidir. 11.Istem Q'a göre kullanima yönelik bilesik olup, özelligi Alzheimer hastaligi tedavisine yönelik olmasidir. 12. istem 9'a göre kullanima yönelik bilesik olup, özelligi nöropatik agri tedavisine yönelik olmasidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461925363P | 2014-01-09 | 2014-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201815579T4 true TR201815579T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=52463126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/15579T TR201815579T4 (tr) | 2014-01-09 | 2015-01-06 | Selektif NR2B antagonistleri. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US9221796B2 (tr) |
| EP (1) | EP3092224B1 (tr) |
| JP (1) | JP6543259B2 (tr) |
| KR (1) | KR102311518B1 (tr) |
| CN (1) | CN106061961B (tr) |
| AR (1) | AR099071A1 (tr) |
| AU (1) | AU2015205001A1 (tr) |
| CA (1) | CA2936293A1 (tr) |
| CL (1) | CL2016001763A1 (tr) |
| DK (1) | DK3092224T3 (tr) |
| EA (1) | EA201691413A1 (tr) |
| ES (1) | ES2693250T3 (tr) |
| HR (1) | HRP20181585T1 (tr) |
| HU (1) | HUE041986T2 (tr) |
| IL (1) | IL246599A0 (tr) |
| LT (1) | LT3092224T (tr) |
| MX (1) | MX2016008898A (tr) |
| PE (1) | PE20160933A1 (tr) |
| PL (1) | PL3092224T3 (tr) |
| PT (1) | PT3092224T (tr) |
| RS (1) | RS57830B1 (tr) |
| SG (1) | SG11201605618WA (tr) |
| SI (1) | SI3092224T1 (tr) |
| TR (1) | TR201815579T4 (tr) |
| TW (1) | TWI640515B (tr) |
| UY (1) | UY35947A (tr) |
| WO (1) | WO2015105772A1 (tr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9221796B2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
| MX2018004256A (es) * | 2015-10-14 | 2018-05-16 | Squibb Bristol Myers Co | Antagonistas de receptor de n-metil-d-aspartato subtipo 2b (nr2b) selectivos. |
| EA201890764A1 (ru) * | 2015-10-14 | 2018-09-28 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Селективные антагонисты nr2b |
| CN108203404A (zh) * | 2018-03-02 | 2018-06-26 | 上海博邦医药科技有限公司 | (r)-3-苯基哌啶或/和(s)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法 |
| US10781172B2 (en) | 2018-06-21 | 2020-09-22 | Northwestern University | Catalysts and methods for enantioselective conjugate additions of amines to unsaturated electrophiles |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2744448B1 (fr) | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
| AU3818900A (en) | 1999-04-14 | 2000-11-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of substituted piperidines |
| US6476041B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
| AP2002002664A0 (en) * | 2000-04-26 | 2002-12-31 | Warner Lambert Co | Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists. |
| WO2003035641A1 (fr) | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone |
| WO2004108705A1 (en) | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Merck & Co., Inc. | 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists |
| JP2007508288A (ja) | 2003-10-08 | 2007-04-05 | ファイザー株式会社 | 縮合ラクタム化合物 |
| WO2007099828A1 (ja) | 2006-02-23 | 2007-09-07 | Shionogi & Co., Ltd. | 環式基で置換された含窒素複素環誘導体 |
| CN103058957A (zh) | 2007-06-29 | 2013-04-24 | 埃莫里大学 | 用于神经保护的nmda受体拮抗剂 |
| US9221796B2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
-
2015
- 2015-01-05 US US14/589,205 patent/US9221796B2/en active Active
- 2015-01-06 KR KR1020167021356A patent/KR102311518B1/ko active IP Right Grant
- 2015-01-06 CA CA2936293A patent/CA2936293A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-06 CN CN201580012735.9A patent/CN106061961B/zh active Active
- 2015-01-06 DK DK15703328.3T patent/DK3092224T3/en active
- 2015-01-06 ES ES15703328.3T patent/ES2693250T3/es active Active
- 2015-01-06 JP JP2016545819A patent/JP6543259B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-01-06 WO PCT/US2015/010262 patent/WO2015105772A1/en active Application Filing
- 2015-01-06 EP EP15703328.3A patent/EP3092224B1/en active Active
- 2015-01-06 AU AU2015205001A patent/AU2015205001A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-06 LT LTEP15703328.3T patent/LT3092224T/lt unknown
- 2015-01-06 TR TR2018/15579T patent/TR201815579T4/tr unknown
- 2015-01-06 MX MX2016008898A patent/MX2016008898A/es unknown
- 2015-01-06 SG SG11201605618WA patent/SG11201605618WA/en unknown
- 2015-01-06 PT PT15703328T patent/PT3092224T/pt unknown
- 2015-01-06 RS RS20181296A patent/RS57830B1/sr unknown
- 2015-01-06 HU HUE15703328A patent/HUE041986T2/hu unknown
- 2015-01-06 EA EA201691413A patent/EA201691413A1/ru unknown
- 2015-01-06 PL PL15703328T patent/PL3092224T3/pl unknown
- 2015-01-06 PE PE2016001107A patent/PE20160933A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-01-06 SI SI201530408T patent/SI3092224T1/sl unknown
- 2015-01-08 TW TW104100592A patent/TWI640515B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-01-09 UY UY0001035947A patent/UY35947A/es unknown
- 2015-01-09 AR ARP150100065A patent/AR099071A1/es unknown
- 2015-10-13 US US14/882,041 patent/US20160081995A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-04 IL IL246599A patent/IL246599A0/en unknown
- 2016-07-08 CL CL2016001763A patent/CL2016001763A1/es unknown
-
2017
- 2017-05-25 US US15/604,904 patent/US20170258777A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-15 US US15/706,172 patent/US20180000807A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-19 US US15/846,672 patent/US20180110766A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-04 US US15/971,067 patent/US20180250283A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-03 HR HRP20181585TT patent/HRP20181585T1/hr unknown
- 2018-12-19 US US16/225,850 patent/US20190117638A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-06-27 US US16/454,831 patent/US20190314358A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-30 US US16/777,114 patent/US20200163949A1/en not_active Abandoned
- 2020-09-04 US US17/012,781 patent/US20210121453A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200163949A1 (en) | Selective nr2b antagonists | |
| DE69210029T2 (de) | Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| AU2010303670A1 (en) | Pyrrolidine GPR40 modulators | |
| JP6843853B2 (ja) | 選択的ｎｒ２ｂアンタゴニスト | |
| AU2020362108A1 (en) | Aryl heterocyclic compounds as Kv1.3 potassium shaker channel blockers | |
| AU2010234610B2 (en) | Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor | |
| ES2668873T3 (es) | Compuestos de indazol como agonistas del receptor 5-ht4 | |
| EP3092223B1 (en) | (r)-3-((3s,4s)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders | |
| EP0359172A1 (en) | Azabicycloalkanes | |
| TW201249795A (en) | New IKACh blockers |