JPH1087650A - クロマン誘導体 - Google Patents

クロマン誘導体

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JPH1087650A
JPH1087650A JP9199707A JP19970797A JPH1087650A JP H1087650 A JPH1087650 A JP H1087650A JP 9199707 A JP9199707 A JP 9199707A JP 19970797 A JP19970797 A JP 19970797A JP H1087650 A JPH1087650 A JP H1087650A
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aryl
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halogen atom
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Keizo Tanigawa
啓造 谷川
Kazuhiko Ikuyori
一彦 生頼
Masayuki Sato
雅之 佐藤
Kazufumi Yanagihara
一史 柳原
Toru Yamashita
徹 山下
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Nissan Chemical Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 心不全治療薬の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ基、C3-6アルコキシメチル基等を意
味し、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、C1-6ア
ルキル基等を意味し、R5は、水酸基若しくはC1-6アルキ
ルカルボニルオキシ基を意味するか又はR6と一緒になっ
て結合を意味し、R6は、水素原子を意味するか又はR5と
一緒になって結合を意味し、R7及びR8は、それぞれ独立
して水素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル
基、フェニル基等を意味し、ｎは、０〜４の整数を意味
し、Ｗは、フェニル基等を意味し、Ｘは、C=O、CH2、SO
2等を意味し、Ｙは、NR1７（R1７は水素原子、C1-4アル
キル、フェニル基等を意味する）等を意味し、Ｚは、存
在しないか又はCH2若しくはNR18（R18は、水素原子、C
1-4アルキル、フェニル基等を意味する）を意味する〕
により表されるクロマン誘導体又はその塩の提供。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、徐脈活性を有する
クロマン誘導体に関するものであり、ヒトを含む哺乳動
物に対する心不全治療の治療に用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特開昭
５１−１４７７号公報、特開昭５６−５７７８５号公
報、特開昭５６−５７７８６号公報、欧州特許１５７８
４３号公開公報には、ベンゾピラン誘導体が高血圧症の
治療に用いられることを報告している。特開平５−１０
５９号公報には、ベンゾピラン誘導体が消化性潰瘍の治
療に用いられることを報告している。しかし、いずれの
場合も心不全病態を治療しうる可能性については言及し
ていない。心臓の機能不全状態である心不全は、心臓収
縮力の低下に基づく疾患であり、その治療には、心筋収
縮力を増加させる薬剤が臨床上使用されている。しか
し、これらの薬剤には、心拍数増加作用に基づく心筋エ
ネルギー過剰消費が問題であるとされ、長期投与の際の
生命予後改善効果に課題があると言われている。したが
って、心拍数を減少させることにより心筋エネルギー消
費の負担を軽減させる薬剤の開発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、クロマン
誘導体を鋭意探索した結果、心拍数を減少させる式
（Ｉ）で表される化合物に強い徐脈作用があり、心不全
治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成
した。
【０００４】本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、
C1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基に
より任意に置換されていてもよい。｝、C1-6アルコキシ
基｛該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、フェニル基
（該フェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基、
C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を意味する）によ
り任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ
基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
い。｝、C3-6シクロアルキル基｛該シクロアルキル基
は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカ
ルボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基
（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよ
い）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい。｝、ニトロ基、シアノ基、ホル
ミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シ
アナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6
アルキルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジC1-6アル
キルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6
アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ
基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
い。｝、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルキ
ルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アル
キルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボ
ニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカ
ルボニル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6ア
ルキルウレア基、C1-6アルキルチオウレア基、アリール
C1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC1-6アルキル）ア
ミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6ア
ルキルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ
基、アリールC1 -6アルキルスルホニルアミノ基、アリー
ルC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC1-6
アルキル）アミノカルボニル基、アリールカルボニル
基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニ
ル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC1-6アル
キルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリール
C1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基又はアリ
ールC1-6アルキルチオウレア基｛該アリールC1-6アルキ
ルアミノ基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノ基、ア
リールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカル
ボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリー
ルC1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールC1-6アル
キルアミノカルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）
アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール
C1-6アルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基、アリー
ルカルボニルオキシ基、アリールC1-6アルキルカルボニ
ルオキシ基、アリールウレア基、アリールC1-6アルキル
ウレア基、アリールチオウレア基及びアリールC1-6アル
キルチオウレア基は、何れもR19（R19は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水
酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基
は、R2により任意に置換されていてもよい）、ホルミル
基、シアノ基又はニトロ基を意味する）により任意に置
換されていてもよい｝を意味する。R3及びR4は、それぞ
れ独立して水素原子若しくはC1-6アルキル基｛該アルキ
ル基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基に
より任意に置換されていてもよい。｝を意味するか又は
R3とR4が一緒になってそれらが結合している炭素原子と
共にC3-6シクロアルキル基を意味する。R5は、水酸基若
しくはC1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味するか又
はR6と一緒になって結合を意味する。R6は、水素原子を
意味するか又はR5と一緒になって結合を意味する。R7及
びR8は、それぞれ独立して水素原子、C1-6アルキル基、
C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアル
キル基、｛該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
及びシクロアルキル基は、何れもR19により任意に置換
されていてもよい｝、フェニル基（該フェニル基は、R2
により任意に置換されていてもよい）、C(= Y1)Z1R10又
はC(= Y1)R10｛Y1は、酸素原子、イオウ原子又は、NR11
（R1 1は水素原子、シアノ基、ニトロ基、C1-6アルキル
基又はC1-6アルコキシ基を意味する）を意味し、Z1は、
酸素原子、イオウ原子又はNR13（R13は、R10と同じ意味
を表す）を意味し、R10は、水素原子、C1-6アルキル
基、C2-6アルケニル基、C 2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基（該アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基及びシクロアルキル基は、何れもR19により任意に置
換されていてもよい）、又は、フェニル基（該フェニル
基は、R2により任意に置換されていてもよい）を意味す
る｝を意味するか、R7とR8が一緒になって、１，４−ブ
チレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン及びペンチ
レンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル基（該フェ
ニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ハ
ロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又はC1-6アルキ
ルカルボニルオキシ基によって任意に置換されていても
よい｝を意味するか、R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1
(CH2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味する
が、その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素原子、
硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキル基又
はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換さ
れていてもよい）を意味する）を意味する）を意味する
か、R7とR8が一緒になって、(CH2)qZ1C(=Y1)若しくは(C
H2)qC(=Y1)（ｑは、２、３又は４を意味し、Z1、Y1は、
前述と同様の意味である）を意味するか、又は、R7とR8
が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に
R15（R15は、R10と同じ意味を表す）により任意に置換
されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾ
リル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−ト
リアゾリル基又は１，２，３，４−テトラゾリル基を意
味する。ｎは、０〜４の整数を意味する。Ｘは、C=O、C
H2、SO2又はNR16（R16は、R14と同じ意味を表す）を意
味する。Ｙは、ＸがC=O、CH2又はSO2のとき、NR17（R17
は、R14と同じ意味を表す）を意味し、ＸがNR16のと
き、C=Oを意味する。Ｚは、存在しないか又はCH2若しく
はNR18（R18は、R14と同じ意味を表す）を意味する。Ｗ
は、
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、R9は、水素原子、ハロゲン原子、
C1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC1-6
アルコキシ基で置換されていてもよい）、C1-6アルコキ
シ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい）、フェニル基（該フェニル基は、R2により任
意に置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シア
ノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C1-6ア
ルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキ
ルカルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニ
ル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキ
ルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ
スルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ
ル基又はアリールカルボニル基を意味する。ｍは、１〜
３の整数を意味する。R12は、C1-4アルキル基を意味す
る）を表す〕により表されるクロマン誘導体又はその塩
に関する。
【０００９】本発明化合物は、強い心拍数減少作用を有
し、心機能の改善に有効であり、心不全治療薬として用
いることができる。
【００１０】次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【００１１】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
【００１２】C1-6アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル及びn-ブチルが挙げられる。
【００１３】C1-6アルコキシ基としては、メトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチ
ルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,
2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシル
オキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキ
シ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチ
ル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げ
られる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ及びi-プロポキシが挙げられる。
【００１４】アリール基としては、フェニル、ビフェニ
リル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙
げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナ
フチルが挙げられる。
【００１５】C3-6シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられ
る。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。
【００１６】C1-6アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。
【００１７】ジC1-6アルキルアミノ基としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル
(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられ
る。
【００１８】アリールC1-6アルキルアミノ基としては、
ベンジルアミノ、o-メチルベンジルアミノ、m-メチルベ
ンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、o-クロルベン
ジルアミノ、m-クロルベンジルアミノ、p-クロルベンジ
ルアミノ、o-フルオロベンジルアミノ、p-フルオロベン
ジルアミノ、o-メトキシベンジルアミノ、p-メトキシベ
ンジルアミノ、p-ニトロベンジルアミノ、p-シアノベン
ジルアミノ、フェネチルアミノ、o-メチルフェネチルア
ミノ、m-メチルフェネチルアミノ、p-メチルフェネチル
アミノ、o-クロルフェネチルアミノ、m -クロルフェネ
チルアミノ、p-クロルフェネチルアミノ、o-フルオロフ
ェネチルアミノ、p-フルオロフェネチルアミノ、o-メト
キシフェネチルアミノ、p-メトキシフェネチルアミノ、
p-ニトロフェネチルアミノ、p-シアノフェネチルアミ
ノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルブチルアミノ、
フェニルペンチルアミノ、フェニルヘキシルアミノ、ナ
フチルアミノ、ビフェニリルアミノ、アントリルアミノ
及びフェナントリルアミノが挙げられる。好ましくは、
ベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、フェネチル
アミノp-メトキシフェネチルアミノ及びフェニルプロピ
ルアミノが挙げられる。
【００１９】C1-6アルキルカルボニルアミノ基として
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００２０】アリールカルボニルアミノ基としては、ベ
ンゾイルアミノ、1-ナフチルカルボニルアミノ、2-ナフ
チルカルボニルアミノ、o-メチルベンゾイルアミノ、m-
メチルベンゾイルアミノ、p-メチルベンゾイルアミノ、
o-クロルベンゾイルアミノ、p-クロルベンゾイルアミ
ノ、o-フルオロベンゾイルアミノ、p-フルオロベンゾイ
ルアミノ、o-メトキシベンゾイルアミノ、p-メトキシベ
ンゾイルアミノ、p-ニトロベンゾイルアミノ、p-シアノ
ベンゾイルアミノ及びp-フェニルベンゾイルアミノ等が
挙げられる。好ましくはベンゾイルアミノ及びp-フルオ
ロベンゾイルアミノが挙げられる。
【００２１】アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基
としてはフェニルアセチルアミノ、o-メチルフェニルア
セチルアミノ、m-メチルフェニルアセチルアミノ、p-メ
チルフェニルアセチルアミノ、o-クロルフェニルアセチ
ルアミノ、p-クロルフェニルアセチルアミノ、p-フルオ
ロフェニルアセチルアミノ、o-メトキシフェニルアセチ
ルアミノ、p-メトキシフェニルアセチルアミノ、p-ニト
ロフェニルアセチルアミノ、p-シアノフェニルアセチル
アミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、3-フェニ
ルプロピルカルボニルアミノ、4-フェニルブチルカルボ
ニルアミノ、5-フェニルペンチルカルボニルアミノ及び
6-フェニルヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。好
ましくは、フェニルアセチルアミノ及び2-フェニルエチ
ルカルボニルアミノが挙げられる。
【００２２】C1-6アルキルスルホニルアミノ基として
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００２３】アリールスルホニルアミノ基としては、ベ
ンゼンスルホニルアミノ及びp-トルエンスルホニルアミ
ノが挙げられる。
【００２４】C1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２５】ジC1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノ
カルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミ
ノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルア
ミノカルボニルが挙げられる。
【００２６】アリールC1-6アルキルアミノカルボニル基
としては、ベンジルアミノカルボニル、o-メチルベンジ
ルアミノカルボニル、m-メチルベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、o-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-クロルベンジルアミノカルボ
ニル、o-フルオロベンジルアミノカルボニル、p-フルオ
ロベンジルアミノカルボニル、o-メトキシベンジルアミ
ノカルボニル、p-メトキシベンジルアミノカルボニル、
p-ニトロベンジルアミノカルボニル、p-シアノベンジル
アミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェ
ネチルアミノカルボニル、p-メチルフェネチルアミノカ
ルボニル、p-クロルフェネチルアミノカルボニル、p-シ
アノフェネチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカ
ルボニル、3-フェニルプロピルアミノカルボニル、4-フ
ェニルブチルアミノカルボニル、5-フェニルペンチルア
ミノカルボニル及び6-フェニルヘキシルアミノカルボニ
ルが挙げられる。好ましくは、ベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、p-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-フルオロベンジルアミノカル
ボニル及びフェネチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２７】C1-6アルキルカルボニル基としては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピル
カルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
【００２８】アリールカルボニル基としては、ベンゾイ
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。
【００２９】アリールC1-6アルキルカルボニル基として
は、フェニルアセチル、p-メチルフェニルアセチル、p-
t-ブチルフェニルアセチル、p-メトキシフェニルアセチ
ル、p-クロルフェニルアセチル、p-ニトロフェニルアセ
チル、p-シアノフェニルアセチル、フェネチルカルボニ
ル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニ
ルペンチル及び6-フェニルヘキシルが挙げられる。好ま
しくはフェニルアセチル及びフェネチルカルボニルが挙
げられる。
【００３０】C1-6アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル
及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３１】アリールオキシカルボニル基としては、フ
ェノキシカルボニル、o-メチルフェノキシカルボニル、
p-メチルフェノキシカルボニル、p-クロルフェノキシカ
ルボニル、p-フルオロフェノキシカルボニル、p-メトキ
シフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニ
ル、p-シアノフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカ
ルボニル及び２−ナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００３２】アリールC1-6アルキルオキシカルボニル基
としては、ベンジルオキシカルボニル、o-メチルベンジ
ルオキシカルボニル、p-メチルベンジルオキシカルボニ
ル、p-クロルベンジルオキシカルボニル、p-フルオロベ
ンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-シア
ノベンジルオキシカルボニル、１−ナフトキシメチルカ
ルボニル、２−ナフトキシメチルカルボニル及びピリジ
ルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３３】C1-6アルキルカルボニルオキシ基として
は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００３４】アリールカルボニルオキシ基としては、ベ
ンゾイルオキシ、o-メチルベンゾイルオキシ、p-メチル
ベンゾイルオキシ、p-クロルベンゾイルオキシ、p-フル
オロベンゾイルオキシ、p-メトキシベンゾイルオキシ、
p-ニトロベンゾイルオキシ、p-シアノベンゾイルオキ
シ、1-ナフチルカルボニルオキシ及び2-ナフチルカルボ
ニルオキシが挙げられる。
【００３５】アリールC1-6アルキルカルボニルオキシ基
としては、ベンジルカルボニルオキシ、o-メチルベンジ
ルカルボニルオキシ、p-メチルベンジルカルボニルオキ
シ、p-クロルベンジルカルボニルオキシ、p-フルオロベ
ンジルカルボニルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニ
ルオキシ、p-ニトロベンジルカルボニルオキシ、p-シア
ノベンジルカルボニルオキシ、1-ナフトキシメチルカル
ボニルオキシ、2-ナフトキシメチルカルボニルオキシ及
びピリジルメチルオキシカルボニルオキシが挙げられ
る。
【００３６】C1-6アルキルウレア基としては、メチルウ
レア、エチルウレア、n-プロピルウレア、i-プロピルウ
レア、n-ブチルウレア、i-ブチルウレア、s-ブチルウレ
ア、t-ブチルウレア、1-ペンチルウレア、2-ペンチルウ
レア、3-ペンチルウレア、i-ペンチルウレア、ネオペン
チルウレア、t-ペンチルウレア、1-ヘキシルウレア、2-
ヘキシルウレア、3-ヘキシルウレア、1-メチル-n-ペン
チルウレア、1,1,2-トリメチル-n-プロピルウレア、1,
2,2-トリメチル-n-プロピルウレア及び3,3-ジメチル-n-
ブチルウレア等が挙げられる。
【００３７】アリールウレア基としては、フェニルウレ
ア、o-メチルフェニルウレア、p-メチルフェニルウレ
ア、p-クロルフェニルウレア、p-フルオロフェニルウレ
ア、p-メトキシフェニルウレア、p-ニトロフェニルウレ
ア、p-シアノフェニルウレア、1-ナフチルウレア及び2-
ナフチルウレアが挙げられる。
【００３８】アリールC1-6アルキルウレア基としては、
ベンジルウレア、o-メチルベンジルウレア、p-メチルベ
ンジルウレア、p-クロルベンジルウレア、p-フルオロベ
ンジルウレア、p-メトキシベンジルウレア、p-ニトロベ
ンジルウレア、p-シアノベンジルウレア、1-ナフチルメ
チルウレア、2-ナフチルメチルウレア及びピリジルメチ
ルウレアが挙げられる。
【００３９】C1-6アルキルチオウレア基としては、メチ
ルチオウレア、エチルチオウレア、n-プロピルチオウレ
ア、i-プロピルチオウレア、n-ブチルチオウレア、i-ブ
チルチオウレア、s-ブチルチオウレア、t-ブチルチオウ
レア、1-ペンチルチオウレア、2-ペンチルチオウレア、
3-ペンチルチオウレア、i-ペンチルチオウレア、ネオペ
ンチルチオウレア、t-ペンチルチオウレア、1-ヘキシル
チオウレア、2-ヘキシルチオウレア、3-ヘキシルチオウ
レア、1-メチル-n-ペンチルチオウレア、1,1,2-トリメ
チル-n-プロピルチオウレア、1,2,2-トリメチル-n-プロ
ピルチオウレア及び3,3-ジメチル-n-ブチルチオウレア
等が挙げられる。
【００４０】アリールチオウレア基としては、フェニル
チオウレア、o-メチルフェニルチオウレア、p-メチルフ
ェニルチオウレア、p-クロルフェニルチオウレア、p-フ
ルオロフェニルチオウレア、p-メトキシフェニルチオウ
レア、p-ニトロフェニルチオウレア、p-シアノフェニル
チオウレア、1-ナフチルチオウレア及び2-ナフチルチオ
ウレアが挙げられる。
【００４１】アリールC1-6アルキルチオウレア基として
は、ベンジルチオウレア、o-メチルベンジルチオウレ
ア、p-メチルベンジルチオウレア、p-クロルベンジルチ
オウレア、p-フルオロベンジルチオウレア、p-メトキシ
ベンジルチオウレア、p-ニトロベンジルチオウレア、p-
シアノベンジルチオウレア、1-ナフチルメチルチオウレ
ア、2-ナフチルメチルチオウレア及びピリジルメチルチ
オウレアが挙げられる。
【００４２】本発明に用いられる好ましい化合物として
は、以下に挙げる化合物が挙げられる。
【００４３】（１）R1のクロマン環上の置換位置が７位
又は８位であり、Ｚのクロマン環上の置換位置が６位で
あり、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)
-NMe-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-SO2
-NH-又は-NH-C(O)-NH-である式（Ｉ）で表されるクロマ
ン誘導体又はその塩。
【００４４】（２）R3及びR4が、共にC1-6アルキル基
｛該アルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、
水酸基により任意に置換されていてもよい。｝である上
記（１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００４５】（３）R5が、水酸基を意味するか又はR6と
一緒になって結合を意味する上記（２）記載のクロマン
誘導体又はその塩。
【００４６】（４）R7及びR8が、それぞれ独立して水素
原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキ
ニル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れ
もハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカル
ボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該
フェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC
1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基を意味する）により
任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基
又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、
フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換され
ていてもよい）を意味するか、R7とR8が一緒になって、
１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン
及びペンチレンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル
基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていても
よい）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又は
C1-4アルキルカルボニルオキシによって任意に置換され
ていてもよい｝を意味するか、R7とR8が一緒になって、
(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意
味するが、その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素
原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキ
ル基又はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意に
置換されていてもよい）を意味する）を意味する）を意
味するか、又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合
している窒素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を
表す）により任意に置換されていてもよいピロリル基、
ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾ
リル基、１，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，
４−テトラゾリル基を意味する上記（１）記載のクロマ
ン誘導体又はその塩。
【００４７】（５）R7及びR8が、それぞれ独立して水素
原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキ
ニル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れ
もハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカル
ボニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該
フェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC
1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基を意味する）により
任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基
又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、
フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換され
ていてもよい）を意味するか、R7とR8が一緒になって、
１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン
及びペンチレンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル
基（該フェニル基は、R2により任意に置換されていても
よい）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又は
C1-4アルキルカルボニルオキシによって任意に置換され
ていてもよい｝を意味するか、R7とR8が一緒になって、
(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意
味するが、その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素
原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキ
ル基又はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意に
置換されていてもよい）を意味する）を意味する）を意
味するか、又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合
している窒素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を
表す）により任意に置換されていてもよいピロリル基、
ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾ
リル基、１，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，
４−テトラゾリル基を意味する上記（３）記載のクロマ
ン誘導体又はその塩。
【００４８】（６）R1が、水素原子、ハロゲン原子、C
1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6ア
ルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6
アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換
されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキ
ルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリ
ールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニ
ル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキ
ルアミノカルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボ
ニル基、C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニ
ル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリ
ールC1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、又は
アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基を意味する上
記（１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００４９】（７）R1が、水素原子、ハロゲン原子、C
1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6ア
ルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6
アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換
されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキ
ルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリ
ールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニ
ル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキ
ルアミノカルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボ
ニル基、C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニ
ル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリ
ールC1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリ
ールC1-6アルキルカルボニルアミノ基を意味する上記
（４）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５０】（８）R1が、水素原子、ハロゲン原子、C
1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6ア
ルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6
アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換
されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキ
ルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリ
ールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニ
ル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキ
ルアミノカルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボ
ニル基、C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニ
ル基、アリールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリ
ールC1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリ
ールC1-6アルキルカルボニルアミノ基を意味する上記
（５）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５１】（９）R9が、水素原子、ハロゲン原子、C
1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アル
キルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキル
カルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニ
ル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキ
ルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ
スルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキ
シル基を意味する上記（６）記載のクロマン誘導体又は
その塩。
【００５２】（１０）R9が、水素原子、ハロゲン原子、
C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アル
キルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキル
カルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニ
ル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキ
ルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ
スルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキ
シル基を意味する上記（７）記載のクロマン誘導体又は
その塩。
【００５３】（１１）R9が、水素原子、ハロゲン原子、
C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アル
キルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキル
カルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニ
ル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキ
ルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ
スルホニル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキ
シル基を意味する上記（８）記載のクロマン誘導体又は
その塩。
【００５４】（１２）R3及びR4が、共にメチル基を意味
する上記（９）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５５】（１３）R3及びR4が、共にメチル基を意味
する上記（１０）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５６】（１４）R3及びR4が、共にメチル基を意味
する上記（１１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５７】（１５）R7及びR8が、それぞれ独立して水
素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、｛該
アルキル基及びシクロアルキル基は、何れもハロゲン原
子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水
酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基
は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC1-4アルキル
基、C1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換さ
れていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基
により任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基
（該フェニル基は、R2により任意に置換されていてもよ
い）を意味するか、R7とR8が一緒になって、１，４−ブ
チレン又は１，５−ペンチレン｛該ブチレン及びペンチ
レンは、それぞれC1-4アルキル基、フェニル基（該フェ
ニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）、ハ
ロゲン原子、水酸基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキ
ルカルボニルオキシによって任意に置換されていてもよ
い｝を意味するか、R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(C
H2)p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を意味するが、
その合計は３、４又は５となる。X1は、酸素原子、硫黄
原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフ
ェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されて
いてもよい）を意味する）を意味する）を意味するか、
又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒
素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）によ
り任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル
基又はイミダゾリル基を意味し、Ｗが、
【化６】 式中、R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原
子で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル
基は、R2により任意に置換されていてもよい）、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド
基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキル
アミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アル
キルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6ア
ルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカル
ボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシ
カルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスル
ホニル基又はカルボキシル基を意味する上記（１４）記
載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５８】（１６）R1が、水素原子、ハロゲン原子、
C1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換
されていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
ホルムアミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ
C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ
基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキ
ルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アル
キルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボ
ニル基又はC1-6アルコキシカルボニル基を意味する上記
（１５）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００５９】（１７）R7及びR8が、それぞれ独立して水
素原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基を意味
するか、R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は
１，５−ペンチレンを意味するか、R7とR8が一緒になっ
て、(CH2)lX1(CH2) p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は
３を意味するが、その合計は、３、４又は５となる。X1
は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C
1-4アルキル基により任意に置換されていても良い。）
を意味する。）を意味するか、又は、R7とR8が一緒にな
って、それらが結合している窒素原子と共にピロリル基
若しくはイミダゾリル基を意味する上記（１６）記載の
クロマン誘導体又はその塩。
【００６０】（１８）Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-
NH-、-C(O)-NMe-、-NH-C(O)-NH-である上記（１７）記
載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６１】（１９）R1が、水素原子、ニトロ基、シア
ノ基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ
基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニル
アミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基又
はC1-6アルコキシカルボニル基を意味する上記（１８）
記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６２】（２０）R1が、ニトロ基を意味する上記
（１９）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６３】（２１）R7が、C1-6アルキル基又はC3-6シ
クロアルキル基で、R8が、水素原子を意味するか、R7と
R8が一緒になって、１，４−ブチレンを意味するか、又
は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素
原子と共にピロリル基を意味する上記（２０）記載のク
ロマン誘導体又はその塩。
【００６４】（２２）R1が、ニトロ基で、R7とR8が一緒
になって、それらが結合している窒素原子と共にピロリ
ル基で、Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-であり、R
9が水素原子、C1-6アルコキシ基を意味する上記（２
１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６５】（２３）R1が、ニトロ基で、R7とR8が一緒
になって、１，４−ブチレンであり、R9が、水素原子、
フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニ
トロ基である上記（２１）記載のクロマン誘導体又はそ
の塩。
【００６６】（２４）R1が、ニトロ基で、R7が、シクロ
プロピル基で、R8が、水素原子で、R9が水素原子、メト
キシ基、エトキシ基、フェニル基、ニトロ基、水酸基、
メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセタミド基であ
り、Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-である上記
（２１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６７】（２５）R1が、ニトロ基で、R7が、メチル
基、イソプロピル基で、R8が、水素原子で、R9が水素原
子、メトキシ基、フェニル基、ニトロ基、アセタミド基
である上記（２１）記載のクロマン誘導体又はその塩。
【００６８】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル
基を、「Ａｃ」はアセチル基（COCH3）を、「−」は結
合をそれぞれ意味する。
【００６９】
【化７】
【００７０】
【化８】
【００７１】
【化９】
【００７２】
【化１０】
【００７３】
【化１１】
【００７４】
【化１２】
【００７５】
【化１３】
【００７６】
【化１４】
【００７７】
【化１５】
【００７８】
【化１６】
【００７９】
【化１７】
【００８０】
【化１８】
【００８１】
【化１９】
【００８２】
【化２０】
【００８３】
【化２１】
【００８４】
【化２２】
【００８５】
【化２３】
【００８６】
【化２４】
【００８７】
【化２５】
【００８８】
【化２６】
【００８９】
【化２７】
【００９０】
【化２８】
【００９１】
【化２９】
【００９２】
【化３０】
【００９３】
【化３１】
【００９４】
【化３２】
【００９５】
【化３３】
【００９６】
【化３４】
【００９７】
【化３５】
【００９８】
【化３６】
【００９９】
【化３７】
【０１００】
【化３８】
【０１０１】
【化３９】
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】
【化４１】
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】
【化４３】
【０１０６】
【化４４】
【０１０７】
【化４５】
【０１０８】
【化４６】
【０１０９】
【化４７】
【０１１０】
【化４８】
【０１１１】本発明化合物は、ピラン環の３位と４位に
不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体
が存在するが、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の
用途に用いることができる。又、ピラン環の３位と４位
の立体配置に基づくシス又はトランス異性体も包含する
が、好ましくはトランス異性体である。又、塩の形成可
能な化合物であるときはその薬学上許容しうる塩も有効
成分として用いることができる。
【０１１２】
【発明の実施の形態】
【０１１３】次に本発明化合物の製法を説明する。
【０１１４】一般式（Ｉ）により表される化合物のう
ち、R7及びR8がそれぞれ独立して水素原子、C1-6アルキ
ル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シク
ロアルキル基若しくはフェニル基を表すか、R7とR8が一
緒になって、１，４−ブチレン若しくは１，５−ペンチ
レンを表すか、又はR7とR8が一緒になって(CH2)lX1(C
H2)pを表す化合物は下記の反応式によって示されるよう
に、一般式（２）により表される化合物と一般式（３）
によって表される化合物を不活性溶媒中反応させると得
られる。
【０１１５】
【化４９】
【０１１６】一般式（２）によって表される化合物と一
般式（３）によって表される化合物の反応に用いる溶媒
としては下記のものが挙げられる。ジメチルスルホキシ
ドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表され
るアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又
はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンに
よって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エタノ
ール、又はプロパノールによって代表されるアルコール
系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこ
ともできる。好ましくはアルコール系溶媒が挙げられ
る。
【０１１７】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、６０℃〜
１００℃である。
【０１１８】反応原料のモル比は、化合物（３）／化合
物（２）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。
【０１１９】又、R7とR8が共に水素原子でないときは、
化合物（５）（化合物（５）は既知の方法、例えばJ.
M. EvansらJ. Med. Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Ch
em. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 199
5, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開
昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０
号公報などに記載の方法に従って合成できる）のアセチ
ル基を通常の方法により脱保護することによって得られ
る化合物（６）に対して、塩基の存在下酸塩化物（７）
を反応させるか、あるいは化合物（６）に対してカルボ
ン酸（８）を縮合剤を用いて反応させても得られる。
【０１２０】
【化５０】
【０１２１】一般式（２）によって表される化合物のう
ち、ＸがC=O、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（１
２）は、既知の方法（J. M.Evansら、J. Med. Chem. 19
84, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J.T. N
orthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭５６−
５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特
開昭５８−１８８８８０号公報など）に記載の方法に従
って合成できる。即ち、化合物（９）と酸塩化物（７）
を塩基の存在下反応させるか、あるいは化合物（９）と
カルボン酸（８）を縮合剤を用いて反応させることによ
り得られる化合物（１０）をN-ブロモコハク酸イミドで
ブロモヒドリン（１１）とした後、塩基の存在下でエポ
キシ化することにより得られる。また化合物（１０）を
過酸化物により直接エポキシ化しても良い。
【０１２２】
【化５１】
【０１２３】
【化５２】
【０１２４】又、化合物（４）のアセチル基を塩基を用
いて脱保護した後、酸塩化物（７）を塩基の存在下反応
させるか、カルボン酸（８）を縮合剤を用いて反応させ
ることにより得られる。
【０１２５】
【化５３】
【０１２６】一般式（２）によって表される化合物のう
ち、ＸがCH2、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（１
４）は、化合物（１０）を還元剤を用いて還元すること
により得られる化合物（１３）に対して前述と同様の方
法を用いることにより得られる。また、化合物（１３）
は、化合物（９）を塩基の存在下、化合物（１５）と反
応させるか、又は化合物（１７）を適当な還元剤を用い
て還元することによっても得られる。
【０１２７】
【化５４】
【０１２８】
【化５５】
【０１２９】一般式（２）によって表される化合物のう
ち、ＸがSO2、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（２
０）は、化合物（９）と化合物（１８）を塩基の存在下
反応させることによって得られる化合物（１９）に対し
て前述と同様の方法を用いることにより得られる。
【０１３０】
【化５６】
【０１３１】一般式（２）によって表される化合物のう
ち、ＸがNH、ＹがC=O、ＺがNHを意味する化合物（２
３）は、化合物（９）と化合物（２１）を反応させるこ
とにより得られる化合物（２２）に対して前述と同様の
方法を用いることにより得られる。
【０１３２】
【化５７】
【０１３３】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R7及びR8がそれぞれ独立して水素原子、C(=Y1)Z1R10を
意味する化合物（２６）は、下記の反応式によって示さ
れるように、一般式（２）で表される化合物をアンモニ
アと処理することによって容易に得られる一般式（２
４）により表される化合物（一般式（２）の化合物から
一般式（２４）の化合物への変換は既知であり、例えば
特開昭５８−６７６８３号公報、特開昭５８−１８８８
８０号公報及び特開昭５８−２０１７７６号公報に記載
された方法に準じて達成できる。）と、一般式（２５）
により表される化合物を、塩基の存在下、不活性溶媒中
反応させると得られる。
【０１３４】
【化５８】
【０１３５】化合物（２４）は、化合物（２）を不活性
溶媒中、アンモニアと反応させることによって得られ
る。
【０１３６】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、又、メタノール、エタノールによっ
て代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。好ましく
はアルコール系溶媒を用いるのが良い。
【０１３７】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは４０℃〜８
０℃である。
【０１３８】本反応は、耐圧ガラスチューブやオートク
レーブ中で行うのが好ましい。
【０１３９】一般式（２４）によって表される化合物と
一般式（２５）によって表される化合物の反応に用いる
溶媒としては下記のものが挙げられる。ジメチルスルホ
キシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表
されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタ
ン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エ
タノール、又はプロパノールによって代表されるアルコ
ール系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行
うこともできる。好ましくは、ハロゲン系溶媒が挙げら
れる。
【０１４０】塩基としては、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキル
アミン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,6-ジ-t-ブチルピ
リジン、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンによって代
表されるピリジン系アミンが挙げられ、好ましくは、ト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジ
ンが挙げられる。
【０１４１】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜６
０℃である。
【０１４２】反応原料のモル比は、塩基／化合物（２
５）は、０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは、
１．０〜１．５の範囲である。
【０１４３】反応原料のモル比は、化合物（２５）／化
合物（２４）は、０．５〜２．０の範囲であり、好まし
くは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１４４】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R7及びR8が一緒になって(CH2)qZ1C(=Y1)を意味する化合
物（２８）は、下記の反応式によって示されるように、
一般式（２７）により表される化合物を塩基の存在下、
不活性溶媒中反応させると得られる。
【０１４５】
【化５９】
【０１４６】一般式（２７）によって表される化合物と
塩基の反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げら
れる。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホ
キシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセ
トアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエー
テル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによっ
て代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系
溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノールによ
って代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。又、無
溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくは、ス
ルホキシド系溶媒及びアミド系溶媒が挙げられる。
【０１４７】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム及びカリウム-t-ブトキシドによって代表され
るカリウムアルコキシド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドによって代表されるナトリウムアルコ
キシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テト
ラエチルアンモニウムヒドロキシドに代表されるテトラ
アルキルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルベンジ
ルアンモニウムブロミドに代表される４級アンモニウム
ハライド、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウムに代表される無機アルカリ金属塩が挙げら
れ、好ましくは、ナトリウムアルコキシド、テトラアル
キルアンモニウムヒドロキシドが挙げられる。
【０１４８】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜６
０℃である。
【０１４９】反応原料のモル比は、塩基／化合物（２
７）は、０．５〜２．０の範囲であり、好ましくは、
１．０〜１．５の範囲である。
【０１５０】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原
子と共にピロリル基である化合物（３０）は、下記の反
応式によって示されるように、化合物（２４）から合成
できる。
【０１５１】
【化６０】
【０１５２】化合物（３０）は、化合物（２４）を化合
物（２９）と酸触媒の存在下、不活性溶媒中反応させる
と得られる。
【０１５３】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を行うこと
もできる。又、酸触媒をそのまま溶媒として用いてもよ
い。
【０１５４】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。好ましくは、還流温度
である。
【０１５５】反応原料のモル比、化合物（２９）／化合
物（２４）は、０．５〜４．０の範囲であり、好ましく
は、１．０〜２．０の範囲である。
【０１５６】用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、蟻
酸、酢酸及びプロピオン酸等が挙げられる。
【０１５７】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原
子と共にピラゾリル基である化合物（３３）、（３４）
は、下記の反応式によって示されるように、化合物
（２）から２工程で合成できる。
【０１５８】
【化６１】
【０１５９】化合物（３１）は、化合物（２）とヒドラ
ジン１水和物を、不活性溶媒中反応させることによって
得られる。
【０１６０】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、又、メタノール、エタノールによっ
て代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。好ましく
は、アルコール系溶媒が良い。
【０１６１】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、４０℃〜
８０℃である。
【０１６２】反応原料のモル比、ヒドラジン１水和物／
化合物（２）は、０．５〜１０．０の範囲であり、好ま
しくは、１．０〜２．０の範囲である。
【０１６３】化合物（３３）及び化合物（３４）は、化
合物（３１）に化合物（３２）を不活性溶媒中反応させ
ると得られる。
【０１６４】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールによって代
表されるアルコール系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を
行うこともできる。
【０１６５】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。
【０１６６】反応原料のモル比、化合物（３２）／化合
物（３１）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましく
は、１．０〜２．０の範囲である。
【０１６７】化合物（３３）と化合物（３４）は、再結
晶法やクロマトグラフ法等有機化学上公知の分離手段に
より分離する。
【０１６８】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原
子と共にイミダゾリル基である化合物（３６）は、下記
の反応式によって示されるように、化合物（２）と化合
物（３５）を不活性溶媒中、水素化ナトリウム存在下で
反応させることにより得られる。好ましくは、１８−ク
ラウン−６に代表される相間移動触媒を共存させると良
い。
【０１６９】
【化６２】
【０１７０】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。
【０１７１】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。
【０１７２】反応原料のモル比、化合物（３５）／化合
物（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましく
は、１．０〜２．０の範囲である。
【０１７３】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原
子と共に１，２，４−トリアゾリル基である化合物（３
８）は、下記の反応式によって示されるように、化合物
（２）と化合物（３７）を不活性溶媒中、水素化ナトリ
ウム存在下で反応させることにより得られる。好ましく
は、１８−クラウン−６に代表される相間移動触媒を共
存させると良い。
【０１７４】
【化６３】
【０１７５】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。
【０１７６】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。
【０１７７】反応原料のモル比、化合物（３７）／化合
物（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。
【０１７８】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
R7及びR8が一緒になって、それらが結合している窒素原
子と共に１，２，３−トリアゾリル基である化合物（４
０）は、下記の反応式によって示されるように、化合物
（２）と化合物（３９）を不活性溶媒中、水素化ナトリ
ウム存在下で反応させることにより得られる。好ましく
は、１８−クラウン−６に代表される相間移動触媒を共
存させると良い。
【０１７９】
【化６４】
【０１８０】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。
【０１８１】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。
【０１８２】反応原料のモル比、化合物（３９）／化合
物（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましく
は、１．０〜２．０の範囲である。
【０１８３】又、化合物（４０）は、下記の反応式によ
って示されるように、化合物（２）から２工程で合成す
ることもできる。
【０１８４】
【化６５】
【０１８５】化合物（４１）は、化合物（２）を不活性
溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、トリメチ
ルシリルアジド等のアジド化合物と反応させることによ
って得られる。
【０１８６】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。
【０１８７】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。
【０１８８】反応原料のモル比、アジド化合物／化合物
（２）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは、
１．０〜２．０の範囲である。
【０１８９】化合物（４０）は、化合物（４１）と化合
物（４２）を不活性溶媒中反応させることによって得ら
れる。
【０１９０】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表さ
れる芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、芳香族系
溶媒を用いるのが良い。
【０１９１】反応温度は、通常、５℃から１４０℃まで
である。好ましくは、８０℃から１２０℃である。
【０１９２】反応原料のモル比、化合物（４２）／化合
物（４１）は、０．５〜５．０の範囲であり、好ましく
は、１．０〜２．０の範囲である。
【０１９３】本反応は、耐圧ガラスチューブやオートク
レーブ中で行うのが好ましい。
【０１９４】一般式（Ｉ）により表される化合物のう
ち、R5がC1-6アルキルカルボニルオキシ基である化合物
（４３）は、下記の反応式によって示される様に、化合
物（１）を不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、アシル
化剤を反応させることにより合成できる。
【０１９５】
【化６６】
【０１９６】この反応に用いる溶媒としては、下記のも
のが挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表さ
れるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、
エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフ
ランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表される
ハロゲン系溶媒、又、無溶媒の条件で反応を行うことも
できる。
【０１９７】反応に用いる塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ
（ジアザビシクロウンデセン）などが挙げられる。
【０１９８】アシル化剤としては、酸クロライド、酸ブ
ロマイドなどの酸ハライドや、酸無水物などが挙げられ
る。
【０１９９】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。
【０２００】反応原料のモル比は、化合物（１）に対し
てアシル化剤０．５〜４．０の範囲であり、好ましく
は、１．０〜２．０の範囲である。
【０２０１】一般式（Ｉ）により表される化合物のう
ち、R5とR6が一緒になって結合を意味する化合物（４
４）は、化合物（１）を不活性溶媒中で炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム
などの無機塩基、あるいはテトラアルキルアンモニウム
ヒドロキシドに代表される有機塩基の存在下で反応させ
ることにより得られる。
【０２０２】
【化６７】
【０２０３】一般式（Ｉ）により表される化合物のうち
光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特
開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７
号公開公報、欧州特許４０９１６５号公開公報）を利用
することにより達成される。又、一般式（６）、（２
４）、により表される化合物の光学活性体の合成は、不
斉合成による方法（特表平５−５０７６４５号公報、特
開平５−３０１８７８号公報、特開平７ー２８５９８３
号公報、欧州特許５３５３７７号公開公報、米国特許５
４２０３１４号公開公報）を利用することにより達成さ
れる。
【０２０４】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表わされる化合物には強い心拍数減少作用を有
していることを見い出した。心抑制作用がなく心拍数減
少作用を有し、この作用に基づく心筋酸素消費の減少が
心筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、さらに有
効不応期の延長により抗不整脈作用をもつと考えられ
る。そのため、本発明に係る化合物は、心臓運動にかか
わる酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考
慮した上での心臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を
主に考えた治療にも有用であることが期待される。例え
ば、ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、あるいは
心不全を誘発する心臓血管疾患の治療剤、例えば虚血性
心疾患治療剤、抗体液貯留剤、肺高血圧症治療剤、弁膜
症治療剤、先天性心疾患治療剤、心筋疾患治療剤、肺水
腫治療剤、労作性狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不
整脈剤、抗心房細動剤として有用である。
【０２０５】本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。
【０２０６】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
【０２０７】本発明に係る化合物を含有する上記の薬学
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.
1〜30％を含有する。
【０２０８】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。
【０２０９】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましく
は、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。
【０２１０】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。
【０２１１】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。
【０２１２】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。
【０２１３】
【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発
明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０２１４】参考例１ ６−（ベンゾイルアミノ）−２，２−ジメチル−７−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（IV−１）の合成
【０２１５】
【化６８】
【０２１６】６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(Evans, J. M.ら J. Med.
Chem. 1984, 27, 1127.に従って合成)(700 mg, 3.18 mm
ole)、トリエチルアミン(0.58 mL, 1.3 eq)のクロロホ
ルム(10 mL)溶液に、０℃でベンゾイルクロリド(0.55 m
L, 1.5 eq)を加え、0℃で3時間、室温で1.5時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウムクロリド水溶液を加えた後、
クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製
し、目的物(570 mg,55%)をオレンジ色の固形物として得
た。
【０２１７】1H NMR(CDCl3) δ: 1.45(s, 6H), 5.87(d,
J = 10 Hz, 1H), 6.40(d, J = 10 Hz, 1H), 7.40-8.05
(m, 7 H), 8.56(s, 1H).
【０２１８】塩化ベンゾイルの代わりに化合物IV−２〜
IV−２１に対応する酸塩化物（試薬として購入可能か，
あるいは対応するカルボン酸より塩化チオニルを用いて
合成できる。）を用い，参考例１と同様の方法で下記の
化合物を得た。また，化合物IV−８は酸塩化物の代わり
にフェニルイソシアネートを用いた。
【０２１９】
【化６９】
【０２２０】化合物IV−２1 H NMR(CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.73(s, 2H), 5.79
(d, J = 10 Hz, 1H), 6.29(d, J = 10 Hz, 1H), 7.04-
7.36(m, 5H), 7.42(s, 1H), 8.29(s, 1H), 9.97(bs,1
H). MS (FAB) m / z: 157, 339 [M+H]+.
【０２２１】化合物IV−３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.42(s, 6H), 2.52-3.22(m, 4H),
5.78(d, J = 9 Hz, 1H),6.30(d, J = 9 Hz, 1H), 7.14
(s, 5H), 7.45(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.09(bs,1H). MS (FAB) m / z: 157(bp), 353 [M+H]+.
【０２２２】化合物IV−４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 6H), 3.69(s, 2H), 3.87
(s, 6H), 5.80(d, J = 9Hz, 1H), 6.31(d, J = 9 Hz, 1
H), 6.83(s, 3H), 7.47(s, 1H), 8.29(s, 1H), 10.04(b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 399 [M+H]+.
【０２２３】化合物IV−５1 H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 6H), 3.63(s, 2H), 3.72
(s, 3H), 5.75(d, J = 9Hz, 1H), 6.23(d, J = 9 Hz, 1
H), 6.61-7.21(m, 4H), 7.39( s, 1H), 8.25(s,1H), 9.
94(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 369 [M+H]+.
【０２２４】化合物IV−６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 6H), 2.35(s, 3H), 3.73
(s, 2H), 5.79(d, J = 10Hz, 1H), 6.29(d, J = 10 Hz,
1H), 7.14(s, 4H), 7.46(s, 1H), 8.31(s, 1H),10.02
(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105, 353 [M+H]+ (bp).
【０２２５】化合物IV−７1 H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 3.73(s, 2H), 5.79
(d, J = 9 Hz, 1H), 6.28(d, J = 9 Hz, 1H), 7.26(s,
4H), 7.47(s, 1H), 8.28(s, 1H), 10.10(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 125(bp), 373 [M+H]+.
【０２２６】化合物IV−８1 H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 5.78(d, J = 10 Hz,
1H), 6.25(d, J = 10 Hz, 1H), 6.90-7.54(m, 7H), 8.
16(s, 1H), 9.69(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 157(bp), 340 [M+H]+.
【０２２７】化合物IV−９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.67(s, 2H), 5.75
(d, J = 10Hz, 1H), 6.25(d, J = 10Hz, 1H), 6.77-7.3
7(m, 4H), 7.40(s, 1H), 8.13(s, 1H), 9.95(bs,1H). MS (FAB) m / z: 109(bp), 357 [M+H]+, mp. 160-162
℃.
【０２２８】化合物IV−１０1 H NMR (CDCl3) δ: 1.47(s, 6H), 3.89(s, 2H), 5.87
(d, J = 9Hz, 1H), 6.32(d, J = 9Hz, 1H), 7.29-7.62
(m, 3H), 7.99-8.34(m, 3H), 10.18(bs, 1H). MS (EI) m / z: 322(bp), 383 [M+], mp. 188-191℃.
【０２２９】化合物IV−１１1 H NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 6H), 2.53-3.20(m, 4H),
3.80(s, 6H), 5.80(d, J= 10Hz, 1H), 6.29(d, J = 10H
z, 1H), 6.70(s, 3H), 7.46(s, 3H), 8.27(s, 1H), 10.
00(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 96(bp), 413 [M+H]+.
【０２３０】化合物IV−１２1 H NMR (CDCl3) δ: 1.45(s, 6H), 2.48-3.18(m, 4H),
3.74(s, 3H), 5.82(d, J= 10Hz, 1H), 6.32(d, J = 10H
z, 1H), 6.66-7.28(m, 4H), 7.49(s, 3H), 8.31(s, 1
H), 10.05(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 383 [M+H]+, mp. 100-102
℃.
【０２３１】化合物IV−１３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.69(s, 2H), 3.76
(s, 3H), 5.76(d, J = 10Hz, 1H), 6.28(d, J = 10Hz,
1H), 6.64-6.96(m, 3H), 7.08-7.36(m, 1H), 7.41(s, 1
H), 8.27(s, 1H), 9.99(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 369 [M+H]+, mp. 82-83℃.
【０２３２】化合物IV−１４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 3.72(s, 2H), 3.94
(s, 3H), 5.79(d, J = 10Hz, 1H), 6.30(d, J = 10Hz,
1H), 6.74-7.36(m, 4H), 7.44(s, 1H), 8.30(s, 1H), 1
0.13(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 185(bp), 369 [M+H]+, mp. 103-104
℃.
【０２３３】化合物IV−１５1 H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 3.76(s, 2H), 5.79
(d, J = 10Hz, 1H), 6.30(d, J = 10Hz, 1H), 7.15-7.7
5(m, 10H), 8.33(s, 1H), 10.11(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 167(bp), 415 [M+H]+, mp. 103-105
℃.
【０２３４】化合物IV−１６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.40(t, J = 7Hz, 3H), 1.44(s, 6
H), 3.69(s, 2H), 4.01(q, J = 7Hz, 2H), 5.81(d, J =
10Hz, 1H), 6.33(d, J = 10Hz, 1H), 6.77-7.39(m, 4
H), 7.48(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.04(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 135(bp), 383 [M+H]+, mp. 102-104
℃.
【０２３５】化合物IV−１７1 H NMR (CDCl3) δ: 1.42(s, 6H), 3.69(s, 2H), 5.80
(d, J = 11Hz, 1H), 6.30(d,J = 11Hz, 1H), 7.09-7.52
(m, 5H), 8.28(s, 1H), 10.10(bs, 1H). MS (EI) m/z:90(bp), 416[M-1].
【０２３６】化合物IV−１８1 H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.77(s, 2H), 5.87
(d, J = 10Hz, 1H), 6.34(d, J = 10Hz, 1H), 7.26-7.4
3(m, 9H), 7.53(s, 1H), 8.33(s, 1H), 9.95(bs,1H). MS (EI) m/z:205(bp), 415[M+1].
【０２３７】化合物IV−１９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.85(s, 2H), 5.88
(d, J = 10Hz, 1H), 6.37(d, J = 10Hz, 1H), 7.26-7.6
2(m, 10H), 8.41(s, 1H), 10.21(bs, 1H). MS (EI) m/z:353(bp), 415[M+1].
【０２３８】化合物IV−２０1 H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 2.10(s, 3H), 3.71
(s, 2H), 5.83(d, J = 10Hz, 1H), 6.32(d, J = 10Hz,
1H), 7.13-7.80(m, 6H), 8.30(s, 1H), 10.01(bs,1H). MS (EI) m/z:106(bp), 395[M+].
【０２３９】化合物IV−２１1 H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.67(s, 2H), 5.49
(s, 1H), 5.81(d, J = 10Hz, 1H), 6.14(d, J = 10Hz,
1H), 6.29(d, J = 8Hz, 2H), 7.15(d, J = 8Hz,2H), 7.
47(s, 1H), 8.39(s, 1H), 10.04(bs, 1H). MS (EI) m/z:77(bp), 354[M+].
【０２４０】化合物IV−２２
【０２４１】
【化７０】
【０２４２】1H NMR (CDCl3) δ: 1.43(s, 6H), 3.66
(s, 2H), 5.91(s, 2H), 5.84(d, J = 10Hz, 1H), 6.33
(d, J = 10Hz, 1H), 6.78(s, 3H), 7.49(s, 1H), 8.33
(s, 1H), 10.10(bs, 1H). MS (FAB) m / z:135(bp), 383 [M+H]+, mp. 136-138℃.
【０２４３】化合物IV−２３
【０２４４】
【化７１】
【０２４５】1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 1.60
(d, J = 7Hz, 3H), 3.71(q, J = 7Hz, 1H), 5.74(d, J
= 10Hz, 1H), 6.23(d, J = 10Hz, 1H), 7.06-7.36(m, 5
H), 7.40(s, 1H), 8.31(s, 1H), 10.03(bs, 1H). MS (EI) m / z:58(bp), 352 [M+].
【０２４６】化合物IV−２４
【０２４７】
【化７２】 1H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 6H), 4.19(s, 2H), 5.78
(d, J = 10Hz, 1H), 6.29(d, J = 10Hz, 1H), 7.35-8.1
5(m, 8H), 8.34(s, 1H), 10.05(bs, 1H). MS(FAB) m / z:141 (bp), 389 [M+H]+, mp. 111-114℃.
【０２４８】化合物IV−２５
【０２４９】
【化７３】
【０２５０】1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 6H), 3.90
(s, 2H), 5.79(d, J = 10Hz, 1H), 6.30(d, J = 10Hz,
1H), 7.30-8.00(m, 8H), 8.33(s, 1H), 10.15(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 141(bp), 389 [M+H]+, mp. 152-155
℃.
【０２５１】化合物IV−２６
【０２５２】
【化７４】
【０２５３】化合物IV−５（1.0ｇ、2.7mmole）のDMF
（5mL）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（77m
g，1.2eq）を加え、０℃で10分間攪拌した。さらに０℃
でヨウ化メチル（0.19mL，1.1eq）を加え、０℃で１時
間、室温で１時間攪拌した。水で希釈した後、酢酸エチ
ルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物
（0.63g，61%）を茶色の油状物として得た。
【０２５４】1H NMR (CDCl3) δ: 1.50(s, 6H), 3.15
(s, 3H), 3.31(s, 2H), 3.72(s, 3H), 5.79(d, J = 11H
z, 1H), 6.27(d, J = 11Hz, 1H), 6.60-7.33(m, 6H). MS (FAB) m/z:121(bp), 383[M+H]+.
【０２５５】化合物IV−２７
【０２５６】
【化７５】
【０２５７】6−アミノ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2
Ｈ−1−ベンゾピラン（1.3ｇ，6.0mmole）、60％水素化
ナトリウム（0.20ｇ，1.4eq）、2−（4’−メトキシフ
ェニル）ヨウ化エタン（2.4ｇ，1.5eq）のDMF（13mL）
溶液を100℃で13時間攪拌し、3時間加熱還流した。溶媒
を留去し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１）で精製し、目的物（0,58ｇ，27％）を
赤色の油状物として得た。
【０２５８】1H NMR (CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 2.95
(t, J = 7Hz, 2H), 3.47-3.52(m, 2H),3.80(s, 3H), 5.
95(d, J = 10Hz, 1H), 6.31(d, J = 10Hz, 1H), 6.45
(s, 1H),6.87(d, J = 9Hz, 2H), 7.18(d, J = 9Hz, 2
H), 7.59(s, 1H), 7.99(bs, 1H). MS (EI) m/z:355[M+1](bp).
【０２５９】化合物IV−２８
【０２６０】
【化７６】
【０２６１】６−（４’−ヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン
（IV−２１）（0.10ｇ，0.28mmole）、ｔ−ブチル−ジ
メチルシリルクロリド（89mg，2.1eq）、イミダゾール
（75mg，4.0eq）のDMF（1.0mL）溶液を室温で５時間攪
拌した。溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽
出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して目
的物（0.13g，９６％）を茶色の油状物として得た。
【０２６２】1H NMR (CDCl3) δ: 0.22(s, 6H), 0.99
(s, 9H), 1.41(s, 6H), 3.27(s, 2H),5.88(d, J = 9Hz,
1H), 6.37(d, J = 10Hz, 1H), 6.86(d, J = 8Hz, 2H),
7.21(d, J = 8Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 8.33(s, 1H), 1
0.02(bs, 1H). MS (EI) m/z:181(bp), 469[M+].
【０２６３】化合物IV−２９
【０２６４】
【化７７】
【０２６５】δ-バレロラクタム（63mg，0.64mmole）の
DMF（0.4ml）溶液に、室温で60%水素化ナトリウム（31m
g，1.2eq）を加え、65℃で2.5時間攪拌した。DMF0.5ml
を加え、０℃に冷却した後、６−（クロロアセチルアミ
ノ）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（48mg，0.16mmole）のDMF（0.5ml）溶液を加
え、室温で４時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル
で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
で精製し、目的物51mg（89％）を茶色の油状物として得
た。
【０２６６】1H NMR (CDCl3) δ: 1.45(s, 6H), 1.80-
2.00(m, 4H), 2.40-2.65(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H),
4.17(s, 2H), 5.97(d, J = 11Hz, 1H), 6.34(d, J = 11
Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.03(bs, 1H). MS (EI) m/z: 139(bp), 359[M+].
【０２６７】参考例２ ６−（ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オール（III−１）の合成
【０２６８】
【化７８】
【０２６９】６−（ベンゾイルアミノ）−２，２−ジメ
チル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（IV−１）
(570 mg, 1.76 mmole)のジメチルスルホキシド(DMSO)
(15 mL)と水(1.2 mL)の混合溶液に、N-ブロモコハク酸
イミド(688 mg, 2.2 eq)を加え室温で23時間攪拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、目的物
(223 mg, 30%)を黄色のアモルファスとして得た。
【０２７０】1H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 3H), 1.59
(s, 3H), 4.11(d, J = 9 Hz, 1H), 4.19(bs, 1H), 4.97
(d, J = 9 Hz, 1H), 7.34-8.04(m, 6H), 8.95(s, 1H),
10.84(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 71(bp), 421 [M+H]+.
【０２７１】化合物IV−１の代わりに化合物IV−２〜IV
−１３を用い，参考例２の方法で下記の化合物を得た。
【０２７２】
【化７９】
【０２７３】化合物III−２1 H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.36
(d, J = 5 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 4.07(d, J = 9 Hz,
1H), 4.89(dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 7.19-7.34(m, 5
H), 7.46(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.74(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 71(bp), 435 [M+H]+.
【０２７４】化合物III−３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.37(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.51-
3.26(m, 4H), 4.09(d, J= 10 Hz, 1H), 4.20(d, J = 5
Hz, 1H), 4.87(dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.16(s, 5
H), 7.48(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.75(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 449 [M+H]+.
【０２７５】化合物III−４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.70
(s, 2H), 3.84(s, 7H), 4.08(d, J = 9 Hz, 1H), 4.88
(dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 6.80(m, 3H), 7.48(s,1H),
8.70(bs, 1H), 9.78(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 495 [M+H]+.
【０２７６】化合物III−５1 H NMR (CDCl3) δ: 1.38(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.70
(s,2H), 3.78(s, 3H), 4.06(d, J = 9 Hz, 1H), 4.31(b
s, 1H), 4.98(d, J = 9 Hz, 1H), 6.17-7.31(m, 4H),
7.45(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.76(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 465 [M+H]+.
【０２７７】化合物III−６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.18
(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.90(d, J = 9 Hz, 1H), 4.73
(d, J = 9 Hz, 1H), 7.00(s, 4H), 7.33(s, 1H), 8.58
(s, 1H), 9.62(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 449 [M+H]+.
【０２７８】化合物III−７1 H NMR (CDCl3) δ: 1.48(s, 3H), 1.69(s, 3H), 3.81
(s, 2H), 4.16(d, J = 10Hz, 1H), 5.00(d, J = 10Hz,
1H), 7.35(s, 4H), 7.60(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.92(b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 125(bp), 469 [M+H]+.
【０２７９】化合物III−８1 H NMR (CDCl3) δ: 1.31(s, 3H), 1.55(s, 3H), 3.99
(d, J = 9Hz, 1H), 4.73(d, J = 9Hz, 1H), 6.96-7.71
(m, 7H), 8.55(s, 1H), 9.40(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 71, 319, 436 [M+H]+ (bp).
【０２８０】化合物III−９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.38(s, 3H), 1.58(s, 3H), 3.74
(s, 2H), 4.07(d, J = 9Hz, 1H), 4.17(d, J = 5Hz, 1
H), 4.88(dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 6.84-7.45(m, 4H),
7.49(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.84(bs, 1H). MS (FAB) m / z:109(bp), 453 [M+H]+, mp. 153-156℃.
【０２８１】化合物III−１０1 H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.60(s, 3H), 3.25
(d, J = 5Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 4.08(d, J = 10Hz, 1
H), 4.89(dd, J = 5Hz, 10Hz, 1H), 7.35-7.68(m,3H),
8.03-8.35(m, 2H), 8.70(s, 1H), 9.95(bs, 1H). MS (EI) m / z:136(bp), 479 [M+H]+, mp. 171-174℃.
【０２８２】化合物III−１１1 H NMR (CDCl3) δ: 1.39(s, 3H), 1.59(s, 3H), 2.50-
3.17(m, 4H), 3.80(s, 6H), 3.87(bs, 1H), 4.08(d, J
= 10Hz, 1H), 4.90(dd, J = 4Hz, 10Hz, 1H), 6.69(s,
3H), 7.50(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.73(bs, 1H). MS (FAB) m / z:185(bp), 508 [M+H]+.
【０２８３】化合物III−１２1 H NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 3H), 1.60(s, 3H), 2.50-
3.20(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.10(d, J = 9Hz, 1H), 4.
30(bs, 1H), 4.90(dd, J = 4Hz, 9Hz, 1H), 6.65-7.25
(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.78(bs, 1H). MS (FAB) m / z:121(bp), 479 [M+H]+, mp. 169-171℃.
【０２８４】化合物III−１３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.34(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.72
(s, 2H), 3.75(s, 3H), 4.03(d, J = 9Hz, 1H), 4.32
(d, J = 5Hz, 1H), 4.85(dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 6.65
-6.97(m, 3H), 7.09-7.42(m, 1H), 7.44(s, 1H), 8.71
(s, 1H), 9.80(bs, 1H). MS (FAB) m / z:121(bp), 465 [M+H]+, mp. 141-142℃.
【０２８５】参考例３ ６−（ベンゾイルアミノ）−３，４−エポキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（II−１）の合成
【０２８６】
【化８０】
【０２８７】６−（ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（III−１）(223 m
g, 0.53 mmole)の1,4-ジオキサン(5 mL)、水(2.5 mL)混
合溶液に水酸化ナトリウム(25.5 mg, 1.2 eq)を加え、
室温で1時間攪拌した。水で希釈した後に、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(147 m
g, 81%)を黄色の固形物として得た。
【０２８８】1H NMR (CDCl3) δ: 1.29(s, 3H), 1.60
(s, 3H), 3.05(d, J = 4 Hz, 1H), 3.98(d, J = 4 Hz,
1H), 7.40-8.10(m, 6H), 8.97(s, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 341 [M+H]+.
【０２８９】化合物III−１の代わりに化合物III−２〜
III−１３を用い，参考例３の方法で下記の化合物を得
た。
【０２９０】
【化８１】
【０２９１】化合物II−２ MS (FAB) m / z: 237(bp), 355 [M+H]+.
【０２９２】化合物II−３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.25(s, 3H), 1.35(s, 3H), 2.53-
3.25(m, 4H), 3.46(d, J= 4 Hz, 1H), 3.87(d, J = 4 H
z, 1H), 7.15(s, 5H), 7.48(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.8
5(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 369 [M+H]+.
【０２９３】化合物II−４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.47
(d, J = 4 Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 3.75-3.98(m, 7H),
6.78(s, 3H), 7.41(s, 1H), 8.65(s, 1H), 9.87(bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 415 [M+H]+.
【０２９４】化合物II−５1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.53(s, 3H), 3.50
(d, J = 4 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.90
(d, J = 4 Hz, 1H), 6.77-7.37(m, 4H), 7.49(s, 1H),
8.72(s, 1H), 9.93(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 385 [M+H]+.
【０２９５】化合物II−６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.56(s, 3H), 2.33
(s, 3H), 3.47(d, J = 4Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.90
(d, J = 4 Hz, 1H), 7.18(s,4H), 7.50(s, 1H), 8.74
(s, 1H), 9.95(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 369 [M+H]+.
【０２９６】化合物II−７1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.47
(d, J = 4 Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.88(d, J = 4 Hz,
1H), 7.23(s, 4H), 7.48(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.92(b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 125(bp), 389 [M+H]+.
【０２９７】化合物II−８ MS (FAB) m / z: 237(bp), 356 [M+H]+.
【０２９８】化合物II−９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 3.50
(d, J = 4Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.88(d, J = 4Hz, 1
H), 6.80-7.45(m, 4H), 7.48(s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.
94(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 109(bp), 373 [M+H]+.
【０２９９】化合物II−１０1 H NMR (CDCl3) δ: 1.35(s, 3H),1.55(s, 3H),3.50(d,
J = 5Hz, 1H),3.87-3.93(m, 3H),7.40-8.70(m, 6H),10.
15(bs, 1H). MS (EI) m/z: 83(bp),399[M+].
【０３００】化合物II−１１1 H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 2.53-
3.18(m, 4H), 3.48(d, J= 4Hz, 1H), 3.82(s, 6H), 3.8
9(d, J = 4Hz, 1H), 6.71(s, 3H), 7.49(s, 1H), 8.67
(s, 1H), 9.87(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 429 [M+H]+, mp. 93-95℃.
【０３０１】化合物II−１２1 H NMR (CDCl3) δ: 1.23(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.47-
3.17(m, 4H), 3.46(d, J= 4Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.8
7(d, J = 4Hz, 1H), 6.57-7.22(m, 4H), 7.47(s, 1H),
8.66(s, 1H), 9.82(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 71(bp), 399 [M+H]+, mp. 136-137℃.
【０３０２】化合物II−１３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.48
(d, J = 4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.88(d, J = 4Hz, 1
H), 6.60-6.98(m, 3H), 7.08-7.40(m, 1H), 7.42(s, 1
H), 8.68(s, 1H), 9.90(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 385 [M+H]+.
【０３０３】参考例４ ６−（４’−フェニルフェニルアセチルアミノ）−３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−１４）の合
成
【０３０４】
【化８２】
【０３０５】化合物IV−１５（1.6 g, 3.86 mmole）の
クロロホルム（10ml）溶液に、０℃で３−クロロ過安息
香酸（1.46 g, 2.2 eq）を加え、０℃で４時間、室温で
24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た後、クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）
で精製し、目的物（1.47g，89%）を淡黄色の固形物とし
て得た。
【０３０６】1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.59
(s, 3H), 3.47(d, J = 4Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.89
(d, J = 4Hz, 1H), 7.19-7.74(m, 10H), 8.75(s, 1H),
9.92(bs, 1H). MS (EI) m / z: 167(bp), 430 [M+], mp. 171-174℃.
【０３０７】化合物IV−１５の代わりに化合物IV−１
４，IV−２０を用い，参考例４の方法で下記の化合物を
得た。
【０３０８】
【化８３】
【０３０９】化合物II−１５1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.45
(d, J = 4Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.87
(d, J = 4Hz, 1H), 6.73-7.43(m, 4H), 7.45(s, 1H),
8.71(s, 1H), 10.05(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 385 [M+H]+, mp. 134-135
℃.
【０３１０】化合物II−１６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.58(s, 3H), 2.19
(s, 3H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 3.95
(d, J = 4Hz, 1H), 7.20(bs, 1H), 7.31(d, J = 8Hz, 2
H), 7.56-7.59(m, 3H), 8.82(s, 1H), 10.04(bs, 1H). MS (FAB) m/z: 106(bp), 412[M+H]+.
【０３１１】化合物IV−１５の代わりに化合物IV−２２
を用い，参考例４の方法で下記の化合物を得た。
【０３１２】化合物II−１７
【０３１３】
【化８４】
【０３１４】1H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.54
(s, 3H), 3.45(d, J = 4Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.88
(d, J = 4Hz, 1H), 5.91(s, 2H), 6.73(s, 3H), 7.50
(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.96(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 135(bp), 399 [M+H]+, mp. 146-147
℃.
【０３１５】化合物IV−１５の代わりに化合物IV−２３
を用い，参考例４の方法で下記の化合物を得た。
【０３１６】化合物II−１８
【０３１７】
【化８５】
【０３１８】1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.55
(s, 3H), 1.61(d, J = 7Hz, 3H), 3.46(d, J = 4Hz, 1
H), 3.78(q, J = 7Hz, 1H), 3.85(d, J = 4Hz, 1H), 7.
18-7.41(m, 5H), 7.44(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.94(bs,
1H). MS (EI) m / z: 105(bp), 368 [M+].
【０３１９】化合物IV−１５の代わりに化合物IV−２６
を用い，参考例４の方法で下記の化合物を得た。
【０３２０】化合物II−１９
【０３２１】
【化８６】
【０３２２】1H NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 3H), 1.63
(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.24-3.81(m, 7H), 6.74-6.87
(m, 2H), 6.87-6.91(m, 2H), 7.02(s, 1H), 7.42(s, 1
H). MS (EI) m/z: 352(bp), 398[M+].
【０３２３】参考例５ ６−（４’-メトキシフェニルアセチルアミノ）−３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−２０）の合
成
【０３２４】
【化８７】
【０３２５】化合物IV−５（3.5 g, 9.5 mmole）の酢酸
エチル（180ml）溶液に、室温でサレンマンガン錯体
（化合物４５）（492.1 mg, 5 mol%）、４−フェニルピ
リジンＮ−オキサイド（162.7 mg, 10 mol%）を加え
た。０℃に冷却後、次亜塩素酸ナトリウム（1.645 mol
/ l）溶液（6.35 ml, 1.1 eq）を加え、０℃で１時間攪
拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）で
精製し、目的物（2.69g，74%）を黄色の結晶として得
た。
【０３２６】
【化８８】
【０３２７】スペクトルデータは化合物II−５と完全に
一致した。
【０３２８】化合物IV−５の代わりに化合物IV−１６を
用い，参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３２９】
【化８９】
【０３３０】化合物II−２１1 H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.40(t, J = 7Hz, 3
H), 1.58(s, 3H), 3.48(d, J = 4Hz, 1H), 3.69(s, 2
H), 3.90(d, J = 4Hz, 1H), 4.00(q, J = 7Hz, 2H), 6.
77-7.36(m, 4H), 7.50(s, 1H), 8.74(s, 1H), 9.94(bs,
1H). MS (EI) m / z: 107(bp), 398 [M+], mp. 101-103℃.
【０３３１】化合物IV−５の代わりに化合物IV−２８を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３２】化合物II−２２1 H NMR (CDCl3) δ: 0.21(s, 6H), 1.00(s, 9H), 1.33
(s, 3H), 1.54(s, 3H),3.47(d, J = 5Hz, 1H), 3.70(s,
2H), 3.90(d, J = 5Hz, 1H), 6.87(d, J = 7Hz, 2H),
7.15(d, J = 7Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.
89(bs, 1H). MS (EI) m/z: 220(bp), 485[M+]. [α]20 +4.0°(CHCl3).
【０３３３】化合物IV−５の代わりに化合物IV−１８を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３４】化合物II−２３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.52
(d, J = 4Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 3.91(d, J = 4Hz, 1
H), 7.26-7.44(m, 9H), 7.57(s, 1H), 8.74(s, 1H), 9.
85(bs, 1H). MS (EI) m/z: 167(bp), 430[M+].
【０３３５】化合物IV−５の代わりに化合物IV−１９を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３６】化合物II−２４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.23(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.52
(d, J = 4Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.94(d, J = 4Hz, 1
H), 7.52-7.62(m, 10H), 8.83(s, 1H), 10.11(bs,1H). MS (EI) m/z: 167(bp), 431[M+1].
【０３３７】化合物IV−５の代わりに化合物IV−２２を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３３８】化合物II−２５
【０３３９】
【化９０】
【０３４０】1H NMR (CDCl3) δ: 1.25(s, 3H), 1.58
(s, 3H), 3.50(d, J = 4Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.92
(d, J = 4Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 6.78(s, 3H), 7.53
(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.99(bs, 1H). MS (EI) m / z: 135(bp), 398 [M+], mp. 135-138℃.
【０３４１】化合物IV−５の代わりに化合物IV−２４を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３４２】化合物II−２６
【０３４３】
【化９１】
【０３４４】1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.57
(s, 3H), 3.48(d, J = 4Hz, 1H), 3.90(d, J = 4Hz, 1
H), 4.26(s, 2H), 7.38-8.09(m, 8H), 8.78(s, 1H), 9.
96(bs, 1H). MS (EI) m / z: 141(bp), 404 [M+].
【０３４５】化合物IV−５の代わりに化合物IV−２５を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３４６】化合物II−２７
【０３４７】
【化９２】
【０３４８】1H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.55
(s, 3H), 3.45(d, J = 4Hz, 1H), 3.87(d, J = 4Hz, 1
H), 3.91(s, 2H), 7.17-7.97(m, 8H), 8.74(s, 1H), 1
0.02(bs, 1H). MS (EI) m / z: 141(bp), 404 [M+], mp. 140-142℃.
【０３４９】化合物IV−５の代わりに化合物IV−２７を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３５０】化合物II−２８
【０３５１】
【化９３】
【０３５２】1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.56
(s, 3H), 2.96(t, J = 7Hz, 2H), 3.49(d, J = 4Hz, 1
H), 3.51-3.53(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.84(d, J = 4H
z, 1H), 6.83-6.88(m, 2H), 7.18(d, J = 8Hz, 2H), 7.
62(s, 1H), 7.87(bs, 1H). MS (EI) m/z: 370[M+](bp).
【０３５３】化合物IV−５の代わりに化合物IV−２９を
用い, 参考例５の方法で下記の化合物を得た。
【０３５４】化合物II−２９
【０３５５】
【化９４】
【０３５６】1H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.54
(s, 3H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.40-2.60(m, 2H), 3.32-
3.45(m, 2H), 3.50(d, J = 4.2Hz, 1H), 3.92(d, J =
4.2Hz, 1H), 4.17(s, 2H), 7.51(s, 1H), 8.71(s, 1H),
10.40(bs, 1H). MS (EI) m/z: 140(bp), 375[M+].
【０３５７】参考例６
【０３５８】化合物II−３０
【０３５９】
【化９５】
【０３６０】6−（４−（ｔ−ブチル−ジメチルシロキ
シ）ベンゾイル）アミノ−3, 4−エポキシ−3, 4−ジヒ
ドロ−2, 2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピ
ラン（II−２２）（39mg, 0.080mmole）, テトラブチル
アンモニウムフルオリド1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液
（0.12mL, 1.5eq）のテトラヒドロフラン（0.39mL）溶
液を0℃で1時間、室温で1時間攪拌した。水を加えて希
釈した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、得ら
れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物（24mg, 81
％）を黄色の油状物として得た。
【０３６１】1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.57
(s, 3H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.94
(d, J = 4Hz, 1H), 6.88(d, J = 8Hz, 2H), 7.20(d, J
= 8Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.79(s, 1H), 10.04(bs, 1
H). MS (EI) m/z: 370[M+](bp). [α]20 +3.8°(CHCl3).
【０３６２】参考例７
【０３６３】化合物II−３１
【０３６４】
【化９６】
【０３６５】6−アセトアミド−3, 4−エポキシ−3, 4
−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−
ベンゾピラン(Evans, J. M.ら J. Med. Chem. 1984, 2
7, 1127.に従って合成)（7.6g, 27mmole）、水酸化ナト
リウム（5.6g, 5.0eq）の1、4−ジオキサン（152mL）、
水（76mL）混合溶液を室温で4時間攪拌した。塩酸で中
和後、飽和食塩水を加えて希釈、酢酸エチルで抽出した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後
エタノール、ヘキサン混合溶媒中で再結晶し6−アミノ
−3, 4−エポキシ−3, 4−ジヒドロ−2, 2−ジメチル−
7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（1.4g, 22%）を橙色
の結晶として得た。4−ジメチルアミノフェニル酢酸
（0.10ｇ, 0.56mmole）、DMF（0.01mL）のジクロロメタ
ン（1.0mL）溶液に、0℃で塩化チオニル（0.07ｇ, 1e
q）を加え、0℃で２時間攪拌する。0℃でトリエチルア
ミン（0.08mL, 1eq）を加え、0℃で10分間攪拌した後、
6−アミノ−3, 4−エポキシ−3, 4−ジヒドロ−2, 2−
ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（66mg,
0.28mmole）、６０％水素化ナトリウム（12mｇ, 0.31mm
ole）のDMF（0.7mL）溶液を０℃で10分間攪拌した溶液
に0℃で滴下し、０℃で2時間攪拌した。水を加えた後、
有機層を抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し目的物
（25mg, 22％）を茶色の油状物として得た。
【０３６６】1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.58
(s, 3H), 2, 97(s, 6H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.70
(s, 2H), 3.95(d, J = 4Hz, 1H), 6.77(d, J = 7Hz, 2
H), 7.20(d, J = 7Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.82(s, 1
H), 10.03(bs, 1H). MS (EI) m/z: 397[M+](bp).
【０３６７】参考例８
【０３６８】化合物II−３２
【０３６９】
【化９７】
【０３７０】６−（４−Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノフェニ
ルアセチルアミノ）−３, ４−エポキシ−3、4−ジヒド
ロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（II−３１）（30mg, 0.075mmole）、酸化カルシ
ウム（36mg, 8.5eq）のＴＨＦ（0.24ml）−メタノール
（0.18ml）混合溶液に、０℃でヨウ素（43mg, 2.3eq）
のＴＨＦ（0.04ml）溶液を加え、０℃で６時間攪拌し
た。ジクロロメタン（5ml）を加えた後不溶物をろ過
し、得られたろ液に15％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加
えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、目的物13mg（45％）を黄
色の油状物として得た。
【０３７１】1H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H), 1.58
(s, 3H), 2.85(s, 3H), 3.53(d, J = 4Hz, 1H), 3.69
(s, 2H), 3.95(d, J = 4Hz, 1H), 6.66(d, J = 7Hz, 2
H), 7.16(d,J = 7Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 8.82(s, 1H),
10.03(bs, 1H). MS (EI) m/z: 120(bp), 383[M+]. [α]25 -6.0°(CHCl3).
【０３７２】実施例I−１ トランス−６−（ベンゾイルアミノ）−３, ４−ジヒド
ロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−４−（１−ピロリ
ジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールの合成
【０３７３】
【化９８】
【０３７４】６−（ベンゾイルアミノ）−３, ４−エポ
キシ−３, ４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−１）(147 mg, 0.43
mmole)のエタノール(5 mL)溶液にピロリジン(0.07 mL)
を加え、2時間加熱還流した。室温まで冷やした後、濃
縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、目的物(4
0.3 mg, 23%)を褐色の固形物として得た。
【０３７５】1H NMR (CDCl3) δ: 1.25(s, 3H), 1.53
(s, 3H), 1.79-2.14(m, 4H), 2.84-3.29(m, 5H), 3.57
(d, J = 10 Hz, 1H), 4.04(d, J = 10 Hz, 1H), 7.34-
8.03(m, 6H), 8.88(s, 1H), 11.08(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 412 [M+H]+.
【０３７６】実施例I−２ トランス−６−（フェニルアセチルアミノ）−３, ４−
ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−４−（１−
ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
の合成
【０３７７】
【化９９】
【０３７８】化合物II−２(100 mg, 0.28 mmole)のエタ
ノール(3 mL)溶液にピロリジン(0.05mL)を加え、45分間
加熱還流した。室温まで冷やした後、濃縮し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝2：1）で精製し、目的物(47.8 mg, 40%)を
黄色の粉末として得た。
【０３７９】1H NMR (CDCl3) δ: 1.27(s, 3H), 1.57
(s, 3H), 1.85-2.20(m, 4H), 2.90-3.30(m, 5H), 3.59
(d, J = 10 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 4.03(d, J = 10 H
z, 1H), 7.23(s, 1H), 7.35(s, 5H), 7.54(s, 1H), 8.7
0(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 95(bp), 426 [M+H]+.
【０３８０】化合物II−２の代わりに化合物II−２〜II
−１３を用い, 下記の化合物を得た。
【０３８１】
【化１００】
【０３８２】実施例I−３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.80-
2.10(m, 4H), 2.80-3.26(m, 4H), 3.01(d, J = 10 Hz,
1H), 3.17(s, 2H), 3.83(s, 6H), 3.95(d, J = 10 Hz,
1H), 6.80(s, 3H), 7.48(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.87(b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 486 [M+H]+.
【０３８３】実施例I−４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.15(s, 3H), 1.46(s, 3H), 2.24-
3.12(m, 6H), 3.42(d, J= 10 Hz, 1H), 3.66(d, J = 10
Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.80(s, 6H), 6.69(s,3H), 7.
30(s, 5H), 7.47(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.82(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 85(bp), 536 [M+H]+.
【０３８４】実施例I−５1 H NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.39(m, 6H), 1.49(s, 3H),
2.28-2.95(m, 4H), 3.50-4.07(m, 10H), 6.69-6.89(m,
3H), 7.45(s, 1H), 8.55(bs, 1H), 9.95(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 460 [M+H]+.
【０３８５】実施例I−６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.72-
2.07(m, 4H), 2.47-3.27(m, 9H), 3.52(d, J = 10 Hz,
1H), 3.96(d, J = 10 Hz, 1H), 7.13(s, 5H), 7.51(s,
1H), 8.58(s, 1H), 9.82(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 440 [M+H]+.
【０３８６】実施例I−７1 H NMR (CDCl3) δ: 1.16(t, J = 7 Hz, 3H), 1.20(s,
3H), 1.50(s, 3H), 2.25-3.31(m, 8H), 3.46(d, J = 10
Hz, 1H), 3.67(d, J = 10 Hz, 1H), 7.17(s, 5H), 7.5
0(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.87(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 414 [M+H]+.
【０３８７】実施例I−８1 H NMR (CDCl3) δ: 1.18(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.62-
3.31(m, 5H), 3.51(d, J= 10 Hz), 3.90(d, J = 10 H
z), 6.75-7.74(m, 7H), 8.41(s, 1H), 9.42(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 96, 427 [M+H]+ (bp).
【０３８８】実施例I−９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.79-
2.12(m, 4H), 2.69-3.25(m, 5H), 3.53(d, J = 10 Hz,
1H), 3.70(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.96(d, J = 10 Hz,
1H), 6.80-7.38(m, 4H), 7.54(s, 1H), 8.71(s, 1H),
9.92(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 456 [M+H]+.
【０３８９】実施例I−１０1 H NMR (CDCl3) δ: 1.16(t, J = 7 Hz, 3H), 1.19(s,
3H), 1.50(s, 3H), 2.25-3.02(m, 4H), 3.47(d, J = 10
Hz, 1H), 3.70(d, J = 10 Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.7
9(s, 3H), 6.79-7.38(m, 4H), 7.53(s, 1H), 8.69(s, 1
H), 9.93(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 430 [M+H]+.
【０３９０】実施例I−１１1 H NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.40(m, 9H), 1.47(s, 3H),
2.14-2.68(m, 2H), 3.04-3.61(m, 3H), 3.68(s, 2H),
3.85(s, 6H), 6.83(s, 3H), 7.46(s, 1H), 8.75(s, 1
H), 9.94(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 474 [M+H]+.
【０３９１】実施例I−１２1 H NMR (CDCl3) δ: 0.25-0.68(m, . 4H), 1.21(s, 3
H), 1.51(s, 3H), 1.99-2.98(m, 3H), 3.56(d, J = 10
Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.74(d J = 10 Hz, 1H), 3.86
(s, 6H), 6.83(s, 3H), 7.49(s, 1H), 8.76(s, 1H), 9.
91(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 472 [M+H]+.
【０３９２】実施例I−１３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.19(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.75-
2.10(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.75-3.25(m, 5H), 3.49
(d, J = 10 Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 3.91(d, J = 10 H
z, 1H), 7.11(s, 4H), 7.46(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.8
3(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 440 [M+H]+.
【０３９３】実施例I−１４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.75-
2.17(m, 4H), 2.72-3.22(m, 5H), 3.52(d, J = 10Hz, 1
H), 3.72(s, 2H), 4.00(d, J = 10 Hz, 1H), 7.04-7.44
(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.92(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 125(bp), 460 [M+H]+.
【０３９４】実施例I−１５1 H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.78-
2.10(m, 4H), 2.70-2.85(m, 5H), 3.54(d, J = 10Hz, 1
H), 3.74(s, 2H), 3.97(d, J = 10Hz, 1H), 6.85-7.50
(m, 4H), 7.54(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.95(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 185, 444 [M+H]+.
【０３９５】実施例I−１６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.18(t, J = 7Hz, 3H), 1.21(s, 3
H), 1.50(s, 3H), 2.35-3.22(m, 8H), 3.40-4.00(m, 8
H), 6.71(s, 3H), 7.51(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.89(b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 151(bp), 474 [M+H]+.
【０３９６】実施例I−１７1 H NMR (CDCl3) δ: 1.28(t, J = 7Hz, 3H), 1.21(s, 3
H), 1.51(s, 3H), 2.39-3.19(m, 7H), 3.40-3.87(m, 5
H), 6.67-7.28(m, 4H), 7.53(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.
88(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+.
【０３９７】実施例I−１８1 H NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.32(m, 9H), 1.48(s, 3H),
2.16-3.61(m, 8H), 3.73(s, 3H), 6.63-7.26(m, 4H),
7.48(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.86(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 458 [M+H]+, mp. 109-111
℃.
【０３９８】実施例I−１９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.27(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.80-
2.20(m, 4H), 2.50-3.35(m, 9H), 3.57(d, J = 10Hz, 1
H), 3.78(s, 3H), 4.00(d, J = 10Hz, 1H), 6.66-7.30
(m, 4H), 7.55(s, 1H), 8.65(s, 1H), 9.89(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(BP), 470 [M+H]+.
【０３９９】実施例I−２０1 H NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.33(m, 9H), 1.48(s, 3H),
2.14-2.70(m, 2H), 3.06-3.64(m, 3H), 3.72(s, 2H),
3.79(s, 3H), 6.81-7.42(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.85
(s, 1H), 9.97(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+, mp. 115-117
℃.
【０４００】実施例I−２１1 H NMR (CDCl3) δ: 0.25-0.65(m, 4H), 1.20(s, 3H),
1.50(s, 3H), 2.07-2.95(m, 3H), 3.68(m, 2H), 3.73
(s, 2H), 3.81(s, 3H), 6.77-7.45(m, 4H), 7.56(s, 1
H), 8.85(s, 1H), 9.97(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 442 [M+H]+.
【０４０１】実施例I−２２1 H NMR (CDCl3) δ: 1.19(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.50
(s, 6H), 2.97(bs, 1H),3.59-3.94(m, 7H), 6.81-7.44
(m, 4H), 7.58(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.97(bs, 1). MS (FAB) m / z: 121(bp), 430 [M+H]+, mp. 156-158
℃.
【０４０２】実施例I−２３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.20(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.76-
2.10(m, 4H), 2.50-3.22(m, 5H), 3.51(d, J = 10Hz, 1
H), 3.72(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.96(d, J = 10Hz, 1
H), 6.70-7.00(m, 3H), 7.12-7.48(m, 1H), 7.50(s, 1
H), 8.67(s, 1H), 9.90(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 456 [M+H]+.
【０４０３】実施例I−２４1 H NMR (CDCl3) δ: 1.15(t, J = 7Hz, 3H), 1.18(s, 3
H), 1.50(s, 3H), 2.36-2.96(m, 4H), 3.55-3.91(m, 7
H), 6.66-7.01(m, 3H), 7.14-7.46(m, 1H), 7.51(s, 1
H), 8.66(s, 1H), 9.91(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 430 [M+H]+, mp. 106-109
℃.
【０４０４】実施例I−２５1 H NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.66(m, 4H), 1.20(s, 3H),
1.49(s, 3H), 2.08-2.82(m, 3H), 3.62-3.92(m, 2H),
3.72(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.67-6.97(m, 3H), 7.12-
7.32(m, 1H), 7.48(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.90(bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 185(bp), 442 [M+H]+.
【０４０５】化合物II−２の代わりに化合物II−１０,
II−１４〜II−１６を用い, 下記の化合物を得た。
【０４０６】
【化１０１】
【０４０７】実施例I−２６1 H NMR (CDCl3) δ: 0.20-0.67(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.49(s, 3H), 2.17-2.94(m, 3H), 3.64(m, 2H), 3.75
(s, 2H), 3.86(s, 3H), 6.73-7.44(m, 3H), 7.48(s, 1
H), 8.78(s, 1H), 10.02(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 442 [M+H]+.
【０４０８】実施例I−２７1 H NMR (CDCl3) δ: 0.30-0.62(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.50(s, 3H), 2.15-2.70(m, 3H), 3.62(m, 2H), 3.79
(s, 2H), 7.15-7.70(m, 10H), 8.80(s, 1H), 9.99(bs,
1H). MS (FAB) m / z: 109(bp), 524 [M+H]+.
【０４０９】実施例I−２８1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.91-
1.96(m, 4H), 2.92-2.94(m, 2H), 3.07-3.11(m, 2H),
3.22(s, 1H), 3.57(d, J = 10Hz, 1H), 3.89(s, 2H),
3.98(d, J = 10Hz, 1H), 7.55(d, J = 8Hz, 2H), 7.63
(s, 1H), 8.27(d, J= 8Hz, 2H), 8.70(s, 1H), 10.15(b
s, 1H). MS (FAB) m/z: 471[M+](bp).
【０４１０】実施例I−２９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.22(t, J = 7Hz, 3H), 1.26(s, 3
H), 1.58(s, 3H), 2.67-2.76(m, 2H), 3.61(d, J = 10H
z, 1H), 3.75(d, J = 10Hz, 1H), 3.97(s, 2H),7.33(s,
1H), 7.61(d, J = 8Hz, 2H), 8.33(d, J = 8Hz, 2H),
8.75(s, 1H), 10.23(bs, 1H). MS (FAB) m/z: 445[M+H]+ (bp).
【０４１１】実施例I−３０1 H NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.53(m, 4H), 1.20(s, 3H),
1.52(s, 3H), 2.33-2.36(m, 1H), 3.65(d, J = 10Hz, 1
H), 3.72(d, J = 10Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 7.55(d, J
= 9Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 8.28(d, J = 9Hz, 2H), 8.8
4(s, 1H), 10.20(bs, 1H). MS (FAB) m/z: 90(bp), 457[M+H]+.
【０４１２】実施例I−３１1 H NMR (CDCl3) δ: 1.15(s, 3H), 1.24-1.26(m, 6H),
1.50(s, 3H), 3.27-3.35(m, 2H), 3.60(d, J = 9Hz, 1
H), 3.90(s, 2H), 7.55(d, J = 9Hz, 2H), 7.60(s, 1
H), 8.25-8.28(m, 2H), 8.82(s, 1H), 10.18(bs, 1H). MS (FAB) m/z: 185(bp), 459[M+H]+.
【０４１３】実施例I−３２1 H NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.54(m, 4H), 1.20(s, 3H),
1.51(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.35-2.37(m, 1H), 2.92
(s, 1H), 3.64(d, J = 9Hz, 1H), 3.71(d, J = 10Hz, 1
H), 3.77(s, 2H), 7.19(bs, 1H), 7.30-7.32(m, 2H),
7.55-7.59(m, 3H), 8.97(s, 1H), 10.01(bs, 1H). MS (FAB) m/z: 106(bp), 469[M+].
【０４１４】実施例I−３３1 H NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.17(m, 3H), 1.19(s, 3H),
1.50(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.62-2.77(m, 2H), 3.55
(d, J = 10Hz, 1H), 3.79(d, J = 10Hz, 1H), 3.75(s,
2H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.55-7.57(m, 3H), 8.70(s, 1
H), 9.98(bs, 1H). MS (FAB) m/z: 457[M+](bp).
【０４１５】化合物II−２の代わりに化合物II−１７を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４１６】
【化１０２】
【０４１７】実施例I−３４1 H NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.67(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.50(s, 3H), 2.16-2.82(m, 3H), 3.56-3.77(m, 4H),
5.90(s, 2H), 6.76(s, 3H), 7.50(s, 1H), 8.79(s, 1
H), 9.96(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 135(bp), 456 [M+H]+, mp. 140-142
℃.
【０４１８】化合物II−２の代わりに化合物II−１８を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４１９】
【化１０３】
【０４２０】実施例I−３５1 H NMR (CDCl3) δ: 0.28-0.65(m, 4H), 1.18(s, 3H),
1.48(s, 3H), 1.62(d, J= 7Hz, 3H), 2.15-2.90(m, 3
H), 3.47-4.03(m, 3H), 7.10-7.40(m, 5H), 7.47(s, 1
H), 8.80(s, 1H), 9.95(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105(bp), 426 [M+H]+.
【０４２１】化合物II−２の代わりに化合物II−１９を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４２２】
【化１０４】
【０４２３】実施例I−３６1 H NMR (CDCl3) δ: 1.50(t, J = 7Hz, 3H), 1.25(s, 3
H), 1.51(s, 3H), 2.05-2.93(m, 2H), 3.25-3.65(m, 10
H), 3.71(s, 3H), 6.60-7.40(m, 6H). MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+].
【０４２４】化合物II−２の代わりに化合物II−２０〜
II−２４, II−３０〜II−３２を用い, 下記の化合物を
得た。
【０４２５】
【化１０５】
【０４２６】実施例I−３７1 H NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.32(m, 9H), 1.47(s, 3H),
2.28-2.69(m, 2H), 3.03-3.57(m, 3H), 3.67(s, 2H),
3.77(s, 3H), 6.75-7.35(m, 4H), 7.45(s, 1H), 8.77
(s, 1H), 9.90(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+, mp. 117-118
℃. [α]25 +10.69°(CHCl3).
【０４２７】実施例I−３８1 H NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.65(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.49(s, 3H), 2.10-2.82(m, 3H), 3.64(m, 2H), 3.68
(s, 2H), 3.77(s, 3H), 6.75-7.37(m, 4H), 7.52(s, 1
H), 8.80(s, 1H), 9.91(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121(bp), 444 [M+H]+, mp. 103-104
℃. [α]25 -7.53°(CHCl3).
【０４２８】実施例I−３９1 H NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.60(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.40(t, J = 7Hz, 3H),1.50(s, 3H), 2.18-2.80(m, 3
H), 3.68-3.85(m, 4H), 4.08(q, J = 7Hz, 2H), 6.78-
7.39(m, 4H), 7.52(s, 1H), 8.81(s, 1H), 9.92(bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 107(bp), 456 [M+H]+.
【０４２９】実施例I−４０1 H NMR (CDCl3) δ: 0.24(s, 6H), 0.48-0.58(m, 4H),
1.00(s, 9H), 1.20(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.50-2.60
(m, 1H), 3.65-3.71(m, 4H), 6.80(d, J = 9Hz, 2H),
7.15(d, J = 9Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.
88(bs, 1H). MS (EI) m/z: 524(bp), 542[M+].
【０４３０】実施例I−４１1 H NMR (CDCl3) δ: 0.38-0.51(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.50(s, 3H), 2.33-2.35(m, 1H), 3.64-3.70(m, 2H),
3.74(s, 2H), 6.87(m, 2H), 7.19(d, J = 7Hz, 2H), 7.
59(s, 1H), 8.85(s, 1H), 10.02(bs, 1H). MS (EI) m/z: 108(bp), 427[M+].
【０４３１】実施例I−４２1 H NMR (CDCl3) δ: 0.38-0.58(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.50(s, 3H), 2.36-2.37(m, 1H), 2.96(s, 6H), 3.62-
3.69(m, 4H), 6.76(d, J = 6Hz, 2H), 7.20(d, J= 6Hz,
2H), 7.58(s, 1H), 8.88(s, 1H), 10.01(bs, 1H). MS (EI) m/z: 122(bp), 455[M+].
【０４３２】実施例I−４３1 H NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.53(m, 4H), 1.18(s, 3H),
1.48(s, 3H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.98
(m, 2H), 3.62(d, J = 10Hz, 1H), 3.70(d, J = 10Hz,
1H), 6.80(d, J = 9Hz, 2H), 7.12(d, J = 9Hz, 2H),
7.58(s, 1H), 8.81(s, 1H), 9.96(bs, 1H). MS (EI) m/z: 440(bp), 456[M+].
【０４３３】実施例I−４４ [α]20 -9.0°(CHCl3).
【０４３４】実施例I−４５1 H NMR (CDCl3) δ: 0.39-0.56(m, 4H), 1.26(s, 3H),
1.52(s, 3H), 2.36-2.41(m, 1H), 2.77(t, J = 8Hz, 2
H), 3.03(t, J = 8Hz, 2H), 3.72(d, J = 10Hz, 1H),
3.74(d, J = 10Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H),
6.77-6.79(m, 3H), 7.63(s, 1H), 8.86(s, 1H), 10.03
(bs, 1H). MS (EI) m/z: 469(bp), 486[M+].
【０４３５】実施例I−４６ [α]20 -9.8°(CHCl3).
【０４３６】実施例I−４７1 H NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.53(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.50(s, 3H), 2.29-2.34(m, 1H), 3.64(d, J = 10Hz, 1
H), 3.69(d, J = 10Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 7.25-7.43
(m, 9H), 7.58(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.81(bs, 1H). MS (EI) m/z: 470(bp), 488[M+]. [α]25 -2.3°(CHCl3).
【０４３７】実施例I−４８1 H NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.53(m, 4H), 1.18(s, 3H),
1.49(s, 3H), 2.33-2.38(m, 1H), 3.63(d, J = 10Hz, 1
H), 3.70(d, J = 10Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 7.24-7.61
(m, 10H), 8.87(s, 1 H), 10.08(bs, 1H). MS (EI) m/z: 470(bp), 488[M+]. [α]20 -8.4°(CHCl3).
【０４３８】実施例I−４９1 H NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.53(m, 4H), 1.19(s, 3H),
1.51(s, 3H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.62-
3.72(m, 4H), 6.59-6.66(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H),
7.58(s, 1H), 8.88(s, 1H), 10.01(bs, 1H). MS (EI) m/z: 440[M+](bp).
【０４３９】化合物II−２の代わりに化合物II−２５を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４４０】実施例I−５０
【０４４１】
【化１０６】 1H NMR (CDCl3) δ: 0.29-0.66(m, 4H), 1.20(s, 3H),
1.49(s, 3H), 2.09-2.79(m, 3H), 3.59-3.77(m, 4H),
5.90(s, 2H), 6.76(s, 3H), 7.51(s, 1H), 8.79(s, 1
H), 9.96(bs, 1H). MS (EI) m / z: 135(bp), 455[M+].
【０４４２】化合物II−２の代わりに化合物II−２６を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４４３】実施例I−５１
【０４４４】
【化１０７】 1H NMR (CDCl3) δ: 0.32-0.62(m, 4H), 1.12(s, 3H),
1.43(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.57(m, 2
H), 4.17(s, 2H), 7.32-8.02(m, 8H), 8.78(s, 1H), 9.
89(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 141(bp), 462 [M+H]+, mp. 185-188
℃.
【０４４５】化合物II−２の代わりに化合物II−２６を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４４６】実施例I−５２
【０４４７】
【化１０８】 1H NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.33(m, 9H), 1.45(s, 3H),
2.21-2.66(m, 2H), 3.01-3.71(m, 3H), 4.18(s, 2H),
7.24-8.14(m, 8H), 8.77(s, 1H), 9.86(bs, 1H). MS (EI) m / z: 141(bp), 463[M+].
【０４４８】化合物II−２の代わりに化合物II−２７を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４４９】実施例I−５３
【０４５０】
【化１０９】 1H NMR (CDCl3) δ: 0.21-0.61(m, 4H), 1.16(s, 3H),
1.46(s, 3H), 2.01-2.71(m, 3H), 3.61(m, 2H), 3.89
(s, 2H), 7.14-7.91(m, 8H), 8.76(s, 1H), 9.99(bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 141(bp), 462 [M+H]+.
【０４５１】化合物II−２の代わりに化合物II−２８を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４５２】実施例I−５４
【０４５３】
【化１１０】
【０４５４】1H NMR (CDCl3) δ: 0.39-0.55(m, 4H),
1.18(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.27-2.32(m, 1H), 2.96
(t, J = 7Hz, 2H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.66(d, J = 10
Hz, 1H),3.71(d, J = 10Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 6.85-
6.88(m, 3H), 7.19(d, J = 9Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.
72-7.75(m, 1H). MS (EI) m/z: 428[M+].
【０４５５】化合物II−２の代わりに化合物II−２９を
用い, 下記の化合物を得た。
【０４５６】実施例I−５５
【０４５７】
【化１１１】
【０４５８】1H NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.54(m, 4H),
1.20(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.85-2.05(m, 4H), 2.35-
2.65(m, 3H), 3.35-3.55(m, 2H), 3.66(s, 2H), 4.20
(s, 2H), 7.54(s, 1H), 8.78(s, 1H), 10.37(bs, 1H). MS (EI) m/z: 113(bp), 432[M+]. [α]25 -12.7°(CHCl3).
【０４５９】
【化１１２】
【０４６０】実施例I−５６ [α]25 +7.2°(CHCl3).
【０４６１】実施例I−５７ [α]25 -10.9°(CHCl3).
【０４６２】実施例I−５８ トランス−６−（フェニルアセチルアミノ）−３, ４−
ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７−ニトロ−４−（１−
ピロリル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールの合
成
【０４６３】
【化１１３】
【０４６４】６−（フェニルアセチルアミノ）−３, ４
−エポキシ−３, ４−ジヒドロ−２, ２−ジメチル−７
−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（II−２）を6.9%ア
ンモニアのエタノール溶液(10 mL)に加え、耐圧ガラス
管中で80℃で4時間攪拌した。溶媒を留去することによ
り、アミノアルコール(117 mg)を褐色の油状物質として
得た。続いて、アミノアルコール(117 mg)を酢酸(3 mL)
に溶解した後、２, ５−ジメトキシテトラヒドロフラン
(45μL, 1.1 eq)を加え2.5時間加熱還流した。室温に冷
やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を合わせ水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝2：1）で精製し、目的物(約50 mg)をオレン
ジ色の結晶として得た。この結晶をクロロホルム／エー
テルより再結晶し、オレンジ色の粉末(39 mg, 29%, mp
174-176℃)を得た。
【０４６５】1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51
(s, 3H), 2.46 (bs, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (d, J =
10 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.06-6.27
(m, 2H),6.49-6.69 (m, 2H), 7.21 (s, 5H), 7.47 (s,
1H), 7.86 (s, 1H), 9.46 (bs,1H). MS (FAB) m / z: 422 [M+H]+.
【０４６６】化合物II−２の代わりに化合物II−５を用
い, 実施例I−５８と同様の方法で下記の化合物を得
た。
【０４６７】
【化１１４】
【０４６８】実施例I−５９1 H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.4
7 (bs, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (d, J
= 10 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02-6.27
(m, 2H), 6.48-7.28 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (s,
1H), 9.55 (bs,1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 452 [M+H]+.
【０４６９】化合物II−２の代わりに化合物II−１２を
用い, 実施例I−５８と同様の方法で下記の化合物を得
た。
【０４７０】実施例I−６０1 H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.3
2-3.17 (m, 5H), 3.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.91 (d,
J = 10 Hz, 1H), 6.14-6.34 (m, 2H), 6.58-6.75(m, 2
H), 7.03-7.35 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),
9.54 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 96 (bp), 436 [M+H]+.
【０４７１】化合物II−２の代わりに化合物II−４を用
い, 実施例I−５８と同様の方法で下記の化合物を得
た。
【０４７２】実施例I−６１1 H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.7
5 (bs, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.87-4.07 (m, 7H), 4.96
(d, J = 9 Hz, 1H), 6.17-6.32 (m, 2H), 6.62-6.92
(m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.67 (bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 151 (bp), 482 [M+H]+.
【０４７３】〔製剤例〕
【０４７４】製剤例１ 錠剤 本発明化合物 １００ｇ 乳 糖 ２４０ｇ 微結晶セルロース ５８０ｇ コーンスターチ ３３０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８０ｇ ＣＭＣ−Ｃａ １４０ｇステアリン酸マグネシウム ３０ｇ 全 量 １, ５００ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に１０ｍｇの
活性成分を含有する糖衣錠１０, ０００錠を製造する。
【０４７５】製剤例２ カプセル剤 本発明化合物 １００ｇ 乳 糖 ４００ｇ 微結晶セルロース ９５０ｇステアリン酸マグネシウム ５０ｇ 全 量 １, ５００ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１０ｍｇの活性成分を含有する
カプセル剤１０, ０００カプセルを製造する。
【０４７６】製剤例３ 軟カプセル剤 本発明化合物 １００ｇ ＰＥＧ４００ ４４４ｇ 飽和脂肪酸トリグリセライド １, ４４５ｇ ハッカ油 １ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ 全 量 ２, ０００ｇ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１０ｍｇの活性成分を含
有する軟カプセル剤１０, ０００カプセルを製造する。
【０４７７】製剤例４ 軟膏 本発明化合物 １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ セタノール ２０．０ｇ 白色ワセリン ６８．４ｇ エチルパラベン ０．１ｇｌ−メントール ０．５ｇ 全 量 １００．０ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。
【０４７８】製剤例５ 坐剤 本発明化合物 １０ｇ ウィッテップゾールＨ１５＊ ４７５ｇ ウィッテップゾールＷ３５＊ ５１４ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ 全 量 １, ０００ｇ 「＊ トリグリセライド系化合物の商標名 ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１０ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１, ０００個を製造する。
【０４７９】製剤例６ 注射剤 本発明化合物 １ｍｇ 注射用蒸留水 ５ｍＬ 用時、溶解して用いる。
【０４８０】〔薬理試験例〕
【０４８１】心拍数に及ぼす効果 試験方法 ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、95%O2/
5%CO2を通気したKrebsHenseleit液中において右心房を
分離した。標本は、31℃に維持した栄養液を満たしたオ
ルガンバス中に1gの張力をかけて懸垂した。
【０４８２】栄養液を交換しながらの平衡化の後、標本
にイソプロテレノールを累積的に適用して最大反応を求
めた。薬物洗浄後、栄養液を交換しながら６０分間の平
衡化を行った後、各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、各化合物１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ及び
３００μＭ適用時における作用を、あらかじめ得たイソ
プロテレノールの最大反応を１００％として変化率％で
表した。
【０４８３】結果 本発明化合物は、濃度依存的な心拍数減少作用を示し
た。
【０４８４】
【表１】
【発明の効果】本発明化合物は、心拍数減少作用を示
し、心機能の改善に有用であり、副作用が少ないことか
ら、本発明は、有用な心不全治療剤を提供することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 311/70 Ｃ０７Ｄ 311/70 405/04 ２０７ 405/04 ２０７ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２１３ ２１３ ２３９ ２３９ 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 409/12 ３１１ 409/12 ３１１ // Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ａ (Ｃ０７Ｄ 405/12 213:24 311:70） (Ｃ０７Ｄ 405/12 213:24 311:68） (Ｃ０７Ｄ 405/12 207:323 311:70） (Ｃ０７Ｄ 405/12 207:323 311:68） (Ｃ０７Ｄ 405/12 209:10 311:70） (Ｃ０７Ｄ 405/12 209:10 311:68） (Ｃ０７Ｄ 405/12 239:26 311:70） (Ｃ０７Ｄ 405/12 239:26 311:68） (Ｃ０７Ｄ 407/12 307:38 311:70） (Ｃ０７Ｄ 407/12 307:38 311:68） (Ｃ０７Ｄ 409/12 311:70 333:14） (Ｃ０７Ｄ 409/12 311:68 333:14） (72)発明者 柳原 一史 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山下 徹 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
    基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、
    C1-6アルコキシ基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸
    基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置
    換されていてもよい。｝、C1-6アルコキシ基｛該アルコ
    キシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコ
    キシカルボニル基、水酸基、フェニル基（該フェニル基
    は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキル基
    又はC1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換さ
    れていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基
    により任意に置換されていてもよい。｝、C3-6シクロア
    ルキル基｛該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カル
    ボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C
    1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R2に
    より任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シア
    ノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
    い。｝、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ
    ル基、水酸基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ
    基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基
    ｛該アルキルアミノ基及びジC1-6アルキルアミノ基は、
    ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボ
    ニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基に
    より任意に置換されていてもよい。｝、C1-6アルキルカ
    ルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
    アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル
    基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキル
    カルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アル
    キルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルウレア基、C1-6
    アルキルチオウレア基、アリールC1-6アルキルアミノ
    基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノ基、アリールカ
    ルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルア
    ミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールC1 -6ア
    ルキルスルホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルアミ
    ノカルボニル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカ
    ルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC1-6アル
    キルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリ
    ールC1-6アルキルオキシカルボニル基、アリールカルボ
    ニルオキシ基、アリールC1-6アルキルカルボニルオキシ
    基、アリールウレア基、アリールC1-6アルキルウレア
    基、アリールチオウレア基又はアリールC1-6アルキルチ
    オウレア基｛該アリールC1-6アルキルアミノ基、ジ（ア
    リールC1-6アルキル）アミノ基、アリールカルボニルア
    ミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基、ア
    リールスルホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルスル
    ホニルアミノ基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニ
    ル基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル
    基、アリールカルボニル基、アリールC1-6アルキルカル
    ボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6
    アルキルオキシカルボニル基、アリールカルボニルオキ
    シ基、アリールC1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリ
    ールウレア基、アリールC1-6アルキルウレア基、アリー
    ルチオウレア基及びアリールC1-6アルキルチオウレア基
    は、何れもR19（R19は、ハロゲン原子、カルボキシル
    基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-6アルコ
    キシ基、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に
    置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニ
    トロ基を意味する）により任意に置換されていてもよ
    い｝を意味する。R3及びR4は、それぞれ独立して水素原
    子若しくはC1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン
    原子、C1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換さ
    れていてもよい。｝を意味するか又はR3とR4が一緒にな
    ってそれらが結合している炭素原子と共にC3-6シクロア
    ルキル基を意味する。R5は、水酸基若しくはC1-6アルキ
    ルカルボニルオキシ基を意味するか又はR6と一緒になっ
    て結合を意味する。R6は、水素原子を意味するか又はR5
    と一緒になって結合を意味する。R7及びR8は、それぞれ
    独立して水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル
    基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、｛該ア
    ルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアル
    キル基は、何れもR19により任意に置換されていてもよ
    い｝、フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置
    換されていてもよい）、C(= Y1)Z1R10又はC(= Y1)R
    10｛Y1は、酸素原子、イオウ原子又はNR11（R11は水素
    原子、シアノ基、ニトロ基、C1-6アルキル基又はC1-6ア
    ルコキシ基を意味する）を意味し、Z1は、酸素原子、イ
    オウ原子又はNR13（R13は、R10と同じ意味を表す）を意
    味し、R10は、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケ
    ニル基、C2- 6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基（該
    アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロア
    ルキル基は、何れもR19により任意に置換されていても
    よい）又はフェニル基（該フェニル基は、R2により任意
    に置換されていてもよい）を意味する｝を意味するか、 R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−
    ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC
    1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2によ
    り任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸
    基、C1-4アルコキシ基又はC1-6アルキルカルボニルオキ
    シ基によって任意に置換されていてもよい｝を意味する
    か、 R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p｛ｌとｐは、そ
    れぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又
    は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R
    14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フ
    ェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を
    意味する）を意味する｝を意味するか、 R7とR8が一緒になって、(CH2)qZ1C(=Y1)若しくは(CH2)q
    C(=Y1)（ｑは、２、３又は４を意味し、Z1、Y1は、前述
    と同様の意味である）を意味するか、 又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒
    素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）によ
    り任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル
    基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、
    １，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，４−テト
    ラゾリル基を意味する。ｎは、０〜４の整数を意味す
    る。Ｘは、C=O、CH2、SO2又はNR16（R16は、R14と同じ
    意味を表す）を意味する。Ｙは、ＸがC=O、CH2又はSO2
    のとき、NR17（R17は、R14と同じ意味を表す）を意味
    し、ＸがNR16のとき、C=Oを意味する。Ｚは、存在しな
    いか又はCH2若しくはNR18（R18は、R14と同じ意味を表
    す）を意味する。Ｗは、 【化２】 ｛式中、R9は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
    基（該アルキル基はハロゲン原子又はC1-6アルコキシ基
    で置換されていてもよい）、C1-6アルコキシ基（該アル
    コキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    フェニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換され
    ていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミ
    ル基、ホルムアミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ
    基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカ
    ルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6
    アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル
    基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル
    基、C1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はア
    リールカルボニル基を意味する。ｍは、１〜３の整数を
    意味する。R12は、C1-4アルキル基を意味する｝を表
    す〕により表されるクロマン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 R1のクロマン環上の置換位置が７位又は
    ８位であり、Ｚのクロマン環上の置換位置が６位であ
    り、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-N
    Me-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-SO2-N
    H-又は-NH-C(O)-NH-である請求項１記載のクロマン誘導
    体又はその塩。
  3. 【請求項３】 R3及びR4が、共にC1-6アルキル基｛該ア
    ルキル基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基又は水酸
    基により任意に置換されていてもよい。｝である請求項
    ２記載のクロマン誘導体又はその塩。
  4. 【請求項４】 R5が、水酸基を意味するか又はR6と一緒
    になって結合を意味する請求項３記載のクロマン誘導体
    又はその塩。
  5. 【請求項５】 R7及びR8が、それぞれ独立して水素原
    子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニ
    ル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基、アルケ
    ニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れも
    ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボ
    ニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フ
    ェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC1-4
    アルキル基、C1-4アルコキシ基を意味する）により任意
    に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又は
    ニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、フェ
    ニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されてい
    てもよい）を意味するか、 R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−
    ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC
    1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2によ
    り任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸
    基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルカルボニルオキ
    シによって任意に置換されていてもよい｝を意味する
    か、 R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、そ
    れぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又
    は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R
    14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フ
    ェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を
    意味する）を意味する）を意味するか、 又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒
    素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）によ
    り任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル
    基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、
    １，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，４−テト
    ラゾリル基を意味する請求項２記載のクロマン誘導体又
    はその塩。
  6. 【請求項６】 R7及びR8が、それぞれ独立して水素原
    子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニ
    ル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アルキル基、アルケ
    ニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れも
    ハロゲン原子、カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボ
    ニル基、水酸基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フ
    ェニル基は、R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC1-4
    アルキル基、C1-4アルコキシ基を意味する）により任意
    に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又は
    ニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、フェ
    ニル基（該フェニル基は、R2により任意に置換されてい
    てもよい）を意味するか、 R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−
    ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC
    1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2によ
    り任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸
    基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルカルボニルオキ
    シによって任意に置換されていてもよい｝を意味する
    か、 R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、そ
    れぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又
    は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R
    14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フ
    ェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を
    意味する）を意味する）を意味するか、 又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒
    素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）によ
    り任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル
    基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、
    １，２，４−トリアゾリル基又は１，２，３，４−テト
    ラゾリル基を意味する請求項４記載のクロマン誘導体又
    はその塩。
  7. 【請求項７】 R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6ア
    ルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6アルコキ
    シ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6アルコ
    キシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されて
    いてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シア
    ノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムア
    ミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ
    基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6
    アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1
    -6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノ
    カルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル
    基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、
    C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ア
    リールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカル
    ボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6
    アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、アリールカルボニルアミノ基又はアリールC
    1-6アルキルカルボニルアミノ基を意味する請求項２記
    載のクロマン誘導体又はその塩。
  8. 【請求項８】 R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6ア
    ルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6アルコキ
    シ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6アルコ
    キシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されて
    いてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シア
    ノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムア
    ミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ
    基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6
    アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1
    -6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノ
    カルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル
    基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、
    C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ア
    リールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカル
    ボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6
    アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6
    アルキルカルボニルアミノ基を意味する請求項５記載の
    クロマン誘導体又はその塩。
  9. 【請求項９】 R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6ア
    ルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C1-6アルコキ
    シ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C1-6アルコ
    キシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されて
    いてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シア
    ノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムア
    ミド基、シアナミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ
    基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6
    アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1
    -6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノ
    カルボニル基、アリールC1-6アルキルアミノカルボニル
    基、ジ（アリールC1-6アルキル）アミノカルボニル基、
    C1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ア
    リールC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカル
    ボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールC1-6
    アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC1-6
    アルキルカルボニルアミノ基を意味する請求項６記載の
    クロマン誘導体又はその塩。
  10. 【請求項１０】 R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6
    アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ
    基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルア
    ミノ基、ジC1 -6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボ
    ニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミ
    ノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ
    C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボ
    ニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニ
    ル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基を
    意味する請求項７記載のクロマン誘導体又はその塩。
  11. 【請求項１１】 R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6
    アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ
    基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルア
    ミノ基、ジC1 -6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボ
    ニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミ
    ノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ
    C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボ
    ニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニ
    ル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基を
    意味する請求項８記載のクロマン誘導体又はその塩。
  12. 【請求項１２】 R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6
    アルキル基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハ
    ロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ
    基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、C1-6アルキルア
    ミノ基、ジC1 -6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボ
    ニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミ
    ノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ
    C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルキルカルボ
    ニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホニ
    ル基、C1-6アルキルスルホニル基又はカルボキシル基を
    意味する請求項９記載のクロマン誘導体又はその塩。
  13. 【請求項１３】 R3及びR4が、共にメチル基を意味する
    請求項１０記載のクロマン誘導体又はその塩。
  14. 【請求項１４】 R3及びR4が、共にメチル基を意味する
    請求項１１記載のクロマン誘導体又はその塩。
  15. 【請求項１５】 R3及びR4が、共にメチル基を意味する
    請求項１２記載のクロマン誘導体又はその塩。
  16. 【請求項１６】 R7及びR8が、それぞれ独立して水素原
    子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、｛該アル
    キル基及びシクロアルキル基は、何れもハロゲン原子、
    カルボキシル基、C2-6アルコキシカルボニル基、水酸
    基、C1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、
    R2（R2は、ハロゲン原子、水酸基又はC1 -4アルキル基、
    C1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換されて
    いてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基によ
    り任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基（該フ
    ェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を
    意味するか、 R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，５−
    ペンチレン｛該ブチレン及びペンチレンは、それぞれC
    1-4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、R2によ
    り任意に置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸
    基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルカルボニルオキ
    シによって任意に置換されていてもよい｝を意味する
    か、 R7とR8が一緒になって、(CH2)lX1(CH2)p（ｌとｐは、そ
    れぞれ１、２又は３を意味するが、その合計は３、４又
    は５となる。X1は、酸素原子、硫黄原子、NR14（R
    14は、水素原子、C1-4アルキル基又はフェニル基（該フ
    ェニル基は、R2により任意に置換されていてもよい）を
    意味する）を意味する）を意味するか、 又は、R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒
    素原子と共にR15（R15は、R10と同じ意味を表す）によ
    り任意に置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル
    基又はイミダゾリル基を意味し、Ｗが、 【化３】 式中、R9が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
    基、C1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原
    子で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル
    基は、R2により任意に置換されていてもよい）、水酸
    基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド
    基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキル
    アミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アル
    キルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6ア
    ルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカル
    ボニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシ
    カルボニル基、アミノスルホニル基、C1-6アルキルスル
    ホニル基又はカルボキシル基を意味する請求項１５記載
    のクロマン誘導体又はその塩。
  17. 【請求項１７】 R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6
    アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換され
    ていてもよい）、C3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シ
    アノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルム
    アミド基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6ア
    ルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、ア
    リールカルボニルアミノ基、アリールC1-6アルキルカル
    ボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルア
    ミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基
    又はC1-6アルコキシカルボニル基を意味する請求項１６
    記載のクロマン誘導体又はその塩。
  18. 【請求項１８】 R7及びR8が、それぞれ独立して水素原
    子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基を意味する
    か、R7とR8が一緒になって、１，４−ブチレン又は１，
    ５−ペンチレンを意味するか、R7とR8が一緒になって、
    (CH2)lX1(CH2) p（ｌとｐは、それぞれ１、２又は３を
    意味するが、その合計は、３、４又は５となる。X1は、
    酸素原子、硫黄原子、NR14（R14は、水素原子、C1-4ア
    ルキル基により任意に置換されていても良い。）を意味
    する。）を意味するか、又は、R7とR8が一緒になって、
    それらが結合している窒素原子と共にピロリル基若しく
    はイミダゾリル基を意味する請求項１７記載のクロマン
    誘導体、又はその薬学上許容し得る塩。
  19. 【請求項１９】 Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが、-C(O)-NH
    -、-C(O)-NMe-又は-NH-C(O)-NH-である請求項１８記載
    のクロマン誘導体、又はその薬学上許容し得る塩。
  20. 【請求項２０】 R1が、水素原子、ニトロ基、シアノ
    基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ
    基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルカルボニル
    アミノ基、アリールC1-6アルキルカルボニルアミノ基又
    はC1-6アルコキシカルボニル基である請求項１９記載の
    クロマン誘導体又はその塩。
  21. 【請求項２１】 R1が、ニトロ基である請求項２０記載
    のクロマン誘導体又はその塩。
  22. 【請求項２２】 R7が、C1-6アルキル基又はC3-6シクロ
    アルキル基で、R8が、水素原子を意味するか、R7とR8が
    一緒になって、１，４−ブチレンを意味するか、又は、
    R7とR8が一緒になって、それらが結合している窒素原子
    と共にピロリル基を意味する請求項２１記載のクロマン
    誘導体又はその塩。
  23. 【請求項２３】 R1が、ニトロ基で、R7とR8が一緒にな
    って、それらが結合している窒素原子と共にピロリル基
    で、Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-であり、R9が
    水素原子、C1-6アルコキシ基を意味する請求項２２記載
    のクロマン誘導体又はその塩。
  24. 【請求項２４】 R1が、ニトロ基で、R7とR8が一緒にな
    って、１，４−ブチレンであり、R9が、水素原子、フッ
    素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はニト
    ロ基である請求項２２記載のクロマン誘導体又はその
    塩。
  25. 【請求項２５】 R1が、ニトロ基で、R7が、シクロプロ
    ピル基で、R8が、水素原子で、R9が水素原子、メトキシ
    基、エトキシ基、フェニル基、ニトロ基、水酸基、メチ
    ルアミノ基、ジメチルアミノ基又はアセタミド基であ
    り、Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-である請求項
    ２２記載のクロマン誘導体又はその塩。
  26. 【請求項２６】 R1が、ニトロ基で、R7が、メチル基又
    はイソプロピル基で、R8が、水素原子で、R9が水素原
    子、メトキシ基、フェニル基、ニトロ基又はアセタミド
    基である請求項２２記載のクロマン誘導体又はその塩。
  27. 【請求項２７】 請求項１記載のクロマン誘導体又はそ
    の塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
  28. 【請求項２８】 請求項１記載のクロマン誘導体又はそ
    の塩を有効成分として含有することを特徴とする心不全
    治療薬。
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