SK281456B6 - Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich - Google Patents

Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich Download PDF

Info

Publication number
SK281456B6
SK281456B6 SK1587-96A SK158796A SK281456B6 SK 281456 B6 SK281456 B6 SK 281456B6 SK 158796 A SK158796 A SK 158796A SK 281456 B6 SK281456 B6 SK 281456B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzopyran
acetyl
dihydro
dimethyl
trans
Prior art date
Application number
SK1587-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK158796A3 (en
Inventor
Wai Ngor Chan
Helen Kate Ann Morgan
Mervyn Thompson
John Morris Evans
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9411632A external-priority patent/GB9411632D0/en
Priority claimed from GB9411798A external-priority patent/GB9411798D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of SK158796A3 publication Critical patent/SK158796A3/sk
Publication of SK281456B6 publication Critical patent/SK281456B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané cis a trans benzopyrány, ktoré majú substituované benzamidy na pozícii C-4 a ich použitie pri liečení a/alebo prevencii CNS chorôb.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových zlúčenín, spôsobov ich výroby a ich použitia ako terapeutických látok.
Doterajší stav techniky
Publikovaná európska patentová prihláška č. 0126311 uvádza substituované benzopyránové zlúčeniny, ktoré znižujú krvný tlak, obsahujúce 6-acetyl-trans-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-01.
Tiež EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 a WO/89/05808 (Beecham Group plc) opisujú určité benzopyránové deriváty, ktoré majú anti-hypertenzívnu aktivitu.
EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 a EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd.), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-415 065 (E.Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004791 a
WO/89/07103 tiež opisujú určité benzopyránové deriváty, ktoré majú anti-hypertenzívnu aktivitu.
EP-A-0 430 621 a EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) opisujú rozlíšenie určitých medziproduktov užitočných pri príprave zlúčenín opísaných v uvedených patentových prihláškach.
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) opisuje určité benzopyránové deriváty, ktoré majú formu cis izoméru na polohe 3 a 4, ktorých zlúčeniny sú opísané tak, že majú anti-hypertenzívnu aktivitu.
PCT/GB92/01045 (SmithKline Beecham plc) opisuje určité tluórbenzoylaminové benzopyrány, pyranopyridíny a tetrahydronaftalény, v ktorých 3 a 4 polohové substituenty sú navzájom trans. Tieto zlúčeniny sú opísané tak, že majú medzi iným anxiolytickú a anti-konvulzívnu aktivitu.
PCT/GB93/02512 a PCT/GB93/02513 opisujú dodatočné skupiny zlúčenín, ktoré majú okrem iného anti-konvulzívnu aktivitu. Tieto patentové prihlášky nie sú publikované ku prioritnému dátumu tejto prihlášky.
Teraz bolo prekvapujúco zistené, že určité uvedené zlúčeniny majú anti-konvulzívnu aktivitu a sú preto vhodné pri liečení epilepsie a predpokladá sa, že sú užitočné pri liečení alebo prevencii úzkosti, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemorágiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény s a bez aury (predzvesti záchvatu), cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie, OCD, napríklad obsesno-kompulzívnej poruchy a/alebo paniky, a/alebo agresie.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje tieto zlúčeniny: cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-di-hydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acety l-4S-(3,5 -dichlórbenzoy lamino)-3,4-dihy dro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -enzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2
-dimetyl-2H-1 -benzopyran-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -enzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,5-trichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimctyl-2H-1 -enzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-jódbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-fluór-2-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-chlór-2-methoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 S-ol, cis-6-acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2-fluór-5-pyridínkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-7-acetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol a cis-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sú označené ako zlúčeniny vzorca (I). Zlúčeniny vzorca (I) môžu mať chirálne uhlíkové atómy na pozíciách 3 a 4 a preto môžu existovať ako enantioméry. Tento vynález sa vzťahuje na každý enantiomér a ich zmesi, ktoré zahŕňajú racemáty. Ďalej časticové enantioméme formy sú výhodné na ďalšie využitia, napríklad na iné využitia ako subarachnoidálnu hemoragiu alebo nervový šok sú výhodné 3R, 4S a 3S, 4S enantioméry, ale pre subarachnoidálnu hemoragiu alebo nervové šoky sú výhodné 3 S, 4R a 3 R, 4R enantioméry.
Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ môže byť vo forme napríklad hydrátu.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako bolo definované, ktorá prevažne existuje v 3S, 4S alebo 3R, 4S enantiomérnej forme, ktorá závisí od toho, či sú zlúčeniny vo forme cis alebo trans.
Napríklad termín „prevažne existuje v 3S, 4S enantiomémej forme“ znamená, že výskyt 3 S, 4S enatioméru je vyšší ako 50 % v porovnaní s 3R, 4R enantiomérom.
Výhodne je vyšší ako 60 % súčasného 3S, 4S enantiomeru, ešte výhodnejšie pokiaľ možno vyšší než 70 % súčasného 3S, 4S enantioméru, ešte výhodnejšie vyšší ako 80 % súčasného 3S, 4S enantioméru a pokiaľ možno vyšší ako 90 % súčasného 3S, 4S enantioméru. Najvýhodnejšie ak je vyšší ako 95 % zlúčeniny 3S, 4S enantioméru v porovnaní s 3R, 4R enantiomérom.
To isté sa týka 3R, 4S prípadu.
Takéto zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli sú považované za nové a tvoria hlavný aspekt tohto vynálezu.
Podávanie látky cicavcom môže byť orálne, parenterálne, sublingválne (podjazykové) a transdermálne.
Účinné množstvo na liečenie opísaných porúch závisí od bežných faktorov, ako napríklad povahy a stupňa poruchy, ktorá je liečená a hmotnosti cicavca. Jednotková dávka však bude normálne obsahovať 1 až 1000 mg, výhodne 1 až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 400 mg, ako napríklad 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktívnej látky. Jednotkové dávky budú normálne podávané raz alebo viackrát za deň, napríklad 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6- krát, výhodnejšie 1 až 4- krát za deň, takže celková denná dávka je normálne v rozsahu pre 70 kg dospelého jedinca od 1 do 1000 mg, napríklad 1 až 500 mg, t. j. v rozsahu približne 0,01 až 15 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 6 mg/kg/deň, napríklad 1 až 6 mg/kg/dcň.
Je výhodné, ak sa látka vzorca (I) podáva vo forme jednotkovej dávky zmesi, napríklad jednotková dávka zmesi orálna, sublinguálna, rektálna, lokálna alebo parenterálna (najmä intravenózne).
Takéto zmesi sú pripravené zmiešaním a sú vhodne upravené na orálne alebo parenterálne podávanie, a samé osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, práškov na rozmiešanie pred použitím, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzii alebo čapíkov. Výhodné sú orálne podávateľné zmesi, zvlášť vytvarované orálne zmesi, pretože sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle poskytované v jednotkovej dávke, a obsahujú konvenčné expicienty, ako napríklad spojivá, plnivá, zried’ovacie látky, tabletovacic činidlá, mazivá, dezintegračné látky, farbivá, príchute a zmáčadlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód známych v tejto oblasti techniky.
Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné zlúčeniny. Vhodné dezintegračné látky zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad škrobový glykolát sodný. Vhodné mazivá zahrnujú napríklad stearát horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zmáčacie činidlo zahrnuje laurylsíran sodný.
Tuhé orálne zmesi môžu byť pripravené konvenčnými metódami zmiešavania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované zmiešavacie operácie môžu byť použité na rozptýlenie aktívnej zložky v takýchto zmesiach s použitím veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú v tejto oblasti techniky zvyčajné.
Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť poskytované ako suché produkty na rozmiešanie s vodou alebo s iným vhodným vehikulom pred podávaním. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako napríklad suspcndujúce reagenty, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan monooleát, alebo akácia; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, fŕakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú napríklad estery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl- p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová, a ak sa to požaduje príchuťové alebo farbiace činidlá.
Orálne prípravky tiež zahrnujú konvenčné prípravky s oneskoreným uvoľňovaním, ako sú napríklad tablety alebo granuly s enteriálnym povlakom.
Na parenterálne podávanie sú pripravené tekuté jednotkové dávky, ktoré obsahujú látku a sterilné vehikulum. Látka môže byť v závislosti od vehikula a koncentrácie buď suspendovaná, alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sú normálne pripravované rozpustením látky vo vehikule a filtrované a sterilizované pred plnením do vhodných fľaštičiek alebo ampúl a zapečatené. Výhodne sú adjuvanty, ako lokálne anestetiká, ochranné látky a pufrovacie činidlá, tiež rozpustené vo vehikule. Na zvýšenie stability, zmes môže byť zmrazená po naplnení do fľaštičky a voda môže byť odstránená za vákua.
Parenterálne suspenzie sú pripravované v podstate tým istým spôsobom s výnimkou, že látka je suspendovaná vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizovaná vystaveniu etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne je ak je povrchovo aktívna látka alebo zmáčacia látka zahrnutá do zmesi na uľahčenie rovnomernej distribúcie látky podľa vynálezu.
Ako je bežné v praxi, zmesi budú zvyčajne vyznačené písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie pri liečení. Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profylaxii anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, ako napríklad kokaínu» nikotínu, alkoholu a benzodiazepínu; porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami; ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej chorobe, psychóze, migréne, cerebrálnej ischémii, Alzheimerovej chorobe, schizofrénie a/alebo agresie, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných solí a farmaceutický prijateľného nosiča.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečenia a/alebo» profylaxie anxiozity, mánie, depresií, porúch spojených sa subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, ú-, činkov spojenými s odvykaním od návykových látok, aká napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínu», porúch, ktoré sa môžu liečiť a/alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami, ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie zahrnujúcej podávanie chorému ak je to potrebné v účinnom alebo profylaktickom množstve zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Ďalej vynález poskytuje použitie látky vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu medikamentov na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok ako napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov, porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami, ako je napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
Z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako terapeutického činidla, zvlášť na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou, nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok ako napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov; porúch, ktoré sa môžu liečiť, alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi
SK 281456 Β6 prostriedkami, ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
Takéto zmesi môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je opísaný.
Všeobecne cis zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené z príslušných trans zlúčenín postupmi na prípravu, ktoré sú opísané v EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0150202, EP-0076075,
WO/89/05808, EP-0350805, EP-0277611, EP-0277612, EP-0337179, EP-0339562, EP-0355565, EP-A-415 065 (E. Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-0466131, EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004-791 a WO/89/07103.
Cis zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podľa postupov všeobecne opísaných v EP-A-0139992 alebo im podobné.
Cis zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené podľa postupov opísaných v G. Burrell et al Tet. Letters, 31, 3649 až 3652 (1990) alebo postupmi opísanými v U. Quast and E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245, 165 až 171 (1993).
Treba zdôrazniť, že racemáty vzorca (I) môžu byť rozdelené alebo enantioméme čistené látky vzorca (I) môžu byť pripravené použitím postupov, ktoré sú v tejto oblasti konvenčné a najmä použitím postupov opísaných v EP-0430631 aEP-0355584.
Tiež treba zdôrazniť, že zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené v požadovanej enantiomémej forme tvarovaním chirálnc čistého cpoxidu použitím katalyzátorov a podmienok všeobecne opísaných v WO91/14694 alebo WO93/17026 a potom premenou epoxidov na požadovanú látku vzorca (I) použitím tu opísaných postupov.
Trans zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podľa postupov opísaných v PCT/GB92/01045, tieto postupy sú pripojené odkazom alebo trans zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podľa postupov analogických k tým, ktoré sú opísané v niektorom zo zmienených patentov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce látky boli pripravené metódami analogickými metódam, opísaným v uvedených patentových publikáciách a publikáciách.
Nasledujúce opisy, príklady a výsledky farmaceutických testov ilustrujú tento vynález.
Opis 1 Kyselina 2,3-dichlór-4-fluórbenzoová
2,3-Dichlórfluórbenzén (5 g), chlorid hlinitý (6,91 g) a acetylchlorid (3,85 ml) sa ohrievali na 130 °C počas 20 hodín pod argónom. Čierna zrazenina sa vliala do zmesi koncentrovaná HC1 a ľad a pridal sa éter. Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla so saturovaným roztokom uhličitanu sodného a soľného roztoku a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a odparovaním sa získala čiema zrazenina, ktorá sa upravila n-hexánom. N-hexánový roztok sa filtroval a rozpúšťadlo sa evaporovalo, aby sa získal 2,3-dichlór-4-fluóracetofenón (1,04 g).
Tento surový materiál (0,69 g), 5 % roztok chlómanu sodného (23 ml) a dioxán (20 ml) sa refluxovali počas 16 hodín. Roztok sa ochladil a vyparil, a pridala sa voda (20 ml) spolu s koncentrovanou HC1 na pH 1 a hmota, ktorá je precipitovaná sa odfiltrovala a rekryštalizovala zo zmesi acetón-voda tak, aby sa získala kyselina 2,3-dichlór-4-fluórbenzoová (0,36 g).
Opis 2 cis-8-Acetyl-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3a,9b-dihydro-4,4-dimetyl-4H-benzo[b]pyrano[4,3-d]oxazol
Roztok trans 6-acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3R-olu (príklad 62 v WO94/13656) (3,37 g; 8,6 mmol) v suchom dichlórmetáne (90 ml) a DAST (1,40 ml; 10,59 mmol) sa ponechal pri izbovej teplote počas 2 dní. Odparovaním vo vákuu nasledovaným chromatografiou zrazeniny na Kieselgel 60 v 25 % etylát/n-hexáne sa získal titulný oxazolín ako bezfarebná guma (2,50 g; 78 %).
'H nmr (CDC13):8:1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,80 (IH, d), 5,35 (IH, d), 6,90 (IH, d), 7,15 (IH, t), 7,82 (lH,m), 8,00 (lH,dd), 8,10 (lH,d).
Príklad 1 cis-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3 S-ol
Trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3R-ol (0,84 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml). Pridal sa trifluórtiodietylamín (Diethylamino sulphur trifluoride - DAST) a roztok sa miešal počas noci. Zmes sa odparovala do sucha a chromatografovala na Kieselgel 60. Elúciou s CH2Cl2-EtOAc so stúpajúcim koeficientom sa získala svetložltá guma (0,71 g), ktorá sa ponechala v dioxáne (20 ml) a vode (6 ml), ktorá obsahovala 5N H2SO4 (3 ml) počas 2 dní. Zmes sa alkalizovala s roztokom tuhého hydrouhličitanu sodného, premiešavala sa počas 2 hodín a odparovala do sucha. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa premyla soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila prostredníctvom bezvodého síranu sodného, filtrovala sa a odparovala, aby sa získala svetložltá guma (0,639 g). Produkty z tejto a predchádzajúcej reakcie (0,3 g) sa kombinovali a chromatografovali na Kieselgel 60. Elúciou s dichlórmetán/1 % metanolom sa získala biela hmota (0,47 g) a rekryštalizáciou z etylecatát/hexánu a potom acetón/hexánu za získala titulná zlúčenina.
Teplota topenia 104 až 107 “C. [ot]D= -7,50 (MeOH, c = 1,0).
Príklad 2 trans-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol
Zlúčenina podľa tohto príkladu sa pripravila reakciou kyseliny 2,3-dichlór-4-fluórbenzoovej (opis 1) s D-(-)mandľovou soľou trans-6-acetyl-4S-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-olu podľa postupu použitého v príklade 1. Titulná zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetón/hexánu za vzniku kryštálov. Teplota topenia 205 až 206 °C;
[a]D 2°= +17,6 (MeOH, c = 0,44).
Príklad 3 trans-6-Acetyl-4S-(3,5-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benopyran-3R-ol
Teplota topenia 220 °C; [aJD 20 = +22,2 (MeOH, c = 1,18).
Príklad 4 trans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 R-ol
Teplota topenia 203 °C;
[ufo20 = +28,9 (MeOH, c = 1,0).
Príklad 5 trans-6-Acetyl-4-(2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol
Teplota topenia 175,5 až 177 °C.
Príklad 6 trans-6-Acetyl-4S-(3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimeyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 211 až 213 “C.
Príklad 7 trans-6-Acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol
Teplota topenia 194 °C;
[a]D 20 = -1,0 (MeOH, c = 1,03).
Príklad 8 cis-6- Acety l-4S-(2,5 -dichlór-3 -tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol
Hnedožltá pena NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H), 1,54 (3H), 2,06 (lH,d), 3,84 (1H, dd), 5,60 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, brd)), 7,30 (1H), 7,85 (1H, dd), 7,96 (1H).
Príklad 9 trans-6-Acetyl-4S-(2,3,5-trichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 219 až 223 °C.
Príklad 10 trans-6-Acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol
Teplota topenia 167 °C;
[a]D 20 = + 3,0 (MeOH, c = 0,945).
Príkladll trans-6-Acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 188 až 191 °C.
Príklad 12 trans-6-Acetyl-4S-(3-jódbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 171 až 173 °C;
[a]D 20 = +15,4 (MeOH, c = 1,00).
Príklad 13 trans-6-Acetyl-4S-(5-fluór-3-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 194 až 196 °C.
Príklad 14 trans-6-Acetyl-4S-(5-chlór-2-metoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benopyran-3R-ol
Teplota topenia 191 až 194 °C.
Príklad 15 trans-6-Acetyl-4-(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Teplota topenia 188 až 189 °C.
Príklad 16 cis-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 S-ol
Teplota topenia 130 “C.
Príklad 17 cis-6-Acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol
Roztok oxazolínu (D2) (2,5 g; 6,68 mmol) v 1,4-dioxáne (45 ml), vody a 5N kyseliny sírovej (6 ml) sa ponechal pri izbovej teplote počas 1 dňa. Pridal sa nadbytok NaHCO3 a výsledná suspenzia sa miešavala pri izbovej teplote počas 2 hodín. Zmes sa skoncentrovala za vákua a potom sa delila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom a usušila (Na2SO4). Odparovaním za vákua sa získala svetložltá guma, ktorá sa chromatografovala na Kieselgel 60 v 25 % etylacetát/n-hexáne. Kombináciou príslušných frakcií nasledovaných rekryštalizáciou z acetón/n-hexánu sa získala titulná zlúčenina ako biele kryštály (1,20 g; 46 %).
Teplota topenia 151 až 153 “C. nájdené: C 61,04 % H 4,91 % N 3,86 % C20H19ClFNO4 vypočítané:C 61,31% H 4,89% N 3,57% v max (KBr): 3360,3310,2950,1680,1640 a 840 cm’1 'H nmr (CDC13)5: 1,40 (3H,s), 1,56 (3H,s), 2,12 (lH,d,exD2O), 2,50 (3H,s), 3,84 (lH,dd), 5,62 (lH,dd), 6,91 (lH,d), 6,95 (lH,br,d), 7,23 (lH,t), 7,75 (lH,m), 7,83 (lH,dd), 7,92 (lH,d), 7,96 (lH,dd).
m/z: 391 (M+, 1 %), 373 (4), 358 (88), 203 (50), 157 (100).
Príklad 18 cis-6-Acetyl-4-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol
NMR (CDC13):5 1,41 (3H,s), 1,55 (3H,s), 2,50 (3H,s), 3,85 (lH,dd), 5,67 (lH,dd), 6,92 (lH,d), 7,03 - 7,20 (lH,m), 7,78 - 7,90 (2H,m), 7,95 (lH,s).
Príklad 19 trans-7-Acetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-3-ol Teplota topenia 189 až 193 °C.
Príklad 20 trans-6-Acetyl-4S(2-fluór-5-pyridínkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol Teplota topenia 84 °C.
Príklad 21 trans-6-Acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol Teplota topenia 208 °C.
Nasledujúce príklady sa pripravujú použitím postupov analogických k tým, ktoré boli opísané.
Príklad 22 trans-6-Acetyl-4-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Príklad 23 cis-6-Acetyl-4-(2-chlór-5-íluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Farmakologické údaje
1. Potkaní sociálny interakčný test
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu testovať na terapeutické využitie použitím opísaných postupov a to nasledovne:
Potenciálne anxiolytické vlastnosti sa vyhodnocujú použitím postupu potkanej sociálnej interakcie, ktorý je opísaný v publikácii (1980, J. Neurosci, Methods 2, 219 až
238). V tomto modeli anxiolytických činidiel sa selektívne
SK 281456 Β6 zvyšuje sociálna interakcia nezávisle od účinku pohybovej aktivity.
Metóda
Samčie Sprague-Dawley potkany (Charles River, U. K., 250 - 300 g) sa umiestnia jednotlivo na 3 dni pred testovaním. V testovaný deň sa zvieratá náhodne určia do skupín s 8 až 16 členmi a sú dávkované orálne pri objeme dávky 1 ml/kg s rôznymi dávkami zlúčeniny (1 až 300 mg/kg) alebo sa podáva vehikulum. Po 60 minútach sa potkany umiestnia podľa váhy a liečby zostaveného páru samcov (stretávajúcich sa po prvýkrát) v sociálno interakčnej škatuli pri vysokom osvetlení, v neznámych pomeroch. Škatuľa je vyrobená z bieleho plexiskla s rozmermi 54 x 37 x 26 cm s priesvitnou čelnou stranou. Dno je rozdelené do 24 rovnakých štvorcov a je jasne osvetlené (115 lux). Čas (sek.) strávený v aktívnej sociálnej interakcii (oňuchávanie, čistenie, sledovanie, párenie, preliezanie cez alebo pod, zápasenie, hryzenie) je vyhodnocovaná „naslepo“ diaľkovým sledovaním, ako je počet pretnutí štvorcov (ako index schopnosti pohybu).
Stredná a štandardná chyba pre čas strávený v sociálnej interakcii a množstvo pretnutí štvorcov sa vypočítajú na každú osobitnú liečebnú skupinu a liečivo-vyvolávajúce zmeny sa vyjadrujú ako percento nárastu alebo úbytku z kontrolných hodnôt. Štatistické porovnania sa robia medzi vehikulom a liečivom liečených skupín použitím postupu Dunnctťs mnohonásobného porovnania nasledujúcou významnou cestou variantnej analýzy.
Drogy sú suspendované v 1 % metylcelulóze.
2. MES test
Test maximálneho elektrošokového záchvatu (MES) pri hlodavcoch je obzvlášť citlivý na detekciu potenciálnych anti-konvulzívnych vlastností. V tomto modeli anti-konvulzívne činidlá zdvíhajú prah elektricky indukovaných záchvatov, zatiaľ čo pro-konvulzanty znižujú záchvatový prah.
Metóda
Myši (samce, Charles River, U.K. CD-1 rod, 25 až 30 g) sa náhodne označili do skupín po 10 až 20 a bolo im podávané orálne alebo intraperitoneálne dávkový objem 10 ml/kg s rôznymi dávkami látky (0,3 až 300 mg/kg) alebo vehikula. Myši sa potom podrobili po 30 alebo 60 minutách po dávke jednoduchého elektrošoku (0,1 sek., 50 Hz, sínusový tvar vlny) vykonanému komeálnymi elektródami. Stredný prúd a štandardná chyba požadované na indukovanie tónického záchvatu pri 50 % (CC50) myší v konkrétnej liečenej skupine sa určilo metódou „hore a dolu“ Dixona a Mooda (1948)2. Štatistické porovnania medzi vehikulom a drogou liečenými skupinami sa urobili metódou Litchfield a Wilcoxon (1949)3.
Pri kontrolných zvieratách CC50 je zvyčajne 14 až 18 mA. Preto prvé zviera v kontrolnej skupine je podrobené prúdu 16 mA. Ak tónický záchvat nenasleduje, prúd sa pre nasledujúcu myš zvýši. Ak sa tónický záchvat vyskytne, potom sa prúd zmenší, a tak ďalej, až kým nie sú testované všetky zvieratá v skupine.
Počíta sa nárast alebo pokles v CC50 pre každú skupinu v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Štúdie sa uskutočnili s použitím Hugo Sachs elektronického stáleho bežného šokového generátora s celkovo premenným riadením úrovne šoku od 0 do 300 mA a menilo sa po 2 mA krokoch.
Drogy sú suspendované v 1 % metylcelulóze.
Literatúra
L Loscher, W. a Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145 až 181
2. Dixon, W. J. a Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109 až 126
3. Litchfield, J. T. a Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99 až 113
Výsledky
Zlúčenina z príkladu 17 zvýšila prah šoku na 105 % pri dávke 10 mg/kg p.o.
3. X-bludisko
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť testované na terapeutickú funkčnosť použitím postupu vysvetleného nasledovným spôsobom:
Úvod
Test X-bludisko anxiozity (Handley a Mithani, 1984) skúša prieskumnú odpoveď naivných potkanov v okolí, ktoré poskytuje dva anxiogénne (otvorené ramená) a relatívne neanxiogénne (zatvorené ramená) priestory. Selektívny výber v prieskume otvorených ramien nasledujúci po aplikácii drogy sa potom považuje za indikovanie anxiolutických účinkov.
Metóda
X-bludisko bolo zdvihnuté 70 cm nad podlahu a pozostávalo z dvoch uzavretých ramien 45 cm (dlhé) x 15 cm (široké) a 10 cm (vysoké) a dvoch otvorených ramien 45 x x 10 x 1 cm, usporiadaných tak, že dve ramená každého typu boli oproti sebe. Oba typy ramien boli označené do dvoch rovnakých sekcií. Potkany boli umiestnené do stredu X-bludiska a pozorované počas 10 minút, v tomto čase sa zaznamenávali nasledujúce parametre: L Počet vstupov do a čas strávený (a) v otvorených ramenách, (b) v uzavretých ramenách, (c) na konci otvorených ramien a (d) na konci uzavretých ramien; 2. počet prejdených sekcií. Strach vyvolaný v otvorených ramenách prevyšuje strach v zatvorených ramenách a potkany typicky majú jasnú preferenciu pre zatvorené ramená. Anxiolytické drogy zvyšujú počet vstupov do a čas strávený na vonkajšej polovici otvorených ramien, a tiež percento vstupov do a čas strávený v celkom otvorených ramenách. Tieto štyri miery anxiozity, a tiež celkový počet prejdených sekcií, boli počítané pre každé zviera. Drogy boli podávané intraperitoneálne alebo orálne skupinám 6 až 12 potkanov 30 až 60 minút pred testovaním. Štatistické porovnania medzi vehikulom a drogou liečenými skupinami sa urobili „U“-testom Mann-Whitneya (dvojstranný).
S. L. Handley a S. Mithani, Arch.Pharmacol., 1984, 327, 1 až 5
4. Krížený pes zdržaný cerebrálnym vazospazmom
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť testované na terapeutickú funkčnosť použitím postupov vysvetlených nasledujúcim spôsobom:
Dvadsaťpäť samčích krížených psov, s váhou 9 až 12 kg, sa použije v týchto štúdiách. Zvieratá sa umiestnia a stará sa o ne v súlade s Guide pre Čare and Use of Laboratory Animals [DHEW (DHHS)] číslo publikácie (NIH) 85 23, upravené 1985], Všetky postupy použitia laboratórnych zvierat sú schválené Institutional Animal Čare a Use Committe SmithKline Beecham Pharmaceutical. Každé zviera je anestetizované s pentobarbitálom (35 mg/kg, i v) a umiestnené na ohriaty operačný stôl v polohe ležiac na chrbte. Všetky zvieratá sa potom tracheotomizujú, paraly
SK 281456 Β6 žujú (tubokurarín; 0,1 mg/kg, i.v.) a umelo ventilované izbovým vzduchom. Prílivový koniec CO2 (et CO2) je nepretržite monitorovaný a arteriálna analýza krvného plynu sa vykonáva periodicky tak, aby zistila stabilné a adekvátne vetranie v priebehu každého experimentu. Polyetylénové kanyly sa umiestnia v ľavej vonkajšej krčnej žile a pravej femorálnej artérii a žile na podanie drogy, pričom sa súčasne monitoruje arteriálny krvný tlak a krvná vzorka. Transfemorálna katetrizácia ľavej vertebrálnej artérie sa potom vykonáva cez ľavú femorálnu artériu použitím 5 fŕench Lehman dakron katétra (Bard, Tewksbury MA). Anestéza je doplnená, ak je to potrebné s pentobarbitalom (5 mg/kg, intravenózne) pred experimentálnou periódou.
Účinky zlúčenín tohto vynálezu na akútny cerebrálny vazospazmus sú vyhodnotené na 15 psoch. Pri všetkých zvieratách kontrolný digitálny odčítaci angiogram prednej spinálnej artérie a bazilámej artérie sa ziska nasledovnými intravertebrálnymi injekciami rádiokontrastného materiálu (Omnipaque 300). Pri každom psovi sa potom 4 ml cerebrospinálnej tekutiny odstráni z dorzálnej cisterny cez ihlovú punkciu atlantookcipitálnej membrány a vstrekne sa 4 ml autológovej venóznej krvi. Angiogram sa potom opakuje pri každom psovi 30 minút následným podaním intracisternálnej krvi a akútny vazospazmus bazilámej a prednej spinálnej tepny sa určí a vypočíta. Infúzia vehikula (10 % polyetylénglykolu 200) počas 30 minút nemá žiadny účinok na akútny vazospazmus. Účinok 30 minútovej infúzie testovanej zlúčeniny na zmenu akútneho vazospazmu sa zachováva v bazilámych a predných spinálnych artériách.
Účinky zlúčenín tohto vynálezu sa tiež skúšajú v chronickom psom modeli zdržaného cerebrálneho vazospazmu (dva hemoragické modely cerebrálneho vazospazmu). V tomto modeli sa získa kontrola vertebrálneho angiogramu a autológna krv sa podáva intracistemálne 1 deň (ako je uvedené). Na 3 deň sa intracistemálne podávanie krvi opakuje a ťažký zdržaný vazospazmus sa kvantituje angiografikálne na 7 deň pri všetkých zvieratách. Infúzia vehikula (10 % polyetylénglykólu 200) počas 60 minút nemá žiadny účinok na zdržaný vazospazmus pozorovaný v bazilámych a predných spinálnych artériách (n = 5). Účinok infúzie testovaných zlúčenín na zmenu významne zdržaného vazospazmu indikuje to, že zlúčenina je aktívna.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť testované na terapeutickú funkčnosť použitím postupov vysvetlených nasledovným spôsobom:
1. Anti-Parkinsonová aktivita
Potkaní model pokrytý léziami 6-hydroxidopamínu
Uvedený test ako je opísaný v Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367, 49 až 68 a/alebo Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand. 367, 66 až 93, môže byť použitý aby sa stanovila anti-Parkinsonová aktivita zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
2. Anti-psychotická aktivita
Amfetaminom indukovaný potkaní hyperlokomočný model
Tento test ako je opísaný v Kokkindis L. a Anisman M. 1980, Psychological Bulletin, 88, 551-579, môže byť použitý na stanovenie anti-psychotickej aktivity zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí. 3 * * * * *
3. Anti-migrénová aktivita
Kortikálne rozširovaná depresia a migréna
Tento test ako je opísaný vo Wahl et al, 1987, Brain
Research, 411, 72 až 80, môže byť použitý, aby stanovil anti-migrénovú aktivitu zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Príprava zvietaťa
Experimenty sa urobili v samičích alebo samčích mačkách (2,5 až 3,0 kg), ktoré sa cez noc vyhladovali s voľným prístupom k vode. Anestéza sa indukovala so 4 až 5 % halotánu a udržiavala intravenóznym podávaním a-chloralózy (90 až 110 mg/kg). Rektálna teplota a základný kyselinový stav sa udržiavali vnútri psychologického rozsahu. Pravá femorálna artéria a žily sa zaviedli kanylou na meranie súčasne krvného tlaku, arteriálneho krvného odberu a podania drogy. Frekvencia srdca sa stanoví tiež zo signálu krvného tlaku a zaznamená sa. Ľavostranná parietálna kostená kraniostómia a durektómia sa sformovali a mozog sa potiahol vrstvou predbežne zohriateho minerálneho oleja na 37 °C. Zmeny v cievnom diametre sa skúmali s intravitálnym videomikroskopom a zaznamenali na videopásku.
Indukcia kortikálnej rozširovacej depresie
CSD sa indukoval pri podávaní malého množstva (30 mg kryštálovej) KC1 do oblasti nachádzajúcej sa nad bočnou kruhovou brázdou vzdialenou od záznamových elektród, skúmaných ciev a ostatných krvných ciev. Ak je mozog potiahnutý do vrstvy teplého minerálneho oleja, KC1 sa pomaly rozpúšťa do mozgu podávaním počas 5 minút. Následkom tohto času, zostávajúca KC1 sa premyla z povrchu mozgu so soľným tampónom. Zmeny v extracelulámom potenciáli a v tepnovom a žilovom diametre sa potom zaznamenali v čase až do 120 minút.
Drogová liečba
Zlúčenina z príkladu 17, suspenzia (10 mg/kg, i.p.) alebo vehikulum (1 % labrasol i.p.) sa podávala 90 minút pred CSD indukciou.
KCl-indukované reprodukované CSD výsledky pri kontrolných zvieratách (n = 4) sa monitorovali počas skúšobnej doby. V kontraste, v príklade 17 liečené zvieratá (n = 3) len počiatočné CSD výsledky sa detegujú v reakcii na KC1 aplikáciu. Celkové stredné (min - max) Číslo CSD výsledkov v kontrolných a liečených skupinách boli súčasne 5,5 (4 až 9) a 2 (1 až 2).
Celkové trvanie CSD-podobných výsledkov bolo
60,3 ± 6 minút (n = 4) v kontrole a bolo významne (p < 0,5) redukované na 13,7 ± 0,3 minút v prípade 17 liečených zvierat (1 = 3).
4. Cerebrálna ischémia
a) Mongoloidný gerbil test
In vivo experimenty sa prenášajú von na dospelé mongoloidné gerbils (Tumblebrook Farm (MA)), s váhou 60 až 80 g. Prechodná ischémia predného mozgu je produkovaná spojením bilaterálnej karotídnej artérie pod 2,5 % izoflouránu v 100%-nej O2 anestézii, zvieratá boli umiestnené na vykurovací vankúš tak, aby sa zachovala telová teplota na 37 °C. Bežné karotické artérie sú exponované a aneurizmové svorky sú umiestnené na obe artérie počas určitého časového intervalu indikovaného na obrázkových legendách. PBN rozpustený vo fyziologickom roztoku sa podával intraperitoneálne ako bolus 30 min. pred oklúziou (predliečením) alebo okamžite po a znovu na 6 hodín reperfúziou, následne tou istou dávkou b.i.d. počas 2 dní (následnou liečbou). Na kvantifikáciu CA1 neurónov, sa zvieratá obetujú na 7 dní postischémiou a premyjú s pufrovaným formalínom. Mozgy sú vytiahnuté, uskladnené vo formalíne počas 3 dní, vložené do parafínu, rozkrojené na 7 pm hrubé koronálne sekcie (1,5 až 1,9 mm zozadu k bregme15) a zafarbené s tionínom. Číslo intaktných neurónov pri 750 pm dĺžke CA1 vrstvy na obe hipokampálne strany 3 sekcií je vypočítané na každé zviera.
b) MCAO metóda
Tri rasy dospelých samčích potkanov (SHR) sa získajú od komerčných predajcov (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; a Charles River, jednotlivo) vo veku 18 týždňoch (250 až 300 g váha) a umiestnia sa počas 2 až 4 týždňov až do využitia v týchto štúdiách. Aby sa preskúmalo, že rasy študovaných zvierat sú skutočne hypertenzné a normotenzné, skupiny zvierat z každej rasy sa anestetizovali s 2 % izoflouránom (Anaquest, Madison, Wl) a chronicky pripravili za aseptickými pomermi na zaznamenanie krvného tlaku. Femorálna artéria sa zaviedla kanylou s polyetylénovou rúrkou (PE60; Clay Adams. Parsippany, NJ) rozšírením práve do zostupujúcej aorty. Rúrka sa viedla subdermálne z artérie a upevnila sa medzi lopatku presne pod chrbát šije a čistila/plnila sa so sterilným izotonickým fyziologickým roztokom. Incízie sa uzavreli bežným 2-0 hodvábnym stehom a liečili sa s 5 % lidokaínovou masťou (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M.A.). Zvieratá sa uzdravia z operácie/anestézy do 5 minút. Stredné krvné arteriálne tlaky sa zaznamenali 4 až 5 hodín po operácii počas 5 minút/potkan spojením exteriérovej rúrky pri každom potkanovi do Statham tlaku transduktorom (P2.3Db; Statham Medical Inštrumente, Los Angeles, CA) s výkonom polygrafii (Model R711: Beckman Instruments, Inc., Fullerton. CA).
Fokálna mŕtvicová procedúra
MCAO alebo predstieraná operácia sa vykonala v SHR, SD potkanoch pod anestézou pentobarbitalu sodného (65 mg/kg, i.p. a ak je to potrebné doplnený). Všetkým zvieratám sa umožnil voľný prístup ku krmivu a vode pred a po operácii. Telová teplota sa v priebehu chirurgického postupu udržiavala na 37 C použitím vykurovacieho vankúša. Operácia sa vykonávala rovnako ako v predchádzajúcom opise (2.4). Pravý dorzálny povrch na hlave a oholený a pripravený na operáciu s prividón-jodínom, potkan sa umiestnil do stereotaxického zariadenia (Dávid Kopf Instruments, Tujunga, CA) na operáciu (pravej) strany hornej hlavy. 1 až 2 cm incízia sa vyrobila medzi orbitou a vonkajším auditívnym kanálom. Temporálny sval sa oddelil od lebky a stiahol bez toho, aby sa poškodilo zygomatické spojenie alebo mandibulámy nerv. Pod operačným mikroskopom a s fyziologickým roztokom irigácie, urobila sa 2 až 3 mm kraniostómia patrične rostrálna na zygiomatický skvamozálny lebkový švík. Dura mater sa otvorila nad artériou použitím upraveného hrotu 30-kalibrovej ihly. Na permanentný nárok MCAO, použitím elektrokoagulácie (Force 2 Electrosurgical Generátor, Valley Lab Inc., Boulder, CO), sa artéria stimulujúco okludovala a dorzálne rozrezala laterálnym olfaktorickým traktom na úroveň inferiórnej cerebrálnej „vain“. Malý kúsok sterilného presakujúceho fyziologického roztoku Gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, Ml) sa potom umiestnil na kraniostómiu a spánkový sval a koža sa uzavreli do dvoch vrstiev. Zvieratá na uzdravenie z anestézy boli pripustené pod vykurovaciu lampu a potom boli navrátené do ich klietok. Zvieratá sa utratili 24 hodín podľa MCAO a mozgy sa pripravili na reakčnú histologickú skúšku.
Merania ischemických zranení
Na základe neurologickej evaluácie (24 hodín po operácii) bola potkanom uskutočnená eutanázia, podaním priveľkej dávky pentobarbitalu sodného. Počas 2 až 3 minút, mozgy sa odstránili a šesť koronálnych predných mozgo vých dielov (s hrúbkou 2 mm) sa vyrobilo z úrovne olfaktorických bulbusov kortikálnym cerebrálnym spojením, tým že sa použili potkanie mozgové plátky [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA], Tieto plátky predného mozgu sa potom okamžite ponorili do 1%-neho roztoku trifenyltetrazolium chloridu (TTC) vo fosfátovom pufri pri 37 °C počas 20 až 30 minút (6.78). Napäté tkaniny sa potom fixujú filtráciou v 10%-tnom fosfáte pufrované formalínom. Dve strany každej TTC-napätej sekcie sa fotografovali vo farbe použitím polaroidovej kamery. Tieto fotografie sa analyzovali na kvantifikovanie ischemických zranení použitím zobrazovacích analýzových systémov (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.). Morfologické zmeny vzniknuté v dôsledku operácie sa vyhodnocovali v celom prednom mozgu (celkovo 11 rovinných povrchov) pri každom zvierati. 11 rovinných vyobrazení je (rovinných povrchov) pri každom zvierati. 11 rovinných vyobrazení sa získalo z každej strany šiestimi 2 mm hrubými sekciami a zodpovedajú približne 1 mm sekciovým povrchom od + 5 mm do - 5 mm z bregma (97) a zahŕňajú celý predný mozog. Tieto rovinné vyobrazovacie povrchy (z fotografií) sa digitalizovali a použili v Image Analysis Systems na stanovenie merania plôch veľkosti infarktu a opuchu. Dva parametre ischemického zranenia pred MCAO sa určia pre každý plátok ako bolo predchádzajúco opísané (2,4,98,122). „Hemisférický opuch“ sa vyjadrí ako percento vzrastu v hrúbke ipsilaterálnej (napríklad, operovaná strana) hemisféry lomeno kontralaterálna hemisféra a vypočíta sa ako:
Ipsilaterálna Kontralaterálna hemisférická - hemisférická percento oblasť oblasť hemisférického --------------------------------x 100 opuchu Kontralaterálna hemisférická oblasť „Veľkosť infarktu“ sa vyjadrí ako percento tkanív postihnutých infarktom s odvolaním sa na kontralaterálnu hemisféru a vypočíta sa ako:
percento oblasť infarktu hemisférickej =—------------------------x 100 veľkosti infarktu kontralaterálna hemisférická oblasť
Opuch a veľkosť infarktu sa vyjadria s odvolaním sa na kontralaterálnu hemisféru (napríklad, ipsilaterálne ischemické zranenie sa normalizuje do normálnej kontralaterálnej hemisféry). Tieto parametre sa determinujú pri každom plátku tak, aby sa vyhodnotil profil zranenia v celom prednom mozgu (napríklad, „predno-mozgový profil“) a na „totálnych“ zmenách predného mozgu použitím súčtu všetkých dát individuálnych plátkov v týchto formulách.
Výskyt mozgového edému spojeného s hemisférickým opuchom v dôsledku MCAO sa určil porovnaním mokrej/suchej váhy ako bolo opísané (45,118). Potkany sa utratili pomocou priveľkej dávky pentobarbitalu sodného 24 hodín po simulácii alebo MCAO operácii. Mozgy sa rýchlo odstránili, predné mozgy sa izolovali pri cerebelámom kortikálnom spojení a rozrezali sa na dve hemisféry, a každá hemisféra predného mozgu sa merala na Mettler Types H5 chemickou bilanciou (Mettler Instruments Corp. Hightstown, NJ) počas 2 minút po dekapitácii. Suchá váha sa merala pri rovnakej škále po vyschnutí hemisféry pri a nad 80 °C počas 48 až 72 hodín. Obsah vody v každej hemisfére sa vypočítal ako rozdiel medzi mokrou a suchou váhou, tak ako percento zlomku z mokrej váhy:
percento mokrá váha - suchá váha obsahu -----------------------------------x 100.
vody mokrá váha

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzopyrány vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3 S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3,5-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,5-trichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acefyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-jódbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-fluór-2-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-chlór-2-metoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, cis-6-acctyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, cis-6-acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2-fluór-5-pyridínkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-7-acetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol a cis-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje benzopyrán podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
  3. 3. Použitie benzopyránu podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu medikamentov na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, ako napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov, porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami; ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
  4. 4. Benzopyrány podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie ako terapeutické činidlá, na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou, nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, ako kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov; porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami; ako epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
SK1587-96A 1994-06-10 1995-05-31 Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich SK281456B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9411632A GB9411632D0 (en) 1994-06-10 1994-06-10 Novel treatment
GB9411798A GB9411798D0 (en) 1994-06-13 1994-06-13 Novel treatment
PCT/EP1995/002076 WO1995034545A1 (en) 1994-06-10 1995-05-31 Benzopyrans and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK158796A3 SK158796A3 (en) 1997-07-09
SK281456B6 true SK281456B6 (sk) 2001-03-12

Family

ID=26305044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1587-96A SK281456B6 (sk) 1994-06-10 1995-05-31 Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5760074A (sk)
EP (2) EP1114821B1 (sk)
JP (2) JP3575767B2 (sk)
KR (1) KR100397721B1 (sk)
CN (2) CN1234702C (sk)
AP (1) AP714A (sk)
AT (2) ATE250052T1 (sk)
AU (1) AU701060B2 (sk)
BG (1) BG63339B1 (sk)
BR (1) BR9507980A (sk)
CA (1) CA2192480C (sk)
CY (1) CY2508B1 (sk)
CZ (1) CZ286081B6 (sk)
DE (2) DE69531801T2 (sk)
DK (2) DK1114821T3 (sk)
ES (2) ES2170798T3 (sk)
FI (1) FI120686B (sk)
HK (2) HK1001286A1 (sk)
HU (1) HUT76136A (sk)
NO (1) NO315651B1 (sk)
NZ (1) NZ287872A (sk)
OA (1) OA10593A (sk)
PL (1) PL188134B1 (sk)
PT (2) PT764157E (sk)
RO (1) RO113463B1 (sk)
SG (1) SG67930A1 (sk)
SI (2) SI1114821T1 (sk)
SK (1) SK281456B6 (sk)
WO (1) WO1995034545A1 (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010021780A1 (en) * 1992-12-11 2001-09-13 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds
GB9411635D0 (en) * 1994-06-10 1994-08-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6492415B2 (en) * 1996-09-18 2002-12-10 Smithkline Beecham P.L.C. Use of benzopyranols to treat neurological disorders
GB9619492D0 (en) * 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9726543D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
GB9813949D0 (en) * 1998-06-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0028697D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 S P A Novel process
RU2413510C2 (ru) * 2005-04-04 2011-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства
JP2011522031A (ja) * 2008-06-05 2011-07-28 ミンスター・リサーチ・リミテッド 新規な治療
CA2726878A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Minster Research Limited Novel treatments
AU2010325755A1 (en) 2009-12-03 2012-06-21 Proximagen Ltd Treatment of infectious diseases
RU2012124837A (ru) * 2009-12-03 2014-01-10 Проксимэджен ЛТД Лечение аллодинии и гипералгезии
CA2877578A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Proximagen Limited Pro-drug compounds
GB201304814D0 (en) * 2013-03-15 2013-05-01 Proximagen Ltd Pro-drug compounds
GB201322932D0 (en) * 2013-12-23 2014-02-12 Proximagen Ltd Pro-drug compounds
GB201322934D0 (en) 2013-12-23 2014-02-12 Proximagen Ltd Prodrug compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
GB9112721D0 (en) * 1991-06-13 1991-07-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
DE69327965T2 (de) * 1992-12-11 2000-10-19 Smithkline Beecham Plc Pharmazeutische zusammenstellung enthaltende bizyklisch typ verbindungen
EP0673373A1 (en) * 1992-12-11 1995-09-27 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds with pharmaceutical activity
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU701060B2 (en) 1999-01-21
FI964936A0 (fi) 1996-12-10
NO965260D0 (no) 1996-12-09
DE69524871T2 (de) 2002-08-22
ES2207590T3 (es) 2004-06-01
CA2192480C (en) 2007-07-24
JP3575767B2 (ja) 2004-10-13
JPH10501251A (ja) 1998-02-03
FI964936A (fi) 1997-02-06
HK1001286A1 (en) 1998-06-12
DE69531801D1 (de) 2003-10-23
FI120686B (fi) 2010-01-29
DE69531801T2 (de) 2004-07-01
SG67930A1 (en) 1999-10-19
AP9600889A0 (en) 1997-01-31
BR9507980A (pt) 1997-08-12
CZ361796A3 (en) 1997-08-13
NO965260L (no) 1997-02-06
ATE250052T1 (de) 2003-10-15
DK0764157T3 (da) 2002-04-22
DE69524871D1 (de) 2002-02-07
SI0764157T1 (en) 2002-06-30
NO315651B1 (no) 2003-10-06
BG63339B1 (bg) 2001-10-31
RO113463B1 (ro) 1998-07-30
EP0764157A1 (en) 1997-03-26
CY2508B1 (en) 2005-12-23
EP0764157B1 (en) 2002-01-02
AP714A (en) 1998-12-23
CZ286081B6 (cs) 2000-01-12
CN1234702C (zh) 2006-01-04
CN1154698A (zh) 1997-07-16
DK1114821T3 (da) 2004-02-02
CA2192480A1 (en) 1995-12-21
AU2672795A (en) 1996-01-05
CN1336369A (zh) 2002-02-20
WO1995034545A1 (en) 1995-12-21
NZ287872A (en) 1998-05-27
PT764157E (pt) 2002-06-28
EP1114821A1 (en) 2001-07-11
HK1039115A1 (en) 2002-04-12
JP2003238554A (ja) 2003-08-27
HU9603415D0 (en) 1997-02-28
HK1039115B (zh) 2004-08-13
SI1114821T1 (en) 2004-02-29
KR100397721B1 (ko) 2004-04-28
BG101040A (en) 1997-08-29
ATE211469T1 (de) 2002-01-15
SK158796A3 (en) 1997-07-09
CN1174975C (zh) 2004-11-10
PL188134B1 (pl) 2004-12-31
OA10593A (en) 2002-07-10
EP1114821B1 (en) 2003-09-17
ES2170798T3 (es) 2002-08-16
US5760074A (en) 1998-06-02
HUT76136A (en) 1997-06-30
PT1114821E (pt) 2004-02-27
PL317579A1 (en) 1997-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281456B6 (sk) Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich
EP0673374B1 (en) Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds
KR100326968B1 (ko) 약학적 활성을 가진 이환식 화합물
WO1994013292A1 (en) Potassium channel activators for use in therapy
US6211211B1 (en) Benzopyrans and their use as therapeutic agents
AU739678B2 (en) Benzopyrans and their use as therapeutic agents
RU2147581C1 (ru) Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
US20010021780A1 (en) Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds
WO1994013297A1 (en) Potassium channel activators and use thereof in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20150531