NO315651B1 - Benzopyraner, farmasöytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som terapeutiske midler - Google Patents
Benzopyraner, farmasöytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som terapeutiske midler Download PDFInfo
- Publication number
- NO315651B1 NO315651B1 NO19965260A NO965260A NO315651B1 NO 315651 B1 NO315651 B1 NO 315651B1 NO 19965260 A NO19965260 A NO 19965260A NO 965260 A NO965260 A NO 965260A NO 315651 B1 NO315651 B1 NO 315651B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acetyl
- benzopyran
- dimethyl
- dihydro
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 9
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 5
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 2,3-dimethylbenzoylamino Chemical group 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1Cl KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- SOHAVULMGIITDH-ZXPSTKSJSA-N (1S,9R,14E)-14-(1H-imidazol-5-ylmethylidene)-2,11-dimethoxy-9-(2-methylbut-3-en-2-yl)-2,13,16-triazatetracyclo[7.7.0.01,13.03,8]hexadeca-3,5,7,10-tetraene-12,15-dione Chemical compound C([C@]1(C2=CC=CC=C2N([C@@]21NC1=O)OC)C(C)(C)C=C)=C(OC)C(=O)N2\C1=C\C1=CNC=N1 SOHAVULMGIITDH-ZXPSTKSJSA-N 0.000 description 1
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2OCC(O)=CC2=C1 LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- SOHAVULMGIITDH-UHFFFAOYSA-N Oxaline Natural products O=C1NC23N(OC)C4=CC=CC=C4C3(C(C)(C)C=C)C=C(OC)C(=O)N2C1=CC1=CN=CN1 SOHAVULMGIITDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027724 Parkinson disease 6 Diseases 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010076830 Thionins Proteins 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068944 providone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 231100000691 up-and-down procedure Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som terapeutiske midler.
Europeisk publisert patentsøknad nr. 0126311 beskriver substituerte benzopyran-forbindelser som har blodtrykkssenkende aktivitet, blant annet 6-acetyl-/ranj-4(4-fluor-benzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol.
Også EP-A-0 376 5234, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 og WO/89/05808 (Beecham Group plc) beskriver visse benzopyran-derivater som har antihypertensiv aktivitet.
EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 2777 612, EP-A-0 337 179 og EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical In-dustries Ltd.), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-415 065 (E. Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JO-2004-791 og WO/89/07103 beskriver også visse benzopyran-derivater som er antatt å ha anti-hypertensiv aktivitet.
EP-A-0 430 621 og EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) beskriver oppløsningen av visse mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av forbindelser som er beskrevet 1 de ovennevnte patentsøknader.
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) beskriver visse benzopyran-derivater som har cis isomeri i posisjon 3 og 4, og disse forbindelsene er angitt å ha anti-hypertensiv aktivitet.
PCT/GB92/01045 (SmithKline Beecham plc) beskriver visse fluorbenzoylamino-benzopyraner, pyranopyridiner og tetrahydronaftalener hvor 3- og 4-stillings-substituentene er trans i forhold til hverandre. Disse forbindelsene er blant annet angitt å ha aktivitet mot kramper og nervøsitet.
PCT/GB93/02512 og PCT/GB93/02513 beskriver ytterligere grupper av forbindelser som blant annet har aktivitet mot kramper. Disse patentsøknader er ikke offentliggjort inntil denne søknads prioritetsdato.
Man har overraskende funnet at visse forbindelser som er beskrevet i det etterføl-gende har aktivitet mot kramper og kan derfor brukes ved behandlingen av epilepsi, og dessuten antas å ha evne og muligheter ved behandling for å hindre nervøsitet, maniske depresjoner, lidelser forbundet med subaraknoide blødninger eller nervesjokk, effekter og symptomer som oppstår i forbindelse med abstinens, Parkinsons sykdom, psykose, migrene med og uten aura, cerebral ischemi, Alzheimers sykdom, schizofreni, OCD, dvs. tvangsfo-restillinger og/eller panikk og/eller aggresjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig forbindelser valgt fra gruppen: c/j-6-Acetyl-4S-(2,3-diklorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3 S-ol,/m«5-6-Acetyl-4S-(2,3-dikIor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyU2H-l-benzopyran-3R-ol,
/ra«5-6-Acetyl-4S-(3,5-diklorben2oylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3R-ol,
frans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol,
/raray-6-Acet<y>l-4-(2-tiofenkarbon<y>lamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl,2H-l-benzopyran-3-ol,/ra/w-6-Aætyl-4S-(3-tioferikarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2Klimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol,
frfl/w-6-Acetyl-4S-(2,5-diklor-3-tiofenkarbonylamino)-3,4-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol,
c/s-6-Acetyl-4S-(2,5-diklor-3-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran, 3 S-ol,/ra/K-6-Acetyl-4S-(2,3,5-triklorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol,/rans,-6-Acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-lbenzopyran-3R-ol, rra/75-6-Acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol,/ran5-6-Acetyl-4S-(3-iodobenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol, /ranj-6-Acetyl-4S-(5-fluor-2-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 - benzopyran-3R-oI,/ra/w-6-Acetyl-4S-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3 R-ol, rraw-6-Acetyl-4(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol,
cw-6-Acetyl-4S-(2,3-diklor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, c/s-6-Acetyl-4S-(3-klor-4-fluorbenzoyI 3S-ol, /rørts-6-Acetyl-4S-(2-fluor-5-pyridinlcarbonylamin^ benzopyran-3R-ol,/rfl«5-6-Acetyl-4-(2-fenoksybenzoylamino)-354-dihyciro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3^ol,/ran^-6-Acetyl-4S-(2-klor-5-fluor-24iofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol,
cw-6-Acetyl-4S-(2-klor-5-fluor-2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -
benzopyran-3S-ol, og c/.s-6-Acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,^ 3S-ol eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
Slike forbindelser er i det etterfølgende betegnet som forbindelser med formel I. Det fremgår av det ovenstående at forbindelser med formel I har chirale karbonato-mer i stillingene 3 og 4 og kan derfor eksistere som enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse innbefatter hver enkelt enantiomer og blandinger av disse, blånt annet racemater. Det er videre klart at visse enantiomere former er foretrukket for disse anvendelser, blant annet er det slik at bortsett fra subaraknoid blødning eller neuralt sjokk så er det foretrukket å bruke 3R, 4S og 3S, 4S enantiomerene, mens man for subaraknoid blødning og neuralt sjokk fo-retrekker 3S, 4R og 3R, 4R enantiomerene.
Det er videre underforstått at forbindelser med formel I eller et av dens farmasøytisk
akseptable salter også innbefater solvater av slike forbindelser, f.eks. hydrater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne som definert ovenfor, som i alt vesentlig foreligger i 3S, 4S eller 3R, 4S enantiomer form, avhengig hvorvidt forbindelsen er cis eller trans.
Det er videre underforstått at begrepet «foreligger i alt vesentlig i 3S, 4S enantiomer form» forstås slik at det er mer enn 50% til stede av 3S, 4S enantiomeren enn av 3R, 4R enantiomeren.
Mest foretrukket er det mer enn 60% av 3S, 4S enantiomeren, enda mer foretrukket mer enn 70% av 3S, 4S enantiomeren, og mest foretrukket mer enn 80% av 3S, 4S enantiomeren og enda mer foretrukket er det at det er til stede mer enn 90% av 3S, 4S enantiomeren. Aller mest foretrukket er det at det er mer enn 95% av 3S, 4S enantiomeren i forhold til 3R, 4R enantiomeren.
Det samme gjelder 3R, 4S-forbindelser.
Slike forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter er nye og utgjør et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Tilførselen til et pattedyr kan skje oralt, parenteralt, sublingualt eller transdervalt.
Den mengde som effektivt skal til for å behandle en lidelse av den type som her er beskrevet, er avhengig av de vanlige faktorer som type og grad av lidelse som skal behand-les og pasientens vekt. En enhetsdose vil imidlertid vanligvis inneholde mellom 1 og 1000 mg, mest egnet mellom 1 og 500 mg, f.eks. i området fra 2 til 400 mg, f.eks. 2,5,10,20,
30,40,50, 100, 200,300 og 400 mg av den aktive forbindelsen. Enhetsdosene vil normalt brukes en eller flere ganger pr. dag, f.eks. 1,2,3,4, 5,6 ganger pr. dag, vanligvis 1-4 ganger pr. dag, slik at den totale dose for en voksen pasient på 70 kg vil ligge i området fra 1 til 1000 mg, f.eks. fra 1 til 500 mg, dvs. i området fra ca. 0,01 til 15 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, vanligvis fra 0,1 til 6 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, f.eks. fra 1 til 6 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Det er foretrukket av forbindelsen med formel I anvendes i form at et enhetsdose-preparat, f.eks. et preparat for oral, sublingual, rektal, topical eller parenteral (da spesielt intravenøs) bruk.
Slike preparater kan fremstilles ved hjelp av blandinger og er egnet tilpasset for oral og paranteral bruk, og kan foreligge i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granulater, drops, rekonstituerte pulvere, injeserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner eller suppositorier. Det er foretrukket å bruke oralt anvendbare preparater, da spesielt formede orale preparater, ettersom disse er mest hensiktsmessige for generell anvendelse. Tabletter og kapsler for oralt bruk vil vanligvis anvendes i enhetsdoser og kan inneholde vanlige tilsetningsstoffer som bindemidler, fyllstoffer, fortynningsmidler, stabilise-ringsmidler, smøremidler, nedbrytningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og fuktemidler.
Tablettene kan belegges på vanlig kjent måte.
Egnede fyllstoffer innbefatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnede nedbrytningsmidler innbefatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater som natriumstivelse-glykollat. Egnede smøremidler innbefatter f.eks. magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler innbefatter natriumlaurylsulfat.
Slike faste orale preparater kan fremstilles på vanlig kjent måte ved at man blander, fyller og fremstiller tabletter på vanlig kjent måte. Gjentatte blandinger kan brukes for å jevnt fordele den aktive bestanddelen i de preparater hvor man bruker store mengder fyllstoffer. Slike fremstillinger er velkjente innenfor den farmasøytiske industri.
Orale flytende preparater kan f.eks. foreligge i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller safter, eller kan være til stede som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet væske før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde vanlig kjente tilsetningsstoffer som suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup-metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, alu-miniumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fettyper, emulgeringsmidler som f.eks. leci-tin, sorbitan-monooleat eller arkasia; ikke-vandige væsker (som kan innbefatte spiseoljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeaktige estere som estere av glycerinpropy-lenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler f.eks. metyl eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og hvis det er ønskelig, vanlig smaks- og fargestoffer.
Orale preparater innbefatter også kjente preparater for vedvarende frigjøring, f.eks.
tabletter eller granulater med et enterisk belegg.
For parenteral bruk kan man anvende flytende enhets-doseringsformer som inneholder forbindelsen og en steril væske. Forbindelsen, avhengig av væsken og konsentrasjo-nen, kan enten være oppslemmet eller oppløst. Parenterale løsninger blir vanligvis fremstilt ved å oppløse forbindelsen i en væske og så filtersterilisere denne før den fylles i en egnet ampulle eller beholder hvoretter disse lukkes. Med fordel kan man også oppløse tilsetningsstoffer som lokale bedøvelsesmidler, konserveringsmidler og buffere. For å bedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i ampullen eller beholderen, hvoretter vannet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner fremstilles i alt vesentlig på samme måte bortsett fra at forbindelsen suspenderes i væsken istedenfor at den oppløses i denne, og at preparatet ste-riliseres ved at det eksponeres overfor etylenoksid før det suspenderes i en steril væske. Med fordel kan man tilsette et overflateaktivt middel eller et fuktemiddel til preparatet for å lette jevn fordeling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
På vanlig kjent måte vil preparatene følges av skrevne eller trykte retningslinjer som beskriver bruken i den medisinske behandlingen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat for behandling og/eller profylakse med hensyn til nervøsitet, maniske depresjoner, lidelser forbundet med subaraknoide blødninger eller neurale sjokk, effekter som oppstår i forbindelse med abstinens i forhold til misbruk av kokain, nikoton, alkohol og benzodiazepiner, lidelser som lar seg behandle eller hindre med midler mot kramper; f.eks. epilepsi, Parkinsons sykdom, psykose, migrene, cerebral ischemi, Alzheimers sykdom, schizofreni og/eller aggresjon, hvor nevnte preparat består av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff
Et annet aspekt av oppfinnelsen angår anvendelsen av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for fremstillingen av et medikament eller preparat for behandling og/eller profylakse av nervøsitet, effekter som oppstår i forbindelse med abstinens i forhold til misbruk av kokain, nikoton, alkohol og benzodiazepiner, lidelser som lar seg behandle eller hindre med midler mot kramper; f.eks. epilepsi, Parkinsons sykdom, psykose, migrene, cerebral ischemi, Alzheimers sykdom, schizofreni og/eller aggresjon.
Videre angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Slike preparater kan fremstilles som beskrevet tidligere.
Vanligvis kan m-forbindelsene med formel I fremstilles fra de tilsvarende trans-forbindelsene ved hjelp av fremgangsmåter som generelt er beskrevert i EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-OI50202, EP-0076075, WO/89/05808, EP-0350805, EP-0277611, EP-0277612, EP-0337179, EP-0339562, EP-0355565, EP-A-415 065 (E. Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-0466131, EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004-791, og WO/89/07103.
Cw-forbindelsene med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som generelt er beskrevet i eller er analoge til de som er beskrevet i EP-A-0139992. C/s-forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet at G- Burrell et al., Tet. Letters, 31,3649-3652 (1990), eller ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet av U. Quast og E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section245,165-171 (1993).
Det er videre underforstått at racemater med formel I kan oppløses eller de enantiomer rene forbindelser med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som generelt er kjente, spesielt de som er beskrevet i EP-0430631 og EP-0355584.
Det er videre underforstått at forbindelser med formel I kan fremstilles i de ønskede enantiomere former ved å fremstille et chiralt rent epoksid ved å bruke katalysatorer og betingelser som generelt er angitt i W091/14694 eller W093/17026, hvoretter man kan omdanne epoksidene til den forønskede forbindelse med formel I ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet her.
7>tf«s-forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er angitt i PCT/GB92/01045, og disse fremgangsmåter inngår her som referanser, eller /ra/ir-forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i de forannevnte patenter.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i de forannevnte patentpublikasjoner og publikasjoner.
De følgende beskrivelser, eksempler og farmakologiske prøveresultater illustrerer oppfinnelsen.
Beskrivelse 1
2,3~Diklor-4-f1uorbenzosyre
5 g 2,3-Diklorfluorbenzen, 6,91 g aluminumtriklorid og 3,85 ml acetylklorid ble holdt på 130° i 20 timer under Argon. Det svarte reaksjonsproduktet ble helt over en blan-ding av konsentrert HCL og is hvoretter det ble tilsatt eter. Lagene ble så skilt, og den organiske fasen ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fordampning ga et svart råprodukt som ble behandlet med n-heksan. En n-heksanløsning ble så filtrert og løsemidlet fordampet, noe som ga 1,04 g 2,3-diklor-4-fluoracetofenon.
0,69 g av dette råproduktet, 23 ml 5% natriumhypoklorittløsning og 20 ml dioksan ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Løsning ble så avkjølt og fordampet, 20 ml vann ble tilsattt sammen med konsentrert HCL til pH 1, hvoretter det utfelte produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra acetononvann, noe som ga 0,36 g 2,3-diklor-4-fluorbenzosyre.
Beskrivelse 2
ci5-8-Acetyl-2-(3-klor-4-lfuorfenyl)-3fl,9b-dihydro-4,4-diinetyl-4H-benzo [ b ] py rano [4,3-d] oksazol
En løsning av trans 6-acetyl-4S-(3-klor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3R-ol (eksempel 62 i W094,136556) (3,37 g; 8,6 mmol) i 90 ml tørr diklormetan og DAST (1,40 ml; 10,59 mmol) ble holdt på romtemperatur i 2 døgn. Fordampning i vakuum fulgt av kromotografi av fordampningsresten på kiselgel 60 i 25% etylat/n-heksan, ga titteloksalinet som en fargeløs gummi (2,50 g; 78%).
'H nmr (CDCL3); 5; 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,80 (1H, d); 5,35 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,82 (1H, m), 8,00 (1H, dd), 8,10 (1H, d),
Eksempel 1
ci<y->6-Acetyl-4S-(23-diklorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-2-benzopyran-3S-ol
0,84 g/ra«s-6-Acentyl-4S-(2,3-diklorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3R-ol ble oppløst i 50 ml diklormetan. 0,325 ml dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) ble tilsatt, og løsningen ble rørt over natten. Blandingen ble så fordampet til tørr-het og kromotogrfert på kiselgel 60. Eluering med CrkCfe-EtOAc i en gradient-eluering ga 0,71 g av en blekgul gummi som ble tilsatt 20 ml dioksan og 6 ml vann inneholdende 3 ml 5N H2SO4i 2 døgn. Løsningen ble så gjort basisk med fast natriumbikarbonat, og rørt i 2 timer og så fordampet til tørrhet. Blandingen ble så delt mellom metylacetat og vann, hvoretter det organiske laget ble vasket med saltløsning. Det ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 0,639 g av en blekgul gummi. Produktene fra denne reaksjonen og 0,3 g av en tidligere syntese ble slått sammen og kromotografert på kiselgel 60. Eluering med diklormetan -1% metanol ga 0,47 g av et hvitt fast stoff, og om-krystallisering fra etylacetat-heksan og så aceton-heksan ga tittelforbindelsen med smeltepunkt på 104-107°.
[a]D= 7,50° (MeOH,c= 1,0).
Eksempel 2
^ra/is-6-Acet<y>l-4S-(23-diklor-4-fluorbenzo<y>lamino)-3,4-dihydro-2T2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Forbindelsen fra dette eksempel ble fremstilt ved å kople 2,3-diklor-4-fluorbenzosyre (Beskrivelse 1) med/ra«j-6-acetyl-4S-amino-3J4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol-D-(-) mandelatsalt ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel 1. Tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra aceton-heksan og krystallene hadde smeltepunkt på 205-206°C;
[a]<20>D= +17,6° (MeOH, c= 0,44).
Eksempel 3
rra/i5-6-Acetyl-4S-(3^-dildorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 220°C; [a]20D + 22,2° (MeOH, c = 1,18).
Eksempel 4
frans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 203°C; [a]<20>D+ 28.9° (MeOH, c = 1,0).
Eksempel 5
/ra«5-6-Acetyl-4-(2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
smeltepunkt 175,5-177°C.
Eksempel 6
/rfl«5-6-Acetyl-4S-(3-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 211-213°C.
Eksempel 7
/raif5-6-Acetyl-4S-(2,5-diklor-3-tiofenkarbonylamino)-3,4-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 194°C; [a]<20>D= 1,0° (MeOH, c = 1,03).
Eksempel 8
cw-6-Acetyl-4S-(2,5-diklor-3-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol
Et bufferskum. NMR (CDCL3) 8: 1,40 (3H), 1,54 (3H), 2,06 (1H, d), 3,84 (1H, dd), 5,60 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, brd), 7,30 (1H), 7,85 (lH,dd), 7,96 (1H).
Eksempel 9
/rafi5-6-Acetyl-4S-(23,5-triklorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 219-223°C.
Eksempel 10
/raif5-6-Acetyl-4S-(2^3>4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 167°C; [a]<20>D= 3,0° (MeOH, c = 0,945).
Eksempel 11
fra«s-6-Acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol smeltepunkt 188-191°C.
Eksempel 12
/ra«s-6-Acetyl-4S-(3-iodobenzoylamino)-3,4-dihydro-2^-dimetyl^H-beiizopyran-2H-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 171-173°C; [a]<20>D+ 15,5° (MeOH, c = 1,00).
Eksempel 13
/ra/is-6-Acet<y>l-4S-(5-fluor-2-met<y>lbenzo<y>lamino)-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 194-196°C.
Eksempel 14
/rarts-6-Acetyl-4S-(5-klor-2-metoksybenzoylamuio)-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 191-194°C.
Eksempel 15
/ra«5-6-Acetyl-4-(2^-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2^-dimeryl-2H-l-benzopyran-3-ol
smeltepunkt 188-189°C.
Eksempel 16
CM-6-Acetyl-4S-(23-diklor-4-lfuorbenzoylamino)-3,4-dihydrp-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol
smeltepunkt 130°C.
Eksempel 17
cis-6-Acetyl-4S-(3-klor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol
En løsning av oksasolin (D2) (2,5 g; 6,68 mmol) i 45 mil ,4-dioksan, 15 ml vann og 6 ml 5N svovelsyre ble holdt på romtemperatur i 1 døgn. Det ble tilsatt et overskudd av NaCHC>3 og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så konsentrert i vakuum og delt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, salt-løsning og så tørket over natriumsulfat.
Fordampning i vakuum ga en blekgul gummi som ble kromatografert på kiselgel 60 med 25% etylacetat i n-heksan som elueringsmiddel. Kombinasjon av passende fraksjo-ner fulgt av en omkrystaltisering fra aceton/n-heksan ga tittelforbindelsen som hvite krys-taller (1,20 g; 46%), smeltepunkt 15I-153°C.
Funnet: C, 61,04; H, 4,91; N, 3,86 CioH^ClFNO* C, 61,31; 5,4,89 ogN, 3,57%.
v max (KBr): 3360, 3310, 2950, 1680, 1640, 1260 og 840 cm"<1>
'H nmr (CDXL3)8: 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,12 (1H, d, exD20), 2,50 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 5,62 (lH,dd), 6,91 (1H, d), 6,95 (1H, br, d), 7,23 (1H, t), 7,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,96 (IH, dd). M/z: 3,91 (M<+>, 1%), 373 (4), 358 (88), 203 (50), 157 (100).
Eksempel 18
cw-6-Acet<y>l-4-(2r3»4-trifluorbenzo<y>lamino)-3,4-dihydro-2,2-dinietyl-2H-l-benzopyran-3-ol
NMR (CDC13);5 1,41 (3H, s), 1,55 (3H,s), 2,50 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 5,67 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,03-7,20 (1H, m), 7,78-7,90 (2H,m), 7,95 (1H, s).
Eksempel 19
fraii5-7-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
smeltepunkt 189-193°C.
Eksempel 20
/'rans-6-Acet<y>l-4S(2-fluor-S-p<y>ridinkarbon<y>lamino)-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
smeltepunkt 84°C.
Eksempel 21
/ra«j-6-Acetyl-4-(2-fenoksybenzoylamino)-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
smeltepunkt 208°C.
De følgende eksempler ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåter analoge til de som er beskrevet ovenfor.
Eksempel 22
/rans-6-Acetyl-4-(2-klor-5-fluor-2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2^-dimetyl-2H-1-benzopy ran-3-ol
Eksempel 23
m-6-Acetyl-4-{2-klor-5-fluor-2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
FARMAKOLOGISKE DATA
1. Sosial interaksjonsprøve for rotter
Forbindelsen med formel I eller deres farmasøytiske akseptable salter kan prøves for sin terapeutiske anvendelse ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet i det etter-følgende: Potensiell anksiolytiske egenskaper ble bedømt ved å bruke en fremgangsmåte med hensyn til sosial interaksjon mellom rotter slik det originalt er beskrevet av File (1980, J. Neurosci, Methods 2,219-238). I denne modellen vil anksiolytiske midler selektivt øke den sosiale interaksjonen uavhengig av en eventuell effekt på den lokomotoriske aktiviteten.
Fremgangsmåte
Sprague-Dawley hannrotter (Charles River, U.K., 250-300 g) ble puttet i bur en-keltvis i 3 døgn før prøving. På selve prøvedagen ble dyrene vilkårlig fordelt i grupper på 8-16 dyr og dosert oralt med et dosevolum på 1 ml pr. kg kroppsvekt med forskjellige doser av forbindelsen (1-300 mg/kg kroppsvekt) eller bare den rene prøvevæsken. 6 minutter etter doseringen ble rottene plassert sammen med en vekt- og behandlingstilsvarende hann (som den møtte for første gang) i et sosialt interaksjonsbur under sterkt uvanlige betingelser, blant annet med sterkt lys. Selve buret var laget av hvite plater 54x37x26 cm med en gjennomsiktig forside. Gulvet var delt i 24 like kvadrater og var skarpt belyst (115 lux). Den tid som var brukt (i sekunder) i aktiv sosial interaksjon (snusing, pleiing og pass, lø-ping etter, klatring over og under dyret, løping langs veggen, biting etc.) ble skåret «blindt» ved hjelp av et fjernstyrt kamera og det samme i et antall kvadrater som ble krysset (som en indeks på lokomasjon).
Middel og standardfeil for tid som ble brukt med hensyn til sosial interaksjon og . antall kvadrater som ble krysset ble så beregnet for hver spesiell behandlingsgruppe og medikament-induserte forandringer ble uttrykt som 1% økning eller senkning i forhold til kontrollverdiene. Statitiske sammenligninger ble gjort mellom de grupper som bare fikk kontroll væsken, og de som fikk væsken pluss den aktive bestanddelen, ved å bruke Dun-netts multipel sammenligningsmetode etterfulgt av en signifikant enveis-analyse med hensyn til variasjonen.
De aktive forbindelser var suspendert i 1% metylcellulose.
2. MES-PRØVE
En prøve for terskelverdiene med hensyn til det maksimale elektrosjokk-antallet (MES) hos gnagere er spesielt følsom for å påvise eventuelle egenskaper med hensyn til aktivitet mot kramper. I denne modellen vil midler mot kramper heve terskelverdien med hensyn til elektrisk induserte kramper, mens midler som fremmer kramper vil senke den tilsvarende terskelverdien.
Fremgangsmåte
Hannmus (Charles River, U.K. CD - 1-rase, 25-30 g) ble vilkårlig fordelt i grupper på fra 10-20 dyr og dosert oralt eller intraperitonalt ved et dosevolum på 10 ml/kg kroppsvekt med forskjellige doser av forbindelsen (0,3-300 mg/kg) eller kontrollvæske. 30 eller 60 minutter etter dosering ble musene underkastet enkle elektrosjokk (0,1 sekund, 50Hz, enkel bølgeform) som ble tilført via korneale elektroder. Den midlere strømstyrke og standardfeilen som var nødvendig for å gi et tonisk krampeanfallhos 50% (CC50) av musene i en spesiell behandlingsgruppe ble bestemt ved den såkalte opp- og ned-metoden til Dixon og Mood (1948)<2>. Statistiske sammenligninger mellom de gruppe som vare fikk væsken og de som ble behandlet med den aktive forbindelsen ble utført ved å bruke fremgangsmåten til Litchfield og Wilcoxon (1949)<3>.
Hos kontrolldyrene var CC50vanligvis 14-18 mA. Det første dyret i kontrollgruppen ble således underkastet en strømstyrke på 16 mA. Hvis dette ikke ga en tonisk krampe, så ble strømstyrken øket for det etterfølgende forsøksdyret. Hvis man fikk en tonisk krampe så ble strømstyrken nedsatt osv. inntil alle dyrene i gruppen var undersøkt.
Prosentvis økning eller senkning i CC50for hver gruppe ble så sammenlignet med kontrollgruppen.
Undersøkelsene ble utført ved å bruke en Hygo Sachs Electronic Constant Current Shock-generator med en totalt variabel kontroll med hensyn til sjokknivå fra 0 til 300 mA og man brukte vanligvis trinn på 2 mA.
De aktive forbindelser var suspendert i 1% metylcellulose.
Referanser
1. Loscher, W. og Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2,145-181
2. Dixon, W.J. og Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn. 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. og Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,
99-113.
Resultater
Forbindelsen fra eksempel 17 økte terskelverdien med hensyn til sjokk ved 150% i en dose på 10 mg/kg p.o.
X-labyrint
Forbindelsene med formel I eller deres farmasøytiske akseptable salter kan prøves for deres terapeutiske anvedbarhet ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor.
Innledning
X-labyrintprøven med hensyn til nervøsitet (Handley og Mithani, 1984) undersøker rottenes nysgjerrighetsreaksjon i miljø som gir muligheter både med hensyn til aksiogene områder (åpne armer) og relativt ikke-aksiogene områder (lukkede armer). En selektiv økning med hensyn til undersøkelse av de åpne armene etter en forbehandling med medikamenter antas derfor å indikere en anksiolytisk effekt.
Fremgangsmåte
X-labyrinten ble hevet 70 cm over gulver og besto at to lukkede armer som var 45
cm lange og 15 cm bredde og 10 cm høye og to åpne armer 45x10x1 cm plassert slik at de to armene av hver type var motsatt hverandre. Begge armtypene var markert i to like deler. Rottene ble plassert i sentrum av X-labyrinten og observert i en periode på 10 minutter og i løpet av dette tidsrom noterte man følgende parametre: 1) antall inntrengen i og den tid som ble brukt a) i de åpne armene, b) i de lukkede armene, c) i enden av de åpne armene og d) i enden av de lukkede armene. 2) Antall seksjoner som ble krysset. De åpne armene frembringer større frykt enn de lukkede armene, og rotter vil vanligvis vise en klar prefe-ranse for de lukkede armene. Anksiolytiske medikamenter øker antall inntrengen i og den tid som brukes i den ytre halvpart av de åpne armene, foruten prosentvis inntrengen inn i og tid som ble brukt i hele de åpne armene. Disse fire målene for nervøsitet og antall seksjoner som ble krysset, ble beregnet for hvert dyr. Medikamentene ble tilført intraperitonalt eller oralt til grupper på 6 til 12 rotter fra 30 til 60 minutter før prøving. Statistiske sammenligninger ble så utført mellom de grupper som fikk tilført medikamenter og de som bare ble tilført forsøktsvæsken alene ved å bruke en Mann-Whitney «U»-prøve (tohalet).
S.L. Handley og S. Mithani, Arch. Pharmacol., 1984 327 1-5.
4. Forsinkede cerebrale vasospasmer hos bastard-hunder
Forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter ble videre undersøkt for sin terapeutiske anvendbarhet ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor: 25 bastarad-hannhunder hvis kroppsvekt var fra 10-12 kg ble brukt i disse undersøkelsene. Dyrene ble behandlet i overensstemmelse med «the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals [DHEW (DHHS) publication No. (NIH) 85-23, revidert 1985]. Alle fremgangsmåtene som ble anvendt i forbindelse med laboratoriedyrene var godkjent av «the Institutional Animal Care and Use Committe hos SmithKline Beecham Pharmaceutical. Hvert dyr ble bedøvet med pentobarbital (35 mg/kg, iv) og plassert på et oppvarmet operasjonsbord i ryggposisjon. Alle dyrene ble så trakiotomisert, paralysert (tubocurarin; 0,1 mg/kg, i.v.) og kunstig ventilert med romluft. Innholdet av karbondikosid både på inngående og utgående luft ble kontinuerlig målt og det ble periodevis utført gassanalyser fra arterieblodet for å sikre en stabil og adekvat ventilering under hvert eksperiment. Polyetylen-kanyler ble plassert i venstre ytre halsvene og i den høyre lårarterie og vene for tilførsel av medikamenter, samtidig som man målte arterieblodtrykk og kunne ta ut blodprøver. Det ble så utført en transfemoral kateterisering av venstre vertebral arterie via den venstre lårarterien, idet man brukte et 5 french Lehman dakron-kateter (Bard, Tewksbury MA). Bedøvelsesmidlet ble tilført etter behov med pentobartital (5 mg/kg, i.v.) før eksperimentene ble utført.
Effektene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på akutt cerebral vasospasmer ble så undersøkt hos 15 hunder. I alle dyrene målte man et kontrolldigialt sub-traksjonsangiogram av den fremre spinale arterien og den basilære arterien etter en intra-vertebral injeksjon av radiokontrastmateriale (Omnipaque 300). Hos hver hund ble så 4 ml av spinalvæsken tatt ut fra den dorsale cisternen via en nålepunktering av den atlanto-okkipitale membranen, hvoretter man injiserte 4 ml autologt veneblod. Et angiogram ble så opptatt for hver hund 30 minutter etter den intracisternale tilførselen av blod, hvoretter man identifiserte og målte en eventuell akutt vasospasme både i de basilære og i de fremre spinale arterier. Infusjonen av forsøktsvæsken (10% polyetylenglykol 200) i 30 minutter hadde ingen effekt med hensyn til akutte vasospasmer. Effekten av en 30 minutters infusjon av prøveforbindelsene på reverseringen av de akutte vasospasmer ble observert både i de basilære og av fremre spinale arterier.
Effektene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble også undersøkt i den kroniske hundemodellen med hensyn til forsinket cerebral vasospasme (den såkalte to-blødningsmodellen med hensyn til cerebral vasospasme). I denne modellen opptok man et kontrollvertebralt angiogram og autologt blod ble tilført intracisternalt på dag 1 (som ovenfor). På dag 3 ble den intracisternale tilførselen av blod gjentatt og de alvorlige forsinkede vasospasmene ble kvantifisert angiografisk på dag 7 for alle dyrene. Infusjonen av prøvevæsken (10% polyetylenklykol 200) i 60 minutter hadde ingen effekt på de forsinkede vasospasmer man kunne observere i de basilære og fremre spinale arterier (n = 5). Effekten av en infusjon av prøveforbindelsen på reverseringen av signifikant forsinkede vasospasmer indikerer at forbindelsen er aktiv. 5. Forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter kan prøves med hensyn til terapeutisk anvendbarhet ved å bruke de fremgangsmåter som er angitt nedenfor: 1) Aktivitet mot Parkinsons sykdom
6-Hydroksydopamin-såret rottemodell
Den ovenfor angitte prøven er beskrevet av Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367,49-68, og/eller Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol Scand 367,69-93, og kan brukes for å bestemme aktiviteten mot Parkinsons sykdom for forbindelsen med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter.
2) Antipsykotisk aktivitet
Amfetamin-indusert rotte-hyperlokomosjonsmodell.
Den ovenfor angitte prøven er beskrevet av Kokkindis L, and Anisman, M, 1980, Psychological Bulletin, 88,551-579, og kan brukes for å bestemme den antipsykotiske aktiviteten for forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter.
3) Aktivitet mot migrene
Hjernebark-spredende depresjon og migrene
Denne prøven er beskrevet av Wahl et al, 1987, Brain Research, 411, 72-80,
og kan brukes for å bestemme aktiviteten mot migrene for forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter.
Preparering av forsøksdyr
Eksperimentene ble utført på hann- eller hunnkatter (2,5-3,0 kg) som var fastet over natten med fri adgang til vann. Bedøvelse ble indusert med 4-5% halotan og opprettholdt ved intravenøs tilførsel av a-kloralose (90-110 mg/kg). Rektal temperatur og syrebase-status ble opprettholdt innenfor de normale områder. Det ble innsatt en kanyle i den høyre lårarterien og høyre lårvenen for å måle blodtrykk, for å kunne ta ut prøver av arterieblod og for å kunne tilføre medikamenter henholdsvis. Man målte også pulsen ut fra blodtrykk-signalet. Det ble så utført venstre side issebenskraniotomi og durektomi og hjernen ble dekket med et lag av forvarmet mineralolje ved 37°C. Forandringer i kardiameter ble un-dersøkt og målt ved hjelp av intravital videomikroskopi og dokumenter på en videotape.
Induksjon av spredende depresjon i hjernebarken
CSD ble indusert ved å tilføre en mindre mengde (30 mg krystall) av KO til et om-råde av den suprasylivanske gyrus som lå motsatt måleelektrodene, de kar som var under observasjon og andre blodkar. Idet hjernen blir dekket med et lag av varm mineralolje, vil KC1 oppløses langsomt i hjernen i løpet av en 5 minutters periode. Deretter ble gjenværen-de mengder av HC1 vasket ut fra hjernens overflate ved hjelp av en liten saltsvamp. Man målte så forandringer i det ekstracellulære potensialet og i arterie- og vene-diameteren i en periode på opp til 2 timer.
Medikamentbehandling
Forbindelsen fra eksempel 17 i suspensjon (10 m g/kg, i.p.) eller prøvevæsken (1% labrasol i.p.) ble tilført 10 minutter før CSD-induksjon.
KCl-induserte reproduserbare CSD-reaksjoner hos kontrolldyrene (n = 4) ble målt over hele observasjonsperioden. I motsetning kunne man påvise at i dyr som var behandlet med forbindelsene fra eksempel 17 (n = 3) kunne man bare påvise en begynnende CSD-reaksjon med hensyn til anvendelsen av KC1. Det totale mediane (min-max) antall CSD-reaksjoner hos kontrollgruppen og i de behandlede gruppene var 5,5 (4-9) og 2 (1-2), henholdsvis. Den totale varighet av CSD-lignende reaksjoner var 60,3 ±60 minutter (n = 4) hos kontrolldyrene og var signifikant (p<0,05) redusert til 13,7±0,3 minutter hos de dyr som var behandlet med forbindelsen fra eksempel 17 (n = 3).
Cerebral ischemi
a) Prøve på mongolsk erkenrotte
In vivo eksperimentene ble utført på voksne mongoliske ørkenrøtter (Tumblebrook
Farm (MA), som veide mellom 60 og 80 g. Forbigående ishcemi i forhjernen ble frem-bragt ved en bilateral ombinding av karbotidarterien under bedøvelse med 2,5% isofluoran i 100% O2, hvoretter dyrene ble plassert på en varmepute for å holde kroppstemperaturen på 37°C. De felles karotidarteriene ble eksponert og aneurisme-klyper ble plassert på begge arterier i et visst tidsrom som angitt på figurtekstene. PBN ble oppløst i saltløsning og tilført intra-peritonalt som en bolus 30 minutter før okklusjon (forbehandlingen) eller umiddelbart etter og igjen 6 timer etter reperfusjon, fulgt av den samme dose b.i.d. i 2 døgn (postbehandling). For kvantifisering av CA1-neuroner, ble dyrene drept 7 dager etter ischemi-frembringelsen og perusert med buffret formalin. Hjernen ble tatt ut og lagret i formalin i 3 døgn, innleiret i paraffin, og deretter ble laget 7-um tykke koronale snitt (1,5-1,9 mm bak bregma'<5>>og de ble så farget med tionin. Antall intakte neuroner over en leng-de på 750 um av CA1 -laget på begge de hippokompale sider av 3 snitt, ble tellet for hvert dyr.
b) MCAO-metode
Tre raser av voksne hannrotter (SHR) ble kjøpt fra kommersielle firmaer (Taconic
Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; og Charles River, henholdsvis) med en alder på 18 uker og med en kroppsvekt fra 250 til 300 g, og de ble så plassert i bur fra 2 til 4 uker før de skulle anvendes i undersøkelsene. For å verifisere at de innkjøpte dyrene virkelig var hypertensive og normotensive, ble grupper av dyr fra hver rase bedøvet med 2% isofluran (Anaquest, Madison, Wl) og kronisk bearbeidet under aseptiske betingelser for måling av blodtrykk. Det ble innsatt en kanyle i lårarterien med et polyetylen-rør (PE60; Clay Adans. Parsippany, NJ) og selve kanylen ble ført helt inn til den nedløpende aorta. Røret ble ført subdermalt fra arterien og tatt ut mellom skulderbladene like bak nak-ken, og ble renset/fylt med sterilt isotonisk saltløsning. Snittene ble lukket ved hjelp av en 2-0 silketråd og behandlet med 5% lidokainsalve (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M. A.). Dyrene kom seg fra inngrepet/bedøvelsen i løpet av 5 minutter. Det midlere arterie-blokktrykket ble målt 4 til 5 timer etter operasjonen i 5 minutter pr. rotte ved å forbinde det utløpende røret i hver rotte til en Statham trykkmåler (P2.3Db; Statham Medical Instru ments, Los Angeles, CA) med en overgang til en polygrad (Modell R 711: Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CA).
Fokal slagmetode
MCAO eller imitert kirurgisk inngrep ble utført på SHR, SD-rottene under bedøvel-se med natriumpentobarbital (65 mg/kg i.p. og supplementert etter behov). Alle dyrene hadde fri adgang til mat og vann før og etter operasjonen. Kroppstemperaturen ble holdt på 37°C ved hjelp av en varmepute under hele det kirurgiske inngrepet. Operasjonen ble utført på lignende måte som beskrevet tidligere (2.4). Den høyre baksiden av hodet ble barbert og bearbeidet med providon-jod, hvoretter rotten ble plassert i en stereotaksisk anordning (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) med operasjonssiden på hodet vendt oppover. Et 1-2 cm innsnitt ble utført mellom øyehulen og den ytre hørselskanalen. Den temporale muskelen ble dissikert fra skallen og fjernet uten at man skadet den zygomatiske bindingen eller den mandibulare nerven. Under et operasjonsmikroskop og med overisling av salt-vann ble det gjort et 2-3 mm snitt i kraniet like rostralt til den zygosomatiske-squåmosale skallesømmen. Dura ble åpnet over arterien ved å bruke den modifiserte tuppen av en 30-gauge nål. For permanent høyre MCAO brukte man elektrokoagulering (Force 2 Electro-surgical Generator, Valley Lab Inc.. Boulder, CO), og arterien ble samtidig lukket og skåret dorsalt i forhold til den laterale luktkanalen på samme nivå som den indre cerebrale venen. Et lite stykke sterilt saltløsningsmettet gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, MI) ble så plassert over kraniet-innsnittet hvoretter musklene og huden ble lukket i to lag. Dyrene fikk så våk-ne opp fra bedøvelsen under en varmelampe og ble så igjen plassert i sine bur. Dyrene ble drept 24 timer etter MCAO og hjernen ble utpreparert for en reaktivt histologisk undersø-kelse.
Målinger av iscbemisk skade
Etter en neurologisk bedømmelse (24 timer etter operasjon) ble rottene drept med en overdose av natriumpentobarbital. I løpet av 2-3 minutter ble hjernen tatt ut og det ble laget seks koronære snitt av forhjernen (2 mm tykke) fra toppen av luktekolbene til sam-menvoksingen mellom lillehjernen og hjernebarken ved å bruke et spesielt snitt-apparat for rottehjemer [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA]. Disse snittene av forhjernen ble så nedsenket umiddelbart i en 1% løsning av trifenyltetrazoliumklorid (TTC) i fosfatbuffer ved 37°C fra 20 til 30 minutter (6.78). Strukket vev ble så fiksert ved filtre ring i 10% fosfatbuffret formalin. De to sidene av hvert TTC-strukket snitt ble så fotogra-fert i farger ved hjelp av en polaroidkamera. Disse fotografiene ble så analysert for kvantifisering av ischemisk skade ved å bruke et billedanalysesystem (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.). Morfologiske forandringer etter det kirurgiske inngrepet ble under-søkt over hele forhjernen (totalt 11 plane overflater) for hvert dyr. De 11 plane bildene er planoverflater for hvert dyr. De 11 plane bildene ble tatt fra hver side av de seks 2 mm tykke snittene og tilsvarer ca. 1 mm snittoverflater fra +5 mm til -5 mm fra bregma (97) og innbefatter hele forhjernen. Disse plane billedoverflatene (fra fotografiene) ble så digitali-sert og brukt i et billedanalysesystem for planimetrisk bestemmelse av infarktstørrelse og svelling. To parametere med hensyn til ischemisk skade som skyldes MCAO ble bestemt for hvert snitt som beskrevet tidligere (2,4,98,122). «Hemisfærisk svelling» uttrykkes som prosent i størrelsen av den ipsilaterle (dvs. den side hvor det kirurgiske inngrepet var fore-tatt) hemisfæren i forhold til den kontralaterale (normale) hemisfæren og beregnes på føl-gende måte:
«Infarktstørrelse» ble uttrykt som prosent vev med infarkt i forhold til den kontralaterale (normale) hemisfæren og ble beregnet på følgende måte:
Prosent
Svellingen og infarktstørrelsen er uttrykt med referanse til den kontralaterale hemisfæren, dvs. at en ipsilateral ischemisk skade er normalisert i forhold til den normale kontralaterale hemisfæren. Disse parametrene ble bestemt for hvert snitt for å bedømme skade-profilen i hele forhjernen (dvs. «forhjerneprofilen») og for «totale» forhjerneforandringer ved å bruke summen av alle de individuelle snittdataene i disse formlene.
Forekomsten av hjerneødem forbundet med hemisfærisk svelling etter MCAO ble bestemt ved å sammenligne våt/tørrvekten som tidligere beskrevet (45,118). Rotter ble drept med en overdose av natriumpentobarbital 24 timer etter et imitert kirurgisk inngrep eller MCAO. Hjernene ble raskt fjernet, hvoretter forhjernen ble utdissikert ved at man skar over sammenbindingen med hjernebarken, hvoretter forhjernen ble skåret i to halvkuler som hver ble veiet på en Mettler-type H5 kjemisk vekt (Mettler Instruments Corp, Hight-stown, NJ) i løpet av 2 minutter etter utdissikeringen. Tørrvekten ble målt på samme vekt etter å ha tørket hjernehalvdelene i en ovn ved 80° i fra 48 til 78 timer. Vanninnholdet i hver hjernehalvdel ble beregnet som forskjellen mellom våt og tørr vekt som en prosentdel av våtvekten.
Med hensyn til forbindelsene i WO 92/22293, unntatt eksempel 4 og 10, angis på side 4, linje 1 til 7 i WO 92/22293 at R7må være fluorfenyl (se linje 1), og at Rg-N-CO.R?-gruppen må stå trans. til Rj-gruppen (se linje 7). En fagmann som leser WO 92/22293 ville derfor forstå at disse trekk er vesentlige i de beskrevne antikrampe-forbindelser. Uten en positiv rettledning i motsatt retning, ville det ikke ha vært nærliggende for en fagmann på prioritetsdatoen at forandring av enten konfigurasjonen eller R^- gruppen i en forbindelse fra WO 92/22293 ville resultere i mangel på eller reduksjon i antikrampe-aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (unntatt eksempel 4 og 10) som alle er i cis-konfigurasjon, og/eller inneholder en alternativ R7-gruppe, innebærer derfor oppfinnelseshøyde i forhold til WO 92/22293.
Med hensyn til eksemplene 4 og 5, utgjør disse et nytt og oppfinnerisk utvalg fra det generiske omfang av WO 92/22293. Til støtte for dette fremlegges de følgende MES test-data fra mus som sammenligner forbindelsene i eksemplene 4 og 10 i foreliggende søknad med forbindelsene i eksempel 18 og 31 i WO 92/22293.
Musetesten gir et mål på antikrampe-egenskaper og er utfyllende beskrevet i den foreliggende søknad. Dataene ovenfor viser at forbindelsene i Eksemplene 4 og 10 i foreliggende søknad viser signifikant sterkere antikrampe-aktivitet enn de nærmestliggende sammen-ligningsforbindelser i WO 92/22293.
Claims (4)
1. Forbindelse,
karakterisert vedå være valgt fra gruppen bestående av: cw-6-Acetyl-4S-(2,3-diklorberizoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3S-ol,/raw5-6-Acetyl-4S-(2,3-diklor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol,/ra«j-6-Acetyl-4S-(3,5-diklorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-r>enzopyran-3R-ol,/ra/u-6-Acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4Klihydro-2,2-dimetyl-2H-l-ben2»pyran-3R-ol, /rans-6-Acetyl-4-(2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl,2H-l-benz»pyran-3-ol,/raw-6-Acet<y>l-4S-(3-tiofenkarbon<y>lamino)-3,4-dihydro-2,2-dirnetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, fra^-6-Acetyl-4S-(2,5-diklor-3-tiofenkarbonylamino)-3,4-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, c/j-6-Acetyl-4S-(2,5-diklor-3-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran, 3S-ol, rrara-6-Acetyl-4S-(2,3,5-triklorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, ^ran5-6-Acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dirnetyl-2H-lbenzopyran-3R-ol,frfl«5-6-Acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol,frfl/i5-6-Acetyl-4S-(3-iodobenzoylamino)-3,4-dihydor-2,2Klimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol, /rfl/ij-6-Acetyl-4S-(5-fluor-2-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol,/ra«5-6-Acetyl-4S-(5-klor-2-metoksybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3 R-ol, rra«j-6-Acetyl-4(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, c«-6-Acetyl-4S-(2,3-diklor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, c/j-6-Acetyl-4S-(3-ldor-4-fluorbenzoy^ 3 S-ol, /røras-6-Aætyl-4S-(2-fluor-5-pyridirikarbonylam^ benzopyran-3R-ol, /rflrø-6-Acetyl-4-(2-fenoksybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyI-2H-l-ber^ ol, /ra/i5-6-Acetyl-4S-(2-klor-5-fluor-2-tiofenkarto benzopyran-3R-ol, c/j-6-Acetyl-4S-(2-klor-5-fluor-2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, og cw-6-Acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-ben^ 3S-ol eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
2. Farmasøytisk preparat for bruk under behandling og/eller profylakse av nervøsitet, mania, depresjoner, lidelser forbundet med subaraknoid blødning eller neuralt sjokk, effekter forbundet med abstinens i forbindelse med misbruk av stoffer som kokain, nikotin, alkohol og benzodiazepiner, lidelser som lar seg behandle eller hindre med midler mot kramper, f.eks. epilepsi, Parkinsons sykdom, psykose, migrene, cerebral ischemi, Alzheimers sykdom, schizofreni og/eller aggresjon,karakterisert vedat den inneholder en forbindelse ifølge krav 1 eller et av dets farmasøytiske akseptable salter, og et akseptabelt •farmasøytisk bærestoff.
3. Anvendelsen av en forbindelse ifølge krav 1 eller et av dets farmasøytiske akseptable salter for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av nervøsitet, mania, depresjoner, lidelser forbundet med subaraknoid blødning eller neuralt sjokk, effekter forbundet med abstinens i forbindelse med misbruk av stoffer som kokain, nikotin, alkohol og benzodiazepiner, lidelser som lar seg behandle eller hindre med midler mot kramper, f.eks. epilepsi, Parkinsons sykdom, psykose, migrene, cerebral ischemi, Alzheimers sykdom, schizofreni og/eller aggresjon.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedå inneholde en forbindelse ifølge krav 1 eller et av dets farma-søytisk akseptable salter og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411632A GB9411632D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Novel treatment |
| GB9411798A GB9411798D0 (en) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | Novel treatment |
| PCT/EP1995/002076 WO1995034545A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyrans and their use as therapeutic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO965260D0 NO965260D0 (no) | 1996-12-09 |
| NO965260L NO965260L (no) | 1997-02-06 |
| NO315651B1 true NO315651B1 (no) | 2003-10-06 |
Family
ID=26305044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19965260A NO315651B1 (no) | 1994-06-10 | 1996-12-09 | Benzopyraner, farmasöytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som terapeutiske midler |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760074A (no) |
| EP (2) | EP0764157B1 (no) |
| JP (2) | JP3575767B2 (no) |
| KR (1) | KR100397721B1 (no) |
| CN (2) | CN1234702C (no) |
| AP (1) | AP714A (no) |
| AT (2) | ATE211469T1 (no) |
| AU (1) | AU701060B2 (no) |
| BG (1) | BG63339B1 (no) |
| BR (1) | BR9507980A (no) |
| CA (1) | CA2192480C (no) |
| CY (1) | CY2508B1 (no) |
| CZ (1) | CZ286081B6 (no) |
| DE (2) | DE69531801T2 (no) |
| DK (2) | DK0764157T3 (no) |
| ES (2) | ES2170798T3 (no) |
| FI (1) | FI120686B (no) |
| HK (2) | HK1001286A1 (no) |
| HU (1) | HUT76136A (no) |
| NO (1) | NO315651B1 (no) |
| NZ (1) | NZ287872A (no) |
| OA (1) | OA10593A (no) |
| PL (1) | PL188134B1 (no) |
| PT (2) | PT764157E (no) |
| RO (1) | RO113463B1 (no) |
| SG (1) | SG67930A1 (no) |
| SI (2) | SI0764157T1 (no) |
| SK (1) | SK281456B6 (no) |
| WO (1) | WO1995034545A1 (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6492415B2 (en) * | 1996-09-18 | 2002-12-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of benzopyranols to treat neurological disorders |
| GB9619492D0 (en) * | 1996-09-18 | 1996-10-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| GB9813949D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0028697D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | S P A | Novel process |
| ZA200708445B (en) * | 2005-04-04 | 2009-03-25 | Takeda Pharmaceutical | Preventive or remedy for depression or anxiety neurosis |
| US20130281524A1 (en) * | 2008-06-05 | 2013-10-24 | Peter Blower | Novel treatments |
| EP2296646A2 (en) * | 2008-06-05 | 2011-03-23 | Minster Research Limited | Novel treatments |
| MX2012006352A (es) * | 2009-12-03 | 2012-06-27 | Proximagen Ltd | Tratamiento de alodinia e hiperalgesia. |
| CA2782631A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Proximagen Ltd | Treatment of infectious diseases |
| AU2013285164A1 (en) | 2012-07-03 | 2015-01-22 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| GB201304814D0 (en) * | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322932D0 (en) * | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322934D0 (en) | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Prodrug compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| EP0673373A1 (en) * | 1992-12-11 | 1995-09-27 | Smithkline Beecham Plc | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
| EP0673374B1 (en) * | 1992-12-11 | 2000-03-01 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| US5536718A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 ES ES95921798T patent/ES2170798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AT AT95921798T patent/ATE211469T1/de active
- 1995-05-31 NZ NZ287872A patent/NZ287872A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 RO RO96-02326A patent/RO113463B1/ro unknown
- 1995-05-31 BR BR9507980A patent/BR9507980A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 SK SK1587-96A patent/SK281456B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 PL PL95317579A patent/PL188134B1/pl unknown
- 1995-05-31 AT AT01200801T patent/ATE250052T1/de active
- 1995-05-31 PT PT95921798T patent/PT764157E/pt unknown
- 1995-05-31 AP APAP/P/1996/000889A patent/AP714A/en active
- 1995-05-31 JP JP50155696A patent/JP3575767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CA CA002192480A patent/CA2192480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AU AU26727/95A patent/AU701060B2/en not_active Expired
- 1995-05-31 DE DE69531801T patent/DE69531801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CZ CZ19963617A patent/CZ286081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 EP EP95921798A patent/EP0764157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CN CNB01124366XA patent/CN1234702C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 KR KR1019960707048A patent/KR100397721B1/ko active IP Right Grant
- 1995-05-31 WO PCT/EP1995/002076 patent/WO1995034545A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-31 EP EP01200801A patent/EP1114821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 PT PT01200801T patent/PT1114821E/pt unknown
- 1995-05-31 DK DK95921798T patent/DK0764157T3/da active
- 1995-05-31 SI SI9530579T patent/SI0764157T1/xx unknown
- 1995-05-31 ES ES01200801T patent/ES2207590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 HU HU9603415A patent/HUT76136A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-31 DK DK01200801T patent/DK1114821T3/da active
- 1995-05-31 SI SI9530691T patent/SI1114821T1/xx unknown
- 1995-05-31 SG SG1996008495A patent/SG67930A1/en unknown
- 1995-05-31 CN CNB951944134A patent/CN1174975C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 DE DE69524871T patent/DE69524871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 US US08/460,151 patent/US5760074A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-09 NO NO19965260A patent/NO315651B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 FI FI964936A patent/FI120686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 OA OA60933A patent/OA10593A/en unknown
- 1996-12-10 BG BG101040A patent/BG63339B1/bg unknown
-
1998
- 1998-01-08 HK HK98100154A patent/HK1001286A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100192.4A patent/HK1039115B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 JP JP2003014984A patent/JP2003238554A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-15 CY CY0500017A patent/CY2508B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315651B1 (no) | Benzopyraner, farmasöytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som terapeutiske midler | |
| AU679955B2 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| US6211211B1 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| NZ258610A (en) | Various 4-acylamino-2h-benzo[b]pyran-3-ol derivatives;use in preparation of medicaments | |
| RU2147581C1 (ru) | Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| AU739678B2 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| CA2151507C (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| US20030236410A1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| WO1994013297A1 (en) | Potassium channel activators and use thereof in therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |