PL188134B1 - Związek benzopiranowy i kompozycja farmaceutycznazawierająca związek benzopiranowy - Google Patents

Związek benzopiranowy i kompozycja farmaceutycznazawierająca związek benzopiranowy

Info

Publication number
PL188134B1
PL188134B1 PL95317579A PL31757995A PL188134B1 PL 188134 B1 PL188134 B1 PL 188134B1 PL 95317579 A PL95317579 A PL 95317579A PL 31757995 A PL31757995 A PL 31757995A PL 188134 B1 PL188134 B1 PL 188134B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetyl
dihydro
dimethyl
benzopyran
pyran
Prior art date
Application number
PL95317579A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317579A1 (en
Inventor
Wai Ngor Chan
Helen Kate Ann Morgan
Mervyn Thompson
John Morris Evans
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9411632A external-priority patent/GB9411632D0/en
Priority claimed from GB9411798A external-priority patent/GB9411798D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL317579A1 publication Critical patent/PL317579A1/xx
Publication of PL188134B1 publication Critical patent/PL188134B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1 Zwiazek benzopiranowy wybrany z grupy obejmujacej: c is -6-acetylo-4S-(2,3-dichlorobenzoiloaniino)-3,4-dihydro-2H -1-benzopiran-3S-ol, trans-6-acelylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3R-ol, trans-6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -benzo-piran-3R -ol, trans -6-acetylo-4S-(2,3,5-trichlorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-ben-zopiran-3R-ol, trans-6-acetylo-4S-benzoiloam ino-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3R-ol, tran s-6-acetylo-4S-(3-jodobenzoiloam m o)-3,4-dihydro-2,2-diraetylo-2H -benzopiran-3R -ol, trans-6-acetyk)-4S-(5-chloro-2-m etoksybenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3R-ol, trans-6-acetylo-4-(2,3-dim etylobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dinietylo-2H -1-benzo-piran-3-ol, cis -6-acctylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobcnzoiioam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3S-ol, cis-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3S-ol, tran s-6 -a ce ty lo -4 -(2 -fen o k sy b en zo ilo a m ino)-3,4-d ih y d ro -2 ,2 -d im ety lo -2 H -1 -benzopiran-3-ol. 2. Kom pozycja farmaceutyczna zawierajaca zw iazek benzopiranowy do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce stanów lekowych, maniakalnych, depresyjnych, zaburzen zwiazanych z krwawieniem podpajeczynów kow ym lub szokiem nerwowym, efektom zwiazanym z odstawieniem substancji uzalezniajacych, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zabu- rzen, które nadaja sie do leczenia lub profilaktyki za pom oca srodków przeciwkonwulsyjnych. takich jak epilepsja, choroba Parkinson'a, psychozy, migrena, niedokrwienie mózgu, choroba Alzheimer'a, schizofrenia i/lub agresja, obejmujaca substancje czynna 1 farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienna tym , ze jako substancje czynna zawiera zw iazek wybrany z grupy obejmujacej cis-6-acetylo-4S-(2,3-dichlorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2H -1-benzopiran-3S-ol, trans-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3R-ol, tran s-6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -benzopiran-3R -ol, trans -6-acetylo-4S-(2,3,5-trichlorobenzoiloam m o)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3R-ol, t r a n s -6-acetylo-4S-benzoiloam ino-3,4-dihydro-2,2-dim etyio-2H -1-benzopiran-3R-ol, trans--6-acetylo-4S-(3-jodobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -benzopiran-3R -ol, tran s-6-acetylo-4S-(5-chloro-2-m etoksybenzoiloam m o)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3R-ol, trans-6-acetylo-4-(2,3-dim etylobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1-benzopiran-3-ol, c is-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloam ino)-3,4-dihydro-2,2-dim etylo-2H -1 -benzopiran-3S-ol, .... PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych związków benzopiranowych i kompozycji farmaceutycznych zawierających związek benzopiranowy.
188 134
Europejskie zgłoszenie patentowe Nr 0126311 ujawnia podstawione benzopirany, w tym 6-acetylo-trans-4-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-diinetylo-2H-1-benzopiran-3-ol, jako związki obniżające ciśnienie krwi.
Również w EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 i WO /89/05808 (Beecham Group pic) zostały opisane niektóre pochodne benzopiranu o aktywności przeciw nadciśnieniu.
W EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 i EP-A-0 335 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 446 131 (Nissan, Chemical Industries Ltd), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-415 065 (E. Merck), EP-A450415 (Sąuibb), EP-A-0 482934, EP-A-0296975, JO-2004-791 i WO/89/07103, zostały również opisane niektóre pochodne benzopiranu, które są uważane za związki o działaniu obniżającym nadciśnienie.
EP-A-0 430 621 i EP-A-0 385 584 (Beecham Group pic) zostały opisane niektóre związki pośrednie, przydatne w wytwarzaniu związków opisanych w wyżej wymienionych zgłoszeniach patentowych.
W EP-A-0 139 992 (Beechman Group pic) opisano niektóre benzopirany, które mają izomery cis w pozycji 3 i 4, które to związki są przedstawiane jako związki mające działanie przeciw nadciśnieniu.
W PCT/GB92/01045 (Smith Kline Beecham pic) opisano niektóre fluorobenzoilobenzopirany, piranopirydyny i tetrahydronaftaleny, w których podstawniki w pozycjach 3 i 4 są trans w stosunku do siebie. Związki te są przedstawione jako mające inter alia działanie przeciwlękowe i przeciwkonwulsyjne.
W PCT/GB93/02512 i w PCT/GB93/02513 została opisana dodatkowa grupa związków mających inter alia działanie przeciwkonwulsyjne. Te zgłoszenia patentowe nie zostały opublikowane przed datą niniejszego zgłoszenia.
Obecnie, stwierdzono nieoczekiwanie, że niektóre związki poniżej mają działanie przeciwkonwulsyjne i stad są przydatne w leczeniu epilepsji i uważa się je również za przydatne w leczeniu lub zapobieganiu stanom lękowym, maniakalnym, depresyjnym, zaburzeniom związanych z krwawieniem podpajęczynówkowym lub szokiem nerwowym, efektom związanym z odstawieniem substancji uzależniających, chorobie Parkinson'a, psychozom, migrenom z aurą i bez, niedokrwieniu mózgu, chorobie Alzheimera, schizofrenii, OCD tzn. zaburzeniom związanym z natręctwem myślowym i czynnościami przymusowymi i/lub panice i/lub agresji.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem zapewnia się:
czs’-6-acetylo-4S-(2,3-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-3S-ol, trans'-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3R-ol, trans-6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzo-piran-3R-ol,
Zrans'-6-acetylo-4S-(2,3,5-trichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3R-ol, traH.s-6-acetylo-4S-benzoiloamino-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol, irans-6-acetylo-4S-(3-jodobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiran-3R-ol, tra«s,-6-acetylo-4S-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)-3,4-di!^ydro-2,Z-d^imety^lo-2H-1 -benzopiran-3R-ol, tra«,s-6-acetylo-4-(2,3-dimetyłobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol, cis'-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3S-ol, ci,s-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3S-ol, tra«s,-6-acetylo-4-(2-fenoksybenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopi-ran-3-ol,
188 134 cis-6-acetyło-4S-(2,3,4-trifluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3S-ol, /zan.s’-6)-a.cetylo-4-(2-liofenokarboniyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopi-ran-3-ol, trans-6-acetylo- 4S -(3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydiO-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3R-ol, trans-6-acetylo- 4S -(2,5-dichloro-3-liofenokarbonyloamino)-3,4-dimelylo-2H-1-benzopiran-3R-ol, cis-6-acetylo-4S-(2,5-dichloro-3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3S-ol i tratts^-acetylo^S-^-fluoro-ó-pirydynokarbonyloaminojG^-dihydro^^-dimetylo-ZH-1 -benzopiran-3R-ol lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W dalszym tekście związki takie będą określane jako związki o wzorze (I).
Należy zauważyć, że związki o wzorze (I) mogą mieć chiralny atom węgla w pozycji 3 i 4 i stąd mogą istnieć jako enancjomery. Wynalazek niniejszy obejmuje również każdy z enancjomerów i ich mieszaniny, w tym racemiczne. Należy również zauważyć, że poszczególne enancjomery są korzystne dla różnych zastosowań i tak dla zastosowań innych niż krwawienie podpajęczynowkowe lub szok nerwowy, korzystne są enancjomery 3R, 4S i 3S, 4S, jednakże, w przypadku krwawienia podpajęczynówkowego lub szoku nerwowego korzystne są enancjomery 3S,4R i 3R, 4R.
Należy zauważyć, że związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól również obejmuje solwaty tych związków, takie jak na przykład hydraty.
Wynalazek niniejszy zapewnia dodatkowo związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określone wyżej, które istnieją głównie w enancjomerycznej formie 3S, 4S lub 3R, 4S, w zależności od tego czy związki są cis czy trans.
Przykładowo, przez określenie „istnieje głównie w postaci enancjomerycznej 3S, 4S” oznacza, że jest więcej niż 50% enancjomerów 3S, 4S w porównaniu z enancjomerami 3R, 4R.
Korzystniej, występuje więcej niż 60% enancjomerów 3S, 4S, szczególnie korzystnie występuje więcej niż 70% enancjomerów 3S, 4S, a nawet więcej niż 80%, a najkorzystniej występuje więcej niż 90% enancjomerów 3S, 4S, a zwłaszcza występuje 95% enancjomerów 3S, 4S w porównaniu z enancjomerami 3R, 4R.
To samo odnosi się do przypadku 3R, 4S.
Uważa się, że związki takie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są nowością i tworzą korzystny aspekt niniejszego wynalazku.
Mogą być podawane ssakom doustnie, pozajelitowo, podjęzykowo lub podskórnie.
Skuteczna ilość do leczenia wyżej wymienionych zaburzeń zależy od czynników takich jak rodzaj i stan zaawansowania leczonej choroby oraz waga ssaka. Tym niemniej, dawka jednostkowa zazwyczaj będzie zawierała 1-1000 mg, korzystnie 1-500 mg, na przykład ilości w zakresie 2-400 mg, takie jak 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 i 400 mg substancji aktywnej. Dawka jednostkowa będzie podawana zazwyczaj raz lub kilka razy dziennie, na przykład 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 razy dziennie, najczęściej 1-4 razy dziennie, tak aby całkowita dzienna dawka wynosiła w przybliżeniu 0,01-15 mg/kg/dzień, częściej 0,1-6 mg/kg/dzień, na przykład 1 -6 mg/kg/dzień.
Jest bardzo korzystne, aby związek o wzorze (I) był podawany w postaci dawki jednostkowej kompozycji, jako jednostkowa dawka do podawania doustnego, w tym podjęzykowego, doodbytniczego, miejscowego lub pozajelitowego (a zwłaszcza dożylnego).
Kompozycje takie wytwarza się przez zmieszanie i odpowiednie przygotowanie do podawania doustnego lub pozajelitowego i mogą występować w postaci tabletek, kapsułek, ciekłych preparatów doustnych, proszków, granulek, pastylek, odtwarzalnych proszków, roztworów do wstrzyknięć i wlewek lub zawiesin lub czopków. Korzystne są kompozycje do podawania doustnego, a zwłaszcza dostosowane do takiego podawania, ponieważ są one najbardziej odpowiednie do stosowania.
188 134
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego zazwyczaj występują w dawce jednostkowej i zawierają standardowe zarobki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, rozcieńczalniki, środki tabletkujące, środki smarujące, środki dezintegrujące, barwniki, środki smakowe i zwilzające. Tabletki mogą być powlekane sposobami znanymi ze stanu techniki.
Odpowiednie wypełniacze obejmują celulozę, mannitol, laktozę i inne podobne środki. Odpowiednie dezintegranty obejmują skrobię, poliwinylopirolidon i pochodne skrobi, taki jak glikolan sodowy skrobi. Odpowiednie środki smarujące obejmują na przykład stearynian magnezu. Odpowiednie, farmaceutycznie dopuszczalne środki zwilżające obejmują laurylosiarczan sodowy.
Te doustne kompozycje w postaci ciała stałego mogą być wytwarzane standardowymi metodami obejmującymi mieszanie, wypełnianie, tabletkowanie, itp. Operacje mieszania, w których stosuje się duże ilości wypełniaczy, mogą być powtarzane wielokrotnie, tak aby umożliwić rozprowadzenie składnika aktywnego w kompozycji. Operacje takie są oczywiście znane ze stanu techniki.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać, na przykład zawiesin wodnych lub olejowych, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub mogą mieć postać produktu suchego do roztwarzania przed użyciem wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać standardowe dodatki, takie jak środki suspensyjne, na przykład sorbitol, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, zel stearynianu glinu lub uwodornione tłuszcze jadalne, środki emulgujące, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitolu lub akację; niewodne nośniki (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olejek migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry tłuszczowe, takie jak estry gliceryny, glikolu propylenowego lub alkoholu etylowego; środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu, kwas sorbinowy i jeśli jest to wskazane, standardowe smakowe lub barwiące.
Preparaty do podawania doustnego mogą również obejmować preparaty o stopniowym uwalnianiu leku, takie jak tabletki lub granulki mające powłokę typu „enteric”.
Do podawania pozajelitowego, jednostkowa postać dawki w formie ciekłej zawiera związek i sterylny nośnik. Związek może być roztworzony lub rozpuszczony, w zależności od rodzaju nośnika i stężenia. Zazwyczaj, roztwory pozajelitowe otrzymuje się przez rozpuszczenie związku w nośniku i przepuszczenie przez filtr sterylizujący, przed napełnieniem w odpowiednią fiolkę lub ampułkę i zatopieniem. Korzystnie, dodatki, takie jak środki miejscowego znieczulenia, środki konserwujące i buforujące rozpuszcza się również w nośniku. W celu zwiększenia stabilności, po napełnieniu ampułki kompozycja może być wymrożona, a woda usunięta pod zmniejszonym ciśnieniem.
Zawiesiny do podawania pozajelitowego wytwarza się zasadniczo w ten sam sposób, z tą różnicą, że związek jest roztwarzany, a nie rozpuszczany w nośniku i sterylizowany przez poddanie działaniu tlenku etylenu przed roztworzeniem go w sterylnym nośniku. Korzystnie, środek powierzchniowo czynny lub zwilżający również wchodzi w skład kompozycji, tak aby ułatwić jednorodne rozprowadzenie związku według niniejszego wynalazku.
Zwyczajowo, do kompozycji dołączone są informacje dotyczące sposobu ich stosowania.
Ponadto, niniejszy wynalazek zapewnia kompozycję farmaceutyczną do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce stanów lękowych, maniakalnych, depresyjnych, zaburzeń związanych z krwawieniami podaj ęczynówkowymi lub szokiem nerwowym, efektów związanych z odstawieniem substancji uzależniających, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol, benzodiazepiny, zaburzenia, które się leczy lub im zapobiega za pomocą środków przeciwkonwulsyjnych, zaburzeń takich jak epilepsja; choroba Parkinson'a, psychozy, migrena, niedokrwienie mózgu, choroba Alzheimera, schizofrenia i/lub agresja, kompozycję, która składa się ze związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Na ogół, związki cis o wzorze (I) mogą być otrzymywane z odpowiednich związków trans, których sposoby wytwarzania są ogólnie opisane w EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0150202, EP-076075, WO/89/05808, EP-0350805, EP-0277611, EP-0277612, EP-0337179, EP-0339562, EP-0355565, EP-A-415065 (E.Merck),
188 134
EP-A-450415 (Sqibb), EP-0466131, EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004-791 i WO-/89/07103.
Związki cis o wzorze (I) mogą być otrzymywane według sposobów ogólnie opisanych w EP-A-0139992 lub analogicznie do nich.
Związki cis o wzorze (I) mogą być otrzymywane według sposobów opisanych przez G. Burrell'a i innych, w Tet. Letters, 31, 3649-3652 (1990) lub według sposobów opisanych przez U. Quast'a i E.Villhauer'a, w Eur.J. Pharmacol, Molecular, Pharmacology Section 245, 165-171 (1993).
Należy zauważyć, że racematy o wzorze (I) mogą być rozdzielone lub enacjomerycznie oczyszczone związki o wzorze (I) mogą być otrzymane z zastosowaniem standardowych sposobów znanych ze stanu techniki, a zwłaszcza z zastosowaniem sposobów wymienionych wEP-0430631 iEP-0355584.
Należy również zauważyć, że korzystnie jest, aby związki o wzorze (I) mogły być otrzymywane w wymaganej postaci enancjomerycznej poprzez utworzenie chiralnie czystych epoksydów z zastosowaniem katalizatorów i warunków ogólnie opisanych w WO/91 /14694 lub WO/93/17026, a następnie przeprowadzenie epoksydów w wymagany związek o wzorze (I) z zastosowaniem sposobów wymienionych tamże.
Związki trans o wzorze (I) mogą być otrzymane według sposobów opisanych wPCT/GB92/01045, które są dołączone jako referencja do niniejszego zgłoszenia lub związki trans o wzorze (I) mogą być otrzymane według sposobów analogicznych do opisanych w wyżej wzmiankowanych opisach patentowych.
Związki poniżej zostały otrzymane sposobami analogicznymi do tych, które zostały opisane w wyżej wzmiankowanych opisach patentowych i publikacjach.
Niżej przedstawione opisy, przykłady i wyniki testu farmakologicznego stanowią ilustrację niniejszego wynalazku.
Opis 1
Kwas 2,3-dichloro-4-fluorobenzoesowy
Ogrzewa się w temperaturze 130°C, w ciągu 20 godzin, w atmosferze argonu, (5 g) 2,3-dichlorofluorobenzenu, (6,91 g) trichlorku glinu i (3,85 ml) chlorku acetylu. Czarną pozostałość przenosi się do mieszaniny stężony HCl-lód, po czym dodaje się eteru. Następnie, rozdziela się warstwy, a warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po filtracji i odparowaniu uzyskuje się czarną pozostałość, którą traktuje się n-heksanem. Roztwór n-heksanowy filtruje się i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,3-dichloro-4-fluoroacetofenon (1,04 g).
Ten surowy produkt (0,69 g) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, z 5% roztworem podchlorynu sodu (23 ml) i dioksanem (20 ml). Po schłodzeniu roztworu odparowuje się go, a następnie dodaje się (20 ml) wody ze stężonym HCl do pH równego 1, a osad który się wytrąca filtruje się i rekrystalizuje z mieszaniny aceton-woda, w wyniku czego uzyskuje się (0,36 g) kwasu 2,3-dichloro-4-fluorobenzoesowego.
Opis 2 cżw-8-acetylo-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-3a,9b-dihydro-4,4-dimetylo-4H-benzo[b]pira-no[4,3-d]oksazol
Roztwór (3,37 g; 8,6 mmola) tran,s-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiran-3R-olu (Przykład 62 z W094,13656) w suchym dichlorometanie (90 ml) i DAST (1,40 ml; 10,59 mmola) przetrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na Kieselgel 60, używając jako eiuenta 25% etylanu/-n-heksan, w wyniku czego otrzymuje się tytułową oksazolinę jako bezbarwną gumę (2,50 g; 78%).
*H NMR (CDCla): δ 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,80 (1H, d), 5,35 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,82 (1H, m), 8,00 (1H, dd), 8,10 (1H, D).
Przykład I cis-6-acetylo-4S-(2,3-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-3S-ol
188 134
Rozpuszcza się (0,84 g) trans,-6-acetylo-4S-(2,3-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-3R-ol w (50 ml) dichlorometanu. Po dodaniu (0,325 ml) trifluorku dietyloaminosiarki (DAST), roztwór miesza się przez całą noc. Następnie, mieszaninę odparowuje się do sucha, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na Kieselgel 60. W wyniku elucji gradientowej za pomocą CłTCh-EtOAc uzyskuje się jasnożółtą gumę (0,71 g), którą przetrzymuje się przez dwa dni w dioksanie (20 ml) i wodzie (6 ml) zawierającej 5N H2SO4 (3 ml). Następnie mieszaninę alkalizuje się stałym wodorowęglanem sodu, miesza w ciągu 2 godzin, po czym odparowuje się do sucha. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu a wodę i warstwę organiczną przemywa się solanką. Po osuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodu, po przefiltrowaniu i odparowaniu, otrzymuje się jasnożółtą gumę (0,639 g). Produkty z tej reakcji i poprzedniej (0,3 g) łączy się i oczyszcza chromatograficznie na Kieselgel 60. W wyniku elucji dichlorometanem z 1% metanolu otrzymuje się biały osad (0,47 g), który rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu-heksan, a następnie acetonheksan, otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 104-107°C. [α]ο= -7,50°(MeOH, c =1,0)
Przykład II trans-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3R-ol
Tytułowy związek tego Przykładu otrzymano przez reakcję kwasu 2,3-dichloro-4-fluorobenzoesowego (Opis 1) z solą kwasu D-(-) migdałowego trans-6-acetylo-4S-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-olu, sposobem opisanym w Przykładzie I. Po rekrystalizacji z mieszaniny aceton-heksan, uzyskuje się kryształy tytułowego związku o temperaturze topnienia 205-206°C; [α]2%= +17,6°(MeOH, c = 0,44).
Przykład III trans,-6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-l-benzo-piran-3R-ol t.t. 220°C; [α]2°0= + 22,2°(MeOH, c =1,18).
Przykład V tran.v-6-acetylo-4-(2-t.iofenokarbonyloamino)-3,4-dihydiO-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol t.t. 175,5-177°C
Przykład VI tr-<7rts'-6)-acetylo-4S-(3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydrO-2,2-dimet.ylo-2H-1-benzo-piran-3R-ol t.t. 211-213°C.
Przykład VII trans'-6-aeetylo-4S-(2,5-dichloro-3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3R-ol t.t. 194°C [α]ο= - 1,0°(MeOH, c =1,03)
Przykład VIII eis-6-aeetylo-4S-(2,5-dichloro-3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3S-ol
Żółtawa piana.NMR (CDCl3): δ 1,40 (3H), 1,54 (3H), 2,06 (1H, d), 3,84 (1H, dd), 5,60 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, brd), 7,30 (1H,), 7,85 (1H, dd), 7,96 (1H).
Przykład IX tra'«s-6-acetylo-4S-(2,3,5-trichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3R-ol t.t. 219-223°C
Przykład XI tratts--6-acetylo-4S-benzoiloamino-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol t.t. 188-191°C
Przykład XII rra«s,-6-acetylo-4S-(3-jodobenzoiloaminu)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol t.t. 171-173°C; [αΓ°ο= +15,5°(MeOH, c =1,00)
Przykład XIII trdHs-6-aeetylo-4S-(5-flooro-2-metylobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol t.t. 194-196°C
Przykład XIV
188 134 trart.y-6-acetylo-4S-(5-chlorc-2-metoksybenzoiloaminc)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol t.t. 191-194°C
Przykład XV tram-6-acetylo-4-(2,3-dimetylobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol t.t. 188-189°C
Przykład XVI m-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3S-ol t.t. 130°C
Przykład XVII czs-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-flucrobenzoilcamino)-3,4-dihydr<c-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3S-ol
Roztwór (2,5 g; 6,68 mmola) oksazoliny (D2) w 1,4-dioksanie (45 ml), (15 ml) wody i (6 ml) 5N kwasu siarkowego przetrzymuje się w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Następnie, dodaje się nadmiar NaHCO3 i powstałą zawiesinę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i dzieli pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką i suszy nad (NaiSOzj).
Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się żółtą gumę, którą oczyszcza się chromatograficznie na Kieselgel 60, eluując 25% octan etylu-n-heksan. Połączenie odpowiednich warstw, a następnie rekrystalizacja z mieszaniny aceton/n-heksan daje związek tytułowy w postaci białych kryształów (1,20 g; 46%) t.t. 151-153°C.
Znaleziono: C, 61,04; H, 4,91; N, 3,86 C2oH19ClFNO4 wymag.: C,61,31; H, 4,89 i N, 3,57% v max (KBr): 3360, 3310, 2950, 1680, 1640, 1260 i 840 cm’1 *H NMR (CDCl3): δ 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,12 (1H, d, ex D2O), 2,50 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 5,62 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 6,95 (1H, brd), 7,23 (1H, t), 7,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 7, 92 (1H, d), 7,96 (1H, dd).
m/z: 391 (M+, 1%), 373 (4), 358 (88), 203 (50), 157 (100).
Przykład XVIII ci£-6-acetyło-4-(2,3,4-trifluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol
NMR (CDCl3): δ 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 5,67 (1H, dd), 6,92 (1H, dd), 7,03-7,20 (1H, m), 7,78-7,90 (2H, m), 7,95 (1H, s).
Przykład Xx trαns-6-acetylo-4S-(2-flucrc-5-pirydynokarbcnyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylc-2H-1-benzopiran-3R-ol t.t. 84°C.
P r z y k ł a d XXI tra«s-6-acetylo-4-(2-fenoksybenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol t.t. 208°C.
Dane farmakologiczne.
1. Test oddziaływania społecznego.
Związki o wzorze 1 lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji można badać, pod kątem ich terapeutycznego zastosowania, przy użyciu poniżej przedstawionego sposobu:
Potencjalne właściwości anksjolityczne bada się przy pomocy obserwowania społecznego oddziaływania szczurów sposobem opisanym przez File (1980, J.Neurosci.Methods, 2, 219-238). W tym modelu czynników anksjolitycznych selektywnie wzrasta oddziaływanie społeczne w zależności od wpływu na aktywność ruchową.
Metoda.
Samce szczurów rasy Sprague-Dawley (z hodowli Charles River, w Wielkiej Brytanii, o masie 250-300 g) pojedynczo przetrzymuje się w klatkach w czasie 3 dni przed rozpoczęciem badania. W dniu badania, zwierzęta losowo przydziela się do grup po 8-16 sztuk, po czym per os podaje się im dawki o objętości 1 ml/kg zawierające różne ilości związku (1-300 mg/kg) lub nośnik. Po czasie 60 minut po podaniu, szczury umieszcza się parami dobranymi ze względu na wagę i podaną dawkę (nie uwzględniane w pierwszej chwili) w pudełkach do badania oddziaływania społecznego przy silnym oświetleniu, w warunkach nieprzyjemnych
188 134 (ang. unfamiliar). Pudełko wykonane jest z białego pleksiglasu o wymiarach 54x37x26 cm z przezroczystą pleksiglasową ścianą frontową. Podłoga podzielona jest na 24 równe kwadraty i jasno świeci (115 lux). Czas spędzony (w sekundach) w stanie aktywnego oddziaływania społecznego (obwąchiwanie się, czyszczenie się, wspinanie się na drugiego, chodzenie za drugim, wspinanie się nad lub pod, boksowanie, gryzienie) oznacza się „przy oślepieniu” w powiązaniu z obserwowaną ilością przeciętych kwadratów (jako wskaźnik ruchliwości).
Następnie oblicza się średni i standardowy błąd dla czasu spędzonego w oddziaływaniu społecznym oraz liczby przeciętych kwadratów, dla każdej poszczególnej grupy działania i leku, zaś stwierdzone zmiany wyraża się w procentach wzrostu lub spadku w porównaniu z wartościami kontrolnymi. Przeprowadza się statystyczne porównania pomiędzy grupami otrzymującymi nośnik i lek przy użyciu porównań wielokrotnych metoda Dunnett'a uzyskując znaczącą jedną ścieżkę analizy zmian.
Leki zawiesza się w 1% metylocelulozie.
2. Metoda maksymalnego elektrowstrząsu padaczkowego (MES).
Badanie progu maksymalnego elektrowstrząsu padaczkowego (MES) u gryzom jest testem szczególnie wrażliwym na wykrywanie potencjalnych właściwości przeciwdrgawkowych1. W badaniu tym czynnik przeciwdrgawkowy podwyższa próg napadu padaczkowego wywołanego elektrowstrząsem, podczas gdy czynnik wywołujący drgawki obniża taki próg padaczkowy.
Metoda.
Samce myszy (z hodowli Charles River, w Wielkiej Brytanii, 1 szczep, o masie 25-30 g) losowo przydziela się do grup po 10-20 zwierząt i per os lub dootrzewnowo podaje dawkę o objętości 10 ml/kg przy różnych ilościach związku (0,3-300 mg/kg) lub nośnik. Po czasie 30 lub 60 minut po podaniu dawek, myszy poddaje się pojedynczemu elektrowstrząsowi (0,1 sekundy, 50 Hz, prąd sinusoidowy) poprzez rogówkowe elektrody. Średni prąd i standardowy błąd, konieczny do wywołania kurczowego napadu padaczkowego u 50% myszy (CC50) dla grupy poddanej szczególnemu działaniu określa się metodą „up and down” Doxon'a i Mood'a (1948)2.
Statystyczne porównanie grup poddanych działaniu nośnika i leku przeprowadza się metodą Lichtfielda i Wilcoxona (19^4^9)3.
W kontrolnej grupie zwierząt zwykle stosuje się prąd 14-18 mA. Dlatego pierwsze zwierzę w grupie kontrolnej poddaje się działaniu prądu 16 mA. Jeśli kurczowy napad padaczkowy nie następuje to natężenie prądu dla następnej myszy zwiększa się. Jeśli kurczowy napad padaczkowy wystąpi to dla następnego zwierzęcia natężenie prądu zmniejsza się i tak bada się wszystkie zwierzęta w grupie.
Oblicza się procentową wartość zmniejszenia lub zwiększenia w odniesieniu do CC50, dla każdej grupy, w porównaniu z grupą kontrolną.
Badania przeprowadza się przy pomocy urządzenia Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator, pozwalającego zmieniać poziom natężenia prądu w zakresie od 0 do 300 mA i zwykle stosuje się etapy co 2 mA.
Leki zawiesza się w 1% metylocelulozie.
Odnośniki:
1. W.Loscher i D.Schmidt (1988), Epilepsy Res., 2, 145-181.
2. W.J.Dixon i A.M.Mood (1948), J.Anaer. Stat.Assn., 43, 109-126.
3. J.T.Litchfield i F.Wilcoxon (1949), J.Pharmacol.exp. Ther., 96, 99-113.
Wyniki.
Związki według przykładu 17 zwiększają próg szoku o 105% przy podaniu per os w dawce 10 mg/kg.
3. Krzyżowe oszołomienie (ang X-Maze).
Związki o wzorze 1 i ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji można badać pod kątem ich użyteczności terapeutycznej metodą opisaną poniżej:
Wprowadzenie.
Test krzyżowego oszołomienia do badania stanów lękowych (Handley’a i Mithani'ego, 1984) bada poszukiwawcze zachowanie naiwnych szczurów w środowisku, które oferuje za188 134 równo anksiogeniczne (otwarte ramiona) jak i stosunkowo nieanksiogeniczne (zamknięte ramiona) obszary. Selektywne zwiększenie w poszukiwaniu otwartych ramion zachodzące po podaniu leku upoważnia do stwierdzenia działania anksjolitycznego.
Metoda.
Test X-maze przeprowadza się 70 cm powyżej podłogi i obejmuje dwa ramiona zamknięte o wymiarach 45 cm (długość) x 15 cm (szerokość) x 10 cm (wysokość) i dwa ramiona otwarte o wymiarach 45 x 10 x 1 cm, umieszczone w taki sposób, że dwa ramiona każdego typu znajdują się naprzeciw siebie. Oba typy ramion oznacza się w dwóch równych sekcjach. Szczury umieszcza się w centrum układu X-maze i obserwuje w czasie 10 minut i w tym czasie notuje się następujące parametry: 1) ilość wejść na i czas spędzony, (a) dla ramion otwartych, (b) dla ramion zamkniętych, (c) zejść z otwartych ramion i (d) zejść z zamkniętych ramion, 2) ilość krzyżowań sekcji. Strach wywołany ruchem w otwartych ramionach przewyższa strach wywołany przez zamknięte ramiona i zwykle szczury wyraźnie preferują ramiona otwarte. Leki anksjolityczne zwiększają ilość wejść na i czas spędzony na zewnętrznej połowie otwartych ramion oraz procentową ilość wejść na i czas spędzony na całych otwartych ramionach. Te cztery pomiary lękowe, jak również łączną liczbę trawersowanych sekcji oblicza się dla każdego zwierzęcia. Leki podaje się dootrzewnowo lub per os grupom po 6 do 12 szczurów w czasie 30 do 60 minut przed badaniem. Statystyczne porównania pomiędzy grupami poddanymi działaniu nośnika i leku przeprowadza się metodą Mann-Whitney'a „U” (dwuogonowy).
S.L.Handley i S.Mithani, Arch.Pharmacol., 1984, 327, 1-5.
4. Opóźniony skurcz mózgowych naczyń krwionośnych u psów kundli.
Związki o wzorze 1 lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji bada się pod kątem ich użyteczności terapeutycznej sposobem opisanym poniżej:
Badanie przeprowadza się na dwudziestu pięciu samcach, psach, kundlach o wadze 9-12 kg. Zwierzęta przetrzymuje się i poddaje opiece zgodnie z Guide for the Care and Use Laboratory Animals [DHEW (DhHs) publikacja nr (NIH) 85-23, zmieniona 1985]. Wszystkie procedury użycia zwierząt laboratoryjnych zatwierdził Institutional Animal Care and Use Commitee of Smith Kline Beecham Pharmaceutical. Każde zwierzę usypia się pentobarbitalem (35 mg/kg, podanym dożylnie) i umieszcza na ogrzewanym stole operacyjnych w pozycji na plecach. Następnie zwierzęta poddaje się tracheotomii, paraliżuje (tubokuraryną; dożylnie 0,1 mg/kg) i sztucznie wietrzy powietrzem pokojowym. Sposobem ciągłym obserwuje się końcowe wznoszenie i opadanie poziomu dwutlenku węgla (ang. end-tidal, et CO2) i okresowo przeprowadza się gazową analizę krwi tętniczej w celu zapewnienia stałego i odpowiedniego wietrzenia w czasie każdego doświadczenia. Polietylenową kaniulę umieszcza się w lewej, zewnętrznej żyle szyjnej oraz w prawej, udowej tętnicy i żyle odpowiednio w celu podawania leku, obserwowania ciśnienia tętniczego krwi i pobierania próbek krwi. Następnie przeprowadza się poprzezudowe cewnikowanie z lewej kręgowej tętnicy, przez lewą tętnicę udową, przy użyciu cewnika typu - 5 french Lehman dacron catheter (Bard, Tewksbury, MA). Przed czasem doświadczenia, jeśli jest to konieczne uzupełnia się uśpienie za pomocą pentobarbitalu (5 mg/kg, dożylnie).
Działanie związków według niniejszego wynalazku na ostry skurcz mózgowych naczyń krwionośnych bada się na 15 psach. U wszystkich zwierząt wykonuje się kontrolny, z odejmowaniem palców, angiogram przedniej tętnicy rdzeniowej i podstawowej tętnicy, przed dokręgową iniekcją substancji radiokontrastującej (Omnipaąue 300). Następnie u każdego psa usuwa się 4 ml płynu mózgowo-rdzeniowego ze zbiornika grzbietowego przez igłowe nakłucie błony potylicznej i kręgu szczytowego (ang. atlantooccipital) i wstrzykuje 4 ml krwi żylnej pobranej z tego samego zwierzęcia. Następnie angiogram powtarza się dla każdego psa, po czasie 30 minut po dokonaniu dozbiomikowego podania krwi oraz identyfikuje się i ocenia rozmiar ostrego skurczu podstawowej i przedniej tętnicy rdzeniowej. Wstrzykiwanie nośnika (10% glikol polietylenowy 200) w czasie 30 minut nie oddziaływuje na ostry skurcz naczyń krwionośnych. Działanie badanych związków na odwracalny ostry skurcz naczyń krwionośnych w czasie 30 minut po podaniu obserwuje się w tętnicy podstawowej i w przedniej tętnicy rdzeniowej.
188 134
Działania związków według niniejszego wynalazku bada się również na przewlekłym psim modelu opóźnionego skurczu mózgowych naczyń krwionośnych (dwu krwotoczny model skurczu mózgowych naczyń krwionośnych). W tym modelu uzyskuje się kontrolny angiogram kręgowy i krew pobraną z tego samego zwierzęcia podaje się dozbiomikowo w dniu 1 (jak powyżej). W dniu 3 dozbiomikowe podanie krwi powtarza się i znacznie opóźniony skurcz naczyń krwionośnych ocenia się angiograficznie w dniu 7 u wszystkich zwierząt. Wstrzyknięcie nośnika (10% glikol polietylenowy 200) w czasie 60 minut nie powoduje oddziaływania na opóźniony skurcz naczyń krwionośnych obserwowany w podstawowej i przedniej tętnicy rdzeniowej (n=5). Działanie podawania badanych związków na odwracalny znacznie opóźniony skurcz mózgowych naczyń krwionośnych wykazuje, że związki te są aktywne.
5. ZwiązZi o wzorze 1 lub ich dopuszczone do stosowania wa farmacji można badać pod kątem ich terapeutycznej użyteczności sposobami wymienίnaymi poniżej:
1) Działanie przeciwZa chorobie Parkinsona, na szczurach poddanych działaniu 6-hydroksydopami^y.
Powyższy test opisał U.Ungerstedt, 1971, Acta Physiol. Scan., 367, 49-68, i/lub U.Ungerstedt, 1971, Acta Pdysiol.Scaad., 367, 69-93 i można go stosować w celu oznaczenia aktywności związków o wzorze 1 lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji przeciwko chorobie Parkinsona.
2) Działanie przecίwpsycdotyczne, na szczurach, u których amfetaminą wywołano nadmierną ruchliwość.
Powyższy test opisali LKokkindis i MAnisman, 1980, Psychologidal Bulletm, 88, 551579 i można go stosować w celu oznaczenia prbeciwpsychotydznej aktywności związków 0 wzorze 1 lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji.
3) Działanie prbeciwmigreaowe.
Tłumienie rozszerzania korowego i migrena.
Powyższy test opisał Wahl i jego współpracownicy, 1987, Brain Research, 411, 72-80 i można go stosować w celu oznaczenia aktywności przeciwmigrenowsj związków o wzorze 1 lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji.
Przygotowanie zwierząt.
Doświadczenie przeprowadza się na samicach i samcach kotów (2,5-3,0 kg), które głodzi się w czasie nocy, przy wolnym dostępie do wody. Uśpienie przeprowadza się 4-5% dalotanem i podtrzymuje za pomocą dożylnie podawanej o-cdloralozy (90-110 mg/kg). Temperaturę, mierzoną per rectum i stan kwasowo-zasadowy utrzymuje się w zakresie fizjologicznym. Zakłada się kaniule do prawej udowej tętnicy i do żył, odpowiednio w celu mierzenia ciśnienia krwi, pobierania próbek krwi tętniczej i podawania leku. Określa się również szybkość tętna, na podstawie sygnałów ciśnienia krwi i zapisuje. Wykonuje się cięcie lewej kości ciemieniawej i ang. durectomy, po czym mózg pokrywa warstwą oleju mineralnego, wstępnie ogrzanego do temperatury 37°C. Bada się zmiany średnicy naczynia za pomocą przyżyciowej wideomikroskopii i rejestruje je za pomocą wideo.
Wywołanie tłumienia rozszerzania korowego.
Tłumienie rozszerzania korowego (ang. Cortical Spreadiag Depression - CSD) wywołuje się za pomocą podania niewielkiej ilości (30 mg krystalicznego) KC1 do obszaru odległego zakrętu ang. suprasylvian gyrus distant, skąd wyprowadza się elektrody, naczynia będące pod obserwacją i inne naczynia krwionośne. Gdy mózg pokryje się warstwą ogrzanego oleju mineralnego, KC1 rozpuszcza się powoli w mózgu, w czasie 5 minut po zastosowaniu. Następnie po tym czasie pozostały KC1 zmywa się z powierzchni mózgu za pomocą wacika z solanką. Zmiany potencjału pozakomórkowegn, oraz średnicy tętnic i żył oznacza się w czasie do 120 minut.
Działanie leku.
Związek według przykładu 17, zawiesina (10 mg/kg, dootrzewnowo) lub nośnik (1% labrasol, dootrzewnowo) podaje się w czasie 90 przed wywołaniem CSD.
Wywołanie KC1 u kontrolnych zwierząt (n=4), powtarzalne zjawisko CSD obserwuje się w czasie przeprowadzania badania. Przeciwnie, u zwierząt poddanych działaniu związku
188 134 według przykładu 17 (n=3) wykrywa się tylko początkowe zjawisko CSD jako odpowiedź na zastosowanie KCl. Łączna średnia ilość zjawisk CSD (min.-maks.) w grupie kontrolnej i poddanej działaniu wynosiła odpowiednio 5,5 (4-9) i 2 (1-2). Łączny czas trwania zjawisk typu CSD wynosił 60,3 +/- 6 minut (n=4) w grupie kontrolnej i był znacząco (p<0,05) zmniejszony do 13,7 +/-0,3 min. w grupie zwierząt poddanych działaniu związku z przykładu 17 (1=3).
4) Niedokrwienie mózgowe.
a) Badanie na ang. Mongolian Gerbil.
Badania in vivo przeprowadza się na dorosłych osobnikach Mongolian Gerbil (Tumblebrook (MA)) o wadze 60-80 g. Przejściowe niedokrwienie mózgu wywołuje się za pomocą podwiązania dwustronnej tętnicy szyjnej przy uśpieniu 2,5% izoflouranem w 100% tlenie, po umieszczeniu zwierząt na ogrzewanej poduszce w celu utrzymania temperatury ciała na poziomie 37°C. Zwykle eksponuje się tętnice szyjne i tętniakowe klipsy umieszcza na obu tętnicach w pewnym okresie czasu wymienionym w opisach rysunku. PBN rozpuszcza się w solance i podaje dootrzewnowo w postaci infuzji w czasie 30 minut przed zamknięciem (wstępne działanie) lub bezpośrednio po i ponownie w czasie 6 godzin ponownego nawodnienia, powtarzając taka samą dawkę dwukrotnie w czasie doby w czasie 2 dni (po podziałaniu). W celu przeprowadzenia oceny CA-1 neuronów, zwierzęta zabija się po 7 dniach po wywołaniu niedokrwienia i nawadnia w buforowanej formalinie. Usuwa się mózg, przechowuje w formalinie w czasie 3 dni, zatapia w parafinie, tnie obszar wieńcowy na płatki o grubości 7 pm (1,5-1,9 mm tylny do bregmy15) i wybarwia tioniną. Dla każdego zwierzęcia zlicza się liczbę nieuszkodzonych neuronów na 750 pm długości warstwy CA-1 na obu stronach hipokampa z trzech sekcji.
b) Metoda MCAO.
Trzy szczepy dojrzałych samców szczurów (SHR) uzyskuje się od trzech dostawców (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; i odpowiednio Charles River). Zwierzęta są w wieku 18 tygodni (o wadze 250-300 g) i utrzymuje się je w czasie 2 do 4 tygodni przed wykorzystaniem w tych badaniach. W celu zweryfikowania szczepów zwierząt do badań jako nadciśnieniowych i normalnie ciśnieniowych, grupy zwierząt z każdego szczepu usypia się 2% izoflouranem (Anaquest, Madison, Wl) i na stałe przygotowuje w warunkach aseptycznych do pomiaru ciśnienia krwi. Zakłada się kaniulę z polietylenowej rurki (PE60; Clay Adams, Parsippany, NJ) do tętnicy udowej, wydłużając do aorty zstępującej. Rurkę mocuje się podskórnie od tętnicy i przeprowadza pomiędzy łopatkami tuż poniżej tylnej części szyi i klaruj e/wypełnia wyjałowionym izotonicznym roztworem soli. Nacięcia zamyka się szwem jedwabnym 2-0 i poddaje działaniu 5% maści lidokainowej (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M.A.). Zwierzęta przywraca się po operacji ze stanu uśpienia w czasie 5 minut. Średnie tętnicze ciśnienie krwi mierzy się w czasie 4 do 5 godzin po operacji w czasie 5 minut/szczura za pomocą podłączenia rurki wyprowadzonej na zewnątrz z każdego szczura, do ciśnieniowego przetwornika Stathama (P2.3Db; Statham Medical Instruments, Los Angeles, CA) połączonego z poligrafem (Model R711: Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CA).
Metoda zogniskowanych uderzeń.
MCAO lub zafałszowane operacje przeprowadza się na szczurach SHR, SD pod narkozą pentobarbitalem (65 mg/kg, dootrzewnowo, uzupełnianej jeśli jest to konieczne). Wszystkim zwierzętom zapewnia się wolny dostęp do paszy i wody przed i po operacji. Temperaturę ciała utrzymuje się na poziomie 37°C przy użyciu ogrzewających poduszek zgodnie z praktyką chirurgiczną. Operację przeprowadza się sposobem podobnym do opisanego uprzednio (2.4). Prawą powierzchnię grzbietową do głowy goli się i przeciera preparatem providoneiodine i szczura umieszcza w urządzeniu utrzymującym ze wszystkich stron (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) z podniesioną operowaną prawą stroną głowy. Wykonuje się nacięcie pomiędzy oczodołem i zewnętrznym kanałem słuchowym. Preparuje się mięsień skroniowy z czaszki i wciąga go bez uszkodzenia wiązania jarzmowego lub nerwu żuchwowego. Pod mikroskopem przemywa się solanką i wykonuje 2-3 mm cięcie czaszki w kształcie dziobu to jarzmowo-łuskowatego szwu czaszki. Otwiera się część twardą nad tętnicą, przy pomocy igły rozmiar 30, o zmodyfikowanym końcu. W celu wywołania ciągłego prawego MCAO, przy
188 134 użyciu elektrokoagulacji (Force 2 Electrosurgical Generator, Valley Lab. Inc., Boulder, CO) stymuluje się zaokludowanie tętnicy i odcina trakt grzbietowy do bocznego węchowego na poziomie niższej żyły mózgowej. Mały kawałek wyjałowionej, solanką powleczonej Gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, MI) umieszcza się na cięciu czaszkowym i nakłada mięsień i skórę po czym zamyka obie warstwy. Zwierzęta pozostawia się do przebudzenia z uśpienia pod lampą ogrzewającą i następnie przenosi do ich klatek. Zwierzęta zabija się po 24 godzinach po MCAO i ich mózg poddaje badaniom histologicznym.
Pomiary niedokrwienia.
W poniższych badaniach neurologicznych (24 godziny po operacji) szczury zabija się przez przedawkowanie pentobarbitalu sodowego (ang. overdose). W czasie 2-3 minut usuwa się mózg i sześć skrawków wieńcowego przodomózgowia (2 mm grubości) przygotowuje się z poziomu od opuszek węchowych do węzła korowo-móżdżkowego przy użyciu noża do pobierania próbek z mózgu szczura [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA], Te skrawki przodomózgowia bezpośrednio umieszcza się w 1% roztworze chlorku trifenylotetrazoliowego (TTC) w buforze fosforanowym w temperaturze 37°C w czasie 20-30 minut (6,78). Odkształcone tkanki oddziela się następnie za pomocą sączenia w 10%o formalinie buforowanej fosforanem. Obie strony każdego TTC odkształconego fragmentu fotografuje się na kolorowej kliszy przy użyciu polaroidowego aparatu. Fotografie analizuje się w celu oceny uszkodzeń niedokrwiennych, przy pomocy metody analizy obrazu (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.,). Zmiany morfologiczne wywołane operacją bada się w całym przodomózgowiu (łącznie 11 planarnych powierzchni) dla każdego zwierzęcia. 11 planarnych obrazów uzyskuje się planarnych powierzchni) dla każdego zwierzęcia. 11 planarnych obrazów uzyskuje się z każdej strony sześciu 2 mm grubości sekcji co odpowiada w przybliżeniu 1 mm powierzchni od + 5 mm do - 5 mm od bregmy (97) i obejmuje całe przodomózgowie. Te planarne obrazy powierzchni (z fotografii) przekształca się w postać matematyczną i stosuje w Image Analysis System dla planimetrycznego określenia rozmiaru zawału i obrzmienia. Dwa parametry niedokrwiennego uszkodzenia wywołanego MCAO określa się dla każdej próbki sposobem opisanym uprzednio (2,4,98,122). „Hemisferyczne obrzmienie” określa się jako procentowy wzrost rozmiaru ipsilateralnej (to znaczy po stronie operowanej) hemisfery w odniesieniu do kontra-lateralnej (normalnej) hemisfery jak przedstawia się poniżej:
Powierzchnia Powierzchnia Hemisfery - Hemisfery x ,..,.„ Ipsilateralnej Kontralateralnej ,ΛΛ
Procentowe obrzmienie hemisferyczne = —-7-- x 100
Powierzchnia
Hemisfery
Kontralateralnej „Rozmiar zawału” określa się jako procentowa wielkość tkanki ulegającej zawałowi w odniesieniu do kontralateralnej (normalnej) hemisfery i oblicza się zgodnie z poniższym wzorem:
Procentowy hemisleryczny rozmnir zawału =-Obszar zawa.łu-χ j θθ
Kontralateralny obszar hemisteryczny
Obrzmienie i rozmiar zawału wyraża się w odniesieniu do kontralateralnej hemisfery (to znaczy, ipsilateralne niedokrwienne uszkodzenie odnosi się do normalnej kontralateralnej hemisfery). Te parametry określa się dla każdej próbki do badania profilu uszkodzenia w przodo-mózgowiu (to znaczy, „profil przodomózgowia”), oraz dla „całkowitych” zmian przodomózgowia, przez sumowanie poszczególnych danych dla próbek zgodnie z podanymi wzorami.
188 134
Występowanie obrzęku mózgu związane jest z hemisferycznym obrzmieniem spowodowanym MCAO i oznacza się go za pomocą porównania wilgotnej/suchej masy sposobem opisanym uprzednio (45,118). Szczury zabija się przez przedawkowanie pentobarbitalu sodowego 24 godziny po zafałszowanej operacji lub MCAO. Szybko usuwa się mózg i izoluje przodomózgowie przy węźle móżdżkowo-korowym i tnie na dwie hemisfery, po czym każdą z hemisfer przodomózgowia mierzy przy pomocy chemicznej wagi Mettler Types H5 (Mettler Instruments Corp. Hightstown, NJ) w czasie 2 minut po dekapitacji. Suchą masę mierzy się na tej samej wadze po wysuszeniu hemisfery w temperaturze 80°C w czasie 48-72 godzin. Zawartość wody w każdej hemisferze oblicza się jako różnicę pomiędzy masą wilgotnej i suchej hemisfery i wyraża w postaci procentowej w odniesieniu do masy hemisfery wilgotnej:

Claims (6)

1 Związek benzopiranowy wybrany z grupy obejmującej: es-6-acetylo-4S-(2,3-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-3S-ol, irans-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-oI, tr<an.s--6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzo-piran-3R-ol, tz·αn.s·-6-acetyIo-4S-(2,3,5tIlΊchlorobenzolloamino)-3,4-dihydIΌ-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3R-ol, tI<nn.s-6-acetylo-4S-benzoitoamino-3,4-dihydIΌ-2,2-dlmetyio-2H-l-benzopίran-3R-ol, trans-6-acetylo-4S-(3jjodobenzolloam mo)-3,4-d ihy dro-2,2-d knetylo-2H-benzopiran-3R-ol, trαrt.?-6-acetylo-4S-(5-chloro-2-metoksybenzolloamino)-3,4-dlhydro-2,2-dlmetylo-2H-1-benzoplran-3R-ol, tran.ę-6-acetylo-4-(2,3-dimetylobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol, ci.s·-6-acctylo-4S-(2,3-dichloiΌ-4-ftuorcιbcnzoiioamino)-3,4-dihydro-2,2-dιmetylo-2H-1-benzoplran-3S-ol, cl.'>-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluorobenzolloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2fI-1-benzoplran-3.S-ol 1 /ran.s-6-acetylo-4-(2-fenoksybenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-l -benzopiran-3-ol.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek benzopiranowy do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce stanów lękowych, maniakalnych, depresyjnych, zaburzeń związanych z krwawieniem podpajęczynówkowym lub szokiem nerwowym, efektom związanym z odstawieniem substancji uzależniających, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które nadają się do leczenia lub profilaktyki za pomocą środków przeciwkonwulsyjnych. takich jak epilepsja, choroba Parkinson'a, psychozy, migrena, niedokrwienie mózgu, choroba Alzheimer'a, schizofrenia i/lub agresja, obejmująca substancję czynną 1 farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej cls-6-acetylo-4S-(2,3-dlchlorobenzolloammo)-3,4-dIilydIΌ-2H-1-benzopIran-3S-ot, trαn.s-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloammo)-3,4-dihydΓO-2,2-dimetylo-2H-1-benzoplran-3R-ol, tI·ć^n.s-6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzOIloamIno)-3,4-dlhydro-2,2-dimetylo-2H-benzoplran-3R-ol, trans'-6-acetyto-4S-(2,3,5tIrίchloΓobenzoitoammo)-3,4-dihydlΌ-2,2-dimetylo-2H-1-benzoplran-3R-ol, tran.i-6-acetylo-4S-benzoiloamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyio-2H-1-benzopiran-3R-ol, traπ,y-6-acetylo-4S-(3-jodobenzolloamlno)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiran-3R-ol, tr<7ns-6-acetylo-4S-(5-chloro-2-metoksybenzoiloaniino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol, tranr-6-acetylo-4-(2,3-dimetylobenzoiloammo)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3-ol, cl.s-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloammo)-3,4-dlhydro-2,2-dlmetylo-2H-1 -benzopiran-3S-ol, ....
Związek benzopiranowy i kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek benzopiranowy
Zastrzeżenia patentowe
1. Związek benzopiranowy wybrany z grupy obejmującej: czs-6-acetylo-4S-(2,3-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-3S-ol, trartS-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloammo)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3R-ol, trans-6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiran-3R-ol, irans-6-acetylo-4S-(2,3,5 -trichlorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -ben-zopiran-3R-ol, irans-6-acetylo-4S-benzoiloamino-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol, trans-6-acetyło-4S-(3-jodobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiran-3R-ol, frans-6-acetylo-4S-(5-chloro-2-metoksybenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3R-ol, fra,H£-6-acetylo-4-(2,3-dimetylobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol, ci,s'-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3 S -ol, cis-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3S-ol i traHs-6-acetylo-4-(2-fenoksybenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek benzopiranowy do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce stanów lękowych, maniakalnych, depresyjnych, zaburzeń związanych z krwawieniem podpajęczynówkowym lub szokiem nerwowym, efektom związanym z odstawieniem substancji uzależniających, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które nadają się do leczenia lub profilaktyki za pomocą środków przeciwkonwulsyjnych, takich jak epilepsja, choroba Parkinson'a, psychozy, migrena, niedokrwienie mózgu, choroba Alzheimera, schizofrenia i/lub agresja, obejmująca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:
ć'i.s'-6-acetylo-4S-('2,3-dichlorobenzoiloammo)-3,4-dihydro-2H-1-benzc)piran-3S-ol, trans-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzcpiran-3R-ol, frαns-6-acetylo-4S-(3,5-dichlorobenzoiloaminc)-3,4-dihydrc-2,2-dimetylo-2H-benzo-piran-3R-ol, /rfltts-6-acetylc-4S-(2,3,5-trichlorobenzcilcamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3R-ol, tram-6-acetylo-4S-benzoiloamino-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol, tratt5'-6-acetylo-4S-(3-jcdcbenzoilcamino)-3,4-dihydrc-2,2-dimetylc-2H-benzopiran-3R-ol, tra«s-6-acetyio-4S-(5-chicro-2-metcksybenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran^R-ol, tra«£-6-acetylo-4-(2,3-dimetylcbenzciloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol, ci.s'-6-acetylo-4S-(2,3-dichloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyło-211-1-benzopiran^S-ol,
188 134 czs-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-di:metylo-2H-1-benzopiran-3S-ol i tra«s-6-acetylo-4-(2-fenoksybenzoiloamino)-3,4-dihydiO-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol.
3. cis'-6-acetylo-4S-(2,3,4-trifluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-ben-zopiran-3S-ol.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek benzopiranowy do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce stanów lękowych, maniakalnych, depresyjnych, zaburzeń związanych z krwawieniem podpajęczynówkowym lub szokiem nerwowym, efektom związanym z odstawieniem substancji uzależniających, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które nadają się do leczenia lub profilaktyki za pomocą środków przeciwkonwulsyjnych, takich jak epilepsja, choroba Parkinson'a, psychozy, migrena, niedokrwienie mózgu, choroba Alzheimera, schizofrenia i/lub agresja, obejmująca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera cis-6-acetylo-4S-(2,3,4-trifluoro-benzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3S-ol.
5. Związek benzopiranowy wybrany z grupy obejmującej:
trans-6-acetylo-4-(2-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol, tratts-6-acetylo-4S-(3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3R-ol, trans,-6-acetylo-4S-(2,5-dichloro-3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3R-ol, ci's-6-acetylo-4S-(2,5-dichloro-3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3S-ol i tra«.s'-6-acetylo-4S-(2-fluoro-5-pirydynokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H1 -benzopiran-3R-ol.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek benzopiranowy do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce stanów lękowych, maniakalnych, depresyjnych, zaburzeń związanych z krwawieniem podpajęczynówkowym łub szokiem nerwowym, efektom związanym z odstawieniem substancji uzależniających, takich jak kokaina, nikotyna, alkohol i benzodiazepiny, zaburzeń, które nadają się do leczenia lub profilaktyki za pomocą środków przeciwkonwulsyjnych, takich jak epilepsja, choroba Parkinson'a, psychozy, migrena, niedokrwienie mózgu, choroba Alzheimera, schizofrenia i/lub agresja, obejmująca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:
tra'ns,-6-acetylo-4-(2-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3-ol, tra«d-6-acetylo-4S-(3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzo-piran-3R-ol, trans'-6-acetylo-4S-(2,5-dichloiO-3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dimetylo-2H-1-benzc>-piran-3R-ol, cis-6-acetylo-4S-(2,5-dichloro-3-tiofenokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3 S-ol i £ra«s-6-acetylo-4S-(2-fluoro-5-pirydynokarbonyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopiran-3R-ol.
PL95317579A 1994-06-10 1995-05-31 Związek benzopiranowy i kompozycja farmaceutycznazawierająca związek benzopiranowy PL188134B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9411632A GB9411632D0 (en) 1994-06-10 1994-06-10 Novel treatment
GB9411798A GB9411798D0 (en) 1994-06-13 1994-06-13 Novel treatment
PCT/EP1995/002076 WO1995034545A1 (en) 1994-06-10 1995-05-31 Benzopyrans and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317579A1 PL317579A1 (en) 1997-04-14
PL188134B1 true PL188134B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=26305044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317579A PL188134B1 (pl) 1994-06-10 1995-05-31 Związek benzopiranowy i kompozycja farmaceutycznazawierająca związek benzopiranowy

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5760074A (pl)
EP (2) EP1114821B1 (pl)
JP (2) JP3575767B2 (pl)
KR (1) KR100397721B1 (pl)
CN (2) CN1234702C (pl)
AP (1) AP714A (pl)
AT (2) ATE250052T1 (pl)
AU (1) AU701060B2 (pl)
BG (1) BG63339B1 (pl)
BR (1) BR9507980A (pl)
CA (1) CA2192480C (pl)
CY (1) CY2508B1 (pl)
CZ (1) CZ286081B6 (pl)
DE (2) DE69531801T2 (pl)
DK (2) DK1114821T3 (pl)
ES (2) ES2170798T3 (pl)
FI (1) FI120686B (pl)
HK (2) HK1001286A1 (pl)
HU (1) HUT76136A (pl)
NO (1) NO315651B1 (pl)
NZ (1) NZ287872A (pl)
OA (1) OA10593A (pl)
PL (1) PL188134B1 (pl)
PT (2) PT764157E (pl)
RO (1) RO113463B1 (pl)
SG (1) SG67930A1 (pl)
SI (2) SI1114821T1 (pl)
SK (1) SK281456B6 (pl)
WO (1) WO1995034545A1 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010021780A1 (en) * 1992-12-11 2001-09-13 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds
GB9411635D0 (en) * 1994-06-10 1994-08-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6492415B2 (en) * 1996-09-18 2002-12-10 Smithkline Beecham P.L.C. Use of benzopyranols to treat neurological disorders
GB9619492D0 (en) * 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9726543D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
GB9813949D0 (en) * 1998-06-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0028697D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 S P A Novel process
RU2413510C2 (ru) * 2005-04-04 2011-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства
JP2011522031A (ja) * 2008-06-05 2011-07-28 ミンスター・リサーチ・リミテッド 新規な治療
CA2726878A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Minster Research Limited Novel treatments
AU2010325755A1 (en) 2009-12-03 2012-06-21 Proximagen Ltd Treatment of infectious diseases
RU2012124837A (ru) * 2009-12-03 2014-01-10 Проксимэджен ЛТД Лечение аллодинии и гипералгезии
CA2877578A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Proximagen Limited Pro-drug compounds
GB201304814D0 (en) * 2013-03-15 2013-05-01 Proximagen Ltd Pro-drug compounds
GB201322932D0 (en) * 2013-12-23 2014-02-12 Proximagen Ltd Pro-drug compounds
GB201322934D0 (en) 2013-12-23 2014-02-12 Proximagen Ltd Prodrug compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
GB9112721D0 (en) * 1991-06-13 1991-07-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
DE69327965T2 (de) * 1992-12-11 2000-10-19 Smithkline Beecham Plc Pharmazeutische zusammenstellung enthaltende bizyklisch typ verbindungen
EP0673373A1 (en) * 1992-12-11 1995-09-27 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds with pharmaceutical activity
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU701060B2 (en) 1999-01-21
FI964936A0 (fi) 1996-12-10
NO965260D0 (no) 1996-12-09
DE69524871T2 (de) 2002-08-22
ES2207590T3 (es) 2004-06-01
CA2192480C (en) 2007-07-24
JP3575767B2 (ja) 2004-10-13
JPH10501251A (ja) 1998-02-03
FI964936A (fi) 1997-02-06
HK1001286A1 (en) 1998-06-12
DE69531801D1 (de) 2003-10-23
FI120686B (fi) 2010-01-29
DE69531801T2 (de) 2004-07-01
SG67930A1 (en) 1999-10-19
AP9600889A0 (en) 1997-01-31
BR9507980A (pt) 1997-08-12
CZ361796A3 (en) 1997-08-13
NO965260L (no) 1997-02-06
ATE250052T1 (de) 2003-10-15
DK0764157T3 (da) 2002-04-22
DE69524871D1 (de) 2002-02-07
SI0764157T1 (en) 2002-06-30
NO315651B1 (no) 2003-10-06
BG63339B1 (bg) 2001-10-31
RO113463B1 (ro) 1998-07-30
EP0764157A1 (en) 1997-03-26
CY2508B1 (en) 2005-12-23
EP0764157B1 (en) 2002-01-02
AP714A (en) 1998-12-23
CZ286081B6 (cs) 2000-01-12
CN1234702C (zh) 2006-01-04
CN1154698A (zh) 1997-07-16
DK1114821T3 (da) 2004-02-02
CA2192480A1 (en) 1995-12-21
AU2672795A (en) 1996-01-05
CN1336369A (zh) 2002-02-20
WO1995034545A1 (en) 1995-12-21
NZ287872A (en) 1998-05-27
PT764157E (pt) 2002-06-28
EP1114821A1 (en) 2001-07-11
HK1039115A1 (en) 2002-04-12
JP2003238554A (ja) 2003-08-27
HU9603415D0 (en) 1997-02-28
HK1039115B (zh) 2004-08-13
SI1114821T1 (en) 2004-02-29
KR100397721B1 (ko) 2004-04-28
BG101040A (en) 1997-08-29
ATE211469T1 (de) 2002-01-15
SK158796A3 (en) 1997-07-09
SK281456B6 (sk) 2001-03-12
CN1174975C (zh) 2004-11-10
OA10593A (en) 2002-07-10
EP1114821B1 (en) 2003-09-17
ES2170798T3 (es) 2002-08-16
US5760074A (en) 1998-06-02
HUT76136A (en) 1997-06-30
PT1114821E (pt) 2004-02-27
PL317579A1 (en) 1997-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188134B1 (pl) Związek benzopiranowy i kompozycja farmaceutycznazawierająca związek benzopiranowy
EP0673374B1 (en) Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds
AU679475B2 (en) Bicyclic compounds with pharmaceutical activity
WO1994013292A1 (en) Potassium channel activators for use in therapy
US6211211B1 (en) Benzopyrans and their use as therapeutic agents
AU739678B2 (en) Benzopyrans and their use as therapeutic agents
RU2147581C1 (ru) Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
US20010021780A1 (en) Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds