CZ286081B6 - Benzopyrany a jejich použití jako terapeutických činidel - Google Patents
Benzopyrany a jejich použití jako terapeutických činidel Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286081B6 CZ286081B6 CZ19963617A CZ361796A CZ286081B6 CZ 286081 B6 CZ286081 B6 CZ 286081B6 CZ 19963617 A CZ19963617 A CZ 19963617A CZ 361796 A CZ361796 A CZ 361796A CZ 286081 B6 CZ286081 B6 CZ 286081B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzopyran
- acetyl
- dihydro
- dimethyl
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 2,3-dichlorobenzoylamino Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 15
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 7
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CS1 ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 64
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 6
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1Cl KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2-phenoxybenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 2
- GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N n-[(3s,4r)-7-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=C(C=C2OC(C)(C)[C@H]1O)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IHZXYJVVGYNMTF-UHFFFAOYSA-N N=1COC=2C=1C=COC=2 Chemical compound N=1COC=2C=1C=COC=2 IHZXYJVVGYNMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká cis- a trans-benzopyranů, které obsahují substituované benzamidy na atomu uhlíku v poloze 4, farmaceutického prostředku, který takové sloučeniny obsahuje a použití takových sloučenin k přípravě léčiva nebo terapeutického přípravku.ŕ
Description
Benzopyrany, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových benzopyranů, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Publikovaná evropská patentová přihláška č. 0 126 311 popisuje substituované benzopyranové sloučeniny, včetně 6-acetyl-transM—(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3-olu, které mají výlučně účinek snižující krevní tlak.
EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 a WO/89/05808 (Beecham Group plc) popisují určité benzopyranové deriváty, které mají antihypertenzní aktivitu.
EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 a EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd.), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-415 065 (E. Měrek), EP-A-0 450 415 (Squibb), EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JO-2004-791 a W0/89/07103 také popisují určité benzopyranové deriváty, u kterých se předpokládá, že mají antihypertenzní aktivitu.
EP-A-0 430 621 a EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) se zaměřují na popis rozkladu určitých meziproduktů, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin zmíněných ve výše uvedených patentových přihláškách.
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) popisuje určité benzopyranové deriváty, které projevují cis isomerii v poloze 3 a 4, přičemž tyto sloučeniny jsou označeny jako látky, které mají antihypertenzní aktivitu.
PCT/GB92/01045 (SmithKline Beecham plc) popisuje určité fluorbenzoylaminobenzopyrany, pyranopyridiny a tetrahydronaftaleny, ve kterých substituenty v poloze 3 a 4 jsou ve vzájemné konfiguraci trans. Tyto sloučeniny jsou popsány jako látky, které mají mimo jiné anxiolytický a antikonvulzní aktivitu.
PCT/GB93/02512 a PCT/GB93/02513 popisuje další skupiny sloučenin, které projevují mimo jiné antikonvulzní aktivitu. Tyto patentové přihlášky nebyly publikovány přede dnem priority tohoto patentu.
WO/92/22293 se zaměřuje na popis různých benzopyranových derivátů.
Žádná ze zvláštních sloučenin uvedených ve výše zmíněných dokumentech nespadá mezi sloučeniny podle dále vymezeného předmětu vynálezu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že určité sloučeniny uvedené dále mají antikonvulzní aktivitu, a proto jsou vhodné pro ošetřování epilepsie, a také se předpokládá, že mají použití při ošetřování nebo prevenci stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí,
- 1 CZ 286081 B6
Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény s a bez aury, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie, OCD, to znamená poruchy obsesního nutkání a/nebo panického strachu a/nebo agresivity.
Proto tento vynález skýtá cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl^lS-(2,3-dichlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyI-2H-lbenzopyran-3R-ol, trans-6-acetyMS-(3,5-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3Rol, trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3 R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3ol, trans-6-acetyl—4S-(3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,5-dichlor-3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dimethyl-2H-l-benzopyran3 R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,5-dichlor-3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3 S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,5-trichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoyIamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyI-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-jodbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-2Hbenzopyran-3 R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-fluor-2-methylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3 R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3 R-ol, trans-6-acetyl-4-(2,3-dimethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, cis-6—acetyl—4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran—3 S-ol,
-2CZ 286081 B6 trans-6-acetyl-4S-(2-fluor-5-pyridinkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl—4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-7-acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-6-acetyl-4S-(2-chlor-5-fluor-2-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Hl-benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl—4S-(2-chlor-5-fluor-2-thiofenylkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Hl-benzopyran-3S-ol a cis-6-acetyl—4S-(2,3,4 trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3S-ol nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Takové sloučeniny se zde dále označují jako sloučeniny obecného vzorce I.
Mělo by se vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat chirální atomy uhlíku v poloze 3 a 4, a proto se mohou vyskytovat jako enantiomery. Tento vynález zahrnuje každý enantiomer a jejich směsi včetně racemátů. Mělo by se dále vzít v úvahu, že zvláštní enantiomemí formy jsou výhodné pro rozdílná použití. Tak pro použití odlišná od ošetřování subarachnoidální hemoragie nebo neurálního šoku jsou výhodné 3R,4S a 3S,4S enantiomery, avšak pro ošetřování subarachnoidální hemoraqie nebo neurálního šoku jsou výhodné 3S,4R a 3R,4R enantiomery.
Mělo by se vzít v úvahu, že sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl také zahrnují solváty takových sloučenin, jako například hydrát.
Tento vynález dále skýtá sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je definována výše, která existuje převážně v 3S,4S nebo 3R,4S enantiomemí formě, v závislosti na tom, zda sloučeniny mají cis nebo trans konfiguraci.
Například by se mělo vzít v úvahu, že výraz existuje převážně v 3S,4S enantiomemí formě znamená, že je přítomno více než 50 % 3S,4S enantiomerů, ve srovnání s 3R,4R enantiomerem.
Výhodněji je přítomno více než 60 % 3S,4S enantiomerů, ještě výhodněji je přítomno více než 70 % 3S,4S enantiomerů, obzvláště výhodně je přítomno více než 80 % 3S,4S enantiomerů a nejvýhodněji je přítomno více než 90 % 3S,4S enantiomerů. Zcela výhodně je přítomno více než 95 % 3S,4S enantiomerů sloučeniny k 3R,4R enantiomerů.
Stejné se aplikuje na případ 3R,4S enantiomerů.
Takové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou pokládány za nové látky a tvoří výhodný znak tohoto vynálezu.
Podávání savci se může provádět orální, parenterální, sublinguální nebo transdermální cestou.
Účinné množství sloučeniny k ošetřování chorob zde popsaných výše závisí na obvyklých okolnostech, jako na povaze a obtížnosti choroby, která se ošetřuje, a na hmotnosti savce. Dávková jednotka bude však obvykle obsahovat od 1 do 1000 mg aktivní sloučeniny, účelně od 1 do 500 mg aktivní sloučeniny, například množství v rozmezí od 2 do 400 mg, jako 2, 5, 10, 20,
-3 CZ 286081 B6
30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny. Jednotková dávka se obvykle podává jednou nebo více než jednou za den, například 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6-krát za den, obvykleji jednou až čtyřikrát denně tak, že celková denní dávka je obvykle v rozmezí od 1 do 1000 mg pro dospělého jedince o hmotnosti 70 kg, například od 1 do 500 mg, to znamená v rozmezí přibližné od 0,01 do 15 mg/kg za den, běžněji v rozmezí od 0,1 do 6 mg/kg za den, například od 1 do 6 mg/kg za den.
Je obzvláště výhodné, pokud se sloučenina obecného vzorce I podává ve formě prostředku v jednotkové dávce, například v jednotkové dávce orálního, včetně sublinguálního, rektálního, lokálního nebo parenterálního (včetně intravenózního) prostředku.
Takové prostředky se připravují smícháním ajsou účelně uzpůsobené pro orální nebo parenterální podání a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injikovatelných a infuzních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Prostředky pro orální podání jsou výhodné, zvláště pak tvarované orální prostředky, protože jsou běžnější pro obecně použití.
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle přítomny v jednotkové dávce a obsahují běžné excipienty, jako jsou pojivá, plniva, ředidla, tabletovací přípravky, mazadla, látky napomáhající rozpadu, barviva, ochucovadla a smáčedla. Tablety se mohou povlékat způsoby dobře známými v oboru.
Mezi vhodná plniva pro použití se zahrnuje celulóza, mannitol, laktóza a jiné podobné přípravky. Vhodné látky napomáhající rozpadu zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty, jako je natriumglykolát škrobu. Mezi mazadla se zahrnuje například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.
Tyto tuhé orální prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované operace míchání se mohou použít k distribuci aktivní složky v prostředcích za použití velikých množství plniva. Takové operace jsou samozřejmě běžné v oboru.
Orální kapalné prostředky mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným pomocným prostředkem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspendační přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgující přípravky, například lecitin, monooleat sorbitanu nebo arabská guma, nevodné pomocné prostředky (mezi které se mohou zahrnout jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervační látky, například methyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a pokud je to žádoucí, obvyklá ochucovadla nebo barviva.
Orální prostředky také zahrnují běžné prostředky s trvalým uvolňováním účinné složky, jako jsou tablety nebo granule, které jsou opatřeny enterálním povlakem.
Pro parenterální podání se připravují jednotkové dávky tekuté formy, které obsahují sloučeninu a sterilní pomocnou látku. Sloučeniny, v závislosti na pomocné látce a své koncentraci, mohou být buď suspendovány, nebo rozpuštěny. Parenterální roztoky se normálně připravují rozpuštěním sloučeniny v pomocné látce a sterilizují filtrací před naplněním do vhodné lékovky nebo ampule a neprodyšně se uzavřou. Výhodně se v pomocné látce rozpustí také adjuvans, jako jsou lokální anestetika, konzervační přísady a pufrující látky. Ke zvýšení stability se prostředek může vymrazit po naplnění do lékovky a voda se může odstranit za sníženého tlaku.
-4CZ 286081 B6
Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se sloučenina suspenduje v pomocné látce na místo toho, aby se rozpustila a sterilizovala vystavením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilní pomocné látce. Výhodně prostředek zahrnuje povrchově aktivní látku nebo smáčedlo, k usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Běžné praxi odpovídá, že prostředek bude doprovázen psaným nebo tištěným návodem, pro použití při léčebném ošetření.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek pro použití při ošetřování a/nebo profylaxi stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí, jako je kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, chorob, které se dají ošetřovat nebo kterým se dá zabránit antikonvulzními prostředky, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie a/nebo agresivity, přičemž prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Způsob ošetřování a/nebo profylaxe stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí, jako je kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, chorob, které se dají ošetřovat nebo kterým se dá zabránit antikonvulzními přípravky, jako je epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie a/nebo agresivity, spočívá v tom, že se podává postiženému, který to potřebuje, účinné nebo profylaktické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další znak tohoto vynálezu skýtá použití sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiva k ošetřování a/nebo profylaxi stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí, jako je kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, chorob, které se dají ošetřovat nebo kterým se dá zabránit antikonvulzními přípravky, jako je epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie a/nebo agresivity.
Ještě další znak tohoto vynálezu skýtá farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Ještě další znak tohoto vynálezu se týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu terapeutického přípravku pro ošetřování a/nebo profylaxi stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí, jako je kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, chorob, které se dají ošetřovat nebo kterým se dá zabránit antikonvulzními přípravky, jako je epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie a/nebo agresivity.
Takové prostředky se připravují způsobem, který je popsán výše.
Obecně se cis sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit zodpovídajících trans sloučenin. Způsoby pro jejich přípravu jsou popsány v EP-0 126 311, EP-0 376 524, EP-0 205 292, EP-0 250 077, EP-0 093 535, EP-0 150 202, EP-0 076 075, WO/89/05808, EP-0 350 805, EP-0 277 611, EP-0 277 612, EP-0 337 179, EP-0 339 562, EP-0 355 565, EP-A-415 065 (E. Měrek), EP-A-0 450 415 (Squibb), EP-0 466 131, EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JO-2004-791 a W0/89/07103.
-5 CZ 286081 B6 cis-Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit způsoby, které jsou obecně popsány nebo které jsou analogické jako způsoby uvedené v EP-A-0 139 992.
cis-Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit způsoby, které popsal G. Burrell a kol. v Tet. Letters, 31, 3649-3652 /1990/ nebo způsoby, které popsal U. Ouast a E. Villhauer v Eur. J. Pharmacol., Molecular Pharmacology Section 245, 165-171 /1993/.
Mělo by se vzít v úvahu, že racemáty obecného vzorce I mohou být rozštěpené nebo enantiomemě vyčištěné sloučeniny obecného vzorce I, které se mohou připravit za použití způsobů, jež jsou obvyklé v oboru, a zvláště za použití způsobů, které jsou naznačeny v EP-0 430 631 a EP-0 355 584.
Mělo by se také uznat, že je výhodné, když se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit v požadované enantiomemí formě přípravou chirálně čistého epoxidu, za použití katalyzátorů a podmínek, které jsou obecně naznačeny ve WO/91/14694 nebo WO/93/17026, a potom převedením epoxidů na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I za použití způsobů, jak jsou zde popsány.
Trans-Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit způsobem naznačeným v PCT/GB92/01045, přičemž tento způsob se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky, transSloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným ve svrchu zmíněných patentech.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené sloučeniny se připravují způsoby analogickými způsobům, které jsou popsány ve svrchu uvedených patentových a dalších publikacích.
Následující popisy, příklady a výsledky farmaceutických testů ilustrují tento vynález.
Popis 1
Způsob přípravy kyseliny 2,3-dichlor-4-fluorbenzoové
2,3-Dichlorfluorbenzen (5 g), chlorid hlinitý (6,91 g) a acetylchlorid (3,85 ml) se zahřívají na teplotu 130 °C po dobu 20 hodin pod argonovou atmosférou. Černý odparek se vylije na směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledu a přidá se ether. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením se dostane černý odparek, který se zpracuje s n-hexanem, n-Hexanový roztok se filtruje a rozpouštědlo odpaří, aby se dostal 2,3dichlor-4-fluoracetofenon (1,04 g).
Tato surová látka (0,69 g), 5 % roztok chlornanu sodného (23 ml) a dioxan (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Roztok se ochladí a odpaří. K odparku se přidá voda (20 ml) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, k dosažení hodnoty pH 1, a tuhé látky, které se vysrážely, se odfiltrují a rekrystalují z vodného acetonu. Tak se dostane kyselina 2,3dichlor—4-fluorbenzoová (0,36 g).
-6CZ 286081 B6
Popis 2
Způsob přípravy cis-8-acetyl-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3a,9b-dihydro-4,4-dimethyl-4Hbenzo[b]pyrano[4,3-d]oxazolu
Roztok trans-6-acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyI-2Hbenzo[b]pyran-3R-olu (příklad 62 ve WO/94/13656) (3,37 g, 8,6 mmol) v suchém dichlormethanu (90 ml) a diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) (1,40 ml, 10,59 mmol) se udržují za teploty místnosti po dobu 2 dnů. Odpařením za sníženého tlaku a potom chromatografii odparku na silikagelu (Kieselgel 60) v 25 % ethylátu/n-hexanu se dostane v nadpisu pojmenovaný oxazolin, jako bezbarvá látka charakteru gumy (2,50 g, 78 %).
'H NMR (CDC13) δ: 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,80 (1H, d), 5,35 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,82 (1H, m), 8,00 (1H, dd), 8,10 (1H, d) ppm.
Příklad 1
Způsob přípravy cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran3S-olu trans-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3R-ol (0,84 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). K roztoku se přidá diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) (0,325 ml) a roztok se míchá přes noc. Směs se odpaří dosucha a chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60). Gradientovým eluováním směsí dichlormethanu a ethylacetátu se dostane světle žlutá guma (0,71 g), která se udržuje vdioxanu (20 ml) a vodě (6 ml) obsahující 5-normální kyselinu sírovou (3 ml) po dobu 2 dnů. Směs se zalkalizuje tuhým hydrogenuhličitanem sodným, míchá po dobu 2 hodin a odpaří dosucha. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří, aby se dostala světle žlutá guma (0,639 g). Tyto reakční produkty a předchozí produkt (0,3 g) se spojí a chromatografují na silikagelu (Kieselgel 60). Eluování dichlormethanem s 1 % methanolu poskytne bílou tuhou látku (0,47 g). Její rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu a potom acetonu a hexanu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 104 až 107 °C.
[ccJd = -7,50° (methanol, c = 1,0).
Příklad 2
Způsob přípravy trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2dimethy 1-2H- l-benzopyran-3 R-oIu
Sloučenina z tohoto příkladu se připraví kondenzací kyseliny 2,3-dichlor-4-fluorbenzoové (popis 1) s D-(-)-mandlátovou solí trans-6-acetyl-4S-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Hl-benzopyran-3R-olu způsobem použitým v příkladu 1. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se rekrystaluje z acetonu a hexanu jako krystalická látka, která má teplotu tání 205 až 206 °C.
[cc]2°d= +17,6° (methanol, c = 0,44).
-7 CZ 286081 B6
Příklad 3 trans-6-Acetyl-4S-(3,5-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 220 °C, [a]20 D = +22,2° (methanol, c = 1,18).
Příklad 4 trans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 203 °C, [a]2°o = +28,9° (methanol, c = 1,0).
Příklad 5 trans-6-Acetyl—4-(2-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3ol
Sloučenina má teplotu tání 175,5 až 177 °C.
Příklad 6 trans-6-Acetyl-4S-(3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3R-01
Sloučenina má teplotu tání 211 až 213 °C.
Příklad 7 trans-6-Acety 1—4 S-(2,5-dichlor-3-th iofenkarbony lamino)-3,4-dimethy 1-2H-1-benzopyran3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 194 °C, [a]20 D = -1,0° (methanol, c = 1,03).
Příklad 8 cis-6-Acetyl-4S-(2,5-dichlor-3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3 S-ol
Žlutohnědá pěna, ’H NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H), 1,54 (3H), 2,06 (1H, d), 3,84 (1H, dd), 5,60 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, široký dublet), 7,30 (1H), 7,85 (1H, dd), 7,96 (1H) ppm.
-8CZ 286081 B6
Příklad 9 trans-6-Acetyl-4S-(2,3,5-trichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 219 až 223 °C.
Příklad 10 trans-6-Acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 167 °C, [cc]20 D = +3,0° (methanol, c = 0,945).
Příklad 11 trans-6-Acetyl—4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 188 až 191 °C.
Příklad 12 trans-6-Acety 1-4 S—(3—j odbenzoy lam ino)-3,4-d ihydro-2,2-dimethy l-2H-benzopyran-3 R-ol
Sloučenina má teplotu tání 171 až 173 °C, [a]20 D = +15,5° (methanol, c = 1,00).
Příklad 13 trans-6-Acetyl-4S-(5-fluor-2-methylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 194 až 196 °C.
Příklad 14 trans-6-Acetyl-4S-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino}-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 191 až 194 °C.
Příklad 15 trans-6-Acety 1-4-(2,3-dimethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3-°1
Sloučenina má teplotu tání 188 až 189 °C.
-9CZ 286081 B6
Příklad 16 cis-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlor-4-fluorbenzoylamino)3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3S-ol
Sloučenina má teplotu tání 130 °C.
Příklad 17
Způsob přípravy cis-6-acetyl^4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran-3 S-olu
Roztok oxazolinu (D2) (2,5 g, 6,68 mmol) v 1,4-dioxanu (45 ml), vodě (15 ml) a 5-normální kyselině sírové (6 ml) se udržuje za teploty místnosti po dobu 1 dne. K reakční směsi se přidá přebytek hydrogenuhličitanu sodného a výsledná suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným.
Odpařením za sníženého tlaku se dostane světle žlutá guma, která se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) 25 % ethylacetátem/n-hexanem. Vhodné frakce se spojí a potom rekrystalují z acetonu/n-hexanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílé krystaly (1,20 g, 46 %), které mají teplotu tání 151 až 153 °C.
Analýza pro C20H19CIFNO4:
vypočteno: C 61,31 %, H 4,89 %, N 3,57 %, nalezeno: C 61,04 %, H 4,91 %, N 3,86 %.
v max (KBr): 3360, 3310, 2950, 1680, 1640,1260 a 840 cm’1.
‘H NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,12 (1H, d, exD2O), 2,50 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 5,62 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 6,95 (1H, široký dublet), 7,23 (1H, t), 7,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,96 (1H, dd) ppm.
m/z: 391 (M+, 1 %), 373 (4), 358 (88), 203 (50), 157 (100).
Příklad 18 cis-6-AcetyM-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3ol 'H NMR (CDCI3) δ: 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 5,67 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,03 - 7,20 (1H, m), 7,78 - 7,90 (2H, m), 7,95 (1H, s) ppm.
Příklad 19 trans-7-Acetyl—4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Sloučenina má teplotu tání 189 až 193 °C.
- 10CZ 286081 B6
Příklad 20 trans-6-Acetyl-4S-(2-fluor-5-pyridinkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3R-ol
Sloučenina má teplotu tání 84° C.
Příklad 21 trans-6-Acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-di-methyl-2H-l-benzopyran-3ol
Sloučenina má teplotu tání 208 °C.
Dále uvedené sloučeniny se připravují za použití způsobů, které jsou analogické způsobům zde popsaným výše.
Příklad 22 trans-6-AcetyW-(2-chlor-5-fluor-2-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H1 -benzopyran-3-ol
Příklad 23 cis-6-Acetyl-4—(2-chlor-5-fluor-2-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3-ol
Farmakologické údaje
1. Test sociální interakce na krysách
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelné soli se mohou testovat na terapeutickou použitelnost za použití způsobu, který je uveden dále.
Potenciální anxiolytické vlastnosti se hodnotí za použití testu sociální interakce na krysách způsobem, který je založen na původním popisu od Filé (J. Neurosci. Methods, 2, 219-238 /1980/). Při tomto modelu anxiolytické přípravky selektivně zvyšuji sociální interakci nezávisle na jakémkoli účinku na pohybovou aktivitu.
Metoda
Samčí krysy kmene Sprague-Dawley (Charles River, U. K., hmotnost 250 až 300 g) se jednotlivě umístí do klecí na dobu 3 dnů před začátkem testu. V den testu se zvířata potom nahodile určí do skupin o 8 až 16 kusech a podává se jim denně dávka v objemu 1 mg/kg s měnícím se množstvím sloučeniny (1 až 300 mg/kg) nebo vehikula. Za 60 minut po této dávce se krysy umístí v párech, sestavených ze samců o stejné hmotnosti a stejném ošetření (počítáno pro první čas), do sociální interakční klece pod vysokým světlem, za podmínek pro ně neznámých. Klece jsou zhotoveny z bílého plexiskla o rozměru 54 x 37 x 26 cm s přední stranou z transparentního plexiskla. Podlaha je rozdělena na 24 stejných čtverců aje jasně osvětlena (115 lux). Čas (v sekundách) strávený aktivní sociální interakcí (jako očicháváním, upravováním, následováním, mlaskáním
-11 CZ 286081 B6 hubou, lezením přes nebo pod, políčkováním nebo kousáním) se ohodnotí jako slepý, na základě dálkové kontroly se určí počet protnutých čtverců (jako lokomoční index).
Střední hodnota a standardní odchylka pro čas strávený sociální interakcí a pro počet protnutých čtverců se potom vypočítají pro každou zvláštní ošetřenou skupinu a změny vyvolané léčivem se vyjádří jako procentuální vzrůst nebo pokles proti kontrolním hodnotám. Provede se statistické srovnání mezi skupinami ošetřenými vehukulem a léčivem za použití Dunnettova násobného srovnávacího postupu, s následující signifikantní jednosměrnou analýzou rozptylu.
Léčivo je suspendováno v 1 % methylcelulóze.
2. MES test
Test prahu maximálního záchvatu po šoku elektrickým proudem (MES) u hlodavců je obzvláště sensitivní pro zjištění potenciálních antikonvulzních vlastností1. Při tomto modelu se antikonvulzní přípravky hodnotí na práh záchvatu vyvolaného elektrickým proudem. Prokonvulzanty snižují práh tohoto záchvatu.
Metoda
Myši (samci, kmen Charles River, U. K. CD-1, hmotnost 20 až 30 g) se nahodile určí do skupin o 10 až 20 kusech a podává se jim orálně nebo intraperitoneálně dávka v objemu lOml/kg s měnícím se množstvím sloučeniny (0,3 až 300 mg/kg) nebo vehikula. Za 30 až 60 minut po dávce se myši vystaví jedinému elektrickému šoku (0,1 sekundy, 50 Hz, forma sinusové vlny) zavedenému komeálními elektrodami. Střední proud a standardní odchylka vyžadovaná pro vyvoláni tonického záchvatu je 50 % (CC50) u myší v základní ošetřené skupině se stanoví metodou nahoru a dolů, kterou popsal Dixon aMood /1948/2. Provede se statistické srovnání mezi skupinami ošetřenými vehikulem a léčivem, za použití metody, kterou zveřejnil Litchfield a Wilcoxon /1949/3.
U kontrolních zvířat CC50 obvykle odpovídá proudu 14 až 18 mA. Proto se první zvířete v kontrolní skupině podrobí působení proudu 16 mA. Pokud tonický záchvat nenásleduje, proud se zvýší pro následující myš. Pokud nastane tonický záchvat, proud se sníží a tak se postupuje, až se otestují všechna zvířata ve skupině.
Vypočítá se procentuální zvýšení nebo pokles hodnoty CC5o pro každou skupinu ve srovnání s kontrolní skupinou.
Studie se provádí za použití generátoru (Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generátor) s celkově variabilním řízením úrovně šoku od 0 do 300 mA, přičemž se obvykle používají stupně 2 mA.
Léčivo je suspendováno v 1 % methylcelulóze.
Literární odkazy
1. W. Loscher a D. Schmidt, Epilepsy Res. 2, 145-181 /1988/,
2. W. J. Dixon a A. M. Mood, J. Amer. Stát. Assn., 43, 109-126 /1948/,
3. J. T. Litchfield a F. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 /1949/.
Výsledky
Sloučenina z příkladu 17 zvyšuje práh šoku o 105 % při perorální dávce 10 mg/kg.
- 12CZ 286081 B6
3. X-labyrint
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou testovat na terapeutickou použitelnost způsobem, který je popsán dále.
Úvod
Test vX-labyrintu na stav úzkosti (Handley aMithani, 1984) zkouší vyšetření odezvy krys, se kterými nebyl podniknut žádný pokus, na prostředí, jež nabízí jak anxiogenní prostor (otevřená ramena), tak relativně neanxiogenní prostor (uzavřená ramena). Selektivní nárůst při vyšetření otevřených ramen po předchozím ošetření léčivem je proto předpokladem indikujícím anxiolytické účinky.
Metoda
X-labyrint, který se vyzvedne 70 cm nad podlahou, sestává ze dvou uzavřených ramen 45 cm (délka) x 15 cm (šířka) x 10 cm (výška) a dvou otevřených ramen 45 x 10 x 1 cm uspořádaných tak, že dvě ramena každého typu jsou navzájem proti sobě. Oba typy ramen jsou charakteristické ve dvou rovných sekcích. Krysy se umístí ve středu X-labyrintu a pozorují po dobu 10 minut během kterých se sledují tyto parametry:
1) počet vstupů a čas k tomu spotřebovaný na
a) otevřených ramenech, b) uzavřených ramenech, c) konci otevřených ramen a d) konci uzavřených ramen,
2) počet protnutých sekcí.
Pohyb způsobený strachem na otevřených ramenech přesahuje pohyb v uzavřených ramenech a krysy obvykle dávají jasnou přednost uzavřeným ramenům. Anxiolytické léčivo zvyšuje počet vstupů na vnější polovinu otevřených ramen a dobu na to spotřebovanou a také procento provedených vstupů na celá otevřená ramena a čas na to spotřebovaný. Tato čtyři měřítka úzkosti a také celkový počet překonaných sekcí se vypočítají pro každé zvíře. Léčiva se podávají intraperitoneálně nebo orálně skupinám 6 až 12 krys 30 až 60 minut před testováním. Statistické srovnání mezi skupinami ošetřenými vehikulem a léčivem se provede za použití MannWhitneyova U testu (dvě větve).
S. L. Handley a S. Mithani, Arch. Pharmacol. 327, 1-5 /1984/.
4. Opožděný cerebrální angiospasmus rasově smíšených psů
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou testovat na terapeutickou použitelnost za použití způsobu, který je uveden dále.
Při této studii se použije 25 samců rasově smíšeného psa o hmotnosti 9 až 12 kg. Zvířata se umístí do klece a ošetřují podle návodu pro péči a použití laboratorních zvířat [Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, DHEW (DHHS) publikace č. (NIH) 85-23, revidováno 1985], Všechny procedury využívající laboratorní zvířata byly schváleny Institucionálním komitétem pro péči a použití zvířat [Institutional Animal Care and Use Committee] firmy SmithKline Beecham Pharmaceutical. Každé zvíře se anestetizuje pentobarbitalem (35 mg/kg, intravenózně) a umístí na vyhřívaném operačním stole v poloze supinum. Všechna zvířata se potom tracheotomizují, paralýzují (tubokurarin, 0,12 mg/kg, intravenózně) a uměle ventilují vzduchem z místnosti. Oxid uhličitý v konečném respiračním vzduchu (et CO2) se sleduje nepřetržitě a analýza plynu zarteriální krve se provádí periodicky, k zajištění stabilní
- 13CZ 286081 B6 a přiměřené ventilace během každého experimentu. Polyethylenová kanyla se umístí do levé vnější jugulámí cévy a pravé femorální arterie a vény pro podávání léčiva, přičemž se sleduje arteriální krevní tlak a provádí vzorkování krve. Potom se provede transfemorální kateterizace levé vertebrální arterie a přes levou femorální arterii za použití 5 french Lehmanova dakronového katetru (Bard, Tewsbury, MA, USA). Anestezie je doplněna podle potřeby pentobarbitalem (5 mg/kg, intravenózně) před experimentálním obdobím.
Účinky sloučenin podle tohoto vynálezu na akutní cerebrální angiospasmus se hodnotí na 15 psech. Po intravertebrální injekci radioaktivně kontrastního materiálu (Omipaque 300) se u všech zvířat dostane odečtený kontrolní digitální angiogram anteriomí spinální arterie a basilámí arterie. Každému psovi se potom jehlou odeberou 4 ml cerebrospinálního moku z dorsální cisterny punkcí atlantookcipitální membrány a injekcí se zavedou 4 ml autologní venosní krve. Angiogram se potom opakuje u každého psa 30 minut po intracistemálním podání krve a identifikuje se a kvantitativně stanoví akutní angiospasmus basilámí a anteriomí spinální arterie. Infuze vehikula (10 % polyethylenglykol 200) po dobu 30 minut nemá účinek na akutní angiospasmus. V basilámí a anteriomí spinální arterii se pozoruje účinek infuze testovaných sloučenin trvající po dobu 30 minut na zvrat akutního angiospasmu.
Účinky sloučenin podle tohoto vynálezu se také zkoušejí na modelu opožděného cerebrálního angiospasmu u chronického psa (dva modely hemoragie cerebrálního angiospasmu). Při tomto modelu se dostane kontrolní vertebrální angiogram a autologní krev se podá intracistemálně v den 1 (jako je uvedeno výše). V den 3 se zopakuje intracistemální podání krve a u všech zvířat se v den 7 angiograficky kvantitativně stanoví opoždění angiospasmu. Infuze vehikula (10% polyethylenglykol 200) po dobu 60 minut nemá účinek na opožděný angiospasmus, který se pozoruje v basilámí a anteriomí spinální arterii (n = 5). Účinek na infuzi testovaných sloučenin na zvrat signifikantně odloženého cerebrální angiospasmu ukazuje, že sloučenina je aktivní.
5. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou testovat na terapeutickou použitelnost za použití způsobů, které jsou uvedeny dále.
1. Antiparkinsonická aktivita
Model poškození krysy 6-hydroxydopaminem
Ke stanovení antiparkinsonické aktivity sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se při výše pojmenovaném testu může použít postup, který uvedl U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 367, 49-68 /1971/ a/nebo U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand., 367. 69-93 /1971/.
2. Antipsychotická aktivita
Model zvýšeného pohybu krys vyvolaného amfetaminem
Výše označený test, jak popsal L. Kokkindis aM. Anisman v Psychological Bulletin, 88, 551579 /1980/, se může použít ke stanovení antipsychotické aktivity sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
3. Antimigrénová aktivita
Kortikálně rozšiřující se deprese a migréna
Výše uvedený test, jak popsal Wahl a kol. v Brain Research, 441, 72-80 /1987/, se může použít ke stanovení antimigrénové aktivity sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 14CZ 286081 B6
Příprava zvířat
Experimenty se provádějí na samičích nebo samčích kočkách (hmotnost 2,5 až 3,0 kg), kterým byla odepřena strava přes noc, s volným přístupem k vodě. Anestezie se vyvolá 4 až 5 % halothanem a udržuje intravenózním podáváním a-chloralosy (90 až 110 mg/kg). Rektální teplota a acidobazický stav se udržuje ve fyziologickém rozmezí. Pravá femorální arterie a véna se kanylují pro měření krevního tlaku, odebírání vzorků krve a podávání léčiva. Rychlost srdce se také stanoví ze signálu krevního tlaku a zaznamenává se. Provede se parietální kostní kraniotomie na levé straně a duretomie a mozek se pokryje vrstvou předvařeného minerálního oleje při teplotě 37 °C. Změny průměru cév se stanoví intravitální videomikroskopií a zaznamenají na video pásek.
Vyvolání kortikální rozšiřující se deprese
CSD se vyvolá podáním malého množství (30 mg krystalů) chloridu draselného do oblasti suprasylviální brázdy vzdálené od záznamových elektrod, cév určených k pozorování a jiných krevních cév. Jak se mozek pokrývá vrstvou teplého minerálního oleje, chlorid draselný se pomalu rozpouští v mozku během 5-minutového období aplikace. Po této době se zbývající chlorid draselný vymyje s povrchu mozku chomáčkem navlhčeným fyziologickým roztokem. Změny extracelulámího potenciálu a průměru arterií a vén se potom zaznamenávají po dobu až 120 minut.
Ošetřování léčivem
Suspenze sloučeniny z příkladu 17(10 mg/kg, intraperitoneálně) nebo vehikulum (1 % labrasol, intraperitoneálně) se podává po dobu 90 minut před vyvoláním CSD.
Během období pozorování se sledují reprodukovatelné CSD případy vyvolané chloridem draselným u kontrolních zvířat (n = 4). Naproti tomu u zvířat ošetřených sloučeninou z příkladu 17 (n = 3) se stanoví pouze počáteční CSD případy v odezvu na aplikaci chloridu draselného. Celkový střední počet (minimum - maximum) CSD případů u kontrolní a ošetřené skupiny je 5,5 (4 - 9) a 2 (1 - 2). Celkově trvání případu podobného CSD je 60,3 ± 6 min (n = 4) u kontrolní skupiny a je významně (p < 0,05) sníženo na 13,7 ± 0,3 min u zvířat ošetřených sloučeninou z příkladu 17 (n = 3).
4. Cerebrální ischemie
a) Test na mongolských gerbilách
Experimenty in vivo se provádějí na dospělých mongolských gerbilách (Mongolian gerbil) (Tumblebrook Farm, MA, USA, hmotnost 60 až 80 g). Ischemie přechodného předního mozku se vyvolá anestezií podvázané bilaterální karotické arterie, způsobenou 2,5 % isofluoranem ve 100 % kyslíku, přičemž zvířata jsou uložena na vyhřívanou podložku, k udržování tělesné teploty 37 °C. Odkryjí se běžné karotické arterie aaneurysmové svorky se umístí na obě arterie v určitých časových obdobích uvedených v legendách k obrázkům. PBN rozpuštěný ve fyziologickém roztoku se podává intraperitoneálně jako bolus 30 minut před okluzi (předchozí ošetření) nebo bezprostředné po ošetření a znovu po 6 hodinách reperfuze, potom se podává stejná dávka b, i.d, po dobu 2 dnů (dodatečné ošetřování). Ke kvantitativnímu stanovení neuronů CAI se zvířata usmrtí 7 dnů po ischemii a perfundují pufrovaným formalinem. Mozek se vyjme, uskladní ve formalinu na dobu 3 dnů, uloží do parafínu, nařeže na koronární sekce o tloušťce 7 pm (1,5 až 1,9 mm za bregma15) a obarví thioninem. Pro každé zvíře se spočítá počet intaktních neuronů nad délku 750 pm z vrstvy CAI na obou stranách hippokampu 3 sekcí.
- 15 CZ 286081 B6
b) MCAO metoda
Z komerčních zdrojů se získají tři kmeny dospělých samců krys SHR (Taconic Farms, Germantown, NY, USA, Charles River, Danvers, MA, USA a Charles River) ve stáří 18 týdnů (hmotnost 250 až 300 g) a umístí na dobu 2 až 4 týdnů před použitím při těchto studiích. Za účelem ověření, že studované kmeny zvířat jsou opravdu identické hypertenzně a normotenzně, skupiny zvířat z každého kmene se anestetizují 2% isoflouranem (Anaquest, Madison, Wl, USA) a chronologicky připraví za aseptických podmínek k zaznamenávání krevního tlaku. Femorální arterie se kanyluje polyethylenovou trubicí (PE60, Clay Adams, Parsippany, NJ, USA), protaženou právě do sestupující aorty. Trubice se vede subdermálně z arterie, vyjme a upevní mezi skapulou právě pod zadní části šije a čistí/plní sterilním isotonickým fyziologickým roztokem. Řezy se uzavřou za použití 2-0 hedvábné slutury a ošetří 5 % lidocainovou mastí (Astra Pharmaceuticals, Westborough, MA, USA). Zvířata se dostanou po chirurgickém zákroku a anestezii během 5 minut. Střední krevní tlak v arterii se zaznamenává po dobu 4 až 5 hodin po chirurgickém zákroku po 5 min/krysa připojením vně vyvedené trubky do každé krysy přes tlakový převáděč Statham (P2.3Db, Statham Medical Instruments, Los Angeles, CA, USA) s výstupem na polygraf (model R711, Beckman Instruments, lne., Fullerton, CA, USA).
Procedura fokální mrtvice
MCAO nebo simulovaný chirurgický zákrok se provádí na SHR, SD krysách za anestezie natriumpentobarbitalem (65 mg/kg, intraperitoneálně a doplňováno jak je zapotřebí). Všem zvířatům se ponechá volný přístup k potravě a vodě před a po chirurgickém zákroku. Tělesná teplota se udržuje na 37 °C za použití vyhřívané podložky během chirurgického zákroku. Chirurgický zákrok se provádí podobně, jako bylo popsáno dříve (2.4). Pravá dorsální plocha hlavy se oholí a připraví providonjodidem a krysa se umístí do stereotaxického zařízení (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) z chirurgicky upravené (pravé) strany přední části hlavy. Řez dlouhý 1 až 2 cm se vede mezi orbitem a externím auditiomím kanálem. Spánkový sval se oddělí z lebky a retrahuje bez poškození zygomatické vazby nebo mandibulámího nervu. Pod pracovním mikroskopem a s irigací fyziologickým roztokem se provede kraniotomie o délce 2 až 3 mm právě rostální k zygomaticko šupinovité sutuře lebky. Důra mater se otevře nad arterii za použití upravené špičky 76,2.10_3-mm (30-gauge) jehly. Pro permanentní pravou MCAO, za použití elektrokoagulace (Force 2 Electrosurgical Generátor, Valley Lab lne., Boulder, CO, USA) se arterie stimulované okluduje a nařeže dorsálně k laterálnímu čichovému traktu v úrovni vnitřní cerebrální vény. Malé kousky sterilní gelovité pěny (Gelfoam) napuštěné fyziologickým roztokem (Upjohn, Kalamazoo, Ml, USA) se potom umístí nad kraniotomií a spánkový sval a kůže se uzavře ve dvou vrstvách. Zvířata se nechají dostat z anestezie pod zahřívací lampou a potom se navrátí do svých klecí. Zvířata se smrtí 24 hodiny po MCAO a mozky se připraví z reaktivního histologického vyšetření.
Měření ischemického poškození
Po neurologickém ohodnocení (24 hodin po chirurgickém zákroku) se krysy eutanázují předávkováním natriumpentobarbitalu. Během 2 až 3 minut se vyjmou mozky a připraví se 6 koronárních řezů z předního mozku (o tloušťce 2 mm) z úrovně bulby olfaktorius do kortikálně cerebrálního spojení, za použití zařízení pro přípravu řezů mozku krysy [(59), Zivic-Miller Laboratories lne., Allison Park, PA, USA]. Řezy z předního mozku se hned potom ponoří do 1 % roztoku trifenyltetrazoliumchloridu (TTC) ve fosfátovém pufru při teplotě 37 °C na dobu 20 až 30 minut (6.78). Napnuté tkáně se potom fixují filtrací za použití 10 % formalínu pufrovaného fosfátem. Obě strany každé napnuté sekce zpracované trifenyltetrazoliumchloridem se fotografují v barvách za použití kameiy Polaroid. Získané fotografie se analýzují na rozsah ischemického poškození, za použití systému pro analýzu zobrazení (Amersham RAS 3000, Loats Associates. Inc.). Morfologické změny následující po chirurgickém zákroku se ohodnotí
- 16CZ 286081 B6 v úplném předním mozku (celkem 11 rovinných povrchů) pro každé zvíře. Pro každé zvíře je tak k dispozici 11 rovinných obrazů (planámích povrchů). Z každé strany šesti sekcí o tloušťce 2 mm se dostane 11 rovinných obrazů, co odpovídá přibližně 1 mm povrchům sekce od +5 mm do -5 mm z bregma (97) a zahrnuje úplný přední mozek. Tyto povrchy rovinného obrazu (z fotografií) se vyjádří číslicovou formou a použijí v systému pro analýzu zobrazení pro planimetrické stanovení velikosti infarktu a otoku s ním spojeného. Oba parametry ischemického poškození v důsledku MCAO se stanoví pro každý řez, jak již bylo drive popsáno (2, 4, 98, 122). Hemisfemí otok se vyjadřuje jako procentuální zvětšení velikosti ipsilaterální (to znamená na straně chirurgického zákroku) hemisféry ve srovnání s kontralaterální (normální) hemisférou a vypočítá se jako ipsilaterální kontralaterální plocha hemisféry - plocha hemisféry procento otoku hemisféry =----------------------------------------------x 100 kontralaterální plocha hemisféry
Velikost infarktu se vyjadřuje jako procento tkáně zasažené infarktem ve vztahu ke kontralaterální (normální) hemisféře a vypočítá se jako plocha infarktu procento velikosti infarktu hemisféry =-----------------------------------x 100 kontralaterální plocha hemisféry
Otok a velikost infarktu se vyjadřuje v souvislosti s kontralaterální hemisférou (to znamená ipsilaterální ischemické poškození je normalizováno k normální kontralaterální hemisféře). Tyto parametry se stanovují pro každý řez k ohodnocení profilu poškození předního mozku (to znamená profil předního mozku) a pro celkové změny předního mozku, za použití součtu všech jednotlivých hodnot řezů v těchto formulích.
Výskyt mozkového edemu spojený s otokem hemisféry po MCAO se stanoví porovnáním mokré a suché hmotnosti, jak bylo popsáno drive (45, 118). Krysy se usmrtí předávkováním natriunpentobarbitalu 24 hodin po simulovaném nebo MCAO chirurgickém zákroku. Mozky se rychle vyjmou, přední mozek se oddělí v cerebrálním kortikálním spojení a rozřízne na dvě hemisféry. U každé hemisféry předního mozku se stanoví hmotnost na chemických váhách Mettler Types H5 (Mettler Instruments Corp., Hightstown, NJ, USA) během 2 minut po oddělení hlavy. Suchá hmotnost se určí na stejném systému po vysušení hemisféry v sušárně za teploty 80 °C během 48 až 72 hodin. Obsah vody v každé hemisféře se vypočítá jako rozdíl mezi mokrou a suchou hmotností, přičemž procentuální obsah je vztažen k mokré hmotnosti:
mokrá hmotnost - suchá hmotnost % obsah vody =--------------------------------x 100 mokrá hmotnost
- 17CZ 286081 B6
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzopyrany zvolené ze souboru sestávajícího z cis-6-acetyl—4S-(2,3-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3S-olu, trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3R-olu, trans-6-acetyl-4S-(3,5-dichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3Rolu, trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3R-olu, trans-6-acetyl-4-(2-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3olu, trans-6-acetyl-4S-(3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3R-olu, trans-6-acetyl-4S-(2,5-dichlor-3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dimethyl-2H-l-benzopyran3R-olu, cis-6-acetyl-4S-(2,5-dichlor-3-thiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3 S-olu, trans-6-acetyl—4S-(2,3,5-trichlorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-olu, trans-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-olu, trans-6-acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-olu, trans-6-acetyl-4S-(3-jodbenzoylamino}-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3R-olu, trans-6-acetyl—4S—(5-fluor-2—methylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-olu, trans-6-acetyl-4S-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran-3 R-olu, trans-6-acety 1-4-(2,3-dimethylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3-olu, cis-6-acetyMS-(2,3-dichlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3 S-olu, cis-6-acetyl-4S-(3-chlor-4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3 S-olu,- 18CZ 286081 B6 trans-6-acetyl-4S-(2-fluor-5-pyridinkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-olu, trans-6-acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-<limethyl-2H-l-benzopyran-3olu, trans-7-acetyl—4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran—3-olu, trans-6-acetyl-4S-(2-chlor-5-fluor-2-thiofenkarbonylamino)-3,4—dihydro-2,2-dimethyl-2H1 -benzopyran-3 R-olu, cis-6-acetyl-4S-(2-chlor-5-fluor-2-thiofenylkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H1-benzopyran-3 S-olu a cis-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3 S-olu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzopyran podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, k použití při ošetřování a/nebo profylaxi stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí, jako je kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny chorob, které se dají ošetřovat nebo kteiým se dá zabránit antikonvulzními přípravky, jako je epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie a/nebo agresivity, vyznačující se tím, že obsahuje benzopyran podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
- 4. Použití benzopyranu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, k přípravě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí, jako je kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, chorob, které se dají ošetřovat nebo kterým se dá zabránit antikonvulzními přípravky, jako je epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie a/nebo agresivity.
- 5. Použití benzopyranu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu terapeutického přípravku, zvláště k ošetřování a/nebo profylaxi stavů úzkosti, mánie, deprese, chorob spojených se subarachnoidální hemoragií nebo neurálním šokem, účinků spojených s odebráním zneužívaných substancí, jako je kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, chorob, které se dají ošetřovat nebo kterým se dá zabránit antikonvulzními přípravky, jako je epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, cerebrální ischemie, Alzheimerovy choroby, schizofrenie a/nebo agresivity.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411632A GB9411632D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Novel treatment |
| GB9411798A GB9411798D0 (en) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | Novel treatment |
| PCT/EP1995/002076 WO1995034545A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyrans and their use as therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ361796A3 CZ361796A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ286081B6 true CZ286081B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=26305044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963617A CZ286081B6 (cs) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyrany a jejich použití jako terapeutických činidel |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760074A (cs) |
| EP (2) | EP0764157B1 (cs) |
| JP (2) | JP3575767B2 (cs) |
| KR (1) | KR100397721B1 (cs) |
| CN (2) | CN1234702C (cs) |
| AP (1) | AP714A (cs) |
| AT (2) | ATE211469T1 (cs) |
| AU (1) | AU701060B2 (cs) |
| BG (1) | BG63339B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507980A (cs) |
| CA (1) | CA2192480C (cs) |
| CY (1) | CY2508B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286081B6 (cs) |
| DE (2) | DE69531801T2 (cs) |
| DK (2) | DK0764157T3 (cs) |
| ES (2) | ES2170798T3 (cs) |
| FI (1) | FI120686B (cs) |
| HK (1) | HK1039115B (cs) |
| HU (1) | HUT76136A (cs) |
| NO (1) | NO315651B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ287872A (cs) |
| OA (1) | OA10593A (cs) |
| PL (1) | PL188134B1 (cs) |
| PT (2) | PT1114821E (cs) |
| RO (1) | RO113463B1 (cs) |
| SG (1) | SG67930A1 (cs) |
| SI (2) | SI0764157T1 (cs) |
| SK (1) | SK281456B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995034545A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6492415B2 (en) * | 1996-09-18 | 2002-12-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of benzopyranols to treat neurological disorders |
| GB9619492D0 (en) * | 1996-09-18 | 1996-10-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| GB9813949D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0028697D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | S P A | Novel process |
| MY142214A (en) * | 2005-04-04 | 2010-11-15 | Takeda Pharmaceutical | Prophylactic or therapeutic agent for depression or anxiety disorder |
| MX2010013312A (es) * | 2008-06-05 | 2011-05-30 | Minster Res Ltd | Tratamientos novedoos. |
| CA2726878A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Minster Research Limited | Novel treatments |
| CA2782631A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Proximagen Ltd | Treatment of infectious diseases |
| CN102970991A (zh) * | 2009-12-03 | 2013-03-13 | 普罗克西梅根有限公司 | 异常性疼痛和痛觉增敏的治疗 |
| AU2013285164A1 (en) | 2012-07-03 | 2015-01-22 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| GB201304814D0 (en) * | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322932D0 (en) * | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322934D0 (en) | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Prodrug compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| WO1994013657A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| AU679475B2 (en) * | 1992-12-11 | 1997-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
| US5536718A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 DK DK95921798T patent/DK0764157T3/da active
- 1995-05-31 CA CA002192480A patent/CA2192480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AU AU26727/95A patent/AU701060B2/en not_active Expired
- 1995-05-31 AT AT95921798T patent/ATE211469T1/de active
- 1995-05-31 BR BR9507980A patent/BR9507980A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 SK SK1587-96A patent/SK281456B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 DK DK01200801T patent/DK1114821T3/da active
- 1995-05-31 PT PT01200801T patent/PT1114821E/pt unknown
- 1995-05-31 CZ CZ19963617A patent/CZ286081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 JP JP50155696A patent/JP3575767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CN CNB01124366XA patent/CN1234702C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 PL PL95317579A patent/PL188134B1/pl unknown
- 1995-05-31 HU HU9603415A patent/HUT76136A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-31 EP EP95921798A patent/EP0764157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SG SG1996008495A patent/SG67930A1/en unknown
- 1995-05-31 RO RO96-02326A patent/RO113463B1/ro unknown
- 1995-05-31 NZ NZ287872A patent/NZ287872A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 DE DE69531801T patent/DE69531801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 PT PT95921798T patent/PT764157E/pt unknown
- 1995-05-31 AT AT01200801T patent/ATE250052T1/de active
- 1995-05-31 DE DE69524871T patent/DE69524871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 EP EP01200801A patent/EP1114821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 WO PCT/EP1995/002076 patent/WO1995034545A1/en not_active Ceased
- 1995-05-31 AP APAP/P/1996/000889A patent/AP714A/en active
- 1995-05-31 CN CNB951944134A patent/CN1174975C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 ES ES95921798T patent/ES2170798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SI SI9530579T patent/SI0764157T1/xx unknown
- 1995-05-31 ES ES01200801T patent/ES2207590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SI SI9530691T patent/SI1114821T1/xx unknown
- 1995-05-31 KR KR1019960707048A patent/KR100397721B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 US US08/460,151 patent/US5760074A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-09 NO NO19965260A patent/NO315651B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 FI FI964936A patent/FI120686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 BG BG101040A patent/BG63339B1/bg unknown
- 1996-12-10 OA OA60933A patent/OA10593A/en unknown
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100192.4A patent/HK1039115B/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 JP JP2003014984A patent/JP2003238554A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-15 CY CY0500017A patent/CY2508B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286081B6 (cs) | Benzopyrany a jejich použití jako terapeutických činidel | |
| KR100305149B1 (ko) | 이환식화합물을함유한제약조성물 | |
| KR100326968B1 (ko) | 약학적 활성을 가진 이환식 화합물 | |
| JPH08504432A (ja) | 治療にて有用なカリウムチャネルアクチベーター | |
| US6211211B1 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| RU2147581C1 (ru) | Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| AU739678B2 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| WO1994013297A1 (en) | Potassium channel activators and use thereof in therapy | |
| US20020123630A1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| HK1012377B (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150531 |