FI57752B - Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande 4-fenyl-5-amino-etyl-4-oxazolin-2-onderivat eller dess farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande 4-fenyl-5-amino-etyl-4-oxazolin-2-onderivat eller dess farmaceutiskt godtagbara salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI57752B FI57752B FI3183/73A FI318373A FI57752B FI 57752 B FI57752 B FI 57752B FI 3183/73 A FI3183/73 A FI 3183/73A FI 318373 A FI318373 A FI 318373A FI 57752 B FI57752 B FI 57752B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- oxazolin
- ethyl
- solution
- formula
- Prior art date
Links
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 title 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- -1 diethylaminoethyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 26
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PZLFZKAYLBYRFF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-hydroxy-1-phenylbutan-1-one Chemical compound NCCC(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PZLFZKAYLBYRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UPTBNTJPHYIDKS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-ethyl-4-phenyl-1,3-oxazol-2-one Chemical class C1(=CC=CC=C1)C=1N(C(OC=1N)=O)CC UPTBNTJPHYIDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 7
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VAYOMCHTWDDVBS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-4-phenyl-3H-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1NC(OC1CCCl)=O VAYOMCHTWDDVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001602730 Monza Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMOVJIIBLNVUIB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxy-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCC(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UMOVJIIBLNVUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSPBLSIQNIUNN-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)O.C(C)(=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)O.C(C)(=O)OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 VLSPBLSIQNIUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVQDUZXXPLGRB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C(CCCCN(CC)CC)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C(CCCCN(CC)CC)O KHVQDUZXXPLGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHBFPPSBMUOML-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1CCN(CC1)C=1N(C(OC1)=O)CC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1CCN(CC1)C=1N(C(OC1)=O)CC JBHBFPPSBMUOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAZTRYQUFAAGP-UHFFFAOYSA-N C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.CN1C(OC(=C1C1=C(C=CC=C1)F)CCN(CC)CC)=O Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.CN1C(OC(=C1C1=C(C=CC=C1)F)CCN(CC)CC)=O IVAZTRYQUFAAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJVQQUTGMYAMQ-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.FC1=C(C=CC=C1)C=1NC(OC1CCN(C)CCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.FC1=C(C=CC=C1)C=1NC(OC1CCN(C)CCC1=CC=CC=C1)=O UHJVQQUTGMYAMQ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- WLZQNXYPABSJIP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1NC(OC1CCN(CC)CC)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1NC(OC1CCN(CC)CC)=O WLZQNXYPABSJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101000737983 Enterobacter agglomerans Monofunctional chorismate mutase Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AKPHRIGNKASZEQ-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)CCC1=NC(OC1)=O Chemical compound N1(CCNCC1)CCC1=NC(OC1)=O AKPHRIGNKASZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001088162 Primula auricula Species 0.000 description 1
- 235000006894 Primula auricula Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical class C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
KUULUTUSjULKAlSU r n ry η O
Wa [BJ <11> utlAgcninosskaift 5/7 b 2 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1920 Patent meddelat T (51) Kv.ik.3/im.a3 0 07 D 263/38 SUOMI —FINLAND (21) P«t*i*«tlt»lwmu· — PKwcaMeknbii 3183/73 (22) Hakemtapliv·—Anteknlngadag 15.10.73 (33) Alkupllvt—GiWgh«ndtg 15.10.73 (41) Tullut JulkteluJ — Bltvlt offmtllg ]_γ q! . jh NMMtt-). nklmrlMtltti·
Patent· och ragittaratyralaan ' An*«an utiigd och utUkrifun pubitcarud 30.06.80 (32)(33)(31) Pyydetty atud kuut—tagird prlortm 16.10.72 22.08.73 Italia-Italien(lT) 30536/72, 28II5/73 (71) Istituto Luso Farmaco d'ltalia S.r.l., Via Camia 26, Milano,
Italia-Italien (IT) (72) Elso Manghisi, Monza, Giuseppe Cascio, Monza, Italia-Italien(lT) (7*+) Leit zinger Oy (5^) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien U-fenyyli-5-amino-etyyli-U-oksatsolin-2-onijohdannaisen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av p& centralnervsystemet verkande l|-fenyl-5-amino-etyl-lt-oxazolin-2-on-derivat eller dess farmaceutiskt godtagbara salter Tämän keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien
4-fenyyli-5-amino-etyyli-4-oksatsolin-2-onin johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, joilla on yleiskaava I
R! R _// \\- C = C - CH?CH-- N ,T.
V=/ Il 2 —R
R- - N O 2 3 \ /
C
" I» o valmistamiseksi, jossa R on vety-, fluori- tai klooriatomi tai metoksiryhmä, on metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on etyyli-, fenetyyli- tai dietyyliaminoetyyliryhmä tai R^ ja R2 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat piperidino-, 4-bentsamidopiperidino-, 4-hydroksi-4-p-kloorifenyylipiperidino-, 4-p-kloorifenyyli-l,2,3,6rtetrahydropyridino-, N'-metyylipiperatsino-, N'-fenyylipiperatsino-, N'-o-metoksifenyylipiperatsino- tai N'-2-py-r idyy1ipiperatsinoryhmän, R^ on vety, alempi alkyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, asetyyli-, bentso-yyli-, dietyyliaminoetyyli- tai metyyliaminokarbonyyliryhmä.
57752
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) yleiskaavan II mukainen l-benfcsoyyli-l-hydroksi-3-amino-propaani-yhdiste R± R VV—CO - CH - CH-CH - N (II)
\=/ 1 2 2 \R
jossa R- R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa ja saatetaan tuote reagoimaan ammoniakin tai kaavan R^NHj mukaisen amiinin, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kanssa yleiskaavan III mukaiseksi välituotteeksi
Ri /j~'\ ^ R-/' \\- c - CH - CH2CH2- N (III) \=l/r, - N 0 R- 3 v y 2 c
II
o ja tarvittaessa saatetaan tämä reagoimaan hapon kanssa (b) kaavan II mukainen l-hentsoyyli-l-hydroksi-3-amino-propaaniyhdis-te saatetaan reagoimaan alkyyli-isosyanaatin, aryyli-alkyyli-isosya-naatintaiaryyli-isosyanaatin kanssa ja tuote saatetaan reagoimaan hapon kanssa (C) yleiskaavan IV mukainen 4-fenyyli-5-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-yhdiste R -y- C = C - CH2CH2- Y (IV) \szJr- - n o 3 \ ' c
«I
o 3 57752 jossa Y on halogeeniatorni tai tosyyliryhmä ja R ja tarkoittavat samaa kuin edel- lä saatetaan reagoimaan kaavan NH'T mukaisen amiinin kanssa, jossa R, ja R,.
tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti kaavan I mukainen 4-fenyyli-5-amino-etyyli-4-oksatsolin-2-oniyhdiste, jossa R^ on vety, saatetaan reagoimaan kaavan R^X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, tosyyliradikaali, .aeka-anhydridin asyyliradikaali tai isosyanaattiradikaali.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten happojen kanssa, joita ovat esim. suolahappo, bromivety-happo, typpihappo, rikkihappo ja fosfori happo, ja orgaanisten karbonyylihappojen kanssa, joita ovat esim. etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maloonihappo, " meripihkahappo, maleiinihappo, hydroksimaleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, glukuronihappo, bentsoehappo, manterihappo, slisyylihappo, 4-aminosalisyylihappo, 2-fenoksibentsoehappo, 2-asetoksibentsoehappo, pamoiinihappo, nikotiinihappo ja isoni kotiinihappo, ja orgaanisten sulfonihappojen kanssa, joita ovat esim. metaansulfonihappo, etaanisulfonihappo, 2-hydroksi-etaanisulfonihappo,, etaani-1,2-disulfonihappo, £-tolueenisulfonihappo ja nafteeni-2-sulfonihappo. Riippuen molekyylissä olevien suolaa muodostavien ryhmien määrästä muodostuu mono- tai polysuoloja.
Yleiskaavan I mukaiset tuotteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat vaikuttavat keskushermostojärjestelmään voimakkaasti depressoivasti tai stimuloivasti ja lisäksi niillä on hypotensiivisia, lihaksia rentouttavia ominaisuuksia, ne ehkäisevät verihiutaleiden kasaantumista ja ovat antiarrytmisiä ja antihistamii-nisia yhdisteitä.
Depressiivisen vaikutuksen vertailuaineena (Vertailu I) on käytetty l-(4-fluorife-nyyli)-4-(4-fenyylipiperatsiino)-butanonia-l (katso Arzneimittel-Forschung ]_5, s, 104 (1965); Pharmacology 1_5, s. 485 (1977) antiarrytmisenä vertailuyhdisteenä (Vertailu II) käytetty prokaiiniamiidia (Merck Index, Ninth Edition, 7553).
Seuraavissa taulukoissa on koottu oheisen keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä tunnettujen vertailuyhdisteiden farmakologiset ominaisuudet. Ranskalaisessa patentissa 7 203 740 on kuvattu yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muuttavat keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä, joissa kuitenkin alkyyli-aminoketju on liitetty oksatsoliini-renkaan 5-asemaan. Tämä on oleellinen ero joka tulee rnyöskin näkyviin yhdisteiden farmakologisten ominaisuuksien suhteen. Tunnetut yhdisteet ovat lihaksia rentouttavia ja rauhoittavia yhdisteitä kun taas hakemuksemme mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet on merkitty seuraavilla symbooleilla: 4 57752 LR 466: 4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksat-solin-2-oni LR 496: 4-£-fluorifenyyli-5-N-piperidinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-maleaatti LR 502: 3-butyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyy- li-4-oksatsolin-2-oni LR 503: 4-fenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 504: 4-£-kloorifenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksat- w solin-2-oni LR 511: 4-p-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-o-metoksifenyyli)-piperatsinoetyy- li-4-oksatsolin-2-oni “ LR 512: 3-etyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyy-li-4-oksatsolin-2-oni LR 513: 3-bentsyyli-4-j>-fluorifenyyli-5-N- (Ν'-fenyyli) -piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 514: 3-asetyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 515: 3-bentsoyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi LR 516: 3-dietyyliaminoetyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 522: 4-£-metoksifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 533: 3-metyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyy-li-4-oksatsolin-2-oni LR 534: 4-£-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-maleaatti LR 542: 4-£pfluorifenyyli-5-((4-bentsamidopiperidino)-etyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 552: 4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-(2-pyridyyli))-piperatsino-etyyli- 4-oksatstolin-2-oni * 5 57752 LR 553: S-metyyliaminokarbonyyli-^-p-fluorifenyyli-S-N-CN’-fimyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi LR 567: U~2“fluorifenyyli-5-((4-(2~kloorifenyyli)-1,2,3,6-tetrahyd-ropyridino)-etyyli)-4-oksatsolin-2-oni LR 576: 4-2-fluorifenyyli-5- ((N-metyyli-fenetyyliamino)-etyyl.i)-4-oksatsolin-2-oni-maleaatti LR 577: 4“2_fluorifenyyli-5-((N-metyyli-dietyyliaminoetyylianino)-etyyli)-4-oksatsolin-2-oni-dimaleaatti LR 580: 3-metyyli-4-2-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatso-lin-2-oni-sitraatti LR 581: 4-fenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-melaatti LR 583: 4-2“ fluorifenyyli-5-N-(N’-metyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 585: 3-asetyyli-4-2'*fluorifenyyli-5-N-(N,-o-metoksifenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydroklor.idi 6 57752
dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dp dP
O O OOOOOO OOO OOOOOOOO O
oi p m in m m m m m p· mmm m m m m cn cn m in
0 <D
P II II I II II II II II II I || II II I II || || || II II II II
P ·Ρ Q) ·Η 00 00 0 &.C no * m r- cMinor^iog o m g g m g o g m oo CO -HrH m ro r- rr tj- g m η g £_j h g -i< g ni cm <0 c P -P------—-—--------—
(0 dP dp dP dP dP dP dP dP dP dP dP
rt CU
> \ OOOOO O O 00 O oo p te m m m m m rP m m m mm p p
:0 \ (0 II II I II I II I It I I II II II I I I II I I I II II
>1 σ> -p cu £ o m m oo m r- P - - - - - o * oo m r- ro ίο οοιοο o ooo
'—I r—j I—I r—I (N *P r—I r—I CO
yj ' - \ o
(¾ I (Τ' dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP
C__t Vy* Lj 3 -H \ <u O O O OOO OOOO OO O o P ,C tr> Q< m m ,h ro <n m h h m cm m (N ,-ι m ω O e
•P M O II II I II I II II II I II II II II I I II II I II I I II
•P X - C VO
p ρ ρ -p o rp o ooo ommo oo o - (0 Φ <u «J m o o oom r^i^^rm oo oo « > P Qj CM F—I (N I—I .P (N CM co *
Dl *J o »I dP dP dPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdP dP
3 (LI C 0
CP Ή OO 0000.-00000000000000 O
oi-P(Opmm mr-iminmipmmmmcNrpmm-rmcMm m
II II I II II ll ll ll ll ll ll ll ll II II II II II II II II II
•P -P tJ! Η Λ ^ mo <j\ moo cm io co t* <D ^ \ w * V * «· *. ^ 4- >:(0tr> 'tm r-ooro.pgoromp’ogooogogio γμ D £ g r- r- ro ,p g m cm rpcog^rngoog cm — " \ \ 1 - -- - - — - _ -. .
\ .rl dP df> <#> df>
Cn g C
Λίυ-Ρ OO ΟΓ-'ΟΟΟΟ Γ- Ο Ο Ο Ο Γ- o \ -p mm mfNimmmp-tNmmm m r- m S' Φ g
£ » (3 II II I II II II II II II II II II II I I I II II I I I II
- p 01 "θ’ (D ·Μ· ΙΟ Γ- 3 c Ή -- r- o p' co <3%o -
G -P g m p - ο -p -p o o - o rH
> ^ C pr-mcNiP^iompcri σ\ m ,η M p -
^ -p C
-P-Pd) dPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdP dP
•P g C
rp2p ooiooiooooopooooocoooctnooo O
r c mmromcNmmmmmmmmppmmpmcMm m G <a
d) C II II II II II II II II II II II II II II II ll II II II II II II
POP
P C G io <n p m ρ i r- oom m -P-PO - - - --- - o - ** o o - •pröft roroopooomoooiocMPOo^^oooo^' id S Οι» cm r- vo rP rP ρ io ro<N rp m m ip
P
QJ I
•H *3 5- p jjj 8
Htnoomooooooooooooooomoo o otjifö-Poor-omommommmmmoomommo o m^jPHoo oroor-r-oror-ror-ipoor-orpcorp ro
I S ·—« <-P «-H ' <P rp fp fP
g1-S 3 Q B — C h 3 dl voiPiopcMcococMroiocNpmpcNCMcor-iorom *p P IDrHOOfMOrOrHHrPOPiPrO^mmiOt^OOOO "3 oi pmpmmmmmmmmmmmmmmmmmm 4j •V «««GGGGaGÄÄGÄGGÄGGGGK Φ £ OJPIJJPJJPIPIJJPIPIPIJJJPIPIPIPI > 5h 7 57752 "J 81
• Hr. dP dP <_Ρ dP dP dP
M l) OO OJ· CD o
,:4 ft LO LO LO CD to lO
ιΗ Ο Γ 3 II II I I I II II I I I I II I I I I I I I I I II
ft i: q
4)·Η ιΟ H O to CO
S_| rö K η η Ο Λ *.
p., 00 C- to rH J- Γ-
Π \ to r-1 OM
3 hrt —............ .
P 44 -- CP dP oP dp dP dP oP cP dP O'P <_P cP dp •P bQ +> oo o ooooooo o o o
CA £· :Q LOlO LO LO LO LO LO LO LO LO lO LO· ID I
Ή P
rH rt rH II II I II I II II II II II II II I 1 I I II I I | II || t rH 4-1 ft 0:0> COLO CM CP CM to Ο O CT) O' CO J-
:JH-> rr r " - rH CO CO rH - Λ CP
;4 O oooocoooco J- co oo
'ip j CP rH
Q >rj dP dP dP dP dP
.3 q O O O O o • it) 'Π LO LO LO LO LT) " a ’a • H P '«l tn g n n I I I I I I I I I n n I I I I I I I in 44 CD hO O .p 44 P 44 (¾ to co OOLO cd O-H^p-Hrn "CP ·.
X4 -H bO <U P co cn ., oo ov
to 44 s ft P OP
........... I . .......-I I I ........ I I —— —....... -
dP oP dP op cP dP
O O O O O O
to to LO lO to lO
in O II II I I I II I I I I I II I I I I I I I II || 1 p I ^ 3 p t) j C" CO OO LO o- • H a) -P oo to to " oo cm 00 (¾ o j o o
ft P 00 I—I
ω o --1--—-
I—I c dP dP dP dP dP dP oP dP dP dP dP dP dP cP dP
I :0 Ή O O o 00 O O o O 00 CO 00 o o o o.
•ΗΌ ifl ifl to 00 to tO lOlOHi—IcmlOlO lO lo a ft
>4 -P II II I II I II II II I I II II ll ll II II II I I I 11 II
to a> cn 44 P LOO- O O LO LO LOLOLOOOOC' LO *
\ ·—I 00 r LO LO C" C- r -1- CO Ο CM rf CM ΓΟΟ *H c- c oo op I—1 r-H
£44 co CO rH
* £ 5 ” ‘ 1 fo c ·ρ
• H p *r! P dP dp oP oP dP
£ ·Η :0 :pj O o CD CD o
3 O ft ft Ό LO LOLO LO
P 44 ^ CO P
4 bO O O II II I I I I I I I ! I II II I i I I I i l I II
<D ·> 44 el to G P O to 10 loco Lf> y ui i)} j) ft I " » " -
OqgftTlJ-CN CM t-
dP cP oP dP cP dP dP dP dP oP dP cP e° dP c - dP
" P ‘d a a o ooooooooo oo oo dco*r? to to e· LOtOLOioiotoe-toe- coco t.om p o O Tj II II II I II II II II II II II II II I , II II 1 :1 II || ρ p o <ϋ£ οοσοιο c— ocmlooloo^co oo m ¢1 -ft O ft - rH ftOrHC— OCOLOftlO O CO -..
•HOh to (MrHCVJrHrH CSIrH ftrH
ft O Ö rH rH T}· ft 4 ---- bo ·Η ·Η
>, Ό G dP cP dP dP cP dP dP dP dP dP 6P oP dP *P CP dP
Pft-H OOOOOOOOOOOOO O OO
O . ·Π tOtOCNLOLOLOLOtOLOe-e-LOCO to toin li 60 £ P 44 S il μ il il il 11 11 11 11 n n n 11 1 1 1 11 1 1 i n n a> ·— -μ P bO ¢) 1—I to lO CO O O LO rH O O O tO O LO [— ft £ ft •'-i—Iloooc— - οοιο-σι - - g to CO rH rH ft CM rH rH 00 OO H o
_ rd ( rH CM rH rH VO
3) ’ n P OHtQftCNCOCOCNOOtDrMftLnftCMCMCOr— COCOlOw en lOrHOOOCMOrOrHrHrHOrHrHCOe-tOtOcOC- COcO,^ •d e- lo e- lo to 10 10 to lo to lo lo to to to co to to to ·ο 10 -h .4 j 04 X 04 OS ft pi Pi Di Pi ft PS Di PC ft Pi o''o' C< ft ft r4 p t “I I I—3 r4 »—4 J jft r4 r4 r4 1-4 L—I r4 r4 t—4 1-4 1-4 ►—4 1-4 I—4 (—4 1-4 r4 ----- 57752 *1
•H
G tn •h O
•H
i-H M
m o) e a
<U
M o
n3G <#><*> dPdPdPdPdPdPdPPP OP
(0 -rl
ShGoooooooooo o OCUmmmm.-irotsmmTi< m C \
(Τ' Il II I II I II II II II I II II II I I I I I I I I II
-M
tn \ o en o o o in o mmm G O' r» « o o o r- o r~ » r" oo G g <Ti iH i—i (n r—i r~~ * - tn iH ro m •H v 0) +j -H 0) i—I J-l O Ή G -H * X! tn
G
G tn tn o O
Λ M <u Φ 4-i a G O H G tn -h
O fd dP dP ####dPdPdl>### dP
O CLi G \ oo oooooooooo o ft O' mm mmmmmmmmmm m
x; \ Il II I II II II II II II II II II II I I I I I I I I II
•H O' M g ro r-ι moomooo<7i.-io <n G ro Tj< » te oo - o r-· <y\ * m rs G *> r~ vo rH m h 0 4J rs Γ Η <]) Λ u
U -H
ίΟ ·Η mx:
4J
0) u
•H
•H
A tn O
H
tn M G Φ G a
tn dP dP dP dP dP dP dPdP
•H O
> G o o o o o o oo •ή ή mm rs ro vo m mm •H (0 tn CU II II I II I II II I I I I II I I I I I I I I II II tn \ tl) O' oo ro o o o tj· mm >4 X rH r-4 rH - 0>\ rs tr» O' < e
H
a) voi—ivo^rosrorocsrovots^mTrcNrsror-vorom G
-P OrHtnorsorOrHrHrHOrHrHroTrmmvot^-oooo •j tn Tj>mTj<mmmmmmmmmmmmmmmmmm '3 Ό tn X > 9 57752
Yhdiste DL-50, hiiret Arrytmia, CaCl2-rotat Eristetty auricula, mg/kg/ip mg/kg/iv (laskimon si- kanit, γ/ml ___säisesti)__ 496 75 - 50 = 50 % 502 750 - 10 = 24 % 534 150 3,7 = 50 % 30 = 50 % 576 ' 155 3,75 = 50 % 10 - 29 % 577 170 - 30 = 50 % ^ 580 220 10 = 20 % 581 90 5 = 40 % 583 350 14 = 50 % ^ Vertailu II 312 48,1 = 50 % 45,8 = 30 %
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Sulamis- ja kiehumispisteitä ei ole korjattu.
Esimerkki 1 4-p-fluorifenyyli-5-N-(N’-fenyyli)-piperatsinoetyyll-4-oksatsolln-2-oni 35 cm^:iin 20-prosenttista fosgeeniliuosta tolueenissa, jota sekoitetaan ja joka on jäähdytetty lämpötilaan 0°C, lisätään 30 min. aikana liuos, jossa on 20 g l-p-fluori-bentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N’- 3 fenyyli)-piperatsino-propaania ja 7,3 g trietyyliamiinia 200 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään lämpötilaan 0°C ja liuos kyllästetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia, suodatetaan ja suodos kuivataan alipaineessa.
Sulampista = 192°C (alkoholista).
l+-p-fluorifenyyli-5-N-(N'-o-metoksifenyyli)-l-piperatsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 10 57752
Esimerkki 2 31,0 cm :in 20 f»:n fosgeeniliuosta tolueenissa, jota hämennettiin ja jäähdytettiin 0°C:en, lisättiin 1+0 minuutin aikana 19,6 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N o-metoksifenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 6,95 g trietyyliamimia 150 emissä vedetöntä kloroformia. Tämä hämmennettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytettiin 0°C:en ja liuosta hämmenettiin tyydytettynä kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta hämennetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja tämän jälkeen uutetaan HC1 6K liuoksella. Vesifaasiin saostunut kiinteä aine suodatetaan, - suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan uudelleen.
Sp. 15*+°C (alkoholista) _
Esimerkki 3 U-p-f luori f enyyli-5-N-piperidi noetyyli-U-oksatsolin-2-oni-maleaatti Λ 65 cur : in 20 J»:in fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 1+0 minuutin aikana 28,7 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-piperidi nopro-paanin liuosta ja lU g trietyyliamiinia 200 cnrissä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos kyllästetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, suodatetaan ja suodate kuivataan alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vastaavaksi maleaatiksi.
Sp. 272°C (alkoholista)
Esimerkki 1+ 1+ -p-kloor i f enyyl i - 5 -N- (N' -fenyyl i) -piperat s inoetyyli-U-oksat soi in-2-oni 22 emätin 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 25 minuutin aikana 12,5 g l-p-klooribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(H'-fenyy-
O
li)-piperatsinopropaanin liuosta ja h,6 g trietyyliamiinia 300 cmJ:ssä vedetöntä kloroformia. Tätä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja tämän jälkeen uutetaan IIC1 6u liuoksella. Vesifaasiin saostunut kiinteä aine suodatetaan, suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan uudelleen.
Gp. 195°C (alkoholista) )4-p-metoksifenyyli-5-K-(N1-fenyyli)-piperatsinoetyyli-ä-okeateolin-2-oni
Esimerkki 5 57752 92,5 cm·5:in 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 30 minuutin aikana 50 g l-p-metoksibentsoyyli-l-hydroksi-S-lMN’-fenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 18,5 g trietyyliamiinia 500 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä kahdesti ja tämän jälkeen uutetaan IIC1 6lJ liuoksella. Happamassa vesifaasissa oleva öljyinen liuos erotetaan ja sekoitetaan perusteellisesti väkevän ammoniakin seoksella. Ulostuleva kiinteä aine suodatetaan.
Sp. l88°C (alkoholista)
Esimerkki 6 ii-p-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-^-oksatsolin“2-oni-maleaatti lU,3 cm:in 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenista sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 30 minuutin aikana 6 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminopro-
O
paanin liuosta ja 3,1 g trietyyliamiinia 60 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa h tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia.
Liuos pestään vedellä ja tämän jälkeen uutetaan HC1 fiN:llä. Hydrokloridinen faasi tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla, uutetaan kloroformilla, kuivataan ^ Na nO^:llä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vastaa vaksi maleaatiksi.
Sp. 153°C (alkoholista)
Esimerkki 7 ä-p-fluorifenyyli-5-((U-bentsamido-piperidino)-etyyli)-U-oksatsolin-2-oni 17 cm^sin 20 #:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään Uo minuutin aikana 10,8 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(^-bentsamido) piperidinopropaanin liuosta ja 3,*t2 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na^SO^ :llä ja haihdutetaan kuivaksi.
Sp. 229°C (alkoholista)
Esimerkki 8 12 l»-p-fluorifenyyli-5-N-(N'-(2-pyridyyli))-pipatsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 57752 11,1» cm^rin 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään 1»0 minuutin aikana 6,5 G l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N'-(2-pyri-
O
dyyli))-propaanin liuosta ja 2,1*6 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tunita, pestään vedellä kahdesti ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne muutetaan vastaavaksi hydrokloridiksi alkoholi HCl:llä ja suodatetaan. Kiinteä aine suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan.
Sp. 172°C (alkoholista)
Esimerkki 9 l»-p-fluorifenyyli-5-( (l»-p-kloorif enyyli )-l ,2,3,6-tetrahydropyridino)-etyyli )-1»-oksat solin-2-oni 30,5 cm :in 20 ((tn fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 1*5 minuutin aikana 19 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(l»-p- kloorife- nyyli)-1,2,3,6-tetrahydopyridinopropaanin liuosta ja 6,7 g trietyyliamiinia 3 300 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytettän 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti kuivataan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne muutetaan vastaavaksi hydrokloridiksi alkoholi HClrllä ja suodatetaan. Kiinteä aine suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan.
Sp. 205°C (alkoholista)
Esimerkki 10 U-p-fluorif enyyli-5-(®Hnetyyli-f enetyyliamino) -etyyli) -l*-oksatsolin-2-oni-maleaatti 20 cm :in 20 £:in fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään Uo minuutin aikana 10,5 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(N-metyylifene-
O
tyyliamino)-propaanin liuosta ja l»,oU g trietyyliamiinia 100 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja uutetaan HC1 6N liuoksella. Vesi-faasi erotetaan, tehdään alkaalisek'si väkevällä ammoniakilla ja uutetaan klorofor- 57752 13 millä. Xloroformiliuos kuivataan Na^SO^tllä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vastaavaksi maleaatiksi.
Sp. 155°C (alkoholista)
Esimerkki 11 U-p-fluorifenyyli-5-( (N-raetyyli-dietyyliaminoetyyliaraino)etyyli)-h-oksatsolin-2-oni-dimaleaatti l3,H emaliin 20 %:in fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäädhytettynä 0°C:een 3 lisätään ho minuutin aikana 9,5 cm l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(N-metyyli-di-
O
etyyliaminoetyyliamino)-propaanin liuosta ja h g trietyyliamiinia 150 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään C°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen ^ lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan NagSO^rllä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne muutetaan vastaavaksi dimaleaatiksi.
Sp. ll49°C (alkoholista)
Esimerkki 12 l-fenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-H-oksatsolin-2-oni-maleaatti 86 cm^:in 25 #:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään !*0 minuutin aikana 36,5 g l-bentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminoetyylipro-paanin liuosta ja 18,7 g trietyyliamiinia 250 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja uutetaan HC1 6N:llä. Hapan vesifaasi erotetaan, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan kloroformilla. Xloroformiliuos kuivataan NaoS0^:llä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vas- •»f ’ taavaksi maleaatiksi.
Sp. 159°C (alkoholista)
Esimerkki 13 !+-p-fluorifenyyli-5_N-(N'-metyyli)-piperatsinoetyyli-H-oksatsoliin-2-oni 25 cm^:in 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettyn" 0°C:een lisätään ^0 minuutin aikana 15 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3~N-(N,-metyyli)-
O
piperatsinoproj)aanin liuosta ja lh,2 g trietyyliamiinia 300 emissä vedetöntä klo- t 9 iu 57752 rofornia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan NaoS0j+:llä ja haihdutetaan kuivaksi .
Sp. 159°C (alkoholista)
Esimerkki 1^ t- S-metyyli-li-p-fluorifenyyli-S-N-iH'-fenyyli )-piperatsinoetyyli-H-oksatsolin-2-oni 2(',3 cm^:in 2D fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäädhytettynä 0°C:een lisätään 15 minuutin aikana 15 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-S-lMN'-fenyyli)- ~ *5 piperatsinopropaanin liuosta ja 5»T^ g trietyyliamiinia 150 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella metyyliamiinilla. Liuosta sekoitetaan huoneen läm- -
Potilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na^SO^llä, suodateaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännettä keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan 8C cm :llä jääetikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on kokonaan poistettu alennetussa paineessa, jäänne kiteytetään alkoholilla.
Sp. 10ä°C (alkoholista)
Esimerkki 15 3-etyyli-h-p-fluorifenyyli-5”N-(N*-fenyyli)-piperatsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 17,5 cm^:in 20 £:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:n lisätään 15 minuutin ajan 10 g l-p-fluoribentsoyyli-l~hydroksi-3-N-(N’-fenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 3,85 g trietyyliamiinia 150 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja juähdytettän 0°C:een.
Tämän jälkeen 13 cm 67 J»:n etyyliamiiniliuosta bentseenissä lisätään liuokseen.
Liuosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti kuivataan Na SO. , suodateaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne keitetään takaisin ^ 2 jäähdyttäen 80 cm :llä jääetikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa paineessa, jäänne kiteytetään alkoholilla.
Sp. 85°C (alkoholista)
Esimerkki 16 3-bentsyyli-U-p-fluorifenyyli-5-N-(!i'-fenyyli)-piperätsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 105 cn^:iin 20 fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een 1 · * ti 15 57752 lisätään 25 minuutin aikana 60 g 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 25*5 δ trietyyliamiinia UOO emissä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään 0°C:een.
Tämän jälkeen lisätään 60 g bentsyyliamiinia liuokseen. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na SO. :llä, suodatetaan * o ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännettä keitetään takaisin jäähdyttäen 80 emätila jää-etikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu, jäänne kiteytetään alkoholilla.
Sp. 120°C (alkoholista)
Esimerkki 17 l-dietyyt iftin·? noetyyli-U-p-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-l*-oksatsolin-2-oni 17.5 cm^:iin 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään 15 minuutin aikana 10 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliamino-pro-paanin liuosta ja 3,85 G dietyyliamiinia 90 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään 0°C:een. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 10,3 g N,N-dietyylietyleenidi amiinia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na SO, :llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännettä keitetään takaisin jäähdyttäen 80 cm :llä jääetik-kahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa painessa, jäänne kiteytetään heksaanilla.
Sp. 71°C
Esimerkki 18 3-dietyyliaminoetyyli-U-p-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-li-oksatsoli n-?-oni 17.5 g cm^:iin 20 j£:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään 15 minuutin aikana 7,35 g 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminopro-
O
paanin liuosta ja 3,85 g trietyyliamiinia 90 cmJ:ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään 0°C:een. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 10,3 g Ν,Ν,-dietyylietyleenidiamiinia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan NaoS0, :llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännöstä keitetään takaisin jäähdyttäen Bo cm :111 jääetikka-happoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa paineessa, jäänne tislataan.
Kp. 186°C / ot6 torria.
..i. Ί 4-fenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni 16 57752
Esimerkki 19
Liuosta, jossa on 7,5 g 4-fenyyli-5-kloorietyyli-4-oksatsolin-2-onia, 10,8 g N-fenyyli-piperatsiinia ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia 3 (KI) 150 cm :ssä tolueenia refluksoidaan 20 tuntia. Suodatetaan ja suodos uutetaan laimealla suolahapolla. Vesifaasi tehdään alkaliseksi ammoniakilla. Saostunut kiinteä aine suodatetaan; sp. = 188°C (alkoholista) . 4-fenyyli-5-kloorietyyli-4-oksatsolin-2-oni valmistetaan 3 seuraavalla tavalla: 65 cm :iin fosgeenin 20-prosenttista liuosta tolueenissa, jota sekoitetaan ja jäähdytetään lämpötilaan 0°C, lisätään 20 minuutin aikana liuos, jossa on 21,3 g 1-bentsoyyli-l-hydrok- 3 si-4-klooripropaania ja 14,3 g trietyyliamiinia 200 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sekoitetaan 6 tuntia ympäröivässä lämpötilassa, jäähdytetään lämpötilaan 0°C ja kyllästetään kaasumaisella ammoniakilla. Sekoitetaan edelleen 3 tunita ympäröivässä lämpötilassa ja suodatetaan. Suodos kuivataan ja jäännös liuotetaan bentseeniin, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös käytetään puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.
l-bentsoyyli-l-hydroksi-3-klooripropaani, valmistetaan seuraavalla tavalla: Natriummetylaatin liuokseen, joka on saatu liuottamalla 3,52 3 g natriumia 130 cm:iin absoluuttista metanolia, lisätään kerralla ympäröivässä lämpötilassa 40 g l-bentsoyyli-l-bromi-3-klooripropaania (valmistettu l-bentsoyyli-3-klooripropaanista bromilla etikkahapossa) 3 liuotettuna 110 cm :iin absoluuttista metanolia.
Reaktioseoksen annetaan seistä 3 päivää. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, jo- 3 ka sekoitetaan 100 cm :n kanssa laimeaa suolahappoa ja pidetään 30 minuuttia lämpötilassa 50°C samalla sekoittaen, jonka jälkeen se jäähdytetään. Tuote uutetaan bentseenillä ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kunnes pesuvesi on neutraali ja kuivataan natrium-sulfaatilla 2 päivän aikana.
Liuos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja öljymäinen jäännös käytetään suoraan reaktioon.
17
Esimerkki 20 57752 3-butyyli-4-p-fluorifenyyli-5-N-(N '-fenyylij-piperatsinoetyyli-H-oksatsolin-2-oni
Seosta, jossa on 10 g l-£-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N’-fenyy- li)-piperatsino-propaania ja 3,5 g butyyli-isosyanaattia kuumennettuna sulassa tilassa lämpötilassa 100°C 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään. Reaktiomassa liuotetaan bentseeniin ja suodatetaan kuumana eläinhiilen kanssa. Kun suodokseen lisätään heksaania, saostuu valkoista kiinteää ainetta, joka kiteytetään uudelleen alkoholista ja 3 suodatetaan. Kiintoainesta sekoitetaan 120 cm :ssä etikkahappoa 4 tuntia ja kuuma liuos suodatetaan eläinhiilen kanssa. Suodos kuiva-^ taan alipaineessa ja jäännös, joka on liuotettu bentseeniin, pestään laimealla soodaliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Bentseenifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, sp. = 71°C (alkoholista).
Samalla tavoin valmistetaan: 3-butyyli-4-£-fluorifenyyli-5-(l-(4-hydroksi-4-(£-kloorifenyyli)-piperidino)-etyyli)-4-oksatsolin-2-oni, sp. = 72°C (alkoholista) 3-metyyli-4-£-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-sitraatti, sp. = 90°C (alkoholista) 3-fenyyli-*+-£-f luorifenyyli-5-N- (N *-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni, sp. = 165°C (alkoholista)
Esimerkki 21 3-asetyyli-U-p-f luorifenyyli-5-N-(N >-fenyyli)-piperatsinoetyyli-14-oksatsolin-2-oni
Suspensiota, jossa on 7,5 g 4-£-fluorifenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-pi- 3 peratsinoetyyli-4-oksatsolin-2-onia, 17,4 cm etikkahappoanhydridiä ja 1,63 g vedetöntä pyridiiniä»kuumennetaan öljyhauteessa 3 tuntia lämpötilassa 130°C. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös, joka on liuotettu bentseeniin, pestään vedellä. Kuivattu bentseenifaasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa, sp. = 107°C (heksaanista)
Samalla tavoin valmistetaan: 3-asetyyli-4-£-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni, kiehumispiste = 180°C 0,6 tornin paineessa 18
Esimerkki 22 57752 3-butyyli-H-p-f-luorifenyyli-5_( l-(^“hydroksi-i+-(p-kloorifenyyli )piperidino)- · etyyli)-U-oksatsolin-2-oni 3,5β 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi- <{ l-^-hydroksi-U-(p-kloorifenyyli )^pipe-ridino J| propaanin ja 0,9 g butyyli-isosyanaatin seosta kuumennetaan sulassa tilassa 100°C:ssa 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktiomassa keitetään takaisin
O
jäähdyttäen U0 cm :llä jääetikkahappoa U tunnin ajan. Etikkahappo poistetaan alennetussa paineessa ja jäänne kiteytetään uudelleen alkoholilla.
Sp. 72°C (alkoholista)
Esimerkki 23 3-metyyli-U-p-fluorifenyyli-5~dietyyliaminoetyyli-U-oksatsolin-2-oni sitraatti 10 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminopropaanin ja >t,5 g metyyli-isosyanaatin seosta kuumennetaan 100°C:ssa 3 tunnin ajan. Liika reagoiva aine poistetaan alennetussa lämpötilassa ja jäänne keitetään takaisin jäähdyttäen n 30 emeillä jääetikkahappoa 2 tunnin ajan. Etikkahappo poistetaan ja jäänne muutetaan vastaavaksi sitraatiksi.
Sp. 90°C (alkoholista)
Esimerkki 2k 3-fenyyli-U-p-fluorifenyyli-5-N-(N’-fenyyli)-piperatsinoetyyli-H-oksatsolin-2-oni 1C g 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(Ν'-fenyyli)-propaanin ja 10,5 cm fenyy-li-isosyanaatin seosta kuumennetaan sulassa tilassa 100°C:ssa 3 tunnin ajan ja tämän jälkeen jäähdytetään. Reaktiomassa liuotetaan bentseeniin ja jätetään sivuun jäähtymään. Sakka suodatetaan ja keitetään sen jälkeen takaisin jäähdyttäen h tun-nin ajan 60 cm :llä jääetikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa paineessa, jäänne kiteytetään alkoholilla.
Sp. lf)5°C (alkoholista)
Esimerkki 25 3-asetyyli-H-p-fluor if enyyli^-dietyyliaminoetyyli-H-oksat solin-2-oni 3 h g li-p-fiuorifenyyli-5-dietyylienino-etyyli-U-oksatsolin-2-onin, 2 cm vedettö- 3 män pyridiinin ja 12,2 cm etlkkahappoanhydridin seosta keitetään palautusjäähdyt- 19 57752 täen 3 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäänne tislataan.
Kp. 180°C / 0,6 torria.
Esimerkki 26 3-asetyyli-4-p-fluorifenyyli-5-N-(N'-o-metoksifenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi
Liuokseen jossa on 8 g 4-p-fluorifenyyli-5-N/fa'-o-metoksifenyyli7pi- 3 * peratsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridia 40 cm :ssä vedetöntä pyridiiniä lisätään 4 g asetyylikloridia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun lisäys on päättynytt liuos kuumennetaan 80°C:een 3 tunnik-si. Tämän jälkeen liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäänne distemperoidaan asetonilla ja suodatetaan.
Sp. 222°C (alkoholista)
Esimerkki 27 3- bentsoyyli-4-p-fluorifenyyli-5-N(N1-fenyyli)-piperatsinoetyyll-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi
Seos jossa on 1 g 4-p-fluorifenyyli-5-N(Ν'-fenyyli)piperatsinoetyyli- 3 4- oksatsolin-2-onia ja 0,574 g bentsoyylikloridia 2 cm :ssä vedetöntä pyridiiniä keitetään takaisin jäähdyttäen yhden tunnin ajan. Sakka suodatetaan.
"" Sp. 233°C (alkoholista)
Esimerkki 28 -af 3-metyyliaminokarbonyyli-4-p-fluorlfenyyli-5-N-(N’-fenyyli)-piperat-sinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4 g 4-£-fluorifenyyli-5-n-(Ν'-fenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-onia ja 4,16 g metyyli-isosyanaattia, kuumennetaan suljetussa putkessa 90 minuutin lämpötilassa 140°C.
Reaktiomassaa käsitellään alkoholipitoisella suolahapolla, sp. = 209°C (alkoholista)
Claims (3)
- 20 57752 Patenttivaatinu8 Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien U-fenyyli-5-amino-etyyli-U-oksatsolin-2-onin johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen» joilla on yleiskaava 1 R —V \— C » C - CH-CH - N (I) \=/ I I \R R- - N 0 n2 3 \ / C M _ 0 valmistamiseksi» jossa R on vety-» fluori- tai klooriatomi tai metoksiryhmä» R^ on metyyli- tai etyyliryhmä, Rg on etyyli-, fenetyyli- tai dietyyliaminoetyyliryhmä tai R^ ja Rg yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat piperidino-, U-bents-amidopiperidino-, U-hydroksi-U-p-kloorifenyylipiperidino—, U-p-kloori fenyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridino-, H·-metyylipiperatsino-, N'-fenyylipiperatsino-, N'-o-metoksifenyylipiperatsino- tai N'-2-pyridyylipiperatsinoryhmän, R^ on vety, alempi alkyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, dietyy-liaminoetyyli- tai metyyliaminokarbonyyliryhmä, tunnettu siitä, että (a) yleiskaavani! mukainen 1-bentsoyyli—l-hydroksi-3-amino-propaaniyhdiste ΓΛ, /Rl R f y— CO - CH - CHgCHg - (II) OH R2 jossa R-Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa ja saatetaan tuote reagoimaan ammoniakin tai kaavan RgNHg mukaisen amiinin, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kanssa yleiskaavan III mukaiseksi välituotteeksi 0H R —i C - CH - CH_CH -N (III) ^ R '-' R- -N 0 K2 3 \ / C n 0 57752 21 ja tarvittaessa saatetaan tämä reagoimaan hapon kanssa (b) kaavan II mukainen l-bentsoyyli-l-hydroksi-3-amino-propaaniyhdis-te saatetaan reagoimaan alkyyli-isosyanaatin, aryyli-alkyyli-isosya-naatin tai aryyli”isosyanaatin kanssa ja tuote saatetaan reagoimaan hapon kanssa, (c) yleiskaavan IV mukainen 4-fenyyli-5-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-yhdiste R —V ^- C = C - CHLCH - Y /T,M κ V _ f j I 2
- 2 (IV) -'r, -n o c II o jossa Y on halogeeniatomi tai tosyyliryhmä ja R ja R- tarkoittavat R ^ samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan kaavan / 1 mukaisen HN amiinin kanssa, jossa R^ ja Rj tarkoittavat samaa ku?n edellä ja mahdollisesti kaavan I mukainen 4-fenyyli-5-amino-etyyli-4-oksatso-lin-2-oniyhdiste, jossa R^ on vety, saatetaan reagoimaan kaavan R^X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, tosyyliradikaali, seka-anhydridin asyyliradikaa-li tai isosyanaattiradikaali. 22 57752 Förfarande för framställning av pä centralnervsystement verkande 4-fenyl-5-amino-etyl-4-oxazolin-2-on-derivat och deras farmaceutsikt godtagbara salter med den allmänna formeln I R —^- C - C - CH9CH9 - 1 \=/ Il 2 2 ^Ro (I) R, - N 0 L
- 3 V II o där R är en väte-, fluor- eller kloratom eller en metoxigrupp, är en metyl-eller etylgrupp, R2 är en etyl-, fenetyl-eller dietyl-ami naeqrigrupp eller R^ och R^ bildar tillsammans med den bredvidvarande kväveatomen en piperidi no-, 4-bene-amidopiperidino-, 4-hydroxi-4-p-klorfenylpiperidino-, 4-p-klorfenyl-l ,2,3,6-tetra-hydropyridino-, N'-metylpiperazino-, N'-fenylpiperazino-, N'-o-metoxifeny1pipe-razino- eller N'-2-pyridylpiperazinogrupp, R3 är väte eller en lägre alkyl-, fenyl" bensyl-, acetyl-, bensoyl-, dietylaminoetyl- eller metylaminokarbonylgrupp, k S n * netecknat därav, att (a) en 1-bensoyl-l-hydroxi-3-amino-propan-förening med den allmänna formeln /—V /^1 «—^_λ/“ C° ' ? - CH2C"2 ' N\, (11) OH 2 där R-Rg definierats tidigare, omsättes med fosgen. och den erhallna produkten omsättes med ammoniak eller en emin med formeln R^NHg, där R3 definierats tidigare tili en mellanprodukt med formeln III /—\ R—(/ V- C - CH - CH„CH„ - N \=J ! I '^R? (III) R, - N 0 C I! o
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3053672 | 1972-10-16 | ||
| IT3053672 | 1972-10-16 | ||
| IT2811573A IT1056733B (it) | 1973-08-22 | 1973-08-22 | 4 aril 5 aminoalohil 4 ossazolin 2 oni loro derivati e processi per la loro preparazione |
| IT2811573 | 1973-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57752B true FI57752B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57752C FI57752C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=26328766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3183/73A FI57752C (fi) | 1972-10-16 | 1973-10-15 | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande 4-fenyl-5-amino-etyl-4-oxazolin-2-onderivat eller dess farmaceutiskt godtagbara salter |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3930008A (fi) |
| JP (1) | JPS4993360A (fi) |
| CA (1) | CA1016550A (fi) |
| CH (1) | CH605859A5 (fi) |
| DE (1) | DE2351948A1 (fi) |
| DK (1) | DK135122B (fi) |
| ES (1) | ES419632A1 (fi) |
| FI (1) | FI57752C (fi) |
| FR (1) | FR2202701B1 (fi) |
| GB (1) | GB1429571A (fi) |
| NL (1) | NL161154C (fi) |
| NO (1) | NO140299C (fi) |
| SE (1) | SE391717B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4123529A (en) * | 1976-04-23 | 1978-10-31 | Lilly Industries Limited | Phenylpiperazine derivatives |
| PT77428B (fr) * | 1982-10-05 | 1986-02-27 | Cortial | Procede pour preparer de nouvelles amino-2-substitue-5-oxazoli-nes-2 et des compositions les contenant |
| FR2546167B2 (fr) * | 1983-05-19 | 1985-07-12 | Cortial | Nouvelles amino-2 piperazino et piperidinomethyl-5 oxazolines-2, leur methode de preparation ainsi que leur application therapeutique |
| CN1008735B (zh) | 1984-11-02 | 1990-07-11 | 拜尔公司 | 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物 |
| US4728661A (en) * | 1985-11-13 | 1988-03-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic phenyl oxazolones |
| US6159990A (en) | 1997-06-18 | 2000-12-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Oxazolidinones as α1A receptor antagonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3576808A (en) * | 1967-09-15 | 1971-04-27 | Miles Lab | N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones |
| JPS4922770A (fi) * | 1972-06-22 | 1974-02-28 |
-
1973
- 1973-10-03 US US403275A patent/US3930008A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-10-11 CH CH1449973A patent/CH605859A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-12 GB GB4787573A patent/GB1429571A/en not_active Expired
- 1973-10-15 NO NO4002/73A patent/NO140299C/no unknown
- 1973-10-15 FI FI3183/73A patent/FI57752C/fi active
- 1973-10-15 NL NL7314147.A patent/NL161154C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-15 ES ES419632A patent/ES419632A1/es not_active Expired
- 1973-10-15 CA CA183,418A patent/CA1016550A/en not_active Expired
- 1973-10-15 SE SE7313966A patent/SE391717B/xx unknown
- 1973-10-16 DE DE19732351948 patent/DE2351948A1/de not_active Withdrawn
- 1973-10-16 FR FR7336838A patent/FR2202701B1/fr not_active Expired
- 1973-10-16 DK DK560273AA patent/DK135122B/da unknown
- 1973-10-16 JP JP48116238A patent/JPS4993360A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3930008A (en) | 1975-12-30 |
| FR2202701A1 (fi) | 1974-05-10 |
| FR2202701B1 (fi) | 1980-01-11 |
| DK135122C (fi) | 1977-08-08 |
| SE391717B (sv) | 1977-02-28 |
| DK135122B (da) | 1977-03-07 |
| AU6121673A (en) | 1975-04-10 |
| FI57752C (fi) | 1980-10-10 |
| CH605859A5 (fi) | 1978-10-13 |
| NL161154C (nl) | 1980-01-15 |
| NO140299C (no) | 1979-08-08 |
| NO140299B (no) | 1979-04-30 |
| CA1016550A (en) | 1977-08-30 |
| ES419632A1 (es) | 1976-06-16 |
| NL161154B (nl) | 1979-08-15 |
| JPS4993360A (fi) | 1974-09-05 |
| NL7314147A (fi) | 1974-04-18 |
| DE2351948A1 (de) | 1974-04-25 |
| GB1429571A (en) | 1976-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69937077T2 (de) | Zwischenprodukte für die Herstellung von Imidazo-Pyridin-Derivate | |
| DE3514076C2 (fi) | ||
| EA034169B1 (ru) | Синтез полициклических карбамоилпиридоновых соединений | |
| JPS6277386A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| FI57752B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande 4-fenyl-5-amino-etyl-4-oxazolin-2-onderivat eller dess farmaceutiskt godtagbara salter | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| DD267047A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolobenzimidazolen | |
| DE2505239C2 (fi) | ||
| SU873887A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
| CA2399377C (en) | New positive allosteric ampa receptor modulators (paarm), processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| SE433215B (sv) | Forfarande for framstellning av 2-piperazinyl-pyrido-/2,3-d/pyrimidinderivat | |
| JP2552494B2 (ja) | イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法 | |
| DE2413610A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| SE450704B (sv) | 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav | |
| DE69729631T2 (de) | Verfahren zur herstellung von granisetron | |
| DE69411852T2 (de) | Indolderivate, ihre Salze und sie enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten | |
| DE1115259B (de) | Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen | |
| US3354164A (en) | S-triazolo-[3, 4-a] isoquinolines and process | |
| HU197843B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide-n-oxide derivatives | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| PL92579B1 (en) | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] | |
| US3242167A (en) | Certain 11-substituted amino-5, 6-dihydro-6-oxo-morphanthridine compounds | |
| US2983728A (en) | N-akalkyl-camphtoine derivahyes | |
| US3202670A (en) | 9-methyl-3, 4-dihydroxy-9h-pyrido-[3, 4-b] indole methochloride | |
| DE2215999A1 (de) | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |