FI57752C - Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande 4-fenyl-5-amino-etyl-4-oxazolin-2-onderivat eller dess farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents

Description

KUULUTUSjULKAlSU r n ry η O

Wa [BJ <11> utlAgcninosskaift 5/7 b 2 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1920 Patent meddelat T (51) Kv.ik.3/im.a3 0 07 D 263/38 SUOMI —FINLAND (21) P«t*i*«tlt»lwmu· — PKwcaMeknbii 3183/73 (22) Hakemtapliv·—Anteknlngadag 15.10.73 (33) Alkupllvt—GiWgh«ndtg 15.10.73 (41) Tullut JulkteluJ — Bltvlt offmtllg ]_γ q! . jh NMMtt-). nklmrlMtltti·

Patent· och ragittaratyralaan ' An*«an utiigd och utUkrifun pubitcarud 30.06.80 (32)(33)(31) Pyydetty atud kuut—tagird prlortm 16.10.72 22.08.73 Italia-Italien(lT) 30536/72, 28II5/73 (71) Istituto Luso Farmaco d'ltalia S.r.l., Via Camia 26, Milano,

Italia-Italien (IT) (72) Elso Manghisi, Monza, Giuseppe Cascio, Monza, Italia-Italien(lT) (7*+) Leit zinger Oy (5^) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien U-fenyyli-5-amino-etyyli-U-oksatsolin-2-onijohdannaisen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av p& centralnervsystemet verkande l|-fenyl-5-amino-etyl-lt-oxazolin-2-on-derivat eller dess farmaceutiskt godtagbara salter Tämän keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien

4-fenyyli-5-amino-etyyli-4-oksatsolin-2-onin johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, joilla on yleiskaava I

R! R _// \\- C = C - CH?CH-- N ,T.

V=/ Il 2 —R

R- - N O 2 3 \ /

C

" I» o valmistamiseksi, jossa R on vety-, fluori- tai klooriatomi tai metoksiryhmä, on metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on etyyli-, fenetyyli- tai dietyyliaminoetyyliryhmä tai R^ ja R2 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat piperidino-, 4-bentsamidopiperidino-, 4-hydroksi-4-p-kloorifenyylipiperidino-, 4-p-kloorifenyyli-l,2,3,6rtetrahydropyridino-, N'-metyylipiperatsino-, N'-fenyylipiperatsino-, N'-o-metoksifenyylipiperatsino- tai N'-2-py-r idyy1ipiperatsinoryhmän, R^ on vety, alempi alkyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, asetyyli-, bentso-yyli-, dietyyliaminoetyyli- tai metyyliaminokarbonyyliryhmä.

57752

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) yleiskaavan II mukainen l-benfcsoyyli-l-hydroksi-3-amino-propaani-yhdiste R± R VV—CO - CH - CH-CH - N (II)

\=/ 1 2 2 \R

jossa R- R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa ja saatetaan tuote reagoimaan ammoniakin tai kaavan R^NHj mukaisen amiinin, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kanssa yleiskaavan III mukaiseksi välituotteeksi

Ri /j~'\ ^ R-/' \\- c - CH - CH2CH2- N (III) \=l/r, - N 0 R- 3 v y 2 c

II

o ja tarvittaessa saatetaan tämä reagoimaan hapon kanssa (b) kaavan II mukainen l-hentsoyyli-l-hydroksi-3-amino-propaaniyhdis-te saatetaan reagoimaan alkyyli-isosyanaatin, aryyli-alkyyli-isosya-naatintaiaryyli-isosyanaatin kanssa ja tuote saatetaan reagoimaan hapon kanssa (C) yleiskaavan IV mukainen 4-fenyyli-5-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-yhdiste R -y- C = C - CH2CH2- Y (IV) \szJr- - n o 3 \ ' c

«I

o 3 57752 jossa Y on halogeeniatorni tai tosyyliryhmä ja R ja tarkoittavat samaa kuin edel- lä saatetaan reagoimaan kaavan NH'T mukaisen amiinin kanssa, jossa R, ja R,.

tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti kaavan I mukainen 4-fenyyli-5-amino-etyyli-4-oksatsolin-2-oniyhdiste, jossa R^ on vety, saatetaan reagoimaan kaavan R^X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, tosyyliradikaali, .aeka-anhydridin asyyliradikaali tai isosyanaattiradikaali.

Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten happojen kanssa, joita ovat esim. suolahappo, bromivety-happo, typpihappo, rikkihappo ja fosfori happo, ja orgaanisten karbonyylihappojen kanssa, joita ovat esim. etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maloonihappo, " meripihkahappo, maleiinihappo, hydroksimaleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, glukuronihappo, bentsoehappo, manterihappo, slisyylihappo, 4-aminosalisyylihappo, 2-fenoksibentsoehappo, 2-asetoksibentsoehappo, pamoiinihappo, nikotiinihappo ja isoni kotiinihappo, ja orgaanisten sulfonihappojen kanssa, joita ovat esim. metaansulfonihappo, etaanisulfonihappo, 2-hydroksi-etaanisulfonihappo,, etaani-1,2-disulfonihappo, £-tolueenisulfonihappo ja nafteeni-2-sulfonihappo. Riippuen molekyylissä olevien suolaa muodostavien ryhmien määrästä muodostuu mono- tai polysuoloja.

Yleiskaavan I mukaiset tuotteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat vaikuttavat keskushermostojärjestelmään voimakkaasti depressoivasti tai stimuloivasti ja lisäksi niillä on hypotensiivisia, lihaksia rentouttavia ominaisuuksia, ne ehkäisevät verihiutaleiden kasaantumista ja ovat antiarrytmisiä ja antihistamii-nisia yhdisteitä.

Depressiivisen vaikutuksen vertailuaineena (Vertailu I) on käytetty l-(4-fluorife-nyyli)-4-(4-fenyylipiperatsiino)-butanonia-l (katso Arzneimittel-Forschung ]_5, s, 104 (1965); Pharmacology 1_5, s. 485 (1977) antiarrytmisenä vertailuyhdisteenä (Vertailu II) käytetty prokaiiniamiidia (Merck Index, Ninth Edition, 7553).

Seuraavissa taulukoissa on koottu oheisen keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä tunnettujen vertailuyhdisteiden farmakologiset ominaisuudet. Ranskalaisessa patentissa 7 203 740 on kuvattu yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muuttavat keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä, joissa kuitenkin alkyyli-aminoketju on liitetty oksatsoliini-renkaan 5-asemaan. Tämä on oleellinen ero joka tulee rnyöskin näkyviin yhdisteiden farmakologisten ominaisuuksien suhteen. Tunnetut yhdisteet ovat lihaksia rentouttavia ja rauhoittavia yhdisteitä kun taas hakemuksemme mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet on merkitty seuraavilla symbooleilla: 4 57752 LR 466: 4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksat-solin-2-oni LR 496: 4-£-fluorifenyyli-5-N-piperidinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-maleaatti LR 502: 3-butyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyy- li-4-oksatsolin-2-oni LR 503: 4-fenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 504: 4-£-kloorifenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksat- w solin-2-oni LR 511: 4-p-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-o-metoksifenyyli)-piperatsinoetyy- li-4-oksatsolin-2-oni “ LR 512: 3-etyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyy-li-4-oksatsolin-2-oni LR 513: 3-bentsyyli-4-j>-fluorifenyyli-5-N- (Ν'-fenyyli) -piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 514: 3-asetyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 515: 3-bentsoyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi LR 516: 3-dietyyliaminoetyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 522: 4-£-metoksifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 533: 3-metyyli-4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinoetyy-li-4-oksatsolin-2-oni LR 534: 4-£-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-maleaatti LR 542: 4-£pfluorifenyyli-5-((4-bentsamidopiperidino)-etyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 552: 4-£-fluorifenyyli-5-N-(Ν'-(2-pyridyyli))-piperatsino-etyyli- 4-oksatstolin-2-oni * 5 57752 LR 553: S-metyyliaminokarbonyyli-^-p-fluorifenyyli-S-N-CN’-fimyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi LR 567: U~2“fluorifenyyli-5-((4-(2~kloorifenyyli)-1,2,3,6-tetrahyd-ropyridino)-etyyli)-4-oksatsolin-2-oni LR 576: 4-2-fluorifenyyli-5- ((N-metyyli-fenetyyliamino)-etyyl.i)-4-oksatsolin-2-oni-maleaatti LR 577: 4“2_fluorifenyyli-5-((N-metyyli-dietyyliaminoetyylianino)-etyyli)-4-oksatsolin-2-oni-dimaleaatti LR 580: 3-metyyli-4-2-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatso-lin-2-oni-sitraatti LR 581: 4-fenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-melaatti LR 583: 4-2“ fluorifenyyli-5-N-(N’-metyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni LR 585: 3-asetyyli-4-2'*fluorifenyyli-5-N-(N,-o-metoksifenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydroklor.idi 6 57752

dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dp dP

O O OOOOOO OOO OOOOOOOO O

oi p m in m m m m m p· mmm m m m m cn cn m in

0 <D

P II II I II II II II II II I || II II I II || || || II II II II

P ·Ρ Q) ·Η 00 00 0 &.C no * m r- cMinor^iog o m g g m g o g m oo CO -HrH m ro r- rr tj- g m η g £_j h g -i< g ni cm <0 c P -P------—-—--------—

(0 dP dp dP dP dP dP dP dP dP dP dP

rt CU

> \ OOOOO O O 00 O oo p te m m m m m rP m m m mm p p

:0 \ (0 II II I II I II I It I I II II II I I I II I I I II II

>1 σ> -p cu £ o m m oo m r- P - - - - - o * oo m r- ro ίο οοιοο o ooo

'—I r—j I—I r—I (N *P r—I r—I CO

yj ' - \ o

(¾ I (Τ' dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP

C__t Vy* Lj 3 -H \ <u O O O OOO OOOO OO O o P ,C tr> Q< m m ,h ro <n m h h m cm m (N ,-ι m ω O e

•P M O II II I II I II II II I II II II II I I II II I II I I II

•P X - C VO

p ρ ρ -p o rp o ooo ommo oo o - (0 Φ <u «J m o o oom r^i^^rm oo oo « > P Qj CM F—I (N I—I .P (N CM co *

Dl *J o »I dP dP dPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdP dP

3 (LI C 0

CP Ή OO 0000.-00000000000000 O

oi-P(Opmm mr-iminmipmmmmcNrpmm-rmcMm m

II II I II II ll ll ll ll ll ll ll ll II II II II II II II II II

•P -P tJ! Η Λ ^ mo <j\ moo cm io co t* <D ^ \ w * V * «· *. ^ 4- >:(0tr> 'tm r-ooro.pgoromp’ogooogogio γμ D £ g r- r- ro ,p g m cm rpcog^rngoog cm — " \ \ 1 - -- - - — - _ -. .

\ .rl dP df> <#> df>

Cn g C

Λίυ-Ρ OO ΟΓ-'ΟΟΟΟ Γ- Ο Ο Ο Ο Γ- o \ -p mm mfNimmmp-tNmmm m r- m S' Φ g

£ » (3 II II I II II II II II II II II II II I I I II II I I I II

- p 01 "θ’ (D ·Μ· ΙΟ Γ- 3 c Ή -- r- o p' co <3%o -

G -P g m p - ο -p -p o o - o rH

> ^ C pr-mcNiP^iompcri σ\ m ,η M p -

^ -p C

-P-Pd) dPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdPdP dP

•P g C

rp2p ooiooiooooopooooocoooctnooo O

r c mmromcNmmmmmmmmppmmpmcMm m G <a

d) C II II II II II II II II II II II II II II II ll II II II II II II

POP

P C G io <n p m ρ i r- oom m -P-PO - - - --- - o - ** o o - •pröft roroopooomoooiocMPOo^^oooo^' id S Οι» cm r- vo rP rP ρ io ro<N rp m m ip

P

QJ I

•H *3 5- p jjj 8

Htnoomooooooooooooooomoo o otjifö-Poor-omommommmmmoomommo o m^jPHoo oroor-r-oror-ror-ipoor-orpcorp ro

I S ·—« <-P «-H ' <P rp fp fP

g1-S 3 Q B — C h 3 dl voiPiopcMcococMroiocNpmpcNCMcor-iorom *p P IDrHOOfMOrOrHHrPOPiPrO^mmiOt^OOOO "3 oi pmpmmmmmmmmmmmmmmmmmm 4j •V «««GGGGaGÄÄGÄGGÄGGGGK Φ £ OJPIJJPJJPIPIJJPIPIPIJJJPIPIPIPI > 5h 7 57752 "J 81

• Hr. dP dP <_Ρ dP dP dP

M l) OO OJ· CD o

,:4 ft LO LO LO CD to lO

ιΗ Ο Γ 3 II II I I I II II I I I I II I I I I I I I I I II

ft i: q

4)·Η ιΟ H O to CO

S_| rö K η η Ο Λ *.

p., 00 C- to rH J- Γ-

Π \ to r-1 OM

3 hrt —............ .

P 44 -- CP dP oP dp dP dP oP cP dP O'P <_P cP dp •P bQ +> oo o ooooooo o o o

CA £· :Q LOlO LO LO LO LO LO LO LO LO lO LO· ID I

Ή P

rH rt rH II II I II I II II II II II II II I 1 I I II I I | II || t rH 4-1 ft 0:0> COLO CM CP CM to Ο O CT) O' CO J-

:JH-> rr r " - rH CO CO rH - Λ CP

;4 O oooocoooco J- co oo

'ip j CP rH

Q >rj dP dP dP dP dP

.3 q O O O O o • it) 'Π LO LO LO LO LT) " a ’a • H P '«l tn g n n I I I I I I I I I n n I I I I I I I in 44 CD hO O .p 44 P 44 (¾ to co OOLO cd O-H^p-Hrn "CP ·.

X4 -H bO <U P co cn ., oo ov

to 44 s ft P OP

........... I . .......-I I I ........ I I —— —....... -

dP oP dP op cP dP

O O O O O O

to to LO lO to lO

in O II II I I I II I I I I I II I I I I I I I II || 1 p I ^ 3 p t) j C" CO OO LO o- • H a) -P oo to to " oo cm 00 (¾ o j o o

ft P 00 I—I

ω o --1--—-

I—I c dP dP dP dP dP dP oP dP dP dP dP dP dP cP dP

I :0 Ή O O o 00 O O o O 00 CO 00 o o o o.

•ΗΌ ifl ifl to 00 to tO lOlOHi—IcmlOlO lO lo a ft

>4 -P II II I II I II II II I I II II ll ll II II II I I I 11 II

to a> cn 44 P LOO- O O LO LO LOLOLOOOOC' LO *

\ ·—I 00 r LO LO C" C- r -1- CO Ο CM rf CM ΓΟΟ *H c- c oo op I—1 r-H

£44 co CO rH

* £ 5 ” ‘ 1 fo c ·ρ

• H p *r! P dP dp oP oP dP

£ ·Η :0 :pj O o CD CD o

3 O ft ft Ό LO LOLO LO

P 44 ^ CO P

4 bO O O II II I I I I I I I ! I II II I i I I I i l I II

<D ·> 44 el to G P O to 10 loco Lf> y ui i)} j) ft I " » " -

OqgftTlJ-CN CM t-

dP cP oP dP cP dP dP dP dP oP dP cP e° dP c - dP

" P ‘d a a o ooooooooo oo oo dco*r? to to e· LOtOLOioiotoe-toe- coco t.om p o O Tj II II II I II II II II II II II II II I , II II 1 :1 II || ρ p o <ϋ£ οοσοιο c— ocmlooloo^co oo m ¢1 -ft O ft - rH ftOrHC— OCOLOftlO O CO -..

•HOh to (MrHCVJrHrH CSIrH ftrH

ft O Ö rH rH T}· ft 4 ---- bo ·Η ·Η

>, Ό G dP cP dP dP cP dP dP dP dP dP 6P oP dP *P CP dP

Pft-H OOOOOOOOOOOOO O OO

O . ·Π tOtOCNLOLOLOLOtOLOe-e-LOCO to toin li 60 £ P 44 S il μ il il il 11 11 11 11 n n n 11 1 1 1 11 1 1 i n n a> ·— -μ P bO ¢) 1—I to lO CO O O LO rH O O O tO O LO [— ft £ ft •'-i—Iloooc— - οοιο-σι - - g to CO rH rH ft CM rH rH 00 OO H o

_ rd ( rH CM rH rH VO

3) ’ n P OHtQftCNCOCOCNOOtDrMftLnftCMCMCOr— COCOlOw en lOrHOOOCMOrOrHrHrHOrHrHCOe-tOtOcOC- COcO,^ •d e- lo e- lo to 10 10 to lo to lo lo to to to co to to to ·ο 10 -h .4 j 04 X 04 OS ft pi Pi Di Pi ft PS Di PC ft Pi o''o' C< ft ft r4 p t “I I I—3 r4 »—4 J jft r4 r4 r4 1-4 L—I r4 r4 t—4 1-4 1-4 ►—4 1-4 I—4 (—4 1-4 r4 ----- 57752 *1

•H

G tn •h O

•H

i-H M

m o) e a

<U

M o

n3G <#><*> dPdPdPdPdPdPdPPP OP

(0 -rl

ShGoooooooooo o OCUmmmm.-irotsmmTi< m C \

(Τ' Il II I II I II II II II I II II II I I I I I I I I II

-M

tn \ o en o o o in o mmm G O' r» « o o o r- o r~ » r" oo G g <Ti iH i—i (n r—i r~~ * - tn iH ro m •H v 0) +j -H 0) i—I J-l O Ή G -H * X! tn

G

G tn tn o O

Λ M <u Φ 4-i a G O H G tn -h

O fd dP dP ####dPdPdl>### dP

O CLi G \ oo oooooooooo o ft O' mm mmmmmmmmmm m

x; \ Il II I II II II II II II II II II II I I I I I I I I II

•H O' M g ro r-ι moomooo<7i.-io <n G ro Tj< » te oo - o r-· <y\ * m rs G *> r~ vo rH m h 0 4J rs Γ Η <]) Λ u

U -H

ίΟ ·Η mx:

4J

0) u

•H

•H

A tn O

H

tn M G Φ G a

tn dP dP dP dP dP dP dPdP

•H O

> G o o o o o o oo •ή ή mm rs ro vo m mm •H (0 tn CU II II I II I II II I I I I II I I I I I I I I II II tn \ tl) O' oo ro o o o tj· mm >4 X rH r-4 rH - 0>\ rs tr» O' < e

H

a) voi—ivo^rosrorocsrovots^mTrcNrsror-vorom G

-P OrHtnorsorOrHrHrHOrHrHroTrmmvot^-oooo •j tn Tj>mTj<mmmmmmmmmmmmmmmmmm '3 Ό tn X > 9 57752

Yhdiste DL-50, hiiret Arrytmia, CaCl2-rotat Eristetty auricula, mg/kg/ip mg/kg/iv (laskimon si- kanit, γ/ml ___säisesti)__ 496 75 - 50 = 50 % 502 750 - 10 = 24 % 534 150 3,7 = 50 % 30 = 50 % 576 ' 155 3,75 = 50 % 10 - 29 % 577 170 - 30 = 50 % ^ 580 220 10 = 20 % 581 90 5 = 40 % 583 350 14 = 50 % ^ Vertailu II 312 48,1 = 50 % 45,8 = 30 %

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Sulamis- ja kiehumispisteitä ei ole korjattu.

Esimerkki 1 4-p-fluorifenyyli-5-N-(N’-fenyyli)-piperatsinoetyyll-4-oksatsolln-2-oni 35 cm^:iin 20-prosenttista fosgeeniliuosta tolueenissa, jota sekoitetaan ja joka on jäähdytetty lämpötilaan 0°C, lisätään 30 min. aikana liuos, jossa on 20 g l-p-fluori-bentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N’- 3 fenyyli)-piperatsino-propaania ja 7,3 g trietyyliamiinia 200 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään lämpötilaan 0°C ja liuos kyllästetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia, suodatetaan ja suodos kuivataan alipaineessa.

Sulampista = 192°C (alkoholista).

10 l+-p-fluorifenyyli-5-N-(N'-o-metoksifenyyli)-l-piperatsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 57752

Esimerkki 2 31,0 cm :in 20 f»:n fosgeeniliuosta tolueenissa, jota hämennettiin ja jäähdytettiin 0°C:en, lisättiin 1+0 minuutin aikana 19,6 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N o-metoksifenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 6,95 g trietyyliamimia 150 emissä vedetöntä kloroformia. Tämä hämmennettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytettiin 0°C:en ja liuosta hämmenettiin tyydytettynä kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta hämennetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja tämän jälkeen uutetaan HC1 6K liuoksella. Vesifaasiin saostunut kiinteä aine suodatetaan, - suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan uudelleen.

Sp. 15*+°C (alkoholista) _

Esimerkki 3 U-p-f luori f enyyli-5-N-piperidi noetyyli-U-oksatsolin-2-oni-maleaatti Λ 65 cur : in 20 J»:in fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 1+0 minuutin aikana 28,7 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-piperidi nopro-paanin liuosta ja lU g trietyyliamiinia 200 cnrissä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos kyllästetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, suodatetaan ja suodate kuivataan alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vastaavaksi maleaatiksi.

Sp. 272°C (alkoholista)

Esimerkki 1+ 1+ -p-kloor i f enyyl i - 5 -N- (N' -fenyyl i) -piperat s inoetyyli-U-oksat soi in-2-oni 22 emätin 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 25 minuutin aikana 12,5 g l-p-klooribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(H'-fenyy-

O

li)-piperatsinopropaanin liuosta ja h,6 g trietyyliamiinia 300 cmJ:ssä vedetöntä kloroformia. Tätä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja tämän jälkeen uutetaan IIC1 6u liuoksella. Vesifaasiin saostunut kiinteä aine suodatetaan, suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan uudelleen.

Gp. 195°C (alkoholista) )4-p-metoksifenyyli-5-K-(N1-fenyyli)-piperatsinoetyyli-ä-okeateolin-2-oni

Esimerkki 5 57752 92,5 cm·5:in 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 30 minuutin aikana 50 g l-p-metoksibentsoyyli-l-hydroksi-S-lMN’-fenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 18,5 g trietyyliamiinia 500 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä kahdesti ja tämän jälkeen uutetaan IIC1 6lJ liuoksella. Happamassa vesifaasissa oleva öljyinen liuos erotetaan ja sekoitetaan perusteellisesti väkevän ammoniakin seoksella. Ulostuleva kiinteä aine suodatetaan.

Sp. l88°C (alkoholista)

Esimerkki 6 ii-p-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-^-oksatsolin“2-oni-maleaatti lU,3 cm:in 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenista sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 30 minuutin aikana 6 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminopro-

O

paanin liuosta ja 3,1 g trietyyliamiinia 60 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa h tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia.

Liuos pestään vedellä ja tämän jälkeen uutetaan HC1 fiN:llä. Hydrokloridinen faasi tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla, uutetaan kloroformilla, kuivataan ^ Na nO^:llä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vastaa vaksi maleaatiksi.

Sp. 153°C (alkoholista)

Esimerkki 7 ä-p-fluorifenyyli-5-((U-bentsamido-piperidino)-etyyli)-U-oksatsolin-2-oni 17 cm^sin 20 #:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään Uo minuutin aikana 10,8 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(^-bentsamido) piperidinopropaanin liuosta ja 3,*t2 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na^SO^ :llä ja haihdutetaan kuivaksi.

Sp. 229°C (alkoholista)

Esimerkki 8 12 l»-p-fluorifenyyli-5-N-(N'-(2-pyridyyli))-pipatsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 57752 11,1» cm^rin 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään 1»0 minuutin aikana 6,5 G l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N'-(2-pyri-

O

dyyli))-propaanin liuosta ja 2,1*6 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tunita, pestään vedellä kahdesti ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne muutetaan vastaavaksi hydrokloridiksi alkoholi HCl:llä ja suodatetaan. Kiinteä aine suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan.

Sp. 172°C (alkoholista)

Esimerkki 9 l»-p-fluorifenyyli-5-( (l»-p-kloorif enyyli )-l ,2,3,6-tetrahydropyridino)-etyyli )-1»-oksat solin-2-oni 30,5 cm :in 20 ((tn fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:en lisätään 1*5 minuutin aikana 19 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(l»-p- kloorife- nyyli)-1,2,3,6-tetrahydopyridinopropaanin liuosta ja 6,7 g trietyyliamiinia 3 300 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytettän 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti kuivataan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne muutetaan vastaavaksi hydrokloridiksi alkoholi HClrllä ja suodatetaan. Kiinteä aine suspendoidaan veteen, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja suodatetaan.

Sp. 205°C (alkoholista)

Esimerkki 10 U-p-fluorif enyyli-5-(®Hnetyyli-f enetyyliamino) -etyyli) -l*-oksatsolin-2-oni-maleaatti 20 cm :in 20 £:in fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään Uo minuutin aikana 10,5 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(N-metyylifene-

O

tyyliamino)-propaanin liuosta ja l»,oU g trietyyliamiinia 100 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja uutetaan HC1 6N liuoksella. Vesi-faasi erotetaan, tehdään alkaalisek'si väkevällä ammoniakilla ja uutetaan klorofor- 13 57752 millä. Xloroformiliuos kuivataan Na^SO^tllä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vastaavaksi maleaatiksi.

Sp. 155°C (alkoholista)

Esimerkki 11 U-p-fluorifenyyli-5-( (N-raetyyli-dietyyliaminoetyyliaraino)etyyli)-h-oksatsolin-2-oni-dimaleaatti l3,H emaliin 20 %:in fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäädhytettynä 0°C:een 3 lisätään ho minuutin aikana 9,5 cm l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-(N-metyyli-di-

O

etyyliaminoetyyliamino)-propaanin liuosta ja h g trietyyliamiinia 150 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään C°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen ^ lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan NagSO^rllä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne muutetaan vastaavaksi dimaleaatiksi.

Sp. ll49°C (alkoholista)

Esimerkki 12 l-fenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-H-oksatsolin-2-oni-maleaatti 86 cm^:in 25 #:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään !*0 minuutin aikana 36,5 g l-bentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminoetyylipro-paanin liuosta ja 18,7 g trietyyliamiinia 250 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:en ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti ja uutetaan HC1 6N:llä. Hapan vesifaasi erotetaan, tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan kloroformilla. Xloroformiliuos kuivataan NaoS0^:llä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäänne muutetaan vas- •»f ’ taavaksi maleaatiksi.

Sp. 159°C (alkoholista)

Esimerkki 13 !+-p-fluorifenyyli-5_N-(N'-metyyli)-piperatsinoetyyli-H-oksatsoliin-2-oni 25 cm^:in 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettyn" 0°C:een lisätään ^0 minuutin aikana 15 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3~N-(N,-metyyli)-

O

piperatsinoproj)aanin liuosta ja lh,2 g trietyyliamiinia 300 emissä vedetöntä klo- t 9 iu 57752 rofornia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan NaoS0j+:llä ja haihdutetaan kuivaksi .

Sp. 159°C (alkoholista)

Esimerkki 1^ t- S-metyyli-li-p-fluorifenyyli-S-N-iH'-fenyyli )-piperatsinoetyyli-H-oksatsolin-2-oni 2(',3 cm^:in 2D fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäädhytettynä 0°C:een lisätään 15 minuutin aikana 15 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-S-lMN'-fenyyli)- ~ *5 piperatsinopropaanin liuosta ja 5»T^ g trietyyliamiinia 150 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytetään 0°C:een ja liuos tyydytetään kaasumaisella metyyliamiinilla. Liuosta sekoitetaan huoneen läm- -

Potilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na^SO^llä, suodateaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännettä keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan 8C cm :llä jääetikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on kokonaan poistettu alennetussa paineessa, jäänne kiteytetään alkoholilla.

Sp. 10ä°C (alkoholista)

Esimerkki 15 3-etyyli-h-p-fluorifenyyli-5”N-(N*-fenyyli)-piperatsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 17,5 cm^:in 20 £:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:n lisätään 15 minuutin ajan 10 g l-p-fluoribentsoyyli-l~hydroksi-3-N-(N’-fenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 3,85 g trietyyliamiinia 150 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja juähdytettän 0°C:een.

Tämän jälkeen 13 cm 67 J»:n etyyliamiiniliuosta bentseenissä lisätään liuokseen.

Liuosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti kuivataan Na SO. , suodateaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäänne keitetään takaisin ^ 2 jäähdyttäen 80 cm :llä jääetikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa paineessa, jäänne kiteytetään alkoholilla.

Sp. 85°C (alkoholista)

Esimerkki 16 3-bentsyyli-U-p-fluorifenyyli-5-N-(!i'-fenyyli)-piperätsinoetyyli-U-oksatsolin-2-oni 105 cn^:iin 20 fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een 1 · * ti 15 57752 lisätään 25 minuutin aikana 60 g 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(Ν'-fenyyli)-piperatsinopropaanin liuosta ja 25*5 δ trietyyliamiinia UOO emissä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään 0°C:een.

Tämän jälkeen lisätään 60 g bentsyyliamiinia liuokseen. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na SO. :llä, suodatetaan * o ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännettä keitetään takaisin jäähdyttäen 80 emätila jää-etikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu, jäänne kiteytetään alkoholilla.

Sp. 120°C (alkoholista)

Esimerkki 17 l-dietyyt iftin·? noetyyli-U-p-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-l*-oksatsolin-2-oni 17.5 cm^:iin 20 %:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään 15 minuutin aikana 10 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliamino-pro-paanin liuosta ja 3,85 G dietyyliamiinia 90 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään 0°C:een. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 10,3 g N,N-dietyylietyleenidi amiinia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan Na SO, :llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännettä keitetään takaisin jäähdyttäen 80 cm :llä jääetik-kahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa painessa, jäänne kiteytetään heksaanilla.

Sp. 71°C

Esimerkki 18 3-dietyyliaminoetyyli-U-p-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-li-oksatsoli n-?-oni 17.5 g cm^:iin 20 j£:n fosgeeniliuosta tolueenissa sekoitettuna ja jäähdytettynä 0°C:een lisätään 15 minuutin aikana 7,35 g 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminopro-

O

paanin liuosta ja 3,85 g trietyyliamiinia 90 cmJ:ssä vedetöntä kloroformia. Sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja jäähdytetään 0°C:een. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 10,3 g Ν,Ν,-dietyylietyleenidiamiinia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestään vedellä kahdesti, kuivataan NaoS0, :llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännöstä keitetään takaisin jäähdyttäen Bo cm :111 jääetikka-happoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa paineessa, jäänne tislataan.

Kp. 186°C / ot6 torria.

..i. Ί 4-fenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni 16 57752

Esimerkki 19

Liuosta, jossa on 7,5 g 4-fenyyli-5-kloorietyyli-4-oksatsolin-2-onia, 10,8 g N-fenyyli-piperatsiinia ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia 3 (KI) 150 cm :ssä tolueenia refluksoidaan 20 tuntia. Suodatetaan ja suodos uutetaan laimealla suolahapolla. Vesifaasi tehdään alkaliseksi ammoniakilla. Saostunut kiinteä aine suodatetaan; sp. = 188°C (alkoholista) . 4-fenyyli-5-kloorietyyli-4-oksatsolin-2-oni valmistetaan 3 seuraavalla tavalla: 65 cm :iin fosgeenin 20-prosenttista liuosta tolueenissa, jota sekoitetaan ja jäähdytetään lämpötilaan 0°C, lisätään 20 minuutin aikana liuos, jossa on 21,3 g 1-bentsoyyli-l-hydrok- 3 si-4-klooripropaania ja 14,3 g trietyyliamiinia 200 cm :ssä vedetöntä kloroformia. Sekoitetaan 6 tuntia ympäröivässä lämpötilassa, jäähdytetään lämpötilaan 0°C ja kyllästetään kaasumaisella ammoniakilla. Sekoitetaan edelleen 3 tunita ympäröivässä lämpötilassa ja suodatetaan. Suodos kuivataan ja jäännös liuotetaan bentseeniin, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös käytetään puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.

l-bentsoyyli-l-hydroksi-3-klooripropaani, valmistetaan seuraavalla tavalla: Natriummetylaatin liuokseen, joka on saatu liuottamalla 3,52 3 g natriumia 130 cm:iin absoluuttista metanolia, lisätään kerralla ympäröivässä lämpötilassa 40 g l-bentsoyyli-l-bromi-3-klooripropaania (valmistettu l-bentsoyyli-3-klooripropaanista bromilla etikkahapossa) 3 liuotettuna 110 cm :iin absoluuttista metanolia.

Reaktioseoksen annetaan seistä 3 päivää. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, jo- 3 ka sekoitetaan 100 cm :n kanssa laimeaa suolahappoa ja pidetään 30 minuuttia lämpötilassa 50°C samalla sekoittaen, jonka jälkeen se jäähdytetään. Tuote uutetaan bentseenillä ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kunnes pesuvesi on neutraali ja kuivataan natrium-sulfaatilla 2 päivän aikana.

Liuos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja öljymäinen jäännös käytetään suoraan reaktioon.

17

Esimerkki 20 57752 3-butyyli-4-p-fluorifenyyli-5-N-(N '-fenyylij-piperatsinoetyyli-H-oksatsolin-2-oni

Seosta, jossa on 10 g l-£-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(N’-fenyy- li)-piperatsino-propaania ja 3,5 g butyyli-isosyanaattia kuumennettuna sulassa tilassa lämpötilassa 100°C 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään. Reaktiomassa liuotetaan bentseeniin ja suodatetaan kuumana eläinhiilen kanssa. Kun suodokseen lisätään heksaania, saostuu valkoista kiinteää ainetta, joka kiteytetään uudelleen alkoholista ja 3 suodatetaan. Kiintoainesta sekoitetaan 120 cm :ssä etikkahappoa 4 tuntia ja kuuma liuos suodatetaan eläinhiilen kanssa. Suodos kuiva-^ taan alipaineessa ja jäännös, joka on liuotettu bentseeniin, pestään laimealla soodaliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Bentseenifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, sp. = 71°C (alkoholista).

Samalla tavoin valmistetaan: 3-butyyli-4-£-fluorifenyyli-5-(l-(4-hydroksi-4-(£-kloorifenyyli)-piperidino)-etyyli)-4-oksatsolin-2-oni, sp. = 72°C (alkoholista) 3-metyyli-4-£-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-sitraatti, sp. = 90°C (alkoholista) 3-fenyyli-*+-£-f luorifenyyli-5-N- (N *-fenyyli)-piperatsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni, sp. = 165°C (alkoholista)

Esimerkki 21 3-asetyyli-U-p-f luorifenyyli-5-N-(N >-fenyyli)-piperatsinoetyyli-14-oksatsolin-2-oni

Suspensiota, jossa on 7,5 g 4-£-fluorifenyyli-5-N-(N'-fenyyli)-pi- 3 peratsinoetyyli-4-oksatsolin-2-onia, 17,4 cm etikkahappoanhydridiä ja 1,63 g vedetöntä pyridiiniä»kuumennetaan öljyhauteessa 3 tuntia lämpötilassa 130°C. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös, joka on liuotettu bentseeniin, pestään vedellä. Kuivattu bentseenifaasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa, sp. = 107°C (heksaanista)

Samalla tavoin valmistetaan: 3-asetyyli-4-£-fluorifenyyli-5-dietyyliaminoetyyli-4-oksatsolin-2-oni, kiehumispiste = 180°C 0,6 tornin paineessa 18

Esimerkki 22 57752 3-butyyli-H-p-f-luorifenyyli-5_( l-(^“hydroksi-i+-(p-kloorifenyyli )piperidino)- · etyyli)-U-oksatsolin-2-oni 3,5β 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi- <{ l-^-hydroksi-U-(p-kloorifenyyli )^pipe-ridino J| propaanin ja 0,9 g butyyli-isosyanaatin seosta kuumennetaan sulassa tilassa 100°C:ssa 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktiomassa keitetään takaisin

O

jäähdyttäen U0 cm :llä jääetikkahappoa U tunnin ajan. Etikkahappo poistetaan alennetussa paineessa ja jäänne kiteytetään uudelleen alkoholilla.

Sp. 72°C (alkoholista)

Esimerkki 23 3-metyyli-U-p-fluorifenyyli-5~dietyyliaminoetyyli-U-oksatsolin-2-oni sitraatti 10 g l-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-dietyyliaminopropaanin ja >t,5 g metyyli-isosyanaatin seosta kuumennetaan 100°C:ssa 3 tunnin ajan. Liika reagoiva aine poistetaan alennetussa lämpötilassa ja jäänne keitetään takaisin jäähdyttäen n 30 emeillä jääetikkahappoa 2 tunnin ajan. Etikkahappo poistetaan ja jäänne muutetaan vastaavaksi sitraatiksi.

Sp. 90°C (alkoholista)

Esimerkki 2k 3-fenyyli-U-p-fluorifenyyli-5-N-(N’-fenyyli)-piperatsinoetyyli-H-oksatsolin-2-oni 1C g 1-p-fluoribentsoyyli-l-hydroksi-3-N-(Ν'-fenyyli)-propaanin ja 10,5 cm fenyy-li-isosyanaatin seosta kuumennetaan sulassa tilassa 100°C:ssa 3 tunnin ajan ja tämän jälkeen jäähdytetään. Reaktiomassa liuotetaan bentseeniin ja jätetään sivuun jäähtymään. Sakka suodatetaan ja keitetään sen jälkeen takaisin jäähdyttäen h tun-nin ajan 60 cm :llä jääetikkahappoa. Sen jälkeen kun etikkahappo on poistettu alennetussa paineessa, jäänne kiteytetään alkoholilla.

Sp. lf)5°C (alkoholista)

Esimerkki 25 3-asetyyli-H-p-fluor if enyyli^-dietyyliaminoetyyli-H-oksat solin-2-oni 3 h g li-p-fiuorifenyyli-5-dietyylienino-etyyli-U-oksatsolin-2-onin, 2 cm vedettö- 3 män pyridiinin ja 12,2 cm etlkkahappoanhydridin seosta keitetään palautusjäähdyt- 19 57752 täen 3 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäänne tislataan.

Kp. 180°C / 0,6 torria.

Esimerkki 26 3-asetyyli-4-p-fluorifenyyli-5-N-(N'-o-metoksifenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi

Liuokseen jossa on 8 g 4-p-fluorifenyyli-5-N/fa'-o-metoksifenyyli7pi- 3 * peratsinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridia 40 cm :ssä vedetöntä pyridiiniä lisätään 4 g asetyylikloridia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun lisäys on päättynytt liuos kuumennetaan 80°C:een 3 tunnik-si. Tämän jälkeen liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäänne distemperoidaan asetonilla ja suodatetaan.

Sp. 222°C (alkoholista)

Esimerkki 27 3- bentsoyyli-4-p-fluorifenyyli-5-N(N1-fenyyli)-piperatsinoetyyll-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi

Seos jossa on 1 g 4-p-fluorifenyyli-5-N(Ν'-fenyyli)piperatsinoetyyli- 3 4- oksatsolin-2-onia ja 0,574 g bentsoyylikloridia 2 cm :ssä vedetöntä pyridiiniä keitetään takaisin jäähdyttäen yhden tunnin ajan. Sakka suodatetaan.

"" Sp. 233°C (alkoholista)

Esimerkki 28 -af 3-metyyliaminokarbonyyli-4-p-fluorlfenyyli-5-N-(N’-fenyyli)-piperat-sinoetyyli-4-oksatsolin-2-oni-hydrokloridi

Seosta, jossa on 4 g 4-£-fluorifenyyli-5-n-(Ν'-fenyyli)-piperatsino-etyyli-4-oksatsolin-2-onia ja 4,16 g metyyli-isosyanaattia, kuumennetaan suljetussa putkessa 90 minuutin lämpötilassa 140°C.

Reaktiomassaa käsitellään alkoholipitoisella suolahapolla, sp. = 209°C (alkoholista)

Claims (3)

1. 20 57752 Patenttivaatinu8 Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien U-fenyyli-5-amino-etyyli-U-oksatsolin-2-onin johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen» joilla on yleiskaava 1 R —V \— C » C - CH-CH - N (I) \=/ I I \R R- - N 0 n2 3 \ / C M _ 0 valmistamiseksi» jossa R on vety-» fluori- tai klooriatomi tai metoksiryhmä» R^ on metyyli- tai etyyliryhmä, Rg on etyyli-, fenetyyli- tai dietyyliaminoetyyliryhmä tai R^ ja Rg yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat piperidino-, U-bents-amidopiperidino-, U-hydroksi-U-p-kloorifenyylipiperidino—, U-p-kloori fenyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridino-, H·-metyylipiperatsino-, N'-fenyylipiperatsino-, N'-o-metoksifenyylipiperatsino- tai N'-2-pyridyylipiperatsinoryhmän, R^ on vety, alempi alkyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, dietyy-liaminoetyyli- tai metyyliaminokarbonyyliryhmä, tunnettu siitä, että (a) yleiskaavani! mukainen 1-bentsoyyli—l-hydroksi-3-amino-propaaniyhdiste ΓΛ, /Rl R f y— CO - CH - CHgCHg - (II) OH R2 jossa R-Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa ja saatetaan tuote reagoimaan ammoniakin tai kaavan RgNHg mukaisen amiinin, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kanssa yleiskaavan III mukaiseksi välituotteeksi 0H R —i C - CH - CH_CH -N (III) ^ R '-' R- -N 0 K2 3 \ / C n 0 57752 21 ja tarvittaessa saatetaan tämä reagoimaan hapon kanssa (b) kaavan II mukainen l-bentsoyyli-l-hydroksi-3-amino-propaaniyhdis-te saatetaan reagoimaan alkyyli-isosyanaatin, aryyli-alkyyli-isosya-naatin tai aryyli”isosyanaatin kanssa ja tuote saatetaan reagoimaan hapon kanssa, (c) yleiskaavan IV mukainen 4-fenyyli-5-etyyli-4-oksatsolin-2-oni-yhdiste R —V ^- C = C - CHLCH - Y /T,M κ V _ f j I 2
2. 2 (IV) -'r, -n o c II o jossa Y on halogeeniatomi tai tosyyliryhmä ja R ja R- tarkoittavat R ^ samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan kaavan / 1 mukaisen HN amiinin kanssa, jossa R^ ja Rj tarkoittavat samaa ku?n edellä ja mahdollisesti kaavan I mukainen 4-fenyyli-5-amino-etyyli-4-oksatso-lin-2-oniyhdiste, jossa R^ on vety, saatetaan reagoimaan kaavan R^X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, tosyyliradikaali, seka-anhydridin asyyliradikaa-li tai isosyanaattiradikaali. 22 57752 Förfarande för framställning av pä centralnervsystement verkande 4-fenyl-5-amino-etyl-4-oxazolin-2-on-derivat och deras farmaceutsikt godtagbara salter med den allmänna formeln I R —^- C - C - CH9CH9 - 1 \=/ Il 2 2 ^Ro (I) R, - N 0 L
3. 3 V II o där R är en väte-, fluor- eller kloratom eller en metoxigrupp, är en metyl-eller etylgrupp, R2 är en etyl-, fenetyl-eller dietyl-ami naeqrigrupp eller R^ och R^ bildar tillsammans med den bredvidvarande kväveatomen en piperidi no-, 4-bene-amidopiperidino-, 4-hydroxi-4-p-klorfenylpiperidino-, 4-p-klorfenyl-l ,2,3,6-tetra-hydropyridino-, N'-metylpiperazino-, N'-fenylpiperazino-, N'-o-metoxifeny1pipe-razino- eller N'-2-pyridylpiperazinogrupp, R3 är väte eller en lägre alkyl-, fenyl" bensyl-, acetyl-, bensoyl-, dietylaminoetyl- eller metylaminokarbonylgrupp, k S n * netecknat därav, att (a) en 1-bensoyl-l-hydroxi-3-amino-propan-förening med den allmänna formeln /—V /^1 «—^_λ/“ C° ' ? - CH2C"2 ' N\, (11) OH 2 där R-Rg definierats tidigare, omsättes med fosgen. och den erhallna produkten omsättes med ammoniak eller en emin med formeln R^NHg, där R3 definierats tidigare tili en mellanprodukt med formeln III /—\ R—(/ V- C - CH - CH„CH„ - N \=J ! I '^R? (III) R, - N 0 C I! o