TWI358410B - Substituted azepine derivatives as serotonin recep - Google Patents
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Description
九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明一般係關於一系列之化合物、含有該化合物之醫 藥組合物,及該化合物及組合物作為治療藥物之用途。更 特言之,本發明之化合物係六氫吖庚因吲哚和八氫吖庚因 。引'ί匕合勒:此等,ί匕-合卷7為金清素受體(5·ΓίΤ) η己體 ;m 於治療需要調節血清素受體(5-HT)活性之疾病、失調和病 況(如成瘾、焦慮症、憂鬱症和肥胖症)。 【先前技術】 血清素與許多起源於中樞神經系統的疾病、失調和病況 有關,包括與睡眠、飲食、感知疼痛、控制體溫、控制血 壓、憂營、焦慮、成瘾和精神分裂症有關的疾病、失調和 病況。血清素在外圍系統,如胃腸系統也有重要作用,可 調節收縮、分泌和電生理作用。 由於血清素在體内分佈廣泛,因此影響血清素能系統的 藥物係有所需求。特別是,血清素能系統激動劑、部分激 動劑和括抗劑,在治療多種疾病方面引人關注,包括焦慮 症、憂營症、高血壓、偏頭痛、肥胖症、強迫症、精神分 裂症、孤獨症、神經變性疾病(如阿滋海默症、帕金森病 和亨丁頓舞蹈病),及化療引起的D區吐。 血清素主要種類(5-HTV7)包括1至7單一受體,已被正式 分類0 見 Glennon et al.,Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990,14,35 ;及 D. Hoyer et al·,Phannacol. Rev. 1994, 46, 157-203 ° 102861.doc 例如’ 5_HT2族受體包含5-HT2a,5-HT2l^5-HT2c亞類, 基於初級結構、次級訊息系統及功能外形歸為一類。所有 二種5-HT2亞類為G蛋白偶聯,主要轉導機制是啟動磷脂酶 C ’其含有一個7·跨膜區結構。哺乳動物體内三種5_ht2亞 類的分佈有顯著的差異。5_HT2b&5_HT2ai體廣泛分佈於 外圍神經系統’ 5-HT2at存在於腦内。5-HT2c受體只在中 樞神經系統發現’在人腦許多區域高度現。見G. Baxter et al” Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110。 5-HT2a亞類相關作用包括血管收縮,血小板聚集,氣管 收縮’以及某些中樞神經系統作用,而5-HT2c亞類相關疾 病包括憂鬱、焦慮、強迫症、成瘾、恐慌、恐懼症、精神 症狀及肥胖症。對5-HT2b的藥理作用瞭解很少。見F. Jenck et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martin et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidge et al., I. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G. A. Kennett, Drugs,1998,1,4,456-470 ;及A. Dekeyne,et al.,Neurophannacology,1999, 38, 415-423。 WO 93/13105揭示噻吩衍生物.;美國專利第4,414,225號 揭示了噻吩、呋喃及吡咯衍生物’ WO 96/12201揭示呋喃 衍生物。 【發明内容】 本發明係關於式(I)之化合物: 102861.doc 1358410 W 其中X是S、0或NR5 ;
Ri和R2係獨立選自氫、齒素、Ci8烷基、Ci8烷基芳基、 Ch院基雜芳基、Ci.8稀基、全鹵炫基、cn、〇R5、SR5、
N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5C02R5、so2n(r5)2、 NR5S〇2R5、芳基及雜芳基所組成之群,其中該芳基或雜芳 基可視需要被多至3個取代基取代,該取代基選自烷基、 鹵素和烷氧基,或1^和尺2一起形成5員或6員環; R3係選自氫、C,·8烷基、Ci-8烷基芳基、烷基雜芳基、 〇R5、-CH2-〇-c 丨·8烷基、_CH2〇H、_c〇〇 c 丨 8烷基、 -CON(R5)2及芳基所組成之群;
r4
Rh為氩或R3和Ru_起形成_CH2CH2·,或 和R3—起形成5員或6員環; R 4係選自氮、C 1 β # , Μ坑基、Cw烷基芳基、Cw烷基雜芳基、 〇Rs CH2-〇 — Cl·8烷基、-CH2OH、-COO-Cu烷基、 -c〇n(R5)2及芳基所組成之群; R4a為氫或r3和R3a—起形成_CH2CH2_;且 R5係選自下列組成 取之群虱、(:卜8烷基、C,-8烷基芳基、(:丨-8 烧基雜芳基、芳某 ▽I '雜芳基及全鹵烷基,或r5與其相連之 原子形成雜芳基環。 102861.doc 1358410 本發明另-實施態樣係提供_種醫藥組合物 化合物或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受載體。^ 本發明更進一步實施態樣係提供一。 知私七A、— 裡/〇療哺乳動物(如 動物或人)疾病、失調及/或病 乃忐,其中係盥5-HT,
受體有關及欲調節5-HTk之功能。兮大 '、 C 该方法包括對哺乳動物 施用醫療有效量之式⑴化合物,或其 〜六·菌樂上可接受鹽。 本發明另一實施態樣中,係 ^ ^ 晉療有效量式(I)化合 物或其醫藥上可接受鹽調節5_HT受體功能之方法。 本發明更進-步實施態樣中’鍵供—種治療或預防中 樞神經系統疾病、失調及/或病況之方法。該方法包括對 哺乳動物施用醫療有效量式⑴化合物或其醫藥上可接受 〇 式(I)化合物可具活性之特定疾病、失調、及/或病況 包括肥胖症、睡眠障礙、偏頭痛、π型糖尿病、痛痛症 恐懼症和精神症狀。
【實施方式】 除非特殊說明,係採用以下定義: 本文中所使用之"院基"一詞,包括直鍵和支鍵碳氯基 團,含有指定數量碳原子,典型烧基為甲基、乙基,以及 直鏈矛支鏈之丙基及丁基。"院基”也包括環烧基,即環狀 „氫基團,如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 提到單基團或冑分,如”丙基",尸、包括直鍵基團或部 分。支鏈異構物,如,,異丙基"則特別指明。 本文中所使用之"烯基”一詞,單獨使用或聯合使用,是 102861.doc 1358410 指被取代或未被取代之直鏈烯基’或被取代或未被取代之 支鏈烯基,含2至10個碳原子。該基團實例包括但不限於 乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。 本文中所使用之"烷氧基"一詞’單獨使用或聯合使用, 指烷基醚基團,"烷基"如上所述。烷基醚之適當實例包括 但不限於甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正丁 氧基、異-丁氧基、二·丁氧基、三-丁氧基等。 本文申所使用之"鹵代"一詞’包括氟代、氣代、漠代、 或碘代。類似地,”鹵素"包括氟、氣、溴和碘。 本文中所使用之"胺基"一詞,單獨使用或聯合使用,指 -NH2或-NRaRb基團,其中Ra&Rb獨立為氫、烷基、烧基芳 基或芳基。 •.本文中所使用之"芳基"一詞’單獨使用或聯合使用,指 -單環或雙環芳香基團(如苯基或萘基),可以未被取代,或 被一或多個,尤其是1至3個以下取代基取代,選自氫、鹵 素 CN、N〇2、CF3、N3、C卜6烧基、OH、NRaRb、OC! 6 烷基、〇Ra、C( = 〇)NRaRb、C( = S)NRaRb、四唑基三唑 基、脒基、胍基、硫胍基、氰胍基及芳基。一般,”芳基" 指苯基,或正稠合雙碳環基團,具有9至1〇個環原子,至 少一個環為芳香環(如萘基或四氫萘基)。"芳基"在各化學 結構中也可簡寫為” Ar”。 本文中所使用之,'雜芳基,,一詞,指單環、雙?袁或三環系 統’含有-個、兩個或三個芳香環,芳香環内含有至少一 個氮 '氧或硫原子,可以未被取代,或被_或多個,尤其 102861.doc 1358410 是1至3個以下取代基取代,如鹵素、炫基、經基、經基烧 基、烷氧基、烷氧基烷基、自代烷基、硝基、胺基、烷基 胺基、醯胺基、烷基硫、烷基磺醯基和烷基磺醯基β雜芳 基實例包括,但不限於2Η-吡咯基、3Η-吲哚基、4Η-喹嗪 基、4ηΗ-哜唑基、苯并[b]噻吩基、苯並噻唑基、13-»弄唑 基、色稀基、肉桂林基(cinnaolinyl)、二苯并[b,d]吱嗔 基、吠咱基、呋喃基、咪唑基、亞氨唑基、吲哚利辛基
(indolisinyl)、吲哚基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異喹 啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、萘并[2,3_b]、噁唑 基、嘧啶基、菲啶基、鄰二氮雜菲基、氣化吩吼嗪基、吩 嗪基、吩噻嗪基、吩嗓基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、 嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧 啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹唑啉基、喹啉基、 喹喔啉基、噻重氮基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、 和氧雜忽基。在-實施態樣中,"雜芳基"是指單芳香環
含5或6個含碳在内的環眉早; J衣原于及1、2、3、或4個雜原子,被 以下基團獨立取代:非讲备备 非過氧虱原子、硫、及氮(z),其中z 可為無’也可以是氮、.. 飞乳C1-4烷基、本基或苯甲基。在 另一實施態樣中,雜关其a 4t τ _人 方基疋扣正-稠合雙環雜環基團,含 約8至10個環原子,牯—/ 、別疋本何生物或通過與丙烯或四伸 甲基一基團稠合而得。 部分未1:使詞’一般指雜環基團、飽和或 硫,…基或c二一) .6視而要取代。典型Het基團為 102861.doc 1358410 :環、雙環或三環基團,含一或多個雜原+,雜原子選自 礼、氮和硫。Het基團也可含有與環相連的氧代㈣旯 團。雜代基團之非限定性實例包括1>3_二氫笨並咬喃: H 一氧戊環、1,4-二氧烷、ΐ,4·二噻烷、2H吡%、2吡 唾琳、4H-吼喃、氧雜萘滿基、眯唾淋基、㈣琳基"引 哚滿基、4色滿基、異㈣滿基、嗎啉 '哌嗪基、哌啶、 ㈣基、<心、吨钱基"比㈣基、料烧、吼略 啉、奎寧環、及硫嗎啉。 本發明較佳實施態樣包括: 實施態樣1 :
其中心和尺2係獨立選自氫、鹵素、Ci8烷基、Ci_8烷基芳 基、CN8烷基雜芳基、Cl8烯基、全鹵烷基、cN、〇Rs、 SRs ' N(R5)2 ' CON(R5)2 ' NR5COR5 ' NR5CO2R5 ' S〇2N(R5)2、NR5S〇2R5、芳基及雜芳基所組成之群,其中 該芳基或雜芳基可視需要被多至3個取代基取代,該取代 基係選自烷基、鹵素和烷氧基,或心和r2__起形成5員或6 員環; R3選自氫、Ci.8 院基、〇R5、_CH2_〇_Ci 8 炫基、-CH2〇H、 -COO-Cu烷基、-CH2〇H、-COO-Ci.8烷基、-CON(R5)2及 102861.doc 12- 芳基所組成之群; R*3a為氫或R3和R 一扭 3a起形成-CH2CH2-,或 I和R3—起形成5員或6員環;
尺4係選自氫、Ο,Η* A 〇Rs ' -ch2-〇-c 元土、c丨·8烧基芳基、c卜8烧基雜芳基、 CH2OH、-COO-Cl.8 烷基 * 8 烷基 •〇N(R5)2及芳基所組成之群; R4a為氫或R3和R3a一起形成-CH2CH2-;且 R5係選自下列所組成之群:氫、烧基、Cl•成基芳基、 。1-8烷基雜芳基、雜芳基及全鹵烷基,或R5與其相連之原 子形成雜芳基環。 實施態樣2 :
(ch2) 其中Ri和R2係獨立選自氫 '鹵素、Cl·8烷基、Cl.8烷基芳 基、CN8炫基雜芳基、Cl-8烯基、全鹵烷基、cn、〇r5、 sr5、N(R5)2、c〇N(R5)2、nr5cor5 ' nr5co2r5、 S〇2N(R5)2、NR5S〇2R5、芳基及雜芳基所組成之群,其中 該芳基或雜芳基可視需要被多至3個取代基取代,該取代 基選自烧基、鹵素和烧氧基’或1^和尺2 一起形成5員或6員 環; R3係選自氫、C!.8烷基、C!·8烷基芳基、Cw烷基雜芳基、 0R5、-CH2-〇_Cl.8烷基、-CH2OH、-COO-Cu烷基、 102861.doc -13- 1358410 -CON(R5)2及芳基所組成之群; R3a為氫或r3和b—起形成·ch2ch2•,或 R2和R3—起形成5員或6員環; R4係選自氫、C! 8烷其 。 ^ .8疋基、Cm烷基芳基、Cl 8烷基雜芳基 ' -CH2-O-C1 〇>H* Μ. 8況基、-ch2oh ' -COO-C丨-8烷基 -〇Ν(Κ_5)2及芳基所組成之群. R4a為氫或r3和R3a—起形成_CH2CH2_;且 r5係選自下列所組成之群:A、Ci 8烷基、&烷基芳基 c丨-8燒基雜方基、雜关其β人上a砂 雜方基及全鹵烷基,或r5與其相連之j
子形成雜芳基環。 實施態樣3 :
其中R^°R2分別係選自所組成之群:氫、鹵素、C18烧 基C,.8貌基芳基、Ci 8烧基雜芳基、a 8稀基、全鹵烧 基、CN、0Rs、SR5、n(r5)2、c〇N(R5)2、nr5c〇r5、 NR5(:C)2R5、S〇2N(R5)2、NR5s〇2R5、芳基及雜芳基其中 該方基或雜芳基可視需要被多至3個取代基取代,該取代 基選自烷基、齒素和烷氧基,或Ri&R2 一起形成5員或6員 環; 10286l.doc 14- 1358410 Κ·3係選自下列所組成之群:氫、Ci-8院基、Ci-8烧基芳基' Cu烷基雜芳基、〇r5、-CHrO-Cw烷基、-CH2OH、 -COO-C“8烷基、-COn(R5)2及芳基; R3a為氫或R3和R3a—起形成-CH2CH2·,或 R2和R3—起形成5員或6員環; R4係選自下列所組成之群:氫、Cw烷基、Cw烷基芳基、 c,.8烷基雜芳基、〇R5、-CHrO-Cu烷基、-CH2OH、 -COO-Cu烷基、·〇〇Ν(Ι15)2及芳基; 為氫或R3和R3a—起形成-CH2CH2-;且 Rs係選自下列所組成之群:氫、Cl_8烷基、Cw烷基雜芳 基、C!·8烷基芳基、芳基、雜芳基及全齒烷基,或與其相 連之原子形成雜芳基環。 - 較佳地,X為S ; - Rl係選自下列所紐成之群:鹵素、Cw烷基、〇r5、 S〇2N(R5)2及全函烷基; 心分別係選自下列所組成之群:氫、豳素、c18烷基和 〇R5,或與R3 —起形成5員環; R·3為氫或Cu烷基; R3為氫; I為氫或cN8烷基; R4為風,且 .為氫或烧基,或與其相連之原子形成雜芳基環。 本發明之之較佳化合物,包括: 土 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 102861 .doc •15· 臭-5,6,7,8·四氫-4ίί·噻吩[2,3-d]吖庚因; 、氯~5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3_d]吖庚因; 2 3 ’ ,、二溴 _5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(1]吖庚因. 2 3 ’ ,、二氣-5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(!]吖庚因. /臭'3-氣·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因 _4_ 醇; 氯甲氧基_5,6,7,8·四氫-噻吩Od]吖庚因 氣4-甲基-5,6,7,8-四氫-售吩[2,3-d]。丫庚因. 之丄二氣-4-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]0丫庚因. $ (4、三氟曱氧基-笨基)-5’6,7,8-四氫-4H-嘆吩[2,3仰丫庚因 2 (3、三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫·4Η·噻吩[2,3_d]吖庚因. 2 (2、三氟甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3_d]吖庚因 (4、氟-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2 * r" q ,5-二氯苯基)-5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(1]吖庚因· 氡-4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3·ς1]吖庚因. 2-(2,5-二氯-苯基)_5,6,7,8_四氫·4Η_噻吩[2,3_d]吖庚因 2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)_5,6,7,8-四氩·4Η-噻吩[2,3-d]吖庚因 2-(3,4,5-三甲氧基苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因 2-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氫-41^-噻吩[2,3-£1]吖庚因· 2-(4-乙基-苯基)-5,6,7,8-四氫-41€-嗟吩[2,3-(1]吖庚因· 2 - ( 3 -甲氧基-本基)-5,6,7,8 -四風- 4H·嗟吩[2,3-d]n丫庚因. 2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2-(3-氟-雙苯基-4-基)-5,6,7,8-四氫-411-0¾ 吩[2,3-d] 口丫庚因; 2_(2_氟-雙本基-4-基)_5,6,7,8 -四氣_4Η·嗟吩[2,3-d]〇丫庚因. 102861.doc -16- 1358410 2->臭-3-甲基-5,6,7,8-四氫-411-嘆吩[2,3-4]*»丫庚因. 2-溴-3-甲氧基·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2-溴-4·甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2- (0比略烧-1-續酿基)-5,6,7,8-四氣-411-嗟吩[2,3-(1]。丫庚因 5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(1]吖庚因-2-磺酸二甲基醯胺
3- 曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因·2·績酸二甲戎醯 2-溴-4,4a,5,6,7,8-六氫-3Η-1-硫·6_氮雜·環戊[cd]甘菊環 2-甲基-4,4&,5,6,7,8-六氫-3义卜硫-6-氮雜-環戊[(^]甘菊環 二氟曱基- 5,6,7,8-四氫-4H-堡吩[2,3-d]n丫庚因; 3·溴-2-三氟f基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2-第三-丁基-3-甲氧基·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2-萘-1-基-5,6,7,8-四氫-4H-嘆吩[2,3-d]吖庚因; 2-萘-2-基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2- (2,6·二 |L-苯基)-5,6,7,8_ 四氫 _4H•售吩[2,3_d]n丫庚因;
3- (2,6-二氟-苯基)-5,6,7,8_四氫_4H嗟吩[2,3d卜丫庚因; 2- (2-氣-6-氟-笨甲基)-5,6,7,8_四氫-4H嗟吩[2 3命丫庚因;’ 3- 漠-2-(2-氣-6-氟-苯甲基)-5,6,7,8•四氫_4H_售吩[2,3_小丫庚因 2-胺基-5’6,7’8-四氫秦噻吩[2,3-dw庚因_3羧酸乙醋. 2-胺基-5’6,7,8-四氫秦噻吩[2,3寸丫庚因冬羧酸乙J : 5,6’7,8,氫專°塞吩[2,3骨丫庚因-3-缓酸乙酯;及, 5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(:]吖庚因 特佳之化合物包括: •3-羧酸乙酯 5’6,7,8-四氫·4Η-噻吩[2,3-d]吖庚因; 10286l.doc -17- 135841ο 2,3-二氣-5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(1]。丫庚因· 2·溴-3-氣-5,6’7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2·溴-3-甲基-5,6’7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2-溴-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3_d]吖庚因. 2-溴-4-甲基-5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3_d]吖庚因 2·溴-8-甲基-5’6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2- (吡咯烷-1-磺醯基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2 3_d]吖庚 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因_2·碍酸__ ’ s畋一 T基醯胺; 3- 甲基-5,6,7,8-四氫·4Η-噻吩[2,3-d]吖庚因·2-磺酸二甲美醯胺 2- 漠-4’4a’5’6’7’8-六氫-3Η-1-硫-6-氮雜·環戊[cd]甘菊環· 2一-f基-4’4&,5,6,7,8-六氫-3化1-硫_6_氮雜_環戊[叫甘菊環; 二氟甲基-5,6,7,8·四氫-4H·噻吩[2,3-d]吖庚因; 3- 漠-2-三敗甲基_5,6,7,8_四氫_.嗟吩[2,3_(1]〇丫庚因;及 2-第三-丁基-3-甲氧基·5’6’7,8_四氫·4H嚷吩[2,3斗丫庚因。 本發明之某些化合物可以不同異構物形式(如對映 物和非對映異構物)存在。本發明包括所有異構物可為 純化形式及混合物’包括外消旋混合物。亦包括烯醇形 式。 、本發明化合物可以是非溶劑化形式,也可是溶劑化形 式’包括水合形式(如半水合物)。—般而言,為用於本發 明之目的,與醫藥上可接受溶劑如水、乙醇等形成溶劑化 物形式後,相當於非溶劑化物形式。 本發明某些化合物也可形成醫藥上可接受鹽,如酸加成 例如氮原子可與gt成鹽。適用於形成鹽的酸之實例 102861.doc '18' ⑧ 1358410
為氫氣酸、硫酸、碟酸、st si檸檬酸、草酸、丙二酸、 水楊酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、甲磺 酸和此技藝習知的其他礦羧酸。按一般方法,使游離鹼與 足量所欲的酸接觸製備成鹽。可用適當稀鹼水溶液,如稀 氫氧化物水溶液、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉,對鹽進行處 理,使游離鹼再生。游離鹼的某些物理性質可能稍有不同 於其各自的鹽,例如極性溶劑中之溶解度,但是酸式鹽對 於本發明目的而言係相當於與其各自的游離鹼(見s M
Berge, et al.} "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)) ’在此併入本文中參考e "組合物"一詞,包括含有特定量特定成分之產品,以及 任何直接或間接由特定量特定成分組合而成的產品。 本發明化合物可與無機酸或有機酸形成醫藥上可接受 鹽。"醫藥上可接受鹽"一詞,是指鹽在合理醫療判斷之範 圍内,適合於與人及低等動物組織接觸,而不會產生過度 毒性、刺激性、過敏反應等現象,具有合理的利益/風險 比。醫藥上可接受鹽為此技藝習知者,例如s. M.丑灯弘d al.在 J· Pharmaceutical Sciences,1977, 66:1等等中詳細呓述 醫藥上可接受鹽。可在最終分離及純化本發明化合物的過 程中製備成鹽’也可單獨通過將游離鹼與適當有機酸反 應’製備成鹽。代表性酸加成鹽包括但不限於醋酸鹽、己 二酸鹽 '藻酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸越、 苯磺酸鹽 '硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦鹽 '樟腦磺酸鹽、葡 萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸踏 文延 102861.doc •19· 1358410 胡索酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙續 酸鹽(異硫代硫酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲續酸鹽、煙 酸鹽、2 -萘乙續酸鹽、草酸鹽、栋櫊酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3·笨基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、 琥站酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷胺酸鹽、碳 酸氫鹽、對_甲苯續酸鹽和Η 酸鹽。另外,含驗性氮基 團可被以下試劑四級化,如低碳數烷基齒化物如甲基、己 基、丙基及丁基之氣化物、漠化物及破化物;二烧基硫酸 鹽如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽;長鏈齒化 物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氣化物、演化 物及峨化物;芳基烷基画化物如苯甲基及苯乙基漠化物 等。由此可得水溶性或油溶性,或可分散之產物。可用於 '形成醫藥上可接受酸加成鹽的酸之實例,包括無機酸,如 -氫氣酸、氫溴酸、硫酸及磷酸,及有機酸如草酸、馬來 酸、琥珀駿及檸檬酸。 驗加成鹽可在最終分離和純化本發明化合物的過程中製 備,使含缓酸部分與適當鹼反應,如醫藥上可接受金屬陽 離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽,或氨水或有機一級 胺、二級胺或三級胺。醫藥上可接受鹽包括但不限於以下 的鹽:所述鹽的陽離子基於鹼金屬或鹼土金屬如鋰、 鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等,以及無毒四級氨和胺陽離子, 包括銨、四曱基銨、四乙基銨'曱基銨、二乙基銨、三甲 基銨、三乙基銨、二乙基銨和乙基銨等。其他用於形成鹼 加成鹽之代表性有機胺包括乙浠二胺、乙醇胺、- 102861.doc •20- 胺、派咬、痕嗓等。 本發明化合物局部給藥劑型,包括粉末、噴霧劑、軟膏 和吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與醫藥上可接受載 體及任何所需之防腐劑、緩衝劑或可能需要的推進劑混 合。眼用製劑、眼膏、粉末和溶液劑也包括在本發明範圍 内。 本發明醫藥組合物中實際活性成分劑量可以改變,以達 到醫療有效量,對於特定病人、組合物和給藥方式而言, 獲得所期望之療效。所選劑量視特定化合物活性、給藥途 控、待治療病況嚴重性及待治療病人以往醫療病史而定。 :而,如此技藝所習知者’化合物起始劑量應低於所需劑 董’以獲得所期望療效,然後逐漸增加劑量,多至達 期望效果。 虽醫療有效量之本發 -q π从工我丹他治 ^時’可使用其純化形式或其醫藥上可接受鹽、或前藥 形式。或者,該化合物可以與一或多種醫藥上可接受賦形 劑之組合物施用。本發明化合物"醫療有效量"是指化合物 的量足以治療失調,具有適當利益/風險比,適用於醫 療。但應理解’本發明化合物及組合物每日總劑量將由主 治醫生’在合理醫療判斷範圍内決定。對於特定病人,特 定醫療有效量視許多因素而定,包括待治療失調及其嚴重 性;所用特定化合物活性;所用特定組合物;病人年齡、 體重、-般健康狀況、性別及飲食;、给藥時間,給藥“ 和所用特定化合物之排泄速率;治療持續時間,·與所用特 102861.doc 21 1358410 定化合物聯用或同時使用的藥物;及醫療領域習知之其他 因素。例如’如此技藝習知者,化合物起始劑量應低於所 需劑量,以獲得所期望療效,然後逐漸增加劑量,多至達 到所期望效果。
本發明化合物施用於人或⑯等動物之4日總劑量約為 0.0001至1000毫克/公斤’天。對於口服給藥較佳劑量約 為0.001至5毫克/公斤/天。若需要,每日有效劑量可分成 多劑量給藥,·因此,單一劑量組合物可含有每日有效量化 合物,也可含有組成每日劑量之約數量。 本發明亦提供-種醫藥組合物,其包括本發明之化合物 及一或多種無毒之醫藥上可接受載體。該醫藥組合物可製 備成口服固體或液體製劑,非經胃腸道注射劑或直腸給藥 本發明之醫藥組合物可適用於人及其他喷乳動物,可瘦 口服、直腸給藥、腦内給藥、陰道内給藥、腹膜内給藥、 局部給藥(如粉末、軟膏或滴劑)、σ腔内給藥或σ鼻喷霧 給藥。”非經胃腸道"一詞,是指包括靜脈内、肌肉内、腹 膜内、胸骨内、皮下和關節内注射及輸注之給藥方式。 另-方面,本發明提供一種醫藥址合物其包括一種本 發明化合物成分及生理上耐受之稀釋劑。本發明包括一或 多種上述化合物,與一或多種無毒的、生理上耐受或可接 受之稀釋劑、載體、佐劑或賦形劑形成組合物,製成非經 胃腸道注射劑、鼻内給藥劑、口服固體或液體製劑、直: 或局部給藥製劑等。所述稀釋劑、載體、佐劑或賦形劑統 102861 .doc -22. 1358410 稱為稀釋劑》 該組合物可由冠狀動脈内支架(由精細金屬絲網組成之 管狀裝置),或由生物可降解聚合物,通過一導管局部靶 向給藥。該化合物也可與抗料§&體 適用於非經胃腸道注射給藥之組合物,可包^樂理上可 接受、無菌之水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳化 液,以及可製成無菌注射用溶液或分散體之無菌粉末。適 纟的水溶性和非水溶性載體、稀釋劑、賴或賦_之實 例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇 等)、植物油(如撖欖油)、注射用有機酯如油酸乙酯,及其
適當混合物D ,、該等組合物亦可含佐劑’如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和 :散劑。可加入各種抗菌劑及抗真菌劑,如對羥苯甲酸 ”酯、氯丁醇、苯齡、山梨酸等,以預防微生物之作用。亦 可能需要包含等滲調節劑’如糖、氣化鈉等。可利用吸收 # 延遲劑,如單硬脂酸紹及明膠,以延長注射製劑之吸收。 二浮液除了活性化合物外’可含有助懸劑如乙氧基化硬 ^ ^、聚氧乙稀山梨醇和山梨糖自旨、微晶纖維素、間氫氧 化紹、膨潤土、環脂和黃蓍膠,或該等物質之混合物,及 其類似物。 在某些情況中’為了延長藥效,需要減緩皮下注射或肌 肉内注射藥物之吸收。此可將水溶性差的結晶物質或非晶 里物貝製成液體懸浮液而完成。藥物吸收速率視其溶解速 率而夂,>谷解速率又視結晶大小及形態而定。另外,延遲 102861.doc -23· 1358410 非經胃腸道給藥劑型藥物之吸收’可通過將藥物溶解或懸 浮於油賦形劑中完成。 庄射樂庫劑型可於生物可降解聚合物如聚交醋·聚乙酵 酸中,形成藥物微膠囊基質而製成。根據藥物與聚合物之 比例,以及所用特定聚合物之性質,可控制藥物釋放速 率。其他生物可降解聚合物實例包括聚(原酸酯)和聚 (酐)。可將藥物包於與人體組織相適應之脂質體或微乳液 中’製備注射藥庫製劑。 注射劑可用以下方法滅菌:例如可以通過除菌濾器過濾, 或加入無菌固體形式的滅菌劑成分,此等滅菌劑可在注射劑 使用則’溶解或分散於無菌水或其他無菌注射介質中。 • 口服固體製劑包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末和顆粒劑。 *在此等固體劑型中,活性化合物可與至少一種惰性、醫藥 上可接受賦形劑或載體混合,如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/ 或a)填充劑或混合劑如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 醇及矽酸;b)結著劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚 乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯樹膠;c)濕潤劑如甘油;d) 崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某 些矽酸鹽及碳酸鈉;e)溶液阻滞劑如石蠟;f)吸收促進劑 如四級銨化合物;g)潤濕劑如十六醇及單硬脂酸甘油酯; h)吸附劑如局嶺土及膨潤土,及卩潤滑劑如滑石粉、硬脂 S复鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混 合物。對於膠囊、錠劑和烷基,製劑中可含有緩衝劑。 類似型固體組合物亦可作為軟膠囊及硬膠囊填充物使 102861.doc .24. 田 ’係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等賦形劑。 、錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑等固體製劑,可以 被包衣和包殼,例如腸溶包衣及其他藥劑領域習知之 衣。甘 。 八可視需要含有蔽光劑,也可使活性成分只在或優先 在腸道某—部分釋放,可根據需要使藥物延遲釋放。適用 之包衣成分實例包括多聚物及蠟狀物。 右α適,亦可將活性化合物與一或多種上述賦形劑製成 微膠囊製劑。 、、口服液體製劑包括醫藥上可接受乳化液、溶液劑、懸浮 液、糖聚劑及Stk劑。除活性化合物外,液體製劑亦可含有 此技藝常用之惰性稀釋劑如水或其他溶劑,助溶劑和乳化 劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙S旨 '乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲 酸苄酯、丙二醇、“3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是 棉籽油、化生油、玉米油、胚芽油、撤視油、菌麻油和芝 麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇脂肪酸酷 及其混合物。 除惰性稀釋劑外,口服組合物亦可含有潤濕劑、乳化劑 和懸浮液、甜味劑、調味劑和芳香劑。 直腸或陰道給藥組合物較佳為栓劑,其可將本發明之化 合物與適當非刺激性賦形劑或載體,如可可油、聚乙二醇 或栓劑蠟混合’其等在室溫下為固體,但在體溫下為液 體’因而在直腸或陰道内融化並釋放活性化合物。 本發明化之合物亦可以脂質體形式施用。如此技藝習知 者,脂質體-般由構脂或其他脂質製成。脂質體由分散於 102861.doc -25. 1358410 水性介質中之單層或多層水合液結晶形成《任何無毒、生 理上可接受且可代謝、能形成脂質體的脂質均可採用。本 發明組合物之脂質體製劑,除本發明活性化合物外,可含 有穩定劑、防腐劑、賦形劑等佐劑。較佳脂質為天然及合 成磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂),可單獨使用或一起使用。 脂質體製備方法為此技藝所習知者。見例如Prescott,Ed., Methods in Cell Biology,第 XIV 冊,Academic Press,紐 約,紐約(1976),第33頁等等。 本文中所使用之"醫藥上可接受前藥"一詞,指本發明化 合物前藥,在合理醫療判斷範圍内,適用於與人和低等動 物組織接觸,而不產生過度毒性、刺激性、過敏反應等, 具有合理利益/風險比,對於其使用目的有效,亦指本發 « - 明化合物可能形成的兩性離子形式》本發明前藥在體内可 二 快速轉變為上述式之母化合物,例如通過在血液内水解。 在 T. Higuchi和 V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S.研討會系列第 14 冊,及 Edward B. Roche,ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)” 中有詳細討論,在此併 入作為參考。 本發明化合物可經由流程中提出之方法製備。所提出之 一般分析條件適用於所有實施例。 一般分析條件: 高效液相層析(HPLC)分析及純化,採用沃特斯2525二元梯 度泵,沃特斯2767樣品管理器,沃特斯2487 UV檢測器 102861.doc -26- 1358410
(220奈米和254奈米),及沃特斯Micromass ZQ電喷霧質譜 檢測器。Micromass ZQ用於陽性及陰性離子化(錐體電壓 分別為25和50)。分析型HPLC根據以下條件操作: 沃特斯XTerra MS C18 50x4.6毫米3.5微米層析柱 流動相:10 mM醋酸銨緩衝液,pH值5_75,及乙腈 ot. · 1./. if» 1 Α Π / ^ C »\. ΛΛ. n-fc l_ 1 Λ Λ / -rr ^ r t\ / r\ .N —丄 。/r月· /¾ -sh l υ /〇 1 :> · -> /刀-$里町 ty ι υ 7〇 j首王 / 7〇,. y 力、經時 由75%增至99%,保持99%至4.2分鐘,4.5分鐘時由99%降 至10%,重新平衡。製備型HPLC根據以下條件操作: 沃特斯XTerra製備型MS C 18 50x 19毫米 5微米層析柱 流動相:10 mM醋酸銨緩衝液,pH值5.75,及乙腈 乙腈:起始為10%,8分鐘時由10%增至99%,保持99%至9 分鐘,9.5分鐘時由99%降至10%,重新平衡。 核磁共振(NMR)分析採用Bruker BioSpin UltraShield核磁 共振儀(300 MHz)。 1. )乙皤酸乙曲 NaBH(OAc)3 2. )氬甲酸乙《 NaHCO]
aiq3 tBuNH2-BH3 β 1.)莩*氱 C02Et 2.)AICI3
hC02Et
、N-C〇2Et 2:)B?^0/NaHC03 f
N-B〇c
1.) NIS, CHCI3. AcOH 2)TMSCF3,CuI,二吡啶基 NMP, KF, DMF ,r 3.)TMSI, CH2CI2,50oC
1. )NBS 或 NCS 2. ) HCI.二嘬统
R=CI, Br 流程la :三氟曱基及一鹵代噻吩基吖庚因之合成 102861.doc •27- ⑧ 1358410
rH R = Cl. Br 流程lb :二卣代及3_溴-2·三氟甲基-噻吩基吖庚因之合 成。
Br
^Boc'
Pd(PPh3)4 _1.) MBS· NCS,或麻 DME/HjO 2释二*烷— N89〇〇3 H2
Na2C〇3 RiB(OH)2 H HCI Rl*芳基*雜芳基, 乙烯基 R2 * H. Cl· Br OME/H; Na2CO; R2B(OH)2 rHwnh
Ri » H, a. Bf R*s芳基•隸芳基, 乙烯基 流程2 :聯芳基噻吩基吖庚因之合成
Br
RiMgCI S NiCI2(dppp) 卜 C02Et
1.}NBS,NCS,或踺過 N-C02Et 2.) KOH^TMSIr Rf
NH HCI 芳基·笨甲基 R2 * H. a, Br K> C02Et R2MgCI NiCI2(dppp)
1.>NBS.NCS,或跳過、 ,N'C02Et 2,>KOH 或 TMSJ Rl » H, Cl, Br 芳基,苯甲基 ’流程3 :烷基及苯甲基噻吩基吖庚因類似物合成 102861 ,d〇i -28- 1358410 1.) c.^Y0E, o 2.) NaBH(OAch
AJCI3/DCM Ri^/S
CH3q〇Et)3 己酸 l °°2Εί ~ 180® C
R〜S
R^=Br, Rj=CH3 R^SCI, R^CI
ACE-CI Bn 二吡啶,NMP KF. DMF 3.) TMSI. 60°C
R^=Br, R2=CHj R1=ci, r2=ci 1. ) n-BuLi, THF. H20 2. ) t-BuOH, BF3-OEt2
DCE
3. ) KOH, (Bu)4NBr, EtOM
R= t-Bu, t-BuCH2(CH3)2C, H 流程4 : 2-溴-3-甲基噻吩基吖庚因及2,3-二氣噻吩基吖庚 因及相關類似物合成 102861.doc •29· ⑧ 1358410
X = Br. Cl. t-butyl 流程5: 3 -甲氧基嗟吩基e丫庚因合成
流程6 :齒代4-甲基-噻吩基吖庚因及相關化合物合成 *表示分離光學異構物純物質 102861.doc •30· ⑧ 1358410 1. >乙酼乙a NaBH(OAc)3 2. )氯甲酸乙β
NC
BH3-THF
1. ) oxatyl chloride 2. ) AICI3
N Et〇2C
」C02H
1. ) MePPh3Br KHMOS 2. ) H2/Pd
1)NBS或NCS 2. ) KOH 3、 對掌HPLC (for R=Br) 、C02Et
R=Br 或 Cl 、C02Et
'C02Et
1. ) NBS 2. ) KOH
、C02Et
1. )ZnCI2/CH2l2 2. ) NBS 3. ) KOH E
流程7 :鹵代8-曱基-噻吩基吖庚因及相關化合物合成 *表示分離光學異構物純物質
流程8 : 2-磺醯胺基-及2-胺基-噻吩基吖庚因合成 -31 - I02861.doc 1358410
R = Ht Me R1 = H, Me, Et 流程9 : 3-烷基-噻吩基吖庚因及相關類似物合成 *表示分離光學異構物純物質
1. ) tBuOH BFrEt20 2. ) KOH 1. )草醮氱 2. )Αΐα3
AiCI3 BH3-tBuNH2
NBS 1.) PdidppfJCIj
KOH
流程10 :三環噻吩基吖庚因衍生物合成 *表示分離光學異構物純物質 -32- 102861.doc
1.) CHCla EIOH, H2S04 2.) NaBH4, EtOH H2〇
OH CH3C(OMe)3 己酸
C〇2B十氫蓽 180° C
1. )NaOH 2. ) BHs-THF
^ ^COjEt '―C02Me 1.)MsCI/Et3N aOBnNHs/KjCOs
1. ) NBS, CHCI,, AcOH 2. ) HCI.二<*统
Bn
1.) Ace-CI 2.) B〇C2〇, NaHC03 丙 iH · H20 流程1 1 :呋喃基吖庚因合成 實例1 : 2-溴-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因(流程la)
a·)[乙氧羰基-(2-噻吩-2-基-乙基)-胺基]-醋酸乙酯: 將2-噻吩-2-基-乙胺(21克,165毫莫耳)攪拌於1升的二氯 甲烷中。再加入乙醛酸乙酯(165毫莫耳,50%於甲苯中), 之後再加入50微升的HOAc。反應攪拌進行1〇分鐘後,緩 慢加入NaBH(OAc)3 (214毫莫耳,45克)。15分鐘後加入 HOAc (214毫莫耳)並再攪拌反應20分鐘。濃縮反應產物並 將粗產物溶解於500毫升的THF及水中。加入NaHC03 (42 克,500毫莫耳),後再加入氣曱酸乙酯(21毫升,214毫莫 耳)。反應物中再緩慢加入飽和NaHC03,直到氣體析出量 達到最小值。攪拌隔夜後,反應物用EtOAc稀釋(400毫 升)。產物以EtOAc萃取兩次,然後以乾燥(MgS〇4)及濃 縮’彳于到上述副標題產物’其不需要進一步純化即可使用 102861.doc •33- 的深油狀產物β b. )[乙氧幾基- (2-喧吩-2-基-己基)-胺基]-錯酸: 將步驟a)製得的粗產物(約165毫莫耳)溶解於EtOH (700 毫升)中’並以600毫升1M的NaOH處理。隔夜擾拌後,反 應產物用濃缩HC1酸化至pH〜1。粗反應產物用EtOAc (400 毫升)稀釋並以水清洗。洗過的水再以乙酸乙g旨後萃取。 組合有機相萃取物再以水清洗兩次,並以乾燥(MgS04)。 用甲苯濃縮並蒸發2次’得到固體狀的副標題產物,其不 需要進一步純化即可使用。 c. ) 氧_4,5,7,8_四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙酯: 將步驟b)製得的產物(〜165毫莫耳)溶解於DCM(1升)中。 先加入DMF( 100微升),再緩慢加入草醯氣(21.7毫升,247 毫莫耳)。.1小時後,將反應產物濃縮至乾燥,然後將粗產 物再溶於DCE( 1升)中。小心地加入氣化鋁(55克,410毫莫 耳),然後反應物在室溫下擾拌半小時。然後粗產物再以 冰終止’並以300毫升的EtOH稀釋,再以水清洗三次,用 乾燥(MgS〇4)。得到的產物以矽膠層析(3〇% EtOAc溶於正 己烧)純化’得到10.5克白色固體狀之副標題產物。 MS:ESI (正):240 (M+H)。 d. ) 4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因_6_羧酸乙輯: 於0°C下在50毫升的DCM中,加入A1C丨3 (3·95克,29 7毫 莫耳加入丁基硼烷胺(5.2克,59.5毫莫耳),再將加入溶 解於〇〇厘(50毫升)中之步驟(;)之產物(2.37克,9.9毫莫 耳)。加入另一A1C13 (3.95克,29.7毫莫耳)後,於室溫下 102861.doc -34· 1358410 攪拌反應2小時。攪拌10分鐘後,反應小心地以0.1 M HCl (〜50毫升)終止。用有機溶劑濃縮後,粗反應混合物配分 在1M HC1及EtOAc中(每個為70毫升)。水相再以EtOAc後 萃取一次。混合有機相以乾燥(MgS04)及濃縮。用矽膠層 析(EtOAc/正己烷梯度)純化後,得到1.45克的副標題產 物。’·Η NMR (300 MHz,CDC13) 0.96 (d,J=5 Hz, 1H),6.76 (山 J=5 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7 Hz, 2H), 3.52-3.78 (m, 4H), 2.78-3.08 (m, 4H), 1.28 (t, J=7 Hz, 3H)。MS: ESI (正):226 (M+H)。 e. )5,6,7,8-四氫-4H-噻吩丨2,3-d】吖庚因: 將步驟d)之產物(200毫克,0.89毫莫耳)溶解於CHC13 (15 毫升)中’並以TMSI(4.5毫莫耳,600微升)處理》加熱至 7〇°C隔夜,反應小心地以MeOH (10毫升)及1M NaOH (20 % • 毫升)終止。副標題產物以DCM (3x20毫升)萃取,萃取物 用乾燥(MgS〇4)並濃縮,得到178毫克的副標題產物^巾 NMR (300 MHz, DMSO) 7.20 (d, J=5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5 Hz, 1H),3.42-3.61 (m,4H),2.71-3.03 (m,4H)。MS: ESI (正):154 (M+H)。 f. ) 4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-(!]吖庚因-6-羧酸第三丁酯: 將步驟e)之產物(296毫克,1·93毫莫耳)溶解於丙酮/水為 50 · 50之混合物(8毫升)中,並以NaHC03 (340.5毫克, 4.03毫莫耳)在〇°(:下處理,並攪拌3〇分鐘。加入二碳酸二· 第三丁酯(463毫克,2.12毫莫耳)到最終溶液中。反應混合 物在周溫下攪拌14小時。將反應混合物倒入水(5〇毫升) 中,並以EtOAc萃取(3x50毫升)。組合有機相以75毫升的 I02861.doc 35 1358410 鹽水清洗,用乾燥(MgS〇4) ’真空濃縮得到油狀粗產物。 用碎膠層析(EtOAc/正己统梯度)純化得到清油狀之副標題 產物;產率93%。iH NMR (300 MHz,CDC13) δ 6.96 (d,J=5
Hz, 1H), 6.76 (d, J—5 Hz, 1H), 3.44-3.68 (m, 4H), 2.76-3.06 (m 4H), 1.50 (s,9H)。MS: ESI (正):254 (M+H)。 g.) 2_溴-4,5,7,8-四氫-嗟吩[2,3-d】吖庚因-6-缓酸第三丁酯: 將步驟f)之產物(10毫克,0.039毫莫耳)溶解於氯仿/醋酸 為50. 50之混合物(1毫升)中,並以N-溴代丁二乙醯亞胺(7 _ 毫克,〇.041毫莫耳)處理,反應混合物在周溫下攪拌3〇分 鐘。將反應混合物倒入水(5毫升)中,並以CHC13萃取(3 X 5毫升)。組合有機相以10% KOH (5毫升)溶液,5毫升鹽水 清洗’用乾燥(MgS〇4) ’濃縮得到油狀粗產物。以hplc純 .” 化得到油狀副標題產物。MS:ESI (正):332, 334 (M+H)。 “ h·) 2-溴-5,6,7,8-四氫-411-嚷吩[2,3-<1]吖庚因: 將溶解於乙醚(1毫升)之步驟g)之產物(〇39毫莫耳),以4 φ M HC1/二氧烷(1毫升)處理。反應混合物在周溫下攪拌18 小時。過;慮最後的’/儿澱物,並以無水二乙醚清洗,得到標 題產物的 HC1 鹽。1H NMR (300 MHz,DMS0) δ 9.40 (s,2Η), 7.05 (s, IH), 3.14-3.33 (m, 4H), 2.94-3.23 (m, 2H), 2.76-3.06 (m, 2H)。MS: ESI (正):232,234 (M+H)。 實例2 2-氣-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因(流程la) Μ, ΝΗ 102861.doc -36 · ⑧ 1358410 a. ) 2-氣-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因_6-羧酸第三丁酯: 將實例1、步驟f)之產物(10毫克,0·039毫莫耳,實例〇 溶解於CHC13(1毫升)及HOAc (1毫升)中,以氣代丁二乙 醯亞胺(6毫克,0_041毫莫耳)處理,反應混合物在周溫下 攪拌12小時。反應混合物倒入5毫升的水中,並以CHCh萃 取(3x5毫升)。組合有機相用10% KOH溶液(5毫升),鹽水 (5毫升)清洗,乾燥(MgS〇4),及濃縮,得到油狀粗產物。 以HPLC純化得到油狀副標題產物。MS:ESi (正):288 (M+H)。 b. ) 2-氣-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3_d】吖庚因: 利用步驟a)之產物,依實例1中步驟h)之方法製得標題化 合物。1h NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.72 (s,2H),2.78-2.85 (m, 2H),2.72-2.79 (m,4H),2.51-2.70 (m,2H)。MS: ESI (正):188 :(M+H)。 實例3 2,3-二溴_5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因(流程lb)
Br R a.) 2,3-二溴-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙酯: 將實例1之步驟d)之產物(95毫克,0.42毫莫耳)溶解於 CHCl3(l毫升)及HOAc(l毫升)中,並以NBS(66.7毫克, 0.42毫莫耳)處理’反應混合物在周溫下攪拌2〇分鐘。加入 醋酸鈉(138毫克,1.68毫莫耳)及額外之NBS (133.4毫克, 0.84毫莫耳)到反應混合物中。反應混合物在6〇。〇下攪拌2〇 102861.doc -37- 1358410 直至LC/MS測量到反應完全。反應混合物冷卻至周溫用 飽和重碳酸鈉(2毫升)稀釋,用CHCl3萃取(3χ2毫升卜組合 有機相以鹽水(ίο毫升)清洗,乾燥(MgS〇4),真空中濃 縮,得到粗油狀產物。用快速分離層析(Et〇Ac/正己烷梯 度.)純化得到油狀副標題產物。MS:ESI (正):312 (M+H)。 1).)2,3-二溴-5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(1】吖庚因: 將步驟b)之產物(0.42毫莫耳)溶解於DCM (2毫升)中,並 以三甲基碘矽烷(0.46毫莫耳)處理,反應混合物迴流攪拌 24小時。反應混合物倒入飽和的丨〇毫升碳酸氫鈉溶液中, 用DCM萃取(3x5毫升)。組合有機相用鹽水(1〇毫升)清洗, 乾無(MgS〇4) ’真空濃縮後得到粗油狀產物。用製備型 HPLC純化得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC1J δ
-2.94-3.05 (m,4Η),2.85-2.92 (m,4Η),1.92 (s,1Η)。MS: ESI 1 (正):312 (M+H)。 實例4 2,3-二氣-5,6,7,8-四氫-411-嘆吩[2,34]1»丫庚因(流程4)
a·) (4,5-二氯-噻吩-2-基)-氧-醋酸乙酯: 在5-10。(:下’將氯-氧-醋酸乙酯(5.43毫升,48.7毫莫耳) 加入到2,3-二氯噻吩(5克,32.6毫莫耳)中。再逐滴加入溶 於13毫升硝曱苯之AlCh (6.49克’ 48.7毫莫耳)之溶液,使 得内部反應溫度不超過10°C。1小時後,反應混合物倒入 • 38· 102861.doc 1358410 冰水中,用CH2C12萃取(2 X 100毫升)。有機相以1〇% NaHC03 (2x50毫升),水(1 X 50毫升)及鹽水(1x50毫升)清 洗,乾燥(Na2S04)及濃縮,得到淡橙色固體狀產物。用石夕 膠層析(EtOAc/正己烷梯度)純化得到6_8克(82%)之副標題 產物。 1>.)(4,5-二氣-噻吩-2-基)-羥基-醋酸乙酯: 將溶於THF (500毫升)中步驟a)之產物(23.0克,90.9毫莫
耳)溶液,以NaBH(OAc)3 (23.1克,109毫莫耳)及AcOH ® (250微升)在60°C處理1小時。反應用8毫升的AcOH終止, 並濃縮至約250毫升》反應混合物以水(400毫升)稀釋,用 CH2CI2萃取(1 X 400毫升;1 X 100毫升)。有機相乾燥 • (MgS04)及濃縮得到23克副標題產物。1H NMR (300 MHz, -CDC13) δ 6.91 (s,1H); 5.25 (dd, 1^6 Hz, J2 =1 Hz, 1H) ; 4.22- :4.40 (m, 2H); 3.52-3.60 (br m,1H); 1.33 (t,J=7 Hz, 3H)。 c·) (4,5-二氣-3-甲氧基羰基甲基-噻吩_2-基)-羥基醋酸乙酯: 將溶解於145毫升萘烷中之步驟b)產物(12.2克,48.0毫
W 莫耳)之溶液’以鄰三甲基醋酸酯(24.5克,192毫莫耳.)及 己酸(0.61毫升)處理。燒瓶裝上維氏柱(vigreux c〇iurnn), 並加熱到1 80°C。在6小時内週期性地加入另外的己酸3毫 升’反應加熱隔夜。反應以旋轉蒸發儀濃縮,殘餘物以 MeOH萃取(100毫升χ2)。MeOH萃取物以矽膠層析(EtOAc/ 正己烷梯度)純化得到4.36克(29%)之副標題產物。MS:ESI (正):311,313 (M+H)。 d.) (3-羧甲基-4,5-二氣·噻吩-2·基)-醋酸: 102861.doc •39· 〇°C下’將溶解於Me〇H (7毫升)之步驟c)之產物(1 14 克,3.66毫莫耳)溶液,逐滴加入2 M NaOH (3.8毫升)處 理。反應加溫到22t並攪拌隔夜《蒸發溶劑,殘餘物溶於 2 M NaOH (50毫升)中,用乙醚萃取(2χ5〇毫升)。鹼性層冷 卻至0°C ’並以6 M HC1酸化至ρΗ=1 »酸性層以EtOAc後萃 取(4x100毫升),將有機層乾燥(MgS〇4)及濃縮。固體狀粗 產物以己院研磨’過滤得到2.75克(73°/。)的副標題產物。 MS:ESI (負):267, 269 (M-H) 〇 e. ) 2-丨4,5-二氣-2-(2-經基-乙基)-嘆吩-2-基]-乙醇: 將溶解於THF(85毫升)之步驟d)產物(2.5克,9.33毫莫 耳)溶液’冷卻至0°c ’並於10分鐘内逐滴加入1 Μ之BH3-THF (46.6毫升’ 46.6毫莫耳)溶液,,再攪拌20分鐘直至加 入完全。反應加溫到22°C ’並攪拌2小時。反應物倒入冰 冷的飽和NaHC〇3 (150毫升)中,用EtOAc萃取。粗產物通 過矽膠塞並以EtOAc清洗’然後濃縮清洗液得到1.99克 (8 8 %)的副標題產物。 f. )曱烧確酸2-[4,5-二氮-2-(2-炫確酿基氧基-乙基)_隹.吩_ 3 -基]-乙龍: 將溶於(^2〇:12(41毫升)之步驟幻產物(1.99克,8.25毫莫 耳)溶液冷卻至0°C,並以三乙基胺(3.4毫升,24.7毫莫耳) 處理’ 10分鐘内逐滴加入曱基磺醯氯(丨.4毫升,18.1毫莫 耳)。45分鐘後’粗產物用CH2C12 (1〇〇毫升)稀釋,用冰水 (25毫升),10°/。檸檬酸(2x25毫升),飽和NaHC03 (2x25毫 升)及鹽水(1x25毫升)清洗。將有機層乾燥(MgS04),濃縮 10286l.doc 13^8410 至20毫升,並以無水二氧烷(76毫升)稀釋。將混合物濃縮 以除去剩餘的ChCl2,最後的二氧烷溶液用於下—個反 應。 g·) 6-苄基_2,3_二氣·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩【2,3-d]吖庚因 將步驟f)製得的二甲磺酸二氧烷溶液轉移到配備有滴液 '属斗和冷凝器的二頸反應燒瓶中。加入無水碳酸鉀(A·” 克,35.7毫莫耳)’然後再加熱迴流。接著,於仏分鐘内逐 • 滴加入'谷於無水二氧烷(27毫升)之苄胺(2.71克,25.3毫莫 耳)之溶液,並持續加熱16小時。將鹽濾出並將溶劑濃 縮。粗產物用矽膠層析(Et0Ac/正己烷梯度)純化得到丨43 克 ’(62%)的副標題化合物。iH nmr (3〇〇 MHz,CDC13) δ .7·2〇·7·4〇 (m, 5H); 3.73 (s, 2H); 2.68-2.89 (m, 8H); MS: ESI -(正):312, 314 (M+H)。 h.)2,3_二氣_5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因氫氣化物: 將心於無水二氧烷(11.6毫升)之步驟g)產物(727毫克, φ 2.33毫莫耳)之溶液冷卻到〇。〇,用丨·氣甲酸氣乙酯(1 毫 升,11.65毫莫耳)處理,然後反應加溫到22。〇 i小時。夂應 產物以CHzCl2 (50毫升)稀釋,並以飽和NaHC〇3 (25毫升) /月洗。再以CH/h萃取上述飽和NaHC03,組合有機層用 鹽水(25毫升)清洗,乾燥(MgS〇4)及濃縮,得到油狀殘餘 物’再將其放入無水MeOH (75毫升)中迴流1小時。將 MeOH蒸發’粗殘餘物用乙醚研磨,過濾得到323毫克 (54%)的副標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.60 (br s, 2H); 3.14-3.28 (m, 6H); 2.97-3.50 (m,2H); MS: ESI (正): 102861.doc •41 · 1358410 222, 224 (M+H)。 實例5 2-溴·3·氱_5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3_d】吖庚因(流程lb) a·) 2·溴Ο-氣_4,5,7,8-四氫-噻吩丨2,3_d]吖庚因6羧酸第三 丁酯: 將實例1,步驟f)之產物(54毫克,0.21毫莫耳)溶解於] 毫升CHCh和1毫升的HOAc中,並以對苯二紛(2毫克, 〇_〇2毫莫耳)及N-溴代丁二乙醯亞胺(38毫克,〇2ι毫莫耳 處理。反應混合物在周溫下攪拌20分鐘,再加AN氣代丁 二乙醯亞胺(28毫克,0.21毫莫耳),繼續在在周溫下攪掉 48小時。然後反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉(ι〇毫升)中, 以CHCh (3x5毫升)萃取。組合有機相用鹽水(1〇毫升)清 洗,乾燥(MgS〇4)及濃縮,得到油狀粗產物,其不需要進 一步純化就可使用。 b.)2-演-3-氣·5,6,7,8·四氫-4H-嗟吩[2,3_d】e丫庚因氫氣化物: 利用步驟a)之產物,由實m中步驟h)之方法得到標題化 合物。NMR (300 MHz,DMSO) δ 9·12 (bs,2H); 3.22-3 31 (m, 4H); 3.13-3.20 (m, 2H); 2.98-3.05 (m, 2H) 〇 MS:ESI (i): 266, 268 (M+H) 〇 實例6 2-(4-二氣甲氧基·苯基)_5,6,7,8_四氫_4H噻吩[2,3_d】n丫庚 102861.doc •42- 1358410 因(流程2)
f3c Ο a. ) 2-(4-三氟甲氧基·苯基)4,5,7,8四氫·噻吩[23引吖庚 因-6-叛酸第三丁輯: 將實例1,步驟g)之產物(20毫克,0.06毫莫耳)溶解於5 毫升DME (5毫升)中,並以醋酸鈀(1毫克,〇 〇〇4毫莫耳卜 三苯基膊(4.7毫克,0.018毫莫耳)和1M飽和碳酸納 (Na2C〇3 ; 〇·45毫升)處理,反應混合物在周溫下攪拌5分 鐘’然後以4-三氟曱氧基-苯基硼酸(28 4毫克,〇 138毫莫 耳)處理。85C加熱5小時,再加入另外的4-三氟甲氧基_苯 •硼酸(6.2毫克,〇·〇3毫莫耳),連續攪拌12小時。反應產物 m • 冷卻到周溫’用矽膠塞過濾並以DCM (5毫升)及EtOAc (5 宅升)洗提。將濾液蒸發得到油狀的副標題粗化合物,其 不需要進一步純化就可使用。 b. ) 2-(4-三氟曱氧基-苯基)_5,6,7,8_四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖 庚因. 利用步驟a)之產物,由實例1中步驟h)之方法製得標題化 合物。反應混合物經真空濃縮,用製備型HPLC純化,得 到標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.76 (d,J=8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 2.77-3.06 (m, 8H), 2.0 (s, 1H)。MS: ESI (正):314 (M+H) » 實例7 102861.doc -43- 1358410 2-(2-三氟甲基-苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因 (流程2)
a.) 2-(2-三氟甲基-笨基)_4,5,7,8·四氫·嗟吩[2,3-d】吖庚因_ 6·羧酸第三丁酯: 利用2 -二氣甲基-苯基;酸,由實例6中步驟a)之方法製 得標題化合物。 b.) 2-(2-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因 利用步驟a)之產物’由實例丨中步驟h)之方法製得標題化 ' 合物。反應產物經真空濃縮,用製備型HPLC純化得到標 -·題化合物。MS: ESI (正):298 (M+H)。 ^ 實例8 2-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-唉吩[2,3-d]吖庚因(流程2)
a·) 2-(4-氟-笨基)_4,5,7,8-四氫-噻吩【2,3_(1]吖庚因_6_羧酸 第三丁酯: 利用4-氟苯硼酸,由實例6中步驟a)之方法製得標題化合 物0 b.) 2-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氫_411-隹吩[2,3-(1】。丫庚因: 利用步驟a)之產物,由實⑴中步驟h)之方法製得標題化 合物。反應混合物經真空濃縮,帛製備型HpLc純化得到 102861.doc 44
(D 1358410 標題化合物。MS: ESI (正):248 (M+H)。 實例9 (氣4氟-苯基)-5,6,7,8 -四氣-4H-隹吩[2,3-d]0丫庚因 (流程2)
a·) 2-(3•氣-4-氟-苯基)-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因·6-# 羧酸第三丁 g旨: 利用3-氣-4-氟苯硼酸,由實例ό中步驟a)之方法製得到 標題化合物。 )2 (3 氣·4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氮-4H-嗔吩[2,3-dJ〇丫庚因 m • 利用步驟a)之產物,由實例1中步驟h)之方法製得到標題 Η化合物。反應混合物經真空濃縮,用製備型HPLC純化得 到標題化合物。MS: ESI (正):282 (Μ+Η)。 實例10 2_(2,5-二氣-苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因(流 程2)
a.) 2-(2,5-二氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3_d】吖庚因_6_ 羧酸第三丁酯: 利用2,4-二氣苯硼酸,經實例6中步驟a)之方法製得到標 102861.doc -45 · 1358410 題化合物。 h苯基噻哈『2.^】0丫 田 利用步驟a)得到之產物,經實例,中步驟h)之方法製得標 匕口物。反應混合物真空濃縮,用製備型HPLC純化得 到標題化合物》ms:esi (正):298 (m+h)。 實例11 2-(4-己基-苯基)·5,6,7,8-四氩_4H_嗟吩【2,3_d】〇丫庚程 2)
H3CH2C
a· 2-(4_乙基·苯基)_4 5,7,8四氫噻吩[nd】吖庚因羧 „酸第三丁酯: • 利用4·乙基苯硼酸,經實例ό中步驟a)之方法製得到標題 A 化合物。 b.) 2·(4-乙基·苯基)_5,6,7,8_四氫_4Η_噻吩[2,3d]吖庚因: 利用步驟a)之產物,經實例1中步驟h)之方法處理後得到 標題化合物。反應混合物真空濃縮,用製備型HPLC純化 得到標題化合物。MS: ESI (正):258 (M+H)。 實例12 2·(3_甲氧基·苯基)·5,6,7,8-四氫-4H·噻吩[2,3-d]吖庚因(流 程2)
102861.doc 46 … ⑧ 1358410 )(甲氣基_苯基)-4,5,7,8·四氫·嗟吩丨2 3 羧酸第三丁酯: 吩[Hd】吖庚因_6- 化=·曱氧基苯棚酸,經實例6中步驟a)之方法製得標題 題化得到之產物,經實例1中步驟h)之方法製得標 到Θ題^反應混合物真空濃縮’用製備型HPLC純化得 】標碭化 口物。MS:ESI (正):26〇(m+h)。 實例13 2-苯基从了冬四氫-他咳吩^小丫庚因说 /=\ 因·6·羧酸第 • a·) 2-苯基·5,6,7,8_四氫·4H噻吩丨2 3 d】吖庚 ' 丁酯: 利用苯硼酸,經實例6中步驟a)之方法製得標題化合 物。 b·) 2-苯基-5,6,7,8-四氫·4Η·噻吩[2,3-d】吖庚因: 利用步驟a)之產物,經實例!中步驟h)之方法製得標題化 合物。反應混合物真空濃縮,用製備型HPLC純化得到標 題化合物 e MS: ESI (正):230 (M+H)。 實例14 2-(2-氣-6-氟·苄基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因(流 程3) 102861.doc .47. 1358410
將溶解於氣仿(3毫升)及醋酸(3毫升)中之實例1步驟d)之 產物(300毫克’ 33毫莫耳),以Ν·漠代丁二乙酿亞胺(248 毫克’ 1’40毫莫耳)處理’並在周溫下授掉半小時。反應混 合物小心地㈣和碳酸氫鈉⑼毫升)稀釋而終止,並以氯 • 仿(3X2〇毫升)萃取。組合有機相用鹽水(50毫升)清洗,乾 燥(MgSOO ’真空蒸發得到油狀粗產物。用製備型TLc (己 烷/醋酉夂乙自曰)純化得到油狀副標題化合物。MS:㈣(負): 302 (M-H)= ' ” b.) 2 (2氣-6-氟-苄基)_4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3d】吖庚因_6_ _ 羧酸乙酯: 將溶於2毫升乾二乙其7 + G基乙越中之步驟a)產物(144毫克 0.48毫莫耳),以處理Nin μ U2(dPPP) (3〜5莫耳%)處理,再,
周溫下於30分鐘内逐谪λ。 逐/同加入2·氣·6-氟-苄基溴化鎂溶$ (0.25 Μ,1.2毫莫耳,4 8享此、 、 .宅升)。反應混合物加熱迴流12, 時,再冷卻到室溫,用1 M , 用丄M HC1 (ίο毫升)終止,並以二之 基醚(3 X 10毫升)萃取。組人 — ,-且。越卒取物用水(30毫升)清洗 乾燥(MgS〇4),並蒸發得到油卩 _ 丁』/由狀粗產物,用HPLC純化得至 副標題化合物。MS計算* r1 tr 井句 Li8H19C1FN02S+H 369,觀察右 為 369。 (氣氣啼基)_5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3_d】〇丫肩 利用步驟b)之產物’經實例3中步驟b)之方法製詞 102861.doc •48- 化合物 °〗ΗΝΜΙΙ(300 ΜΗζ,(:6Ο6)δ6.94((1,^8Ηζ,1Η),6.52-6.70 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.47-2.78 (m, 8H), 2.03 (s, 1H)。MS: ESI (正):296 (M+H)。 實例15 3 -溪-2-(2-氣-6-氟-节基)-5,6,7,8-四氫-4H·隹吩[2,3-d] 0丫庚 因(流程3)
a·) 3-溴-2-(2-氣-6-氟-苄基)-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚 因-6-羧酸乙酯: 將實例14令b)步驟製得之產物(49毫克,013毫莫耳)溶 解於CHCh/HOAc為1 : 1的混合物(1毫升)中,並以乙酸納 (43毫克,0.52毫莫耳)及N-溴代丁二乙醯亞胺(27毫克, 〇.1 5毫莫耳)處理,反應混合物加熱至6(TC攪拌半小時。反 應混合物冷卻到周溫,用水(5毫升)稀釋,並以CHCl3萃取 (3x5毫升)。組合有機萃取物用1〇%的〖〇11溶液清洗,乾燥 (MgS〇4) ’真空蒸發得到油狀副標題化合物,其不需要進 一步純化就可使用。 b.) 3-邊-2-(2m 节基)_5,6,7 8•四氫 _4H 嘆吩[2 3 吖庚因: ’
利用产Κ» -、- - ·. 合物。1 2H), 2. 102861.doc 1358410 C15H14BrClFNS+H 374,觀察值374 » 實例16 2-溴-3-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-嘆吩[2,3-d】吖庚因(流程4)
a.) (5·演-4-甲基-嗟吩-2-基)-經基醋酸乙輯: 在0C下’將2 ->臭-3 -甲基-售吩(13.2毫升,113毫莫耳)於 1升DCM中攪拌。加入氣草酸乙酯(丨3.9毫升,124毫莫 耳)’再加入A1C13(16.5克’ 124毫莫耳)。攪拌1〇分鐘後, 反應產物中小心地加入冰(約500毫升)及EtOH (約300毫 升)。加溫到室溫,產物用DCM萃取(2x),並以MgS〇4乾 . 燥’濃縮後得到37.5克淺橙色的固體狀產物,然後將其溶 • 於THF (1升)中,再以NaBH(OAc)3 (36克,170毫莫耳)處 " 理。在60°C加熱1小時後,反應產物冷卻,並以醋酸(丨3 6 毫升’ 226毫莫耳)終止反應。濃縮反應殘餘物,並在 DCM/EtOH (5:1)和水中配分。水層用DCM萃取1次,組合 有機層用MgS〇4乾燥,濃縮得到35克副標題化合物,其不 需進一步純化就可使用。 b·) (5-溴-3-乙氧基羰甲基-4-甲基-噻吩_2_基)_醋酸乙酯: 將步驟a)之產物(約113毫莫耳)用3〇〇毫升萘烷,1〇3毫升 醋酸鄰三乙酯(565毫莫耳)及己酸(6.2毫升,50毫莫耳)處 理’反應產物加熱到180°C10分鐘,然後加入另—5〇毫莫 耳己酸。加熱10分鐘後,再加熱另一己酸(5〇毫莫耳),反 102861.doc -50· 1358410 應產物再加熱10分鐘。冷卻反應,並真空下加熱濃縮,得 到油狀副標題化合物’其不需進一步純化就可使用。 c·) 2-[5-溴-3-(2-羥基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-基]-乙醇: 將步驟b)之產物(約113毫莫耳)溶解於1升EtOH中,並冷 卻至0°C,然後以170毫升,2 Μ的NaOH處理。授拌24小時 後’過濾得到的沉澱物’然後以乙醇清洗得到丨5克的二鈉 鹽。部分之該產物(3克’ 8.9毫莫耳)溶於90毫升THF中, 並以溶於二氧烷之4 M HC1溶液(4毫升,16毫莫耳)處理。 然後劇烈授拌半小時。加入棚烧_THF (1 Μ,44.4毫升), 然後在室溫下擾拌溶液2小時。用飽和NaHC03小心終止反 應並濃縮。粗產物在EtOAc和水中配分(各為15〇毫升有 • 機層乾燥(MgSOO ’並濃縮得到i.94克的副標題產物。 ,d.) 苄基-2-溴甲基-5,6,7,8-四氫-4H-垄吩[2,3-d】吖庚 :因: 將步驟c)之產物(1.94克,7.3毫莫耳)溶於75毫升DCM φ 中,冷卻到〇°C,以Et^ (29·3毫莫耳,4.1毫升)再以MsC1 (22毫莫耳,1.71毫升)處理。H、時後,(分別 為2及1.5當量),反應產物攪拌額外的丨小時。將粗反應產 物加入到5〇/〇的檸檬酸中,用dCm萃取,並以飽和NaH(:〇3 清洗。乾燥(MgS〇4)並濃縮有機溶液後,粗產物溶解於二 氧烷(2〇〇毫升)中,並以ICO3 (36·6毫莫耳,5克)處理。加 熱迴流後,加入22毫莫耳,2·4毫升的BnNH2,反應隔夜迴 流。冷卻反應物,過濾並濃縮,用矽膠層析(1〇% Et0Ac溶 於正己烧中)純化,得到419毫克的副標題化合物。 102861.doc . 51 1358410 e.) 2-溴-3-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3-d】《丫庚因: 將步驟d)之產物(80毫克,〇_24毫莫耳)溶於2毫升DCE t,加入氯甲酸2-氯乙酯(103微升,0.95毫莫耳),反應在 室溫下攪拌15分鐘。用3毫升的MeOH终止反應,並簡單加 熱粗產物迴流,再濃縮乾燥。粗殘餘物溶解於1/2毫升 MeOH中,並以乙謎研磨,得到47毫克白色固體狀的標題 化合物。1H NMR (CD3OD) δ 3.36-3.30 (m,4H),3.12 (t,J=5.2 Hz,2H),3.00 (t,J=5.1 Hz, 2H),2.11 (s,3H); MS: ESI (正):246, 248 (M+H)。 實例17 3 -甲氧基-2·甲基- 5,6,7,8-四氫-4H-售吩[2,3-d】e丫庚因(流程 5)
a·) 5-氧-吖庚因-Μ-二羧酸二乙酯: 將4-氧-哌啶-1-羧酸乙酯(20克,117毫莫耳)溶於120毫升 Et2〇中並冷卻到_30°C,30分鐘内同時加入BF3-〇Et2(14.8毫 升)及二重氮醋酸乙酯(16毫升’ 152毫莫耳)(均溶於15毫升 Et20中)’維持内部溫度約為-20°C。反應加溫到室溫並攪 拌3小時,然後反應小心地用30% K2C〇3 (60毫升)終止。有 機層用K2C03乾燥並濃縮,得到30.4克的副標題化合物。 b·) 3-羥基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-2,6-二羧酸二 6酯_· 102861.doc •52- 1358410 將步驟a)之產物(20克,77.8毫莫耳)溶於EtOH (300毫升) 中,反應冷卻到〇°C,並起泡加入HC1氣體10分鐘。加入魏 基乙酸乙酯(7.8毫升’ 77.8毫莫耳),再起泡加入鹽酸氣體 3分鐘。室溫下攪拌4天,濃縮反應物,並以飽和NaHC〇3 中和’再以200毫升的乙醚萃取。將萃取物於MgS04下乾 燥及濃縮,殘餘物用EtOH (100毫升)溶解,並以NaOEt (100毫升,21 %的NaOEt溶於EtOH中)處理。授拌隔夜,反 應產物用5 00毫升的水稀釋,並以3〇〇毫升的DCM清洗。 DCM用150毫升的水萃取,並以5% KOH重複萃取(約10x75 毫升)。組合水相萃取物用濃HC1酸化,並以DCM萃取(4x 200毫升)。DCM萃取物於MgS04下乾燥並濃縮,得到7.5克 的油狀副標題化合物。 c·) 3-甲氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因_2,6_二羧酸 二乙酯: 將步驟b)之產物(2.3克’ 7.3毫莫耳)溶解於6〇毫升的ι:ι 之1^6〇1^:1'11?中。加入二異丙基乙基胺(19毫升,1〇.9毫莫 耳)’再加入TMSCHN2 (2 M,10.9毫升)。反應室溫下搜拌 隔夜,小心地用0.4毫升的乙酸終止。攪拌1/2小時後,反 應產物配分在DCM和1 M HC1中(各為1〇〇毫升)。有機層於 MgSCU乾燥並濃縮,得到2·75克的副標題化合物。 d.) 2-羥甲基-3-曱氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩【2,3-d]吖庚因_6_ 羧酸乙酯: 將步驟c)之產物(2.5克,7.8毫莫耳)溶解於125毫升乾的 THF中,再以LiCl (0.65克,15.3毫莫耳)處理,再以[汨1^ I02861.doc -53- (1 5.3毫升,2 Μ)處理。攪拌1小時後’小心地用EtOH和 HO Ac终止,直到看不到有氣體溶解物。粗反應產物配分 在DCM及水117。有機層萃取物於MgS〇4乾燥並濃縮,得到 2.3克的清油狀產物,用矽膠層析(30% EtOAc/Hex)純化得 到1.03克的副標題化合物。 6.)3-甲氧基-2-甲基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-*!1吖庚因: 將步驟d)之產物(70毫克,0.25毫莫耳)溶解於1〇毫升的 EtOAc中,再以35毫克,10%的Pd/C催化劑(濕式,德固赛 (Degussa) E101型)處理,在H2氣體中快速擾拌3小時。過 濾並濃縮反應產物。將粗殘餘物溶解於1毫升的EtOH中, 並以1毫升’ 40%的含液態處理。加熱到80°C隔夜,反應產 物用水稀釋,並以DCM萃取兩次。用製備型HPLC-MS純 化得到標題化合物。4 NMR(CDC13) δ 3.69 〇,3Ι^,3.;21.:3.14 (m, 4H), 3.00 (t; J=5.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); MS: ESI (正):198 (M+H)。 實例18 2-溴-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因(流程5)
a.) 3-甲氧基·4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3_d】吖庚因·2,6二羧酸6_ 乙酯: 將實例17,步驟c)之產物(1.〇克,3.19毫莫耳)於乙醇(2〇 毫升)和! M NaOH (6.38毫升,6.38毫莫耳)中,於8代下 102861.doc -54· 1358410 授拌隔夜。反應再冷卻到周溫,並以1 〇% HC1溶液酸化, 用溶於DCM之5% EtOH萃取2次。有機萃取物組合在一起 並以水清洗’有機層用NaSCU乾燥,過渡並濃縮,得到912 毫克的副標題化合物,其不需進一步純化就可使用。MS: ESI (正):300 (M+H) » b. ) 2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲氧基_4,5,7,8-四氫-噻吩 [2,3-d】吖庚因-6-羧酸乙酯: 將步驟a)之產物(790毫克,3.01毫莫耳)溶液,與溶於第 三丁醇(20毫升)之二苯基磷醯疊氮(647微升,3.01毫莫耳) .和三乙胺(418微升,3.01毫莫耳)於8〇。(:攪拌隔夜,反應再 冷卻到室溫,並倒入飽和NaHC03水溶液中,用醋酸乙酯 u 萃取。有機萃取物於MgS04乾燥,並以矽膠層析 (EtOAc/Hex梯度)純化,得到852毫克的副標題化合物。 tr » MS: ESI (正):370 (M+H)。 c. ) 3-甲氧基·4,5,7,8-四氫-噻吩【2,3-d】吖庚因-6-羧酸乙 輯: 將步驟b)之產物(256毫克’ 0.69毫莫耳)於TFA(2毫升)中 攪拌30分鐘,反應產物濃縮並溶解於Et〇H(5毫升)中。加 入亞硝酸異戊酯(140微升’ 1.04毫莫耳)和Cu(OAc)2(188毫 克’ 1.04毫莫耳)到溶液中,反應室溫下攪拌隔夜。反應產 物用石夕膠塞過遽,並以石夕膠層析(EtOAc/Hex梯度)純化, 付到17宅克的副標題化合物。MS: ESI (正):271 (M+H)。 d·) 2-溴-3·甲氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因_6-羧酸 乙醋: 102861.doc •55· 1358410 將步驟c)之產物(17毫克,〇〇67毫莫耳)溶解於1毫升之 1:1的醋酸/CHCI3中,並以N_溴代丁二乙醯亞胺(12毫克, 0.068毫莫耳)處理。30分鐘後’反應物溶液中逐滴加入飽 和碳酸氫鈉溶液,並以醋酸乙酯萃取。有機萃取物濃縮得 到標題化合物,其不需要進一步純化就可使用。 e.) 2-溴-3-甲氧基-5,6,7,8·四氫-4H·噻吩[2,3-d】吖庚因: 將40% KOH於1毫升水中形成的溶液加至步驟幻之產物 (約0.067毫莫耳)溶於1毫升乙醇中。加熱到8〇。〇隔夜反 應再冷卻到周溫’並配分在水和Dcm中。有機萃取物濃 縮,用製備型LCMS純化得到標題化合物。1r NMR (CD3OD) δ 3.83 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 4H), 3.05 (t, J=5.1 Hz, «· ti *> ¥ 2H), 2.93 (t, J=5.1 Hz, 2H); MS: ESI (正):262 (M+H)。 實例19 2-氣-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-411-嗟吩丨2,3-3]〇丫庚因(流程5)
a·) 2·氯-3-甲氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因羧酸 乙酯: 使甩實例18中步驟c)之產物和N_氣代丁二乙醯亞胺,利 用實例1 8 ’步驟d)之方法,製得副標題化合物。 b,)2-氯-3_曱氧基-5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因· 使用步驟a)之產物’利用實例丨8 ’步驟e)之方法,製得 標題化合物。4 NMR (CD3〇D) δ 3.86 (s, 3H) 1, t -^-19-3.26 (m, 102861.doc •56· 1358410
4H),3.01 (t,J=5.4 Hz,2H),2.88 (t,J=5.4 Hz,2H)。MS: ESI (正):218 (M+H)。 實例20 2-異丙烯基-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩丨2,3-d】吖庚因 (流程5)
a·) 2·異丙烯基-3·甲氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙酯: 將實例17’步驟c)之產物(59毫克,0.19毫莫耳)溶於5毫 ^ 升THF中,並冷卻至0°C。加入MeMgBr (1.4 M,0_54毫 “ 升)’反應於室溫下攪拌1小時,然後反應用水及HOAc (約 m ·* 3毫升,10:1)溶液終止,並以DCM萃取(2x5毫升)。有機萃 取物組濃縮後得到油狀的副標題化合物,其不需進一步純 化就可使用。 b.) 2-異丙稀基-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-噻吩【2,3-d】吖庚 因: 將步驟a)之產物(約0.19毫莫耳)用2毫升的EtOH和2毫升 的40% KOH水溶液處理,加熱到1〇0它16小時,反應產物 用水稀釋,並以DCM萃取(2x4毫升有機萃取物濃縮並 以製備型HPLC-MS純化得到標題化合物。iH nMR (CD3OD) δ 5.41 (s, 1H), 5.02 (t, J=1.6 Hz, 1H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.96 (t, J=5.1 Hz, 2H); 2.82 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H); MS: ESI (JL): 102861.doc -57- 1358410 224 (M+H) ° 實例21 2-第二丁基-3-甲基-5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3-d】。丫庚因(流 程9) 人Vx
Uh a·) 3-甲基-4,5,7,8-四氫·噻吩【2,3_d]吖庚因_6·羧酸乙酯: 將實例16,步驟e)之產物(475毫克,丨68毫莫耳)溶於5〇 毫升的DCM中,並以玢川(585微升’ 42毫莫耳)和氣甲酸 乙酯(210微升,2.18毫莫耳)處理。室溫下攪拌3天,反應 產物用矽膠濃縮,並以矽膠層析(Et〇Ac/正己烷梯度)純 :化,得到380毫克的胺曱酸乙酯。將上述胺甲酸乙酯(6〇毫 *克,0·19毫莫耳)溶解於4毫升的EtOH中,並以約1〇毫克的 10% Pd/C(濕式’德固赛E101級)處理,並在氫氣流下攪拌 12小時。過濾濃縮得到副標題化合物。 b·) 2-第三丁基-3-甲基_4,5,7,8·四氫-噻吩[2,3_d】吖庚因_6_ 羧酸乙酯: 將步驟a)之產物(37宅克,0.16毫莫耳)於1.5毫升的DCE 中攪拌。加入第三丁醇(19微升,0.20毫莫耳),再加入 BF3-OEt2 (20被升’ 0· 16毫莫耳)。反應加熱到6〇。〇1小時。 ?農縮得到S1丨標題產物,其不需進一步純化就可使用。 c.) 2-第二丁基-3-曱基- 5,6,7,8-四氫-4H -嗟吩[2,3-d】°丫庚 因: 102861.doc -5S- 1358410 將步驟b)之產物用2毫升的EtOH和2毫升的40% KOH水 溶液處理,加熱到100°C 12小時,冷卻反應產物,用水稀 釋,並以DCM萃取2次。用製備型HPLC-MS純化得到標題 產物。MS: ESI (正):224 (M+H)。 實例22 2·異丙基-3-甲氧基_5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因(流 程5)
3.)2-異丙基-3-甲氧基-4,5,7,8-四氮-雀吩[2,3-(1]〇丫庚因-6-羧酸乙酯: 將實例20,步驟a)之產物(35毫克,0.13毫莫耳)溶於2毫 升的EtOH中,並以50毫克的10% Pd/C (濕式,德固賽以01 級)處理,並在氫氣流下攪拌3小時。過濾濃縮得到油狀的 副標題產物。 b.) 2-異丙基-3-甲氧基-4,5,7,8-四氣-4H-售吩[2,3-d]。丫庚 因: 將步驟a)之產物根據實例20,步驟b)之程序去保護,用 製備型HPLC-MS純化得到標題化合物。1H NMR (CD3OD) δ 3.69 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 5H), 3.03 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5_4 Hz,2H), 1.24 (d,J=6.9 Hz, 6H); MS: ESI (正):226 (M+H)。 實例23 102861.doc •59- 2-漠-4·甲基-5,6,7,8_四氫-4H-嗟吩[2,3-d】〇丫庚因(流程6)
a. ) 4-伸甲基-4,5,7,8-四氫·噻吩【2,3-<1】吖庚因-6_叛酸乙§旨: 將甲基三苯基溴化鐫(6.3克,17.6毫莫耳)溶於15〇毫升 的THF中,並冷卻至0°C,逐份加入KHMDS(3.2克,16·2毫 莫耳),反應檀拌1/2小時。加入溶於25毫升THF的實例1, 步驟c)產物(3.0克,12.5毫莫耳)溶液。反應產物加溫到室溫 並攪拌1小時。濃縮混合物’並以矽膠層析(Et0Ac/正己燒 梯度)純化,得到2.6克的副標題產物。 b. ) 4-甲基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因_6_羧酸乙酯: 將步驟a)之產物(2.6毫克,10.8毫莫耳)溶於100毫升的
EtOH中,並以0.5克的10% Pd/C (濕式,德固賽E101級)處 理’並在氫氣流下快速搜拌14小時。反應產物用石夕藻土過 渡,濃縮得到2.3克清油狀的副標題化合物。MS: ESI (正;): 240 (M+H)。 c. ) 2,3-二溴-4-甲基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-缓 酸乙酯: 將步驟b)之產物(5.6毫克,23.4毫莫耳)溶於250毫升的環 己烷中,並以NaHC〇3 (11.8克,140毫莫耳)處理,緩慢加 入溴水(3.6毫升,70.3毫莫耳),並在室溫下授拌1/2小時, 然後以NazSO; (180毫升’ 5%水溶液)終止反應》快速攪拌 15分鐘’加入EtOAc(約100毫升),有機層被移去且在 102861.doc •60· 1358410
MgS04乾燥,得到9.1克的副標題化合物。外消旋產物來自 Chiral 技術的 Chiralpak® AD-RH® 20x250毫米柱(10毫升 / 分鐘,甲醇為流動相)分離,得到副標題化合物的對映異 構物1 (rt為9_8分鐘)和對映異構物2 (rt為11.4分鐘)。 d.) 4_甲基_4,5,7,8_四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙酯: 將步驟c)之產物(800毫克,2.0毫莫耳)溶於150毫升的 EtOH中,並以800毫克的10% Pd/C (濕式,德固赛E101級) 處理。攪拌隔夜後,加入另一 3 00毫克的Pd,並再授拌連 續3小時。反應產物用矽藻土過濾,用DCM(300毫升)稀 釋’以水(1x300毫升)清洗。有機層於MgS04乾燥及濃縮 後,得到475毫克的副標題化合物。 e·) 2 -演-4-甲基·4,5,7,8 -四氫·嗟吩[2,3-d]ey庚因_6·叛酸乙 職 « 酯: w 將步驟d)之產物(80毫克,0.35毫莫耳)溶解於2毫升1:1的 CHC13/HOAc中’並加入N-溴代丁二乙醯亞胺(62毫克, 0.35毫莫耳)’攪拌1 5分鐘後。用矽膠層析濃縮得到黃油狀 的標題化合物。 f.) 2-溪-4 -甲基 _5,6,7,8-四氫- 4H_嗟吩[2,3-d]e丫庚因: 將步驟e)之產物根據實例20,步驟b)之方法去保護,得 到標題化合物。1HNMR(CD3OD)δ6.97(s,lH),3.46-3.11(m, 7H), 1.39 (d, J-7.2 Hz, 3H); MS: ESI (jL): 246,248 (M+H) ° 實例24 2-溴_8-甲基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-«1]吖庚因(流程7) 102861.doc •61 · 1358410
a.) 2-噻吩·3_基·乙基胺: 將0S吩-3-基-乙腈(5.0克’ 40.6毫莫耳)溶解於50毫升的 THFf。再緩慢加入bH3_THF (61毫升,i Ινί於thf中)。反 應產物加熱到60°C隔夜,然後小心地用4%的液態HC1終止 反應直到不再看到冒泡。粗反應混合物在EtOAc及水(各為 300毫升)中配分。用3〇% NaOH將水層酸化到pH約為12, 產物用DCM/EtOH萃取(4:1,3x),有機萃取物於MgS〇4i 乾燥並濃縮’得到2.9克油狀副標題化合物。 b·)[乙氧基羰基-(2-嗟吩-3-基-乙基)-胺基】_賭酸乙酯: ^ 利用實例1,步驟a)之程序,自步驟a)之產物製得副標題 - 化合物。 c·)[乙氧基羰基-(2-噻吩-3·基-乙基)_胺基卜醋酸:
利用實例1,步驟b)之程序,自步驟b)之產物,製得副 標題化合物。 d.) 8-氧-4,5,7,8-四氫-噻吩丨2,3_d]吖庚因_6羧酸乙酯: 利用實例1,㈣c)之程彳,自#驟〇之產物,製得副標 題化合物。 酯 、)8_伸甲基-4,5,7,8-四氫-嘆吩[2,3_d]e丫庚因·6_缓酸己 2.2毫莫耳)溶解於7毫升的THF 2.04毫莫耳)處理。反應攪拌30 將 MePPh3Br (785 毫克, 中,以KHMDS (408毫克, 1·5毫莫耳)溶於3 分鐘後,加入步驟d)中之產物(35〇毫克 102861.doc -62- 1358410 毫升THF的溶液。攪拌1小時後’將反應以EtOAc稀釋並以 水清洗。將有機層濃縮,產物以矽膠層析(EtOAc/正己炫 梯度)純化,得到188毫克的副標題化合物。 f·) 8-甲基-4,5,7,8-四氫-嘆吩[2,3-d]吖庚因·6-羧酸乙酯: 將步驟a)之產物(59毫克’ 0.25毫莫耳)溶於5毫升的EtOH 中’並以75毫克的10% Pd/C (濕式,德固賽E101級)處理, 並在氫氣流下快速攪拌1小時。過濾反應產物及濃縮後, 得到副標題產物,其不需進一步純化就可使用。 g·) 2·溴-8-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-唉吩【2,3-d】吖庚因: 將步驟f)之產物溶於2毫升1:1的CHCl3/HOAc中,並以 NBS (62¾克,0.35¾莫耳)處理。搜拌1〇分鐘後,將反應 4濃縮至乾,並用矽膠片過濾,用EtOAc洗提。濃縮洗提 ’液’並以2毫升的EtOH和2毫升的40% KOH水溶液處理殘 „餘物。1〇〇。〇加熱14小時後,將反應產物用水稀釋,並以 DCM萃取2次。用製備型HPLC-MS製得標題化合物。外消 旋產物用來自Chiral技術的Chiralpak® AD-RH® 20x250毫 米柱(10毫升/分鐘,甲醇為流動相)分離,得到標題產物的 對映異構物1⑺為丨^分鐘)和對映異構物2 (“為136分 鐘)。11'1麵11仰3〇〇)5 6.92(8,111),3.48-3.34 (111,3取3.17-2-99 (m, 4H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3H); MS: ESI (i): 246, 248 (M+H) 〇 ’ 實例25 2·演I螺環丙基_5,6,7,8四氫.嘆吩[2,3_d】〇丫庚因(流㈣ 102861.doc • 63 - 1358410
a.) 8-螺環丙基·4,5,7,8-四氫-噻吩p,3-d]吖庚因-6-羧酸乙 酯: 將乙rnl2 (2.49毫升,i Μ於正己烧)和CH2I2 (i〇〇微升, 1_24毫莫耳)溶液於DCM中在0°C下攪拌30分鐘。將由實例 24 ’步驟e)之產物(59毫克,0_25毫莫耳)加入DCM (1毫升) 中,反應在周溫下攪拌48小時》反應物用水稀釋及用DCM 萃取。有機層以飽和NH4C1、水及鹽水清洗。濃縮有機層 得到副標題化合物,其不需進一步純化就可使用^ MS: ESI (JL ) : 252 (M+H) 〇 :b·) 2·溴-8-螺環丙基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-<1】吖庚因-6-羧 - 酸乙酯: *9 利用得自步驟a)之產物,以實例18,步驟d)所述之方法 製得副標題化合物,其粗產物不需進一步純化就可使用。 MS: ESI (JL) : 330 (M+H) 〇 c.) 2_演-8-螺環丙基_5,6,7,8·四氫_4Η·噻吩[2,3-d]吖庚因: 利用得自步驟b)之產物,以實例18,步驟e)所述之方 法’製得標題化合物。1H NMR (CD3〇D) δ 6.84 (s,1H),3.20 (t, J=5.1 Hz, 2H)5 3.02 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.08 (d, J=9.6 Hz,2H),1.05 (d,J=9.6 Hz, 2H)。MS: ESI (正):258 (M+H)。 實例26 I02861.doc 2-(咕洛烧-1-項酿基)-5,6,7,8-四氫-411-隹吩【2,3-0】口丫庚因 (流程8)
a. ) 2-氯項醯基·4,5,7,8·四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6_叛酸乙 酯: 將實例1,步驟d)之產物(400毫克’ 1.8毫莫耳)溶解於1〇 毫升的CHCh中,用氣磺醯酸(355微升,1.8毫莫耳)處理。 5分鐘後,用冰終止反應,立刻用DCM (2x10毫升)萃取。 有機萃取物於MgS〇4上乾燥及濃縮後,得到2〇〇毫克固體 副標題產物,其不需進一步純化就可使用。 b. ) 2-(吼洛炫-1-續酿基)-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3-d] 0丫庚 因: 將步驟a)之產物(4 5毫克,0.14毫莫耳)授拌於2毫升的 CHC13中,用吡咯烷(46微升,0.55毫莫耳)處理。搜拌5分 鐘後,反應產物濃縮乾燥,殘餘物溶解於2毫升的EtOH和 2毫升的40% KOH水溶液中。反應在密封容器中加熱到 1 〇〇°C隔夜。冷卻後’反應產物用水稀釋,用DCM (4x3毫 升)萃取。濃縮有機萃取物’並以製備型HPLC-MS純化得 到標題化合物。1H NMR (CD3OD) δ 7.42 (s, 1H),3.43-3.34 (m 4H),3.31-3.24 (m,6H),3.13 (t,J=5.2 Hz,2H),1.81-1.76 (m,4H); MS: ESI (正):287 (M+H)。 實例27 102861.doc • 65- 1358410 5’6,7,8-四氫·4Η·噻吩[2,3_d】吖庚因_2·磺酸二甲基醯胺(流 程8)
利用二甲基胺氫氣鹽酸及Et3N,根據實例26,步驟b)所 述之程序’製得標題化合物。1H NMR (CD3OD) δ 7.38 (s, 1Η), 3.44-3.27 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2·72 (s,6H); MS: ESI (正):261 (M+H)。 實例28 3-甲基-S,6,7,8-四氫-4H-隹吩【2,3-d]吖庚因_2-項酸二甲基 醢胺(流程8)
a. ) 2-氣磺醯基甲基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙酯: 利用實例21,步驟a)的中間產物,根據實例26,步驟a) 所述之方法,製得副標題化合物。反應產物不需進一步純 化就可使用。 b. ) 3·甲基-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩【2,3-d]吖庚因-2-確酸二曱 基醯胺: 利用步驟a)之產物和二甲基胺氫氯酸鹽及Et3N,根據實 -66- l02861.doc ⑧ 135841° 例26,步驟a)所述之方法,製得標題化合物。!H NMR (CD3OD) δ 3.41-3.35 (m, 4H), 3.24 (dd, J=5.1, 6.6 Hz, 2H), 3.04 (t,J=5.2 Hz,2H),2.75 (s,6H), 2.41 (s,3H); MS: ESI (正):275 (M+H) 〇 貧例29 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因_2_羧酸環戊基醯胺(流程
a. ) 2-環戊基胺甲醯基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因_6· 辣酸乙酯: 二 將實例1,步驟d)之產物(50毫克,0.222毫莫耳)於二氯 "乙烷(2毫升)中,與異氰-環戊烷(25微升,0.222毫莫耳)和 AlCh (35毫克,〇·226毫莫耳)於周溫下攪拌4小時。再加入 另外的異氰-環戊烷(25微升,0.222毫莫耳)和A1C13(35毫 • 兔,〇·226毫莫耳),反應攪拌隔夜。反應產物配分在水和 pCM中。用水清洗有機層,並濃縮得到副標題產物,其不 需進一步純化就可使用。MS: ESI (正):337 (M+H)。 b. ) 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩【2,3-d]吖庚因_2_羧酸環戊基醯 胺: 將步驟b)之產物(37毫克,〇.Ul毫莫耳)用溶於DCM (2毫 升)之TMSI (50微升,0.333毫莫耳)處理,於5〇。〇攪拌隔 夜,反應產物再以甲醇(1毫升)處理,濃縮至乾,用製備型 102861.doc -67- 1358410 LC-MS純化得到標題化合物。Ms:现(正):加(m+h)。 實例30 5,6,7,8-四氫·4Η·唉吩[2,3_d】n丫庚因·2•缓酸二甲基酿腔(流程
a·) 2-二甲基胺甲酿基_4,s,7,8_四氫吩[2,3d】〇丫庚因_6_ 羧酸乙酯: 於75°C下,將實例丨,步驟d)之產物(5〇毫克,〇22毫莫 耳)於二氣甲烧中,與光氣氣化亞胺(ph〇sgene iminium • —) (84毫克,〇.518毫莫耳)及紙13 (35毫克,ο· 7毫莫耳)攪拌隔夜。反應產物冷卻到周溫,用水(2毫升)終 '止反應,再以DCM萃取。有機層通過矽藻土片,並濃縮得 到副標題產物,其不需進一步純化就可使用。Ms: esi (正):297 (M+H)。 b.) 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因·2·羧酸二甲基酿胺 利用步驟a)之產物,由實例29,步驟b)所述之方法,製 得標題產物。MS: ESI (正):225 (M+H)。 實例31 (R,S)-2-氛-8-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因(流 程7) 102861.doc -68- 1358410
自實例24,步驟f)所述之中間產物和N—氯代丁二乙醯亞 胺’利用實例24,步驟g)所述之程序,製得標題產物。 MS: iiSi (正):202, 204 (M+H)。 實例32 2,3-— >臭-4-甲基·5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3-d】口丫庚因(流程6)
實例23, 步驟C)之產物藉由描述於實例20
324, 326, 328 (M+H) 〇 稽田描迷於實例20,步驟b)之步 物。1H NMR (CD3OD) δ 3.60-3.52 !·33 (d, J=6.9 Hz, 3H); MS: ESI (iL): 實例33 (R,S)-2-溴-4-甲氧基·5,6,7,8_ 四氫·4Η-噻吩[2,3_d】吖庚因 (流程6)
a.) (R,S)-4-羥基·4,5,7,8-四 酯: 氳-噻吩[2,3-d】吖庚因·6_羧酸乙 硼氫化鈉(154毫克, 4·18毫莫耳)加至溶於 乙醇(2毫升) 102861.doc -69. 中之實例1,步驟C)產物之溶液(200毫克,0.837毫莫耳), 在周溫下攪拌30分鐘。該反應以醋酸終止及配分在dcm及 水中。該有機層以水清洗及濃縮,得到副標題化合物,其 無需進一步純化就可使用。MS: ESI (正):264 (M+Na)。 b·) (R,S)-4-甲氧基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸 乙: 溶於無水THF (2.0毫升)中之步驟a)產物(160毫克,〇.664 毫莫耳)冷卻至-78°C。溶於THF之1 M LHMDS溶液(800微 升’ 0.797毫莫耳)加至該溶液中,將反應加溫至室溫。該 反應加入Mel (63微升’ 0.996毫莫耳),及在周溫下攪拌72 小時。該反應係配分在醋酸乙酯及水中,濃縮該有機層得 到副標題化合物,於隨後步驟使用前,以矽膠層析 (EtOAc/Hex-梯度)純化。MS: ESI (正):278 (M+Na)。 c. ) (R,S)-2-溴-4-甲氧基·4,5,7,8_四氫-嗟吩【2,3-d】吖庚因_ 6·羧酸乙酯: 利用步驟b)之產物,由實例18,步驟d)之方法,製得副 標題化合物。 d. ) (R,S)-2-溴-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫·4Η-嗟吩[2,3-d]吖庚 因: 使用步驟c)之產物,由描述於實例18,步驟e)之方法, 製得標題化合物》MS: ESI (正):262 (M+H)。 實例34 102861.doc
1358410 a. ) 8,8-二甲基-4,5,7,8·四氫-噻吩[2,3_d】吖庚因_6羧酸乙 酯: DCM (5毫升)係冷卻至-78°C,以TiCl4 (274微升,2.5毫 莫耳)處理,再以MuZn (甲笨tl.3毫升之2 M溶液)處理。 在-78 C下擾拌該暗紅溶液1 5分鐘後,將實例24,步驟d)之 產物(100毫克,0.42毫莫耳)以溶於5毫升DCM中之溶液緩 緩加入。反應係加溫至0°C及攪拌2小時。該反應係以冰終 止,該產物以DCM(2x)萃取。該有機萃取物係以MgS〇4乾 燥及濃縮’得到該副標題化合物,其無需進一步純化就可 使用。 b. ) 2-演-8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-隹吩[2,3-d]"丫庚因: 步驟a)之產物(45毫克’ 0.18毫莫耳)溶解於4毫升1:1之 HOAc/CHC13中’以NBS (44毫克,〇·25毫莫耳)處理。授拌 1/2小時後,該反應係濃縮至乾,以各2毫升EtOH及40〇/〇 KOH水溶液處理。該化合物係隔夜加熱至,冷卻及 以水稀釋。該產物以DCM (2x4毫升)萃取兩次,濃縮, 以預備型HPLC-MS純化。NMR (CD3OD) δ 7.19 (s,1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 1.41 (s, 6H); MS: ESI (正):260, 262 (M+H)。 實例35 (R,S)-2-溴-4-乙基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因(流 I02861.doc ⑧ 1358410 程9)
a. ) (E,Z)-4-伸乙基-4,5,7,8-四氫·噻吩[2,3_d〗吖庚因-6_羧酸 乙酯: KHMDS (233毫克,丨.17毫莫耳)加至溶於冷卻至ye之 THF (5毫升)之(乙基)二苯基溴化碟溶液(466毫克,1.26毫 莫耳)中,擾拌該溶液20分鐘。溶於thf (5毫升)之實例1 ’ 步驟c)之產物(200毫克^ 0.837毫莫耳)加至該反應’該反 應於1小時中加熱至周溫。反應以水終止及配分於醋酸乙 酯及水中。濃縮該有機層,該粗產物係藉由矽膠層析 (EtOAc/Hex-梯度)純化,得到151毫克之副標題化合物, 為E及Z異構物之混合物。MS: ESI (正):252 (M+H)。 b. )(R,S)-4-乙基·4,5,7,8·四氫-噻吩[2,3_d】吖庚因·6_羧酸乙 醋: 步驟a)之產物(151毫克,〇.602毫莫耳)以1〇% pd/c (5〇毫 克)於乙醇(3毫升)中在h2 (1大氣壓)下㈣隔夜。該反應係 以矽藻土過濾及濃縮至乾,得到131毫克紫色油之副標題 化a物,其無需進一步純化就可使用。Ms: μι (正). (M+H)。 c·) (R,S)-2-溴-4-乙基_4,S,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因_6· 羧酸乙酯: 102861.doc ⑧ -72- 使用步驟b)之產物,由實例18,步驟d)之方法,製得副 標題化合物,其以未純化之粗形式使用。 d.) (R,S)-2-溪-4-乙基-5,6,7,8-四氫-411-嗟吩[2,3-(1】〇丫庚 因: 使用步驟c)之產物,藉由描述於實例18,步驟e)之方 法’製得標題化合 *«1HNMR(CD3〇D)S6.88(s,1H),3.19-3.28 (m, 3H), 2.92-3.15 (m, 4H), 1.61-1.84 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: ESI (正):260 (M+H)。 實例36 2-溴-3,4-二甲基-各/厂义四氫-姐-噻吩卩^⑷吖庚因^流程今)
a·) 3-溴-4-曱基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙 酯: 實例23 ’步驟c)之產物(對映異構物2,0.75克,1.9毫莫 耳)及Zn (0.25克’ 3.8毫莫耳)加熱於各20毫升之水及h〇Ac 中迴流。1/2小時後,冷卻該反應,以EtOAc稀釋及以水清 洗兩次。該有機層係以MgS04乾燥及濃縮,得到490毫克 如油之副標題化合物,其無需進一步純化就可使用。 b.) 3,4·二甲基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙 酯: 步驟a)之產物(150毫克,0.47毫莫耳)溶解於3毫升二氧 烷中,以Me2Zn (曱苯中0.47毫升2 M)及Pd(ddf)2Cl2(ll毫 102861.doc •73 - 1358410 克’ 0.014毫莫耳)處理。加熱至i〇〇t:3小時後,該反應係 以水终止及過濾。該濾出液係配分在EtOAc及水中(各7毫 升)。該有機層係以MgS04乾燥及濃縮,得到92毫克之副 標題化合物,其無需進一步純化就可使用。 e.) 2-溴·3,4-二甲基-4,5,7,8-四氫-嗟吩[2,3-d】吖庚因-6-叛 酸乙酯: 步驟b)之產物(92毫克,0.36毫莫耳)溶於4毫升1:1之 H0Ac/CHC13中,以NBS (67毫克,0.38毫莫耳)處理。授拌 半小時後’該反應係以EtOAc (70毫升)稀釋,以水(3x30毫 升)及1 M NaOH (2x30毫升)清洗。該有機層係以MgS04乾 無及?辰縮。粗產物藉由石夕膠層析(EtOAc/Hex-梯度)純化, 得到90毫克副標題化合物。 η d.) 2-溴_3,4_二甲基-5,6,7,8-四氫-4Η-垄吩[2,3-d】吖庚因: I 步驟c)之產物以描述於實例20,步驟b)方法去保護。以 預備型HPLC-MS純化後得到標題化合物。1η NMR (CD3OD) δ 3.59-3.08 (m,7H),2.13 (s,3H),1.13 (d,J=7.2 Hz,3H); MS: ESI (正):260, 262 (M+H)。 *對映異構物1可以類似方式製備。 實例37 2-溴-4,4a,5,6,7,8-六氫-3H-1-硫氮雜-環戊[cd]-甘菊環 (流程10)
102861.doc -74· 1358410 a·) (E,Z)-4-乙氧羰基伸甲基_4,5,7,8_四氫-噻吩丨2 3 d】吖庚 因-6-羧酸乙酯: 溶於無水THF( 1〇〇毫升)中之膦醯基醋酸三甲酯(4毫升, 16.74毫莫耳)之溶液,加至溶於71^(15毫升)之1,6“ LHMDS溶液。擾拌該混合物15分鐘後,加入實例1,步驟 c)之產物(2.0克,8.37毫莫耳)。該反應係攪拌隔夜,然後 以額外LHMDS溶液(3.2毫升1.6 M)及膦醯基醋酸三甲酿 (800微升,3.3毫莫耳)處理。攪拌3小時後,該反應藉由水 終止,以DCM稀釋。該有機層係以MgSCU乾燥及濃縮,得 到該副標題化合物’其無需進一步純化就可使用。Ms: ESI (正):310 (M+H)。 b. ) (R,S)-4 -乙氧基幾基甲基-斗^口^-四氫-嘆吩丨之一^卜丫庚 因-6-羧酸乙酯: 步驟a)之產物(2.47克’ 8毫莫耳)係在曱醇(8毫升)中h2(1 大氣壓)下與2.0克10% Pd/C(濕式,德固賽E101型)攪拌72 小時。該反應係以矽藻土過濾’濃縮至乾得到如油之副標 題化合物,其無需進一步純化就可使用。MS: ESI (正): 3 12 (M+H)。 c. ) (R,S)-4-羧甲基-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸 乙酯: 步驟b)之產物(2.47克,8毫莫耳)在周溫下於乙醇(6〇毫 升)中與1 M NaOH (30毫升)攪拌隔夜。該反應係以1 Μ HC1酸化及配分在DCM及水中。該有機層係以水清洗,以 MgS04乾燥及濃縮,得到2.13克如黃色油之副標題化合 102861.doc -75- 1358410 物’其無需進—步純化就可使用。MS: ESI (正):284 (M+H) 〇 d·) (R,S)-3-氣 _3,4,43,5,6,7,8-六氣-1-硫-6-氣雜-環戊[(;(1]_ 甘菊環-6-叛酸己酯: 草醯氣(3毫升,37·7毫莫耳)及催化量之DMF ,加至溶於 DCM (40毫升)之步驟c)產物(2.13克,7 54毫莫耳)之溶 液,該反應係在周溫攪拌丨小時。該反應係濃縮至乾,再 办解於一氣乙烷(1〇〇毫升)。Αία (2 〇克,15丨毫莫耳)加 入至該溶液及胃反應在周溫搜拌㉟夜。豸反應係、以冰終止 及配刀在DCM與水中。濃縮該有機層得到副標題化合物, 其在隨後步驟使用之前,以矽膠層析(Et〇Ac/Hex_梯度, ,分離丨.〇2 克)純化。MS: ESI (正):266 (M+H)。 .e·)(只,8)_3,4,仏,5,6,7,8-六氫-1_硫_6_氮雜_環戊[(^】_甘菊 " 環-6-羧酸乙酯: A1C13 (627笔克’ 4.72毫莫耳)在〇°c加至溶於DCM (2毫 升)之BIMBuHN2 (492毫克,5.66毫莫耳)中。授拌該溶液 分鐘,隨後以溶於DCM (1毫升)之步驟d)產物(25〇毫 克,0.943毫莫耳)溶液處理。加溫至室溫後,該反應以〇1 M HC1逐滴終止及濃縮至乾。該反應係在j μ HC1中稀釋 及以EtOAc萃取。濃縮該有機層得到副標題化合物’其係 在隨後步驟使用之前,以矽膠層析(Et〇Ac/Hex_梯度)純 化。MS: ESI (正):252 (M+H)。 f.) (R,S)-2-演-3,4,4a,5,7,8-六氫小硫·6•氮雜環戍[叫甘 菊環-6-羧酸乙酯: 102861.doc -76- ⑧ 1358410 該副標題化合物係藉由實例18,步驟d)之方法使用步驟 e)之產物製備及係以未純化之粗形式使用。 L) 2-溴-4.4aT5,6,7,8-六氤-3H-1-硇雜-6-氤雜·環戊丨cdl-甘 菊環: 使用步驟f)之產物,藉由描述於實例18,步驟e)之方 法,製得標題化合物,並以製備型HPLC-MS純化。該兩種 對映異構物係使用 Chiral Technologies 之 Chiralpak® AD-RH® 20x250毫米柱(i〇毫升/分Me〇H流動相)分離得到該標 題化合物之對映異構物i (rt=86分鐘)及對映異構物2 ("=10.8分鐘)。巾\]^尺(€〇3〇〇)5 3.45-3.56 (111,211),2.89-
3·〇8 (m,3H),2.45-2.65 (m,4H),1.99-2.04 (m,2H)。MS: ESI (正):260 (M+H)。 • 實例38 * (R,S)·2·甲基-4,4a,s,6,7,8-六氫-3H-1-硫-6·氮雜-環戊[cd]-甘菊環(流程10)
a·) (R,s)-2-甲基 _3,4,43,5,6,7,8_六氫小硫 _6_ 氮雜·環戊 [cd]_甘菊環-6-羧酸乙酯: /分於甲苯(1.5毫升)之2 μ Mejn溶液,加至於二氧烷(1 毫升)之貫例37,步驟f)產物(5〇毫克,〇 15〇毫莫耳)及 pd(ddf)2C12 (4毫克’ 〇〇45毫莫耳)令。加熱至1〇〇它3小時 後’該反應係以水終止,以Et〇Ac萃取。組合該有機層及 ⑧ 1358410 濃縮’得到副標題化合物,其係以未純化之粗形式使用。 MS: ESI (正):266 (M+H)。 1>.)(11,8)-2-甲基-4,43,5,6,7,8-六氫-311-1-硫-6-氮雜-環戊 [cd】-甘菊環: 使用步驟a)之產物,藉由描述於實例18,步驟e)之方 法’製得標題化合物,及由製備型HPLC-MS純化。 NMR (CD3OD) δ 3.52-3.64 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.86-3.10 (m,4H),2.46-2.73 (m,4H),2·23 (s,3H)。MS: ESI (正):194 (M+H)。 實例39 2-第三丁基-4,4a,5,6,7,8-六氫-3H-1·硫-6-氮雜·環戊[cd]-甘 菊環(流程10)
hi (R,S)-2·第三-丁基 _3,4,43.5.7.8-六氣-1-疏-6-氮雜-理戊 fcdl-甘菊環·6·游酸乙酷: 實例37,步驟e)之產物(100毫克,〇 398毫莫耳)、 BF3OEt (50微升,0.398毫莫耳)及第三丁醇(56微升,0.597 毫莫耳)’於二氣乙烷(1毫升)中加熱至75。〇 2小時。該反應 係以水終止及以DCM萃取。組合該有機層及濃縮隔夜,得 到副標題化合物,其係以未純化之粗形式使用。MS: ESI (正):308 (M+H)。 102861.doc -78· 1358410 b.) 2-第二丁基-4,4a,5,6,7,8·六氮-3H-1-硫-6·灸雜-環戊 [cd]-甘菊環 使用步驟a)之產物,藉由描述於實例18,步驟e)之方 法,製得標題化合物〇該兩種對映異構物係使用Chiral
Technologies之 Chiralpak® AD-RH® 20x250毫米柱(1〇毫升 / 为MeOH流動相)分離,得到該標題化合物之對映異構物1 (rt=7.7分鐘)及對映異構物2 (rt=l〇.2分鐘)。iH NMR (CD3OD) δ 3.20-3.34 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.56-2.91 (m, 5H), 2.27-2.39 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.30 (s, 9H) » MS: ESI (正):236 (M+H)。 實例40 • 三氟甲基_5,6,7,8·四氫_4H-噻吩[2,3_d】吖庚因(流程
* F Η 3.)2-碘-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3_(1]吖庚因_6_羧酸乙酯:
於CHCl3 (5毫升)&Ac0H (5毫升)中之實们,步驟❿產 物(470毫克,2.09毫莫耳)之溶液’係在22twN•碘代丁二 1小時後,該反應以 醢亞胺(493毫克,2.19毫莫耳)處理 CHsCh (20毫升)稀釋及倒入飽和NaHC〇3 毫升)。該有 機層係以鹽水清洗(lx2G毫升),U(MgSQ4)及濃縮;得 到如黃色油之粗副標題化合物, 用。 其無需進一步純化就可使 b.) 2-三氟甲基_4,5,7,8_四氫_噻吩【2,3呐吖庚因_6羧酸乙 酯: 102861.doc -79- 1358410 於DMF (0.5毫升)及NMP (0.5毫升)中之步驟3)產物(75毫 克,0.21毫莫耳)之溶液,以聯吡咬(43毫克,〇 27毫莫 耳)、Cul (44毫克,0.23毫莫耳)、KF (13毫克,〇 23毫莫 耳)及三甲基甲矽烷三氟甲烷αι毫升,1〇5毫莫耳)處理。 該反應混合物加熱至8(TC3天。冷卻該反應及藉由矽藻土 過濾,以EtOAc (20毫升)清洗。該洗提液以鹽水(2χ3毫升) /月洗及乾燥(MgS〇4) ’得到如黃色油之粗副標題化合物, 其無需進一步純化就可使用。 c·) 2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3-d】〇丫庚因: 於(0.5毫升)之步驟b)粗產物(26毫克,〇.〇89毫莫 耳)之溶液,在50°C以三甲基碘矽烷(19微升,〇134毫莫 • 耳)處理12小時。該反應藉由加入MeOH終止,將溶劑蒸
♦ 發。殘留物藉由製備型LC/MS純化得到標題化合物。NMR :(300 MHz ’ CDC13) δ 7.18 (s,1H),3.42-3.56 (m,6H),3.31_3 39 (m,2H),2.09 (s,1H)。MS: ESI (正):222 (M+H)。 實例41 3-氯-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-411-嘆吩[2,3-(1】〇丫庚因(节矛„ lb)
8.)2,3-二氯-4,5,7,8-.四氫-嘆吩[2,3-3]〇丫庚因_6_竣酸乙 酯: 10286I.doc -80- 1358410 於CH2C12 (6.25毫升)之實例4,步驟h)產物(323毫克, 1.25毫莫耳)之溶液,冷卻至〇°c,加入三乙胺(522微升, 3.75毫莫耳),再加入氯甲酸乙酯(144微升,1.5毫莫耳)。 1.5小時後,該反應倒至水(25毫升)中,以EtOAc (50毫升) 稀釋。乾燥(MgS04)及濃縮該有機層,得到341毫克(93%) 之副標題化合物,其無需進一步純化就可使用。MS: ESI (正):294, 296 (M+H)。 b. ) 3-氯-2-碘4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因-6-羧酸乙 酯: 於無水THF (2.2毫升)之步驟a)產物(129毫克,0.44毫莫 耳)之溶液,冷卻至-78°C,以1.5當量之n-BuLi (412微升, 0.66毫莫耳)處理,i小時後,該反應係以12之THF溶液(167 4 毫克,0.66毫莫耳)終止。該反應係加溫至22°C及以EtOAc ! (15毫升)稀釋。有機層係以飽和NaS03 (5毫升)、鹽水(5毫 升)清洗及乾燥(MgS04),得到98毫克(58%)之粗副標題化 合物’其無需進一步純化就可使用。MS: ESI (正):386 (M+H)。 c. ) 3-氣-2-三氟甲基_4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因-6-叛 酸乙酯.: 於NMP (0.9亳升)及DMF (0.9毫升)之步驟b)產物(140毫 克,0.363毫莫耳)之溶液,以Cul (76毫克,0.39毫莫耳)、 KF (46.4毫克,0.79毫莫耳)、聯吡啶(74毫克,〇_472毫莫 耳)及TMSCF3 (267微升,1.81毫莫耳)處理。該混合物係加 熱至80°C 12小時。將粗反應混合物以EtOAc稀釋,藉由矽 102861.doc ⑧ 1358410 藻土過濾。該有機相係以Ηβ (2x1毫升)、鹽水(ιχι毫升) 清洗’乾燥(MgSCU)及濃縮。該粗產物係藉由製備型TLc 使用10:1之己烷/EtOAc純化,得到14.4毫克(12.10/〇)之副標 題化合物。 d.) 3-氣-2-三氟甲基·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因: 於ChCl2 (220微升)之步驟c)產物(14_4毫克,0.044毫莫 耳)之溶液’在60。〇下以三曱基碘矽烷(19微升,〇 13毫莫 耳)處理12小時。該反應係藉由加入MeOH終止,將溶劑蒸 發。殘留物係藉由製備型LC/MS純化,得到2.3毫克(18%) 之標題化合物。MS: ESI (正):256 (M+H)。 實例42 ” 演-2-二氟f基-5,6,7,8 -四氫-4H-嗔吩[2,3-d] 〇丫庚因(流程 -- lb)
a·) 3_溴-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因-6-羧酸乙酯: 於AcOH (80微升)及H2〇(1.92毫升)之實例3,步驟a)產物 (148毫克’ 0.39毫莫耳)之溶液,以zn (76毫克,丨.17毫莫 耳)在105t下處理4.5小時。接著將該内容物冷卻至22它, 倒入飽和NaHC〇3 (25毫升),以Et0AC萃取(2χ25毫升)。乾 燥(MgSCU)及濃縮該有機層.,得到8〇毫克(68%)之副標題化 合物,其無需進一步純化就可使用。 b.) 3-溴-2·碘4,5,7,8·四氫-噻吩[2,3_d]吖庚因_6羧酸乙 102861.doc -82- ⑧ 1358410 酯: 於CHC13 (1.0毫升)及AcOH (1.0毫升)之步驟a)產物(124 毫克,0.41毫莫耳)之溶液,以N-碘代丁二醯亞胺(97毫 克’ 0.43毫莫耳)處理30分鐘。接著,該粗反應物倒入飽和 NaHC〇3 (5毫升),以CH2C12 (2x4毫升)萃取。該有機相係 以飽和NaHCCh (3毫升)清洗,乾燥(extreiut柱),濃縮,藉 由製備型TLC (80%己烧:20% EtOAc)純化,得到134毫克 (76%)之副標題化合物。 c. ) 3-溴-2-三氣甲基-4,5,7,8-四氫-隹吩[2,3-d】吖庚因-6-缓 酸乙酯: 於NMP (1毫升)及DMF (1毫升)之步驟b)產物(134毫克, 0.31毫莫耳)之溶液’在50°C下以KF (20毫克,〇·34毫莫 耳)、Cul (65毫克’ 0.34毫莫耳)及聯吡啶(62毫克,〇.4毫 莫耳)處理15分鐘。接著’加入〇.5 Μ三甲基甲石夕炫三敦甲 烷溶液(3.1毫升,1.55毫莫耳)及在8(TC攪拌該反應混合物 1 6小時《該反應混合物係冷卻至22。〇,以chkL (5毫升) 稀釋及以鹽水(10毫升)清洗。該水層係以CHXl2 (3x5毫升) 萃取及乾燥該組合有機層(extrelut柱),通過石夕膠塞,濃 縮,由製備型LC/MS純化,得到26毫克(23%)之副標題化 合物。 d. ) 3 -演-2-二氣甲基-5,6,7,8 -四氮- 4Η-嘆吩[2,3-<ί]πΎ 庚因. 於CHWh (685微升)之步驟c)產物(51毫克,〇 137毫莫 耳)之溶液,在50°C下以三曱基碘矽烷(59微升)處理16小 時。該反應係藉由加入MeOH終止,將溶劑蒸發。該殘留 102861.doc -83- 1358410 物係藉由製備型LC/MS純化,提供16毫克(39%)之副標題 化合物。N^IR(300 MHz,CDCl3)δ4.10-4.40(brs,lH);2·9(^ 3.60 (m,8H)。MS: ESI (正):300, 302 (M+H)。 實例43 3-甲基-5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因(流程3)
a·) 3·甲基_4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3-d]吖庚因-6-羧酸乙酯: 於乾THF (2毫升)之實例42,步驟a)產物(122毫克,〇.4〇 毫莫耳)之溶液,在22°C下以NiCl2 (dppp)(2-3毫克,0·〇〇4 宅莫耳)處理後,逐滴加入1.4 Μ甲基溴化鎮(0.71毫升,1 , 毫莫耳),然後迴流該反應1 6小時。該反應混合物係冷卻 至22°C,以醚(52毫升)稀釋及以1 N HC1 (2毫升)終止。該 ’ 水層係以醚回萃取(3x5毫升)。該組合有機萃取物係以水 (1〇毫升)及乾燥(MgS04)。蒸發該溶劑得到如棕褐色由之 副標題化合物,其無需進一步純化就可使用。 b.) 3-甲基_5,6,7,8-四氫-4H-嘆吩[2,3-d]吖庚因: 於CH2C12(1毫升)之步驟a)產物之溶液,係在5〇。(3以三甲 基碟碎烧處理16小時。該反應係藉由加入Me〇H終止,蒸 發該溶劑。殘留物藉由製備型LC/MS純化,得到1.6毫克之 標題化合物。NMR (300 MHz,CDC13) δ 6.69 (d, J=1 Ηζ,ιΗ). 4*8-5.2 (br s, 1H); 3.20-3.40 (m, 6H); 3.00-3.1 (m, 2H ): 2.14 (d J=1 Hz,3H)。MS: ESI (正):168 (M+H)。 ’ 實例44 102861.doc -84- 1358410 2-第三丁基-3-甲氧基·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因 (流程5)
a.) 2·第三-丁基_3_肀氧基-ms-四氫-噻吩[2,3-d】吖庚因-6-羧酸乙酯: 於0.5毫升DCE之實例18 ’步驟a)產物之攪拌溶液(2〇毫 克’ 0·〇78毫莫耳)中,加入第三·丁醇(25微升,0.26毫莫 耳)’再加入BF3-OEt2 (10微升,0.078毫莫耳)。該反應加 熱至7 5 °C 2小時。將該反應冷卻至室溫,濃縮至乾,該殘 留物無需進一步純化就可使用。MS: ESI (正):312 (M+H)。 • b.) 2-第三-丁基-3-T 氧基-5,6,7,8-四氫-4H·嘆吩[2,3-d】0丫 - 庚因: ψ 步驟a)之產物係以各0.5毫升EtOH及40°/。液態處理。加熱 至.100 C 1 8小時後’冷卻該反應,以水稀釋,以dcm萃取 (2x10毫升)。該有機層係濃縮至乾,該殘留物係藉由製備 型HPLC/MS純化,得到該標題化合物。NMR (300 MHz > CD3OD) δ 3.78 (s, 3H); 3.30-3.38 (m,4H); 3.06-3.15 (m, 2H); 2.94-3.03 (m,2H); 1·45 (s,9H)。MS: ESI (正)·· 240 (M+H)。 實例45 2-第三-丁基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d】吖庚因(流程9) 102861.doc -85- ⑧ 1358410
於2.5毫升DCE之實例i,步驟似物之攪拌溶液(66毫 克,0.29毫莫耳)中,加入第三_ 丁醇(36微升,〇38毫莫耳) 及BF3-〇Et2 (36微升’ 0.29毫莫耳)。該反應係加熱至6〇。。2 小時。該反應係濃縮至乾,以各2毫升Et〇H及4〇%液態 KOH處理,該混合物係加熱至1〇〇t隔夜,冷卻並以水稀 # 釋。該產物係以DCM萃取(2x10毫升),濃縮,由製備型 HPLC/MS純化得到標題化合物。ms: ESI (正).210 (M+H) 〇 實例46 士 : 2_第二-丁基-3·氯_5,6,7,8-四氫-4H-隹吩[2,3-d】〇丫庚因(流 . 程4) 實例47 3-氣-2-(l,i,3,3-四甲基-丁基)-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩【2,3-d] ® °丫庚因(流程4) 實例48 3·氣-S,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因(流程4)
a.) 3-氣-4,5,7,8-四氣-嗔吩【2,3_dl0丫庚因-6-叛酸乙醋: 於THF (6.5毫升)之實例41步驟a)產物〇82毫克,1.3毫莫 102861.doc -86- ⑧ 耳)之溶液,冷卻至-78°(3,以1_6肘11-;8111^溶液(2.26毫 升’ 1.36毫莫耳)處理。1小時後,該反應係以水終止,以 EtOAc萃取(2x30毫升)。該有機層係以鹽水(1x15毫升)清 洗,乾燥(MgS〇4)及濃縮。該粗黃色油藉由石夕勝層析 (EtOAc/Hex-梯度)純化,得到156毫克(46%)之副標題化合 物。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 6.88 (s,1H), 4.19 (q,j=7 Hz, 2H); 3.57-3.72 (m, 4H); 2.29-3.03 (m, 2H); 2.81-2.92 (m, 2H);1.29 (t,J=7 Hz, 3H)。 b. ) 2-第三-丁基_3-氣-4,5,7,8-四氫-噻吩[2,3_dl吖庚因_6_叛 酸乙輯: 於二氣乙烷(3毫升)之步驟a)產物(156毫克,0.6毫莫耳) 之溶液,以t-BuOH (172微升,1.8毫莫耳)及BF3-〇Et2 (113 微升,0.9毫莫耳)處理。該反應混合物係加熱至85°c 6小時 後蒸發該溶劑,得到該粗副標題化合物。 c. ) 2 -第三-丁基-3 -氣-5,6,7,8-四氫-4H·嘆吩[2,3-d] °丫庚 因’實例44 ; 3·氣-2-(1,1,3,3·四甲基-丁基)-5,6,7,8-四氫_ 4Η·噻吩[2,3-d]吖庚因,實例45 : 3-氯-5,6,7,8-四氫-4Η-噻 吩[2,3-d]吖庚因,實例46 : 於EtOH (4毫升)及40%液態KOH (4毫升)之步驟b)粗產物 之〉谷液,以四丁基演化錢(20毫克)處理,加熱至95。〇 2天。 接著’該反應係冷卻至22°C,以CHzCl2 (3x25毫升)萃取。 該有機相以鹽水(1 X 10毫升)清洗,乾燥(MgS〇4)及濃縮至 乾。該殘留物係藉由製備型LC/MS純化,得到該副標題化 合物。(A) hNMR (300 MHz,CDC13) δ 6.50-6.80 (br s,1 H); 102861.doc -87- 1358410 3.05-3.14 (m, 4H); 2.87-2.99 (m,4H); 1.43 (s,9H); MS: ESI (正):244 (M+H); (B) ’H NMR (300 MHz,CDC13) δ 3.58-3.70 (br s, 1 H); 2.98-3.09 (m, 4H); 2.88-2.94 (m, 2H); 2.82-2.87 (m, 2H); 1.91 (s,2H); 1.46 (s,2H); 0.81 (s,9H); MS: ESI (正》300 (M+H); (〇 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.75 (s, 1H); 2.92-3.11 (m, 6H); 2.85-2.90 (m, 2H);2.72-2.82 (br s, 1 H); MS: ESI (正): 188 (M+H)。 實例49 2-溴-5,6,7,8-四氫-4H-呋喃[2,3-d】吖庚因(流程η)
Br * a.)呋喃-2-基-氧-乙酸乙酯: » 溶解於CHCI3 (420毫升)之吱喃-2-基-氧-醋酸(1 5克,1 〇7 毫莫耳),以EtOH (9.6毫升’ 165毫莫耳)及h2S04 (1毫升) 處理’加熱至63°C 12小時。接著,該反應混合物係移至分 液漏斗’以飽和NaHC〇3 (100毫升)清洗。該有機相以鹽水 (100毫升)清洗’乾燥(MgS〇4)及濃縮,得到16.9克(66%)之 上述副標題化合物,其無需進一步純化就可接著使用。 b·)呋喃-2-基·羥基··醋酸: 於EtOH (250毫升)之步驟a)產物(25克,135毫莫耳)之溶 液,冷卻至0°C及以溶於出0(27毫升)之NaBH4溶液(2.5 克’ 66毫莫耳)處理5分鐘。接著,該反應混合物以ac〇h (17毫升)及H2〇 (271毫升)終止及濃縮至乾。該粗油溶解於 10286 丨.doc 1358410 CH2C12 (300毫升)中,以鹽水清洗(2 x 100毫升),乾燥 (MgS〇4)及濃縮’得到17.5克(70%)上述副標題化合物,其 無需進一步純化就可接著使用。 c. ) (3-羧甲基-呋喃-2-基)-醋酸: 於萘烷十氫化萘(193毫升)之步驟b)產物(10.9克,64毫 莫耳)之溶液’以鄰醋酸三甲酯(48_2毫升,384毫莫耳)及 己酸(2.0毫升)處理。接著’該反應混合物係適合維格勒柱 (Vigreaux柱)及加熱至180°C18小時。反應時間第一個6小 時内’每2小時加入額外的己酸(3 X1 ·5毫升)^接著,該反 應係冷卻至22°C及以MeOH萃取,得到27克二酯及萘烷十 氫化萘之粗混合物。該混合物係溶解於]Vie〇H (250毫升), 冷卻至(TC及以2M NaOH (150毫升)處理。12小時後,蒸發 該溶劑,該殘留物溶於2 N NaOH (100毫升)中,及以乙醚 清洗(2x 1 50毫升)。該驗性層係以4 M HC1酸化為pH 1,以 £1〇八(:(4乂100毫升)萃取。將有機層係以鹽水清洗,乾燥 (MgSCU)及濃縮’得到6.4克(54%)之上述副標題化合物。 d. )2-[3-(2-經基-乙基)-〇夫喃-2-基】乙醇: 於乾THF (400毫升)之步驟c)產物(64克,35毫莫耳)之溶 液’冷卻至0°C,10分鐘内逐滴加入溶於thF (174毫升, 1 74毫莫耳)之1 ·〇 Μ BH3溶液。加入完成後,該混合物在 〇 C再搜拌20分鐘’然後加溫至22°C下2小時。接著,該混 合物到入冰的飽和NaHC03 (300毫升)中,以EtOAc (2x200 毫升)萃取。乾燥(MgS〇4)及濃縮該有機層,得到3 5 8克 (65%)副標題化合物。MS: ESI (正):157 (M+H)。 102861.doc -89- ⑧ 1358410 e.)甲烷磺酸2-【3-(2-甲烷磺醯基氧基-乙基)-呋喃-2-基】-乙酯: 於CH2C12 (114毫升)之步驟d.)產物(3.58毫克,22.9毫莫 耳)之溶液’冷卻至0°C,以三乙胺(9.56毫升,68.7毫莫耳) 處理後,於10分鐘内逐滴加入甲烷磺醯氣(3.88毫升,50.4 毫莫耳)。1小時後,該反應混合物係移至分液漏斗中,以 冰水(1x50毫莫耳)、10%檸檬酸(2X50毫升)、飽和NaHC03 (2x50毫升)、鹽水(ιΧ5〇毫升)萃取。乾燥(]VIgS04)該有機 層,濃縮至20毫升,以乾的二氧烷(42毫升)稀釋,並進一 步濃縮,以去除殘餘的CH2C12。二曱磺酸之最終二氧烷溶 液立即進入步驟f)。 f·) 6-苄基-5,6,7,8-四氫-4H-呋喃[2,3-d]吖庚因: 產生於步驟e_)之二曱磺酸二氧烷溶液,係以乾的二氧烷 (168毫升)稀釋後,移至裝有分液漏斗及冷凝器之三頸燒 瓶。加入無水Κζ(:〇3 (46.5克,337毫莫耳)後,將該混合物 加熱至102 C。接著’於45分鐘内逐滴加入溶於二氧貌 (74.4毫升)之苄基胺溶液(7_5克,7〇1毫莫耳),迴流該反 應1 8小時。將混合物冷卻至22°C ’過濾除去鹽及蒸發該溶 劑。該粗油藉由矽膠層析(EtOAc/Hex-梯度)純化,得到 2.56克(49%)(在步驟e)及f)結合的產率)之副標題化合物。 MS: ESI (正):228 (M+H)。 g.) 5,6,7,8-四氫-4H-呋喃[2,3-d]吖庚因氫氯酸鹽: 於無水二氣乙烷(56毫升)之步驟f)產物(2.56毫克,U.3 毫莫耳)之溶液,冷卻至〇。〇 ’以氯甲酸丨_氯乙酯(6丨丨毫 102861.doc -90· 1358410 升’ 56.4毫莫耳)處理,該反應係加溫至22它1小時。該反 應係以CHKl2 (100毫升)稀釋及以飽和NaHC〇3 (50毫升)清 洗。該飽和NaHCCh以Cl^Ch萃取,該結合之有機層以鹽 水(50毫升)清洗,乾燥(MgS〇4)及濃縮,得到油性殘餘 物,溶於無水MeOH (150毫升)中迴流1小時。蒸發該 MeOH,該粗產物與醚磨碎及過濾,得到171克(87%)之副 標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 9_56 (br s,2 H); • 7.43 (d, J=2 Hz, 1H ); 6.34 (d, J=2 Hz, 1H ); 3.18-3.30 (br m, 4 H); 3.03-3.10 (br m, 2 H); 2.74-2.82 (br m, 2H); MS: ESI (jL): 138 (M+H); h·) 4,5,7,8-四氫-呋喃【2,3_d]吖庚因-6-羧酸第三_ 丁酯: , 於丙酮(7_2毫升)及水(7.2毫升)之步驟§)產物(5〇〇毫 '" 克’2.88毫莫耳)之溶液,以NaHC03 (484毫克’5.76毫莫 " 耳)及二碳酸二-第三丁酯(691毫克,3.17毫莫耳),在猛烈 攪拌下處理1小時》該内容物以HaO (1 〇毫升)處理,以 φ EtOAc萃取(2x50毫升)。乾燥(MgS04),濃縮,及藉由層析 (EtOAc/Hex-梯度)純化該有機層,得到643克(94%)之副標 題化合物。MS: ESI (正):238 (M+H)。 i.) 2-溴-5,6,7,8-四氫-4H-呋喃[2,3-d】吖庚因 於CHC13 (527微升)及AcOH (527微升)之步驟h)產物(50 毫克,〇·21毫莫耳)之溶液,在22t;uN•溴代丁二醯亞胺 (38.1毫克,0.21毫莫耳)處理。}小時後,該内容物係倒入 飽和NaHC〇3中,以EtOAC萃取(2x5毫升)。該有機層係以 鹽水清洗(1x5毫升),乾燥(MgS04)由製備型TLC (80%己 102861.doc -91 · 1358410 烷:20%EtOAc)純化,得到2-溴-4,5,7,8-四氫-呋喃[2,3-d]吖 庚因-6-羧酸第三·丁酯,其係以二氧烷(2毫升)中4 M HC1 直接處理。將二氧烷蒸發,將殘留物係溶解於MeOH中, 由製備型LC/MS純化得到1.3毫克之標題化合物。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.08 (s, 1H); 3.02-3.07 (m, 4H); 2.89-2.92 (m,2H); 2.57-2.70 (m,3H); MS: ESI (正):216, 218 (M+H)。 利用下列步驟評估本發明之代表化合物作為5HT2C受體 激動劑。本分析之結果係如表1所示。
細胞培養
VNV異型:表現人類5HT2C 受體(Burns et al.,NATURE 387:30308,1997)之 HEK 293 EBNA,在 37〇C 下於 5% C02 氣 體中,生長於含10%透析FBS、9微克/毫升滅瘟素之DMEM 中〇 鈣移轉作用
表瑪人類5HT2C受體(2xl04/孔)之HEK 293 EBNA細胞, 係接種至黑色384-孔膠原蛋白塗布平板上,在37°C下5% C02/95%空氣中培養隔夜。去除培養基後,細胞係根據指 示說明以含妈3染劑(Molecular Device, CA)之HBSS緩衝液 (137 mM NaCl、5.4 mM KC1、5.5 mM葡萄糖、20 mM Hepes、pH 7.5、2.1 mM MgCh、0.3 mM CaCh、〇·〇2 mM MgS04、3.0 mM NaHC03及 0.64 mM KH2P04)、2.5 mM丙 績舒(probenecid)及 0.08% pluronic acid 處理 60分鐘。將化 合物於 CsCl Ringers 緩衝液(58.3 mM CsCM、5.4 mM KC1、 5.5 mM葡萄糖、20 mM Hepes、pH 7.5、2.1 mM MgCh、 102861.doc 92· 1358410 1.2 mM CaCl2)中稀釋。5HT係作為正對照組。配體誘導之 約釋出及所得之螢光,以螢光成像平板讀計(Fluorometric Imaging Plate Reader, FLIPR, Molecular Device, CA)測量。 數據分析 所有數據係利用Prism 4.0軟體分由非線性最小平方曲線 配適法而分析。在FLIPR中之鈣誘導螢光之激動劑刺激, 適配至Z型反應(sigmoidal dose response),使用公式Y=底 + (頂-底)/(1 + 10A((LogEC50-X)),其中X係化合物濃度之對 數及Y係螢光反應。
102861.doc 93 1358410 表1 實例編號 分子 5-HT2c EC50 (hVSV,μΜ)1
<0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 102861.doc ·94· >10 1358410
1358410 13
<10
16
17 18
102861.doc -96- ⑧ 1358410
<0.01 <0.1 <0.01
23,鏡像異構物1 23,鏡像異構物2
<0.1<0.1 24,鏡像異構物1 24,鏡像異構物2
<0.1 <0.1 102861.doc -97- ⑧ 1358410
1358410 31
<0.1 32,鏡像異構物1 32,鏡像異構物2
<10 <0.1 33
<1
MeO
<10 <0.1 36,鏡像異構物1 36,鏡像異構物2
>10<1 102861.doc -99 1358410 37,鏡像異構物 137,鏡像異構物 2
38
.ς
<1 39,鏡像異構物1 39,鏡像異構物2
<0.1<0.01 40
<0.01
<0.1 <0.01 102861.doc -100- <11358410
<0.01 <0.1 <0.1 <10 <10 <1 10286l.doc -101 - ⑧
Claims (1)
- 其中:X為s ;Ri為選自鹵素、(^_8烷基 組成之群; 、s〇2N(r_5)2及全齒烷基所 C 1 _8烧基和 R2分別係由下列組成之群中選出:氫、鹵素 〇R5,或與r3—起形成一5員環; R3為氫或cN8烷基; R3 a為氣; R4為氫或cN8烷基; R4a為氫;且 R·5為氫或Ci.8烧基; 或其醫藥上可接受之鹽。 2.如請求項丨之化合物,其係選自下列所組成之群: 2-溴_5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2 鼠-5,6,7,8-四氯-4H-嗟吩[2,3-d]0丫 庚因; 2,3·二溴 _5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2,3-二氣·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2-漠-3-氣-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]n丫庚因. 2-氯-4·曱氧基-5,6,7,8_四氫_4H_噻吩[2,3_d]叮庚因 2-氯-4-甲基 _5,6,7,8_ 四氫-4H-噻吩[2,3-d]。丫庚因. 10286M000330.doc 2,夂二氣·4·甲基·5,6 7 8·四氫噻吩[23d]吖庚因; (4-氟-笨基)-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3-d]吖庚因; (2’5-—氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-售吩[2,3-d]吖庚因. (3'氯-4-氧-苯基)_5,6,7,8-四氫-41^-嗟吩[2,3-(1]吖庚因· (2’5-—氯-苯基)·5,6,7,8-四氫-4H-售吩[2,3-d]吖庚因. 2 (5-氟-2-甲氧基-苯基)_5,6,7,8_四氫_411_噻吩[23{1]吖庚因 2(3’4,5-二曱氧基_苯基)_5,6 7 8_四氫_411_噻吩[2,3^吖庚因 2_(4-乙氧基-苯基)·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因· 2 (4-乙基-苯基)_5,6,7,8-四氫-411-嗟吩[2,3-(1]吖庚因· 2 (3-曱氧基-苯基)·5,6,7,8-四氫-4H-。塞吩[2,3-d]吖庚因. 2-苯基-5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(1]吖庚因; 2 蔡 基 _5,6,7,8-四氫-4H-售吩[2,3-d]n丫庚因; 2_萘-2-基-5,6,7,8·四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2- (2,6_二氟-苯基)_5,6,7,8_四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 3- (2,6-二氟-苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-售吩[2,3-d]吖庚因· 2- (2-氣-6-氟-苯甲基)_5,6,7,8_四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因· 3- 溴·2-(2-氯敗·苯甲基)_5,6,7,8·四氫·4η·噻吩[23_d]叮庚因 2·';臭-3-甲基-5,6,7,8-四鼠-4H-嗟吩[2,3-d]°丫庚因. 2-溴-3-曱氧基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2-溴-4-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因· 2-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因-2-續酸二甲龙 ^ τ %酿胺: 3-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-嗟吩[2,3-d]°丫庚因-2-續酸二甲義酿 2->臭-4,48,5,6,7,8-六鼠-311-1-硫-6-氮雜-環戍[(^]甘菊^5£. -2- 10286M000330.doc 2_曱基-4,扣,5,6,7,8-六氫-311-1-硫-6-氮雜_環戊[(^]甘菊環 2_二氣甲基-5,6,7,8-四氫_411-噻吩[2,34]吖庚因 3_溴-2-三氟甲基_5,6,7,8_四氫-4Η-噻吩[2,3_d]吖庚因 2-第三-丁基_3·甲氧基_5,6,7,8_四氫_4H_噻吩[23d]吖庚因及 或其醫藥上可接受之鹽。 ’ 3.如請求項1之化合物’其係選自下列所組成之群: 2’3·二氯-5,6,7,8-四氫-4H-嚷吩[2,3-d]吖庚因; 2-溴_3-氯·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 2-溴-3-甲基_5,6,7,8_四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 2-溴-3-曱氧基_5,6,7,8-四氫-411-噻吩[2,3-(1]吖庚因. 2-溴-4-甲基_5,6,7,8-四氫-4^1-噻吩[2,3-(1]吖庚因; 2-溴-8-曱基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 5,6’7’8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因-2-磺酸二甲基醯胺. 甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因-2-磺酸二甲基醯胺. 2 /臭4,4a,5,6,7,8-六鼠-3H-1-硫-6-氮雜·環戊[C(j]甘菊穿. 2甲基-4,4&,5,6,7,8-六風-311-1-硫-6-氮雜-環戊[(:(|]甘菊淨. 2_三氟甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因; 3漠2-二氣甲基-5,6,7,8 -四氮- 4H-0塞吩[2,3-d]0丫庚因·及 2·第三丁基-3-甲氧基·5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]吖庚因. 或其醫藥上可接受之鹽。 4.如請求項丨之化合物,其係選自由下列所組成之群: 2-(4-三氟甲氧基-笨基)_5,6,7 8_四氫_4H_噻吩[2,3_d]〇丫庚因. 2-(2·三氟曱基-苯基)-5,6,7 8_四氫_411_噻吩[2,3 d]吖庚因. 2-(°比。各烧-1-確酿基)·5,6,7,8·四氫-4H-嘆吩[2,3-d]。丫庚因· 102861-1000330.doc 1358410 或其醫藥上可接受之鹽。 5. 一種醫藥組合物,其包括至少一種如請求項1、2、3或4 之化合物及醫藥上可接受之載體。 6. 一種如請求項1、2、3或4之化合物之用途,其'係用於製 備治療期望調節5-HT2c功能之病人的疾病、失調及/或病 況之藥劑。 102861-1000330.doc
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