JP2013536834A - ヒスタミンh3受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物 - Google Patents
ヒスタミンh3受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013536834A JP2013536834A JP2013526597A JP2013526597A JP2013536834A JP 2013536834 A JP2013536834 A JP 2013536834A JP 2013526597 A JP2013526597 A JP 2013526597A JP 2013526597 A JP2013526597 A JP 2013526597A JP 2013536834 A JP2013536834 A JP 2013536834A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- yloxy
- cyclobutyl
- piperidin
- dihydro
- thiazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 title description 8
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 title description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 198
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 22
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 4-cyclobutyl-cyclohexyloxy Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 20
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- PKCWKNXUGZAUMT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl]propanamide Chemical compound S1C=2CC(NC(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 PKCWKNXUGZAUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 8
- AKZMLFLGBIKCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d][1,3]oxazol-5-yl]propan-1-one Chemical compound O1C=2CN(C(=O)CC)CC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 AKZMLFLGBIKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QSLDIPUHQBHQGY-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1SC=N2 QSLDIPUHQBHQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CHIMVTGAZMHAHV-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.N1=CSC=2CNCCC21 Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.N1=CSC=2CNCCC21 CHIMVTGAZMHAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIGSEWWWIYNCJX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]oxazol-5-yl]propanamide Chemical compound O1C=2CC(NC(=O)CC)CC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 RIGSEWWWIYNCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- QVLKOXLLRLMXDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutyl-3-fluoropiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(C(C1)F)CCN1C1CCC1 QVLKOXLLRLMXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWYIFWNGUWGKBB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutyl-3-methylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(C(C1)C)CCN1C1CCC1 NWYIFWNGUWGKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHBXIASJOCVUGY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylazepan-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCCN1C1CCC1 RHBXIASJOCVUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBPRARPMASUKEI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylazetidin-3-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(C1)CN1C1CCC1 LBPRARPMASUKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOSHPMOCJYMEPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazol-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 FOSHPMOCJYMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJQISAMAVYLEH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4-methyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2C(C)N(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 JUJQISAMAVYLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQNZHBVKEXLBOK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5,6-dihydropyrrolo[3,2-d][1,3]thiazol-4-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2N(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 WQNZHBVKEXLBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMBJASAQRIPKQL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound O1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 JMBJASAQRIPKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLNUILBNSMSXDI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-cyclopropylethanone Chemical compound C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)CC1CC1 FLNUILBNSMSXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDFBBOFWFDOQOW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-morpholin-4-ylethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)CN1CCOCC1 XDFBBOFWFDOQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXTHPSOIZPDDLC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-piperidin-1-ylethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)CN1CCCCC1 KXTHPSOIZPDDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTLBCQRDLSQPCC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 ZTLBCQRDLSQPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUXDYNHLQIJBNN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2N(C(=O)CC)CCCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 QUXDYNHLQIJBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IGIGYRUJDJOYIC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6-methyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound N=1C=2CC(C)N(C(=O)CC)CC=2SC=1OC(CC1)CCN1C1CCC1 IGIGYRUJDJOYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WEZXOUOPMBOVDX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-7-fluoro-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CC(F)C=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 WEZXOUOPMBOVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCNFJOWKUUPGKK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-7-methyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CC(C)C=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 PCNFJOWKUUPGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MPNDUGLSHMLMNP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpyrrolidin-3-yl)oxy-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazol-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CC=2N=C1OC(C1)CCN1C1CCC1 MPNDUGLSHMLMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJTWDLYGKPIEGH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC1CCN(CC(F)(F)F)CC1 OJTWDLYGKPIEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VFZHZNKPZWKPGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC1CCN(CCO)CC1 VFZHZNKPZWKPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HKFAWRDDACXPLV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(ethoxymethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(COCC)CCC1OC(S1)=NC2=C1CN(C(=O)CC)CC2 HKFAWRDDACXPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZJYXZROVNJDGC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-4-[(5-propanoyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)oxy]piperidine-3-carbonitrile Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(C(C1)C#N)CCN1C1CCC1 TZJYXZROVNJDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHYOKROHFSOQGV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)N)=CC=C1N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 PHYOKROHFSOQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCZCAAKMXYSTHZ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-3-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CN(CCC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CC1 UCZCAAKMXYSTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTBZVVSBDLMTRH-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(2-fluorophenyl)methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.FC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 BTBZVVSBDLMTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UGEVDFZCBQVAPL-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(4-methoxyphenyl)methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 UGEVDFZCBQVAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SPTPPVFWPBQUCH-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CCOCC1 SPTPPVFWPBQUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNJHMUOQBORPSS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 BNJHMUOQBORPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIJSRQAAAUBOGY-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopentylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CCCC1 CIJSRQAAAUBOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRJNPYAXURHACS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CC1 WRJNPYAXURHACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ICVRDYPBYNWZHS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-piperidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)N1CCCCC1 ICVRDYPBYNWZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPDMUXFBYXSFBS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-pyridin-3-ylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C=1C=CN=CC=1C(=O)N(CC=1S2)CCC=1N=C2OC(CC1)CCN1C1CCC1 KPDMUXFBYXSFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIXZAALZAOKPOR-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-pyridin-4-ylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C=1C=NC=CC=1C(=O)N(CC=1S2)CCC=1N=C2OC(CC1)CCN1C1CCC1 QIXZAALZAOKPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJQQRQZJRDNEQQ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1CCC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2N1C(=O)C1CC1 NJQQRQZJRDNEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYPUNNQDNKXBOT-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CCC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2N1C(=O)C1CC1 CYPUNNQDNKXBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXYNDJCTOVAETQ-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CCC1 SXYNDJCTOVAETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NANPRQMTXLQPRB-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]methanone Chemical compound C1CCC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2N1C(=O)C1CCC1 NANPRQMTXLQPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUZWXTQJSBGMQF-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[2-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CC3)SC=2CN1C(=O)C1CCC1 TUZWXTQJSBGMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YVQJZSGSTWBWOC-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[2-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1OC(S1)=NC2=C1CN(C(=O)C1CCC1)CC2 YVQJZSGSTWBWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZDRZXSDEAHJEU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[2-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CC3)SC=2CN1C(=O)C1CC1 MZDRZXSDEAHJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DYXVYNGGEKWDLN-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[2-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CN(C(C)C)CCC1OC(S1)=NC2=C1CN(C(=O)C1CC1)CC2 DYXVYNGGEKWDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZZXICOIWKYZLI-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[2-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CN(CC(C)C)CCC1OC(S1)=NC2=C1CN(C(=O)C1CC1)CC2 IZZXICOIWKYZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- IVFJIUUCPGTSQL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-7-yl]propanamide Chemical compound S1C=2C(NC(=O)CC)CCCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 IVFJIUUCPGTSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MLZZSGDCFDLYQB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]oxazol-6-yl]propanamide Chemical compound O1C=2C(NC(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 MLZZSGDCFDLYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVJZCHPUQPUQHA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]thiazol-5-yl]propanamide Chemical compound S1C=2CC(NC(=O)CC)CC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 GVJZCHPUQPUQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTHXYIDYEPHXTI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]thiazol-6-yl]propanamide Chemical compound S1C=2C(NC(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 ZTHXYIDYEPHXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CCCCC1[C@](CC*CC2CCCCC2)C1 Chemical compound CCCCC1[C@](CC*CC2CCCCC2)C1 0.000 description 4
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RXXKNZKFRAFFOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(Br)=N2 RXXKNZKFRAFFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 3
- LAATXTWLHSYCTJ-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-6-yl)-cyclopropylmethanone Chemical compound C1CC=2SC(Br)=NC=2CCN1C(=O)C1CC1 LAATXTWLHSYCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUNNYLNXZGMROC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylazepan-4-yl)oxy-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazol-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CC=2N=C1OC(CC1)CCCN1C1CCC1 YUNNYLNXZGMROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSYLWFGPLNSQI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 MSSYLWFGPLNSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFNHWMSTHVIRFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1CCC1 DFNHWMSTHVIRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEKZZGYAMXXHTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1CCC1N1CCC(OC=2SC=3CNCCC=3N=2)CC1 ZEKZZGYAMXXHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- YJSMZVNZWQFKDL-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)N1CCOCC1 YJSMZVNZWQFKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRWKPTHCGRFBLP-UHFFFAOYSA-N [3-[(5-cyclobutyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CCC(OC=2SC=3CN(CCC=3N=2)C2CCC2)CN1C(=O)C1CC1 PRWKPTHCGRFBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DULXQCHUPLLFLP-UHFFFAOYSA-N [4-[(5-cyclobutyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC(OC=2SC=3CN(CCC=3N=2)C2CCC2)CCN1C(=O)C1CC1 DULXQCHUPLLFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- IYHSCTMUOVWIJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(Br)=N2 IYHSCTMUOVWIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEVUDXCQHLXNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 JYEVUDXCQHLXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRLUPPCEVGEILF-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-6-yl)-cyclopropylmethanone Chemical compound C1CC=2SC(N)=NC=2CCN1C(=O)C1CC1 IRLUPPCEVGEILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KBJFODXPSAJIBX-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropanecarbonyl)azepan-4-one Chemical compound C1CCC(=O)CCN1C(=O)C1CC1 KBJFODXPSAJIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSTXOEJXDCGWFI-UHFFFAOYSA-N C1CC(=O)CC(N(C1)C(=O)C2CC2)Br Chemical compound C1CC(=O)CC(N(C1)C(=O)C2CC2)Br RSTXOEJXDCGWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001016833 Homo sapiens Histamine H3 receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1=O ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001016835 Rattus norvegicus Histamine H3 receptor Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSJSNSYHQNXAI-UHFFFAOYSA-N [2-(4-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-6-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound C1CC=2N=C(OC3(CCNCC3)C3CCC3)SC=2CCN1C(=O)C1CC1 GRSJSNSYHQNXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHPWGYTSXHHPI-UHFFFAOYSA-N azepan-4-one Chemical compound O=C1CCCNCC1 GMHPWGYTSXHHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JTLUDNNPYXJUBR-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)propanamide Chemical compound C1C(NC(=O)CC)CCC2=C1SC(Br)=N2 JTLUDNNPYXJUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BMLHPGOMLGKYIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(N)=N2 BMLHPGOMLGKYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORMQSOBDBIXCHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-4-oxocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(=O)C(Br)C1 ORMQSOBDBIXCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVFPGFWUKBXPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-oxocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(=O)CC1 WYVFPGFWUKBXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
ヒスタミンH3受容体は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)であり、ヒスタミンファミリーの4つの受容体のうちの1つである。ヒスタミンH3受容体は1983年に同定され、そのクローニングおよび特徴付けは1999年に行われた。ヒスタミンH3受容体は、より大きな程度で中枢神経系において、およびより少ない程度で末梢神経系において発現される。
式中、
R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、
、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
R4は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
R5は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれの場合で、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシより独立して選択され;
R2は、水素、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
XはS、NまたはOであり;
YはCまたはNであり;
「p」は0〜2の整数であり;
「q」は0〜2の整数であり;
「r」は0〜1の整数である。
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート;
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート;
[4-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[3-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド;
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;および
それらの薬学的に許容される塩。
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
式(I)の化合物を治療に使用するために、通常、標準的な薬務に従ってそれを薬学的組成物へと製剤化する。
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する工程、または
ii)薬学的に許容される塩を形成する工程。
工程(i):3-ブロモ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(30 mL)およびジエチルエーテル(30 mL)中の4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 50 mmol)および塩化アルミニウム(0.67グラム, 5 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、次いで30分間にわたって臭素(2.6 mL, 50 mmol)で処理した。0〜5℃で24時間、反応マスを撹拌した。反応の完了後、得られた固体を濾過し、母液を真空下で濃縮した。得られた粗製物をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(10グラム)を得た。
イソプロパノール(100 mL)中の3-ブロモ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 35 mmol, 上記工程で得られた)およびチオ尿素(3.28グラム, 42 mmol)の懸濁液を1時間還流した。反応の完了後、反応マスを濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテル(50 mL)で粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(10グラム)を得た。
アセトニトリル(50 mL)中の2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 40 mmol, 上記工程で得られた)および臭化銅(II)(9.6グラム, 43 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。亜硝酸tert-ブチル(5.1 mL, 43 mmol)を0℃で30分間にわたって滴下した。30分間反応マスを撹拌し、反応マスを6N塩酸溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 0.5 / 9.5)によって精製し、表題化合物(3.0グラム)を得た。
工程(i):(3-ブロモ-4-オキソ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(30 mL)およびジエチルエーテル(30 mL)中の(4-オキソ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 46 mmol)および塩化アルミニウム(0.25グラム, 2 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、次いで30分間にわたって臭素(2.4 mL, 46 mmol)で処理した。0〜5℃で24時間、反応マスを撹拌した。反応の完了後、得られた固体を濾過し、下層の濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(9.0グラム)を得た。
質量(m/z): 292.3 (M+H)+, 294.3 (M+3H)+。
イソプロパノール(100 mL)中の3-ブロモ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9グラム, 31 mmol, 上記工程で得られた)およびチオ尿素(2.4グラム, 31 mmol)の懸濁液を1時間還流した。反応の完了後、反応マスを濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテル(50 mL)で粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(9グラム)を得た。
アセトニトリル(70 mL)中の2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(9グラム, 33 mmol, 上記工程で得られた)および臭化銅(II)(8.3グラム, 37 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。得られたマスを0℃で30分間にわたって亜硝酸tert-ブチル(4.5 mL, 37 mmol)で処理した。反応マスを30分間撹拌し、6N塩酸溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 0.5 / 9.5)によって精製し、表題化合物(2.3グラム)を得た。
工程(i):2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(20 mL)中の1-シクロブチル-ピペリジン-4-オール(1.6グラム, 10 mmol)を、30分間にわたって徐々に、テトラヒドロフラン(20 mL)中の水素化ナトリウム(0.9グラム, 18 mmol)の冷却および撹拌した懸濁液で処理し、反応混合物を1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(30 mL)中の2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(3グラム, 9 mmol, 調製1で得られた)の溶液を15分間にわたって滴下し、反応物を6時間還流した。反応マスを氷冷水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 1 / 1)によって精製し、表題化合物(2.0グラム)を得た。
ジクロロメタン(30 mL)中の2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.0グラム, 5 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を0℃にてトリフルオロ酢酸(5.0 mL, 50 mmol)で処理した。反応マスを4時間撹拌した。反応の完了後、反応マスを氷冷水中へクエンチし、40%水酸化ナトリウム水溶液を使用することによってpHを10に調整した。生成物をジクロロメタン(3×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、表題化合物(1.3グラム)を得た。
ジクロロメタン(30 mL)中の2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン(1.3グラム, 4 mmol, 上記工程で得られた)およびトリエチルアミン(1.9 mL, 13 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。ジクロロメタン(5 mL)中の塩化プロピオニル(0.4 mL, 5 mmol)を15分間にわたって滴下し、反応物を30分間撹拌した。反応マスを氷冷水上へ注ぎ、生成物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム, 2 / 98)によって精製し、表題化合物(1.0グラム)を得た。
メタノール(10 mL)中の1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン(0.8グラム, 2.3 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を0℃にてL(+)-酒石酸(0.34グラム, 2.3 mmol)で処理した。反応マスを約1時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物(1.1グラム)を得た。
工程(i):1-シクロプロパンカルボニル-アゼパン-4-オンの調製
ジクロロメタン(15 mL)中のアゼパン-4-オン(1.75グラム, 15.3 mmol)およびトリエチルアミン(6.45 ml, 3.1 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。ジクロロメタン(2 mL)中の塩化シクロプロピオニル(0.17 mL, 1.8 mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌した。反応マスを氷冷水上へ注ぎ、生成物をジクロロメタン(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、表題化合物(2.7グラム)を得た。
酢酸(30 mL)中の1-シクロプロパンカルボニル-アゼパン-4-オン(2.7グラム, 14.9 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を10℃へ冷却し、15分間にわたって臭素(0.71 mL, 14.9 mmol)で処理した。得られたスラリーを窒素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後、マスを濃縮乾固し、表題化合物(3.87グラム)を得た。
質量(m/z): 260, 262 (M+H)+。
イソプロパノール(40 mL)中の5-ブロモ-1-シクロプロパンカルボニル-アゼパン-4-オン(3.87グラム, 14.8 mmol, 上記工程で得られた)およびチオ尿素(1.13グラム, 14.8 mmol)の懸濁液を6時間還流した。反応の完了後、反応マスを濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム, 3 / 97)によって精製し、表題化合物(0.4グラム)を得た。
アセトニトリル(40 mL)中の(2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル)-シクロプロピル-メタノン(0.4グラム, 1.68 mmol, 上記工程で得られた)および臭化銅(II)(0.37グラム, 1.68 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。亜硝酸3級ブチル(0.2 mL, 1.68 mmol)を0℃で10分間にわたって滴下した。反応マスを30分間撹拌し、反応マスを3N塩酸溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 7 / 3)によって精製し、表題化合物(0.053グラム)を得た。
テトラヒドロフラン(3 mL)中の1-シクロブチル-ピペリジン-4-オール(0.04グラム, 0.26 mmol)を、5分間にわたって徐々に、テトラヒドロフラン(8 mL)中の水素化ナトリウム(0.021グラム, 0.51 mmol)の冷却および撹拌した懸濁液で処理し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。テトラヒドロフラン(3 mL)中の(2-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル)-シクロプロピル-メタノン(0.053グラム, 0.17 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を5分間にわたって滴下し、15時間還流した。反応マスを氷冷水上へクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム 3 / 97)によって精製し、表題化合物(0.05グラム)を得た。
メタノール(5 mL)中の[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノン(0.078グラム, 0.208 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を0℃にてL(+)-酒石酸(0.031グラム, 0.208 mmol)で処理した。反応マスを約1時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物(0.1グラム)を得た。
工程(i):2-ブロモ-4-5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミンの調製
ジクロロメタン(30 mL)中の(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.50グラム, 1.5 mmol, 調製2で得られた)の溶液を0℃にてトリフルオロ酢酸(1.1 mL, 15 mmol)で処理した。反応マスを4時間撹拌した。反応の完了後、マスを氷冷水でクエンチし、40%水酸化ナトリウム水溶液を使用することによってpHを10に調整した。生成物をジクロロメタン(3×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、表題化合物(0.36グラム)を得た。
質量(m/z): 233.0 (M+H)+, 235.0 (M+3H)+。
ジクロロメタン(15 mL)中の2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミン(0.36グラム, 1.5 mmol, 上記工程で得られた)およびトリエチルアミン(0.43 mL, mmol)の溶液を0℃へ冷却した。ジクロロメタン(2 mL)中の塩化プロピオニル(0.17 mL, 1.8 mmol)を添加し、反応マスを30分間撹拌した。反応の完了後、マスを氷冷水上へ注ぎ、生成物を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム, 2 / 98)によって精製し、表題化合物(0.4グラム)を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の1-シクロブチル-ピペリジン-4-オール(0.25グラム, 1.6 mmol)を、30分間にわたって徐々に、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の水素化ナトリウム(0.1グラム, 2.08 mmol)の冷却および撹拌した懸濁液で処理し、反応混合物を1時間さらに撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中のN-2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-プロピオンアミド(0.4グラム, 1.3 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を10分間にわたって滴下し、得られたマスを48時間撹拌した。反応の完了後、マスを氷冷水上へクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 1 / 1)によって精製し、表題化合物(0.068グラム)を得た。
実施例67:ヒトまたはラットヒスタミンH3受容体についての結合および機能アッセイ
化合物は以下の手順に従って評価することができる。
受容体供給源:ラット脳前頭皮質または
CHO細胞中で発現された組換えヒトcDNA
放射性リガンド:[3H] R-α-メチルヒスタミン
最終リガンド濃度 - [3.0 nM]
非特異的決定基:R-α-メチルヒスタミン(100 uM)
参照化合物:R-α-メチルヒスタミン
正の対照:R-α-メチルヒスタミン
漸増濃度の試験化合物または標準物を、室温で60分間、5 mM MgCl2および50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)中で膜受容体および放射性リガンドと共にインキュベートした。ガラス繊維フィルター上への迅速な真空濾過によって、反応を終わらせた。フィルター上へ捕えられた放射活性を決定し、対照値と比較し、試験化合物とクローン化ヒト受容体結合部位またはラット受容体結合部位との相互作用を確認した。
NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)から得られた雄性ウィスターラット(230〜280グラム)を実験動物として使用した。各ケージに動物を3匹ずつ収容した。動物を一晩絶食に保ち、12時間明/暗サイクルに維持した。第0日および第2日に、3匹のラットへ新規化学物質(NCE)を経口(3または10 mg/kg)および静脈内(1または5 mg/kg)投与した。
NIN(National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)から得られた雄性ウィスターラット(230〜280グラム)を実験動物として使用した。各ケージに動物を3匹ずつ収容した。動物に水および食物を実験の間自由に与え、12時間明/暗サイクルに維持した。
本発明の化合物の認知増強特性をこのモデルを使用することによって評価した。
T1は、見慣れた物体(a1+a2)を探索するために費やされた総時間である。
T2は、見慣れた物体および目新しい物体(a3+b)を探索するために費やされた総時間である。
本発明の化合物の認知増強特性を、このモデルを使用することによって評価した。
本発明の化合物の抗肥満症特性をこのモデルを使用して評価した。
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート;
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート;
[4-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[3-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド;
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;および
それらの薬学的に許容される塩。
[本発明1001]
一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1 は、-C(O)-R 4 、-S(O) 2 -R 4 、
、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
R 4 は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
R 5 は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R 3 は、それぞれの場合で、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシより独立して選択され;
R 2 は、水素、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
XはS、NまたはOであり;
YはCまたはNであり;
「p」は0〜2の整数であり;
「q」は0〜2の整数であり;
「r」は0〜1の整数である。
[本発明1002]
R 2 がアルキルまたはシクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 3 が水素またはアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R 4 が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R 5 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート;
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート;
[4-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[3-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド;
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;および
それらの薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
本発明1001〜1006のいずれかの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1008]
認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、本発明1007の薬学的組成物。
[本発明1009]
(a)式(1)の化合物と式(2)の化合物とを結合させて、
式(3)の化合物
を形成する工程、
(b)式(3)の化合物を脱保護して、式(4)の化合物
を形成する工程、
(c)式(4)の化合物と式(5)の化合物
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は本発明1001に定義される通りであり、
(d)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、本発明1001の式(I)の化合物の調製のための方法。
[本発明1010]
(a)式(6)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
式(7)の化合物
を形成する工程、
(b)式(7)の化合物を臭素化して、式(8)の化合物
を形成する工程、
(c)式(8)の化合物を環化して、式(9)の化合物
を形成する工程、
(d)式(9)の化合物をジアゾ化して、式(10)の化合物
を形成する工程、
(e)式(10)の化合物と式(2)の化合物
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は本発明1001に定義される通りであり、
(f)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、本発明1001の式(I)の化合物の調製のための方法。
[本発明1011]
(a)式(11)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
式(12)の化合物
を形成する工程、
(b)式(12)の化合物と式(2)の化合物
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は本発明1001に定義される通りであり、
(c)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、本発明1001の式(I)の化合物の調製のための方法。
[本発明1012]
認知障害、睡眠障害、肥満症または疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の本発明1001〜1006のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1013]
ヒスタミンH 3 受容体に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、本発明1001〜1006のいずれかの化合物の使用。
[本発明1014]
認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、本発明1013の化合物の使用。
Claims (14)
- 一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、
、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
R4は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
R5は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれの場合で、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシより独立して選択され;
R2は、水素、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルであり;ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され;
XはS、NまたはOであり;
YはCまたはNであり;
「p」は0〜2の整数であり;
「q」は0〜2の整数であり;
「r」は0〜1の整数である。 - R2がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R3が水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R4が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート;
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート;
[4-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[3-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン;
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート;
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド;
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート;
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート;
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン;
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン;
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン;および
それらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、請求項7記載の薬学的組成物。
- 認知障害、睡眠障害、肥満症または疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、前記方法。
- ヒスタミンH3受容体に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、請求項13記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2551CH2010 | 2010-09-02 | ||
IN2551/CHE/2010 | 2010-09-02 | ||
PCT/IN2010/000740 WO2012029070A1 (en) | 2010-09-02 | 2010-11-15 | Heterocyclyl compounds as histamine h3 receptor ligands |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013536834A true JP2013536834A (ja) | 2013-09-26 |
JP5650329B2 JP5650329B2 (ja) | 2015-01-07 |
Family
ID=43608695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013526597A Expired - Fee Related JP5650329B2 (ja) | 2010-09-02 | 2010-11-15 | ヒスタミンh3受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8912179B2 (ja) |
EP (1) | EP2611444B1 (ja) |
JP (1) | JP5650329B2 (ja) |
KR (1) | KR101538239B1 (ja) |
CN (1) | CN103079566B (ja) |
AU (1) | AU2010360038B2 (ja) |
BR (1) | BR112013005084A2 (ja) |
CA (1) | CA2812970C (ja) |
CY (1) | CY1117096T1 (ja) |
DK (1) | DK2611444T3 (ja) |
EA (1) | EA022746B1 (ja) |
ES (1) | ES2558531T3 (ja) |
HK (1) | HK1180955A1 (ja) |
HR (1) | HRP20151380T1 (ja) |
HU (1) | HUE028435T2 (ja) |
IL (1) | IL224652A (ja) |
ME (1) | ME02320B (ja) |
MX (1) | MX354852B (ja) |
NZ (1) | NZ607658A (ja) |
PL (1) | PL2611444T3 (ja) |
PT (1) | PT2611444E (ja) |
RS (1) | RS54514B1 (ja) |
SG (1) | SG188212A1 (ja) |
SI (1) | SI2611444T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600012B (ja) |
WO (1) | WO2012029070A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201301143B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201408423XA (en) * | 2012-08-23 | 2015-01-29 | Suven Life Sciences Ltd | ACRYLAMIDE COMPOUNDS AS HISTAMINE H<sb>3</sb> RECEPTOR LIGANDS |
CN104530088A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 苏州施亚生物科技有限公司 | 2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法 |
EP3378477A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-26 | BIOPROJET Pharma | New therapeutical use of h3-ligands |
CU20200037A7 (es) | 2017-11-02 | 2021-03-11 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de indol-2-carboxamidas sustituidos con amino-tiazol activos contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008506670A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 二量体ピペリジン誘導体 |
JP2008533117A (ja) * | 2005-03-14 | 2008-08-21 | グラクソ グループ リミテッド | ヒスタミンh3受容体に対して親和性を有する縮合チアゾール誘導体 |
JP2010509239A (ja) * | 2006-11-06 | 2010-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 |
JP2010511657A (ja) * | 2006-12-08 | 2010-04-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | H3調節剤としての4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン |
JP2010511656A (ja) * | 2006-12-08 | 2010-04-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | H3調節剤としての4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン誘導体 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH23995A (en) | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
US4695575A (en) | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
JP2005502623A (ja) | 2001-07-02 | 2005-01-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換ピペラジンおよびジアゼパン |
AU2003265886A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-Benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine H4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders |
KR20070036149A (ko) * | 2004-07-16 | 2007-04-02 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 이량체 피페리딘 유도체 |
AU2007229492B2 (en) * | 2006-03-28 | 2011-11-03 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
US20100009969A1 (en) * | 2006-07-27 | 2010-01-14 | Ucb Pharma, S.A. | Fused Oxazoles & Thiazoles As Histamine H3- Receptor Ligands |
US20100292188A1 (en) * | 2008-01-24 | 2010-11-18 | Ucb Pharma S.A. | Compounds Comprising A Cyclobutoxy Group |
WO2010026113A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Evotec Neurosciences Gmbh | Acyl- and sufonyl tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists |
-
2010
- 2010-11-15 AU AU2010360038A patent/AU2010360038B2/en not_active Ceased
- 2010-11-15 BR BR112013005084-5A patent/BR112013005084A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-11-15 EA EA201390327A patent/EA022746B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-15 ES ES10803396.0T patent/ES2558531T3/es active Active
- 2010-11-15 EP EP10803396.0A patent/EP2611444B1/en active Active
- 2010-11-15 US US13/818,152 patent/US8912179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 CA CA2812970A patent/CA2812970C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 ME MEP-2015-216A patent/ME02320B/me unknown
- 2010-11-15 WO PCT/IN2010/000740 patent/WO2012029070A1/en active Application Filing
- 2010-11-15 PT PT108033960T patent/PT2611444E/pt unknown
- 2010-11-15 KR KR1020137005890A patent/KR101538239B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-15 JP JP2013526597A patent/JP5650329B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 HU HUE10803396A patent/HUE028435T2/en unknown
- 2010-11-15 SI SI201031083T patent/SI2611444T1/sl unknown
- 2010-11-15 MX MX2013001988A patent/MX354852B/es active IP Right Grant
- 2010-11-15 PL PL10803396T patent/PL2611444T3/pl unknown
- 2010-11-15 CN CN201080068911.8A patent/CN103079566B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 DK DK10803396.0T patent/DK2611444T3/en active
- 2010-11-15 RS RS20150868A patent/RS54514B1/en unknown
- 2010-11-15 SG SG2013010921A patent/SG188212A1/en unknown
-
2012
- 2012-12-24 NZ NZ607658A patent/NZ607658A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-10 IL IL224652A patent/IL224652A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-11 ZA ZA2013/01143A patent/ZA201301143B/en unknown
- 2013-07-15 HK HK13108284.3A patent/HK1180955A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-12-15 HR HRP20151380TT patent/HRP20151380T1/hr unknown
- 2015-12-30 CY CY20151101205T patent/CY1117096T1/el unknown
-
2016
- 2016-01-14 SM SM201600012T patent/SMT201600012B/it unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008506670A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 二量体ピペリジン誘導体 |
JP2008533117A (ja) * | 2005-03-14 | 2008-08-21 | グラクソ グループ リミテッド | ヒスタミンh3受容体に対して親和性を有する縮合チアゾール誘導体 |
JP2010509239A (ja) * | 2006-11-06 | 2010-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 |
JP2010511657A (ja) * | 2006-12-08 | 2010-04-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | H3調節剤としての4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン |
JP2010511656A (ja) * | 2006-12-08 | 2010-04-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | H3調節剤としての4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH09291034A (ja) | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 | |
TW200529824A (en) | Chemokine receptor antagonists | |
JP5650329B2 (ja) | ヒスタミンh3受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物 | |
KR20130133270A (ko) | 히스타민 h₃수용체 리간드로서의 신규 화합물 | |
CN112823157A (zh) | 螺色满衍生物 | |
JP4530597B2 (ja) | アザインドリジノン誘導体及びそれを有効成分とする脳機能改善剤 | |
KR101376145B1 (ko) | α₄β₂ 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드로서 비시클릭 화합물 | |
KR20200024120A (ko) | 모르피난 유도체의 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 관련 질환의 치료를 위한 사용 | |
KR101707343B1 (ko) | 히스타민 h3 수용체 리간드로서의 아크릴아미드 화합물 | |
TWI375557B (en) | (1s,5s)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane | |
HU220874B1 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, process for producing them, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2005123744A1 (en) | Thienopyridone carboxamides and their medical use | |
JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
US11878981B2 (en) | Substituted 1,2,4-oxadiazoles as TRPA1 inhibitors | |
US20110224247A1 (en) | Azaisoquinolinone derivatives as nk3 antagonists | |
US20210107919A1 (en) | Novel Thienopyrimidones | |
AU2009355487C1 (en) | Bicyclic compounds as alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
US20130190499A1 (en) | Azaisoquinolinone derivatives as NK3 antagonists | |
JP2003512377A (ja) | p38プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130322 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130322 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140514 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140515 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140723 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140919 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141015 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141112 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5650329 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |