EA022746B1 - Гетероциклические соединения в качестве лигандов гистаминовых hрецепторов - Google Patents
Гетероциклические соединения в качестве лигандов гистаминовых hрецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA022746B1 EA022746B1 EA201390327A EA201390327A EA022746B1 EA 022746 B1 EA022746 B1 EA 022746B1 EA 201390327 A EA201390327 A EA 201390327A EA 201390327 A EA201390327 A EA 201390327A EA 022746 B1 EA022746 B1 EA 022746B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- yloxy
- compound
- formula
- dihydro
- thiazolo
- Prior art date
Links
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- -1 1-cyclopropylpiperidin-4-yloxy Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 37
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- UTSMHKUVKUHMKU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;formaldehyde Chemical compound O=C.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UTSMHKUVKUHMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZTLBCQRDLSQPCC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 ZTLBCQRDLSQPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- IZZXICOIWKYZLI-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[2-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CN(CC(C)C)CCC1OC(S1)=NC2=C1CN(C(=O)C1CC1)CC2 IZZXICOIWKYZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- JMNSCAJVTMCUAG-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=CN1CCCCC1 JMNSCAJVTMCUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- GECQXBVQNJEQHM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound S1C=2CN(S(=O)(=O)C)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 GECQXBVQNJEQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- SXYNDJCTOVAETQ-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CCC1 SXYNDJCTOVAETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYXVYNGGEKWDLN-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[2-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CN(C(C)C)CCC1OC(S1)=NC2=C1CN(C(=O)C1CC1)CC2 DYXVYNGGEKWDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- FLNUILBNSMSXDI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-cyclopropylethanone Chemical compound C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)CC1CC1 FLNUILBNSMSXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSKIGGHXASLHQY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-methylpropan-1-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.S1C=2CN(C(=O)C(C)C)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 QSKIGGHXASLHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDFBBOFWFDOQOW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-morpholin-4-ylethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)CN1CCOCC1 XDFBBOFWFDOQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXTHPSOIZPDDLC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-piperidin-1-ylethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)CN1CCCCC1 KXTHPSOIZPDDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKZQGVFHVGBKPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-3-methylbutan-1-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.S1C=2CN(C(=O)CC(C)C)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 RKZQGVFHVGBKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDQDQGKOWGETQC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CCC1N1CCC(OC=2SC=3CN(CCC=3N=2)C=2C=NC=CC=2)CC1 QDQDQGKOWGETQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTBZVVSBDLMTRH-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(2-fluorophenyl)methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.FC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 BTBZVVSBDLMTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGEVDFZCBQVAPL-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(4-methoxyphenyl)methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 UGEVDFZCBQVAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPTPPVFWPBQUCH-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CCOCC1 SPTPPVFWPBQUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNJHMUOQBORPSS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 BNJHMUOQBORPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIJSRQAAAUBOGY-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopentylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CCCC1 CIJSRQAAAUBOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRJNPYAXURHACS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)C1CC1 WRJNPYAXURHACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJSMZVNZWQFKDL-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2CN1C(=O)N1CCOCC1 YJSMZVNZWQFKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPDMUXFBYXSFBS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-pyridin-3-ylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C=1C=CN=CC=1C(=O)N(CC=1S2)CCC=1N=C2OC(CC1)CCN1C1CCC1 KPDMUXFBYXSFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIXZAALZAOKPOR-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-pyridin-4-ylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C=1C=NC=CC=1C(=O)N(CC=1S2)CCC=1N=C2OC(CC1)CCN1C1CCC1 QIXZAALZAOKPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYPUNNQDNKXBOT-UHFFFAOYSA-N [2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CCC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CCC3)SC=2N1C(=O)C1CC1 CYPUNNQDNKXBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DULXQCHUPLLFLP-UHFFFAOYSA-N [4-[(5-cyclobutyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl]-cyclopropylmethanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC(OC=2SC=3CN(CCC=3N=2)C2CCC2)CCN1C(=O)C1CC1 DULXQCHUPLLFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVQJZSGSTWBWOC-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl-[2-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1OC(S1)=NC2=C1CN(C(=O)C1CCC1)CC2 YVQJZSGSTWBWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZDRZXSDEAHJEU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[2-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1CC=2N=C(OC3CCN(CC3)C3CC3)SC=2CN1C(=O)C1CC1 MZDRZXSDEAHJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NGOZCRRWDHRKSO-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C1(CC1)C=O Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C1(CC1)C=O NGOZCRRWDHRKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 8
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFNHWMSTHVIRFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1CCC1 DFNHWMSTHVIRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RGWGRRBHQUREDE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(Br)C1 RGWGRRBHQUREDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBJFODXPSAJIBX-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropanecarbonyl)azepan-4-one Chemical compound C1CCC(=O)CCN1C(=O)C1CC1 KBJFODXPSAJIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSYLWFGPLNSQI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 MSSYLWFGPLNSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZFVBOXJQDYGAC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-5-(2-fluorophenyl)sulfonyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine 2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(SC(OC2CCN(CC2)C2CCC2)=N2)=C2CC1 JZFVBOXJQDYGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUATCQEBHTSHP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(cyclopropanecarbonyl)azepan-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(Br)CCN1C(=O)C1CC1 XAUATCQEBHTSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPODBYPGMYOABU-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.N1(CCOCC1)C=O Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.N1(CCOCC1)C=O WPODBYPGMYOABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RWZQGFARQCIROR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound S1C=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 RWZQGFARQCIROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLHPGOMLGKYIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(N)=N2 BMLHPGOMLGKYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXXKNZKFRAFFOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(Br)=N2 RXXKNZKFRAFFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OJTWDLYGKPIEGH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC1CCN(CC(F)(F)F)CC1 OJTWDLYGKPIEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZHZNKPZWKPGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]propan-1-one Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC1CCN(CCO)CC1 VFZHZNKPZWKPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJYXZROVNJDGC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-4-[(5-propanoyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)oxy]piperidine-3-carbonitrile Chemical compound S1C=2CN(C(=O)CC)CCC=2N=C1OC(C(C1)C#N)CCN1C1CCC1 TZJYXZROVNJDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLWTGDOQUFJRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;propanal Chemical compound CCC=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O CPLWTGDOQUFJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTECVHMANCWFNF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O KTECVHMANCWFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEKZZGYAMXXHTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1CCC1N1CCC(OC=2SC=3CNCCC=3N=2)CC1 ZEKZZGYAMXXHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZWJPJKNKMPQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1SC(Br)=N2 BKZWJPJKNKMPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOYSYOKVKIPDE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC2=C1SC(Br)=N2 LAOYSYOKVKIPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- RIDIWQOUJJRMHV-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC(CC1)NC(O)=O.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C Chemical compound O=C1CCC(CC1)NC(O)=O.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C RIDIWQOUJJRMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQSGLMAWDFLOL-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O VRQSGLMAWDFLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHPWGYTSXHHPI-UHFFFAOYSA-N azepan-4-one Chemical compound O=C1CCCNCC1 GMHPWGYTSXHHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PKCWKNXUGZAUMT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl]propanamide Chemical compound S1C=2CC(NC(=O)CC)CCC=2N=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 PKCWKNXUGZAUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHSCTMUOVWIJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(Br)=N2 IYHSCTMUOVWIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORMQSOBDBIXCHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-4-oxocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(=O)C(Br)C1 ORMQSOBDBIXCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и к композициям, содержащим такие соединения:Изобретение также относится к способу получения указанных выше соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы (I) являются полезными в лечении различных расстройств, которые связаны с гистаминовыми Hрецепторами.
Description
Изобретение также относится к способу получения указанных выше соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы (I) являются полезными в лечении различных расстройств, которые связаны с гистаминовыми Н3 рецепторами.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и композициям, содержащим такие соединения, для лечения различных расстройств, которые связаны с гистаминовыми Н3 рецепторами:
Предпосылки изобретения
Гистаминовый Н3 рецептор представляет собой связанный с О-белком рецептор (ОРСК) и является одним из четырех рецепторов семейства гистамина. Гистаминовый Н3 рецептор был идентифицирован в 1983 году, и его клонирование и описание было осуществлено в 1999 году. Гистаминовый Н3 рецептор экспрессируется в большей степени в центральной нервной системе и в меньшей степени в периферической нервной системе.
Известные из литературы данные говорят о том, что гистаминовые Н3 рецепторы можно использовать в лечении когнитивных расстройств (ΒτίίίδΚ 1оигиа1 о£ Рйагшасо1оду, 2008, 154(6), 1166-1181), расстройств сна (ТгепДк ίη Рйагшасо1оду Зс1епсе. 2004, 25(12), 618-625), ожирения (Мо1еси1аг 1п1егуеп1юп8, 2006, 6 (2), 77-88) и боли (Раш, 2008, 138(1), 61-69).
Патенты/патентные публикации ИЗ 4695575, ЕР 0151826, \УО 2010/026113, \νϋ 2004/022060 и \νϋ 2003/004480 раскрывают ряд соединений в качестве лигандов гистаминовых Н3 рецепторов. Несмотря на то что были раскрыты некоторые лиганды гистаминовых Н3 рецепторов, до настоящего времени на рынке не было ни одного соединения в этой области исследований, и все еще существует потребность и область исследований для открытия новых лекарственных средств с новыми химическими структурами для лечения расстройств, связанных с гистаминовыми Н3 рецепторами.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым лигандам гистаминовых Н3 рецепторов формулы (I)
X представляет собой З;
Υ представляет собой С или Ν; р равно 1;
с] равно 1 или 2;
г равно 1,
- 1 022746 или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения различных расстройств, которые связаны с гистаминовыми Н3 рецепторами.
В частности, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения различных расстройств, таких как когнитивные расстройства, расстройства сна, ожирение и боль.
Еще в одном аспекте изобретение относится к способам применения соединений формулы (I).
Еще в одном аспекте изобретение дополнительно относится к способу получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают соединения, указанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не должно рассматриваться как ограничивающееся ими:
1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-С]пиридин-5-ил]пропан-1-он тартрат;
Ы- [2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,6,7тетрагидробензотиазол-6-ил]пропионамид;
[2-(1-Циклсбутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидрО-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]циклопропилметанон тартрат;
Циклобутил[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]метанон тартрат;
[2 -(1-Циклсбутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с)пиридин-5-ил]-(2-фторфенил)метанон тартрат;
1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-3-метил-бутан-1-он тартрат;
- 2 022746
Циклобутил[2 -(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро4Н-гиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]метанон;
Циклопропил[2-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]метанон тартрат;
Циклопропил[2-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-6,Ίдигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]метанон тартрат;
Циклобутил[2-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро 4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]метанон тартрат;
1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-2-морфолин-4-ил-этанон тартрат;
[4-(5-Циклебутил-6,7 -дигидро-4Н-тиазоло[5,4-е]пиридин-2илокси)пиперидин-1-ил]циклопролилметанон тартрат;
[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пиридин-4-ил-метанон тартрат;
[2-(1-Циклсбутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-(4-метоксифенил)метанон тартрат;
1-[2-(1-Цикл0бутилпиперидин-4-илокси) -6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-е]пиридин-5-ил]-2-пиперидин-1-ил-этанон тартрат;
1- [2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-2-циклопропилэтанон;
2- (1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-(2фторбензолсульфонил)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин тартрат;
2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-метансульфонил-б,7дигидро-4Н-тиазсло[5,4-с]пиридин;
1- [2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-б,7 -дигидро-4Нтиазоло[5,4-е]пиридин-5-ил]-2-метилпропан-1-он тартрат;
2- (1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-(2трифторметилпиридин-5-ил)-б,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-е]пиридин;
Циклопропил[2-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]метанон тартрат;
[2 -(1-ЦиклОбутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-е]пиридин-5-ил]-(2-трифторметилпиридин-5-ил)метанон [2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-е]пиридин-5-ил]пиридин-3-ил-метанон тартрат;
- 3 022746
2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-пиридин-3-ил-6,7диглдро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридинтартрат;
[2-(1-Цикло0утилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)метанон;
[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-б,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]морфолин-4-ил-метанон тартрат;
[2-(1-Циклсбутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пиперидин-1-ил-метанон гидрохлорид;
б-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-б,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]никотинамид;
[2-(1-Циклсбутилпиперидин-4-илокси)-б,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]циклопентилметанон тартрат;
[2-(1-Циклебутилпиперидин-4-илокси)- 6,7-дигидро-5Нтиазоло[5,4-Ь]пиридин-4-ил]циклопропилметанон тартрат; и
Циклопропил[2 -(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-4,5,7,8тетрагидротиазоло[5,4-6]азепин-б-ил]метанон тартрат;
и их фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и в формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин алкил означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащий никакой ненасыщенности, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством простой связи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п.
Термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную через кислородную связь к остальной части молекулы. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси и т.п.
Термин галогеналкил означает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.
Термин галогеналкокси означает линейные или разветвленные алкоксирадикалы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры галогеналкокси групп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси, дифторэтокси и т.п.
Термин циклоалкил означает неароматическое моноциклическое кольцо, включающее от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п.
Термин циклоалкилалкил означает циклоалкильный кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой.
Термин арил означает любую функциональную группу или заместитель, образованный из простого ароматического кольца. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и т.п.
Термин гетероарил означает органические соединения, которые содержат кольцевую структуру, содержащую в дополнение к углероду такие атомы, как сера, кислород или азот, в качестве части кольца, эти дополнительные атомы могут неоднократно встречаться в кольце. Эти кольца могут представлять собой любые простые ароматические кольца. Примеры гетероарильных групп включают пиридин, пиримидин, бензофуранил, бензотиофен, фурил, диоксаланил, пирролил, оксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, индолил и т.п.
Термин гетероциклил означает неароматическое моноциклическое кольцо, включающее от 2 до 7 атомов углерода, кольцевые структуры таких колец включают от 1 до 3 гетероатомов, эти дополнительные атомы могут неоднократно встречаться в кольце. Примеры гетероциклильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и т.п.
Термин гетероциклилалкил означает гетероциклильный кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой.
Термины лечащий, лечить или лечение охватывают значения, такие как превентивное, профилактическое и паллиативное лечение.
Фраза фармацевтически приемлемые соли указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию,
- 4 022746 для лечения которого используют такую композицию.
Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (ί) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство; (ίί) ослабляет, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройств;, (ίίί) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем изобретении.
Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура относится к 25-40°С. Если не указано иное, все масс-спектры были получены с использованием Ε8Ι условий. 'Н-ЯМР спектры записывали при 400 МГц на устройстве Вгикег. Дейтерированный хлороформ (99,8% Ό), метанол или диметилсульфоксид использовали в качестве растворителя. ΤΜ8 использовали в качестве внутреннего стандарта. Значения химического сдвига (δ) выражали в миллионных долях. Следующие аббревиатуры использовали для мультиплетности для ЯМР сигналов: с=синглет, шир.с=широкий синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, квинт.=квинтет, г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, которую осуществляли с использованием силикагеля 100-200 меш и под давлением азота (флэшхроматография).
Для номенклатуры соединений использовали программу СЬет Эга\у ЦЦга 7.0.
Способ получения
Соединения формулы (Ι) можно получить в соответствии со схемой Ι.
Схема I
На представленной схеме 1 р имеет значение 1; ц имеет значение 1; г имеет значение 1; Υ представляет собой Ν; X представляет собой 8; К! представляет собой -С(О)-К4, -8(О)2-К4, замещенный или незамещенный циклоалкил, арил или гетероарил, и все другие символы имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы (1) подвергают сочетанию с соединением формулы (2) с получением соединения формулы (3). Соединение формулы (3) подвергают процедуре удаления защиты с получением соединения формулы (4). Соединение формулы (4) подвергают сочетанию с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (Ι).
На первой стадии представленного выше способа получения соединение формулы (1) подвергают сочетанию с соединением формулы (2) с получением соединения формул (3). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, триэтиламин, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют тетрагидрофуран. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия или их смеси, предпочтительно используют гидрид натрия.
- 5 022746
Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 4 до 8 ч, предпочтительно в пределах периода времени от 5 до 7 ч.
На второй стадии представленного выше способа получения соединение формулы (3) подвергают процедуре удаления защиты с получением соединения формулы (4). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют дихлорметан. Реакцию можно осуществить в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, серная кислота, уксусная кислота, перхлорная кислота, хлористо-водородная кислота и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют трифторуксусную кислоту. Реакцию осуществляют при температуре от 60 до 85°С, предпочтительно при температуре от 65 до 75°С. Продолжительность реакции может составлять от 2 до 6 ч, предпочтительно в пределах периода времени от 3 до 5 ч.
На третьей стадии представленного выше способа получения соединение формулы (4) подвергают сочетанию с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (I). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют дихлэрметан. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин и пиридин, и предпочтительно используют триэтиламин. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 15 до 45 мин, предпочтительно в пределах периода времени от 25 до 35 мин.
Соединения формулы (1), формулы (2) и формулы (5) могут быть коммерчески доступными или их можно получить традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
Соединения формулы (I) также можно получить с использованием схемы II.
Схема II
На представленной схеме II р имеет значение 1; μ имеет значение 2; г имеет значение 1; Υ представляет собой Ν; X представляет собой 8; и все другие символы имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы (6) подвергают сочетанию с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (7). Соединение формулы (7) подвергают бромированию с получением соединения формулы (8). Соединение формулы (8) подвергают циклизации с получением соединения форму лы (9). Соединение формулы (9) подвергают диазотированию с получением соединения формулы (10). Соединение формулы (10) подвергают сочетанию с соединением формулы (2) с получением соединения формулы (I).
На первой стадии представленного выше способа получения соединение формулы (6) подвергают сочетанию с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (7). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют дихлорметан. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин и пиридин, и предпочтительно используют триэтиламин. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 15 до 45 мин, предпочтительно в пределах периода времени от 25 до 35 мин.
На второй стадии представленного выше способа получения соединение формулы (7) подвергают бромированию с получением соединения формулы (8). Реакцию можно осуществить в присутствии кислоты, такой как серная кислота, уксусная кислота, перхлорная кислота, хлористо-водородная кислота и
- 6 022746
т.п. или их смесь, и предпочтительно используют уксусную кислоту. Реакцию можно осуществить в присутствии агента бромирования, такого как бром, бромид меди(П), бромисто-водородная кислота, Ν-бромсукцинимид, пиридингидробромид пербромид, тетрабромметан и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют бром. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 16 до 20 ч, предпочтительно в пределах периода времени от 17 до 19 ч.
На третьей стадии представленного выше способа получения соединение формулы (8) подвергают циклизации с получением соединения формулы (9). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, триэтиламин, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют изопропиловый спирт. Реакцию можно осуществить в присутствии мочевины или тиомочевины. Реакцию осуществляют при температуре от 60 до 85°С, предпочтительно при температуре от 65 до 75°С. Продолжительность реакции может составлять от 15 до 45 мин, предпочтительно в пределах периода времени от 25 до 35 мин.
На четвертой стадии представленного выше способа получения соединение формулы (9) подвергают диазотированию с получением соединения формулы (10). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, изопропиловый спирт, толуол, этилацетат, дихлорметан, триэтиламин, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют ацетонитрил. Реакцию можно осуществить в присутствии агента бромирования, такого как бромид меди(11), бромисто-водородная кислота, Ν-бромсукцинимид, пиридингидробромид пербромид, тетрабромметан и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют бромид меди(11). Реакцию можно осуществить в присутствии алкилнитритов, предпочтительно используют трет-бутилнитрит. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 15 до 45 мин, предпочтительно в пределах периода времени от 25 до 35 мин.
На пятой стадии представленного выше способа получения соединение формулы (10) подвергают сочетанию с соединением формулы (2) с получением соединения формулы (1). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, триэтиламин, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют тетрагидрофуран. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия или их смеси, и предпочтительно используют гидрид натрия. Реакцию можно осуществить в присутствии мочевины или тиомочевины. Реакцию осуществляют при температуре от 60 до 85°С, предпочтительно при температуре от 65 до 75°С. Продолжительность реакции может составлять от 12 до 18 ч, предпочтительно в пределах периода времени от 14 до 16 ч.
Соединения формулы (2), формулы (5) и формулы (6) могут быть коммерчески доступными или их можно получить традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
Соединения формулы (I) также можно получить с использованием схемы III.
Схема III
На представленной схеме III р имеет значение 1; ц имеет значение 1; г имеет значение 1; Υ представляет собой С; X представляет собой δ и все другие символы имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы (11) подвергают сочетанию с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (12). Соединение формулы (12) подвергают сочетанию с соединением формулы (2) с получением соединения формулы (I).
- 7 022746
На первой стадии представленного выше способа получения соединение формулы (11) подвергают сочетанию с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (12). Згу реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют дихлорметан. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин и пиридин, и предпочтительно используют триэтиламин. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 15 до 45 мин, предпочтительно в пределах периода времени от 25 до 35 мин.
На второй стадии представленного выше способа получения соединение формулы (12) подвергают сочетанию с соединением формулы (2) с получением соединения формулы (I). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, триэтиламин, диметилформамид и т.п. или их смесь, и предпочтительно используют диметилформамид. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия или их смеси, и предпочтительно используют гидрид натрия. Реакцию осуществляют при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 45 до 51 ч, предпочтительно в пределах периода времени от 47 до 49 ч.
Соединения формулы (2), формулы (5) и формулы (11) могут быть коммерчески доступными или их можно получить традиционными способами или путем модификации с использованием известного способа.
При необходимости, можно осуществить любую одну или несколько из следующих стадий: ί) преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) или ίί) образование фармацевтически приемлемой соли.
Способ (ί) можно осуществить при помощи дальнейших химических модификаций с использованием хорошо известных реакций, таких как окисление, восстановление, введение защиты, удаление защиты, реакция перегруппировки, галогенирование, гидроксилирование, алкилирование, алкилтиолирование, деметилирование, О-алкилирование, О-ацилирование, Ν-алкилирование, Ν-алкенилирование, Ν-ацилирование, Ν-цианирование, Ν-сульфонилирование, реакция сочетания с использованием переходных металлов и т.п.
В способе (ίί) фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обычным способом путем взаимодействия с соответствующей кислотой или кислотным производным.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в данной области, и включают соли, описанные в 1. РНагт. Зсг, 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная или фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как янтарная, малеиновая, уксусная, фумаровая, лимонная, яблочная, винная, бензойная, п-толуиловая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислота.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, можно получить путем обработки соединения формулы (I) 1-6 экв. основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т.п. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, простой эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси.
Примеры
Новые соединения по настоящему изобретению получали в соответствии со следующими экспериментальными процедурами, используя подходящие вещества и подходящие условия.
Получение 1. Получение трет-бутилового эфира 2-бром-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение трет-бутилового эфира 3-бром-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (10 г, 50 ммоль) и алюминийхлорида (0,67 г, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и диэтиловом эфире (30 мл) охлаждали до 0°С и затем обрабатывали бромом (2,6 мл, 50 ммоль) в течение 30 мин. Перемешивали реакционную массу в течение 24 ч при 0-5°С. После завершения реакции полученные твердые вещества фильтровали и маточный раствор концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и твердые вещества фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10 г).
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,51 (9Н, с), 2,42-2,48 (1Н, м), 3,04 (1Н, м), 3,59-3,74 (2Н, м), 3,97 (2Н, м), 4,33 (1Н, м);
МЗ (т/ζ): 278 (М+Н)+, 280 (М+3Н)+.
Стадия (ίί). Получение трет-бутилового эфира 2-амино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты.
Суспензию трет-бутилового эфира 3-бром-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (10 г, 35 ммоль, получен на предыдущей стадии) и тиомочевины (3,28 г, 42 ммоль) в изопропаноле (100 мл) нагревали
- 8 022746 при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную массу концентрировали и полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), твердые вещества фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10 г).
1Н-ЯМР (δ м.д.): 1,39 (9Н, с), 2,52 (2Н, м), 3,56-3,59 (2Н, т), 4,30 (2Н, с), 7,10 (2Н, шир.с);
М3 (т/ζ): 256 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение трет-бутилового эфира 2-бром-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 2-амино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (10 г, 40 ммоль, получен на предыдущей стадии) и бромида меди(11) (9,6 г, 43 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) охлаждали до 0°С. трет-Бутилнитрит (5,1 мл, 43 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин и реакционную массу гасили 6н. раствором хлористо-водородной кислоты. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/н-гексан, 0,5/9,5) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г).
!Н-ЯМР (δ м.д.): 1,49 (9Н, с), 2,85 (2Н, м), 3,72 (2Н, м), 4,56 (2Н, с);
М3 (т/ζ): 319,3 (М+Н)+, 321,3 (М+Н)+.
Получение 2. Получение трет-бутилового эфира (2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6ил)карбаминовой кислоты.
Стадия (ί). Получение трет-бутилового эфира (3-бром-4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (10 г, 46 ммоль) и алюминийхлорида (0,25 г, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и диэтиловом эфире (30 мл) охлаждали до 0°С, затем обрабатывали бромом (2,4 мл, 46 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную массу перемешивали в течение 24 ч при 0-5°С. После завершения реакции полученные твердые вещества фильтровали и нижний фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и полученные твердые вещества фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г).
М3 (т/ζ): 292,3 (М+Н)+, 294,3 (М+3Н)+.
Стадия (ίί). Получение трет-бутилового эфира 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6ил)карбаминовой кислоты.
Суспензию трет-бутилового эфира 3-бром-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (9 г, 31 ммоль, получен на предыдущей стадии) и тиомочевины (2,4 г, 31 ммоль) в изопропаноле (100 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную массу концентрировали и полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), твердые вещества фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9 г).
’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,38 (9Н, с), 1,61-1,71 (1Н, м), 1,84-1,86 (1Н, м), 2,29-2,35 (1Н, м), 2,53-2,57 (2Н, м), 2,71-2,76 (1Н, м), 3,71-3,76 (1Н, м), 9,11 (2Н, с), 12,86-12,93 (1Н, шир.с);
М3 (т/ζ): 270,3 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение трет-бутилового эфира (2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6ил)карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)карбаминовой кислоты (9 г, 33 ммоль, получен на предыдущей стадии) и бромида меди(11) (8,3 г, 37 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) охлаждали до 0°С. Полученную массу обрабатывали трет-бутилнитритом (4,5 мл, 37 ммоль) в течение 30 мин при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин и гасили 6н. раствором хлористо-водородной кислоты. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (этилацетат/н-гексан, 0,5/9,5) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г).
’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,45 (9Н, с), 1,89-1,93 (1Н, м), 2,03-2,07 (1Н, м), 2,59-2,63 (1Н, м), 2,85-2,91 (1Н, м), 3,09-3,13 (1Н, м), 4,05-4,09 (1Н, м), 4,63-4,66 (1Н, м), 12,36-12,42 (1Н, шир.с);
М3 (т/ζ): 333,1 (М+Н)+, 335,3 (М+3Н)+.
Пример 1. Получение 1-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4с]пиридин-5-ил)пропан-1-он тартрата.
Стадия (ί). Получение трет-бутилового эфира 2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
1-Циклобутилпиперидин-4-ол (1,6 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали охлажденной и перемешиваемой суспензией гидрида натрия (0,9 г, 18 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) медленно в течение 30 мин; реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира 2-бром-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (3 г, 9 ммоль, получен в получении 1) в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 15 мин и реакционную смесь на- 9 022746 гревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную массу гасили ледяной водой и продукт экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/н-гексан, 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г).
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,48 (9Н, с), 1,65-1,72 (2Н, м), 1,85-1,92 (4Н, м), 2,01-2,07 (4Н, м), 2,18-2,19 (2Н, м), 2,57 (2Н, м), 2,62-2,66 (2Н, м), 2,71-2,75 (1Н, м), 3,70 (2Н, м), 4,43 (2Н, м), 4,93 (1Н, м);
Μδ (т/ζ): 394,2 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4с]пиридина.
Раствор трет-бутилового эфира 2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4с]пиридин-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 5 ммоль, получен на предыдущей стадии) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5,0 мл, 50 ммоль) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную массу гасили в ледяной воде и доводили рН до 10 с использованием 40% водного раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,68-1,74 (2Н, м), 1,85-1,93 (4Н, м), 2,06 (4Н, м), 2,19 (2Н, м), 2,60-2,61 (4Н, м), 2,73-2,80 (1Н, м), 2,90-3,10 (1Н, м), 3,13-3,16 (2Н, м), 3,85 (2Н, с), 4,90-4, 93 (1Н, м);
Μδ (т/ζ): 294,2 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение 1-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4с] пиридин-5 -ил] пропан-1 -она.
Раствор 2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (1,3 г, 4 ммоль, получен на предыдущей стадии) и триэтиламина (1,9 мл, 13 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли пропионилхлорид (0,4 мл, 5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) по каплям в течение 15 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную массу выливали на ледяную воду и продукт экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (метанол/хлороформ, 2/98) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,17-1,21 (3Н, м), 1,65-1,72 (5Н, м), 1,87-1,91 (4Н, м), 2,01-2,07 (4Н, м), 2,22 (1Н, м), 2,38-2,45 (2Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,68-2,76 (3Н, м), 3,72-3,74 (1Н, м), 4,47-4,62 (2Н, м), 4,92-4,94 (1Н, м);
Μδ (т/ζ): 350,4 (М+Н)+.
Стадия (ίν). Получение 1-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4с]пиридин-5-ил]пропан-1-он тартрата.
Раствор 1-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]пропан-1-она (0,8 г, 2,3 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (10 мл) обрабатывали Ь(+)-винной кислотой (0,34 г, 2,3 ммоль) при 0°С. Реакционную массу перемешивали примерно в течение 1 ч, и растворитель выпаривали в вакууме досуха. Твердые вещества промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
’Н-ЯМР (δ м.д.): 1,12-1,20 (3Н, м), 1,82-1,87 (2Н, м), 2,16-2,32 (7Н, м), 2,45-2,55 (2Н, м), 2,63-2,66 (3Н, м), 2,72 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,47-3,50 (1Н, м), 3,66-3,70 (1Н, м), 3,81-3,88 (2Н, м), 4,45 (2Н, с), 4,60 (2Н, с), 5,18 (5Н, м);
Μδ (т/ζ): 350,4 (М+Н)+.
Пример 2. Получение [2-(4-циклобутилциклогексилокси)-4,5,7,8-тетрагидро-тиазоло[5,4-б]азепин6-ил]циклопропилметанон тартрата.
Стадия (ί). Получение 1-циклопропанкарбонилазепан-4-она.
Раствор азепан-4-она (1,75 г, 15,3 ммоль) и триэтиламина (6,45 мл, 3,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли циклопропионилхлорид (0,17 мл, 1,8 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную массу выливали на ледяную воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г).
’Н-ЯМР (δ м.д.): 0,66-0,69 (4Н, м), 1,56-1,57 (1Н, м), 1,71-1,75 (1Н, м), 1,87-1,89 (1Н, м), 2,45-2,49 (1Н, м), 2,59-2,62 (1Н, м), 3,57-3,91 (4Н, м);
Μδ (т/ζ): 182 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 5-бром-1-циклопропанкарбонилазепан-4-она.
Раствор 1-циклопропанкарбонил-азепан-4-она (2,7 г, 14,9 ммоль, получен на предыдущей стадии) в уксусной кислоте (30 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали бромом (0,71 мл, 14,9 ммоль) в течение 15 мин. Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч в атмосфере азота. После завершения ре- 10 022746 акции смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (3,87 г).
М8 (т/ζ): 260, 262 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение (2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4-б]азепин-6ил)циклопропилметанона.
Суспензию 5-бром-1-циклопропанкарбонил-азепан-4-она (3,87 г, 14,8 ммоль, получен на предыдущей стадии) и тиомочевины (1,13 г, 14,8 ммоль) в изопропаноле (40 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную массу концентрировали, и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (метанол/хлороформ, 3/97) с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г).
Ή-ЯМР (δ м.д.): 0,66-0,73 (4Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,66-2,69 (2Н, м), 2,75-2,76 (2Н, м), 3,55-3,62 (2Н, м), 3,79-3,86 (2Н, м), 6,61 (2Н, шир.с);
М8 (т/ζ): 238 (М+Н)+.
Стадия (ίν). Получение (2-бром-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4-б]азепин-6-ил)циклопропилметанона.
Раствор (2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4-б]азепин-6-ил)циклопропилметанона (0,4 г, 1,68 ммоль, получен на предыдущей стадии) и бромида меди(11) (0,37 г, 1,68 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) охлаждали до 0°С. трет-Бутилнитрит (0,2 мл, 1,68 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин и реакционную массу гасили 3н. раствором хлористо-водородной кислоты. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/н-гексан, 7/3) с получением указанного в заголовке соединения (0,053 г).
Ή-ЯМР (δ м.д.): 0,71-0,75 (4Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,86-2,92 (2Н, м), 2,99-3,08 (2Н, м), 3,61-3,86 (2Н, м), 3,86-3,90 (2Н, м);
М8 (т/ζ): 301 (М+Н)+.
Стадия (ν). Получение [2-(4-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4б] азепин-6-ил] циклопропилметанона.
1-Циклобутилпиперидин-4-ол (0,04 г, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали охлажденной и перемешиваемой суспензией гидрида натрия (0,021 г, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) медленно в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор (2-бром-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4-б]азепин-6-ил)циклопропилметанона (0,053 г, 0,17 ммоль, получен на предыдущей стадии) в тетрагидрофуране (3 мл) по каплям в течение 5 мин и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную массу гасили в ледяной воде и продукт экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэшхроматографией (метанол/хлороформ 3/97) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г).
Ή-ЯМР (δ м.д.): 0,84-0,86 (4Н, м), 0,91 (1Н, м), 1,73-1,76 (2Н, м), 1,86-1,93 (4Н, м), 2,07-2,08 (5Н, м), 2,63 (2Н, м), 2,80-2,84 (2Н, м), 2,93-2,99 (3Н, м), 3,74-3,79 (2Н, м), 3,94-4,00 (2Н, м);
М8 (т/ζ): 376,4 (М+Н)+.
Стадия (νί). Получение [2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4б]азепин-6-ил]циклопропилметанона тартрата.
Раствор [2-(4-циклобутилциклогексилокси)-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4-б]азепин-6ил]циклопропилметанона (0,078 г, 0,208 ммоль, получен на предыдущей стадии) в метаноле (5 мл) обрабатывали Ь(+)-винной кислотой (0,031 г, 0,208 ммоль) при 0°С. Реакционную массу перемешивали примерно в течение 1 ч и растворитель выпаривали в вакууме досуха. Твердые вещества промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г).
Ή-ЯМР (δ м.д.): 0,84-0,99 (4Н, м), 1,83-1,90 (2Н, м), 2,00-2,02 (1Н, м), 2,18-2,23 (5Н, м), 2,32-2,41 (2Н, м), 2,82-2,87 (2Н, м), 2,95-2,99 (2Н, м), 3,13-3,20 (5Н, м), 3,62-3,66 (1Н, м), 3,74-3,79 (2Н, м), 3,953,99 (2Н, м), 4,43 (2Н, с), 5,13 (1Н, с).
М8 (т/ζ): 376,4 (М+Н)+.
Пример 3. Получение Ы-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6ил]пропионамида.
Стадия (ί). Получение 2-бром-4-5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-иламина.
Раствор трет-бутилового эфира (2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)карбаминовой кислоты (0,50 г, 1,5 ммоль, получен в получении 2) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,1 мл, 15 ммоль) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции массу гасили ледяной водой, и доводили рН до 10 с использованием 40% водного раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические летучие вещества выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения
- 11 022746 (0,36 г).
Μδ (т/ζ): 233,0 (М+Н)+, 235,0 (М+3Н)+.
Стадия (ίί). Получение М-(2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил)пропионамида.
Раствор 2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-иламина (0,36 г, 1,5 ммоль, получен на предыдущей стадии) и триэтиламина (0,43 мл, ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли пропионилхлорид (0,17 мл, 1,8 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и реакционную массу перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции массу выливали на ледяную воду, и продукт экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (метанол/хлороформ, 2/98) с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г).
Ή-ЯМР (δ м.д.): 0,81-0,85 (1Н, м), 1,14-1,18 (3Н, м), 1,20-1,28 (2Н, м), 1,90-1,96 (1Н, м), 2,02-2,05 (1Н, м), 2,18-2,23 (2Н, м), 2,57-2,63 (1Н, м), 2,86-2,91 (1Н, м), 3,10-3,15 (1Н, м);
Μδ (т/ζ): 289,2 (М+Н)+, 291,2 (М+3Н)+.
Стадия (ίίί). Получение Ы-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6ил] пропионамида.
1-Циклобутилпиперидин-4-ол (0,25 г, 1,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) обрабатывали охлажденной и перемешиваемой суспензией гидрида натрия (0,1 г, 2,08 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) медленно в течение 30 мин и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч. Раствор ^2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил) пропионамида (0,4 г, 1,3 ммоль, получен на предыдущей стадии) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин и полученную массу перемешивали в течение 48 ч. После завершения реакции смесь гасили в ледяной воде и продукт экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и органические летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (этилацетат/н-гексан, 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,068 г).
Примеры 4-34.
Соединения примеров 4-34 получали, следуя процедурам, описанным в примерах 1-3, с некоторыми некритическими изменениями.
| 4, | [2-(1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)- б,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]циклопропил- метанон тартрат | ^-ЯМР (5 м.д.): 0, 86-0, 90 (5Н, м) , 1,27-1, 29 (2Н, м) , 1,82-1,90 (2Н, м) , 2,01-2,11 (1Н, м) , 2,252,31 (7Н, м) , 2,64 (1Н, м) , 2,77 (1Н, м) , 3,20 (ЗН, шир.с), 3,653,69 (1Н, м) , 3,88 (1Н, м) , 4,044,06 (1Н, м) , 4,44 (2Н, м) , 4,60 (1Н, с), 5,19 (1Н, м) ; М3 (т/ζ) : 362,2 (М+Н)+. |
- 12 022746
| 5. | Цикло бутил-[2-(1- цикло бутилпиперидин-4- илокси)-б,7-дигидро- 4Н-тиазоло[5, 4- с]пиридин-5-ил]метанон тартрат | 1Н-ЯМР (бм.д.): 1,27-1,38 (2Н, м) , 1,81-1,88 (ЗН, м) , 2,00-2,10 (1Н, м), 2,20-2,33 (11Н, м) , 2,68 (1Н, м) , 3,19 (ЗН, м) , 3,33-3,36 (1Н, м), 3,52 (1Н, м) , 3,67-3,73 (2Н, м) , 3,86 (1Н, м) , 4,44 (2Н, с), 4,47 (1Н, с), 4,58 (1Н, с), 5,18 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 376,3 (М+Н)+. |
| 6. | [2-(1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)- 6,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-(2-фторфенил)- метанон тартрат | Н-ЯМР (бм.д.): 1,83-1,91 (2Н, м) , 2,16 (2Н, с), 2,22-2,25 (5Н, м) , 2,33 (ЗН, м) , 2,78 (1Н, м) , 3,13-3,20 (4Н, м) , 3, 65-3,70 (2Н, м) , 4,08 (1Н, м) , 4,43-4,45 (ЗН, м) , 5,19 (1Н, шир.с), 7,23-7,34 (2Н, м) , 7,40-7,43 (1Н, м) , 7,53 (1Н, м) ; М3 (т/ζ) : 416,3 (М+Н)+. |
| 7. | 1-[2-(1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)- б,7-дигидро-4Н- тиааоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-З-метил-бутан-1- он тартрат | Н-ЯМР (δ м.д.): 0,94-1,00 (7Н, м) , 1,85-1,91 (2Н, м), 2,05-2,16 (7Н, м) , 2,21-2,38 (4Н, м) , 2,642,72 (2Н, м) , 3,18 (4Н, м) , 3,633,67 (1Н, м) , 3,83-3,90 (2Н, м) , 4,44 (2Н, с), 4,61 (1Н, с), 5,18 (ΙΗ, ω) ; М3 (т/ζ): 378,2 (М+Н)+. |
| 8. | Циклобутил-[2-(1- изопропилпиперидин-4- илокси)-б,7-дигидро- 4Н-тиазоло[5,4- с]пиридин-5-ил]метанон | Н-ЯМР (δ м.д.): 1,43 (7Н, м) , 1,87-1,89 (1Н, м) , 1,97-2,04 (1Н, м) , 2,19-2,24 (2Н, м) , 2,33-2,41 (4Н, м) , 2,62 (2Н, шир.с), 2,76 (1Н, м) , 3,07 (2Н, м) , 3,25-3,26 (ЗН, м) , 3,43-3,50 (1Н, м) , 3,623,65 (ЗН, м) , 4,61 (1Н, с), 5,23 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 364,2 (М+Н)+. |
- 13 022746
| 9. | Циклопропил-[2- (1- изопропилпиперидин-4- илокси)-6/7-дигидро- 4Н-тиазоло[5, 4- с]пиридин-5-ил]метанон тартрат | ^-ЯМР (бм.д.): 0,86-0,90 (4Н, м) , 1,27-1,39 (7Н, м) , 1,98-2,08 (2Н, м) , 2,30 (ЗН, м), 2,64-2,77 (2Н, м) , 3,13 (2Н, м) , 3,48 (2Н, м), 3, 52-3, 57 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 4,45 (2Н, с), 4,68 <1Н, с), 5,19 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 350, 4 (М+Н) + . |
| 10 . | Циклопропил-[2-(1- циклопропилпиперидин- 4-илокси)-6,7-дигидро- 4Н-тиазоло[5,4- с]пиридин-5-ил]метанон тартрат | ^-ЯМР (бм.д.): 0,79-0,91 (8Н, м), 1,99-2,18 (5Н, м) , 2,39 (1Н, шир.с), 2, 64-2,77 (ЗН, м) , 3,12 (2Н, шир.с), 3,28 (2Н, с), 3,88 (1Н, шир.с), 4,05 (1Н, м), 4,45 (2Н, с), 4,60 (1Н, с), 5,08 (1Н, шир.с); М3 (т/ζ): 348,2 (М+Н) + . |
| 11. | Циклобутил-[2 —(1 — циклопропилпиперидин- 4-илокси)-6,7-дигидро- 4Н-тиазоло[5,4- с]пиридин-5-ил]метанон тартрат | ^-ЯМР (бм.д.): 0,76-0,77 (ЗН, м), 0, 87-0, 92 (2Н, м) , 1,80-1,87 (2Н, Μ) , 2, 02-2, 03 (ЗН, м) , 2,212,33 (6Н, м) , 2, 63-2, 67 (2Н, м) , 3,05 (ΙΗ, Μ) , 3,21-3,23 (2Н, м) , 3, 43-3, 52 (2Н, м), 3,71-3,73 (1Н, Μ) , 3, 85-3, 88 (ΙΗ, Μ) , 4,43 (2Н, с), 4,58 (1Н, с), 5,05 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 362,2 (М+Н) + . |
| 12. | 1- [2-(1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)- б,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-2-морфолин-4-ил- этанон тартрат | 1Н-ЯМР (бм.д.): 1,27-1,31 (1Н, м) , 1,81-1,89 (2Н, м) , 2,21-2,32 (8Н, Μ) , 2, 52-2, 56 (4Н, м) , 2,65 (1Н, м) , 2,78 (1Н, м) , 3,13-3,20 (4Н, Μ) , 3,39 (1Н, с), 3,60-3,64 (2Н, м) , 3, 70-3, 72 (ЗН, м) , 3,873,90 (2Н, Μ) , 4,41 (2Н, с), 4,60 (1Н, с), 4,71 (1Н, с), 5,17 (1Н, шир.с); М3 (т/ζ): 421,4 (М+Н) + . |
- 14 022746
| 13. | [4-(5-Циклобутил-бг7 — дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 2-илокси) пиперидин-1- ил]циклопропилметанон тартрат | ЙЬЯМР (5 м.д.): 0, 80-0, 88 (4Н, м) , 1,27-1,29 (2Н, д) , 1,38 (1Н, с), 1,85-1,90 (ЗН, м) , 1,99 (2Н, м) , 2,17-2,20 (ЗН, м) , 2,31 (ЗН, м) , 2,89-2,90 (2Н, м) , 3,24-3,28 (ЗН, м) , 3,35 (1Н, с), 3,62-3,64 (2Н, м) , 4,01 (2Н, с), 5,16-5,19 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 362,3 (М+Н) + . |
| 14 . | [3-(5-Циклобутил-6,7 — дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 2-илокси)пиперидин-1- ил]циклопропилметанон тартрат | ^-ЯМР (5 м.д.): 0, 60-0, 79 (1Н, м) , 0,81-0,91 (4Н, М) , 1,16-1,29 (1Н, м) , 1,56 (1Н, ы) , 1,78 (1Н, м) , 1,89-2,06 (4Н, м) , 2,29 (2Н, м) , 2,41-2,43 (2Н, м) , 2,98 (2Н, м) , 3,13 (1Н, м) , 3,60 (1Н, м) , 3,70 (1Н, м) , 3,90-3,91 (2Н, м) , 4,09 (2Н, м) , 4,35-4,50 (1Н, м) , 4,54 (2Н, с), 4,95-4,96 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 362,3 (М+Н) + . |
| 15. | [2-ί1-Циклобутил- пиперидин- 3 -илокси) - б,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]циклопропилметанон тартрат | ^-ЯМР (δ м.д.): 0,81-0,91 (4Н, м) , 1,80-1,87 (ЗН, м) , 1,98-2,10 (5Н, м) , 2,24-2,28 (ЗН, м) , 2,61 (1Н, м) , 2,78 (1Н, м) , 2,80 (1Н, м) , 3,20-3,21 (2Н, м), 3,53 (1Н, м) , 3,88 (1Н, шир.с), 4,05 (1Н, м) , 4,43 (2Н, с), 4,61 (1Н, с), 4,84-4,85 (2Н, м) , 5,27 (1Н, шир.с); М3 (т/ζ): 362,3 (М+Н) + . |
- 15 022746
| 16. | [2-(1-Циклобутил- пиперидин- 4 -илокси) - б,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]пиридин-4-ил- метанон тартрат | Ы-ЯМР (5 м.д.): 1,79-1, 88 (2Н, м) , 2,30-2,32 (8Н, м) , 2,71 (1Н, м) , 2,79 (1Н, с), 3,18-3,23 (4Н, м) , 3,62-3, 67 (2Н, м) , 3,67 (1Н, м) , 4,44 (ЗН, с), 4,46 (1Н, с), 5,20 (1Н, шир.с), 7,48-7,51 (2Н, м), 8,69 (2Н, м); М3 (т/ζ) ; 399, 6 (М+Н)+. |
| 17 . | [2-(1-ЦиклоОутил- пиперидин-4-илокси)- 6,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-(4-метокси- фенил) метанон тартрат | ΧΗ-ΗΜΡ (5м.д.): 1,27-1,29 (1Н, М) , 1,81-1,90 (2Н, м) , 2,24-2,31 (8Н, м) , 2,74 (2Н, м) , 3,13-3,17 (ЗН, м) , 3, 62-3, 66 (1Н, М) , 3,823,83 (1Н, м) , 3,85 (ЗН, с), 3,904,10 (1Н, шир.с), 4,43 (2Н, с), 4,67 (2Н, м) , 5,18 (1Н, м) , 7,017,03 (2Н, д) , 7,43-7,45 (2Н, д) ; М3 (т/ζ): 428,3 (М+Н)+. |
| 18. | 1- [2-ί1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)- 6,7-дигидро-4Н- тиааоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-2-пиперидин-1- ил-этанон тартрат | Ы-ЯМР (5 м.д.) : 1, 66 (2Н, шир.с), 1, 83-1,87 (6Н, м) , 2,16 (2Н, м) , 2,22-2,26 (5Н, м) , 2,682,78 (ЗН, м) , 3,09-3,16 (8Н, м) , 3,49-3,51 (1Н, м) , 3,75 (1Н, м) , 3,91 (1Н, м) , 4,08-4,14 (2Н, д) , 4,40 (2Н, с), 4,55 (1Н, с), 4,65 (1Н, с), 5,49 (1Н, с); М3 (т/ζ): 419,5 (М+Н)+. |
| 19. | 1- [2-ί1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)- 6,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-2- циклопропилэтанон | 1Н-ЯМР (5 м.д.): 0,17-0,21 (2Н, м) , 0,57-0, 60 (2Н, м) , 1,09 (1Н, м) , 1,26-1,29 (2Н, м) , 1,63-1,72 (4Н, м) , 1,85-1,90 (4Н, м) , 2,032,05 (4Н, м) , 2,20 (2Н, шир.с), 2,32-2,38 (2Н, м) , 2,57 (2Н, шир.с), 2,71-2,73 (2Н, м) , 3,723,75 (1Н, м) , 4,92 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 376, 3 (М+Н)+. |
- 16 022746
| 20. | 2-(1-Циклобутил- пиперидин- 4 -илокси) -5- (2- фторбензолсульфонил)- 6,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин тартрат | Ф-ЯМР (бм.д.): 1,83-1,91 (2Н, м) , 2,21-2,25 (6Н, м) , 2,30-2,34 (2Н, Μ) , 2,60-2,62 (2Н, м) , 3,313,18 (ЗН, м) , 3, 64-3, 69 (ЗН, м) , 4,40 (2Н, с), 4,45 (ЗН, с), 5,1 (1Н, м) , 7,27-7,31 (1Н, м) , 7,357,39 (ΙΗ, Μ) , 7, 65-7, 68 (1Н, м) , 7, 90-7, 94 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 452,2 (М+Н)+. |
| 21. | 2-(1-Циклобутил- пиперидин- 4 -илокси) -5- метансульфонил-6,7- дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин | Ф-ЯМР (δ м.д.): 1,42 (1Н, с), 1, 66-1,73 (2Н, м) , 1,88 (4Н, м) , 2,04-2,05 (4Н, м) , 2,20 (2Н, м) , 2,59 (1Н, м) , 2,74-2,79 (ЗН, м) , 2,86 (ЗН, с), 3, 64-3, 67 (2Н, т) , 4,38 (2Н, с), 4,92-4,97(1Н, м) ; М3 (т/ζ): 372,3 (М+Н)+. |
| 22 , | 1-[2-(1-Циклобутил- пиперидин- 4 -илокси) - 6,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-2-метил-пропан- 1-он тартрат | 1Н-ЯМР (бм.д.): 1,08-1,10 (6Н, м) , 1,13-1,18 (4Н, м) , 1,81-1,89 (2Н, м) , 2,20-2,29 (7Н, м) , 2,642,66 (ΙΗ, Μ) , 2,73 (ΙΗ, Μ) , 3,13 (ЗН, м) , 3,35 (1Н, с), 3,58-3,62 (1Н, т) , 3,87-3,89 (1Н, м) , 4,41 (2Н, с), 4,60 (1Н, с), 4,66 (1Н, с) ; М3 (т/ζ): 364,2 (М+Н)+. |
| 23. | 2- (1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси) -5- ¢2- трифторметилпиридин-5- ил)-б,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин | Ф-ЯМР [бм.д.): 1,56-1,77 (7Н, м) , 1,95-1,98 (4Н, с), 2,04 (2Н, м) , 2,48-2,49 (1Н, м) , 2,68-2,69 (ЗН, м) , 3,79-3,82 (2Н, м) , 4,49 (2Н, с), 4,82-4,84 (1Н, м) , 7,497,52 (1Н, ДД), 7, 63-7, 65 (1Н, д) , 8,48-8,49 (1Н, д) ; М3 (т/ζ): 439, 2 (М+Н) + . |
- 17 022746
| 24 . | Циклопропил-[2-(1- изобутилпиперидин-4- илокси)-6,7-дигидро- 4Н-тиазоло[5,4- с]пиридин-5-ил]метанон тартрат | Ш-ЯМР (δ м.д.): 0,86-0,90 (4Н, м) , 1, 05-1, 07 (6Н, д), 1,29 (1Н, м) , 1,90 (1Н, м) , 2,10 (1Н, м) , 2,30 (ЗН, м) , 2,77 (2Н, м) , 2,993,01 (2Н, д) , 3,10 (1Н, м) , 3,48 (2Н, м) , 3, 88-4, 07 (2Н, м) , 4,46 (2Н, с), 4,60 (1Н, с), 4,84-4,86 (2Н, м) , 5,18 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 363,5 (М+Н)+, |
| 25. | [2-(1-Циклобутил- пиперидин- 4 -илокси) - 6,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]-(2- трифторметилпиридин-5- ил)метанон | Ф-ЯМР (δ м.д.): 1, 62-1, 67 (4Н, м) , 1, 69-1,72 (ЗН, м) , 1,93 (4Н, м) , 2,07 (ЗН, м) , 2,28 (1Н, м) , 2,61-2,62 (1Н, м) , 2,74-2,84 (2Н, м) , 3,50 (1Н, с), 3,68 (1Н, м) , 4,79 (1Н, шир.с), 4,98 (1Н, м) , 7,79-7,81 (1Н, д) , 7,98-8,00 (1Н, д) , 8,82 (1Н, шир . с) ; М3 (т/ζ): 467, 3 (М+Н) + . |
| 26. | [2-(1-Циклобутил- пиперидин- 4-илокси)- б,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]пиридин-3-ил- метанон тартрат | 1Н-ЯМР (δ м.д.): 1,79-1, 88 (2Н, м) , 2,16-2,20 (2Н, м) , 2,26-2,31 (4Н, м) , 2,74-2,79 (2Н, м) , 3,133,19 (4Н, м) , 3,35 (2Н, с), 3,623,68 (1Н, м) , 3,72 (1Н, шир.с), 4,07 (1Н, м) , 4,43 (2Н, с), 4,55 (1Н, шир.с), 4,78 (1Н, с), 5,19 (1Н, шир.с), 7,56 (1Н, м) , 7,957,97 (1Н, д), 8,67 (2Н, с); М3 (т/ζ): 398, 5 (М+Н) + . |
- 18 022746
| 27. | 2- (1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)-5- пиридин-З-ил-6, 7- дигидро-4Н- тиазоло[5χ 4-с]пиридин- тартрат | Ы-ЯМР (5 м.д.): 1,83-1,88 (2Н, м) , 2,21-2,32 (7Н, м) , 2,65-2,75 (2Н, м) , 3,13-3,25 (5Н, м) , 3,603,62 (2Н, м), 3, 73-3, 76 (2Н, т), 4,38 (2Н, с), 7,29-7, 32 (1Н, дд, Э=4, 62, 8, 42 Гц), 7, 48-7, 50 (1Н, д, Л=8,07 Гц), 7, 97-7, 98 (1Н, д, 0=4,21 Гц) , 8,29 (1Н, с) ; М3 (ш/ζ) : 371, 3 (М+Н)+. |
| 28. | [2-(1-ЦиклоОутил- пиперидин-4-илокси)- 6,7-дигидро-4Н- тиа золо[5,4-с]пиридин- 5-ил]-(тетрагидро- пиран-4-ил)метанон | Ы-ЯМР (5м.д.): 1,13-1,19 (1Н, т), 1,22 (1Н, с), 1,54-1,74 (ЭН, м) , 1,88 (1Н, с), 1,93-1,95 (5Н, м) , 2,64-2, 67 (ЗН, м) , 3,32-3,42 (4Н, м) , 3,73-3,84 (4Н, м) , 4,48 (1Н, с), 4,62 (1Н, с), 4,71-4,90 (1Н, м) ; М3 (т/ζ) : 406, 3 (М+Н)+. |
| 29. | [2-(1-Циклобутил- пиперидин-4-илокси)- б,7-дигидро-4Н- тиа золо[5,4-с]пиридин- 5-ил]морфолин-4-ил- метанон тартрат | Ы-ЯМР (5 м.д.): 1, 84-1, 98 (ЗН, м) , 2,16-2,32 (ЭН, м) , 2,70-2,71 (2Н, т) , 3,13-3,25 (6Н, м) , 3,563,61 (ЗН, т) , 3, 67-3, 69 (4Н, т) , 4,33 (2Н, с), 4,42 (2Н, с), 5,125,22 (1Н, м); М3 (т/ζ): 407,3 (М+Н)+. |
| 30. | [2-(1-Циклобутил- пиперидин- 4-илокси)- 6,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]пиперидин-1-ил- метанон гидрохлорид | Ы-ЯМР (5м.д.): 1,59-1, 65 (6Н, м) , 1,85-1,88 (2Н, м) , 2,22-2,27 (4Н, т) , 2,29-2,33 (2Н, т) , 2,692,72 (2Н, т) , 3,13-3,17 (ЗН, м) , 3,28-3,35 (5Н, ы) , 3,52-3,55 (ЗН, т) , 3,65-3,75 (1Н, м) , 4,29 (2Н, С), 4,43 (2Н, с), 5,12-5,22 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 405,4 (М+Н)+. |
- 19 022746
| 31. | б-[2-(1-ЦиклоОутил- пиперидин-4-илокси]- б,7-дигидро-4Н- тиазоло[5,4-с]пиридин- 5-ил]никотинамид | Й-ЯМР (ём.д.): 1, 82-1, 99 (2Н, м) , 2,25-2,33 (8Н, м) , 2,74-2,76 (2Н, м) , 3,14-3,25 (4Н, м) , 3,623,66 (ΙΗ, м) , 4,03-4,06 (2Н, т) , 4,43 (2Н, с), 4,73 (2Н, с), 4,995,16 (ΙΗ, Μ) , 6,91-6,93 (1Н, д, 0=9,03 Гц), 8,01-8,03 (1Н, дд, 0=2,40 , 9,00 Гц), 8, 65-8,66 (1Н, д, 0=2,28 Гц); М3 (т/ζ): 414,3 (М+Н)+. |
| 32. | [2 - (1-Циклобутил- пиперидин-4-илскси)- б,7-дигидро-4Н- тиазоло4-с]пиридин- 5-ил]циклопентил- метанон тартрат | 1Н-ЯМР (ём.д.): 1,27-1,29 (2Н, м) , 1,38 (1Н, с), 1, 62-1,64 (2Н, м), 1,71-1,74 (4Н, м) , 1,78-1,90 (4Н, м) , 2,21-2,25 (4Н, м) , 2,302,34 (2Н, м) , 2,60 (1Н, м) , 2,72 (ΙΗ, Μ) , 3,13-3,18 (4Н, м), 3,66 (1Н, м) , 3,66-3,91 (2Н, м), 4,44 (2Н, с), 4, 60-4, 66 <2Н, д), 5,18 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 390, 5 (М+Н)+. |
| 33 . | [2 - (1-Циклобутил- пиперидин-4-илскси)- б,7-дигидро-5Н- тиазоло[5,4-Ь]пиридин- 4-ил]циклопропил- метанон тартрат | 1Н-ЯМР (ём.д.): 0,86-0,90 (5Н, м), 1,27-1,29 (2Н, м) , 1,82-1,90 (2Н, м) , 2,01-2,11 (1Н, м) , 2,252,31 (7Н, м) , 2,64 (1Н, м) , 2,77 (1Н, м) , 3,20(ЗН, шир.с), 3,653,69 (1Н, м) , 3,88 (1Н, м), 4,044,06 (ΙΗ, Μ) , 4,44 (2Н, м) , 4,60 (1Н, с), 5,19 (1Н, м) ; М3 (т/ζ): 362,2 (М+Н)+. |
| 34. | Циклопропил-[2-(1— изопропилпиперидин-4- илокси)-4/ 5, Ί г8- тетрагидро- тиазоло[5,4-ά]азепин- б-ил]метанон тартрат | к-ЯМР (Зм.д.): 0,84-0,91 (4Н, м) , 1,27-1,29 (1Н, м) , 1,37-1,41 (7Н, м) , 2,00-2,02 (1Н, м), 2,212,31 (4Н, м) , 2,81-2,88 (2Н, м) , 2,96-3,01 (2Н, м) , 3,51-3,61 (2Н, Μ) , 3,72-3,79 (2Н, м) , 3,93-3,99 (2Н, м) , 4,40-4,55 (ЗН, м) , 5,13 (1Н, с); М5 (т/ζ) : 364 (М+Н)+. |
- 20 022746
Примеры 35-66.
Специалисты в данной области смогут получить соединения примеров 35-66, следуя процедурам, описанным выше.
| 35 | [2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-5Нтиазоло[5,4-Ь]пиридин-4-ил]циклопропилметанон |
| 36 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-5Нтиазоло[5,4-Ь]пиридин-4-ил]пропан-1-он |
| 37 | Циклобутил-[2-(1-цикло£>утилпиперидин-4-илокси)-б,7дигидро-5Н-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-4-ил]метанон |
| 38 | Ν- [2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,6, 7тетрагидробензотиазол-7-ил]пропионамид |
| 39 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Ноксазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 40 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,6дигидропирроло[4/3-ά]оксазол-5-ил]пропан-1-он |
| 41 | Ν-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5,6-дигидро-4Нциклопентаоксазол-5-ил]пропионамид |
| 42 | Ы-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5,6-дигидро-4Нциклопентатиазол-5-ил]пропионамид |
| 43 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,6дигидропирроле[4,3-ά]тиазол-5-ил]пропан-1-он |
| 44 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5,6дигидропирроло[3,2-ά]тиазол-4-ил]пропан-1-он |
| 45 | Ν-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илскси)-5,6-дигидро-4Нциклопентатиазол-б-ил]пропионамид |
- 21 022746
| 46 | Ν-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5,6-дигидро-4Нциклопентаоксазол-6-ил]пропионамид |
| 47 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5,6дигидропирроло[3,2-Ц]оксазол-4-ил]]пропан-1-он |
| 48 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,бдигидропирроло[4,3-ά]оксазол-5-ил]пропан-1-он |
| 49 | Ν-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-5,б-дигидро-4Нциклопентаоксазол-5-ил]пропионамид |
| 50 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,6,7,8тетрагидротиазоло[5,4-с]азепин-5-ил]пропан-1-он |
| 51 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-4-метил-б,7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 52 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-7-фтор-б,7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 53 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-7-метил-б,7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 54 | 1-[2-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)-б-метил-б,7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 55 | 1-[2-(1-Циклобутил-3-метилпиперидин-4-илокси)-б, 7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 56 | 1-[2-(1-Циклобутил-3-фторпиперидин-4-илокси)-б,7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 57 | 1-Циклобутил-4-(5-пропионил-4,5,6,7- тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-илокси)пиперидин-3карбонитрил |
| 58 | 1-[2-(1-Циклобутилазепан-4-илокси)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5)4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 59 | 1-[2-(1-Циклобутилазепан-4-илокси)-4,5,7,8тетрагидротиазоло[5,4-ά]азепин-б-ил]пропан-1-он |
| 60 | 1-[2-(1-Циклобутилпирролидин-З-илокси)-4,5,7,8тетрагидротиазоло[5,4-ά]азепин-б-ил]пропан-1-он |
| 61 | 1-[2-(1-Циклобутилпирролидин-З-илокси)-4,6дигидропирроло[4,3-Ц]тиазол-5-ил]пропан-1-он |
| 62 | 1-[2-(1-Циклобутилазепан-4-илокси)-4,6дигидропирроло[4,З-ά]тиазол-5-ил]пропан-1-он |
| 63 | 1-{2-[1-(2-Гидрокси-этил)пиперидин-4-илокси]-6,7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил}пропан-1-он |
| 64 | 1-[2-(1-Этоксиметилпиперидин-4-илокси)-б,7-дигидро4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
| 65 | 1-{2-[1- (2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-илокси]-6,7дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил}пропан-1-он |
| б б | 1-[2-(1-Циклобутилазетидин-3-илокси)-б,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пропан-1-он |
Биологические анализы.
Пример 67. Анализы связывания и функциональные анализы для гистаминового Н3 рецептора человека или крысы.
Соединения могут быть оценены в соответствии со следующими процедурами.
Материалы и методы.
Источник рецептора: фронтальный кортикальный слой головного мозга крысы или рекомбинантная кДНК человека, экспрессируемая в СНО клетках.
Радиолиганд: [3Н] Κ-α-метилгистамин.
Конечная концентрация лиганда: [3,0 нМ].
Неспецифическая детерминанта: Κ-α-метилгистамин (100 мкМ).
- 22 022746
Ссылочное соединение: Κ-α-метилгистамин.
Положительный контроль: Κ-α-метилгистам.н
Условия инкубации.
Увеличивающиеся концентрации испытываемых соединений или стандарта инкубировали с мембранными рецепторами и радиолигандом в 5 мМ М§С12 и 50 мМ ТК18-НС1 (рН 7,4) в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали путем быстрой вакуум-фильтрации на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, улавливаемую на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для установления каких-либо взаимодействий испытываемого соединения(ий) с любым сайтом связывания клонированного рецептора человека либо крысы.
- 23 022746
Литературная ссылка: ΜίΙΙίροΓβ 1а1а 8ЙееЬ
Пример 68. Фармакокинетическое испытание грызунов.
Самцов крыс ЩШаг (230-280 г), полученных от ΝΙΝ (Ναΐίοηαΐ ΙηδΙίΙυΙο οί ΝυΐΓΐΙίοη. НукегаЬак, Ιηάία). использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали по три животных. Животных содержали без пищи в течение ночи и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота. Трем крысам вводили Νρ» сЬет1са1 епШу (ΝΟΕ) перорально (3 или 10 мг/кг) и внутривенно (1 или 5 мг/кг) в день 0 и день 2.
В каждой временной точке брали кровь из яремной вены. Кровь хранили при 2-8°С до использования в анализе. Концентрации ΝΟΕ соединения в крови определяли с использованием метода ЬС-Μδ/Μδ. Временные точки исследования: перед введение дозы, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4,6, 8 и 24 ч после введения дозы (п=3). Осуществляли определение количеств ΝΟΕ соединений в крови частично подтвержденным методом ЬС-Μδ/Μδ с использованием процедуры осаждения ацетонитрилом. Определение количеств ΝΟΕ соединений осуществляли в диапазоне значений 1-2000 нг/мл в крови. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в партии и образцов контроля качества параллельно с этой партией.
Фармакокинетическое параметры рассчитывали при помощи некомпартментной модели с использованием программы \νίηΝοη1ίη νе^8^οη 5.0.1.
| № примера | Штамм/ пол | Доза (мг/кг) | Носитель | Путь введения | Стах (нг/мл) | Ттах (час) | лисп (нг.ч/мл) | Т1/2 (час) | Биодоступность (3) |
| 1. | ИЬзЬаг/ самец | 1 | Вода | Внутривенно | 4361118 | 0,0810,00 | 356161 | 0,9810,13 | 4915 |
| 3 | Вода | Перорально | 329123 | 0,42 + 0,14 | 524151 | 0,9510,07 | |||
| 4. | Итз+ах/ самец | 1 | Вода | Внутривенно | 320162 | 0,0810,00 | 34817 | 1,2510,11 | 3918 |
| 3 | Вода | Перорально | 199148 | 0,6710,29 | 407189 | 1,6710,21 | |||
| 5. | Итз+ах/ самец | 1 | Вода | Внутривенно | 287158 | 0,0810,00 | 155138 | 0,4310,10 | 2511 |
| 3 | Вода | Перорально | 101137 | 0,42 + 0,14 | 117134 | 0,5710,10 | |||
| 12 . | ИхвРаг/ самец | 1 | Вода | Внутривенно | 237138 | 0, 0810,00 | 334139 | 2,8610,82 | 43117 |
| 3 | Вода | Перорально | 151118 | 0,8310,29 | 417+120 | 2,8510,38 | |||
| 22. | ИЬзЬаг/ самец | 1 | Вода | Внутривенно | 205147 | 0,0810,00 | 110115 | 0,510,05 | 65124 |
| 3 | Вода | Перорально | 189156 | 0,4210,14 | 206156 | 0,5410,11 | |||
| 28 . | Ихз+ах/ самец | 1 | Вода | Внутривенно | 370125 | 0,0810,00 | 282123 | 0,6710,06 | 82138 |
| 3 | Вода | Перорально | 286140 | 0,8310,29 | 7011328 | 0,9510,28 |
Пример 69. Испытание пенетрации в головной мозг грызунов.
Самцов крыс ЩШаг (230-280 г), полученных от ΝΙΝ (Νπΐίοππΐ ЬъШШе οί ΝυΐΓίΙίοπ, НукегаЬак, 1пФа), использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали по три животных. Животным давали воду и пищу ак НЬПит на протяжении всего эксперимента и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота.
Νρ» сйетка1 епШу (ΝΟΕ) растворяли в подходящем носителе и вводили перорально (3 или 10 мг/кг). Примерно в точке времени Ттах (т.е. 0,5, 1 и 2 ч) животных умерщвляли. Собирали кровь и ткань головного мозга, и головной мозг гомогенизировали с получением 20% мас./об. Кровь хранили при 2-8°С и гомогенат головного мозга замораживали при -20°С до использования в анализе. Концентрации ΝΟΕ соединения в крови определяли с использованием метода ЬС-Μδ/Μδ.
Определение количеств ΝΟΕ соединений в крови и гомогенате головного мозга осуществляли частично подтвержденным методом ЬС-Μδ/Μδ с использованием процедуры осаждения ацетонитрилом. Определение количеств ΝΟΕ соединений осуществляли в диапазоне значений 1-500 нг/мл в крови и гомогенате головного мозга. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в партии и образцов контроля качества параллельно с этой партией. Рассчитывали отношения головной мозг-кровь (СЬ/Ср).
| № примера | Штамм/ пол | Доза (мг/кг) | Носитель | Путь введения | Степень пенетрации в головной мозг (Сь/Ср) |
| 1. | МлзЬаг/ Самцы | 1 | Вода | Внутривенно | 1,9710,24 |
| 3 | Вода | Перорально | |||
| 4. | МьзЬаг/ Самцы | 1 | Вода | Внутривенно | 2,1710,17 |
| 3 | Вода | Перорально | |||
| 5. | ИгзЪаг/ Самцы | 1 | Вода | Внутривенно | 3,08+0,45 |
| 3 | Вода | Перорально |
| 22. | И1зЬаг/ Самцы | 1 | Вода | Внутривенно | 2,10+0,13 |
| 3 | Вода | Перорально |
- 24 022746
Пример 70. Модель с задачей распознавания объекта.
Свойства соединений по настоящему изобретению по усилению когнитивной функции оценивали с использованием этой модели.
Самцов крыс ХУМег (230-280 г), полученных от Ν. I. Ν. (Ναΐίοηαΐ 1пкШи1е о£ Νπΐήΐίοη, НуйегаЬай, ΙηЙ1а), использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали по 4 животных. Животных поддерживали при 20% пищевой депривации за день до эксперимента и давали воду ай НЬНит на протяжении всего эксперимента и поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота. Также у крыс вырабатывали привыкание к индивидуальным площадкам в течение 1 ч в отсутствие каких-либо объектов.
Одна группа из 12 крыс получала носитель (1 мл/кг) перорально, а другая группа животных получала соединение формулы (I) либо перорально, либо интраперитонеально за 1 ч до испытания привычного узнаваемого объекта (Т1) и выбора (Т2).
Эксперимент осуществляли в 50x50x50 см открытом поле из акрила. В фазе ознакомления (Т1) крыс помещали индивидуально в открытое поле в течение 3 мин, в котором были размещены два идентичных объекта (пластиковые бутыли, 12,5 (в высоту)х5,5 см (в диаметре)), покрытых желтой клейкой лентой, по отдельности (а1 и а2), в двух соседних углах, на расстоянии 10 см от стенок. Через 24 ч испытания (Т1) на длительную память, тех же крыс помещали на ту же площадку, на которой они находились в Т1 испытании. В фазе выбора (Т2) крысам давали исследовать открытое поле в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ь) (стеклянная бутыль янтарного цвета, 12 (в высоту) х 5 см (в диаметре)). Знакомые объекты имели одинаковые текстуры, цвета и размеры. В процессе Т1 и Т2 испытания, изучения каждого объекта (определенные как фырканье, облизывание, жевание или движение вибрисс при направлении носа в сторону объекта на расстоянии менее 1 см) регистрировали отдельно при помощи секундомера. Сидение на объекте не считалось изучающей активностью, однако это редко наблюдалось. Т1 представляет собой общее время, затраченное на изучение знакомых объектов (а1+а2).
Т2 представляет собой общее время, затраченное на изучение знакомого объекта и нового объекта (а3+Ь).
Испытание распознавания объектов осуществляли, как описано в Еппасеиг, А., Ое1асоиг. ί., 1988, А пе\у опе-1г1а! 1ек1 £ог пеигоЫо1од1са1 ЧиШек о£ тетогу ίη га1к - ВеЬауюига! йа1а, ВеЬау. Вгаш Кек., 31, 47-59.
| № примера | Доза МГ/КГ, п.о. | Среднее время изучения ± 3.Ξ.Μ. (сек) | Заключение | |
| Знакомый объект | Новый объект | |||
| 1. | 3 мг / кг | 7,8+1,80 | 23,95+3,15 | Активный |
| 4. | 10 мг/кг | 7,8+1,36 | 20,32+2,22 | Активный |
| 5. | 3 мг / кг | 7, 15+0,91 | 11,44+1,58 | Активный |
| 28. | 0, 3 мг/кг | 6, 12+1,22 | 11,44+1,69 | Активный |
Пример 71. Водный лабиринт Морриса.
Свойства соединений по настоящему изобретению по усилению когнитивной функции оценивали с использованием этой модели.
Устройство водного лабиринта состояло из круглого бассейна (1,8 м в диаметре, 0,6 м в высоту), сконструированного из черного материала Регкрех (ΤδΕ кук1етк, Оегтапу), заполненного водой (24±2°С) и расположенного под широкоугольной видеокамерой для наблюдения за животными. 10 см2 платформу из регкрех, находящуюся на 1 см ниже водной поверхности, помещали в центре одной из четырех воображаемых четвертей круга, что оставалось постоянным для всех крыс. Черный Регкрех, используемый в конструкции лабиринта и платформы, предполагал отсутствие каких-либо ориентиров внутри лабиринта, направляющих животное на выход из него. В отличие от этого, помещение для обучения предлагало несколько сильных визуальных ориентиров вне лабиринта, способствующих формированию пространственной карты, необходимой для научения избеганию. Использовали автоматическую систему слежения |У1йеото1 2 (5.51), ΤδΕ кук1етк, Оегтапу]. Эта программа анализирует видеоизображения, полученные при помощи цифровой камеры и плат для сбора данных, которые определяли длину пути, скорость плавания и количество заходов и продолжительность времени плавания в каждой четверти круга водного лабиринта.
- 25 022746
Пример 72. Ингибирование потребления пищи.
Свойства соединений по настоящему изобретению против ожирения оценивали с использованием этой модели.
Эксперимент продолжался 6 дней. Крыс адаптировали к режиму 18 ч голодания и 6 ч потребления пищи. Животных размещали группами по три животных в каждой клетке, которые были снабжены решетками для режима голодания, и животные голодали в течение 18 ч. Через 18 ч голодающих крыс разделяли, и каждую помещали в отдельную клетку. Крысам давали взвешенное количество пищи в течение 6 ч и измеряли потребление пищи в момент времени 1, 2, 4 и 6 ч.
Крыс снова делили на группы и держали без пищи в течение 18 ч. Описанную выше процедуру повторяли в течение 5 дней. Подсчитывали среднее кумулятивное потребление пищи крысами в последние 3 дня. Животных рандомизировали на основании их предыдущего трехдневного потребления пищи. В день эксперимента крысам перорально вводили испытываемые соединения или носитель. Через 60 мин крысам давали пищу и измеряли потребление пищи в момент времени 1, 2, 4 и 6 ч. Потребление пищи крысами, обработанными испытываемым соединением, сравнивали с группой обработки носителем с использованием непарного ΐ-критерия Стьюдента.
| Номер примера | Ингибирование потребления пищи |
| 4. | 20 мг/кг, п,о. |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение общей формулы (I)
Claims (8)
1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
К3 представляет собой водород; X представляет собой 8;
Υ представляет собой С или Ν;
- 26 022746 р равно 1; с] равно 1 или 2; г равно 1.
2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой
3. Соединение по п.1, представляющее собой:
1-[2-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло [5,4-с]пиридин-5-ил] пропан-1-он тартрат;
Ы-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-ил]пропионамид;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]циклопропилметанон тартрат;
циклобутил[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]метанон тартрат;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-(2фторфенил)метанон тартрат;
1-[2-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло [5,4-с]пиридин-5-ил] -3 метилбутан-1-он тартрат;
циклобутил[2-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]метанон;
циклопропил[2-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]метанон тартрат;
циклопропил[2-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]метанон тартрат;
циклобутил[2-( 1 -циклопропилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло [5,4-с]пиридин-5 ил]метанон тартрат;
1-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-2-морфолин4-илэтанон тартрат;
[4-(5-циклобутил-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-2-илокси)пиперидин-1ил]циклопропилметанон тартрат;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пиридин-4илметанон тартрат;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-(4метоксифенил)метанон тартрат;
1-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-2-пиперидин1-илэтанон тартрат;
1- [2-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло [5,4-с]пиридин-5-ил] -2циклопропилэтанон;
2- (1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-(2-фторбензолсульфонил)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4с]пиридин тартрат;
2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-метансульфонил-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин;
1- [2-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло [5,4-с]пиридин-5-ил] -2метилпропан-1-он тартрат;
2- (1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-(2-трифторметилпиридин-5-ил)-6,7-дигидро-4Нтиазоло[5,4-с]пиридин;
циклопропил[2-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]метанон тартрат;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]-(2трифторметилпиридин-5 -ил)метанон;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пиридин-3илметанон тартрат;
2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-5-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин тартрат;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил](тетрагидропиран-4-ил)метанон;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]морфолин-4илметанон тартрат;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]пиперидин-1илметанон гидрохлорид;
6-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5-ил]никотинамид;
[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]пиридин-5ил]циклопентилметанон тартрат;
- 27 022746 [2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-5Н-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-4ил]циклопропилметанон тартрат и циклопропил[2-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[5,4-б]азепин-6ил]метанон тартрат или их фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Κι представляет собой:
К2 представляет собой или
К3 представляет собой водород;
X представляет собой 8;
Υ представляет собой Ν;
р равно 1;
с.| равно 1;
г равно 1, который включает:
(а) сочетание соединения формулы (1) с соединением формулы (2):
с получением соединения формулы (3)
- 28 022746 (Ь) удаление защиты у соединения формулы (3) с получением соединения формулы (4) (с) сочетание соединения формулы (4) с соединением формулы (5)
К, —С1 (5) с получением соединения формулы (I);
(ά) необязательно, преобразование соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, р бй V где Р1 представляет собой °
Р2 представляет собой Р3 представляет собой водород;
X представляет собой 8;
Υ представляет собой Ν; р равно 1;
с.] равно 2; г равно 1, который включает:
(а) сочетание соединения формулы (6) с соединением формулы (5):
с получением соединения формулы (7) (Ь) бромирование соединения формулы (7) с получением соединения формулы (8) или его фармацевтически приемлемой соли (с) циклизацию соединения формулы (8) с получением соединения формулы (9)
- 29 022746 (ά) диазотирование соединения формулы (9) с получением соединения формулы (10) (е) сочетание соединения формулы (10) с соединением формулы (2) соль.
с получением соединения формулы (I), (ί) необязательно, преобразование соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую
6. Способ получения соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Κι представляет собой /О
К2 представляет собой ;
К3 представляет собой водород;
X представляет собой 8;
Υ представляет собой С;
р равно 1;
μ равно 1;
г равно 1, который включает:
(а) сочетание соединение формулы (11) с соединением формулы (5):
с получением соединения формулы (12) (Ь) сочетание соединения формулы (12) с соединением формулы (2) л
с получением соединения формулы (I);
(с) необязательно, преобразование соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с гистаминовыми Н3 рецепторами.
8. Применение по п.7, где заболевание, связанное с гистаминовыми Н3 рецепторами, выбрано из когнитивных расстройств, расстройств сна, ожирения и боли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2551CH2010 | 2010-09-02 | ||
| PCT/IN2010/000740 WO2012029070A1 (en) | 2010-09-02 | 2010-11-15 | Heterocyclyl compounds as histamine h3 receptor ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390327A1 EA201390327A1 (ru) | 2013-08-30 |
| EA022746B1 true EA022746B1 (ru) | 2016-02-29 |
Family
ID=43608695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390327A EA022746B1 (ru) | 2010-09-02 | 2010-11-15 | Гетероциклические соединения в качестве лигандов гистаминовых hрецепторов |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8912179B2 (ru) |
| EP (1) | EP2611444B1 (ru) |
| JP (1) | JP5650329B2 (ru) |
| KR (1) | KR101538239B1 (ru) |
| CN (1) | CN103079566B (ru) |
| AU (1) | AU2010360038B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013005084A2 (ru) |
| CA (1) | CA2812970C (ru) |
| CY (1) | CY1117096T1 (ru) |
| DK (1) | DK2611444T3 (ru) |
| EA (1) | EA022746B1 (ru) |
| ES (1) | ES2558531T3 (ru) |
| HK (1) | HK1180955A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20151380T1 (ru) |
| HU (1) | HUE028435T2 (ru) |
| IL (1) | IL224652A (ru) |
| ME (1) | ME02320B (ru) |
| MX (1) | MX354852B (ru) |
| NZ (1) | NZ607658A (ru) |
| PL (1) | PL2611444T3 (ru) |
| PT (1) | PT2611444E (ru) |
| RS (1) | RS54514B1 (ru) |
| SG (1) | SG188212A1 (ru) |
| SI (1) | SI2611444T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600012B (ru) |
| WO (1) | WO2012029070A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201301143B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2757996C2 (ru) * | 2017-03-21 | 2021-10-25 | Биопроже Фарма | Новое терапевтическое применение h3-лигандов |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2888243B1 (en) * | 2012-08-23 | 2016-08-17 | Suven Life Sciences Limited | Acrylamide compounds as histamine h3 receptor ligands |
| CN104530088A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 苏州施亚生物科技有限公司 | 2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法 |
| AR113826A1 (es) | 2017-11-02 | 2020-06-17 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Indol-2-carboxamidas sustituidas con amino-tiazol activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006008260A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dimeric piperidine derivatives |
| WO2008058096A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Abbott Laboratories | Azaadamantane derivatives and their uses as nicotinic acetylcholine receptors ligands |
| WO2008068174A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridines as h3 modulators |
| WO2008068173A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [3, 2-c] pyridine derivatives as h3 modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695575A (en) | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| PH23995A (en) | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| DE60234453D1 (de) | 2001-07-02 | 2009-12-31 | High Point Pharmaceuticals Llc | Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren |
| CA2497827A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders |
| EA200700254A1 (ru) * | 2004-07-16 | 2007-06-29 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Димерные производные пипередина |
| MX2007011211A (es) * | 2005-03-14 | 2007-10-17 | Glaxo Group Ltd | Derivados de tiazol fusionado que tienen afinidad para el receptor h3 de histamina. |
| AU2007229492B2 (en) * | 2006-03-28 | 2011-11-03 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
| US20100009969A1 (en) * | 2006-07-27 | 2010-01-14 | Ucb Pharma, S.A. | Fused Oxazoles & Thiazoles As Histamine H3- Receptor Ligands |
| WO2009092764A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds comprising a cyclobutoxy group |
| WO2010026113A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Evotec Neurosciences Gmbh | Acyl- and sufonyl tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists |
-
2010
- 2010-11-15 MX MX2013001988A patent/MX354852B/es active IP Right Grant
- 2010-11-15 US US13/818,152 patent/US8912179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 RS RS20150868A patent/RS54514B1/en unknown
- 2010-11-15 PT PT108033960T patent/PT2611444E/pt unknown
- 2010-11-15 ME MEP-2015-216A patent/ME02320B/me unknown
- 2010-11-15 ES ES10803396.0T patent/ES2558531T3/es active Active
- 2010-11-15 CN CN201080068911.8A patent/CN103079566B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 EA EA201390327A patent/EA022746B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-15 SG SG2013010921A patent/SG188212A1/en unknown
- 2010-11-15 JP JP2013526597A patent/JP5650329B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 BR BR112013005084-5A patent/BR112013005084A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-11-15 PL PL10803396T patent/PL2611444T3/pl unknown
- 2010-11-15 SI SI201031083T patent/SI2611444T1/sl unknown
- 2010-11-15 DK DK10803396.0T patent/DK2611444T3/en active
- 2010-11-15 CA CA2812970A patent/CA2812970C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 AU AU2010360038A patent/AU2010360038B2/en not_active Ceased
- 2010-11-15 KR KR1020137005890A patent/KR101538239B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-15 HU HUE10803396A patent/HUE028435T2/en unknown
- 2010-11-15 EP EP10803396.0A patent/EP2611444B1/en active Active
- 2010-11-15 WO PCT/IN2010/000740 patent/WO2012029070A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-12-24 NZ NZ607658A patent/NZ607658A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-10 IL IL224652A patent/IL224652A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-11 ZA ZA2013/01143A patent/ZA201301143B/en unknown
- 2013-07-15 HK HK13108284.3A patent/HK1180955A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-12-15 HR HRP20151380TT patent/HRP20151380T1/hr unknown
- 2015-12-30 CY CY20151101205T patent/CY1117096T1/el unknown
-
2016
- 2016-01-14 SM SM201600012T patent/SMT201600012B/it unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006008260A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dimeric piperidine derivatives |
| WO2008058096A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Abbott Laboratories | Azaadamantane derivatives and their uses as nicotinic acetylcholine receptors ligands |
| WO2008068174A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridines as h3 modulators |
| WO2008068173A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [3, 2-c] pyridine derivatives as h3 modulators |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2757996C2 (ru) * | 2017-03-21 | 2021-10-25 | Биопроже Фарма | Новое терапевтическое применение h3-лигандов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102179599B1 (ko) | 이환형 유도체 | |
| JP4990164B2 (ja) | セロトニン受容体モジュレーターとしての三環系インデノ−ピロール誘導体 | |
| CA3071825A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| AU2006298164A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
| DE60206952T2 (de) | Imidazopyridinverbindungen als 5-ht4-rezeptormodulatoren | |
| AU2007334171A1 (en) | 5- [4- (azetidin-3-yloxy) -phenyl] -2-phenyl-5H-thiazolo [5,4-c] pyridin-4-one derivatives and their use as MCH receptor antagonists | |
| CN106459088A (zh) | 2‑氨基‑6‑甲基‑4，4a，5，6‑四氢吡喃并[3，4‑d][1，3]噻嗪‑8a(8H)‑基‑1，3‑噻唑‑4‑基酰胺 | |
| DK2507225T3 (en) | L-DIHYDRO-2-OXOQUINOLIN COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR LIGANDS | |
| EA022746B1 (ru) | Гетероциклические соединения в качестве лигандов гистаминовых hрецепторов | |
| NZ588589A (en) | Novel class of spiro piperidines for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| CA2773409C (en) | Bicyclic compounds as .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
| KR20140011335A (ko) | 아자스피로데카논 화합물 | |
| JPS6041680A (ja) | テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその薬学的組成物 | |
| EA008189B1 (ru) | Замещенные производные аминоизоксазолина и их применение в качестве антидепрессантов | |
| AU2013382944A1 (en) | 5-Amino-quinoline-8-carboxamide derivatives as 5-HT4 receptor agonists | |
| AU2009355487C1 (en) | Bicyclic compounds as alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
| JP2018527338A (ja) | ＢＡＣＥ１阻害剤としての２−アミノ−７ａ−フェニル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |