KR20130042605A - 히스타민 ｈ₃리셉터 리간드로서 헤테로시클릴 화합물 - Google Patents

히스타민 ｈ₃리셉터 리간드로서 헤테로시클릴 화합물 Download PDF

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무리모한 감파
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라마나타 슈리칸타 사랄라야
프라딥 자야라잔
다나라크슈미 션머가나탄
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 헤테로시클릴 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00039

또한, 본 발명은 상기 신규 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물은 히스타민 H3 리셉터에 관한 각종 질병의 치료에 유용하다.

Description

히스타민 Ｈ₃리셉터 리간드로서 헤테로시클릴 화합물{HETEROCYCLYL COMPOUNDS AS HISTAMINE H₃RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 히스타민 H3 리셉터와 관련된 각종 질병의 치료를 위한, 화학식(I)의 헤테로시클릴 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00001
히스타민 H3 리셉터는 G-프로테인 커플 리셉터 (GPCR)이고, 히스타민 패밀리(Histamine family)의 4개의 리셉터 중 하나이다. 히스타민 H3 리셉터는 1983에 확인되었고, 그의 복제(cloning) 및 특성화(characterization)는 1999년에 행해졌다. 히스타민 H3 리셉터는 중추 신경계에 보다 넓은 범위로, 말초 신경계에 보다 좁은 범위로 발현된다.
히스타민 H3 리셉터는 인지 장애 (British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), 수면 장애 (Trends in Pharmacology Science, 2004, 25(12), 618-625), 비만 (Molecular Interventions, 2006, 6 (2), 77-88) 및 고통 (Pain, 2008, 138(1), 61-69)의 치료에 사용될 수 있다는 것이 문헌에 시사되어 있다.
특허/특허 공보 US4695575, EP0151826, WO2010026113, WO2004022060 and WO2003004480에는 히스타민 H3 리셉터에 리간드로서 일련의 화합물이 개시되어 있다. 일부 히스타민 H3 리셉터 리간드가 개시되어 있지만, 현재까지 이러한 연구의 영역에서 시판되기 시작한 화합물을 없었고, 히스타민 H3 리셉터에 영향받는 질병의 치료를 위한 신규 화학 구조를 갖는 새로운 약물을 발견할 필요 및 범위가 여전히 존재한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서, R1은 -C(O)-R4, -S(O)2-R4, ,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 치환 또는 미치환 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 치환기들은 하나 이상일 수 있고, 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 치환 또는 미치환 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 치환기들은 하나 이상일 수 있고, 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
각 경우에, R3은 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, 치환 또는 미치환 알킬 또는 시클로알킬이고; 여기서 치환기들은 하나 이상일 수 있고, 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
X는 S, N 또는 O이고;
Y는 C 또는 N이고;
"p"는 0 내지 2 범위의 정수이고;
"q"는 0 내지 2 범위의 정수이고;
"r"은 0 내지 1 범위의 정수이다.
본 발명은 히스타민 H3 리셉터와 관련된 각종 질병을 치료하는 약을 제조하기 위한, 화학식(I)의 화합물의 치료학적 유효량의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 각종 장애, 예컨대 인지 장애, 수면 장애, 비만 및 통증의 치료에 유용하다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 첨가제와의 혼합물 중 화학식(I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시예에 있어서, 또한 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물로는 이하 특정된 것들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 이들에 한정되는 것으로 이해되지 않는다:
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4 - c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 타르트레이트 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one tartrate);
[2-(4-시클로부틸-시클로헥실옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트 ([2-(4-Cyclobutyl-cyclohexyloxy)-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[5,4-d]azepin-6-yl]-cyclopropyl-methanone tartrate);
N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6 -일]-프로피온아미드 (N-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-6 -yl]-propionamide);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopropyl-methanone tartrate);
시클로부틸-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트 (Cyclobutyl-[2-(1-cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(2-fluoro-phenyl)-methanone tartrate);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-3-메틸-부탄-1-온 타르트레이트 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-3-methyl-butan-1-one tartrate);
시클로부틸-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 (Cyclobutyl-[2-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-methanone);
시클로프로필-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트 (Cyclopropyl-[2-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-methanone tartrate);
시클로프로필-[2-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트 (Cyclopropyl-[2-(1-cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-methanone tartrate);
시클로부틸-[2-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트 (Cyclobutyl-[2-(1-cyclopropyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-methanone tartrate);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온 타르트레이트 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-morpholin-4-yl-ethanone tartrate);
[4-(5-시클로부틸-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트 ([4-(5-Cyclobutyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yloxy)-piperidin-1-yl]-cyclopropyl-methanone tartrate);
[3-(5-시클로부틸-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트 ([3-(5-Cyclobutyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yloxy)-piperidin-1-yl]-cyclopropyl-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-3-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-3-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopropyl-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-피리딘-4-일-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-pyridin-4-yl-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(4-methoxy-phenyl)-methanone tartrate);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-피페리딘-1-일-에탄온 타르트레이트 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-piperidin-1-yl-ethanone tartrate);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-시클로프로필-에탄온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-cyclopropyl-ethanone);
2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-(2-플루오로-벤젠술포닐)-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘 타르트레이트 (2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-,6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridine tartrate);
2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-메탄술포닐-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘 (2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5-methanesulfonyl-,6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridine);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-프로판-1-온 타르트레이트 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-2-methyl-propan-1-one tartrate);
2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-(2-tri플루오로메틸-피리딘-5-일)-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘 (2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5-(2-trifluoromethyl-pyridin-5-yl)-,6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridine);
시클로프로필-[2-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트 (Cyclopropyl-[2-(1-isobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(2-tri플루오로메틸-피리딘-5-일)-메탄온 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(2-trifluoromethyl-pyridin-5-yl)-methanone);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-피리딘-3-일-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-pyridin-3-yl-methanone tartrate);
2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-피리딘-3-일-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘 타르트레이트 (2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5-pyridin-3-yl-,6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridine tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄온 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-(tetrahydro-pyran-4-yl)-methanone);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-모르폴린-4-일-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-morpholin-4-yl-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-피페리딘-1-일-메탄온 하이드로클로라이드 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-piperidin-1-yl-methanone hydrochloride);
6-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-니코틴아미드 (6-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-nicotinamide);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-시클로펜틸-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-cyclopentyl-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]-cyclopropyl-methanone tartrate);
시클로프로필-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-메탄온 타르트레이트 (Cyclopropyl-[2-(1-isopropyl-piperidin-4-yloxy)-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[5,4-d]azepin-6-yl]-methanone tartrate);
[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-시클로프로필-메탄온 ([2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]-cyclopropyl-methanone);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]-propan-1-one);
시클로부틸-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-메탄온 (Cyclobutyl-[2-(1-cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[5,4-b]pyridin-4-yl]-methanone);
N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-7-일]-프로피온아미드 (N-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-7-yl]-propionamide);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-oxazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]옥사졸-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-4,6-dihydro-pyrrolo[4,3-d]oxazol-5-yl]-propan-1-one);
N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타옥사졸-5-일]-프로피온아미드 (N-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazol-5-yl]-propionamide);
N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타티아졸-5-일]-프로피온아미드 (N-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopentathiazol-5-yl]-propionamide);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]티아졸-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-4,6-dihydro-pyrrolo[4,3-d]thiazol-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-피롤로[3,2-d]티아졸-4-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5,6-dihydro-pyrrolo[3,2-d]thiazol-4-yl]-propan-1-one);
N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타티아졸-6-일]-프로피온아미드 (N-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopentathiazol-6-yl]-propionamide);
N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타옥사졸-6-일]-프로피온아미드 (N-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazol-6-yl]-propionamide);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-피롤로[3,2-d]옥사졸-4-일]]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5,6-dihydro-pyrrolo[3,2-d]oxazol-4-yl]]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]옥사졸-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-4,6-dihydro-pyrrolo[4,3-d]oxazol-5-yl]-propan-1-one);
N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타옥사졸-5-일]-프로피온아미드 (N-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-5,6-dihydro-4H-cyclopentaoxazol-5-yl]-propionamide);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]아제핀-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-4,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]azepin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-4-methyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-7-플루오로-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-7-fluoro-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-7-methyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-piperidin-4-yloxy)-6-methyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-3-메틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-3-methyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-3-fluoro-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-시클로부틸-4-(5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일옥시)-피페리딘-3-카르보니트릴 (1-Cyclobutyl-4-(5-propionyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yloxy)-piperidine-3-carbonitrile);
1-[2-(1-시클로부틸-아제판-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-azepan-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-아제판-4-일옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-azepan-4-yloxy)-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[5,4-d]azepin-6-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피롤리딘-3-일옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[5,4-d]azepin-6-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-피롤리딘-3-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]티아졸-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-pyrrolidin-3-yloxy)-4,6-dihydro-pyrrolo[4,3-d]thiazol-5-yl]-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-아제판-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]티아졸-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-azepan-4-yloxy)-4,6-dihydro-pyrrolo[4,3-d]thiazol-5-yl]-propan-1-one);
1-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일}-프로판-1-온 (1-{2-[1-(2-Hydroxy-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl}-propan-1-one);
1-[2-(1-에톡시메틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Ethoxymethyl-piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one);
1-{2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일}-프로판-1-온 (1-{2-[1-(2,2,2-Trifluoro-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl}-propan-1-one);
1-[2-(1-시클로부틸-아제티딘-3-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 (1-[2-(1-Cyclobutyl-azetidin-3-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-propan-1-one); 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
달리 언급하지 않으면, 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 사용되는 하기 용어들은 이하에 제시된 의미를 갖는다:
"할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"알킬(alkyl)"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖고, 탄소 및 수소원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분기쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. "알킬"기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 등을 들 수 있다.
"알콕시(alkoxy)"는 분자의 나머지에 산소 결합을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시 등을 들 수 있다.
"할로알킬(haloalkyl)"은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄 알킬 라디칼을 의미한다. "할로알킬"기의 예로는 플로오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 등을 들 수 있다.
"할로알콕시(haloalkoxy)"는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄 알콕시 라디칼을 의미한다. "할로알콕시"기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 3 내지 8개의 탄소원자의 비방향족 모노 시클릭 환을 의미한다. "시클로알킬"기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 들 수 있다.
"시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"은 알킬기에 직접적으로 결합된 시클로알킬 환 라디칼을 의미한다.
"아릴(aryl)"은 단순 방향족 환으로부터 유래된 임의의 관능기 또는 치환기를 의미하고, "아릴"기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 탄소 이외에 예컨대 황, 산소 또는 질소 원자를 환의 일부로서 함유하는 환 구조를 함유하는 유기 화합물을 의미하고, 이들 추가적 원소는 환에서 한번 이상 반복될 수 있다. 이들 환은 단순한 방향족 환들 중 하나 일 수 있다. "헤테로아릴"기의 예로는 피리딘, 피리미딘, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 푸릴, 디옥살라닐, 피롤릴, 옥시졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 등을 들 수 있다.
"헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 2 내지 7개의 탄소원자의 비방향족 모노 시클릭 환을 의미하고, 이들의 환 구조는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 이들 추가적 원소는 환에서 한번 이상 반복될 수 있다. "헤테로시클릴"기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있다.
"헤테로시클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 알킬기와 직접적으로 결합된 헤테로시클릴 환 라디칼을 의미한다.
"치료하는(treating)", "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)"는 예컨대 예방적인(preventative), 예방의(prophylactic) 및 일시적인 처방(palliative) 모두를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 물질 또는 조성물이 포뮬레이션을 포함하는 다른 성분들과 화학적으로 및/또는 독물학상으로 양립될 수 있어야 하고, 포유류는 그것과 함께 치료될 수 있는 것을 나타낸다.
"치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 '(i) 특정 질병, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하고, (ii) 특정 질병, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화시키고, 개선하고 또는 제거하고, (iii) 여기에 기재된 특정 질병, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 시작을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양'으로서 정의된다.
시판 시약은 정제 없이 사용되었다. 실온은 25-40℃를 말한다. 달리 언급하지 않으면, 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 사용하여 행해진다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 기기 상에서 400 MHz에서 기록된다. 중수소를 함유한 클로로포름(Deuterated chloroform) (99.8 % D), 메탄올 또는 디메틸설폭시드는 용매로서 사용되었다. TMS는 내부 참조 표준(internal reference standard)으로 사용되었다. 화학적 이동 값(Chemical shift values)은 파트 퍼 밀리언(parts per million)(δ) 값으로 표현된다. 하기 약어는 NMR 시그널의 다중도(multiplicity)에 사용된다: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet of triplets, m=multiplet. 크로마토그래피는 100-200 메시 실리카겔을 사용하여 행해지고, 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 조건 하에서 실행되는 컬럼 크로마토그래피를 말한다.
화합물 명명법은 Chem Draw Ultra 7.0을 사용하여 생성했다.
약제학적 조성물
치료에 화학식(I)의 화합물을 사용하기 위해, 이들은 일반적으로 표준 약제학적 실무에 따라 약제학적 조성물로 제형된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 종래 방법으로 제형될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 첨가제는 담체 또는 희석제이다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 비강 또는 비경구 (예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하내) 용으로 제형될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 공지 기술이다(예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006 참조).
활성 화합물의 복용량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료할 환자의 체질 및 중증도와 같은 요소들 및 유사 요소들에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 여기서 화학식(I)의 화합물의 치료학적 유효량에 대한 임의의 참조(any reference)는 상기 언급된 요소들을 말한다.
제조방법
화학식(I)의 화합물은 이하에 나타낸 도식 I에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00005
도식 I
상기 도식 I에서, p는 1이고, q는 1이고, r은 1이고, Y는 N이고, X는 S이고, R1은 -C(O)-R4, -S(O)2-R4, 치환 또는 미치환 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 모든 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(3)의 화합물을 형성하도록 화학식(2)의 화합물과 커플링된다. 화학식(3)의 화합물은 화학식(4)의 화합물을 형성하도록 탈보호된다. 화학식(4)의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 형성하도록 화학식(5)의 화합물과 커플링된다.
상기 제조의 제1 단계에서, 화학식(1)의 화합물은 화학식(3)의 화합물을 형성하도록 화학식(2)의 화합물과 커플링된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리에틸아민(triethylamine), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드(sodium hydride), 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 소듐 비카보네이트(sodium bicarbonate), 소듐 하이드록시드(sodium hydroxide) 등 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 바람직하게는 소듐 하이드라이드를 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 반응 지속 기간은 4 내지 8시간의 범위일 수 있고, 바람직하게는 5 내지 7시간이다.
상기 제조의 제2 단계에서, 화학식(3)의 화합물은 화학식(4)의 화합물을 형성하도록 탈보호된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 디클로로메탄(dichloromethane), 아세토니트릴(아세토니트릴), 14-디옥산(1,4-dioxone), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 산, 예컨대 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 황산(sulfuric acid), 아세트산(acetic acid), 과염소산(perchloric acid), 염산(hydrochloric acid) 등 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 반응은 60℃ 내지 85℃의 온도, 바람직하게는 65℃ 내지 75℃ 범위의 온도에서 행해진다. 반응 지속 기간은 2 내지 6시간의 범위, 바람직하게는 3 내지 5시간의 기간일 수 있다.
상기 제조의 제3 단계에서, 화학식(4)의 화합물을 화학식(I)의 화합물을 형성하도록 화학식(5)의 화합물과 커플링된다. 이 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민(triethylamine), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 및 피리딘(pyridine)의 존재 하에서, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 반응 지속 기간은 15분 내지 45분의 범위일 수 있고, 바람직하게는 25분 내지 35분이다.
화학식(1), 화학식(2) 및 화학식(5)의 화합물은 상업적으로 이용 가능할 수 있거나, 종래의 방법 또는 공지 방법을 사용하여 변형에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 이하에 나타낸 도식 II에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
도식 II
상기 도식 II에서, p는 1이고, q는 2이고, r은 1이고, Y는 N이고, X는 S이고, R1은 -C(O)-R4, -S(O)2-R4, 치환 또는 미치환 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 모든 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식(6)의 화합물은 화학식(7)의 화합물을 형성하도록 화학식(5)의 화합물과 커플링된다. 화학식(7)의 화합물은 화학식(8)의 화합물을 형성하도록 브롬화된다. 화학식(8)의 화합물은 화학식(9)의 화합물을 형성하도록 고리화된다. 화학식(9)의 화합물은 화학식(10)의 화합물을 형성하도록 디아조화된다. 화학식(10)의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 형성하도록 화학식(2)의 화합물과 커플링된다.
상기 제조의 제1 단계에서, 화학식(6)의 화합물은 화학식(7)의 화합물을 형성하도록 화학식(5)의 화합물과 커플링된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘의 존재 하에서, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 반응 지속 기간은 15분 내지 45분의 범위일 수 있고, 바람직하게는 25분 내지 35분이다.
상기 제조의 제2 단계에서, 화학식(7)의 화합물은 화학식(8)의 화합물을 형성하도록 브롬화된다. 이 반응은 산, 예컨대 황산, 아세트산, 과염소산, 염산 등 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 바람직하게는 아세트산을 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 브롬화제, 예컨대 브롬(bromine), 구리 (II) 브로마이드, 브롬화 수소산(hydrobromic acid), N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide), 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(pyridine hydrobromide perbromide), 테트라브로모메탄(tetrabromomethane) 등 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서, 바람직하게는 브롬을 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 반응 지속 기간은 16 내지 20시간의 범위일 수 있고, 바람직하게는 17 내지 19시간이다.
상기 제조의 제3 단계에서, 화학식(8)의 화합물은 화학식(9)의 화합물을 형성하도록 고리화된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로메탄, 트리에틸아민, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 이소프로필 알콜을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 요소 또는 티오요소(thiourea)의 존재 하에 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 60℃ 내지 85℃의 온도, 바람직하게는 65℃ 내지 75℃ 범위의 온도에서 행해진다. 반응 지속 기간은 15분 내지 45분의 범위, 바람직하게는 25분 내지 35분의 기간일 수 있다.
상기 제조의 제4 단계에서, 화학식(9)의 화합물은 화학식(10)의 화합물을 형성하도록 디아조화된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 이소프로필 알콜, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 트리에틸아민, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 브롬화제, 예컨대 구리 (II) 브로마이드, 브롬화 수소산, N-브로모석신이미드, 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드, 테트라브로모메탄 등 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 바람직하게는 구리 (II) 브로마이드를 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 알킬 니트라이트(alkyl nitrites)의 존재 하에, 바람직하게는 tert-부틸 니트라이트를 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 실온에서 행해진다. 반응 지속 기간은 15분 내지 45분의 범위, 바람직하게는 25분 내지 35분의 기간일 수 있다.
상기 제조의 제5 단계에서, 화학식(10)의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 형성하도록 화학식(2)의 화합물과 커플링된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 트리에틸아민, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 소듐 하이드록시드 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 바람직하게는 소듐 하이드라이드를 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 요소 또는 티오요소의 존재 하에 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 60℃ 내지 85℃의 온도, 바람직하게는 65℃ 내지 75℃ 범위의 온도에서 행해진다. 반응 지속 기간은 12 내지 18시간의 범위, 바람직하게는 14 내지 16시간의 기간일 수 있다.
화학식(2), 화학식(5) 및 화학식(6)의 화합물은 상업적으로 이용 가능할 수 있거나, 종래의 방법 또는 공지 방법을 사용하여 변형에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 이하에 나타낸 도식 III에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00008
도식 III
상기 도식 III에서, p는 1이고, q는 1이고, r은 1이고, Y는 C이고, X는 S이고, R1은
Figure pct00009
이고, 모든 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식(11)의 화합물은 화학식(12)의 화합물을 형성하도록 화학식(5)의 화합물과 커플링된다. 화학식(12)의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 형성하도록 화학식(2)의 화합물과 커플링된다.
상기 제조의 제1 단계에서, 화학식(11)의 화합물은 화학식(12)의 화합물을 형성하도록 화학식(5)의 화합물과 커플링된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘의 존재 하에, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 실온에서 행해진다. 반응 지속 기간은 15분 내지 45분의 범위, 바람직하게는 25분 내지 35분의 기간일 수 있다.
상기 제조의 제2 단계에서, 화학식(12)의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 형성하도록 화학식(2)의 화합물과 커플링된다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 트리에틸아민, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물 내에서, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용함으로써 행해진다. 상기 반응은 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 소듐 하이드록시드 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 바람직하게는 소듐 하이드라이드를 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 상기 반응은 실온에서 행해진다. 반응 지속 기간은 45분 내지 51분의 범위, 바람직하게는 47분 내지 49분의 기간일 수 있다.
화학식(2), 화학식(5) 및 화학식(11)의 화합물은 상업적으로 이용 가능할 수 있거나, 종래의 방법 또는 공지 방법을 사용하여 변형에 의해 제조될 수 있다.
필요에 따라, 하기 단계 중 하나 이상이 행해진다;
i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환하는 단계 또는
ii) 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계.
공정(i)은 공지의 반응, 예컨대 산화, 환원, 보호, 탈보호, 자리옮김 반응(rearrangement reaction), 할로겐화, 하이드록실화, 알킬화, 알킬티오화(alkylthiolation), 탈메틸화(demethylation), O-알킬화(O-alkylation), O-아실화(O-acylation), N-알킬화, N-알케닐화, N-아실화, N-시안화(N-cyanation), N-설포닐화, 전이금속 등을 사용한 커플링 반응을 사용하여 화학적 변형을 더 행할 수 있다.
공정(ii)에서, 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와 반응함으로써 종래와 같이 제조될 수 있다.
적절한 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백하고, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에 기재된 것들, 예컨대 무기산으로 형성된 산 첨가 염, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 및 유기산, 예컨대 석신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산을 포함한다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식(I)의 화합물과 1-6당량의 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 하이드록시드, 포타슘 t-부톡시드, 칼슘 하이드록시드, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 하이드록시드, 마그네슘 클로라이드 등을 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매, 예컨대 물, 아세톤, 에테르, TFH, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 이소프로필 에테르 또는 이들의 혼합물이 사용된다.
실시예
본 발명의 신규 화합물은 적당한 물질 및 적당한 조건을 사용하여, 하기 실험 절차에 따라 제조된다.
제조 1: 2- 브로모 -6,7- 디하이드로 -4H- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -5- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2-브로모-6,7- dihydro -4H- thiazolo [5,4-c]pyridine-5-carboxylic acid tert - butyl ester )의 제조
단계(i): 3- 브로모 -4-옥소-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
디에틸 에테르 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (0.67 grams, 5 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 grams, 50 mmol) 용액을 0℃까지 냉각한 후, 30분에 걸쳐 브롬 (2.6 mL, 50 mmol)으로 처리했다. 0-5℃에서 24시간 동안 반응 매스(reaction mass)를 교반했다. 반응 완료 후, 생성된 고체를 여과하고, 모액을 진공 하에서 농축했다. 생성된 크루드(crude)를 디에틸 에테르와 저작하고(triturated), 고체를 진공 하에서 여과 및 건조하여 표제 화합물 (10 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.51 (9H, s), 2.42 - 2.48 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.59 - 3.74 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.33 (1H, m);
Mass (m/z): 278 (M+H)+, 280 (M+3H)+.
단계 ( ii ): 2-아미노-6,7- 디하이드로 -4H- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -5- 카르복실 산 tert -부틸 에스테르의 제조
이소프로판올 (100 mL) 중 티오요소 (3.28 grams, 42 mmol) 및 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 grams, 35 mmol, 상기 단계에서 수득한 것)을 1시간 동안 리플럭스했다. 반응 완료 후, 반응 매스를 농축하고, 생성된 크루드를 디에틸 에테르 (50 mL)와 저작하고, 고체를 진공하에서 여과 및 건조하여 표제 화합물 (10 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.39 (9H, s), 2.52 (2H, m), 3.56 - 3.59 (2H, t), 4.30 (2H, s), 7.10 (2H, bs);
Mass (m/z): 256 (M+H)+.
단계 ( iii ): 2- 브로모 -6,7- 디하이드로 -4H- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -5- 카르복실 산 tert -부틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 중 구리 (II) 브로마이드 (9.6 grams, 43 mmol) 및 2-아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 grams, 40 mmol, 상기 단계에서 수득한 것)을 0℃까지 냉각했다. tert-부틸 니트라이트 (5.1 mL, 43 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적하 첨가했다. 반응 매스를 30분 동안 교반하고, 반응 매스를 6N 염산 용액으로 퀀칭했다(quenched). 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 혼합 유기물을 물, 그 후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산, 0.5 / 9.5)로 정제하여 표제 화합물 (3.0 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.49 (9H, s), 2.85 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.56 (2H, s);
Mass (m/z): 319.3 (M+H)+, 321.3 (M+H)+.
제조 2: (2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르((2-브로모-4,5,6,7- tetrahydro - benzothiazol -6- yl )- carbamic acid tert - butyl ester )의 제조
단계 (i): (3- 브로모 -4-옥소- 시클로헥실 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조.
디에틸 에테르 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (0.25 grams, 2 mmol) 및 (4-옥소-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 grams, 46 mmol) 용액을 0℃까지 냉각한 후, 30분에 걸쳐서 브롬 (2.4 mL, 46 mmol)으로 처리했다. 반응 매스를 0-5 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 생성된 고체를 여과하고, 저급 여과액(lower filtrate)을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 크루드를 디에틸 에테르와 저작하고, 생성된 고체를 진공 하에서 여과 및 건조하여 표제 화합물 (9.0 grams)을 수득했다.
Mass (m/z): 292.3 (M+H)+, 294.3 (M+3H)+.
단계 ( ii ): 2-아미노-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
이소판올 (100 mL) 중 티오요소 (2.4 grams, 31 mmol) 및 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9 grams, 31 mmol, 상기 단계에서 수득한 것)의 현탁액을 1시간 동안 리플럭스했다. 반응 완료 후, 반응 매스를 농축하고, 생성된 크루드를 디에틸 에테르 (50 mL)와 저작하고, 고체를 진공 하에서 여과 및 건조하여 표제 화합물 (9 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.38 (9H, s), 1.61 - 1.71 (1H, m), 1.84 - 1.86 (1H, m), 2.29 - 2.35 (1H, m), 2.53 - 2.57 (2H, m), 2.71 - 2.76 (1H, m), 3.71 - 3.76 (1H, m), 9.11 (2H, s), 12.86 - 12.93 (1H, bs);
Mass (m/z): 270.3 (M+H)+.
단계 ( iii ): (2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (70 mL) 중 구리 (II) 브로마이드 (8.3 grams, 37 mmol) 및 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9 grams, 33 mmol, 상기 단계에서 수득한 것)을 0℃까지 냉각했다. 생성한 매스를 0℃에서 30분에 걸쳐 tert-부틸 니트라이트 (4.5 mL, 37 mmol)로 처리했다. 반응 매스를 30분 동안 교반하고, 6N 염산 용액으로 퀀칭했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산, 0.5/9.5)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.45 (9H, s), 1.89 - 1.93 (1H, m), 2.03 - 2.07 (1H, m), 2.59 - 2.63 (1H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 3.09 - 3.13 (1H, m), 4.05 - 4.09 (1H, m), 4.63 - 4.66 (1H, m), 12.36 - 12.42 (1H, bs);
Mass (m/z): 333.1 (M+H)+, 335.3 (M+3H)+.
실시예 1: 1-[2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6,7- 디하이드로 -4H- 티아 졸로[ 5,4-c]피리딘 -5-일]-프로판-1-온 타르트레이트 (1-[2-(1- Cyclobutyl -piperidin-4-yloxy)-6,7-dihydro-4H-thiazolo[5,4 - c]pyridin-5- yl ]- propan -1- one tartrate)의 제조
단계 (i): 2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6,7- 디하이드로 -4H- 티아졸 로[ 5,4-c]피리딘 -5- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-시클로부틸-피페리딘-4-올 (1.6 grams, 10 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 소듐 하이드라이드 (0.9 grams, 18 mmol)의 냉각 및 교반된 현탁액으로 처리했다; 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-브로모-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3 grams, 9 mmol, 제조 1에서 수득한 것) 용액을 15분에 걸쳐 적하 첨가하고, 6시간 동안 반응물을 리플럭스했다. 반응 매스를 얼음물로 퀀칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산, 1/1)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.48 (9H, s), 1.65 - 1.72 (2H, m), 1.85 - 1.92 (4H, m), 2.01 - 2.07 (4H, m), 2.18 - 2.19 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.62 - 2.66 (2H, m), 2.71 - 2.75 (1H, m), 3.70 (2H, m), 4.43 (2H, m), 4.93 (1H, m);
Mass (m/z): 394.2 (M+H)+.
단계 ( ii ): 2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 - 티아졸로[5,4-c]피리딘의 제조
디클로로메탄 (30 mL) 중 2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 grams, 5 mmol, 상기 단계에서 수득한 것)를 0℃에서 트리플루오로아세트산 (5.0 mL, 50 mmol)으로 처리했다. 반응 매스를 4시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 매스를 얼음물로 퀀칭하고, 40% 소듐 하이드록시드 수용액을 사용하여 pH를 10까지 조절했다. 생성물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.3 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.85 - 1.93 (4H, m), 2.06 (4H, m), 2.19 (2H, m), 2.60 - 2.61 (4H, m), 2.73 - 2.80 (1H, m), 2.90 - 3.10 (1H, m), 3.13 - 3.16 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.90 - 4.93 (1H, m);
Mass (m/z): 294.2 (M+H)+.
단계 ( iii ): 1-[2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6,7- 디하이드로 -4H- 티 아졸로[ 5,4-c]피리딘 -5-일]-프로판-1-온의 제조
디클로로메탄 (30 mL) 중 트리에틸아민 (1.9 mL, 13 mmol) 및 2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘 (1.3 grams, 4 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 프로피오닐클로라이드 (0.4 mL, 5 mmol)를 15분에 걸쳐 적하 첨가하고, 30분 동안 반응물을 교반했다. 반응 매스를 얼음물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름, 2/98)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 gram)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.17 - 1.21 (3H, m), 1.65 - 1.72 (5H, m), 1.87 - 1.91 (4H, m), 2.01 - 2.07 (4H, m), 2.22 (1H, m), 2.38 - 2.45 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.68 - 2.76 (3H, m), 3.72 - 3.74 (1H, m), 4.47 - 4.62 (2H, m), 4.92 - 4.94 (1H, m).
Mass (m/z): 350.4 (M+H) + .
단계 ( iv ): 1-[2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6,7- 디하이드로 -4H- 티아 졸로[ 5,4- c]피리딘 -5-일]-프로판-1-온 타르트레이트의 제조
메탄올 (10 mL) 중 1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-yl]-프로판-1-온 (0.8 grams, 2.3 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 0℃에서 L(+)-타르타르산 (0.34 grams, 2.3 mmol)으로 처리했다. 반응 매스를 약 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 증발 건고시켰다(evaporated under vacuum to dryness). 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (1.1 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 1.12 - 1.20 (3H, m), 1.82 - 1.87 (2H, m), 2.16 - 2.32 (7H, m), 2.45 - 2.55 (2H, m), 2.63 - 2.66 (3H, m), 2.72 (1H, m), 3.20 (2H, m), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.81 - 3.88 (2H, m), 4.45 (2H, s), 4.60 (2H, s), 5.18 (5H, m);
Mass (m/z): 350.4 (M+H)+.
실시예 2: [2-(4- 시클로부틸 -시클로헥실옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로- 티아 졸로[ 5,4-d]아제핀 - 6-일]- 시클로프로필 - 메탄온 타르트레이트 ([2-(4- Cyclobutyl -cyclohexyloxy)-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[5,4-d]azepin- 6- yl ]- cyclopropyl -methanone tartrate )의 제조
단계 (i): 1- 시클로프로판카르보닐 - 아제판 -4-온의 제조
디클로로메탄 (15 mL) 중 트리에틸아민 (6.45 ml, 3.1 mmol) 및 아제판-4-온 (1.75 grams, 15.3 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 시클로프로피오닐클로라이드 (0.17 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 반응물을 교반시켰다. 반응 매스를 얼음물에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 (3 x15 mL)로 추출했다. 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.7 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 0.66 - 0.69 (4H, m), 1.56 - 1.57 (1H, m), 1.71 - 1.75 (1H, m), 1.87 - 1.89 (1H, m), 2.45 - 2.49 (1H, m), 2.59 - 2.62 (1H, m), 3.57 - 3.91 (4H, m);
Mass (m/z): 182 (M+H)+.
단계 ( ii ): 5-브로모-1- 시클로프로판카르보닐 - 아제판 -4-온의 제조.
아세트산 (30 mL) 중 1-시클로프로판카르보닐-아제판-4-온 (2.7grams, 14.9 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 10℃까지 냉각시키고, 15분에 걸쳐 브롬 (0.71 mL, 14.9 mmol)으로 처리했다. 생성된 슬러리를 질소 분위기 하에서 18시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 매스를 건고 시킬 때까지 농축하여 표제 화합물 (3.87 grams)을 수득했다.
Mass (m/z): 260, 262 (M+H)+.
단계 ( iii ): (2-아미노-4,5,7,8- 테트라하이드로 - 티아졸로[5,4-d]아제핀 -6-일)- 시클로프로필 - 메탄온의 제조
이소프로판올 (40 mL) 중 티오요소 (1.13 grams, 14.8 mmol) 및 5-브로모-1-시클로프로판카르보닐-아제판-4-온 (3.87 grams, 14.8 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 현탁액을 6시간 동안 리플럭스했다. 반응 완료 후, 반응 매스를 농축하고, 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/ 클로로포름, 3 / 97)로 정제하여 표제 화합물 (0.4 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 0.66 - 0.73 (4H, m), 1.95 (1H, m), 2.66 - 2.69 (2H, m), 2.75 - 2.76 (2H, m), 3.55 - 3.62 (2H, m), 3.79 - 3.86 (2H, m), 6.61 (2H, bs);
Mass (m/z): 238 (M+H)+.
단계 ( iv ): (2- 브로모 -4,5,7,8- 테트라하이드로 - 티아졸로[5,4-d]아제핀 -6-일)- 시클로프로필 - 메탄온의 제조
아세토니트릴 (40 mL) 중 구리 (II) 브로마이드 (0.37 grams, 1.68 mmol) 및 (2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일)-시클로프로필-메탄온 (0.4 grams, 1.68 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 3급 부틸 니트라이트 (0.2 mL, 1.68 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적하 첨가했다. 반응 매스를 30분 동안 교반하고, 반응 매스를 3N 염산 용액으로 퀀칭했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켰다. 이렇게 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트/ n-헥산, 7 / 3)으로 정제하여 표제 화합물 (0.053 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 0.71 - 0.75 (4H, m), 1.97 (1H, m), 2.86 - 2.92 (2H, m), 2.99 - 3.08 (2H, m), 3.61 - 3.86 (2H, m), 3.86 - 3.90 (2H, m);
Mass (m/z): 301 (M+H)+.
단계 (v): [2-(4- 시클로부틸피페리딘 -4일- 옥시 )-4,5,7,8- 테트라하이드로 - 티아졸로[5,4-d]아제핀 -6-일]- 시클로프로필 - 메탄온의 제조
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 1-시클로부틸-피페리딘-4-올 (0.04 grams, 0.26 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 소듐 하이드라이드 (0.021 grams, 0.51 mmol)의 냉각 및 교반된 현탁액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 테트라히드로푸란 (3 mL ) 중 (2-브로모-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일)-시클로프로필-메탄온 (0.053 grams, 0.17 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 5분에 걸쳐 적하 첨가하고, 15분 동안 리플럭스했다. 반응 매스를 얼음물에서 퀀칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL))로 추출했다. 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/ 클로로포름 3 / 97)로 정제하여 표제 화합물 (0.05 grams)를 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 0.84 - 0.86 (4H, m), 0.91 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 1.86 - 1.93 (4H, m), 2.07 - 2.08 (5H, m), 2.63 (2H, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 2.93 - 2.99 (3H, m), 3.74 - 3.79 (2H, m), 3.94 -4.00 (2H, m).
Mass (m/z): 376.4 (M+H) + .
단계 ( vi ): [2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4-일옥시)-4,5,7,8- 테트라하이드로 - 티 아졸로[ 5,4-d]아제핀 -6-일]- 시클로프로필 - 메탄온 타르트레이트의 제조
메탄올 (5 mL) 중 [2-(4-시클로부틸-시클로헥실옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-시클로프로필-메탄온 (0.078 grams, 0.208 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 0℃에서 L(+)-타르타르산 (0.031 grams, 0.208 mmol)로 처리했다. 반응 매스를 약 1시간 동안 교반하고, 용매를 건고시킬 때까지 진공 하에 증발시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (0.1 gram)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 0.84 - 0.99 (4H, m), 1.83 - 1.90 (2H, m), 2.00 - 2.02 (1H, m), 2.18 - 2.23 (5H, m), 2.32 - 2.41 (2H, m), 2.82 - 2.87 (2H, m), 2.95 - 2.99 (2H, m), 3.13 - 3.20 (5H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.74 - 3.79 (2H, m), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.13 (1H, s).
Mass (m/z): 376.4 (M+H)+.
실시예 3: N-[2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -벤조티아졸-6-일]- 프로피온아미드 (N-[2-(1- Cyclobutyl - piperidin -4- yloxy )-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-6 - yl ]- propionamide )의 제조
단계 (i): 2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -6- 일아민의 제조
디클로로메탄 (30 mL) 중 (2-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.50 grams, 1.5 mmol, 제조 2에서 수득한 것) 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산 (1.1 mL, 15 mmol)으로 처리했다. 반응 매스를 4시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 매스를 얼음물로 퀀칭하고, 40% 소듐 하이드록시드 수용액을 사용하여 pH를 10까지 조절했다. 생성물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (0.36 grams)을 수득했다.
Mass (m/z): 233.0 (M+H)+, 235.0 (M+3H)+.
단계 ( ii ): N-(2- 브로모 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)- 프로피온 아미드의 제조
디클로로메탄 (15 mL) 중 트리에틸아민 (0.43 mL, mmol) 및 2-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6-일아민 (0.36 grams, 1.5 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 프로피오닐클로라이드 (0.17 mL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 반응 매스를 교반했다. 반응 완료 후, 매스를 얼음물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출했다. 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/ 클로로포름, 2 / 98)로 정제하여 표제 화합물 (0.4 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 0.81 - 0.85 (1H, m), 1.14 - 1.18 (3H, m), 1.20 - 1.28 (2H, m), 1.90 - 1.96 (1H, m), 2.02 - 2.05 (1H, m), 2.18 - 2.23 (2H, m), 2.57 - 2.63 (1H, m), 2.86 - 2.91 (1H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m);
Mass (m/z): 289.2 (M+H)+, 291.2 (M+3H)+.
단계 ( iii ): N-[2-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4-일옥시)-4,5,6,7- 테트라하이드 로- 벤조티아졸 -6 - 일]- 프로피온아미드의 제조
N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 1-시클로부틸-피페리딘-4-올 (0.25 grams, 1.6 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 소듐 하이드라이드 (0.1 grams, 2.08 mmol)의 냉각 및 교반된 현탁액으로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 더 교반시켰다. N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 N-2-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6-일)-프로피온아미드 (0.4 grams, 1.3 mmol, 상기 단계에서 수득한 것) 용액을 10분에 걸쳐 적하 첨가하고, 48시간 동안 생성된 매스를 교반했다. 반응 완료 후, 매스를 얼음물에서 퀀칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출했다. 혼합 유기물을 물, 그 이후에 브라인으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켰다. 반여물을 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산, 1 / 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.068 grams)을 수득했다.
1H - NMR (δ ppm): 0.81 - 0.88 (2H, m), 1.14 - 1.18 (3H, m), 1.65 - 1.70 (2H, m), 1.89 - 1.91 (5H, m), 2.03 - 2.05 (5H, m), 2.17 - 2.23 (3H, m), 2.49 - 2.75 (4H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 4.35 - 4.39 (1H, m), 4.90 - 3.96 (1H, m), 5.50 - 5.53 (1H, m);
Mass (m/z): 364.3 (M+H) +.
실시예 4- 34:
실시예 4-34의 화합물을 일부 미세한 변이를 하면서, 실시예 1 내지 3에 기재된 바와 같은 절차를 따라 제조했다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014

실시예 35-66:
당업자라면 상기 기재된 절차를 따라 실시예 35-66의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016

생물학적 분석
실시예 67: 인간 또는 레트 ( rat ) 히스타민 H 3 리셉터에 대한 결합 및 기능 분석
화합물은 하기 절차에 따라 평가될 수 있다.
물질 및 방법:
리셉터 소스(Receptor source): 레트 뇌 전두 피질 또는 CHO cells로 발현되는 재조합 인간 cDNA
방사성 리간드(Radioligand): [3H]R-α-메틸히스타민
최종 리간드 농도 - [3.0 nM]
비특이적 결정 요인(Non-specific determinant): R-α-메틸히스타민 (100 uM)
참조 화합물(Reference compound): R-α-메틸히스타민
포지티브 대조군(Positive control): R-α-메틸히스타민
배양 조건:
증가한 농도의 시험 화합물 또는 표준 시약을 실온에서 60분 동안 5 mM MgCl2 및 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) 중 방사성 리간드 및 멤브레인 리셉터와 배양시켰다. 유리 섬유 필터 상에 빠른 진공 여과에 의해 반응을 종료하였다. 시험 화합물과 복제된 인간 또는 레트 리셉터 결합 부위의 상호 작용을 규명하기 위해서, 필터에 트랩된 방사성을 측정하고, 통제군의 값과 비교했다.
Figure pct00017
문헌 참조: Millipore data sheet.
실시예 68: 로덴트 약물동력학 연구( Rodent Pharmacokinetic Study )
NIN(National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 수컷 위스타 레트(230 - 280 grams)를 실험 동물로 사용했다. 3 마리의 동물을 각 우리에 수용했다. 동물들을 밤새 금식시키고, 12시간 명/암 사이클을 유지했다. 3마리의 레트에 경구로 (3 또는 10 mg/kg) 및 정맥으로 (1 또는 5 mg/kg) 0일과 2일에 NCE (New chemical entity) (10 mg/Kg)를 투여했다.
매번, 경정맥(jugular vein)에 의해 포인트 혈액(point blood)을 수집했다. 분석 시까지 2-8℃에서 저장했다. 혈액 중 NCE 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정했다. 스케줄 시점(Schedule time points): 예비 투여 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 투여 후 24시간(n=3). NCE 화합물은 아세토니트릴 침전 기술을 사용하는 부분 인증된 LC-MS/MS 방법에 의해 혈액 중에서 수량화된다. NCE 화합물은 혈액 중 1-2000 ng/mL의 칼리브레이션 범위에서 수량화된다. 연구 샘플은 배치 내 칼리브레이션 샘플을 사용하여 분석되고, 품질 제어 샘플은 배치에 분산된다.
약물 동력학 파라미터는 소프트웨어 WinNonlin version 5.0.1을 사용하는 구획 없는 모델(non-compartmental model)에 의해 산출된다.
Figure pct00018

실시예 69: 로덴트 뇌 투과 연구( Rodent Brain Penetration )
NIN(National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 수컷 위스타 레트(230 - 280 grams)를 실험 동물로 사용했다. 3 마리의 동물을 각 우리에 수용했다. 동물들을 실험 동안 물과 자유식(food ad libitum)을 주고, 12시간 명/암 사이클에 유지했다.
NCE는 적합한 운반체에 용해되고, 경구로 투여되었다 (3 또는 10 mg/kg). Tmax (즉, 0.5 시, 1.0 시 및 2.0 시) 부근의 동물들은 희생되었다. 혈액 및 뇌 조직을 수집하고, 뇌를 호모지나이징하여 20 % w/v를 수득했다. 혈액을 2-8℃에서 저장하고, 뇌 세포 분쇄액 (brain homogenate)를 분석 시까지 -20℃에서 동결시켰다. 혈액 및 뇌 중 NCE의 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 수량화했다.
NCE는 아세토니트릴 침전 기술을 사용하는 부분 인증된 LC-MS/MS 방법에 의해 혈액 및 뇌 세포 분쇄액 중에서 수량화된다. NCE 화합물은 혈액 및 뇌 세포 분쇄액 중 1-500 ng/mL의 칼리브레이션 범위에서 수량화된다. 연구 샘플은 배치 내 칼리브레이션 샘플을 사용하여 분석되고, 품질 제어 샘플은 배치에 분산된다. 뇌-혈액의 범위 비율이 산출되었다(Cb/Cp).
Figure pct00019

실시예 70: 물체 인식 과제 모델( Object Recognition Task Model )
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성은 이 모델을 사용하여 평가된다.
NIN(National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)으로부터 얻은 수컷 위스타 레트(230-280 grams)를 실험 동물로 사용했다. 4마리의 동물을 각 우리에 수용했다. 동물들을 하루 전 20% 섭식을 유지하고, 실험 동안 물과 자유식(food ad libitum)을 주고, 12시간 명/암 사이클에 유지했다. 또한, 레트를 임의의 물체 없이 1시간 동안 개별적 아레나(arenas)에 길들였다.
친숙한 것(familiar)(T1) 및 선택적 시도(choice trial)(T2)의 1시간 전에, 12마리의 레트의 군에 운반체(1 mL/Kg)를 경구 투여하고, 나머지 세트의 동물에는 경구로 또는 정맥 투여로 화학식(I)의 화합물을 투여했다.
실험은 아크릴로 형성된 50 x 50 x 50 cm 개방된 영역에서 행해졌다. 친숙화 단계, (T1), 레트들은 각각 3분 동안 개방된 영역에 놓이고, 황색 마스크 테이프만으로 덮인 2개의 동일한 물체(플라스틱 병, 높이 12.5 cm× 직경 5.5 cm)는 2개의 인접한 코너, 벽에서 10cm 떨어진 곳에 위치시켯다. 장기 기억 테스트용 시도(T1)의 24시간 후, 동일한 레트를 그들이 T1 시도에 놓였던 것과 동일한 아레나에 놓았다. 선택 단계(T2) 레트를 하나의 친숙한 물체(a3)와 새로운 물체(b)(별갑색 유리병, 높이 12 cm 및 직경 5 cm)의 존재하에 3분 동안 개방 영역을 탐험하게 하였다. 친숙한 물체는 동일한 문양, 색 및 사이즈를 나타낸다. T1 및 T2 시도 동안, 각 물체의 탐색(1cm 미만의 거리에서 물체를 향해 코를 가리키면서, 스니핑(sniffing), 리킹(licking), 츄잉(chewing) 또는 코털을 움직임을 말함)을 스톱워치로 따로 기록했다. 물체에 앉는 것은 탐험적 행동으로 간주하지 않았지만, 그것은 거의 관찰되지 않았다.
T1은 친숙한 물체(a1 + a2)를 탐험하는데 걸린 총 시간이다.
T2는 친숙한 물체와 새로운 물체(a3 +b)를 탐험하는데 걸린 총 시간이다.
물체 인식 시험은 Ennaceur, A., Delacour, J., A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59에 기재된 바와 같이 행해졌다.
Figure pct00020

실시예 71: 모리스 수중 미로( Morris Water Maze )
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성은 이 모델을 사용하여 평가된다.
수중 미로 장치는 물(24±2℃)로 채워진 흑색 퍼스펙스(black Perspex) (TSE systems, Germany)에 구성된 순환 욕조(직경 1.8 m, 높이 0.6 m)로 이루어지고, 동물을 추적하기 위해 광각 비디오 카메라 밑에 위치시켰다. 수면 1cm 밑에 놓인 10 cm2 퍼스펙스(perspex) 플랫폼은 모든 레트에 일정하게 유지되는, 4개의 가상적인 사분원 중 하나의 중앙에 놓인다. 미로의 구성에 사용되는 흑색 퍼스펙스 및 플랫폼은 회피 행동을 가이드 하기 위해 인트라마즈 신호(intramaze cues)를 제공하지 않는다. 그에 반해서, 트레이닝 방은 탈출 습득을 위해 필요한 공간적인 맵의 형성을 돕기 위해 일부 강력한 익스트라마즈 시각 신호(extramaze visual cues)가 제공된다. 자동 추적 시스템, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany]가 적용되었다. 이 프로그램은 경로 길이, 수영 속도 출입수 및 수영 미로의 각 사분면에서 소비된 수영 시간을 측정하는 디지털 카메라 및 이미지 획득 보드(image acquisition boards)를 통해 획득한 비디오 이미지를 분석한다.
Figure pct00021

실시예 72: 섭식의 억제
본 발명의 화합물의 항비만 특성은 이 모델을 사용하여 평가된다.
실험은 6일에 이루어졌다. 레트를 18시간 금식, 6시간 음식 공급의 패턴으로 적용했다. 동물들을 금식 그릴이 구비된 케이지에 3개의 군으로 가두고, 18시간 동안 금식시켰다. 18시간의 금식 후, 레트를 분리하고, 케이지에 각각 놓았다. 6시간 동안 칭량한 음식을 레트에 제공하고, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간에 섭식을 측정했다.
다시 레트를 재분류하고, 18시간 동안 금식시켰다. 상기 절차는 5일 동안 이어졌다. 마지막 3일에 레트에의 평균 축적된 섭식량을 산출했다. 동물들을 이전 3일 섭식에 기초하여 임의 추출했다(randomized). 실험날, 레트에 시험 화합물 또는 운반체를 경구 투여했다. 60분 후, 레트에 음식이 공급되었고, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간에서 섭식을 측정했다. 시험 화합물이 투여된 레트의 섭식을 언페어드 스튜던트 t 테스트를 사용하여, 운반체 투여된 군과 비교했다.
Figure pct00022

Claims (14)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00023

    여기서, R1은 -C(O)-R4, -S(O)2-R4, ,
    Figure pct00024
    ,
    Figure pct00025
    , 치환 또는 미치환 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 치환기들은 하나 이상일 수 있고, 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 치환 또는 미치환 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 치환기들은 하나 이상일 수 있고, 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    각 경우에, R3은 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, 치환 또는 미치환 알킬 또는 시클로알킬이고; 여기서 치환기들은 하나 이상일 수 있고, 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 S, N 또는 O이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    "p"는 0 내지 2 범위의 정수이고;
    "q"는 0 내지 2 범위의 정수이고;
    "r"은 0 내지 1 범위의 정수임.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R3은 수소 또는 알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R5는 수소인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4 - c]피리딘-5-일]-프로판-1-온 타르트레이트;
    [2-(4-시클로부틸-시클로헥실옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트;
    N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6 -일]-프로피온아미드;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트;
    시클로부틸-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온 타르트레이트;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-3-메틸-부탄-1-온 타르트레이트;
    시클로부틸-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온;
    시클로프로필-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트;
    시클로프로필-[2-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트;
    시클로부틸-[2-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온 타르트레이트;
    [4-(5-시클로부틸-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트;
    [3-(5-시클로부틸-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-3-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-피리딘-4-일-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(4-메톡시-페닐)-메탄온 타르트레이트;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-피페리딘-1-일-에탄온 타르트레이트;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-시클로프로필-에탄온;
    2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-(2-플루오로-벤젠술포닐)-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘 타르트레이트;
    2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-메탄술포닐-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-프로판-1-온 타르트레이트;
    2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-(2-tri플루오로메틸-피리딘-5-일)-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘;
    시클로프로필-[2-(1-이소부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(2-tri플루오로메틸-피리딘-5-일)-메탄온;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-피리딘-3-일-메탄온 타르트레이트;
    2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5-피리딘-3-일-,6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(테트라하이드로-피란-4-일)-메탄온;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-모르폴린-4-일-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-피페리딘-1-일-메탄온 하이드로클로라이드;
    6-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-니코틴아미드;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-시클로펜틸-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-시클로프로필-메탄온 타르트레이트;
    시클로프로필-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-메탄온 타르트레이트;
    [2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-시클로프로필-메탄온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-프로판-1-온;
    시클로부틸-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일]-메탄온;
    N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-7-일]-프로피온아미드;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]옥사졸-5-일]-프로판-1-온;
    N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타옥사졸-5-일]-프로피온아미드;
    N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타티아졸-5-일]-프로피온아미드;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]티아졸-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-피롤로[3,2-d]티아졸-4-일]-프로판-1-온;
    N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타티아졸-6-일]-프로피온아미드;
    N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타옥사졸-6-일]-프로피온아미드;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-피롤로[3,2-d]옥사졸-4-일]]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]옥사졸-5-일]-프로판-1-온;
    N-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타옥사졸-5-일]-프로피온아미드;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,6,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]아제핀-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-7-플루오로-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-3-메틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-시클로부틸-4-(5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일옥시)-피페리딘-3-카르보니트릴;
    1-[2-(1-시클로부틸-아제판-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-아제판-4-일옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피롤리딘-3-일옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[5,4-d]아제핀-6-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-피롤리딘-3-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]티아졸-5-일]-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-아제판-4-일옥시)-4,6-디하이드로-피롤로[4,3-d]티아졸-5-일]-프로판-1-온;
    1-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일}-프로판-1-온;
    1-[2-(1-에톡시메틸-피페리딘-4-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온;
    1-{2-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일}-프로판-1-온;
    1-[2-(1-시클로부틸-아제티딘-3-일옥시)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-프로판-1-온; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    임상 질환, 예컨대 인지 장애, 수면 장애, 비만 및 통증의 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  9. 하기 단계를 포함하는, 제1항의 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    (a) 화학식(3)의 화합물을 형성하도록, 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물을 커플링하는 단계;
    Figure pct00026

    Figure pct00027

    (b) 화학식(4)의 화합물을 형성하도록, 화학식(3)의 화합물을 탈보호하는 단계;
    Figure pct00028

    (c) 화학식(I)의 화합물을 형성하도록, 화학식(4)의 화합물과 화학식(5)의 화합물을 커플링하는 단계로서, 여기서 모든 치환기들은 제1항에 정의된 바와 같고;
    Figure pct00029

    (d) 화학식(I)의 화합물을 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계.
  10. 하기 단계를 포함하는, 제1항의 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    (a) 화학식(7)의 화합물을 형성하도록, 화학식(6)의 화합물과 화학식(5)의 화합물을 커플링하는 단계;
    Figure pct00030

    Figure pct00031

    (b) 화학식(8)의 화합물을 형성하도록, 화학식(7)의 화합물을 브롬화하는 단계;
    Figure pct00032

    (c) 화학식(9)의 화합물을 형성하도록, 화학식(8)의 화합물을 고리화하는 단계;
    Figure pct00033

    (d) 화학식(10)의 화합물을 형성하도록, 화학식(9)의 화합물을 디아조화하는 단계;
    Figure pct00034

    (e) 화학식(I)의 화합물을 형성하도록, 화학식(10)의 화합물과 화학식(2)의 화합물을 커플링하는 단계로서, 여기서 모든 치환기들은 제1항에 정의된 바와 같고;
    Figure pct00035

    (f) 화학식(I)의 화합물을 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계.
  11. 하기 단계를 포함하는, 제1항의 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    (a) 화학식(12)의 화합물을 형성하도록, 화학식(11)의 화합물과 화학식(5)의 화합물을 커플링하는 단계;
    Figure pct00036

    Figure pct00037

    (b) 화학식(I)의 화합물을 형성하도록, 화학식(12)의 화합물과 화학식(2)의 화합물을 커플링하는 단계로서, 여기서 모든 치환기들은 제1항에 정의된 바와 같고;
    Figure pct00038

    (c) 화학식(I)의 화합물을 선택적으로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 필요에 따라 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애, 수면 장애, 비만 또는 통증을 치료하는 방법.
  13. 히스타민 H3 리셉터와 관련된 질병의 치료를 위한 약의 제조에서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    임상 질환, 예컨대 인지 장애, 수면 장애, 비만 및 통증의 치료를 위한, 용도.
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