KR20230028522A

KR20230028522A - 헤테로고리 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20230028522A
Application number: KR1020237002997A
Authority: KR
Inventors: 진핑 리; 샤오단 구오; 펑 저우; 준 로우; 리 리우; 샤오야 첸; 이한 장; 용카이 첸; 차오둥 왕
Original assignee: 우한 엘엘 사이언스 앤드 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니, 리미티드
Priority date: 2020-07-03
Filing date: 2021-06-23
Publication date: 2023-02-28
Also published as: AU2021302090B2; EP4174069A1; TW202202505A; AU2021302090A1; ZA202300779B; JP2023532577A; EP4174069A4; WO2022001767A1; CN113880843B; IL299623A; CA3184594A1; US20230257382A1; CN113880843A; MX2023000222A

Abstract

본 발명은 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다. 본 발명의 화합물은 TRPC5에 대한 억제 활성이 비교적 좋고, 간 마이크로솜에서의 대사 안정성이 우수하며, 보다 나은 임상 약동학 특성을 가지고 있다.

Description

헤테로고리 화합물 및 이의 용도

관련된 출원의 상호참조

본 출원은 출원일자가 2020년 7월 3일인 중국특허출원 2020106363080 및 출원일자가 2020년 12월 11일인 중국특허출원 2020114601432의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.

본 발명은 헤테로고리 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

세포막을 통한 이온의 흐름을 조절하기 위해 다양한 이온 채널 단백질이 존재한다. 이온 채널 단백질의 적절한 발현 및 기능은 세포 기능의 유지 및 세포 내 통신에 중요하다. 많은 질병은 막전위의 비정상적인 조절 또는 비정상적인 칼슘 처리로 인해 발생된다. 세포에서 막 전위 및 이온 흐름을 조절하는 데 있어서 이온 채널의 핵심적인 중요성을 감안할 때, 특정 이온 채널을 촉진하거나 억제할 수 있는 약제를 연구 수단 및 가능한 치료제로 간주하는 것이 많은 주목을 받았다.

TRPC(Transient Receptor Potential Canonical)는 TRPC1-7을 포함한 TRP 슈퍼 패밀리의 가장 중요한 하위 패밀리 중 하나이며, 그 중 TRPC2는 인간에서 가짜 유전자이며 발현되지 않는다. 아미노산 서열 상동성 및 구조적 특성에 따라, TRPCs를 두 개의 서브클래스, 즉 TRPC1, 4, 5를 하나의 서브클래스로, TRPC3, 6, 7을 하나의 서브클래스로 분할할 수 있다. 활성화 모드에 따라, 기능적 TRPC를 칼슘 저장소 제어성 칼슘 채널과 수용체 제어성 칼슘 채널로 분할할 수 있다. 활성화된 TRPC 채널의 두 모드 모두 나트륨 및 칼슘 유입 및 칼륨 유출을 매개하는 비특이적 양이온 채널로 나타낸다.

과도 수용체 전위 (TRP) 양이온 채널 서브패밀리 C, 멤버 5(TRPC5)와 같은 양이온 채널은 세포막을 통한 칼슘 및 나트륨 이온의 흐름을 조절한다. 나트륨과 칼슘의 유입은 세포의 탈분극으로 이어진다. 이것은 전압 게이팅된 이온 채널이 활성화에 필요한 임계값에 도달할 가능성을 증가시킨다. 따라서, 비선택적 양이온 채널의 활성화는 전기적 흥분성을 증가시키고 전압 의존적 사건의 빈도를 증가시킨다. 전압 의존적 사건은 뉴런 작용 전위, 심장 작용 전위, 평활근 수축, 심근 수축, 및 골격근 수축을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

TRPC5와 같은 비선택적 양이온 채널의 활성화를 통한 칼슘 유입은 또한 세포 내 유리 칼슘 농도를 변화시킨다. 칼슘은 세포에서 보편적으로 존재하는 두 번째 메신저 분자이며, 세포 내 칼슘 수준의 변화는 신호 전달 및 유전자 발현에 중대한 영향을 미친다. 따라서, TRPC5와 같은 비선택적 양이온 채널의 활성화는 유전자 발현 및 세포 표현형의 변화를 유도할 수 있다. 유전자 발현 사건은 세포 표면 수용체, 이온 채널, 및 키나아제를 코딩하는 mRNAs의 생산을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 유전자 발현의 이러한 변화는 해당 세포의 과다 흥분을 유발할 수 있다.

호모폴리 TRPC5 이온 채널은 뉴런에서 주로 발현되는 신호전달 게이팅된 Ca²⁺ 채널이다. TRPC5는 호모폴리폴리서브유닛 구조(예를 들어, 사량체(즉, TRPC5 상동성 다량체)) 및 헤테로폴리폴리다중서브유닛 구조(예를 들어, TRPC5-TRPC1 이종 다량체)를 형성한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 TRPC5가 본원에서 사용될 때(예를 들어 TRPC5 길항제와 같은 TRPC5의 조절제를 동정할 때), 용어 TRPC5는 일반적으로 TRPC5 상동성 다량체 또는 이종 다량체(예를 들어 TRPC5-TPRC1 또는 TRPC5-TRPC4 이종 다량체) 중 하나 또는 둘을 포함하기 위해 사용된다. 문헌에서 TRPC5의 예는 다음과 같다. Nature. 2008년 1월 3일; 451(7174): 69-72; Mol Pharmacol. 2008년 1월; 73(1): 42-9; J Biol Chem. 2007년 11월 16일; 282(46): 33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 2008년 1월 11일, 365(2): 239-45, J Biol Chem. 2006년 11월 3일, 281(44): 33487-96, Eur J Pharmacol. 2005년 3월 14일, 510(3): 217-22, J Biol. 2006년 2월 24일, 281(8): 4977-82, Biochem Soc Trans. 2007 2월, 35(Pt 1): 101-4, Handb Exp Pharmacol. 2007, (179): 109-23, J Biol Chem. 2005년 3월 25일; 280(12): 10997-1006, J Physiol. 2006년 1월 15일; 570(Pt 2): 219-35, 및 Nat Neurosci. (2003)6: 837-45.

TRPC5 단백질의 기능을 조절하는 것은 칼슘 항상성, 나트륨 항상성, 막 분극 및/또는 세포 내 칼슘 수준을 조절하는 방법을 제공하며, TRPC5 기능을 조절하는 화합물은 칼슘 항상성 유지, 세포 내 칼슘 수준 조절, 막 분극 조절, 칼슘 및/또는 나트륨 항상성 또는 생리적 장애(dyshomeostasis)와 관련된 질병, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 가지 용도로 사용될 수 있다.

이온 채널을 함유하는 TRPC5를 억제하는 화합물은 예를 들어, 상동성 다량체 형태를 조절하고 다른 이온 채널(예: TRPC1 또는 TRPC3)과 이종 다량체 형태(즉, TRPC5-TRPC1 및 TRPC1-TRPC3-TRPC5)로 존재하는 순간 수용체 전위 양이온 채널 하위 패밀리 C, 패밀리 5(TRPC5)의 활성을 조절하여 질환을 치료하는 데 적합하다.

국소 분절성 사구체 경화증(FSGS)은 다량의 단백뇨 또는 신증후군으로 임상적으로 나타나는 임상 병리 증후군으로, 병리학은 국소 분절에 분포된 사구체경화병증과 발세포 변성으로 인한 족돌기 융합 또는 소실을 특징으로 한다. FSGS는 중국의 성인 신장 증후군의 약 5% 내지10%를 차지하며, 환자는 흔히 젊은 남성에게서 나타난다. 지속적인 신증후군을 가진 환자는 5년 내지 10년 이내에 50% 이상이 말기 신장 질환으로 발전된다.

건강한 사구체에서, TRPC5는 세포질에 격리되고, 정상적인 여과 장애를 유지하며, 족세포 손상 후, 족세포 손상은 RAC1을 활성화시키고, TRPC5가 세포막질에서 세포막으로 이동하는 것을 유발하며, 이는 TRPC5 채널을 통한 AT1 수용체 유도 칼슘 이온 내류를 촉진하고, RAC1 활성을 더욱 촉진하며, RAC1 활성화 유도 액틴 재조합 및 사구체로부터 족세포의 분리를 유도한다. 족세포의 손실은 여과 장벽을 파괴하여 혈청 단백질이 소변으로 누출되도록 한다.

현재 임상적으로 사용되는 FSGS 치료 약물은 주로 호르몬, 면역 억제제, CNIs 및 알킬화제이며, 심각한 독성 부작용이 있고 재발하기 쉬우며, 많이는 다른 약물과 병용하여야 효과적이다.

본 발명은 TRPC5 억제제의 구조가 비교적 단일하다는 기존의 기술적 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 헤테로고리 화합물 및 이의 용도를 제공한다. 해당 화합물은 TRPC5에 대한 억제 활성이 비교적 좋고, 간 마이크로솜에서의 대사 안정성이 우수하며, 보다 나은 임상 약동학 특성을 가지고 있다.

본 발명은 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공한다.

상기 식에서, m은 1 또는 2이고;

A는 독립적으로 -(CR¹R²)- 또는 -(C=O)-이고;

R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, R^1-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3에 의해 치환된 R^1-2”, -(C=O)NHR^1-4, -NH(C=O)R^1-5, -(C=O)OR^1-6, -S(=O)₂R^1-7, 또는 -S(=O)R^1-8이며;

R^1-1 및 R^1-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7 및 R^1-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^1-3-4, -C(=O)OR^1-3-5, R^1-3-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-3에 의해 치환된 R^1-3-2”이며;

R^1-3-1 및 R^1-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^1-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐으로 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐으로 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^1-3-4는 독립적으로 수소, R^1-3-4-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-4-3에 의해 치환된 R^1-3-4-2”이고;

R^1-3-4-1 및 R^1-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^1-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^1-3-5는 독립적으로 수소, R^1-3-5-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-5-3에 의해 치환된 R^1-3-5-2”이고;

R^1-3-5-1 및 R^1-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^1-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R²는 독립적으로 수소, 할로겐, R^2-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3에 의해 치환된 R^2-2”, -(C=O)NHR^2-4, -NH(C=O)R^2-5, -(C=O)OR^2-6, -S(=O)₂R^2-7, 또는 -S(=O)R^2-8이며;

R^2-1 및 R^2-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^2-3, R^2-4, R^2-5, R^2-6, R^2-7 및 R^2-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^2-3-4, -C(=O)OR^2-3-5, R^2-3-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-3에 의해 치환된 R^2-3-2”이며;

R^2-3-1 및 R^2-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^2-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^2-3-4는 독립적으로 수소, R^2-3-4-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-4-3에 의해 치환된 R^2-3-4-2”이고;

R^2-3-4-1 및 R^2-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^2-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^2-3-5는 독립적으로 수소, R^2-3-5-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-5-3에 의해 치환된 R^2-3-5-2”이고;

R^2-3-5-1 및 R^2-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^2-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

n은 1 또는 2이고;

G는 독립적으로 -(CR³R⁴)- 또는 -(C=O)-이고;

R³은 독립적으로 수소, 할로겐, R^3-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2”, -(C=O)NHR^3-4, -NH(C=O)R^3-5, -(C=O)OR^3-6, -S(=O)₂R^3-7, 또는 -S(=O)R^3-8이며;

R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^3-3, R^3-4, R^3-5, R^3-6, R^3-7 및 R^3-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^3-3-4, -C(=O)OR^3-3-5, R^3-3-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-3에 의해 치환된 R^3-3-2”이며;

R^3-3-1 및 R^3-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^3-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬 “, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^3-3-4는 독립적으로 수소, R^3-3-4-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-4-3에 의해 치환된 R^3-3-4-2”이고;

R^3-3-4-1 및 R^3-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^3-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^3-3-5는 독립적으로 수소, R^3-3-5-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-5-3에 의해 치환된 R^3-3-5-2”이고;

R^3-3-5-1 및 R^3-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^3-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, R^4-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3에 의해 치환된 R^4-2”, -(C=O)NHR^4-4, -NH(C=O)R^4-5, -(C=O)OR^4-6, -S(=O)₂R^4-7, 또는 -S(=O)R^4-8이며;

R^4-1 및 R^4-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^4-3, R^4-4, R^4-5, R^4-6, R^4-7 및 R^4-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^4-3-4, -C(=O)OR^4-3-5, R^4-3-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-3에 의해 치환된 R^4-3-2”이며;

R^4-3-1 및 R^4-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^4-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^4-3-4는 독립적으로 수소, R^4-3-4-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-4-3에 의해 치환된 R^4-3-4-2”이고;

R^4-3-4-1 및 R^4-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^4-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^4-3-5는 독립적으로 수소, R^4-3-5-1, 또는 “1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-5-3에 의해 치환된 R^4-3-5-2”이고;

R^4-3-5-1 및 R^4-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴”이고;

R^4-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

X는 N 또는 CH이고;

X가 N인 경우, Z는 CR⁶이고, X가 CH인 경우 Z는 N 또는 CR⁷이며;

R⁶은 수소, 할로겐, 아미노, 1개 또는 복수개의 R^6-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^6-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R⁷은 수소, 할로겐, 아미노, 1개 또는 복수개의 R^7-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^7-1이고, R^7-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^7-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

Y는 -O-, -S-, -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고;

R⁸은 수소, 1개 또는 복수개의 R^8-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬 , C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^8-1이고, R^8-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^8-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

p는 1, 2 또는 3이고;

R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물은 식(II)또는 식(III)에 표시된 바와 같다.

상기 식에서, A, X, Z, G, R⁵, m, n 및 p는 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물은 식(IV)또는 식(V)에 표시된 바와 같다.

상기 식에서, A, G, R⁵, R⁶, m, n 및 p는 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물은 식(VI)또는 식(VII)에 표시된 바와 같다.

상기 식에서, R⁵, R⁶ 및 p는 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 일부 라디칼은 다음과 같이 정의되며, 하기에 관련되지 않은 라디칼은 상기 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다(이하 “어떤 실시형태에 있어서”라고 약칭).

m은 1 또는 2이며;

A는 독립적으로 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 독립적으로 -(CR³R⁴)-이며;

R³은 독립적으로 수소, R^3-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2”이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이며, R^3-3은 -OH이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고, 또는 X는 CH이고 Z는 N이며;

R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄알킬이고;

Y는 -O-, -S-, -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1 또는 2이며;

A는 독립적으로 -(CR¹R²)-이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 독립적으로 -(CR³R⁴)-이며;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

Y는 -NR⁸- 또는 -CH₂-이고, R⁸은 수소이며;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 할로겐, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1 또는 2이며;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

Y는 -NR⁸- 또는 -CH₂-이고, R⁸은 수소이며;

p는 1 또는 2이고;

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1이고;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹는 수소이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

R⁶는 수소이고;

Y는 -CH₂-이고;

p는 1 또는 2이고;

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1 또는 2이며;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

Y는 -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐,-OH, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1 또는 2이며;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³은 독립적으로 수소, R^3-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2”이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^3-3은 -OH이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고 Z는 CR⁶이며, 또는 X는 CH이고 Z는 N이며;

R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 메틸 또는 에틸이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, 메톡시, 에톡시, -NR⁹R¹⁰, 사이클로프로필, 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1 또는 2이며;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

Y는 -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, 메톡시, 에톡시, -NR⁹R¹⁰, 사이클로프로필, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1이고;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OH 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서：

m은 1이고;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OH 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고; p가 1인 경우, R⁵는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, p가 2인 경우, 상기 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬은 3개 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서,

m은 1이고;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -CH₂- 또는 -C(=O)-이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이며;

p가 2인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 및 파라 위치에 위치하고, 상기 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸은 3개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이며;

Y는 -CH₂-이고, p가 1인 경우, R⁵는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이다.

어떤 실시형태에 있어서, m은 1이다.

어떤 실시형태에 있어서, A는 -(CR¹R²)-이다.

어떤 실시형태에 있어서, R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.

어떤 실시형태에 있어서, R¹은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, R²는 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, n은 2이다.

어떤 실시형태에 있어서, G는 -(CR³R⁴)-이다.

어떤 실시형태에 있어서, R³은 독립적으로 수소, R^3-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2”이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이며, R^3-3은 -OH이다.

어떤 실시형태에 있어서, R³은 독립적으로 수소, R^3-1, “1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2”이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^3-3은 -OH이다.

어떤 실시형태에 있어서, R³은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁴는 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, X는 N이고, Z는 CR⁶이고, R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, X는 N이고, Z는 CR⁶이고, R⁶은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, X는 CH이고 Z는 N이다.

어떤 실시형태에 있어서, Y는 -O-, -S-, -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, Y는 -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, Y는 -CH₂- 또는 -C(=O)-이다.

어떤 실시형태에 있어서, Y는 -C(=O)-이다.

어떤 실시형태에 있어서, p는 1 또는 2이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, 메톡시, 에톡시, -N(CH₃)₂, 사이클로프로필, 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, A가 독립적으로 -(CR¹R²)-인 경우, R¹ 및 R²에 연결된 탄소 원자는 R-배열 탄소 원자 및/또는 S-배열 탄소 원자일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R^1-1이 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 C₁ 내지 C₄의 알킬일 수 있고, 또한 메틸 또는 에틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, G가 독립적으로 -(CR³R⁴)-인 경우, R³ 및 R⁴에 연결된 탄소 원자는 R-배열 탄소 원자 및/또는 S-배열 탄소 원자일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R^3-1이 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 C₁ 내지 C₄의 알킬일 수 있고, 또한 메틸 또는 에틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R^3-2가 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 C₁ 내지 C₄의 알킬일 수 있고, 또한 메틸 또는 에틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R³이 독립적으로 “1개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2”인 경우, 상기 “1개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2”는 하이드록시메틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁶이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬일 수 있고, 또한 브롬일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R^6-1이 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있고, 또한 메틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 R⁵는 독립적으로 상기 Y의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, p가 1인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 위치에 위치할 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, p가 2인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 및 파라 위치에 위치할 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, p가 2인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 및 파라 위치에 위치하고, 또는 상기 Y의 오르토 및 메타 위치에 위치할 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬일 수 있고, 또한 불소 또는 염소일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 복수개는 2개 또는 3개일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬일 수 있고, 또한 불소일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert- 부틸일 수 있고, 또한 메틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알콕시인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬인 경우, 상기 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵가 독립적으로 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬인 경우, 상기 C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐,

,

,

,

,

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 2-클로로-4-플루오로페닐,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는

,

.

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

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,

,

.

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는

,

,

,

,

,

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는

,

,

,

,

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는

,

,

,

또는

일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서,

상기 식에서, m은 1 또는 2이고;

A는 독립적으로 -(CR¹R²)- 또는 -(C=O)-이고;

R^1-1 및 R^1-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴 “-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^1-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^2-1 및 R^2-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^2-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

n은 1 또는 2이고;

G는 독립적으로 -(CR³R⁴)- 또는 -(C=O)-이고;

R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^3-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

R^4-1 및 R^4-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬”, C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴” 또는 “헤테로 원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;

R^4-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

X는 N 또는 CH이고;

Y는 -O-, -S-, -NR⁸- 또는 -CH₂-이고;

R⁸은 수소, 1개 또는 복수개의 R^8-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬 , C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^8-1이고, R^8-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^8-2는독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬”, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 “1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시”이며;

p는 1, 2 또는 3이고;

R⁵가 독립적으로 시아노, 할로겐, C₁ 내지 C₄의 알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서 일부 라디칼은 다음과 같이 정의 되며, 하기에 관련되지 않은 라디칼은 상기 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다(이하 “어떤 실시형태에 있어서”라고 약칭).

m은 1 또는 2이며;

A는 독립적으로 -(CR¹R²)-이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 독립적으로 -(CR³R⁴)-이며;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

Y는 -NR⁸- 또는 -CH₂-이고, R⁸은 수소이며;

p는 1 또는 2이고;

어떤 실시형태에 있어서：

m은 1 또는 2이며;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

Y는 -NR⁸- 또는 -CH₂-이고, R⁸은 수소이며;

p는 1 또는 2이고;

어떤 실시형태에 있어서：

m은 1이고;

A는 -(CR¹R²)-이고;

R¹은 수소이고;

R²는 수소이고;

n은 2이고;

G는 -(CR³R⁴)-이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이고;

X는 N이고, Z는 CR⁶이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -CH₂-이고;

p는 1 또는 2이고;

어떤 실시형태에 있어서, m은 1이다.

어떤 실시형태에 있어서, A는 -(CR¹R²)-이다.

어떤 실시형태에 있어서, R¹는 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, R²는 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, n은 2이다.

어떤 실시형태에 있어서, G는 독립적으로 -(CR³R⁴)-이다.

어떤 실시형태에 있어서, R³은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁴는 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, X는 N이고, Z는 CR⁶이며, R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, X는 N이고, Z는 CR⁶이며, R⁶은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, Y는 -NR⁸- 또는 -CH₂-이고, R⁸은 수소이다.

어떤 실시형태에 있어서, Y는 -CH₂-이다.

어떤 실시형태에 있어서, p는 1 또는 2이다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁵는 독립적으로 할로겐, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.

어떤 실시형태에 있어서, R^1-1가 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 C₁ 내지 C₄의 알킬일 수 있고, 또한 메틸 또는 에틸일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, R⁶이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬일 수 있고, 또는 브롬일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기

는 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 2-클로로-4-플루오로페닐일 수 있다.

어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물에서 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물은 하기 식의 임의의 화합물이다.

본 발명은 또한, 물질 Y 및 약용 보조재를 포함하고, 상기 물질 Y는 식(I)으로 표시되는 상기 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 TRPC5 억제제 제조에 있어서의 물질 Y의 용도를 추가로 제공하는 바, 상기 물질 Y는 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.

본 발명은 또한 약물 제조에 있어서의 물질 Y의 용도를 추가로 제공하는 바, 상기 물질 Y는 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고, 상기 약물은 TRPC5 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약물이다.

상기 용도에서, 상기 TRPC5 매개 질병은 정신 질환, 신경 질환, 신경퇴행성 질환 또는 신장 질환이다.

상기 정신 질환, 신경 질환 또는 신경퇴행성 질환은 조절되지 않는 정서적 처리와 관련된 질환(예: 경계성 인격 장애 또는 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 주요 우울장애, 정신 우울증, 기분부전과 산후 우울증 및 양극성 장애), 불안 및 공포 관련 질환(예: 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 강박 장애 및 분리 불안), 기억 장애(예: 알츠하이머병, 기억상실증, 실어증, 뇌손상, 뇌종양, 만성피로증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 해리성 기억상실, 방랑성 기억상실, 헌팅턴병, 학습장애, 수면장애, 다중인격장애, 통증, 외상 후 스트레스 장애, 정신분열증, 스포츠 손상, 뇌졸중 및 베르니케 코르사코프 증후군, 손상된 충동 조절 및 중독 관련 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 외상 또는 노화를 포함한 기타 손상으로 인한 기타 뇌 질환에서 선택될 수 있다.

상기 신장 질환은 국소 분절성 사구체경화증（ FSGS）, 미세 변화성 신증 또는 당뇨병성 신장 질환일 수 있다.

본 발명은 약물 제조에 있어서의 물질 Y의 용도를 추가로 제공하고, 상기 물질 Y는 상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고, 상기 약물은 정신 질환, 신경 질환, 신경퇴행성 질환 또는 신장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약물이다.

상기 용도에서, 상기 정신 질환, 신경 질환 또는 신경퇴행성 질환은 조절되지 않는 정서적 처리와 관련된 질병(예: 경계성 인격 장애 또는 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 주요 우울장애, 정신 우울증, 기분부전과 산후 우울증 및 양극성 장애), 불안 및 공포 관련 질환(예: 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 강박 장애 및 분리 불안), 기억 장애(예: 알츠하이머병, 기억상실증, 실어증, 뇌손상, 뇌종양, 만성피로증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 해리성 기억상실, 방랑성 기억상실, 헌팅턴병, 학습장애, 수면장애, 다중인격장애, 통증, 외상 후 스트레스 장애, 정신분열증, 스포츠 손상, 뇌졸중 및 베르니케 코르사코프 증후군, 손상된 충동 조절 및 중독 관련 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 외상 또는 노화를 포함한 기타 손상으로 인한 기타 뇌 질환에서 선택될 수 있다.

상기 용도에서, 상기 신장 질환은 국소분절성 사구체경화증（ FSGS）, 미세 변화성 신증 또는 당뇨병성 신장 질환일 수 있다.

본 발명은 또한 TRPC5 매개 질병의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 물질 Y를 투여하는 것을 포함하고, 상기 물질 Y는 상기 식(I)으로 표시되는 상기 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.

상기 정신 질환, 신경 질환 또는 신경퇴행성 질환은 조절되지 않는 정서적 처리와 관련된 질병(예: 경계성 인격 장애 또는 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 주요 우울장애, 정신 우울증, 기분부전과 산후 우울증 및 양극성 장애), 불안 및 공포 관련 질환(예: 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 강박 장애 및 분리 불안), 기억 장애(예: 알츠하이머병, 기억상실증, 실어증, 뇌손상, 뇌종양, 만성피로증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 해리성 기억상실, 방랑성 기억상실, 헌팅턴병, 학습장애, 수면장애, 다중인격장애, 통증, 외상 후 스트레스 장애, 정신분열증, 스포츠 손상, 뇌졸중 및 베르니케 코르사코프 증후군, 손상된 충동 조절 및 중독 관련 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 외상 또는 노화를 포함한 기타 손상으로 인한 기타 뇌 질환에서 선택될 수 있다.

상기 신장 질환은 국소분절성 사구체경화증（ FSGS）, 미세 변화성 신증 또는 당뇨병성 신장 질환일 수 있다.

본 발명은 또한 정신 질환, 신경 질환, 신경퇴행성 질환 또는 신장 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 물질 Y를 투여하는 것을 포함하고, 상기 물질 Y는 상기 식(I)으로 표시되는 상기 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.

상기 방법에서, 상기 정신 질환, 신경 질환 또는 신경퇴행성 질환은 조절되지 않는 정서적 처리와 관련된 질병(예: 경계성 인격 장애 또는 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 주요 우울장애, 정신 우울증, 기분부전과 산후 우울증 및 양극성 장애), 불안 및 공포 관련 질환(예: 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 강박 장애 및 분리 불안), 기억 장애(예: 알츠하이머병, 기억상실증, 실어증, 뇌손상, 뇌종양, 만성피로증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 해리성 기억상실, 방랑성 기억상실, 헌팅턴병, 학습장애, 수면장애, 다중인격장애, 통증, 외상 후 스트레스 장애, 정신분열증, 스포츠 손상, 뇌졸중 및 베르니케 코르사코프 증후군, 손상된 충동 조절 및 중독 관련 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 외상 또는 노화를 포함한 기타 손상으로 인한 기타 뇌 질환에서 선택될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 기재된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.

용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 상대적으로 무독의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 염이다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 원형으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 디에탄올아민염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 원형으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산을 포함하고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산, 황산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 유기산을 포함하고 상기 유기산은 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 이소니코틴산, 산성구연산, 올레산, 탄닌산, 판토텐산, 타르타르산수소, 아스코르빈산, 겐티스산, 푸마르산, 글루콘산, 당산, 포름산, 에탄설폰산, 파모산(즉 4,4'-메틸렌-비스(3-하이드록시-2-나프토산)), 아미노산(예: 글루탐산, 아르기닌) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 상대적 산성 및 상대적 염기성 관능기가 함유될 경우, 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 구체적으로 Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977), 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조할 수 있다.

용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물을 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매와 조합하여 형성된 물질을 지칭한다. 용매화물의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 배열로 존재할 수 있다. 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”에서 “약학적으로 허용 가능한 염” 및 “용매화물”은 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물1과 상대적으로 무독인 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조되고, 화합물 2와 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매와 결합하여 형성된 물질을 지칭한다. 상기 “약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물”은 본 발명 화합물의 염산 일수화물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

임의의 변수(예: R^1-3)가 화합물의 정의에 여러 번 나타날 때 해당 변수가 매 번 나타나는 정의는 서로 다른 위치에 나타날 때의 정의와 관련이 없으며 그 의미는 서로 독립적이고 서로 영향을 미치지 않는다. 따라서, 어떤 라디칼이 1개, 2개 또는 3개의 R^1-3 라디칼에 의해 치환된다면 해당 라디칼은 많아서 3개의 R^1-3에 의해 치환될 수 있으며, 해당 위치의 R^1-3의 정의는 다른 위치의 R^1-3의 정의와 서로 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변량의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.

용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 “알킬”은 1개 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기(예를 들어, C₁-C₆알킬기, C₁-C₄알킬기, C₁-C₃알킬기등)를 지칭한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 “알케닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 sp² 이중 결합을 갖는 2개 내지 40개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기(예를 들어, C₂ 내지 C₆ 알케닐, 다른 예를 들어 C₂ 내지 C₄ 알케닐)를 지칭하고, 또한 “ 시스” 및 “트랜스” 방향 또는 “E” 및 “Z” 방향의 라디칼을 포함한다. 알케닐의 예로는 비닐, 아릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 “알키닐”은 은 적어도 하나의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2개 내지 40개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기(예를 들어, C₂ 내지 C₆ 알키닐, 다른 예를 들어 C₂ 내지 C₄ 알키닐)를 지칭한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 “알콕시”는 산소 브릿지를 통해 연결된 알킬을 지칭하며, 상기 알킬은 전술 정의된 바와 같다. 알콕시의 예로는 메톡시 및 에톡시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 “사이클로알킬”은 3개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화된 고리형 탄화수소 원자 라디칼을 지칭하며, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 “헤테로사이클로알킬”은 3개 내지 20개의 고리 원자를 갖는 포화 고리형 라디칼을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 독립적으로 산소, 황 및 질소 원자에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 C이다. 해당 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로 원자 라디칼(즉 C-연결 또는 N-연결의 라디칼일 수 있으며, 가능하면 됨.)일 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

용어 “아릴”은 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 단일고리, 이중고리 또는 다중고리를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 고리 하나가 비방향족일 경우, 해당 라디칼은 방향족 또는 비방향족 고리를 통해 다른 라디칼과 연결될 수 있다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,3-인데닐, 비페닐, 페난트릴, 안트라세닐 및 아세나프틸을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

용어 “헤테로아릴”은 3개 내지 20개의 고리 원자를 갖는 단일고리, 이중고리 또는 다중고리계를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 독립적으로 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이되, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 해당 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로 원자 라디칼(즉 C-연결 또는 N-연결의 라디칼일 수 있으며, 가능하면 됨.)일 수 있다. 고리 하나가 비방향족일 경우, 해당 라디칼은 방향족 또는 비방향족 고리를 통해 다른 라디칼과 연결될 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴 및 테트라히드로퀴놀린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 “약용 보조재”는 의약품의 제조 및 처방의 제제화에 사용되는 부형제 및 첨가제를 지칭하며, 활성성분 이외의 약물 제제에 포함되는 모든 물질을 지칭한다. 중화인민공화국 약전(2020년 판) 제4권 또는 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)를 참조할 수 있다.

용어 “치료”는 치료 요법을 지칭한다. 구체적인 질환과 관련하여 치료는 (1) 질병 또는 질환 중 하나 또는 복수의 생물학적 징후를 완화하는 것, (2) (a) 또는 (a)로 인한 질환의 생물학적 단계의 하나 또는 복수의 지점, 또는 (b) 질환의 하나 또는 복수의 생물학적 징후를 방해하는 것, (3) 질환과 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용, 또는 질환 또는 는 이의 치료와 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용을 개선하는 것, 또는 (4) 질환 또는 질환의 하나 또는 복수의 생물학적 징후의 진행을 완화시는 것을 지칭한다.

용어 “예방”은 질병 또는 장애의 발병 위험을 감소하는 것을 의미한다.

용어 “환자”는 본 발명의 실시예에 따라 해당 화합물 또는 조성물이 투여되거나 투여된 임의의 동물을 지칭하며, 바람직하게는 포유동물이다. 용어 “포유동물”은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 인간이다.

용어 “치료 유효량”은 환자에게 투여될 때 본원에 기재된 질병 또는 질환을 충분히 효과적으로 치료하는데 사용되는 화합물의 양을 지칭한다. “치료 유효량”은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 치료 받을 환자의 연령에 따라 달라질 것이고, 당업자의 수요에 따라 조절될 수 있다.

본 분야의 상식에 어긋나지 않는 것을 전제로, 상기 각 적합한 조건을 임의로 조합하면, 본 발명의 각 바람직한 실시예가 얻어진다.

본 발명에서 사용되는 시약 및 원료는 모두 시판에서 얻을 수 있다.

본 발명의 긍정적인 진보 효과는 본 발명의 화합물이 TRPC5에 대한 억제 활성이 비교적 좋고, 간 마이크로솜에서의 대사 안정성이 우수하며, 보다 나은 임상 약동학 특성을 가지고 있다는 점이다.

도 1은 1회 위관 투여된 CD-1 마우스의 조직 내 혈장 약물 농도 분포도이다.

아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 설명된 실시예의 범위로 한정되지 않는다. 하기 실시예에 구체적인 조건이 표시되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라, 또는 제품 설명서에 따라 선택된다.

명사 및 대표 시약

이하의 구체적인 실험 설명에 사용된 상기 명사는 각각 다음의 시약을 나타낸다.(달리 명시되지 않은 한)

NBS: N-브로모숙신이미드, DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민, EA: 에틸아세테이트, DCM: 디클로로메탄, DMF: N,N-디메틸포름아미드, THF: 테트라히드로푸란, i.v.: 정맥 주사, p.o.: 경구.

실시예 1 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)온(L001)의 제조

1.1 화합물 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)카르본산tert부틸에스테르（L001-1)의 제조

5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진(700mg, 5.68mmol) 및 K₂CO₃(1.57g, 11.37mmol)를 1구 플라스크에 첨가하고, H₂O(8mL) 및 THF(8mL)를 첨가하여 완전히 용해시킨 후 (Boc)₂O를 적가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC(DCM/MeOH = 10/1)는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액에 NaCl을 첨가하여 포화시킨 후, EA로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축하여 화합물 L001-1(1.2g) 갈색 고체를 수득하였다.

1.2화합물 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L001-2)의 제조

5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(1.2g, 5.37mmol)를 1구 플라스크에 첨가하고 DMF(10mL)를 첨가하고 완전히 용해시킨 다음, NBS(1.15g, 6.45mmol)을 천천히 첨가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC(DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료된 것으로 나타났고, 반응액을 제조 및 분리(MeCN, H₂O, 0.05% TFA)하여, 화합물 L001-2(700mg) 담황색 고체를 수득하였다.

1.3 화합물 3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L001-3)의 제조

o-브로모트리플루오로톨루엔(791.1mg, 3.31mmol) 및 Zn(8.27mmol)을 1구 플라스크에 첨가하고 무수 THF(5mL)를 첨가하고, 질소 가스 보호하에 실온에서 밤새 반응시킨 다음, Pd₂(dba)₃(91.6mg), 트리스(o-메틸페닐)인(50.3mg) 및 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(500mg, 1.65mmol)를 1구 플라스크에 첨가하고, 질소 가스 보호하에 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 순수한 TLC(EA)는 반응이 완료된 것으로 나타났고, EA를 추출하고, 유기상을 포화식염수로 세척하고 농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L001-3(80mg) 무색 액체를 수득하였다.

1.4 화합물 3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진(L001-4)의 제조

3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(60mg, 157.3μmol)를 DCM(2mL)에 용해시켰으며, 용해가 완료된 후 교반하면서 HCl/1,4-디옥산(2mL, 4N)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC(순수 EA+암모니아 1방울)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 농축하여 화합물 L001-4(45mg) 백색 고체를 수득하였다.

1.5 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)온(L001)의 제조

3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진(43mg, 152.9μmol)을 1구 플라스크에 첨가한 다음, 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온(211.1mg, 1.28mmol), DIEA(59.2mg, 458.6μmol) 및 DMF(2mL)를 첨가하고 질소 가스 보호하에 100℃에서 밤새 반응시켰다. TLC(DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(H₂O, MeCN, 0.05% TFA)로 제조 및 분리하고, 동결건조 후 화합물 L001 황색 고체를 수득하였다(6.1mg, 순도 97.71%).

LC-MS [M+H]⁺=410.05.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.08(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.80(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.65(t, J = 7.7Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 4.96(s, 2H), 4.24(s, 2H), 4.12(d, J = 4.9Hz, 2H), 3.93(d, J = 5.0Hz, 2H).

실시예 2 화합물 5-(2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-클로로피리다진-3(2H)-온(L002)의 제조과정

2.1 화합물 이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드(L002-1)의 제조

아미노피라진(10.0g, 0.11mol)을 무수 에탄올(100mL)에 용해시키고, 2-브로모말론알데히드(15.8g, 0.11mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고, 용매를 스핀 건조하여 흑색 점성의 물질을 수득하고 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4mmol/L) 30mL를 첨가하여 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응 종료 후, 물 50mL를 첨가하고 탄산나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 에틸아세테이트(50mL×4)로 추출하고, 유기상을 포화식염수(30mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀 건조한 다음 에틸아세테이트로 3회 재결정하여 황색 고체를 3.5g 수득하였으며 수율은 22%였다. LC-MS [M+H]⁺=148.0.

2.2 화합물 (4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄올(L002-2)의 제조

2-브로모-5-플루오로트리플루오로톨루엔(7.47g, 30.6mmol)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 2mL의 용액을 질소 가스 보호하의 마그네슘 분말(1.47g, 61.2mmol) 및 요오드(50mg, 2mmol)를 함유하는 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 적가한 다음, 용액이 투명해질 때까지 헤어드라이어로 가열한 후, 나머지 2-브로모-5-플루오로트리플루오로톨루엔의 테트라히드로푸란 용액을 반응계에 적가하였다. 70℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 질소 가스 보호하에, 수득된 혼합물을 -70℃에서 이미다조[1,2-a]피라진-3-카르브알데히드(3.00g, 20.4mmol)의 테트라히드로푸란 용액에 적가하였다. -70℃에서 혼합계를 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 용액(50mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화식염수(30mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축한 후, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/1)로 분리하여 황색 고체 3.20g을 수득하였고, 수율은 41%였다. LC-MS [M+H]⁺=312.07.

2.3 화합물 (4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄올 (L002-3)의 제조

(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄올(1.10g, 3.50mmol)을 테트라히드로푸란(25mL)에 용해시켰다. 습식 Pd/C(10%, 400mg)를 첨가하고 수소 분위기에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 여과하고 여액을 스핀 건조하여 백색 고체를 1.00g 수득하였고, 수율은 90%이며, LC-MS [M+H]⁺=316.2이다.

2.4 화합물 3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록시)메틸)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L002-4)의 제조

(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄올(1.00g, 3.16mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)/물(5mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(1.00g, 9.48mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(0.83g, 3.79mmol)를 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물(50mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화식염수(20mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 스핀 건조하여 황색 고체를 1.00g 수득하였고, 수율은 71%였다. LC-MS [M+H]⁺=416.4.

2.5 화합물 3-(아세톡시(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L002-5)의 제조

3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록시)메틸)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(1.00g, 2.40mmol)를 피리딘(10mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(300mg, 2.89mmol)을 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 스핀 건조하여 담황색 유상물(90%생성물) 1.10g을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=457.9.

2.6 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L002-6)의 제조

3-(아세톡시(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(1.10g, 2.40mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 습식 팔라듐/탄소(10%, 100mg)를 첨가하였다. 수소를 버블링하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 팔라듐/탄소를 여과하고 용매를 스핀 건조하여 백색 고체를 800mg 수득하였고, 수율은 85%였다.

LC-MS [M+H]⁺=400.1.

2.7 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 염산염(L002-7)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(500mg, 1.25mmol)를 염화수소의 1,4-디옥산(4mmol/L, 5mL) 용액에 용해시킨 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 스핀 건조하여 조질의 생성물인 담황색 물질을 450mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=300.1.

2.8 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(L002-8)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 염산염(336mg, 1.0mmol)을 n-부탄올(1.5mL)에 용해시킨 다음, 4,5-디클로로-2-(옥사-2-일)피리다진-3-온(374mg, 1.5mmol) 및 N,N 디이소프로필에틸아민(388mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에 혼합물을 120℃에서3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, n-부탄올 용매를 스핀 건조한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30:1)로 분리하여 황색 고체를 200mg 수득하였다. 수율은 71%이고, LC-MS [M+H]⁺=512.1이다.

2.9 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L002)의 제조

4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(200mg, 0.39mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산(2mL, 4mmol/L)) 용액에 용해시키고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 스핀 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축하였으며, 조질의 생성물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 94.0mg 수득하였고, 수율은 57%였다. LC-MS [M+H] ⁺=427.9.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.13(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.73(dd, J = 9.3, 2.7Hz, 1H), 7.57(td, J = 8.5, 2.7Hz 1H), 7.44(dd, J = 8.6, 5.5Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.23(s, 2H), 4.17(d, J = 5.1Hz, 2H), 3.96(d, J = 5.0Hz, 2H).

실시예 3 화합물 7-(5-클로로-6-카르보닐-1,6-디히드로피리다진-4-일)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드(L003)의 제조

3.1 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2-요오도-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L003-1)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L002-6, 0.50g, 1.25mmol)를 디클로로에탄(6mL)에 용해시키고, N-요오도숙신이미드(0.42g, 1.87mmol)를 첨가하였다. 질소 가스 보호하에 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고 티오황산나트륨 수용액(10mL)을 첨가하고 5분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축한 후, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 분리하여 황색 오일상 물질을 200mg 수득하였고, 수율은 27%였다. LC-MS [M+H]⁺=525.8.

3.2 화합물 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-2,7(8H)-2-카르본산메틸에스테르(L003-2)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2-요오도-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(170mg, 0.32mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드(24mg, 0.032mmol) 및 트리에틸아민(162mg, 1.6mmol)을 메탄올/N,N-디메틸포름아미드(3mL/3mL)에 용해시켰다. 질소 가스로 치환하고, 일산화탄소 가스를 도입한 다음, 70℃에서 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=40/1)로 정제하여 황색 고체 생성물을 126mg 수득하였고, 수율은 85%였다. LC-MS [M+H]⁺=458.

3.3 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(메틸카르바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L003-3)의 제조

0℃에서 메틸아민(2M의 THF 용액, 0.75mL, 1.5mmol)을 트리메틸알루미늄(2M의 헥산 용액, 0.75mL, 1.5mmol)에 첨가한 후, 0.25시간 동안 반응시켰다. 다음으로, 7-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-2,7(8H)-2-카르본산메틸에스테르(126mg, 0.28mmol)를 상기 반응액에 첨가한 후, 25℃로 승온하여 10시간 동안 교반하였다. 염산(1N)을 첨가하여 pH를 중성으로 조절하고, 스핀 건조하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1)로 정제하여 황색 고체를 80mg 수득하였고, 수율은 63%였다.

LC-MS [M+H]⁺=457.

3.4 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 염산염(L003-4)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(메틸카르바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(80mg, 0.175mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 염화수소의 1,4-디옥산 용액(3mL, 4N)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀 건조하여 황색 고체를 70mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=357.

3.5 화합물 7-(5-클로로-6-카르보닐-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-4-일)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드(L003-5)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드 염산염 (70mg, 0.175mmol), 4,5-디클로로-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(50mg, 0.192mmol)) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(68mg, 0.525mmol)을 n-부탄올(1mL)에 용해시킨 후, 반응액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 스핀 건조하고 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제하여(이동상은 에틸아세테이트) 백색 고체를 60mg 수득하였고, 수율은 59%였다. LC-MS [M+H]⁺=569.

3.6 화합물 7-(5-클로로-6-카르보닐-1,6-디히드로피리다진-4-일)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드(L003-6)의 제조

7-(5-클로로-6-카르보닐-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-4-일)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복사미드(60mg, 0.11mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시킨 다음, 염화수소의 1,4-디옥산 용액(2mL, 4N)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀 건조하고, 조질의 생성물을 메탄올/디클로로메탄 용액(10mL, 1/15)에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨을 첨가한 다음, 5분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로(메탄올/디클로로메탄=1/20)로 정제하여 백색 고체를 30mg 수득하였고, 수율은 59%였다.

LC-MS [M+H]⁺=485.

¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 7.94(s, 1H), 7.51(dd, J = 9.1, 2.8Hz, 1H), 7.25(t, J = 8.5Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.6, 5.2Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.87(d, J = 5.0Hz, 2H), 3.83(d, J = 5.0Hz, 2H), 2.87(s, 3H).

실시예 4 화합물 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L004)의 제조

4.1 화합물 4-메틸-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드 첫 번째 단계 4-메틸-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(L004-1)의 제조

실온에서 피라진-2-아민(6.4g, 67.30mmol)을 피리딘(100mL)에 첨가하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드(15.4g, 8.07mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 조질의 생성물을 메탄올(30mL)로 세척하고 여과하여 회색 고체 4-메틸-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(L004-1)를 6.80g 수득하였고, 수율은 36%였다. LC-MS [M+H]⁺=249.9.

4.2 화합물 N-(시아노메틸)-4-메틸-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(L004-2)의 제조

4-메틸-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(6.8g, 27.20mmol)를 DMF(30mL)에 첨가하고, 수소화나트륨(1.6g, 40.80mmol, 60%)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 브로모아세토니트릴(4.9g, 40.80mmol)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반하고 60℃로 승온시킨 후, 3시간 동안 반응시켰다. 온도가 실온으로 돌아온 후 계속하여 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄(200mL)에 붓고, 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 갈색 고체 N-(시아노메틸)-4-메틸-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(L004-2, 3.5g, 수율 45%)를 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=288.9.

4.3 화합물 이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(L004-3)의 제조

N-(시아노메틸)-4-메틸-N-(피라진-2-일)벤젠술폰아미드(1.8g, 6.20mmol)를 트리플루오로아세트산(9.0mL) 및 물(1.0mL)의 혼합 용매에 첨가하고 40℃로 가열한 다음, 2.5시간 동안 반응시켰다. 감압농축하고 농축된 고체를 포화 아세트산나트륨(40mL)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트(30mL×6)로 추출하고, 유기상을 합하고 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 황색 고체의 이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(L004-3)을 0.5g 수득하였고, 수율은 60%였다. LC-MS [M+H]⁺=315.1.

4.4 화합물 N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(L004-4)의 제조

이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(400mg, 2.98mmol), 1-브로모-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(1.45g, 5.96mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(142mg, 0.30mmol) 및 Cs₂CO₃(1.94g, 5.96mmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 첨가하였다. 질소 가스 보호하에, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(273mg, 0.30mmol)을 더 첨가하고, 수득된 반응액을 120℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 물 30mL를 첨가하여 켄칭하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하였으며, 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 갈색 고체 N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(L004-4)을 250mg 수득하였고, 수율은 23%였다. LC-MS [M+H]⁺=296.9.

4.5 화합물 N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(L004-5)의 제조

N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(150mg, 0.50mmol)을 t-BuOH(40mL)에 용해시킨 다음, Pd/C(50mg)를 첨가하고 수소 분위기에서 72시간 동안 교반한 후, 여과하고 여액을 농축하여 조질의 생성물 갈색 고체 N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-아민(L004-5)을 150mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=300.9

4.6 화합물 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(L004-6)의 제조

N-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (140mg, 0.46mmol) 및 4,5-디클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(172mg, 0.68mmol)을 n-BuOH(0.7mL)에 용해시키고, DIEA(178mg, 1.40mmol)를 첨가하고, 120℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축한 후, 조질의 생성물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 플레이트(에틸아세테이트)로 정제하여 갈색 고체 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(L004-6)을 50mg 수득하였고, 수율은 21%였다.

LC-MS [M+H]⁺=512.8.

4.7 화합물 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L004)의 제조

실온에서 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)온(50mg, 0.06mmol)을 DCM(3mL)에 첨가하고, HCl의 1,4-디옥산(4N, 1N)에 첨가한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔류물을 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-5,6-디히드로이미다조[1, 2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L004)을 12.5mg 수득하였고, 수율은 47%였다.

LC-MS [M+H]⁺=428.8.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) 13.04(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.42(dd, J = 8.9, 2.8Hz, 1H), 7.29(d, J = 10.8Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 6.60(dd, J = 9.1, 4.6Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.78(d, J = 5.4Hz, 4H).

실시예 5: 화합물 5-(2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-클로로피리다진-3(2H)-온(L005)의 제조

5.1 화합물 2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L005-1)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(L002-6)(800mg, 1.92mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, N-브로모숙신이미드(513mg, 2.88mmol)를 -70℃에서 배치로 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물(20mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸아세테이트(20mL×4)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화식염수(10mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=8:1)로 분리하여 황색 고체를 300mg 수득하였다. 수율은 32%이고, LC-MS [M+H]⁺=478.5이다.

5.2 화합물 2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 염산염(L005-2)의 제조

2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르본산tert-부틸에스테르(300mg, 0.63mmol)를 HCl/1,4-디옥산(3mL, 4mmol/L)에 용해시키고 수득된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압농축하여 조질의 생성물인 황색 고체 물질을 260mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=377.8.

5.3 화합물 5-(2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(L005-3)의 제조

2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 염산염(207mg, 0.50mmol)을 n-부탄올(1mL) 에 용해시키고, 4,5-디클로로-2-(옥사-2-일)피리다진-3-온(187mg, 0.70mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(256mg, 2.00mmol)을 질소 가스 보호하에 반응액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=30:1)로 분리하여 황색 고체를 200mg 수득하였고,수율은 67%였고, LC-MS [M+H]⁺=590.4이다.

5.4 화합물 5-(2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-클로로피리다진-3(2H)-온(L005-4)의 제조

5-(2-브로모-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(150mg, 0.25mmol)을 HCl/1,4-디옥산(2mL, 4mmol/L)에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(25mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 에틸아세테이트로 2회 재결정화하여 백색 고체를 33.8mg 수득하였고, 수율은 25%였다. LC-MS [M+H]⁺=505.7.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.05(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.68(dd, J = 9.2, 2.7Hz, 1H), 7.48(td, J = 8.4, 2.6Hz 1H), 7.01(dd, J = 8.7, 5.5Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.86 - 3.77(m, 4H).

실시예 6 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라히드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-일)피리다진-3(2H)-온(L006)의 제조

6.1 화합물 5-메톡시-2,3,6,7-테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르본산tert-부틸에스테르(L006-1)의 제조

1-Boc-1,4-디아자-5-시클로헵타논(500mg, 2.32mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(377mg, 2.552mmol)를 첨가하고, 질소 분위기하에 반응액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(15mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합하고, 물(20mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 유기상을 여과하고, 여액을 농축한 후, 화합물 L006-1의 조질의 생성물을 400mg 수득하였고, 수율은 67.6%이며, 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 3.60(s, 3H), 3.53-3.49(m, 6H), 2.57 - 2.56(m, 2H), 1.46(s, 9H).

6.2 화합물 (3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)카르밤산 tert-부틸에스테르 (L006-2)의 제조

2-브로모-5-플루오로톨루엔(2.00g, 8.2mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고 수득된 용액에 N-Boc-아미노프로핀(4.66g, 32.8mmol), 요오드화제1구리(15mg, 0.082mmol), 디이소프로필아민(960mg, 9.51mmol), 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(230mg, 0.33mmol) 및 10% 트리-tert-부틸포스핀의 n-헥산 용액(960mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기에서, 반응액을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 스핀 건조하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1)로 분리하여 불순물 N-Boc-아미노프로핀(다음 단계에서 제거될 수 있음)을 함유하는 담황색 고체를 1.2g 수득하였고, 순도는 약 30%이고, 수율은 14.6%였다. LC-MS [M+H]⁺=261.9.

6.3 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-아민(L006-3)의 제조

(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)카르밤산 tert-부틸에스테르(1.2g, 1.1mmol)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 0℃에서 HCl/1,4-디옥산(4N, 4.5mL)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 스핀 건조하여 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물에 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10mL×2)로 추출한 후, 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 유기상을 여과하고 여액을 농축하여 담황색 액체를 0.2g 수득하였고, 수율은 72.7%였다. LC-MS [M+H]⁺=218.0.

6.4 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라히드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-카르본산tert-부틸에스테르(L006-4)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-아민(200mg, 0.92mmol)을 무수 메탄올(4mL)에 용해시키고 수득된 용액에 5-메톡시-2,3,6,7-테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르본산 tert-부틸에스테르(316mg, 1.38mmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호하에 반응액을 66℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 스핀 건조하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50:1)로 분리하여 담황색 오일상 물질을 200mg 수득하였고 수율은 44.5%였다. LC-MS [M+H]⁺=414.0.

6.5 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,2-d][1,4]디아자제핀(L006-5)의 제조

3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라히드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-헤테로-7-카르본산 tert-부틸에스테르(200mg, 0.48mmol)를 DCM(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 HCl/1,4-디옥산(4N, 2mL)을 첨가하고 질소 가스 보호하에 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 수득된 조질의 생성물 200mg을 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.

LC-MS [M+H]⁺=314.0.

6.6 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라히드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(L006-6)의 제조

조질의 생성물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀(200mg, 0.48mmol)을 n-부탄올(0.8mL)에 용해시키고, 수득된 용액에 4,5-디클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(142mg, 0.57mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(186mg, 1.44mmol)을 첨가하였다. 질소 가스 보호하에 반응액을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 스핀 건조하고 조질의 생성물을 TLC(DCM/MeOH=20:1)로 분리하여 황색 오일상 물질을 75mg 수득하였고 수율은 31.8%였다.

LC-MS [M+H]⁺=525.8.

6.7 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-일)피리다진-3(2H)-온(L006)의 제조

4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라히드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(75mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시킨 다음, 0℃에서 HCl/1,4-디옥산(4N, 1mL)을 질소 가스 보호하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 스핀 건조하고 소량의 디클로로메탄과 메탄올로 조질의 생성물을 용해시킨 다음, 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 중화하고 여과한 후 여액을 농축하여 수득된 조질의 생성물을 분취용 TLC분리(DCM/MeOH=15:1)로 분리하여 담황색 고체를 25.5mg 수득하였고 수율은 37.9%였다.

LC-MS [M+H]⁺=441.9.

¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 7.89(s, 1H), 7.52(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.36 - 7.31(m, 1H), 7.21(dd, J = 8.8, 5.2 1H), 6.53(s, 1H), 4.16 - 4.13(m, 4H), 3.70 - 3.65(m, 4H), 3.28 - 3.25(m, 2H).

실시예 7 내지 실시예 12

실시예 6의 제조방법을 참조하여 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 13 화합물 4-클로로-5-(3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L013)의 제조

13.1 화합물 L013-01의 제조

화합물 L013-a(2.5g, 10.2mmol)를 1,4-디옥산(25mL)에 용해시키고, 화합물 L013-b(4.66g, 32.8mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(230mg, 0.328mmol), 요오드화제1구리(15.6mg, 0.082mmol), 트리에틸아민(962mg, 9.512mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀(10%)(1.20g, 0.05mmol)을 첨가하였다. 질소 가스 보호하에 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물(20mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10/1)로 분리하여 화합물 L013-01을 1.90g 수득하였다. LC-MS [M-55]⁺ = 262.1.

13.2 화합물 L013-02의 제조

화합물 L013-01(1.90g, 6.2mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산 용액(10mL, 4mol/L)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산나트륨 수용액(20mL)으로 pH를 약 8로 조절하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 화합물 L013-02를 450mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=218.0.

13.3 화합물 L013-03의 제조

화합물 L013-02(450mg, 2.06mmol)를 무수 메탄올(4.5mL)에 용해시키고, L013-c(567mg, 2.48mmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호하에 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 분리하여 화합물 L013-03을 160mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=399.8.

13.4 화합물 L013-04의 제조

화합물 L013-03((160mg, 0.324mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4mol/L, 2mL)에 용해시켰다. 25℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반하고 반응 종료 후, 탄산나트륨 수용액(10mL)으로 pH를 약 8로 조절하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출한 다음, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 화합물 L013-04(100mg)를 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=299.7.

13.5 화합물 L013-05의 제조

화합물 L013-04(100mg, 0.33mmol)를 n-부탄올(0.5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(129mg, 0.1mmol) 및 화합물 L013-d(100mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 질소 가스 보호하에, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1)로 분리하여 화합물 L013-05를 60mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=512.1.

13.6 화합물 4-클로로-5-(3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H))-온(L013)의 제조

화합물 L013-05((40mg, 0.078mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4mmol/L, 1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 스핀 건조하고 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물(0.1% 포름산))로 제조하고 정제하여 화합물 L013을 15.8mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=427.7.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 7.95(s, 1H), 7.85(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 1H), 7.34(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.05(d, J = 9.5Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 4.64(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.91(d, J = 5.1Hz, 2H), 3.83(d, J = 5.0Hz, 2H) .

실시예 14 화합물 4-((7-(5-클로로-6-카르보닐-1,6-디히드로피리다진-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(L014)의 제조

14.1 화합물 L014-01의 제조

화합물 L014-a(3.0g, 12.0mmol)를 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, 화합물 L013-b(6.82g, 48mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로 팔라듐(340mg, 0.04mmol), 요오드화제1구리(20mg, 0.01mmol）, 트리에틸아민(1.41g, 13.9mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀(10%)(1.40g, 0.06mmol)을 첨가하였다. 질소 가스 보호하에 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물(20mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10:1)로 분리하여 화합물 L014-01 4.0g을 수득하였다.

LC-MS [M-55]⁺ = 269.

14.2 화합물 L014-02의 제조

화합물 L014-01(1.90g, 6.2mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산 용액(20mL, 4mol/L)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산나트륨 수용액(20mL)으로 pH를 약 8로 조절하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 화합물 L014-02를 1.0g 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=225.0.

14.3 화합물 L014-03의 제조

화합물 L014-02(1.0g, 4.4mmol)를 무수 메탄올(10mL)에 용해시키고, L013-c(1.21g, 5.28mmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호하에 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 분리하여 화합물 L014-03을 500mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=407.2.

14.4 화합물 L014-04의 제조

화합물 L014-03((300mg, 0.735mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4mol/L, 3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산나트륨 수용액(20mL)으로 pH를 약 8로 조절하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 화합물 L014-04 200mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=306.8.

14.5 화합물 L014-05의 제조

화합물 L014-04(100mg, 0.325mmol)를 n-부탄올(0.5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(126mg, 0.976mmol) 및 화합물 L013-d(97mg, 0.390mmol)를 첨가하였다. 질소 가스 보호하에, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1)로 분리하여 화합물 L014-05를 50mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=519.2.

14.6 화합물 4-((7-(5-클로로-6-카르보닐-1,6-디히드로피리다진-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(L014)의 제조

화합물 L014-05((50mg, 0.10mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4mmol/L, 1mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산나트륨 수용액(10mL)으로 pH를 약 8로 조절하고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 조질의 생성물을 에틸아세테이트로 세척하고 여과하고 여과 케이크를 건조시켜 화합물 L014를 22mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=435.1.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 7.95(s, 1H), 7.48(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.6, 6.3Hz, 1H), 7.20(td, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.96(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.82(t, J = 5.2 Hz, 2H).

실시예 15 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7 (8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L015)의 제조

15.1 화합물 L015-01의 제조

화합물 L015-a(10.0g, 0.11mol)를 무수 에탄올(100mL)에 용해시키고, 화합물 L015-b(15.8g, 0.11mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고, 용매를 스핀 건조하여 흑색 점성의 물질을 수득하고 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4mmol/L)을 30mL 첨가하여 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 50mL를 첨가하고 탄산나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 에틸아세테이트(50mL×4)로 추출하고, 유기상을 포화식염수(30mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 스핀 건조한 다음 에틸아세테이트로 3회 재결정하여 화합물 L015-01을 3.5g 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=148.0.

15.2 화합물 L015-02의 제조

화합물 L015-c(7.47g, 30.6mmol)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시킨 후, 2mL의 용액을 취하여 질소 가스 보호하의 마그네슘 분말(1.47g, 61.2mmol) 및 요오드(50mg, 2mmol))를 함유하는 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 적가하였다. 투명해질 때까지 헤어드라이어로 가열하고, 나머지 화합물 L015-c의 테트라히드로푸란 용액을 반응계에 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 질소 가스 보호하에, 수득된 혼합물을 -70℃에서 화합물 L015-01(3.00g, 20.4mmol)의 테트라히드로푸란 용액에 적가하였다. 혼합계를 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 용액(50mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화식염수(30mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고 여과하고 여액을 농축한 후, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 분리하여 화합물 L015-02 3.20g을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=312.07.

15.3 화합물 L015-03의 제조

화합물 L015-02((1.10g, 3.50mmol)를 테트라하이드로푸란(25mL)에 용해시켰다. 습식 Pd/C(10%, 400mg)를 첨가하고 수소 분위기에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고 여액을 스핀 건조하여 화합물 L015-03 1.00g을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=316.2.

15.4 화합물 L015-04의 제조

화합물 L015-03(200mg, 0.63mmol)를 무수 메탄올(1mL)에 용해시키고, L013-d(189mg, 0.76mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(245mg, 0.76mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 분리하여 화합물 L015-04를 160mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=528.2.

15.5 화합물 L015-05의 제조

L015-04(200mg, 0.297mmol)를 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 데스 마틴 산화제(630mg, 1.485mmol)를 첨가하였다. 질소 가스 보호하에, 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 수산화나트륨으로 pH를 약 9로 조절하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 분리하여 화합물 L015-05를 150mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=526.2.

15.6 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H))-온(L015)의 제조

L015-05(150mg, 0.28mmol)을 염화수소의 1,4-디옥산 용액(2mL, 4mol/L)에 용해시킨 다음, 25℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 스핀 건조한 다음 조질의 생성물을 수득하였고, 수득된 조질의 생성물을 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L015를 21.6mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=441.8.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.08(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.85(dd, J = 9.3, 2.5Hz, 1H), 7.79(dd, J = 8.5, 5.5Hz, 1H), 7.68(td, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.52(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.91(t, J = 5.3 Hz, 2H).

실시예 16 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L016)의 제조

16.1 화합물 L016-01의 제조

L016-a(2.55g, 11.3mmol)를 무수 테트라히드로푸란(40mL)에 용해시키고 질소로 3회 치환한 후 실온에서 반응액에 이소프로필 마그네슘브로마이드(2.8M, 8.09mL, 22.65mmol)를 첨가하여 얻은 반응액을 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에 L015-01(2.0g, 13.6mmol)을 첨가하고 60℃로 승온하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화나트륨 수용액(20mL)을 첨가하여 반응액을 켄칭한 다음, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하였다. 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트) = 3/1)로 정제하여 화합물 L016-01을 650mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=294.0.

16.2 화합물 L016-02의 제조

화합물 L016-01((600mg, 2.05mmol)을 테트라하이드로푸란(25mL)에 용해시켰다. 이어서 팔라듐 탄소(10%, 60mg)를 더 첨가하고 수소 분위기에서 12시간 동안 40℃에서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 화합물 L016-02를 540mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=298.0.

16.3 화합물 L016-03의 제조

L016-02(500mg, 1.68mmol), L016-b(915.05mg, 2.52mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(652mg, 5.05mol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 용해시킨 다음, 60℃까지 승온시켜 2시간 동안 반응시키고 반응을 종료하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축한 다음 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여 화합물 L016-03을 510mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=510.1.

16.4 화합물 L016-04의 제조

L016-03(500mg, 0.98mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시켰다. 데스 마틴 시약(831.8mg, 1.96mmol)을 배치로 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고 여액을 감압농축한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여 화합물 L016-04를 210mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=508.0.

16.5 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L016)의 제조

L016-04(200mg, 0.39mmol)를 염화수소의 1,4-디옥산 용액(2mL, 4mol/L)에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 스핀 건조한 다음, 조질의 생성물을 수득하였고 수득된 조질의 생성물을 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L016을 16.1mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=424.0.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.05(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.90~7.86(m, 1H), 7.82~7.74(m, 2H), 7.67(d, J = Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.51(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.92 - 3.88(m, 2H).

실시예 17 화합물 4-클로로-5-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L017)의 제조

17.1 화합물 L017-01의 제조

화합물 L017-a(4.36g, 16.80mmol)을 칭량하여 무수 테트라히드로푸란(80mL)에 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 다음, 실온에서 이소프로필 마그네슘 브로마이드(2.8M, 5mL, 14.00mmol)를 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 고체 L015-01(1.85g, 12.60mmol)을 반응계에 첨가하고, 온도를 40℃로 승온한 다음, 해당 온도에서 4시간 동안 반응을 수행하여 반응을 종료시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(100mL)을 반응물에 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 포화식염수(50mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축한 후, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하고 정제하여 화합물 L017-01을 2.5g 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=328.0.

17.2 화합물 L017-02의 제조

화합물 L017-01(2.4g, 7.32mmol)을 칭량하여 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시킨 후, 팔라듐/탄소(10%, 1.0g)를 첨가하고 수소 가스로 3회 치환한 다음, 수소 분위기에서 16시간 동안 40℃에서 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고 여액을 농축 건조한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하고 정제하여 화합물 L017-02를 1.0g 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=332.0.

17.3 화합물 L017-03의 제조

화합물 L017-02(0.5g, 1.06mmol) 및 화합물 L016-b(0.54g, 1.48mmol)를 칭량하여 디메틸설폭사이드(5.0mL)에 용해시킨 후, 디이소프로필에틸아민(0.41g, 3.17mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 반응을 종료시켰다. 반응액의 온도를 30℃로 낮추고 에틸아세테이트(30mL) 및 물(20mL)을 첨가하고 교반한 후 분액하였다. 수상을 에틸아세테이트(20mL×2)로 추출하고 유기상을 합하여 포화식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하고 정제하여 화합물 F017-03을 0.4g 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=544.0.

17.4 화합물 L017-04의 제조

화합물 L017-03(0.4g, 734.81mmol)을 칭량하여 디클로로메탄(8.0mL)에 용해시킨 후, 데스 마틴 시약(0.94g, 2.2mol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고 여액을 농축시킨 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하고 정제하여 화합물 L017-04를 0.35g 수득하였다.

LC-MS [M+H] ⁺= 542.0.

17.5 화합물 4-클로로-5-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L017)의 제조

L017-04(0.35g, 645.35μmol)를 반응 플라스크에 칭량하여 넣고 염화수소의 1,4-디옥산(4M, 4mL)에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고 조질의 생성물을 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L017을 42.8mg 수득하였다.

LC-MS [M + H] ⁺= 458.0.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.06(s, 1H), 8.01(d, J = 3.4Hz, 2H), 7.90(dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.51(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.91(t, J = 5.2Hz, 2H), 2.07(s, 1H) .

실시예 18 화합물 4-클로로-5-(3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L018A) 및 화합물 4-클로로-5-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L018B)의 제조

18.1 화합물 L018-01A 및 L018-01B의 제조

화합물 L013-a(1g, 4.11mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고 질소 가스로 치환한 다음, 온도를 -78℃로 낮추고, 2.5M n-부틸리튬의 헥산 용액(1.8mL, 4.52mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응계에 화합물 L015-01(605mg, 4.11mmol)을 첨가하고 자연적으로 실온으로 승온시킨 후, 밤새 반응을 수행하여 반응을 종료시켰다. 반응액에 물(80mL)을 천천히 첨가하여 희석시킨 후, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1-15/1)로 정제하여 화합물 L018-01A & L018-01B(600mg)를 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺= 312.0.

18.2 화합물 L018-02A 및 L018-02B의 제조

화합물 L018-01A 및 L018-01B(270mg, 0.87mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 무수 팔라듐/탄소(10%)를 첨가하고, 수소 가스로 치환한 다음, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 반응을 종료시켰다. 반응액을 여과하고, 메탄올(3mL)로 3회 세척한 후, 여액을 감압농축하여 생성물을 수득하였으며, 이는 정제할 필요 없이 바로 다음 단계를 수행할 수 있다. 화합물 L018-02A 및 L018-02B를 수득하였다(230mg). LC-MS [M+H]⁺ = 316.0.

18.3 L018-03A 및 L018-03B의 제조

화합물 L018-02A와 L018-02B(230mg, 0.73mmol) 및L016-b(291mg, 0.80mmol)를 디메틸설폭사이드(6mL)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(283mg, 2.19mmol)을 첨가하고 60℃에서 밤새 반응시키고 반응을 종료시켰다. 반응액을 물(50mL)에 붓고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1-20/1)로 분리하고 정제하여 L018-03A 및 L018-03B(270mg)를 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 528.0.

18.4 화합물 L018-04A 및 L018-04B의 제조

L018-03A 및 L018-03B(270mg, 0.51mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 데스 마틴 산화제(434mg, 1.02mmol)를 배치로 첨가하고 실온으로 승온시켜 30분 동안 반응시켰다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1-20/1)로 정제하여 L018-04A 및 L018-04B(230mg)를 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺= 526.0.

18.5 화합물 4-클로로-5-(3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H))-온(L018A) 및 화합물 4-클로로-5-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L018B)의 제조

화합물 L018-04A 및 L018-04B(230mg, 0.44mmol)를 25mL 1구 플라스크에 넣고, 4M 염화수소의 디옥산(5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하여 반응을 종료시켰다. 반응액을 감압농축하여 조질의 생성물이 수득된 후, 조질의 생성물을 물/아세토니트릴계 고압 액체 분취 크로마토그래피로 분리하고 정제하였으며, 동결건조하여 화합물 L018A(26.8mg) 및 화합물 L018B(37.0mg)를 수득하였다.

L018A: LC-MS [M+H]⁺ = 442.0, ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.07(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.62(t, J = 8.4Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.51(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.91(t, J = 5.2Hz, 2H).

L018B: LC-MS [M+H]⁺= 442.0, ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.07(s, 1H), 8.10-7.90(m, 3H), 7.64(t, J = 9.2Hz, 1H) , 7.55(s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.52(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.91(t, J = 4.8Hz, 2H).

실시예 19 화합물 4-(7-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(L019)의 제조

19.1 화합물 L019-01의 제조

화합물 L014-03(2g, 4.92mmol), 아세트산(295.52mg, 4.92mmol) 및 염화제1철 4수화물(97.83mg, 0.492mmol)을 디메틸설폭사이드(20mL)에 용해시킨 후, 질소 가스로 3회 치환하고 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고 포화식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=100/5)로 정제하여 화합물 L019-01 (600mg)을 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 421.10.

19.2 화합물 L019-02의 제조

L019-01(600mg, 1.43mmol)을 염산의 디옥산(4M, 10mL)에 용해시킨 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하여 수득된 필터 케이크는 화합물 L019-02(500mg)이다. LC-MS [M+H]⁺ = 321.05.

19.3 화합물 L019-03의 제조

화합물 L019-02(250mg, 0.78mmol), L013-d(233mg, 0.94mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(504mg, 3.9mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시켰다. 80℃에서 4시간 동안 반응을 수행하여 반응을 종료시켰다. 반응액에 물(20mL)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 L019-03(200mg)을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 533.10.

19.4 화합물 4-(7-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(L019)의 제조

L019-03(200mg, 0.37mmol)을 염산의 디옥산(4M, 10mL)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 반응을 수행하여 반응을 종료시켰다. 용매를 스핀 건조한 다음 조질의 생성물을 수득하였고, 수득된 조질의 생성물을 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L019 31mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 449.00.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.06(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.31(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.91(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.52(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.2Hz, 2H).

실시예 20 화합물 4-클로로-5-(3-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L020)의 제조

20.1 화합물 L020-01의 제조

화합물 L020-a(1.5g, 6.22mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 수소화나트륨(298mg, 60%, 7.46mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 0.5시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(2.65g, 18.7mmol)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 천천히 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물(100mL)에 붓고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 감압농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1-2:1)로 정제하여 화합물 L020-01을 1.2g 수득하였다.

20.2 화합물 L020-02의 제조

화합물 L020-01(1.2g, 4.71mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 n-부틸리튬(2.8mL, 7.07mmol)을 -78℃에서 적가하고, 해당 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 L015-01(692mg, 4.71mmol)을 첨가하였다. 첨가한 다음, 실온으로 천천히 온도를 승온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(100mL)으로 켄칭하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 감압농축한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제하여 화합물 L020-02를 400mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=324.05.

20.3 화합물 L020-03의 제조

화합물 L020-02(400mg, 1.24mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시킨 다음, 건조 팔라듐 탄소(10%, 50mg)를 첨가하고, 40℃에서 반응액을 수소 기체(15 Psi)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 L020-03 100mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=328.10.

20.4 화합물 L020-04의 제조

화합물 L020-03(100mg, 0.306mmol) 및 화합물 L016-b(91.4mg, 0.367mmol)를 디메틸설폭사이드(1mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(78.9mg, 0.367mmol)을 첨가한 후, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물(50mL)에 붓고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 감압농축하고, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하고 정제하여 화합물 L020-04를 60mg 수득하였다.

20.5 화합물 L020-05의 제조

화합물 L020-04(60mg, 0.111mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 분산시키고, 25℃에서 수득된 현탁액에 데스 마틴 시약(71mg, 0.167mmol)을 배치로 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 아황산나트륨 수용액(50mL)으로 켄칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 감압농축한 다음, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하고 정제하여 화합물 L020-05를 30mg 수득하였다.

20.6 화합물 4-클로로-5-(3-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L020)의 제조

화합물 L020-05(30mg, 55.8μmol)를 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4M, 2mL)에 용해시키고 수득된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온에서 감압농축하고, NaHCO₃ 수용액으로 pH=9로 조절하고, 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 감압농축하고, 조질의 생성물을 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L020을 3.3mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 454.05.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.04(br.s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.67(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.33(dd, J = 8.4, 2.5Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 4.82(s, 2H), 4.53 - 4.48(m, 2H), 3.94-3.88(m, 5H).

실시예 21 화합물 4-클로로-5-(3-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리딘-3(2H)-온(L021)의 제조

21.1 화합물 L021-01의 제조

화합물 L020-a(2g, 8.3mmol), 3,4-2H-디하이드로피란(1.4g, 16.6mmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(41.6mg, 0.83mmol) 및 디클로로메탄(20mL)을 반응 플라스크에 순차적으로 첨가한 후, 교반하면서 용해시키고, 수득된 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 조질의 생성물을 플래시 분취 크로마토그래피(6% 석유에테르에 중 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 L021-01을 2.7g 수득하였다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 10.48-10.37(m, 3H), 10.17-10.10(m, 2H), 10.07-10.00(m, 1H), 8.41-8.36(m, 1H), 8.20-8.14(m , 1H), 6.58(t, J = 3.0Hz, 1H), 4.92(dd, J₁ = 8.8, J₂ = 3.2Hz, 1H), 4.63(d, J = 3.2Hz, 1H), 4.44(d, J = 8.8Hz, 1H).

21.2 화합물 L021-02의 제조

화합물 L021-02의 제조는 화합물 L020-02의 제조방법을 참고하며, 단계 20.2의 원료를 화합물 L020-01에서 화합물 L021-01로 변경하였다. 화합물 L021-02 660mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 394.10.

21.3 화합물 L021-03의 제조

화합물 L021-03의 제조는 화합물 L020-03의 제조방법을 참고하며, 단계 20.3의 원료를 화합물 L020-02에서 화합물 L021-02로 변경하였다. 화합물 L021-03의 조질의 생성물 500mg을 수득하였다.

21.4 화합물 L021-04의 제조

화합물 L021-04의 제조는 화합물 L020-04의 제조방법을 참고하며, 단계 20.4의 원료를 화합물 L020-03에서 화합물 L021-03로 변경하였다. 화합물 L021-04 380mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 610.15.

21.5 화합물 L021-05의 제조

화합물 L021-04(300mg, 0.49mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 중탄산나트륨(50mg, 0.59mmol)과 브롬화나트륨(2.53mg, 0.024mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 반응액의 온도를 0℃로 낮춘다. 다시 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-니트로진옥사이드(0.7mg, 0.005mmol) 및 차아염소산나트륨(366mg, 0.49mmol, 10%순도)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 중탄산나트륨 수용액(50mL)에 천천히 붓고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합하여 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 스핀 건조하였다. 플래시 분취 크로마토그래피(80~100% 석유에테르 중 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 L021-05를 150mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 608.20.

21.6 화합물 4-클로로-5-(3-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리딘-3(2H)-온(L021)의 제조

L021-05(150mg, 0.34mmol)를 1구 플라스크에 넣고, 반응액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(3mL, 4M)을 첨가하고 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 저온에서 스핀 건조하고 탄산수소나트륨 수용액(20mL)에 천천히 붓고, 에틸아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 합하고 포화식염수로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 여액을 스핀 건조하였다. 분취형 HPLC로 정제하여 화합물 L021을 37.5mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 440.05.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J₁ = 8.4, J₂ = 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H).

실시예 22 화합물 4-클로로-5-(3-(4-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L022)의 제조

N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 화합물 L015(200mg, 453μmol), 디메틸아민 염산염(110mg, 1.36mmol) 및 탄산칼륨(250mg, 1.81mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 여액에 에틸아세테이트(10mL)를 첨가한 후 포화염화나트륨 수용액(20mL×2)으로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 여액을 감압농축하고 박막 크로마토그래피 실리카 플레이트로 정제하고, 수득된 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 보내 정제(순수한 물 시스템)하고, 동결 건조한 후 화합물 L022(68.7mg)를 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=467.1.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): 13.04(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.55(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.01(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.48(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.89(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.32(s, 2H) , 3.05(s, 6H).

실시예 23 화합물 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리다진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L023)의 제조

23.1 화합물 L023-01의 제조

L001-2(1g, 3.55mmol)와 트리페닐포스핀(2.8g, 10.64mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시킨 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 화합물 L023-01 450mg을 수득하였다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 7.85(dd, J₁ = 8Hz, J₂ = 4Hz, 1H), 7.74(dd, J₁ = 12Hz, J₂ = 4Hz, 1H), 7.64(td, J₁ = 8Hz, J₂ = 4Hz, 1H).

23.2 화합물 L023-02의 제조

화합물 L023-01(400mg, 2.02mmol), L023-b(2.8g, 10.64mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(186mg, 0.21mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(190mg, 0.41mmol), 탄산세슘(1.33g, 4.04mmol)을 디에틸렌글리콜디메틸에테르(5mL)에 용해시키고 질소 가스로 3회 치환한 다음, 140℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 물(50mL)을 첨가하여 켄칭하고 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합하고 포화식염수(50mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 정제한 다음, 조질의 생성물을 다시 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L023-02를 40mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 418.05.

23.3 화합물 L023-03의 제조

화합물 L023-02(40mg, 0.10mmol)를 4M의 염화수소1,4-디옥산 용액(2mL)에 용해시켰다. 이어서 팔라듐 탄소(10%, 60mg)를 첨가하고 반응액을 교반하여 실온에서 2시간 동안 반응을 수행하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 농축하여 화합물 L023-03을 35mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 318.05.

23.4 화합물 L23-04의 제조

화합물 L023-03(30mg, 0.094mmol), L013-d(41mg, 0.11mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(61mg, 0.47mol)을 디메틸설폭사이드(1mL)에 용해시키고 60℃로 승온하고 2시간 동안 반응을 수행하여 반응을 종결시켰다. 반응액에을 물(20mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 L023-04의 조질의 생성물 40mg을 수득하였다.

23.5 화합물 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L023)의 제조

화합물 L023-04(35mg, 0.07mmol)를 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(2mL) 에 용해시켰다. 반응액을 실온에서 2시간 반응을 수행하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 농축하고 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L023 6mg을 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 445.00.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.01(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.70(dd, J = 9.0, 2.8Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44(td, J = 8.5, 2.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.9, 5.1Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 3.89 - 3.75(m, 4H).

실시예 24 화합물 4-클로로-5-(3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)술폭시드)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리다진-7(8H)-일)피리딘-3(2H)-온(L024)의 제조

화합물 L023(18mg, 0.04mmol)을 아세트산:과산화수소=1:1(4mL)에 용해시킨 후, 반응액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아황산나트륨(10mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 중탄산나트륨으로 pH=8로 조절하고 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고 유기상을 합하고 포화식염수(50mL)로 세척하였으며 무수 황산나트륨으로 건조킨 후, 여과하고 여액을 감압농축하고 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L024 8.3mg을 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 462.00.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.06(s, 1H), 8.42(dd, J₁ = 8Hz, J₂ = 4Hz, 1H), 7.96 - 7.92(m, 2H), 7.15(d, J = 52Hz, 1H), 6.93(d, J = 20Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.37 - 4.32(m, 1H), 4.12 - 4.06(m, 1H), 3.95 - 3.82(m, 2H).

실시예 25 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L025)의 제조

25.1 화합물 L025-01의 제조

화합물 L025-a(10.00g, 49.30mmol) 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드(15.90g, 98.30mmol)를 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후, 반응액을 -10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=5/1)로 분리하고 정제하여 화합물 L025-01을 7g 수득하였다.

25.2 화합물 L025-02의 제조

화합물 L025-01(2.00g, 8.89mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환한 후 -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 3.91mL, 9.78mmol)을 첨가하여 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응물에 L015-01(1.44g, 9.78mmol)을 첨가하고 -78℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화염화나트륨 수용액(20mL)에 반응액을 넣어 켄칭한 다음, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합하고 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 여액을 감압농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하고 정제하여 화합물 L025-02를 1.1g 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 294.05.

25.3 화합물 L025-03의 제조

화합물 L025-02(244mg, 0.85mmol)를 메탄올(3mL)에 용해시켰다. 이어서 이산화백금(38.70mg, 0.17mmol)을 첨가하고 수소 분위기에서 45℃에서 2시간 동안 반응을 수행하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 화합물 L025-03을 300mg 수득하였다.

25.4 화합물 L025-04의 제조

화합물 L025-03(300mg, 1.04mmol), L013-d(300mg, 1.30mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(250mg, 2.00mmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 온도를 80℃로 승온하고 2시간 동안 반응을 수행하여 반응을 종료시켰다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 켄칭하고 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축한 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 L025-04 220mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 510.20.

25.5 화합물 L025-05의 제조

화합물 L025-04(200mg, 0.39mmol), H₂O(0.5mL), 중탄산나트륨(49.40mg, 0.59mmol) 및 브롬화나트륨(2.00mg, 0.02mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(2.00mg, 0.01mmol)를 첨가하고, 해당 온도에서 차아염소산나트륨(10%, 30mg, 0.40mmol)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 L025-05를 110mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 508.05.

25.6 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L025)의 제조

화합물 L025-05(80mg, 0.16mmol)를 염화수소의 1,4-디옥산 용액(3mL, 4mol/L)에 용해시키고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 스핀 건조하여 조질의 생성물을 수득하고, 수득된 조질의 생성물을 분취용 고압 액체 분취 크로마토그래피로 정제하여 화합물 L025 18.1mg을 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 424.05.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ13.06(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.78 - 7.72(m, 1H), 7.61 - 7.57(m, 2H), 7.41(s, 1H) , 7.04(t, J = 56Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 4.54(t, J = 8Hz, 2H), 3.92(t, J = 8Hz, 2H).

실시예 26 화합물 4-클로로-5-(3-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L026)의 제조

26.1 화합물 L026-01의 제조

화합물 L026-01의 제조는 화합물 L025-02의 제조방법을 참고하며, 단계 25.2의 원료를 화합물 L025-01에서 화합물 L026-a로 변경하였다. 화합물 L026-01을 130mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 308.10.

26.2 화합물 L026-02의 제조

화합물 L026-02의 제조는 화합물 L025-03의 제조방법을 참고하며, 단계 25.3의 원료를 화합물 L025-02에서 화합물 L026-01로 변경하였다. 화합물 L026-02 100mg을 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 312.10.

26.3 화합물 L026-03의 제조

화합물 L026-03의 제조는 화합물 L025-04의 제조방법을 참고하며, 단계 25.4의 원료를 화합물 L025-03에서 화합물 L026-02로, 화합물 L013-d에서 화합물 L016-b로 변경하였다. 화합물 L026-03을 110mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 524.15.

26.4 화합물 L026-04의 제조

L026-03(100mg, 0.19mmol)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 0℃에서 데스 마틴 산화제(122mg, 0.29mmol)를 배치로 첨가하고, 실온으로 승온하고 30분 동안 반응시켰다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고 유기상을 합하고 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 박막 크로마토그래피 실리카 플레이트(DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 화합물 L026-04를 80mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 522.15.

26.5 화합물 4-클로로-5-(3-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L026)의 제조

화합물 L026의 제조는 화합물 L025의 제조방법을 참고하며, 단계 25.6의 원료를 화합물 L025에서 화합물 L026로 변경하였다. 화합물 L026을 15.4mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺ = 438.05.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.05(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68 - 7.62(m, 2H), 7.30(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.54(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.90(t, J = 5.3Hz, 2H), 2.35(s, 3H).

실시예 27 화합물 5-(3-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-클로로피라진-3(2H)-온(L027)의 제조

27.1 화합물 L027-01의 제조

화합물 L027-01의 제조는 화합물 L006-2의 제조방법을 참고하며, 단계 6.2의 원료를 화합물 2-브로모-5-플루오로벤조트리플루오라이드로에서 화합물 L027-a로 변경하고, 촉매를 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드에서 Pd(dppf)Cl₂로 변경하였다. 화합물 L027-01을 2.42g을 수득하였다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) 8.05(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42(t, J = 5.2Hz, 1H), 4.04(d, J = 5.6Hz, 2H), 1.40(s, 9H).

27.2 화합물 L027-02의 제조

화합물 L027-02의 제조는 화합물 L006-3의 제조방법을 참고하며, 단계 6.3의 원료를 화합물 (3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-일) 카르밤산 tert-부틸에스테르에서 화합물 L027-01로 변경하였다. 화합물 L027-02를 80.0mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=268.00.

27.3 화합물 L027-03의 제조

화합물 L027-03의 제조는 화합물 L006-4의 제조방법을 참고하며, 단계 6.4의 원료를 화합물 (3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)카르밤산 tert-부틸에스테르에서 화합물 L027-02로 변경하였고, 화합물 5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르본산 tert-부틸에스테르를 화합물 L027-c로 변경하였다. 화합물 L027-03을 60.0mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=450.1.

27.4 화합물 L027-04의 제조

화합물 L027-04의 제조는 화합물 L006-5의 제조방법을 참고하며, 단계 6.5의 원료를 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라히드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-카르본산 tert-부틸 에스테르에서 화합물 L027-03으로 변경하였다. 화합물 L027-04를 45.0mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=350.0.

27.5 화합물 L027-05의 제조

화합물 L027-05의 제조는 화합물 L006-6의 제조방법을 참고하며, 단계 6.6의 원료를 화합물 3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라히드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-카르본산 tert-부틸 에스테르에서 화합물 L027-03으로 변경하였다. 화합물 L027-05를 40mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=562.10.

27.6 화합물 5-(3-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-클로로피라진-3(2H)-온(L027)의 제조

화합물 L027의 제조는 화합물 L006의 제조방법을 참고하며, 단계 6.7의 원료를 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-이미다조[1,2-d][1,4]디아제핀-7-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 화합물 L027-05로 변경하여 화합물 L027을 15.2mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=478.00.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): 13.03(s, 1H), 8.03(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 7.49(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.65(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.91(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.82(t, J = 5.2Hz, 2H).

실시예 28 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L028)의 제조

28.1 화합물 L028-01의 제조

화합물 L028-a(2.2g, 12.15mmol)를 DMF(25mL)에 용해시키고, L028-b(2.63g, 13.36mmol) 및 탄산칼륨(3.36g, 24.29mmol)을 첨가하였다. 질소 가스 보호하에 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 종료 후, 물(50mL), 에틸아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 포화식염수(20mL×2)로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10/1)로 분리하여 화합물 L028-01을 2.5g 수득하였다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7.28(dd, J = 8.7, 3.0Hz, 1H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.96(dd, J = 9.0, 3.9Hz, 1H), 4.83(t, J = 5.4Hz, 1H), 4.04(d, J = 5.1Hz, 2H), 3.84 - 3.74(m, 2H), 3.70 - 3.60(m, 2H), 1.24(t, J = 7.2Hz, 6H).

28.2 화합물 L028-02의 제조

화합물 L028-01(2.5g, 8.41mmol)을 THF(5mL)에 용해시키고 농염산(12.06mol/L, 5mL)을 적가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산나트륨 용액(20mL)으로 pH를 약 8로 조절하고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 포화식염수(10mL×2)로 유기상을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=5/1)로 분리하여 화합물 L028-02를 1.5g 수득하였다. ¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 9.86(s, 1H), 7.35(dd, J = 8.1, 3.0Hz, 1H), 7.22 - 7.17(m, 1H), 6.84(dd, J = 9.0, 3.9 1H), 4.62(d, J = 0.9Hz, 2H).

28.3 화합물 L028-03의 제조

화합물 L028-02(600mg, 2.68mmol)을 클로로포름(6mL)에 용해시키고, D-프롤린(62mg, 0.54mmol) 및 N-클로로숙신이미드(359mg, 2.69mmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호하에 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 반응 온도를 실온으로 승온하고 2시간 동안 교반하였다. 아미노피라진(256mg, 2.69mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 더 교반한 후 용매를 스핀 건조하였다. n-부탄올(4mL)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸아세테이트=2/1)로 분리하여 화합물 L028-03을 180mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=298.1.

28.4 화합물 L028-04의 제조

화합물 L028-03(180mg, 0.60mmol)을 THF(3mL)에 용해시키고 Pd/C(10%, 32mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 수소 분위기에서 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 규조토로 여과하고 여액을 농축하여 화합물 L028-04를 180mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=301.8.

28.5 화합물 L028-05의 제조

화합물 L028-04(180mg, 0.59mmol)를 n-부탄올(1.0mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(231mg, 1.78mmol) 및 화합물 L013-d(223mg, 0.89mmol)를 첨가하였다. 질소 가스 보호하에 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 농축하고 조질의 생성물을 박막 크로마토그래피 제조 플레이트(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 분리하여 화합물 L028-05를 90mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=514.2.

28.6 화합물 4-클로로-5-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L028)의 제조

화합물 L028-05(90mg, 0.17mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4mmol/L, 2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 농축하고 화합물 L028을 75.7mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=430.1.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.11(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.83(dd, J = 8.0, 3.2Hz, 1H), 7.71 - 7.65(m, 1H), 7.52(dd, J = 9.2, 4.4Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 4.94(s, 2H), 4.05(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.94(t, J = 5.2Hz, 2H).

실시예 29 화합물 4-클로로-5-(3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L029)의 제조

29.1 화합물 L029-01의 제조

화합물 L029-01의 제조는 화합물 L028-01의 제조방법을 참고하며, 단계 28.1의 원료를 화합물 L028-a에서 화합물 L029-a로 변경하여 화합물 L029-01을 1.2g 수득하였다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) 7.69(dd, J=8.5, 6.6Hz, 1H), 7.28(d, J=11.2Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 4.82(t, J= 5.3Hz, 1H), 4.11(d, J=5.4Hz, 2H), 3.64(dddd, J=16.5, 14.1, 7.1, 2.4Hz, 4H), 1.13(t, J=7.0Hz, 6H).

29.2 화합물 L029-02의 제조

화합물 L029-02의 제조는 화합물 L028-02의 제조방법을 참고하며, 단계 28.2의 원료를 화합물 L028-01에서 화합물 L029-01로 변경하여 화합물 L029-02의 조질의 생성물을 1.2g 수득하였고, 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

29.3 화합물 L029-03의 제조

화합물 L029-03의 제조는 화합물 L028-03의 제조방법을 참고하며, 단계 28.3의 원료를 화합물 L028-02에서 화합물 L029-02로 변경하여 화합물 L029-03을 200mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 297.8.

29.4 화합물 L029-04의 제조

화합물 L029-04의 제조는 화합물 L028-04의 제조방법을 참고하며, 단계 28.4의 원료를 화합물 L028-03에서 화합물 L029-03으로 변경하여 화합물 L029-04를 50mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 301.8.

29.5 화합물 L029-05의 제조

화합물 L029-05의 제조는 화합물 L028-05의 제조방법을 참고하며, 단계 28.5의 원료를 화합물 L028-04에서 화합물 L029-04으로 변경하여 화합물 L029-04를 40mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=513.6.

29.6 화합물 4-클로로-5-(3-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L029)의 제조

화합물 L029의 제조는 화합물 L028의 제조방법을 참고하며, 단계 28.6의 원료를 화합물 L028-05에서 화합물 L029-05으로 변경하여 화합물 029를 12.0mg 수득하였다.

LC-MS [M+H]⁺=429.6.

¹H NMR(400MHz, CD₃OD): 7.97(s, 1H), 7.80(dd, J = 8.7, 6.0Hz, 1H), 7.10-7.04(m, 1H), 7.01(dd, J = 9.8, 2.1Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.97(dd, J = 10.6, 4.3Hz, 4H).

실시예 30 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L030)의 제조

30.1 화합물 L030-01의 제조

화합물 L030-a(1.0g, 9.17mmol)를 칭량하고 반응 플라스크에 첨가한 다음, 화합물 L030-b(1.87g, 9.17mmol), HATU(5.23g, 13.7mmol) 및 DIPEA(3.55g, 27.5mmol)를 순차적으로 반응 플라스크에 첨가하고 DMF(20mL)를 첨가하여 상기 반응물을 용해시키고, 50℃에서 수득된 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 EtOAc(50mL) 및 물(20mL)을 첨가하고 교반한 후 분액하였다. 수상을 EtOAc(30mL)로 2회 추출하고 합한 유기상을 포화식염수로 세척한 후, 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1에서 2:1)로 정제하고 농축하여 화합물 L030-01을 2.5g 수득하였다.

30.2 화합물 L030-02의 제조

화합물 L030-01(2.4g, 8.13mmol)을 칭량하고, POCl₃(20mL)를 첨가하여 용해시킨 후, 수득된 반응액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액의 온도를 20℃로 낮추고 반응액에 얼음물(30mL)을 천천히 적가한 다음, EtOAc(50mL)를 첨가하고 0.5M의 NaOH 수용액으로 pH를 7 내지 8로 조절한 후, 용액을 교반하고 분액하였다. 수상을 EtOAc(50mL)로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1 내지 1:1)로 정제하고 농축하여 화합물 L030-02를 1.1g 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺=278.05.

30.3 화합물 L030-03의 제조

화합물 L030-02(500mg, 1.8mmol)를 칭량하고, Pd/C(50mg, 10%) 및 MeOH(20mL)를 첨가하고, 수소 가스로 3회 치환하고, 수소 분위기에서 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(10mL)로 2회 세척하고, 여액을 합하고 45℃에서 감압농축하여 화합물 L030-03을 440mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺ = 282.10.

30.4 화합물 4-클로로-5-(3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)피리다진-3(2H)-온(L030)의 제조

화합물 L030-03(440mg, 1.56mmol)과 L030-c(284mg, 1.7mmol)를 칭량하고, DIPEA(600mg, 4.7mmol)와 DMF(10mL)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 EtOAc(50mL) 및 물(20mL)을 첨가하고 교반한 후 분액하였다. 수상을 EtOAc(30mL)로 2회 추출하고 합한 유기상을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 수득된 조질의 생성물을 H₂O/아세토니트릴계로 정제하고, 제조액을 45℃에서 농축하여 화합물 L030을 89mg 수득하였다. LC-MS [M+H]⁺= 410.00.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 13.13(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.71(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.32(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 4.56(s, 2H), 4.24(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.91(t, J = 5.4Hz, 2H).

비교예

화합물 C001 및 C002는 TRPC5 억제제로서 특허 WO2019055966A2에 개시된 화합물이다.

표 1

효과 실시예 1 생물학적 활성 테스트 시험

TRPC5는 칼슘 이온 투과성을 갖는 일종의 비선택적 양이온 채널이므로 본 실험에서는 TRPC5 작용제 Englerin A(EA)와 TRPC5 억제제 Pico145를 양성 대조군으로 사용하였고, Fluo-4 AM 형광염료를 사용하여 TTRPC5-HEK 293 세포에서 Ca²⁺를 검출하는 방법으로 간접적으로 TRPC5 채널에 대한 화합물의 영향을 나타내었다.

1. 세포 배양

1.1 TRPC5 소생

소생액: 100% DMEM 고당

선택 배지: DMEM 고당+10%FBS+1%P/S+1%HEPES+블라스티시딘(Blasticidin, 5μg/mL)+하이그로마이신(Hygromycine, 50μg/mL)

유도 배지: DMEM 고당+10%FBS+1%P/S+1%HEPES+독시사이클린(Doxycycline, 1㎍/mL)

소생 과정: 액체 질소 탱크에서 꺼내어 아이스박스로 수조에 옮기고, 작은 얼음조각이 남을 때까지 원을 그리면서 용해시키고, 냉동보관액을 소생액에 옮기고 1000rpm으로 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버리고 선택 배지로 옮겨 CO₂ 인큐베이터(5%CO₂, 95%습도, 37℃)에서 배양을 확장시켰다.

1.2 TRPC5 세포 플레이트

실시간 형광 실험 14시간 전에 세포를 PBS로 세척하고 TE로 분해하고 유도 배지로 200000세포/mL로 희석한 다음, PDL(원액 10mg/mL, 최종 농도 10㎍/mL)로 코팅된 96개 웰의 검은 벽 바닥 투과 플레이트에 세포를 주입하였고, 100μL/웰 즉, 20,000 세포/웰이다.

2. 완충액 조제

TRPC5 칼슘 신호 검출용 외부 용액 500mL: 4.0908g NaCl, 0.1864g KCl, 0.111 CaCl₂, 0.0476g MgCl₂, 0.9 Glucose, 1.1915 HEPES.

칼슘 형광 염료: TRPC5 칼슘 신호 검출용 외부 용액에는 최종 농도가 4μM인 Fluo-4(0.5% BSA 함유)가 포함되어 있다.

3. 화합물 조제

작용제: Englerin A(EA)

농도: EA는 약 0.35nM의 EC₅₀으로 TRPC5를 활성화하므로 0.3nM EA를 사용한다.

양성 억제제: Pico145(HC608)

농도: 100nM

테스트 화합물

일반 조제, 8Х약액, V-바닥 플레이트 웰당 60μL

4. 데이터 처리

감수홀, 기준선 제거(remove baseline), AUC

결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.

표 2

효과 실시예 2 간 마이크로솜 반감기 시험

본 발명의 화합물의 시험관 내 대사 안정성은 다양한 종의 간 마이크로솜의 인큐베이션 방법에 의해 결정되었다. 간 마이크로솜 반응계(1mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 25U/mL 6-인산포도당탈수소효소, 1mM NADP, 6mM D-6-인산포도당, 5mM MgCl₂)에 시험 화합물을 적당량 첨가하였다. 화합물을 37℃ 수조에서 인큐베이션하여 반응을 시작하고 각 시점에서 반응액 100μL를 미리 냉각된 0℃ 내부표준작업용액 400μL(덱사메타손, 디클로페낙, 톨부타미드, 라베탈롤을 아세토니트릴에 200ng/mL 함유) 원심분리 튜브에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 4℃에서 10분 동안 10000g에서 원심분리하고, 분석 및 검출을 위해 상청액을 LC-MS에 넣고 다양한 간 마이크로솜에서 시험 화합물의 시험관 내 대사 반감기를 얻었다.

결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.

표 3

표 3의 데이터는 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 대사 안정성이 화합물 C001 및 C002에 비해 유의하게 향상된 것으로 나타내었으며, 이는 본 발명의 화합물이 간 마이크로솜에서 보다 우수한 대사 안정성을 갖고 보다 우수한 임상 약동학 특성을 가지고 있음을 나타낸다.

효과 실시예 3 본 발명의 화합물이 마우스 체내에서의 약동학 연구

SPF급 마우스(Beijing SPF Biotechnology Co., Ltd.)는 순응 후 밤새 금식하고(물은 금식하지 않음), 위관 영양법 및 꼬리 정맥 볼루스에 의해 본 발명의 화합물을 각각 3mg/kg 또는 1mg/kg을 투여받았다. 투여 후 특정 시점에서 마우스 혈장을 수집하고, LC-MS/MS(AB SCIEX Qtrap4500)로 혈장 내 화합물 농도를 검출하고, 각 화합물의 PK 매개변수를 통계적으로 분석 및 계산(WinNonlin V5.2, Pharsight)하는 것을 통해 본 발명의 화합물이 마우스 체내에서의 약동학적 특성을 반영하였다.

본 발명의 실시예 화합물에 대하여 상술한 실험을 수행한 결과, 본 발명의 화합물이 마우스 체내에서 우수한 약동학적 특성을 가지며, 보다 낮은 용량에서 보다 높은 생체내 노출량 및 보다 높은 경구 생체 이용률을 얻을 수 있음을 보여주었고, 일부 화합물의 경구 생체 이용률은 >30%이고 일부 화합물의 경구 생체 이용률은 >50%이었다. 하기 표 4는 대표적인 화합물에 대한 실험 데이터를 나타낸다.

표 4: 본 발명 화합물이 마우스 체내에서의 PK 실험

효과 실시예 4 본 발명 화합물의 CD-1 마우스 1회 위관 투여 후 조직 분포에 관한 연구

실험방안

1.1 실험 기기

표 5

1.2 실험 준비

마우스: CD-1 마우스, SPF 등급, 9마리, 수컷, 체중 18g 내지 22g(유래: Beijing SPF Biotechnology Co., Ltd., 인증 번호: 110324200103036532).

사육 조건: 일반 동물실에 사육, 사료와 물 자유 섭취, 3마리/케이지 사육, 12/12시간 명암 주기 조절(오전 7시/오후 7시), 온도 23±1℃.

약물 조제: 화합물 L015를 정확하게 칭량한 후, 필요한 체적의 20% solutol을 첨가하고 20분 동안 초음파 처리하고 1.5시간 동안 교반하여 육안으로 입자가 보이지 않을 때 중층 약액을 취하였다. 현탁액의 상부, 중간 및 하부 층 용액 각각 2 부와 맑은 용액 중간층 용액 2 부를 취하되, 각각 정확히 100μL를 취하여 1.5mL의 EP 튜브에서 넣었다. 투여 전에 샘플을 채취하고 샘플링 후, -80℃ 냉장고에 보관하고 혈장 샘플과 함께 생물 분석 검출에 제공하였다.

1.3 투여 방안

동물을 무작위로 3개의 그룹으로 나누고, 각 그룹에는 3마리의 수컷이 포함되며, 화합물 L015를 3개의 상이한 시점에서 투여하고, 모든 마우스에게 1회 위관 투여를 제공하였고, 투여 체적은 10mL/kg이었고, 구체적인 그룹화 및 투여 상황은 다음과 같다.

비고: 1)동물 인증 번호: 110324200103036532, CD-1 마우스, Beijing SPF Biotechnology Co., Ltd., 2)3개 그룹의 랫트는 투여 전 밤새 금식하되 물은 섭취 가능하고, 투여 4시간 후 음식을 섭취하게 한다. 3)조직을 취하는 시점은 전술한 1, 3 및 10mpk 마우스 PK 결과를 참조: L015, 마우스에 10mg/kg 위관 투여 후, 0.167시간이 흡수상이고, 시험물질의 혈장 농도는 1시간에 정점에 도달했고, 약 10시간만에 제거상에 있었다.

1.4 샘플 채집 및 제조

투여 후 각 그룹의 동물을 해당 시점보다 5분 먼저 1% 펜토바르비탈 나트륨(투여량 0.06mL/10g)을 복강내 주사하여 마취하고 항응고제 EP 튜브(4μL EDTA-K2, 375mg/mL 함유, 천천히 위아래로 3회 뒤집어 아이스박스에 보관, 30분을 초과하지 않음)에 약 0.3mL의 혈액을 채취하였다. 4℃에서 3500×g에서 10분 동안 원심분리하고 상청액을 라벨이 붙은 EP 튜브로 옮기고 생물 분석 검출에 제공하였다. 당일 검출이 불가능한 경우에는 그 전까지 검체를 -80℃에 보관해야 한다(여러 번 동결/해동하지 않도록 주의).

채혈 후 복강을 빠르게 열고 랫트의 복부 대동맥과 정맥을 절개하여 혈액을 빼낸 후, 랫트의 심장, 간, 비장, 폐, 신장, 뇌를 채취하였다. 조직을 채취한 직후 표면에 남아있는 혈액을 생리식염수로 세척하고 여과지로 물기를 제거한 후 결합조직을 제거하여 칭량하였다. 균질화 튜브를 빙수조에 넣고 고속 균질기로 철저히 균질화하여 조직 샘플 균질액을 제조하여 생물 분석 검출에 제공하였다. 당일 검출이 불가능한 경우에는 그 전까지 검체를 -80℃에 보관해야 한다(여러 번 해동/냉동하지 않도록 주의).

1.5 샘플 분석 방법

1.5.1 실험 기기:

고성능 액체 크로마토그래피 펌프(Pump): Exion LC AD Pump, Sciex 회사

오토샘플러(Auto sampler): Exion LC AD Autosampler, Sciex 회사

컬럼 오븐(Column Oven): Exion LC AD 컬럼 오븐, Sciex 회사

질량 분석계(Mass spectrometer): AB Sciex Qtrap 4500

고속 냉장 원심분리기(centrifuge): Thermo Fisher, ST16R, GG1206085-093

분석 저울(Electronic balance): Mettler Toledo, MS-105D, GG1206363

마이크로 볼텍스 기기(Vortex): Shanghai Huxi Analysis Instrument Factory, WH-2, GG1206487

1.5.2 실험재료: 마우스 혈장 및 조직

1.5.3 분석물질: L015

1.5.4 내부 표준: 라베탈롤(Labetalol)

1.5.5 분석 방법: LC-MS 방법

1.5.6 질량 분석 조건:

1.5.6.1 질량 분석 매개변수

이온 소스: Ion Electrospray (ESI)

이온화 모드(Ionization mode): 양이온 모드(Positive)

검출 모드(Mode): 다중 반응 모니터링(MRM)

전기 스프레이 전압(Ion Spray Voltage): 5500

이온 스프레이 온도(Turbo Ion Spray Temp): 550℃

커튼 가스(Curtain Gas): 35

충돌 셀 가스(CAD Gas): Medium

분무 가스(Nebulizinggas, Gas1): 55.00

보조 가스(Auxiliarygas, Gas 2): 55.00

1.5.6.2 이온쌍 검출

1.5.7 액상법:

크로마토그래피 컬럼: Agilent poroshell 120 EC-C18(4.6×50mm, 2.7μm)

이동상 A(Mobile Phase A): 0.1% 포름산의 수용액

이동상 B(Mobile Phase B): 0.1% 포름산의 메탄올 용액

오토샘플러 세척 용액(Rinse Port Wash Solution): 메탄올: 물: 아세토니트릴: 이소프로판올 = 1:1:1:1

컬럼 온도(Column Temperature): 40℃

유속(Flow Rate): 0.8mL/min

오토샘플러 온도(Sample Tray Temp): 15℃

샘플링 체적(Injection Volume): 10μL (L015)

노루발 리프트(Needle Stroke): 49mm

오토샘플러 세척 설정(Rinse Pump Setting): 샘플러 입구만 세척

오토샘플러 세척 모드(Rinse Mode): 흡입 전 세척

오토샘플러 바늘 체적(Rinse Volume): 500μL

바늘 세척 시 헹굼 시간(Rinse Dip Time): 2초

용리 구배:

1.5.8 전처리 방법:

샘플 전처리 과정: 3μL의 작업액을 취하고 57μL의 빈 매트릭스를 1.5mL 원심분리 튜브에 첨가하고, 200ng/mL 톨부타미드, labetalol 혼합 표준 0.1% 포름산을 포함하는 240μL의 아세토니트릴 단백질 침전 단백질을 첨가하고 1분 동안 와류 혼합하고 4˚C의 원심분리기에서 13000rpm으로 샘플을 15분간 원심분리하였다. 상청액 100μL를 다른 96 딥 웰 플레이트에 넣고 0.1% FA를 함유한 메탄올: 물(1:3, v:v) 용액 100 μL를 첨가하고 1분 동안 진탕하고 혼합한 후 96웰 플레이트에서 3500rpm으로 5분 동안 원심분리한 다음 직접 주입하였다.

1.6 데이터 분석

각 시점에서 혈장 및 조직 내 화합물 L015의 농도를 계산하고 데이터를 분석하였다.

1.7 실험 결론:

20% 솔루톨(solutol)을 용매로 사용하여, 화합물 L015 10mg/kg을 수컷 CD-1 마우스에게 1회 위관 투여를 한 결과, 위관 투여 후 0.167시간일 때, 화합물 L015는 간(3260ng/g), 신장(1467ng/g)에서 상대적으로 분포량이 많고(각각 혈장 농도의 5.55배, 2.50배), 뇌의 약물 농도는 적었다(706ng/g, 혈중 농도의 0.05배)); 투여 후 1시간 및 10시간일 때, 화합물 L015는 여전히 간 및 신장에 주로 분포되었고(각각 혈장 농도의 4.53 내지 5.05배, 2.51 내지 1.50배), 뇌에서 화합물 L015의 농도는 각각 161ng/g, 25.9ng/g(각각 혈액 농도의 0.19 내지 0.09배)이었다. 이는 L015가 10mg/kg에서 뇌에 적게 분포됨을 보여주었으며 구체적인 내용은 도 1을 참조한다. 본 발명의 화합물은 주로 간 및 표적 장기(신장)에 분포하고, 표적 장기에서의 화합물의 높은 분포는 투여 용량을 감소시켜 안전 위험을 감소시킬 수 있음을 나타내었다.

Claims

식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:

상기 식에서, m은 1 또는 2이고;
A는 독립적으로 -(CR¹R²)- 또는 -(C=O)-이고;
R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, R^1-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3에 의해 치환된 R^1-2", -(C=O)NHR^1-4, -NH(C=O)R^1-5, -(C=O)OR^1-6, -S(=O)₂R^1-7, 또는 -S(=O)R^1-8이며;
R^1-1 및 R^1-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7 및 R^1-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^1-3-4, -C(=O)OR^1-3-5, R^1-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-3에 의해 치환된 R^1-3-2"이며;
R^1-3-1 및 R^1-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^1-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐으로 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐으로 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^1-3-4는 독립적으로 수소, R^1-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-4-3에 의해 치환된 R^1-3-4-2"이고;
R^1-3-4-1 및 R^1-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬， "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^1-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^1-3-5는 독립적으로 수소, R^1-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-5-3에 의해 치환된 R^1-3-5-2"이고;
R^1-3-5-1 및 R^1-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬， "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^1-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R²는 독립적으로 수소, 할로겐, R^2-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3에 의해 치환된 R^2-2", -(C=O)NHR^2-4, -NH(C=O)R^2-5, -(C=O)OR^2-6, -S(=O)₂R^2-7, 또는 -S(=O)R^2-8이며;
R^2-1 및 R^2-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^2-3, R^2-4, R^2-5, R^2-6, R^2-7 및 R^2-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^2-3-4, -C(=O)OR^2-3-5, R^2-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-3에 의해 치환된 R^2-3-2"이며;
R^2-3-1 및 R^2-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^2-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^2-3-4는 독립적으로 수소, R^2-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-4-3에 의해 치환된 R^2-3-4-2"이고;
R^2-3-4-1 및 R^2-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬， "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^2-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^2-3-5는 독립적으로 수소, R^2-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-5-3에 의해 치환된 R^2-3-5-2"이고;
R^2-3-5-1 및 R^2-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬， "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^2-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
n은 1 또는 2이고;
G는 독립적으로 -(CR³R⁴)- 또는 -(C=O)-이고;
R³은 독립적으로 수소, 할로겐, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2", -(C=O)NHR^3-4, -NH(C=O)R^3-5, -(C=O)OR^3-6, -S(=O)₂R^3-7, 또는 -S(=O)R^3-8이며;
R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^3-3, R^3-4, R^3-5, R^3-6, R^3-7 및 R^3-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^3-3-4, -C(=O)OR^3-3-5, R^3-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-3에 의해 치환된 R^3-3-2"이며;
R^3-3-1 및 R^3-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^3-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^3-3-4는 독립적으로 수소, R^3-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-4-3에 의해 치환된 R^3-3-4-2"이고;
R^3-3-4-1 및 R^3-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^3-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^3-3-5는 독립적으로 수소, R^3-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-5-3에 의해 치환된 R^3-3-5-2"이고;
R^3-3-5-1 및 R^3-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^3-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, R^4-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3에 의해 치환된 R^4-2", -(C=O)NHR^4-4, -NH(C=O)R^4-5, -(C=O)OR^4-6, -S(=O)₂R^4-7, 또는 -S(=O)R^4-8이며;
R^4-1 및 R^4-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^4-3, R^4-4, R^4-5, R^4-6, R^4-7 및 R^4-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^4-3-4, -C(=O)OR^4-3-5, R^4-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-3에 의해 치환된 R^4-3-2"이며;
R^4-3-1 및 R^4-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^4-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^4-3-4는 독립적으로 수소, R^4-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-4-3에 의해 치환된 R^4-3-4-2"이고;
R^4-3-4-1 및 R^4-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^4-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^4-3-5는 독립적으로 수소, R^4-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-5-3에 의해 치환된 R^4-3-5-2"이고;
R^4-3-5-1 및 R^4-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^4-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
X는 N 또는 CH이고;
X가 N인 경우, Z는 CR⁶이고, X가 CH인 경우 Z는 N 또는 CR⁷이며;
R⁶은 수소, 할로겐, 아미노, 1개 또는 복수개의 R^6-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^6-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R⁷은 수소, 할로겐, 아미노, 1개 또는 복수개의 R^7-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^7-1이고, R^7-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이며, R^7-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
Y는 -O-, -S-, -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고;
R⁸은 수소, 1개 또는 복수개의 R^8-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬 , C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^8-1이고, R^8-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^8-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
p는 1, 2 또는 3이고;
R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C₁ 내지 C₄의 알킬이다.
제1항에 있어서,
m은 1 또는 2이고;
A는 독립적으로 -(CR¹R²)- 또는 -(C=O)-이고;
R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, R^1-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3에 의해 치환된 R^1-2", -(C=O)NHR^1-4, -NH(C=O)R^1-5, -(C=O)OR^1-6, -S(=O)₂R^1-7, 또는 -S(=O)R^1-8이며;
R^1-1 및 R^1-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^1-3, R^1-4, R^1-5, R^1-6, R^1-7 및 R^1-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^1-3-4, -C(=O)OR^1-3-5, R^1-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-3에 의해 치환된 R^1-3-2"이며;
R^1-3-1 및 R^1-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^1-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^1-3-4는 독립적으로 수소, R^1-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-4-3에 의해 치환된 R^1-3-4-2"이고;
R^1-3-4-1 및 R^1-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^1-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^1-3-5는 독립적으로 수소, R^1-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^1-3-5-3에 의해 치환된 R^1-3-5-2"이고;
R^1-3-5-1 및 R^1-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^1-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R²는 독립적으로 수소, 할로겐, R^2-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3에 의해 치환된 R^2-2", -(C=O)NHR^2-4, -NH(C=O)R^2-5, -(C=O)OR^2-6, -S(=O)₂R^2-7, 또는 -S(=O)R^2-8이며;
R^2-1 및 R^2-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^2-3, R^2-4, R^2-5, R^2-6, R^2-7 및 R^2-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^2-3-4, -C(=O)OR^2-3-5, R^2-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-3에 의해 치환된 R^2-3-2"이며;
R^2-3-1 및 R^2-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^2-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^2-3-4는 독립적으로 수소, R^2-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-4-3에 의해 치환된 R^2-3-4-2"이고;
R^2-3-4-1 및 R^2-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^2-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^2-3-5는 독립적으로 수소, R^2-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^2-3-5-3에 의해 치환된 R^2-3-5-2"이고;
R^2-3-5-1 및 R^2-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^2-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
n은 1 또는 2이고;
G는 독립적으로 -(CR³R⁴)- 또는 -(C=O)-이고;
R³은 독립적으로 수소, 할로겐, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2", -(C=O)NHR^3-4, -NH(C=O)R^3-5, -(C=O)OR^3-6, -S(=O)₂R^3-7, 또는 -S(=O)R^3-8이며;
R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^3-3, R^3-4, R^3-5, R^3-6, R^3-7 및 R^3-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^3-3-4, -C(=O)OR^3-3-5, R^3-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-3에 의해 치환된 R^3-3-2"이며;
R^3-3-1 및 R^3-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^3-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^3-3-4는 독립적으로 수소, R^3-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-4-3에 의해 치환된 R^3-3-4-2"이고;
R^3-3-4-1 및 R^3-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^3-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^3-3-5는 독립적으로 수소, R^3-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3-5-3에 의해 치환된 R^3-3-5-2"이고;
R^3-3-5-1 및 R^3-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^3-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, R^4-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3에 의해 치환된 R^4-2", -(C=O)NHR^4-4, -NH(C=O)R^4-5, -(C=O)OR^4-6, -S(=O)₂R^4-7, 또는 -S(=O)R^4-8이며;
R^4-1 및 R^4-2는 독립적으로 아미노, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, C₆ 내지 C₂₀의 아릴-C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴" 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"-C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R^4-3, R^4-4, R^4-5, R^4-6, R^4-7 및 R^4-8은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, -COOH, -NO₂, -S(=O)₂CH₃, -C(=O)NHCH₂CH₃, 옥소(=O), -NHC(=O)R^4-3-4, -C(=O)OR^4-3-5, R^4-3-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-3에 의해 치환된 R^4-3-2"이며;
R^4-3-1 및 R^4-3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^4-3-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^4-3-4는 독립적으로 수소, R^4-3-4-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-4-3에 의해 치환된 R^4-3-4-2"이고;
R^4-3-4-1 및 R^4-3-4-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^4-3-4-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R^4-3-5는 독립적으로 수소, R^4-3-5-1, 또는 "1개, 2개 또는 복수개의 R^4-3-5-3에 의해 치환된 R^4-3-5-2"이고;
R^4-3-5-1 및 R^4-3-5-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬, C₂ 내지 C₄₀의 알케닐, C₂ 내지 C₄₀의 알키닐, C₃ 내지 C₂₀의 사이클로알킬, "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 3원 내지 20원 헤테로사이클로알킬", C₆ 내지 C₂₀의 아릴, 또는 "헤테로원자 수가 1개, 2개 또는 3개이고, 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수인 5원 내지 20원 헤테로아릴"이고;
R^4-3-5-3은 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
X는 N 또는 CH이고;
X가 N인 경우, Z는 CR⁶이고, X가 CH인 경우 Z는 N 또는 CR⁷이며;
R⁶은 수소, 할로겐, 아미노, 1개 또는 복수개의 R^6-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^6-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
R⁷은 수소, 할로겐, 아미노, 1개 또는 복수개의 R^7-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^7-1이고, R^7-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^7-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
Y는 -O-, -S-, -NR⁸- 또는 -CH₂-이고;
R⁸은 수소, 1개 또는 복수개의 R^8-2에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬 , C₁ 내지 C₄의 알콕시 또는 -C(=O)-NH-R^8-1이고, R^8-1은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R^8-2는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OH, -NH₂, 옥소(=O), -S(=O)₂CH₃, C₁ 내지 C₄₀의 알킬, "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알킬", C₁ 내지 C₄₀의 알콕시, 또는 "1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄₀의 알콕시"이며;
p는 1, 2 또는 3이고;
R⁵가 독립적으로 시아노, 할로겐, C₁ 내지 C₄의 알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
m은 1이고;
및/또는, A는 -(CR¹R²)-이고;
및/또는, R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀알킬이고;
및/또는, R²는 수소이고;
및/또는, n은 2이고;
및/또는, G는 독립적으로 -(CR³R⁴)-이며;
및/또는, R³은 독립적으로 수소, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이며, R^3-3은 -OH이고;
및/또는, R⁴는 수소이고;
및/또는, X는 N이고, Z는 CR⁶이고, R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄의알킬이고;
및/또는, Y는 -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;
및/또는, p는 1 또는 2이고;
및/또는, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
제3항에 있어서,
R¹은 수소이고;
및/또는, R³는 수소이고;
및/또는, X는 N이고, Z는 CR⁶이고, R⁶은 수소이고;
및/또는, Y는 -CH₂- 또는 -C(=O)-이며;
및/또는, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
및/또는, R³은 독립적으로 수소, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^3-3은 -OH이고;
및/또는, X는 CH이고 Z는 N이고;
및/또는 Y는 -O-, -S-, -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;
및/또는, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬이고; 바람직하게는, R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, 메톡시, 에톡시, -N(CH₃)₂, 사이클로프로필, 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
하기 방안 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
방안 1:
m은 1 또는 2이며;
A는 독립적으로 -(CR¹R²)-이고;
R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 독립적으로 -(CR³R⁴)-이며;
R³은 독립적으로 수소, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이며, R^3-3은 -OH이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄알킬이고;
Y는 -NR⁸- 또는 -CH₂-이고, R⁸은 수소이며;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 할로겐, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
방안 2:
m은 1 또는 2이며;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹는 수소이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³는 수소이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄알킬이고;
Y는 -NR⁸- 또는 -CH₂-이고, R⁸은 수소이며;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 할로겐, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
방안 3:
m은 1이고;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹는 수소이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³는 수소이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶는 수소이고;
Y는 -CH₂-이고;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 할로겐, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
방안 4:
m은 1 또는 2이며;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³은 독립적으로 수소, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이며, R^3-3은 -OH이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄알킬이고;
Y는 -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
방안 5:
m은 1 또는 2이며;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³은 독립적으로 수소, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^3-3은 -OH이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 메틸 또는 에틸이고;
Y는 -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, 메톡시, 에톡시, -NR⁹R¹⁰, 사이클로프로필, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
방안 6:
m은 1이고;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹는 수소이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³는 수소이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶는 수소이고;
Y는 -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OH 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
방안 7:
m은 1이고;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹는 수소이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³는 수소이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶는 수소이고;
Y는 -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OH 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고; p가 1인 경우, R⁵는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, p가 2인 경우, 상기 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬은 3개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
방안 8:
상기 식(I)으로 표시되는 구조는 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 바와 같고;

또는

방안 9:
상기 식(I)으로 표시되는 구조는 식(IV) 또는 식(V)으로 표시되는 바와 같고;

또는

방안 10:
상기 식(I)으로 표시되는 구조는 식(VI) 또는 식(VII)으로 표시되는 바와 같고;

또는

방안 11:
m은 1 또는 2이며;
A는 독립적으로 -(CR¹R²)-이고;
R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 독립적으로 -(CR³R⁴)-이며;
R³은 독립적으로 수소, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬이며, R^3-3은 -OH이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고 Z는 CR⁶이며, 또는 X는 CH이고 Z는 N이며;
R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 C₁ 내지 C₄알킬이고;
Y는 -O-, -S-, -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, C₁ 내지 C₄의 알킬, C₁ 내지 C₄의 알콕시, -NR⁹R¹⁰, C₃ 내지 C₆의 사이클로알킬, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
방안 12:
m은 1 또는 2이며;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹은 독립적으로 수소 또는 R^1-1이고, R^1-1은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³은 독립적으로 수소, R^3-1, "1개, 2개 또는 복수개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"이고, R^3-1 및 R^3-2는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^3-3은 -OH이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고 Z는 CR⁶이며, 또는 X는 CH이고 Z는 N이며;
R⁶은 수소, 할로겐 또는 -C(=O)-NH-R^6-1이고, R^6-1은 메틸 또는 에틸이고;
Y는 -O-, -S-, -NR⁸-, -CH₂-, -C(=O)- 또는 -S(=O)-이고, R⁸은 수소이며;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, -OH, 메톡시, 에톡시, -NR⁹R¹⁰, 사이클로프로필, 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
방안 13:
m은 1이고;
A는 -(CR¹R²)-이고;
R¹는 수소이고;
R²는 수소이고;
n은 2이고;
G는 -(CR³R⁴)-이고;
R³는 수소이고;
R⁴는 수소이고;
X는 N이고, Z는 CR⁶이고;
R⁶는 수소이고;
Y는 -CH₂- 또는 -C(=O)-이고;
p는 1 또는 2이고;
R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노 또는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이며;
p가 2인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 및 파라 위치에 위치하고, 상기 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸은 3개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이며;
Y는 -CH₂-이고, p가 1인 경우, R⁵는 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 메틸이다.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 독립적으로 -(CR¹R²)인 경우, R¹ 및 R²에 연결된 탄소 원자는 R-배열 탄소 원자 및/또는 S-배열 탄소 원자이고;
및/또는, R^1-1이 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
및/또는, G가 독립적으로 -(CR³R⁴)-인 경우, R³ 및 R⁴에 연결된 탄소 원자는 R-배열 탄소 원자 및/또는 S-배열 탄소 원자이고;
및/또는, R^3-1이 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 C₁ 내지 C₄의 알킬이며;
및/또는, R^3-2가 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 C₁ 내지 C₄의 알킬이고;
및/또는, R⁶이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고;
및/또는, R^6-1이 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
및/또는, 상기 R⁵는 독립적으로 상기 Y의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며;
및/또는, R⁵가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고;
및/또는, R⁵가 독립적으로 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 복수개는 2개 또는 3개이고;
및/또는, R⁵가 독립적으로 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고;
및/또는, R⁵가 독립적으로 1개 또는 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성젤체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
제7항에 있어서,
R^1-1이 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
및/또는, R^3-1이 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
및/또는, R^3-2이 독립적으로 C₁ 내지 C₄₀의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄₀의 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
및/또는, R⁶이 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 브롬이고;
및/또는, R^6-1이 독립적으로 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 C₁ 내지 C₄의 알킬은 메틸이고;
및/또는, p가 1인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 위치에 위치하며;
및/또는, p가 2인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 및 파라 위치에 위치하며;
및/또는, R⁵가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소 또는 염소이고;
및/또는, R⁵가 독립적으로 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬인 경우, 상기 복수개의 할로겐에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄의 알킬은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제8항에 있어서,
p가 2인 경우, 상기 R⁵는 상기 Y의 오르토 및 파라 위치에 위치하고, 또는 상기 Y의 오르토 및 메타 위치에 위치하며;
및/또는, 상기
는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
이고;
및/또는, 상기
는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제9항에 있어서,
상기
는
,
또는
이고;
및/또는, 상기
는
,
,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제8항에 있어서,
R³이 독립적으로 "1개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"인 경우, 상기 "1개의 R^3-3에 의해 치환된 R^3-2"은 하이드록시메틸이고;
및/또는, R⁵가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소 또는 염소이고;
및/또는, 상기
는 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 2-클로로-4-플루오로페닐,
,
,
,
,
,
또는
이며;
및/또는, 상기
는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제11항에 있어서,
상기
는 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐,
또는
이고;
및/또는, 상기
는
,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
제12항에 있어서,
상기
는 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐,
또는
이고;
및/또는, 상기
는
,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물.
제1항에 있어서,
상기 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물이 하기 식 중 어느 한 화합물인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:

및
물질 Y 및 약용 보조재를 포함하되, 상기 물질 Y는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
TRPC5 억제제 제조에 있어서의 물질 Y의 용도로서,
상기 물질 Y는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 것을 특징으로 하는 용도.
약물 제조에 있어서의 물질 Y의 용도로서,
상기 물질 Y는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고, 상기 약물은 TRPC5 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약물인 것을 특징으로 하는 용도.
제17항에 있어서,
상기 TRPC5 매개 질환은 정신 질환, 신경 질환, 신경퇴행성 질환 또는 신장질환이고;
상기 정신 질환, 신경 질환 또는 신경퇴행성 질환은, 조절되지 않는 정서적 처리와 관련된 질병(예: 경계성 인격 장애 또는 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 주요 우울장애, 정신 우울증, 기분부전과 산후 우울증 및 양극성 장애), 불안 및 공포 관련 장애(예: 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 강박 장애 및 분리 불안), 기억 장애(예: 알츠하이머병, 기억상실증, 실어증, 뇌손상, 뇌종양, 만성피로증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 해리성 기억상실, 방랑성 기억상실, 헌팅턴병, 학습장애, 수면장애, 다중인격장애, 통증, 외상 후 스트레스 장애, 정신분열증, 스포츠 손상, 뇌졸중 및 베르니케 코르사코프 증후군, 손상된 충동 조절 및 중독 관련 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 외상 또는 노화를 포함한 기타 손상으로 인한 기타 뇌 장애에서 선택되고;
상기 신장 질환은 국소분절성 사구체경화증, 미세 변화성 신증 또는 당뇨병성 신장 질환일 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
약물 제조에 있어서의 물질 Y의 용도로서,
상기 물질 Y는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고, 상기 약물은 정신 질환, 신경 질환 신경퇴행성 질환 또는 신장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약물인 것을 특징으로 하는 용도.
제19항에 있어서,
상기 정신 질환, 신경 질환 또는 신경퇴행성 질환은 조절되지 않는 정서적 처리와 관련된 질병(예: 경계성 인격 질환 또는 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 주요 우울장애, 정신 우울증, 기분부전과 산후 우울증 및 양극성 장애), 불안 및 공포 관련 장애(예: 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애, 강박 장애 및 분리 불안), 기억 장애(예: 알츠하이머병, 기억상실증, 실어증, 뇌손상, 뇌종양, 만성피로증후군, 크로이츠펠트-야콥병, 해리성 기억상실, 방랑성 기억상실, 헌팅턴병, 학습장애, 수면장애, 다중인격장애, 통증, 외상 후 스트레스 장애, 정신분열증, 스포츠 손상, 뇌졸중 및 베르니케 코르사코프 증후군, 손상된 충동 조절 및 중독 관련 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 외상 또는 노화를 포함한 기타 손상으로 인한 기타 뇌 질환에서 선택되고;
및/또는, 상기 신장 질환은 국소분절성 사구체경화증, 미세 변화성 신증 또는 당뇨병성 신장 질환일 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.