TW201004964A

TW201004964A - 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compounds

Info

Publication number: TW201004964A
Application number: TW098112062A
Authority: TW
Inventors: Hisashi Shibata; Kodo Shikata; Akira Inomata; Kogyoku Shin; Taro Terauchi; Yoshinori Takahashi; Minako Hashizume; Kunitoshi Takeda
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-10
Publication date: 2010-02-01
Also published as: CA2721670A1; MY152687A; US8431603B2; WO2009128383A1; ZA201006764B; ES2396126T3; BRPI0911659A2; BRPI0911659B1; CN102007133B; AU2009237050A1; KR20110002007A; CY1113484T1; EP2266990A4; IL208393A0; DK2266990T3; JP4654325B2; EP2266990B1; HRP20121021T1; NZ588376A; RS52561B

Description

201004964 六、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明有關對皮質促激素-釋放因子（以下稱”CRF”）受體具有拮抗性之新穎化合物、其鹽及彼之醫藥用途。【先前技術】皮質促激素-釋放因子由41個胺基酸組成之神經胜 Φ 肽，其係在下視丘中產生及分泌且於壓力下促進促腎上腺皮質激素（ACTH)之釋放，亦於腦中作爲神經遞質或神經調節劑，整合電生理、自律神經及因應壓力產生之行爲。 CRF受體具有兩種亞型，CRF1受體及CRF2受體，其中CRF 1受體據載係廣泛分布於大腦皮質、小腦、嗅球、腦垂腺、杏仁核及其他位置。許多具有CRF受體拮抗性之低分子化合物已經記載爲針對數種疾病（包括憂鬱、焦慮及與壓力有關之病症）的 φ 可能療劑。（參見非專利文件1 ) 所揭示具有CRF受體拮抗性之化合物係包括含有 2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基之文件（參見專利文件 1)，但並未揭示且未建議本發明具有吡唑並[5,1-b]噻唑主鏈之化合物。以下所示化合物已被揭示爲具有吡唑並[5,1-b]噻唑主鏈之化合物，其係用於比色法。（參見專利文件2之實施例16) 201004964 [化學式1]

[非專利文件 1] Drugs of the Future, 24:1089-1098(1999) [專利文件1]美國專利申請案公開編號 2004/0224974 [專利文件2]美國專利編號52348 1 8 【發明內容】具有優異CRF受體拮抗性之3-苯基吡唑並[5,1-b]噻唑類化合物完全未知。此外，雖然已記裁具有CRF受體拮抗性之化合物，但其並非必然適於展現優異之CRF受體掊抗性，且具有足以作爲藥劑之醫藥活性、安全性及藥物動力學性質。針對目前情況進行深入硏究之結果，本發明者已發現具有充分醫藥活性、安全性及藥物動力學性質的優異CRF 受體捨抗劑之化合物’因此可用爲憂馨、焦慮、腸躁症及諸如此類者之預防或治療用劑。詳言之，本發明有關下列者。 <1> 一種由下式（I)所示之化合物或其鹽。 201004964 [化學式2] R2 r1、n〆

其中 R1係表示式-Α^-Α12 ; R2係表示四氫呋喃基甲基、四氫哌喃基甲基或四氫哌喃基； A11係表示單鍵、伸甲基或1,2-伸乙基； A12係表示C1-6烷基或C3-6環烷基或具有甲基之 C3-6環烷基； ® R3係表示甲氧基、氰基、環丁氧基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基；且 R4係表示甲氧基或氯。 <2>如前述第<1>項之化合物或其鹽，其中R2係爲四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-3-基、（四氫哌喃-4-基）甲基或 (四氫呋喃-3-基）甲基。 <3>如前述第<1>或<2>項之化合物或其鹽，其中R1 係爲正丙基、正丁基、正戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、2-(環丙基）乙基或（2-甲基環丙基）甲基。 201004964 <4> —種醫藥組成物，其包含前述第<1>至<3>項中任一項之化合物或其鹽來作爲活性成分。 <5>如前述第<4>項之醫藥組成物’其係爲CRF1受體拮抗劑。 <6> —種可由CRF1受體拮抗劑產生效果之疾病的治療或預防用劑，其包含前述第<1>至<3>項中任一項之化合物或其鹽。 <7> —種使用於以下疾病之治療或預防用劑：憂 ❿ 鬱、憂鬱症候群、焦慮、腸躁症、睡眠障礙、失眠、酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群、與壓力有關之腸胃功能障礙、神經性厭食症、進食障礙、術後腸阻塞、缺血性神經病變、中風、興奮性毒性神經病變、痙攣、癲癇、高血壓、精神分裂症、雙極性情感障礙或癡呆，其包含前述第<1>至<3 >項中任一項之化合物或其鹽。 <8> —種使用於以下疾病之治療或預防用劑：憂修鬱、憂鬱症候群、焦慮或腸躁症，其包含前述第<1>至 <3>項中任一項之化合物或其鹽。 <9> 一種治療或預防以下疾病之方法：憂鬱、憂鬱症候群、焦慮、腸躁症、睡眠障礙、失眠、酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群、與壓力有關之腸胃功能障礙、神經性厭食症、進食障礙' 術後腸阻塞、缺血性神經病變、中風、興奮性毒性神經病變、痙攀、癲癇、高血壓、精神分裂症、雙極性情感障礙或癡 -8 - 201004964 呆’其包含將前述第<1>至<3>項中任—項之化合物或其鹽投藥於患者。 <10> —種治療或預防以下疾病之方法：憂鬱、憂· 症候群、焦慮或腸躁症，其包含將前述第 <丨> 至<3>項中任一項之化合物或其鹽投藥於患者。 <11>前述第<1>至<3>項中任一項之化合物或其鹽，其係用於治療或預防憂鬱、憂鬱症候群、焦慮、腸躁症、〇睡眠障礙、失眠、酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群、與壓力有關之腸胃功能障礙、神經性厭食症、進食障礙、術後腸阻塞、缺血性神經病變、中風、興奮性毒性神經病變、痙攣、癲癇、高血壓、精神分裂症、雙極性情感障礙或癡呆。 <12>前述第<1>至<3>項中任一項之化合物或其鹽，其係用於治療或預防憂鬱、憂鬱症候群、焦慮或腸躁症。 <13> —種前述第<1>至<3>項中任一項之化合物或其 • 鹽的用途，其係用於製造使用於以下疾病之治療或預防用劑：憂鬱、憂鬱症候群、焦慮、腸躁症、睡眠障礙、失眠、酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群、與壓力有關之腸胃功能障礙、神經性厭食症、進食障礙、術後腸阻塞、缺血性神經病變、中風、興奮性毒性神經病變、痙攣、癲癇、高血壓、精神分裂症、雙極性情感障礙或癡呆。 <14> 一種前述第<1>至<3>項中任一項之化合物或其鹽的用途，其係用於製造使用於以下疾病之治療或預防用 -9- 201004964 劑：憂鬱、憂鬱症候群、焦慮或腸躁症。 <15-1> N-丁基-3-[2,6-二甲氧基甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氯-2H-哌喃_4_基）啦唑並[mm，〗] 噻唑-7-胺或其鹽。 <15-2> N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基）·2,6_二甲氧基苯基]·6-甲氧基-Ν-(四氣-2Η-峨喃_4-基）(1比唑並噻唑-7-胺或其鹽。 <15-3> Ν-(2-環丙基乙基）_3_[4 (乙氧基甲基）_26_二甲氧基苯基]-6-甲氧基-Ν-(四氫_2Η_哌喃-4_基）吡唑並 [5,l-b][l，3]噻唑-7-胺或其鹽。 <15-4> N-(環丁基甲基）-3-[4-(乙氧基甲基）_2,6_二甲氧基苯基]-6 -甲氧基-N-(四氫-2H-B取喃_4_基）吡唑並[5，1_ b][l，3]噻唑-7-胺或其鹽。 <15-5> N-(環丙基甲基）-3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H -哌喃-3 -基）卩比嗤並[5,1-b][l，3]噻唑-7-胺或其鹽。 <15-6> 3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基）吡唑並[5,l-b][l，3]噻唑-7-胺或其鹽。 <15-7> N-(環丁基甲基）-3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡唑並[5，1-bHl，3]噻唑-7-胺或其鹽。 <15-8> 3-[2,6-二甲氧基- 4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-戊基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡唑並[5，l-b][l，3]噻 201004964 唑-7-胺或其鹽。 <15-9> N-(環丙基甲基）_3_[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡唑並[5，1-b][l，3]噻唑-7-胺或其鹽。 <15-10> 3-[2,6-二甲氧基_4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氫- 2H-哌喃-4-基）吡唑並[5，l-b][l,3]噻唑-7-胺或其鹽。 # <15_i 1：> N-(環丙基甲基）·3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6 -甲氧基-N-(四氫-2H -哌喃-3-基）吡唑並[5，1-b][l，3]噻唑-7-胺或其鹽。 <15-1 2> 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6_甲氧基-N-[(2 -甲基環丙基）甲基卜N-(四氫-2H·哌喃-4-基）耻唑並[5，l-b][l,3]噻唑-7-胺或其鹽。 < 15-13> 3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]·6_甲氧基-N -丙基-N-(四氫- 2H -哌喃-4-基）卩比哩並[5，l-b][l,3]噻 φ 唑_7_胺或其鹽。 <15_14> 4-{7-[(環丙基甲基）（四氫呋喃-3_基甲基）胺基]-6 -甲氧基吡唑並[5，l-b][l,3]噻唑-3-基}-3,5 -二甲氧基苄腈或其鹽。 <15-15> 4-{7-[(環丙基甲基）（四氫_2H -哌喃_4_基甲基胺基]-6-甲氧基吡唑並[5，1-1)][1，3]噻唑-3-基}-3,5-二甲氧基苄腈或其鹽。 <15-16> N-(環丙基甲基）-6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃_ 4-基甲基）-3-(2,4,6-二甲氧基苯基）-|]比哩並[5，1_匕][1，3]嚷 201004964 唑-7-胺或其鹽。 <15-17>3-{4-[(環丁氧基）甲基]-2,6-二甲氧基苯基}-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氫-2H -哌喃-4-基）吡唑並[5,1-b][l，3]噻唑-7-胺或其鹽。 CRF受體拮抗劑已經記載對廣泛疾病具有效果，該等疾病列於下文。 (1) 憂鬱、憂鬱症候群、焦慮 CRF1受體拮抗劑R121919可用於舒緩憂繫、憂鬱症 _ 候群、焦慮及諸如此類者。（Journal of Psychiatric Research, 34 ： 171-181(2000)) CRF1受體拮抗劑R121919於大鼠身上展現抗焦慮作用 ° (Eur〇pean Journa 1 of Neur〇science，1 3 : 3 7 3-3 80 (2001)) CRF受體拮抗劑CP- 1 54526於大鼠身上展現抗憂鬱及抗焦慮作用。（European Journal of Pharmacology，492: 195-201(2004)) ❹ (2) 腸躁症（IBS) CRF受體拮抗劑α -螺旋CRF (9-41)於IBS患者身上抑制結腸運動過度，減低腹部疼痛及焦慮。（Gut 2004 ; 53 ： 958-964) (3) 睡眠障礙、失眠 CRF1受體拮抗劑R121919抑制與壓力相關之睡眠障礙，尤其是高度焦慮之大鼠。（Journal of Psychiatric Research, 36 ： 1 9 7-208(2002)) -12- 201004964 (4) 酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群 CRF受體拮抗劑CP- 1 54526抑制大鼠由壓力引發之酒精搜尋行爲。（Psychopharmacology，150 : 317-324(2000)) CRF受體拮抗劑α -螺旋CRF(9-41)抑制酒精戒斷大鼠的焦慮行爲之重現率。（Brain Research, 605 : 25-32(1993)) CRF受體拮抗劑CP- 1 54 526抑制由壓力引發之藥物 φ (二乙醯嗎啡，古柯鹼）-搜尋行爲的重現率。 (Psychopharmacology, 137 : 184-190(1998)) 使用CRF1受體拮抗劑CP- 1 54526進行之預處理抑制曲酮-誘發之嗎啡戒斷症候群。（Journal of Neurochemistry， 74 ： 199-208(2000)) (5) 與壓力有關之腸胃功能障礙 CRF1受體拮抗劑NBI-27914抑制與避水性壓力相關之大鼠導洩。（Brain Research，893 : 29-35(200 1)) • (6)神經性厭食症、進食障礙 CRF1受體拮抗劑α -螺旋CRF(9-41)及CRA1 000抑制與壓力相關之食物攝取量。（Brain Research, 823 : 22 1 · 225(1999)) (7) 術後腸阻塞 CRF1受體拮抗劑CP- 1 54526舒緩在手術後之胃排空延遲。（Gastroenterology, 1 25 : 654-659(2003)) (8) 癡呆、阿茲海默型老年癡呆、多重梗塞性癡呆、老年癒呆 -13- 201004964 CRF1受體拮抗劑CP- 1 54 526抑制在急性壓力後之學習障礙。（Behavioural Brain Research, 1 3 8 : 207- 2 1 3(2003)) CRF拮抗劑α -螺旋CRF(9-41)壓抑與壓力相關之腦內澱粉狀蛋白-/3 增加。（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104 ： 10673-10678(2007)) (9) 缺血性神經病變、中風 @ CRF拮抗劑α-螺旋CRF (9-41)抑制局部缺血性及興奮毒性腦病變。（Brain Research, 656 : 405-408(1994)) (10) 興奮性毒性神經病變 CRF拮抗劑Asressin抑制由紅藻胺酸-誘發之興奮性毒性神經病變。（Brain Research，744: 166-170(1997)) (11) 痙攣、癲癇

CRF1拮抗劑NBI2791 4抑制邊緣系統發作（由CRF投藥誘發之痙攣及癲癇）。（Brain Research, 770 : 89- Q 95(1997)) (12) 高血壓 CRF1受體拮抗劑Antalarmin抑制藉由CRF之腦室內投藥而誘發之高血壓。（Brain Research, 88 1 : 204- 207(2000)) 如以下描述之醫藥試驗實施例所證明，本發明化合物及其鹽具有優異之CRF受體拮抗性。因此，基於闡釋 CRF受體拮抗性與治療或預防疾病效果間之關連性的前述 -14- 201004964 公告，本發明化合物及其鹽可用於治療或預防與CRF及/ 或CRF受體有關之疾病，且特別可作爲以下疾病之治療或預防劑：憂鬱、憂鬱症候群、焦慮、腸躁症、睡眠障礙、失眠、酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群、與壓力有關之腸胃功能障礙 '神經性厭食症、進食障礙、術後腸阻塞、缺血性神經病變、中風、興奮性毒性神經病變、痙攣、癲癇、高血壓、精神分裂 φ 症、雙極性情感障礙或癡呆。較佳具體實施態樣之描述現在詳細描述本發明。在整篇說明書中，化合物之結構式僅簡單地出示一種特定異構物’但本發明包括該化合物結構所隱含之所有異構物，諸如幾何異構物、光學異構物、立體異構物及互變異構物，及其異構物混合物，且該等化合物因此可爲任一 # 異構物或其於任何所需比例的混合物，而非受限於簡化地出不之結構式。因此’例如’本發明化合物可存在爲光學活性形式或消旋混合物，所有形式皆包栝而非限制於本發明內’不論是消旋混合物或光學活性形式，皆可於含有在任何所需比例光學活性形式的混合物形式下使用。亦可存在多形性結晶，且亦可使用任一結晶形式或其混合物而無任何限制，及非晶形式，本發明化合物亦包括水合物及溶劑合物兩者（尤其是水合物）。本發明進一步涵蓋本發明化合物（I)之代謝物’其係藉體內新陳代謝（氧 -15- 201004964 化、還原、水解、軛合及諸如此類者）產生。本發明亦進一步涵蓋藉體內新陳代謝（氧化、還原、水解、軛合及諸如此類者）產生本發明化合物（I)之化合物（所謂前藥）。現在說明在整體說明書中所使用的術語及符號之意義，之後爲本發明更詳細之描述。在整份本發明說明書所使用之術語"c 1 -6烷基"係意指 C1-6直鏈或分支鏈烷基，且可提及以下基團作爲特定實例：甲基、乙基、1-丙基（正丙基）、2-丙基（異丙基）、2- φ 甲基-1-丙基（i-丁基）、2-甲基-2-丙基（第三丁基）、1-丁基 (正丁基）、2-丁基（第二丁基）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、 2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、 2-甲基-1-戊基、3_甲基-1-戊基、4-甲基-1·戊基、2-甲基-2·戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基- _ 2-丁基及2,3-二甲基-2-丁基。在整份本發明說明書中使用之術語” C3-6環烷基”係意指C3-6單環性飽和脂族烴基，且可提及之特定實例有環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在整份說明書中述及”具有甲基之C3-6環烷基"時的特定實例可提及2-甲基環丁基、3-甲基環丁基及2·甲基環丙基，其中2 -甲基環丙基較佳。整份本發明說明書述及之”四氫哌喃基’’時的特定實例 -16- 201004964 可提及四氫哌喃-4-基及四氫哌喃-3-基，以四氫哌喃-4-基較佳。整份本發明說明書述及之"四氫哌喃基甲基"的特定實例可提及（四氫哌喃-4-基）甲基、（四氫哌喃-3-基）甲基及 (四氫哌喃-2-基）甲基，其中（四氫哌喃-4-基）甲基較佳。整份本發明說明書述及之"四氫呋喃基甲基"的特定實例可提及（四氫呋喃-3-基）甲基及（四氫呋喃-2-基）甲基，以 (四氫呋喃-3-基）甲基較佳。本發明說明書所使用之術語"焦慮"不謹是嚴謹地意指焦慮，亦指在焦慮一般槪念內之病況，諸如廣泛性焦慮症、恐慌症、恐懼症、強迫症及創傷後壓力症候群，及與焦慮關係密切之疾病。本發明說明書所使用之術語"癡呆"不謹意指嚴謹定義之癡呆，亦包括在癡呆之一般槪念內之病況，諸如阿茲海默型老年癡呆、多重梗塞性癡呆及老年癡呆，及與癡呆關 • 係密切之疾病。在整份本發明說明書指稱之"鹽"不特別限制，只要其係以本發明化合物形成，唯較佳係醫藥上可接受之鹽，且可提及之特定實例有無機酸鹽、有機酸鹽及酸性胺基酸鹽。作爲無機酸鹽之較佳實例可提及鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及磷酸鹽，作爲有機酸鹽之較佳實例可提及乙酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽 -17- 201004964 及對-甲苯磺酸鹽。作爲酸性胺基酸鹽之較佳實例可提及天冬胺酸鹽及穀胺酸鹽。 (一般製造流程）以下將說明本發明化合物之一般製造流程，唯其非用於限制。本發明化合物之一般製造流程所使用的起始化合物及試劑亦可形成鹽或溶劑合物（尤其是水合物）。本發明通式⑴所示之化合物可藉下列製造流程圖製 © 得。製造流程圖 [化學式3]

Ra-X2 (1B-2)

Ar-X1 (1A-2)

(1B-1) Ar [步驟1A]

(1E-1)

HN Ra

[步驟1B] JJ (1D-2) Rb^Rc _ [步驟1D] 其中在前述彳匕合物（I)中，Ar對應於下式所示之基團： -18- 201004964 [化學式4]

Ra及下式所示之基團： [化學式5]

各獨立地對應於前述R1或R2 ; X1係表示B(OH)2或諸如此類者； X2係表示脫離基，諸如碘、溴、氯、甲磺醯氧基或對-甲苯磺醯氧基；且

Boc係表示第三丁氧羰基。

步驟1A 此係使化合物（1A-1)及化合物（1A-2)於溶劑中在鹼及鈀觸媒存在下反應，以製得化合物（1B-1)。該步驟可參考WO 04/03 7822 (製造方法5之步驟5-E，實施例47)及以下實施例2之（2f)及諸如此類者所述之反應條件進行。通式（1A-1)所示之化合物可根據實施例2之（2e)及諸如此類者製得。

就通式（1A-2)所示化合物而言，可使用可在 WO 201004964 04/03 7822 (製造實施例29及33)及以下製造實施例1C(3) 及2C(6)與實施例16(b)及17(d)及諸如此類者所述之反應條件下製得的化合物。就通式（1A-2)所示化合物而言，可使用任何市售化合物或可由熟習此技術者自市售化合物輕易製得之化合物。該反應可於蒸汽下或於惰性氣體（諸如氮或氬）氛圍中進行。反應所用之溶劑不特別限制，只要將起始物質溶解至 @ 某些程度且不干擾反應，實例係包括醇溶劑，諸如甲醇、乙醇及正丁醇，醚溶劑諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、環戊基甲基醚、二乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環戊基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1，4-二噁烷，芳族烴溶劑，諸如苯、甲苯、二甲苯及三甲苯，醯胺溶劑，諸如N，N-二甲基甲醯胺，脂族烴溶劑，諸如庚烷及己烷或1-甲基-2-吡咯啶酮、水及其混合物，其中較佳溶劑係水、醇溶劑、芳族烴溶劑、醚溶劑及其混合 0 物，更佳溶劑係爲乙醇及甲苯之混合溶劑或1,2-二甲氧基甲烷及水之混合溶劑。此步驟所使用之鹼不特別限制且因所使用之起始物質及溶劑而定，但實例係包括無機鹼，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸絶、氟化铯及氟化鉀，環狀鹼，諸如咪唑及吡啶及有機胺，諸如三乙基胺及N，N-二異丙基乙基胺，其中碳酸鈉及碳酸鉀較佳。 -20- 201004964 鈀觸媒不特別限制，只要其不干擾反應，且因所使用之起始物質及溶劑而異，但較佳實例可提及四（三苯基膦）鈀（〇)、乙酸鈀（II)/三苯基膦、乙酸鈀（11)/2-二環己基膦基-2·，，6'-三異丙基聯苯、氯化鈀（π)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)/三-第三丁基膦及二氯[1，1'_雙（二苯基膦二茂鐵] 鈀（〇)。反應溫度通常視反應中所使用之起始物質、溶劑及其 φ 他試劑而異，但其較佳係介於0 °c及溶劑回流溫度之間 (作爲反應器內部溫度），且更佳爲60- 1 00°C。反應時間通常亦視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑且視反應溫度而異，但其較佳係於添加試劑後於目U述反應溫度下1 - 4 8小時且更佳爲1 - 6小時。化合物（1A-2)可相對於化合物（1A-1)使用1-5莫耳當量，較佳係1-3莫耳當量。前述鹼可相對於化合物（1A-1)使用1-1〇莫耳當量， φ 且較佳係2_5莫耳當量。鈀觸媒可相對於化合物（1A-1)使用0.01-1莫耳當量，且較佳係0.05-0.1莫耳當量。

步驟1B 此係使化合物（1B-1)及化合物（1B-2)於溶劑中在鹼存在下反應，以製得化合物（1 C · 1)之步驟。該步驟可參考WO 04/037822 (製造方法5之步驟5-A，及製造實施例24)及以下實施例2之（2g)及諸如此類者 -21 - 201004964 所述之反應條件進行。該反應可於蒸汽下或於惰性氣體（諸如氮或氬）氛圍中進行。化合物（1B-2)可爲在以下製造實施例1B及諸如此類者所述反應條件下製得之化合物。化合物（1B-2)可爲市售化合物，或可由熟習此技術者自市售化合物輕易製得之化合物。此反應所使用之溶劑不特別限制，只要將起始物質溶 @ 解至某一程度且不干擾反應，例如可使用腈溶劑，諸如乙腈，醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、環戊基甲基醚、二乙醚、二異丙基醚、二丁基醚及二環戊基醚，芳族烴溶劑，諸如苯及甲苯，醯胺溶劑，諸如N，N-二甲基甲醯胺、脂族烴溶劑，諸如庚烷及己烷，二甲基亞颯或其混合物，其中Ν,Ν-二甲基甲醯胺及二甲基亞颯較佳。此步驟所使用之鹼不特別限制且視所使用之起始物質 @ 及溶劑而異，但實例可提及無機鹼，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸絶，有機金屬鹼，諸如第三丁醇鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙（三甲基矽烷基）胺化鋰、雙（三甲基矽烷基）胺化鈉及雙（三甲基矽烷基）胺化鉀，氫化物鹼，諸如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀，環狀鹼，諸如咪唑、吡啶及 4-二甲基胺基吡啶，及有機胺，諸如三乙基胺及Ν,Ν-二異丙基乙基胺，其中氫化鈉及氫氧化鈉較佳。 -22- 201004964 反應溫度通常視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑而異，但其較佳0°C-80°C (作爲反應器內部溫度）。反應時間通常視反應所使用之起始物質、溶劑及其他試劑且視反應溫度而異，但較佳係於添加該等試劑後在前述反應溫度下攪拌1 - 8小時。可使用相對於化合物（1B-1)爲1至5莫耳之化合物 (1B-2)。〇該鹼可相對於化合物（1B-1)使用1-5莫耳當量，且較佳係1 _ 5莫耳當量。

步驟1 C 此係化合物（1C-1)進行酸處理以製得化合物（ID-ι)的步驟。該步驟可參考WO 04/037822 (製造方法5之步驟5-B，及製造實施例24)及以下實施例2之（2g)及諸如此類者〇所述之反應條件進行。此步驟可於溶劑存在或不存在下進行，當使用溶劑時，反應所用之溶劑不特別限制，只要其可溶解起始物質至某些程度且不干擾反應，實例係包括醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、環戊基甲基醚、二乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環戊基醚及1，4-二噁烷’芳族烴溶劑，諸如苯及甲苯，脂族烴溶劑，諸如庚烷及己烷、乙酸乙酯、鹵素溶劑，諸如二氯甲烷、乙腈及其混合物，以二氯甲烷較佳。 -23- 201004964 此步驟所使用之酸可爲鹽酸、硫酸、三氟乙酸或諸如此類者，以三氟乙酸較佳。反應溫度通常視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑而異，但其較佳〇°C-40°C (作爲反應器內部溫度）。反應時間在大部分情況下亦視反應所使用之起始物質、溶劑及其他試劑且視反應溫度而異，但較佳係於添加該等試劑後在前述反應溫度下攪拌1 -8小時。酸使用量相對於化合物（1C-1)可爲1 mol或更多，且亦可使用大幅過量之酸作爲反應溶劑。步驟1B及步驟1C之產物可在無任何特定純化下作爲後續步驟之起始物質，僅使用簡易處理反應混合物之方法並餾除溶劑，如同下述實施例2之（2 g)。

步驟1D 此係化合物（1D_1)及化合物（1D-2)於溶劑中，於還原劑存在下且於酸存在或不存在下進行反應’以製得化合物 (1E-3)的步驟。該步驟可參考WO 04/03 7822 (製造方法5之步驟5-C，及製造實施例24)及實施例2之（2g)及諸如此類者所述之反應條件進行。該反應可於蒸汽下或於惰性氣體（諸如氮或氬）氛圍中進行。化合物（1D-2)可爲如前定義之醛化合物或酮化合物， 201004964 且可使用可在以下製造實施例1A及諸如此類者所述之反應條件下製得之化合物、市售化合物或可由熟習此技術者使用一般方法自市售化合物化合物輕易製得之化合物。此反應所使用之溶劑不特別限制，只要將起始物質溶解至某一程度且不干擾反應，且作爲實例可提及醇溶劑，諸如甲醇及乙醇，醚溶劑，諸如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、環戊基甲基醚、二乙醚、二異 φ 丙基醚、二丁基醚及二環戊基醚或乙酸及諸如此類者，其中任一者皆可單獨或以混合溶劑形式使用。還原劑可爲一般用於羰基化合物及胺化合物間之還原性胺化且不特別限制此反應的還原劑，可提及之實例有 CK-甲基卩比淀硼院、二乙酿氧基硼氫化鈉及硼氫化鈉。反應所使用之酸可爲三氟乙酸、乙酸及諸如此類者。反應溫度通常視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑而異，但其較佳介於0 °C及溶劑回流溫度之間（作 φ 爲反應器內部溫度），且於室溫下更佳。反應時間通常亦視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑且視反應溫度而異，但其較佳係於添加試劑後於前述反應溫度下1-48小時且更佳爲1-6小時。還原劑可相對於化合物（1D-1)使用0.5-3莫耳當量，且較佳係1-2莫耳當量。化合物（1D-2)可相對於化合物（1D-1)使用1-5莫耳當量，較佳係1-2莫耳當量。 -25- 201004964 製造流程圖 2 [化學式6]

[步驟2B]

[步驟2A]

[歩驟2C]

(2D-1) [步驟2D]

其中Ar係爲下式所表示之基團： [化學式7]

❿

Boc具有同前之定義，且

Rd-CH2-所示之基團係對應於R1或R2。

步驟2A 此係化合物（1B-1)進行酸處理以製得化合物（2B-1)的步驟。此步驟可於製造流程圖1步驟1 C所述反應條件或參 -26- 201004964 考以下實施例12之（12a)所述反應條件及諸如此類者下進行。反應所用之溶劑不特別限制，只要溶解起始物質至某些程度且不干擾反應，例如可使用乙酸乙酯、水或其混合溶劑。此步驟所使用之酸可爲鹽酸、硫酸、三氟乙酸及諸如此類者’但其較佳係爲鹽酸於乙酸乙酯中之溶液或三氟乙馨酸。反應溫度通常視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑而異，但其較佳〇°C-40°C。反應時間通常亦視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑且視反應溫度而異，但其較佳係於添加試劑後於前述反應溫度下1-48小時且更佳爲1-6小時。酸使用量相對於化合物（1B-1)可爲1莫耳或更多，且亦可使用大幅過量之酸作爲反應溶劑。 ❿

步驟2B 此係使化合物（2B-1)及化合物（2B-2)於溶劑中在縮合劑存在下反應，以製得化合物（2C-1)之步驟。此步驟可參照以下實施例12之（12b)所述的反應條件及諸如此類者來進行。就通式（2B-2)所示化合物而言，可使用任何市售化合物或可由熟習此技術者自市售化合物輕易製得之化合物。該反應可於蒸汽下或於惰性氣體（諸如氮或氬）氛圍中 -27- 201004964 進行。反應所用之溶劑不特別限制，只要其可溶解起始物質至某些程度且不干擾反應，實例係包括醚溶劑諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、環戊基甲基醚、二乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環戊基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1，4-二噁烷、醯胺溶劑諸如N，N-二甲基甲醯胺及其混合溶劑。此步驟所用之縮合劑視所使用之起始物質及溶劑而異且不特別限制，實例係包括水溶性碳化二亞胺（1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽）、1-羥基苯並三唑及其混合物。反應溫度通常視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑而異，但其較佳〇°C-40°C。反應時間在大部分情況下亦視反應所使用之起始物質、溶劑及其他試劑且視反應溫度而異，但較佳係於添加該等試劑後在前述溫度下歷經1-48小時。化合物（2B-2)可相對於化合物（2B-1)使用1-5莫耳當量，較佳係1-1.5莫耳當量。該縮合劑可相對於化合物（2B-1)使用！_；[〇莫耳當量。

步驟2C 此係使化合物（2C-1)於溶劑中在還原劑存在下還原，以製得化合物（2D-1)之步驟 201004964 該步驟可參照以下實施例丨2之（12c)所述的反應條件及諸如此類者來進行。該反應可於蒸汽下或於惰性氣體（諸如氮或氬）氛圍中進行。反應所用之溶劑不特別限制，只要其可溶解起始物質至某些程度且不干擾反應，實例係包括醚溶劑，諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、環戊基甲基 φ 醚、二乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、二環戊基醚、1，2-二甲氧基乙烷及1,4-二噁烷，其中四氫呋喃較佳。此步驟之還原劑視所使用之起始物質及溶劑而異且不特別限制，實例係包括硼烷及硼烷於四氫呋喃中之溶液。反應溫度通常視反應中所使用之起始物質、溶劑及其他試劑而異，但其較佳係〇°C至溶劑回流溫度（作爲反應器內部溫度）。反應時間在大部分情況下亦視反應所使用之起始物 • 質、溶劑及其他試劑且視反應溫度而異，但較佳係於添加該等試劑後在前述溫度下歷經1 -24小時。還原劑可相對於化合物（2C-1)使用1-10莫耳當量，且較佳係2-5莫耳當量。步驟2C之產物可在無任何特定純化下作爲後續步驟之起始物質，僅使用簡易處理反應溶液之方法並餾除溶劑，如同下述實施例12之（12c)。

步驟2D -29- 201004964 此係化合物（2D-1)及化合物（1D-2)進行反應以得到化合物（2E-1)的步驟。此步驟所用之反應條件可藉如同製造流程圖1步驟 1 D之方法的相同條件。前述方法各步驟中的反應完成時，可藉一般方法自反應混合物回收各步驟之標的化合物。 [反應處理方法] @ 例如，當反應混合物係爲液體時，反應混合物回至室溫或視需要於冰上冷卻，以適當之酸、鹸、氧化劑或還原劑中和，之後添加水及與其不相溶混且不與標的化合物反應之有機溶劑，諸如乙酸乙酯。將混合物充分搖動後，使其靜置分離，分離所形成之雙層含有標的化合物之層。其次，添加與所得之層不相溶混且不與標的化合物反應的溶劑，接著使含標的化合物之層進行洗滌及分離。當該層係爲有機層時，其可使用乾燥劑（諸如無水硫酸鎂或無水硫 @ 酸鈉）乾燥，餾除溶劑得到標的化合物。當該層係水層時，其可電力脫鹽，之後冷凍乾燥，得到標的化合物。當整體反應混合物係爲液體時，其可藉由在常壓或減壓下餾除除標的化合物以外之組份（（例如溶劑、試劑等），而簡易地回收標的化合物。當標的化合物單獨以固體形式沉澱時或當整體反應混合物係爲液體且標的化合物於收集過程中單獨以固體形式沉澱時，標的化合物可先藉過濾方法收集，所收集之標的 -30- 201004964 化合物以適當之有機或無機溶劑洗滌，並適當地進行乾燥，得到標的化合物。另一方面，當試劑或觸媒係唯一存在之固體時或當試劑或觸媒爲在反應混合物之處理期間單獨沉澱之固體時，標的化合物保持溶解於溶液中，該等試劑或觸媒可爲可先藉過濾方法移除，所移除之試劑或觸媒以適當之有機或無機溶劑洗滌，所得之洗液與母液結合，得到液體混合物， • 其可依如同整體反應混合物係液體之方式加以處理，以得到標的化合物。反應混合物可在不單離標的化合物下直接使於後續步驟，此情況下在反應混合物中除標的化合物以外的組份不抑制後續步驟中之反應。 [純化方法] 藉前述方法收集之標的化合物的純度可藉由適當地進 • 行再結晶、各種層析方法或蒸餾而增加。當所收集標的化合物係爲固體時，標的化合物之純度通常藉再結晶來改良。再結晶可使用不與標的化合物反應之單純溶劑或多重溶劑混合物。詳言之，標的化合物可先於室溫或於加熱下溶解於不與標的化合物反應之單純溶劑或溶劑混合物中。所得混合物可隨之以冰水或諸如此類者冷卻，或使其放置於室溫來造成標的化合物自混合物沉澱出來。當所收集標的化合物係爲固體或液體時，標的化合物 -31 - 201004964 之純度可藉各種層析方法改善。大部分情況下，可使用弱酸性矽膠，諸如Merck，Ltd.之矽膠60 (70-230目或340-4 00 目）或 Fuji Silysia Chemical，Ltd.之 BW-300 (300 目）。若標的化合物爲鹼性，則可使用 Fuji Silysia Chemical, Ltd.之塗覆丙基胺之矽膠（200-3 50目）或諸如此類者。若標的化合物係雙極性或需要以高極性溶劑諸如甲醇溶離，則可使用 Nagara Science Co.，Ltd.之 NAM-200H 或NAM-300H。使用此等矽膠，可使用不與標的化合物反 ❹ 應之單純溶劑或溶劑混合物溶離標的化合物，且餾除溶劑，得到具有改良純度之標的化合物。當所收集標的化合物係爲液體時，標的化合物之純度亦可藉蒸餾來改良。溫度及降低壓力之程度可視需要依標的化合物調整，藉一般蒸餾方法得到標的化合物。當製得游離形式之本發明化合物時，其可藉一般方法轉化成該化合物可接受之鹽。相反地，當得到鹽形式之本發明化合物時，其可藉一參般方法轉化成該化合物之游離形式。所得之本發明化合物的各種異構物（例如’幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物及諸如此類者）可使用一般分離方法純化及單離’諸如例如再結晶、非鏡像異構鹽方法、酶催性離析或各種層析方法（例如薄層層析、管柱層析、氣體層析等）。 [調和物] -32- 201004964 當本發明化合物欲作爲藥物時，本發明化合物通常係於與適當之添加劑混合及調和後使用。然而，此並非否定本體形式之本發明化合物作爲藥物之用途。作爲添加劑可提及一般使用於藥物之賦形劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、乳化劑、界面活性劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定劑、吸收加速劑及諸如此類者，且此等添加 φ 劑亦可視需要適當地組合使用。作爲賦形劑之實例，可提及乳糖、棉白糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預糊化之澱粉、糊精、結晶纖維素、輕矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鈣、鋁偏矽酸鎂、磷酸氫鈣及諸如此類者。作爲黏合劑之實例，可提及聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙 0 嫌基卩比略陡酮、聚乙二醇（macrogol)及諸如此類者。作爲潤滑劑之實例可提及硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯基反丁烯二酸鈉、滑石、聚乙二醇、膠態二氧化矽及諸如此類者。作爲崩解劑之實例可提及結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉鈉及諸如此類者。 -33- 201004964 作爲著色劑可提及批准添加至藥劑者，諸如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、乙醇胺、焦糖、yS-胡羅蔔素、氧化鈦、滑石、核黃素、磷酸鈉、黃色鋁色澱及諸如此類者。作爲調味劑可提及可可粉、薄荷、芳香粉、胡椒油、樟腦、肉桂粉及諸如此類者。作爲乳化劑或界面活性劑可提及硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、甘油單硬脂酸 @ 酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯及諸如此類者。作爲溶解酸可提及聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、菸鹼醯胺及諸如此類者。作爲懸浮劑可提及前述界面活性劑，以及親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素及羥基丙基纖維素。

作爲等張劑可提及葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨 Q 糖醇及諸如此類者。作爲緩衝劑可提及磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽及檸檬酸鹽緩衝溶液。作爲防腐劑可提及甲基對羥基苯甲酸酯、丙基對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸' 山梨酸及諸如此類者。作爲抗氧化劑可提及亞硫酸酯、抗壞血酸、α-生育酚及諸如此類者。 -34- 201004964 作爲安定劑可提及一般使用於藥物中者。作爲吸收加速劑，亦可提及一般使用於藥物中作爲調和物可提及經口形式，諸如錠劑、粉粒、膠囊、糖漿、菱錠及吸入劑；外用製劑，諸如軟膏、眼用油膏、藥帶、眼滴劑、鼻滴劑、耳滴劑、洗劑及諸如此類者；及注射劑。前述經口形式可與前述添加劑之適當組合物調 • 需要，則其表面可經塗覆。前述外用製劑可與前述添加劑之適當組合物調其是賦形劑、黏合劑、調味劑、乳化劑、界面活性解助劑、懸浮劑、等張劑、防腐劑、抗氧化劑、安吸收加速劑。注射劑亦可與前述添加劑之適當組合物調和，乳化劑、界面活性劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑劑、防腐劑、抗氧化劑、安定劑及吸收加速劑。本發明藥物之劑量將視症狀之嚴重性、患者年別及體重、劑型/鹽之類型、患者藥物敏感性及疾有性質而定，但成人之每日劑量通常將爲經口投藥至10 g (較佳0 · 1 mg至1 g)，外用 3 0 pg至20 | l〇〇pg至l〇g)且注射30pg至lg (較佳100pg至單次投藥或分成數個劑量投藥。此等値係爲經口調和物及注射時之實際投藥量爲在外用調和物時身體所吸收之量。者。末、顆栓劑、劑、糊和。若和，尤劑、溶定劑及尤其是、緩衝齡、性病之特 3〇 Mg ;(較佳 1 g)，，且係 -35- 201004964 【實施方式】 [實施例] 本發明化合物可藉以下實施例所述之方法製得，藉以下試驗實施例所述之方法確認化合物之效果。然而，此等特定實施例僅供說明，絕不限制本發明，同時可如同在本發明範圍內般地執行各種修飾。參考公開文件提及之化合物係以該文件所述之方式製得。 ❹ 在本發明說明書全文中所使用之符號係表示下列者。 W-NMR :質子核磁共振 5 :化學位移 s :單重線 d :二重線 t :三重線 q :四重線 m:多重線 _ dd :雙重二重線 br-s :寬峰單重線 sePt :七重線 J :耦合常數

Hz :赫茲 Μ :莫耳/公升 η-:正 S-:第二 -36- 201004964 tert-:第三 N :當量濃度 CDC13 :氘基-氯仿 DMSO-d6 :氘基-二甲基亞楓 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 DME : 1，2-二甲氧基乙烷 THF :四氫肤喃 φ DMSO :二甲基亞颯 NMP : N-甲基吡咯啶酮 WSCD:水溶性碳化二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 [CAS No.25952-53-8] 4AMS :分子篩4A (孔徑：4埃）

Me :甲基除非另有陳述，否則在全部實施例中所提及之"矽膠管柱層析”中的”矽膠"爲Merck，Ltd.之矽膠60 (70-23 0目或 3 4 0 - 4 0 0 目），B i 〇 t age 之 FL A S H + C artr i d g e (KP - S IL，孔徑：60 埃，粒徑：32-63 μιη)或 Yamazen 之 Cartridge (Hi-Flash，孔徑：60 埃，粒徑：40 μιη)。而且，除非另有陳述，否則全部實施例中所提及之 "(ΝΗ)矽膠管柱層析”中的"（ΝΗ)矽膠”係爲 Fuji Silysia Chemical，Ltd.的塗覆丙基胺之矽膠（200-3 50目）或 Yamazen 之 Cartridge (Hi-Flash Amino，孔徑：60 埃，粒徑：40 μιη)。術語''室溫”係意指約10°C至35 °C之範圍。百分比値 -37- 201004964 係爲重量百分比，除非另有陳述。 [製造實施例1A]二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮 [化學式8]

草醯氯（2.28 mL，26.6 mmol)及二氛甲院（40 mL)之混合物於-78°C攪拌下添加DMSO (3.78 mL，53·2 mmol)及二氯甲烷（20 mL)之混合物，且混合物於-78°C攪拌30分鐘。之後於此混合物於-78 °C添加四氫哌喃-3-醇（依 Tetrahedron，60，10411-10418，2004 所述之方法合成） (1.36 g, 13_3 mmol)及二氯甲烷（20 mL)之混合物，形成混合物於-78°C攪拌30分鐘，之後添加三乙基胺（li.i mL， 79· 8 mmol)，且連續攪拌2小時，此時溫度緩緩升高至〇。。。將鹽水及二乙醚添加至混合物，且在充分迴盪後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。隨後過濾混合物，且於減壓下餾除濾液中之溶劑，得到標題化合物（1.62 g，16.2 mmol)。 'H-NMR (CDCh) δ ： 2.07-2.14 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz，2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.03 (s, 2H)。 [製造實施例IB]甲磺酸2-環丙基乙酯 -38- 201004964 [化學式9] /、 2-環丙基乙醇（5.35 g，62.1 mmol)及二氯甲院（107 mL) 之混合物於冰上攪拌下依序添加甲磺醯氯（5.29 mL，68.3 mmol)及三乙胺（13.1 mL，93.1 mmol)，且形成之混合物攪拌1小時，隨後將水及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層’且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。隨後過濾混合物，且於減壓下餾除濾液中之溶劑，得到標題化合物（1〇·3 g, 62.7 mmol)。 !H-NMR (CDCb) δ ： 0.10-0.16 (m, 2H), 0.48-0.55 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 1H), 1.65 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 4.29 (t，J = 6.8 Hz, 2H)。

[製造實施例1C (1)] 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醯胺 [化學式10]

Br

4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸（15 g, 57.6 mmol)及 THF (20 0 mL)之混合物於冰上攪拌之同時添加三乙胺（9.63 mL， 69.0 mmol)及氯甲酸乙酯（5·79 mL, 60·6 mmol)’且形成之混合物在冰上冷卻之同時攪拌20分鐘。將28%氨水溶液 -39- 201004964 添加至該混合物且於室溫攪拌2小時之後，進一步添加乙酸乙酯。在隨之充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且於減壓下餾除濾液中之溶劑。所得殘留物（固體）以二乙醚洗滌，並藉過濾收集，得到標題化合物（11.8 g，45.4 mmol) ° W-NMR (CDC13) δ : 3.95 (s，6Η)，7.00 (s，2Η)。 [製造實施例1C (2)] 4-溴-3,5-二甲氧基苄腈 [化學式11]

Br

CN 依序將甲苯（2〇1111〇、〇]^?(5 1111〇及亞硫醯氯（3.36 mL，46.1 mmol)添加至4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醯胺（4 g， 15.4 mm〇l)之後，混合物於5〇°C攪拌1小時。於室溫下將冰水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。所得殘留物（固體）以二乙醚/正庚烷（1/1)洗滌’得到標題化合物（2.08 g，8.59 mmol)。 W-NMR (CDC13) δ : 3·93 (s，6H)，6.82 (s，2H)。 -40- 201004964 [製造實施例1C (3)] (4-氰基·2,6-二甲氧基苯基）醒酸 [化學式12] ho、b/oh

CN 4 -溴-3,5 -二甲氧基节腈（2 g, 8.26 mmol)及 THF (60 mL)之混合物在-100 °C攪拌下添加正丁基鋰（1.58 Μ在正己烷中之溶液：5.48 mL，8.68 mmol)，且於-100°C連續攪拌 30分鐘。隨之添加硼酸三甲酯（1.84 mL, 16.5 mmol)後，在溫度升至-20 °C下連續攪拌4小時。隨後將飽和氯化銨水溶液及1N鹽酸添加至反應混合物，且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。所得殘留物（固體）以正庚烷洗滌，得到標題化合物（1.43 g, 6.91 mmol)。 h-NMR (CDC13) δ : 3.96 (s，6H)，6_89 (s，2H)，7.01 (s，2H)。 [製造實施例2C (1)] 4_胺基_3_甲氧基苯甲酸乙酯 [化學式1 3 ] 201004964 4-胺基-3-甲氧基苯甲酸（15 g, 89.7 mmol)及乙醇（170 mL)之混合物中添加濃硫酸（5 mL)，且混合物加熱至回流 7小時。反應混合物隨後回至室溫。於減壓下餾除濾液中之溶劑。將水、飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯添加殘留物。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。隨後過濾混合物，且於減壓下餾除濾液中之溶劑，得到標題化合物（17.8 g，91.2 mmol) ° !H-NMR (CDC13) δ ： 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz，1H)，7.54 (dd，J = 1.6，8.0 Hz, 1H)。 [製造實施例2C (2)] 4-胺基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯 [化學式14]

依序將乙腈（170 mL)及N-氯琥珀醯亞胺（13.4 g，100 mmol)添加至4-胺基-3-甲氧基苯甲酸乙酯（17.8 g，91.2 mmol)後，混合物於60°C攪拌2小時。混合物回到室溫，且於減壓下餾除混合物中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷與乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=8/1 201004964 隨之4/1)，得到標題化合物（1 5.8 g, 68.8 mmol)。 ]H-NMR (CDC13) δ ： 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.58 (br.s, 2H), 7.36 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H)。 [製造實施例2C (3)] 3-氯-4-碘-5-甲氧基苯甲酸乙酯

[化學式15] I

在4-胺基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯（15.8 g, 68.8 mmol)中依序添加乙腈（40 mL)及二碘甲烷（22.2 mL，275 mmol)，且之後混合物於70°C下攪拌，以10分鐘之時間逐滴添加亞硝酸異戊酯（13.9 mL，103 mmol)。混合物隨後 • 於70°C攪拌40分鐘。混合物回到室溫之後，於減壓下餾除混合物中之溶劑，且殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=8/1隨之 5/1)，得到標題化合物（15.6 g，45.8 mmol)。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d，J = 1.6 Hz，1H)。 [製造實施例2C (4)] (3-氯-4-碘-5-甲氧基苯基）甲醇 -43- 201004964 [化學式16]

3-氯-4-碘-5-甲氧基苯甲酸乙酯（15.6 g，45.8 mmol)及甲苯（150 mL)之混合物於_78°C攪拌下添加氫化二異丁基錯（1.0 1 Μ於甲苯中之溶液：9 5.2 m L，9 6.2 m m ο 1)，且在將溫度升高至°C下連續攪拌 3小時。在隨之將 Rochelle鹽（（ + )-酒石酸鈉紳四水合物）（77.6 g, 275 mmol) 於水（400 mL)中之溶液添加至混合物後，於室溫連續攪拌 5小時且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。隨後過濾混合物，且於減壓下餾除濾液中之溶劑，得到標題化合物（13.7 g，45.8 mmol)。 W-NMR (CDC13) δ : 3.90 (s，3H)，4.66 (s，2H)，6.72 (d，J = 1.2 Hz, 1Η), 7.09 (br.，1Η)。 [製造實施例2C (5)] 1-氯-2-碘-3-甲氧基-5-(甲氧基甲基）苯 [化學式17] 201004964 於（3-氯-4-碘-5-甲氧基苯基）甲醇（13.7 g，45.9 mm〇1) 及NMP (90 mL)之混合物中添加氫化鈉（60%於油中之分散液：2.02 g，50.5 mmol)及麻甲院（3.14 mL，50.4 mmol)，且混合物於室溫攪拌4小時。將水及二乙醚添加至混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減jg 下餾除濾液中之溶劑。 φ 殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=8/1隨之4/1)，得到標題化合物 (13.2 g, 42.2 mmol)。 W-NMR (CDC13) δ : 3.40 (s，3H)，3_90 (s，3H), 4.40 (s，2H)，6.69 (s, 1H)，7.07 (s，1H)。 [製造實施例2C (6)] [2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]麵酸 φ [化學式18]

HO、/OH

1-氯-2-碘-3-甲氧基-5-(甲氧基甲基）苯（4.72 g，15.1 mmol)及THF (150 mL)之混合物在-100°C攪拌下添加正丁基鋰（1.58 Μ在正己烷中之溶液：10.5 mL，16.6 mmol)，且於-100°C至-85°C連續攪拌30分鐘。隨之添加硼酸三甲酯（4.21 mL，37.8 mmol)後，在溫度緩緩升至-20°C下連續 -45- 201004964 攪拌4小時。隨後將飽和氯化銨水溶液及IN鹽酸添加至反應混合物，且進一步添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。所得殘留物（固體）以正庚烷洗滌，得到標題化合物（2.65 g，11.5 mmol)。 'H-NMR (CDC13) δ ： 3.42 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (s, 2H)，6.23 (s，2H)，6_86 (s, 1H)，7.00 (br.s，1H)。實施例1 N-丁基-3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡唑並[5,l-b][l，3] 噻唑-7-胺 [化學式19]

(la) 2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯甲醛 [化學式20] 0丫 Η 〇 -46- 201004964 1，3-二甲氧基-5-甲氧基甲基-2-溴苯（WO 04/037822之製造實施例8X) (33.8 g，129 mmol)及四氫咲喃（338 mL) 之混合物於-78°C添加正丁基鋰（2.77 Μ在正己烷中之溶液：55.9 mL, 155 mmol)。混合物於-78°C攪拌 30分鐘後，添加DMF (11 mL，142 mmol)，且在加熱至室溫下連續攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。 φ 充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1隨之 1/1)，得到標題化合物（16.3 g，77.5 mmol)。 'H-NMR (CDC13) δ ： 3.45 (s, 3Η), 3.91 (s, 6H), 4.46 (s，2H), 6·56 (s, 2H)，10.48 (s, 1H)。 0 (lb) l-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]乙酮 [化學式21]

2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯甲醛（16.3 g，77.5 mmol)及THF (200 mL)之混合物在〇°C下添加溴化甲基鎂 (0.99 Μ在正己烷中之溶液：95.9 mL, 93 mmol)，且混合 -47- 201004964 物攪拌30分鐘。於〇°C將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。依序將二氯甲烷-乙腈（9 : 1，160 mL)、4AMS (38 g)、4-甲基嗎啉-4-氧化物（14.6 g，121 mmol)及過釕酸四丙基錢（1.41 g, 4.02 mmol)添加至所得殘留物，且混合物於室溫攪拌13小時。將乙酸乙酯添加至 φ 混合物，進行矽膠管柱層析以吸引過濾。所得濾液中之溶劑於減壓下餾除。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1隨之1/2)，得到標題化合物（16.8 g，75.1 mmol)。 *H-NMR (CDC13) δ ： 2.47 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.81 (s, 6H)，4.44 (s，2H), 6.54 (s，2H)。 (lc) 3-{[4-(2,6 -二甲氧基- 4- (甲氧基甲基）苯基]-2 -硫基-1，3-噻唑- 3(2H)-基）-胺基}-3-合氧基丙酸乙酯 [化學式22]

-48- 201004964 將四氫肤喃（140 mL)及三乙胺（56.1 mL，403 mmol)添加至l-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]乙酮（22.7 g, 102 mmol)之後，於0°C緩緩逐滴添加第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸（33.1 mL, 145 mmol)，且混合物攪拌30 分鐘。於〇°C在此混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺（18.8 g， 107 mmol)，且連續攪拌1 .5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。 Φ 充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。於〇°C將氟化四丁基銨（1·〇 Μ於THF中之溶液：91.4 mL, 91.4 mmol)添加至所得殘留物及四氫呋喃（140 mL)之混合物，且混合物攪拌30分鐘。於0°C將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層’且該有機層以鹽 # 水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物’且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉砂膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=3/1隨之 2/1)〇所得殘留物及水-乙醇（2:丨，275 mL)之混合物在4°c 添加肼基二硫代甲酸鉀（Heterocycles，νο1·23，No.12，1 985, 3099-3 106)，且混合物攪拌20小時。混合物以玻璃濾器吸引過濾’殘留物以水洗滌’並於減壓下乾燥。所得殘留物及二氯甲烷（400 mL)之混合物於〇°C逐滴添加乙基丙二 -49- 201004964 醯氯（8.86 mL, 66.6 mmol)，且混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1 隨之1/3)，得到標題化合物（11.7 g，27.6 mmol) ° •H-NMR (CDC13) δ： 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.33 (br.s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 9.67 (s, !H) » _ (Id) 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-羥基吡唑並[5,1-b][l，3]噻唑-7-甲酸乙酯 [化學式23]

將丙酮（235 mL)添加至3-{[4-(2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-2-硫基-1,3-噻唑·3 (2 H)-基]-胺基卜3-合氧基丙酸乙酯（11.7 g，27.6 mmol)，且之後於室溫逐滴添加碘甲烷（17.1 mL, 276 mmol)，混合物攪拌23小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。依序於所得殘留物中添加第三丁醇（2 3 5 mL)及第三丁醇鉀，且混合物於室溫攪拌3.5小時。於冰上冷卻下將水添加至混合物，且之後添加2N鹽 -50- 201004964 酸水溶液，直至混合物pH達到約4。藉過濾收集沉澱之固體’且形成之殘留物以水洗滌，並於減壓下乾燥，得到標題化合物（6.3 g，16 mmol)。 ]Η-ΝΜΚ (CDC13) δ ： 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.62 (s，2H)，6.72 (s，1H)。 (le) 3-[2,6-二甲氧基- 4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基 φ 吡唑並[5,l-b][l，3]噻唑-7 -甲酸乙酯 [化學式24] 〇</

依序將 DMF (164 mL)、碳酸鉋（26 g，80.1 mmol)及碘甲烷（4.99 mL，80.1 mmol)添加於 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-羥基吡唑並[5, l-b][l，3]噻唑-7-甲酸乙酯（6.3 g，16 mmol)後，混合物於70°C下攪拌15小時。隨後於冰上冷卻下將水及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除瀘液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/2)，得到標 -51 - 201004964 題化合物（2.8 g，6.89 mmol)。 ]H-NMR (CDC13) δ ： 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.71 (s, 1H)。 (If) 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5,1-1>][1，3]噻唑-7-甲酸 [化學式25]

依序將乙醇（124 mL)及5N氫氧化鈉水溶液（11 mL, 55 mmol)添加至3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7-甲酸乙酯（2.8 g，6.89 mmol)之後，混合物加熱至回流2小時。隨後在冰上冷卻下將5N鹽酸水溶液（1 1 mL)添加至混合物，且於減壓下餾除混合物中之溶劑。將水添加至殘留物，且藉過濾收集沉澱之固體，以水洗滌，並於減壓下乾燥，得到標題化合物 (2.52 g，6.66 mmol)。 JH-NMR (DMSO-d6) δ ： 3.38 (s, 3Η), 3.72 (s, 6H), 3.79 (s，3H), 4.48 (s，2H), 6.76 (s，2H)。 (lg) 3-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基 201004964 [化學式26]

將多磷酸水溶液（2.6 wt%: 214 mL)添加至3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5,1-b][l, 3] 噻唑-7-甲酸（2.52 g，6.66 mmol)之後，混合物於120°C加熱3.5小時。隨後於室溫將水及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉（NH)矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯），得到標題化合物（2·17 g，6.47 mmol)。 !H-NMR (CDC13) δ ： 3.46 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.63 (s, 2H)。 (lh) 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-7-亞硝基吡唑並[5，l-b][l,3]噻唑 -53- 201004964 [化學式2 7 ]

N

將水及5N鹽酸（1 : 4，70 mL)之混合物添加至3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6 -甲氧基吡唑並[5,1-b][l，3]嚷哩（2.17 g, 6.47 mmol)，且之後於〇C添加亞硝酸鈉（1.06 g，15.3 mmol)，且混合物攪拌1小時。於室溫將5N氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯添加至混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以無水硫酸鎂乾燥。隨後過濾混合物，且於減壓下餾除濾液中之溶劑，得到標題化合物（2.34 g，6.44 mmol)。 •H-NMR (CDC13) δ : 3.49 (s, 3H)，3.79 (s，6H)，4·23 (s，3Η)，4.52 (s，2Η)，6.66 (s, 2Η), 6.90 (s, 1Η)。 (li) 3-[2,6 - 一甲氧基- 4- (甲氧基甲基）苯基]_6 -甲氧基吡唑並[5,1-b] [1,3]噻唑-7-胺 -54- .201004964 [化學式28]

® 依序將乙酸乙酯（109 mL)及1〇%祀-碳粉末（50% wet: 2.34 g，2.2 mmol)添加至 3-[2,6 -二甲氧基 _4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-7-亞硝基吡唑並[5, l-b][l，3]噻唑 (2.34 g，6.44 mmol)，且混合物於氫氛圍下攪拌1小時。以塞里矽藻土過濾混合物且所得濾液中之溶劑於減壓下餾除。殘留物藉（NH)矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯），得到標題化合物（1.43 g, 4.09 mmol)。 *H-NMR (CDC13) δ ： 2.60 (br.s, 2H), 3.46 (s, 3H), — 3.77 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.64 (s，2H)。 (lj) {3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5,1-b][l，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯 -55- 201004964 [化學式29] Μ

二氯甲烷（50 mL)、三乙胺（0.3 mL，2.15 mmol)及二碳酸二-第三丁酯（3 75 mg and 1,72 mmol)依序添加至 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]_6_甲氧基吡唑並[5,1-b][l, 3]噻唑-7-胺（500 mg，1.43 mmol)，且混合物於室溫攪拌22小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1隨之1/2)，得到標題化合物（5丨丨mg，1.14 mmol) 〇 1H-NMR (CDC13) δ : 1.52 (s，9H)， 3.46 (s，3H)，3.75 (s，6H)，3.88 (s，3H)，4.49 (s，2H)，6.08 (br.s，1H)，6.43 (s，1H)，6_63 (s，2H)。 (lk) N-丁基- 3-[2,6-二甲氧基_4-(甲氧基甲基）苯基]_ 6 -甲氧基-N-(四氫- 2H -哌喃-4_基）吡唑並噻唑_ 7-胺 -56- 201004964 [化學式30]

將氫化鈉（60°/。於油中之分散液：8.111^，0.203 111111〇1) 於室溫添加至{3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯 (70 mg, 0.156 mmol)及DMF (6 mL)之混合物中，且混合物攪拌30分鐘。於此混合物於室溫下逐滴添加1-碘丁烷 (0.024 mL，0.2 03 mmol)，且連續攪拌1小時。隨後於冰上冷卻下將水及乙酸乙酯添加至反應混合物。 φ 充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。二氯甲烷（5 mL)及三氟乙酸（1 mL)依序添加至殘留物，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。隨後於室溫將甲醇（6 mL)、四氫-4H-哌喃-4-酮 (0.03 mL, 0.312 mmol)及乙酸（1 mL)依序添加至殘留物之後’在0C添加α-甲基卩比陡棚院（33.4 mg, 0.312 mmol)’ 且混合物攪拌1小時。在冰上冷卻下於此混合物中添加 5N氫氧化鈉至混合物pH約爲中性，隨後添加乙酸乙酯。 -57- 201004964 充分迴盪該混合物後，分離有機層且以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/3)，得到標題化合物（61 mg，0.125 I. 42 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.77- 1.88 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.33 (td, J = 1.6, II. 6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.65(s, 2H)。實施例2 N-丁基-3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡唑並[5，l-b][l，3] 噻唑·7-胺 [化學式31]

(2 a) 6-合氧基-5,6-二氫吡唑並[5, l-b][l,3]噻唑-7-甲 201004964 酸乙酯 [化學式32]

於丙二酸二乙酯（100 g，624 mmol)及 DMF (900 mL) 之混合物在室溫攪拌下添加碳酸铯（48 8 g，1.5 mol)及二硫化碳（45.3 mL, 749 mmol)，且之後於室溫持續攪拌5分鐘。於室溫將溴乙醛縮二乙醇（290 mL，1.87 mol)逐滴添加至混合物之後，添加硤化鈉（9.34 g, 62.4 mmol)，且混合物於60 °C攪拌8小時。於室溫下將水及二乙醚添加至混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。所得殘留物及乙醇（900 mL)之混合物於水浴中攪拌下添加水合肼（60.7 mL, 1.25 mol)，且混合物於室溫攪拌13 小時。過濾混合物且於減壓下餾除濾液中之溶劑。在所得殘留物中依序添加1，4-二噁烷（1L)及5N鹽酸 (200 mL)，且混合物於6CTC攪拌4小時。混合物回到室溫，且於減壓下餾除混合物中之溶劑。將水添加至形成之殘留物，過濾混合物，得到經過濾之殘留物及瀘液。殘留物以水洗滌，隨之於減壓下乾燥，得到標題化合物（42.5 g， -59- 201004964 200 mmol)。乙酸乙酯添加至所得之濾液。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將二乙醚添加至形成之殘留物，濾出沉澱之固體且於減壓下乾燥，得到標題化合物（2.6 g，12·3 mmol)。

^-NMR (CDC13) δ ： 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H)。 (2 b) 6-甲氧基吡唑並[5,1-Μ[1,3]噻唑-7-甲酸乙酯 [化學式33]

6-合氧基-5,6_二氫吡唑並[5,l-b][l,3]噻唑-7-甲酸乙酯（41.3 g, 195 mmol)及DMF (624 mL)之混合物於室溫攪拌下添加碳酸铯（127 g，3 89 mmol)及碘甲烷（24.2 mL, 389 mmol)。混合物於室溫攪拌1小時，且之後添加水及乙酸乙酯/二乙醚（1/1)混合溶劑。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚 -60- 201004964 烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=9/1隨之 1/2.3)，得到標題化合物（30.7 g，136 mmol)。 H-NMR (CDCI3) δ ： 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.4 Hz，1H)。 (2c) 6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]唾唑 • [化學式34]

6-甲氧基吡唑並[5,l-b][l,3]噻唑-7-甲酸乙酯（3 0.7 g， 136 mmol)及乙醇（407 mL)之混合物於室溫攪拌下添加5N 氫氧化鈉水溶液（136 mL)，且混合物於80°C攪拌2小時。隨後於冰上攪拌下添加適量5N鹽酸，直至混合物約爲中性pH。於減壓下餾除混合物中乙醇。藉過濾收集混合物中沉澱之固體且以水洗滌。於所得殘留物中依序添加1，4-二噁烷（400 mL)及濃鹽酸（2 00 mL)，且混合物於60 °C攪拌1.5小時。於減壓下餾除混合物中之1，4-二噁烷。於冰上攪拌下添加適量氫氧化鈉，直至混合物爲弱酸性pH，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/0之後 -61 - 201004964 2.3/1) ’ 得到標題化合物（15.8 g，103 mmol)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 3.95 (s, 3H), 5.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8, 4.4 Hz, 1H)。 (2d) (6-甲氧基吡唑並[5,1-b] [1,3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯

6-甲氧基吡唑並[5, l-b][l,3]噻唑（15.8 g，103 mmol)及 5N鹽酸（3 5 0 mL)之混合物於冰上攪拌下添加亞硝酸鈉 (10.6 g，154 mmol)及水（115 mL)之混合物。混合物於室溫攪拌0.5小時後，在冰上攪拌下添加適量5N氫氧化鈉水溶液使混合物pH約爲中性。藉過濾收集混合物中沉澱物且以水洗滌。乙醇（200 〇11〇、1[1^(3 00 1111〇及10%鈀-碳（5 0%评61: 16 g)依序添加至所得殘留物，且混合物於氫氛圍下在大氣壓於室溫攪拌5小時。以塞里矽藻土過濾混合物且所得濾液中之溶劑於減壓下餾除。所得殘留物及二氯甲烷（425 mL)之混合物在室溫攪拌下添加二碳酸二-第三丁酯（24.1 g，111 mmol)及三乙胺 -62- 201004964 (17.8 mL，128 mmol)，且混合物於室溫攪拌11小時。於減壓下餾除混合物中之溶劑，且之後殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯= 2/1)，得到標題化合物（16.5 g，61.4 mmol)。】Η-ΝΜΙΙ (CDC13) δ : 1.51 (s，9H)，3.98 (s，3H)，6.12 (br.s, 1H), 6.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J - 4.4 Hz, 1 H)。 (2e) (3-溴-6-甲氧基吡唑並[5,l-b][l，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯 [化學式36] Μ

(6-甲氧基吡唑並[5，1-1)][1，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯（16.5 g，61.4 mmol)及 THF (410 mL)之混合物於-78°C 攪拌下添加正丁基鋰（2.77 Μ在正己烷中之溶液：62.1 mL， 172 mmol)。混合物進一步m_78°c攪拌40分鐘後，添加 1，2-二溴四氟乙烷（1〇2 mL, 86 mmol)，且在加熱至室溫下連續攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至混合物，且之後添加乙酸至混合物爲弱酸性pH。充分該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並 -63- 201004964 以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/0之後4/1)，得到標題化合物（14.3 g, 41.1 mmol)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.51 (s, 9Η), 4.04 (s, 3H), 6.16 (br.s，1H), 6.50 (s，1H)。

(2 f) {3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯 [化學式37]

(3-溴-6-甲氧基吡唑並[5,l-b][l，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯（2.00 g，5.74 mmol)，DME (200 mL)及水（70 mL)之混合物中依序添加2,6-二甲氧基-4-(乙氧基甲基）苯基硼酸（WO 04/037822之製造實施例 3 3 ) (2.07 g，8.64 mmol)、碳酸鉀（1.59 g，11_5 mmol)、三苯基膦（0.75 g， 2.87 mmol)及乙酸鈀（0.13 g, 0.57 mmol)，且混合物於 90° C (內部溫度）攪拌4小時。將水添加至反應混合物，隨後 -64- 201004964 添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1隨之 1/1)，得到標題化合物（2.49 g，5.37 mmol)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, • 9H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.53 (s, 2H)，6·09 (br.s，1H)，6.42 (s，1H)，6.64 (s，2H)。 (28)1^-丁基-3-[4-(乙氧基甲基）_2,6-二甲氧基苯基]- 6- 甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4_基）吡唑並噻唑- 7- 胺 [化學式38]

{3-[4-(乙氧基甲基）_2,6_二甲氧基苯基]_6_甲氧基吡哩並[5，l-b][l，3]噻哩-7-基}胺基甲酸第三丁酯（1〇〇 mg; 0.22 mmol)及DMF (5 mL)之混合物在室溫添加氫化鈉 -65- 201004964 (60%於油中之分散液：1 1 .2 mg，0.28 mmol)，且混合物攪拌30分鐘。隨之添加卜碘丁烷（33.0 μί，0.28 mmol)至混合物之後，連續攪拌30分鐘。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將二氯甲烷（5 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙 ❹ 酸（1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。 THF (10 mL)隨之添加至形成之殘留物，依序添加四氫-4H-哌喃-4-酮（42_2 pL, 0.43 mmol)、乙酸（1 mL)及三乙酿氧基硼氫化鈉（91.6 mg, 0.43 mmol)，且混合物於室溫攪拌1 4小時。在冰上冷卻下於此混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液，直至混合物pH約爲中性，隨後添加乙酸乙酯。 ❹ 充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1隨之 1/1)，得到標題化合物（81.0 mg，0.16 mmol)。 !H-NMR (CDC13) δ ： 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.52- 1.67 (m, 2H), 1.78- 1.87 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99-3.11 (m, -66- 201004964 1H)，3.38 (td，J = 1.6, 11.6 Hz, 2H)，3.63 (q，j = 7,2 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.41 (s，1H), 6.66 (s, 2H)。實施例3 N-(2·環丙基乙基）-3_[4_(乙氧基甲基）_2,6-一甲氧基苯基]-6-甲氧基-N-(四氨-2H -呢喃-4 -基）啦哩並 [5,l-b][l，3]噻唑-7-胺〇 [化學式39]

{3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，1-1)][1，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（10〇1^， 0.216 mmol)及DMSO (5 mL)之混合物於室溫依序添加粉狀氫氧化鈉（17.3 mg, 0.432 mmol)及甲磺酸2-環丙基乙酯 (70.9 mg, 0_43 2 mmol)，且混合物攪拌1小時。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。 -67- 201004964 將二氯甲烷（5 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。 THF (10 mL)隨之添加至形成之殘留物，依序添加四氫-4H-哌喃-4-酮（42.2 pL, 0.432 mmol)、乙酸（1 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉（91.6 mg, 0.432 mmol)，且混合物於室溫攪拌4小時。在冰上冷卻下於此混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液，直至混合物pH約爲中性，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1隨之1/1)，得到標題化合物（78.9 mg, 0.15 mmol) 0 *H-NMR (CDCI3) δ ： -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.34-0.44 (m 2H), 0.62-0.76 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24- I. 37 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.80- 1.90 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02-3.16 (m, 1H), 3.40 (td, J = 1.6, II. 6 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.68 (s，2H)。實施例4 N-(環丁基甲基）-3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二 201004964 甲氧基苯基]-6 -甲氧基-N-(四氫-2Η·哌喃-4-基）吡哩並 [5,1 -b] [ 1，3]噻哇-7-胺 [化學式40]

{3_ [4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑並[5,1-bn1，3]噻唑-'基}胺基甲酸第三丁酯（100 mg， 0.216 mmol)及DMSO (0.5 mL)之混合物於室溫依序添加粉狀氫氧化鈉（17.3 mg，0.43 mmol)及（溴甲基）環丁烷 (36.4 μι，0.324 mmol)，且混合物攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以氮氣流餾除溶劑。將二氯甲烷（0.6 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（0.3 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。隨之以氮氣流餾除混合物中溶劑。將THF (1 mL)添加至形成之殘留物，依序添加四氫-4H-哌喃-4-酮（29.8 μί，0.324 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（68.7 mg, 0.324 mmol)，且混合物於室溫攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以 -69- 201004964 氮氣流餾除溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=19/1隨之 2.3/1)，得到標題化合物（98_9 mg，0.192 mmol)。 'H-NMR (CDC13) δ： 1.30 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.50- 1.64 (m, 4H), 1.66-1.89 (m, 6H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.96- 3.06 (m, 1H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz，2H), 3.77 (s, 6H)，3.85 (s, 3H), 3.93 -4.00 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.65 (s，2H)。實施例5>1-(環丙基甲基）-3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基·Ν-(四氫-2H-哌喃-3-基）吡唑並 [5,l-b][l，3]噻唑-7-胺 [化學式41]

{3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑並[5,l-b][l,3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（120 mg， 0.259 mmol)及DMSO (0.8 mL)之混合物於室溫添加粉狀 201004964 氫氧化鈉（20.8 mg, 0.516 mmol)及環丙基甲基溴（37.7 pL, 0.3 89 mmol)，且混合物攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以氮氣流餾除溶劑。將二氯甲烷（0.6 mL)添加至形成之殘留物，進一步添加三氟乙酸（0.3 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。隨之以氮氣流餾除混合物中溶劑。隨之將THF (1 mL)添加至 φ 形成之殘留物，依序添加二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（38.9 mg， 0.3 89 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（82.4 mg, 0.389 mmol)，且混合物於室溫攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後’分離有機層且以氮氣流餾除溶劑。殘留物藉砂膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯 =19/1隨之2.3/1) ’得到標題化合物（93.8 mg，0.187 mmol) 〇 ❹ •H-NMR (CDC13) δ ： -0.02-0.05 (m, 2H), 0.28-0.37 (m, 2H), 0.77-0.91 (m, 1H), 1.23 - 1.3 3 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33- 1.46 (m, 1H), 1.5 8- 1.72 (m, 1H), 2.06 (br.d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 3H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 -3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.08 (br.d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H)，6.42 (s，1H)，6.66 (s, 2H)。實施例ό 3-[4-(乙氧基甲基）_2,6-二甲氧基苯基]-6-甲 -71 - 201004964 氧基-N-丙基-N-(四氫- 2H-哌喃-3·基）吡唑並噻唑-7-胺 [化學式42]

{3-[4-(乙氧基甲基）-2,6-二甲氧基苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（12〇 mg， 0.259 mmol)及DMSO (0_8 mL)之混合物於室溫依序添加粉狀氫氧化鈉（20.8 mg, 0.516 mmol)及1-碘丙烷（37.9 μί， 0.389 mmol)’且混合物攪拌丨小時。將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以氮氣流餾除溶劑。將二氯甲烷（0.6 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（0.3 mL) ’且混合物於室溫攪拌1小時。隨之以氮氣流餾除混合物中溶劑。隨之將THF (1 mL)添加至形成之殘留物，依序添加二氫-211-哌喃-3(411)-酮（38.9 11^,0.389 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（82.4 mg, 0.389 mmol)，且混合物於室溫攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且進一步添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後， -72- 201004964 分離有機層且於氮流下餾除溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯= 19/1隨之 2.3/1)，得到標題化合物（83.6 mg，0.171 !H-NMR (CDC13) δ ： 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.57 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.59- 1.68 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 (tt, J = φ 4.0, 10.8 Hz, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72-3.8 8 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.54 (s, 2H)，6.42 (s，1H)，6.66 (s, 2H) 〇實施例7 N-(環丁基甲基）·3·[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氯-2H-B取喃-4_基）啦π坐並[5，1. b][l，3]噻唑-7-胺 [化學式43]

(7a) {3-[2,6-二甲氧基·4_(甲氧基甲基）苯基]_6_甲氧基吡唑並[5，1-1)][1，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁醋 -73- 201004964 [化學式44]

(3-溴-6-甲氧基吡唑並[5, l-b][l，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯（998 mg, 2.87 mmol), DME (107 mL)及水（36 mL)之混合物中依序添加2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基硼酸（WO 04/03782之製造實施例29) (973 mg，4.31 mmol)、碳酸鉀（791 mg，5.74 mmol)、三苯基膦（3 74 mg， 1.43 mmol)及乙酸鈀（64.5 mg，0.285 mmol)，且混合物於 9〇°C (內部溫度）攪拌1.5小時。將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該 n 有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下飽除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1隨之1/1)，得到標題化合物（122 g， 2.71 mmol) ° *H-NMR (CDCb) δ： 1.52 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.09 (br.s, 1H), 6.43 (s，1H), 6·63 (s, 2H)。 -74- 201004964 (7b) N-(環丁基甲基）-3-[2,6_二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4_基）吡唑並噻唑-7-胺 [化學式45]

於室溫將氫化鈉（60%於油中之分散液：34.5 mg, 0.863 mmol)添加至{3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，l-bni，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（300 mg, 0.664 mmol)及 DMF (6 mL)之混合物中’且 • 混合物攪拌30分鐘。於此混合物中添加（溴甲基）環丁烷 (97.0 mL，0.863 mmol)，且連續攪拌2小時40分鐘。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。隨之將二氯甲烷（10 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（4 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時20分鐘。於減壓下餾除滅液中之溶劑。 -75- 201004964 THF (30 mL)隨之添加至形成之殘留物，依序添加四氫-4H-哌喃-4-酮（123 μ]：，1.33 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（2 82 mg，1 .33 mmol)，且混合物於室溫攪拌2小時50 分鐘。於冰上冷卻下將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。

充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。 Q 過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=9/1隨之3/2)，得到標題化合物（237 mg, 0.472 mmol)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.50- 1.64 (m, 4H), 1.68- 1.89 (m, 6H), 2.29-2.3 9 (m, 1H), 2.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.85 (s，3H)，3.93-4.01 (m，2H), 4.50 (s, 2H)，6.41 (s， ❹ 1 H), 6.64 (s，2H)。實施例8 3-[2,6-二甲氧基_4_(甲氧基甲基）苯基]_6_甲氧基-N-戊基-N-(四氫- 2H-哌喃-4-基）吡哩並噻唑-7-胺 -76- 201004964 [化學式46]

於室溫將氫化鈉（60%於油中之分散液：11.6 mg， 0.289 mmol)添加至{3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6 -甲氧基吡唑並[5，1-1>][1，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（100 mg, 0.222 mmol)及 DMF (2 mL)之混合物中，且混合物攪拌30分鐘。隨之添加1-溴戊烷（35.8 μί，0.289 mmol)至混合物之後，連續攪拌30分鐘。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物 •後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。隨之將二氯甲烷（5 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（2 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。隨之將THF (10 mL)添加至形成之殘留物，依序添加四氣- 4H -哌喃-4 -酮（40.8 μί，0.444 mmol)及三乙酿氧基硼氫化鈉（94.1 mg，0.444 mmol)，且混合物於室溫攪拌1小 -77- 201004964 時。於冰上冷卻下將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=9/1隨之3/2)，得到標題化合物（83.3 mg, 0.17 mmol)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 4H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.53 - 1.65 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.3 3-3.43 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.65 (s, 2H)。實施例9 N-(環丙基甲基）-3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基 ❹ 甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H -哌喃-4 -基）卩比唾並[5，1-b][l，3]噻唑-7-胺 78- 201004964 [化學式47]

於室溫將氫化鈉（60%於油中之分散液：9.28 mg， 0.232 mmol)添加至{3-[2,6 - 一甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6 -甲氧基吡唑並[5，1-b][l，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（80 mg，0.178 mmol)及 DMF (5 mL)之混合物中，且混合物攪拌 30分鐘。隨之將溴甲基環丙烷（22.6 μι, 0.232 mmol)添加至混合物之後，連續攪拌30分鐘。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將二氯甲烷（5 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。隨之添加甲醇（6 mL)且之後依序將四氫- 4H -哌喃-4-酮 (34.8 μί，0.356 mmol)、乙酸（1 mL)及α-甲基吡啶硼烷 -79- 201004964 (38·1 mg，0.3 56 mmol)添加至所得殘留物之後，混合物於室溫攪拌1小時。於冰上冷卻下在此混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液，直至混合物pH約爲中性，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標題化合物（62.4 mg，0.128 mmol)。 'H-NMR (CDC13) δ ： -0.02-0.06 (m, 2Η), 0.29-0.40 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 1H), 1.50- 1.66 (m, 2H), 1.78- 1.88 (m, 2H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.39 (td, J = 1.6, 11.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.65 (s, 2H)。實施例10 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6- φ 甲氧基-N-丙基-N-(四氫-2H-哌喃-4*基）吡唑並[5，l-b][l，3] 噻唑-7-胺 -80- 201004964 [化學式48]

於室溫下將氫化鈉（60 %於油中之分散液：6.73 mg， 0.168 mmol)添加至{3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，1-1?][1，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（58 mg，0.13 mmol)及DMF (4 mL)之混合物中，且混合物攪拌30分鐘。隨之將1-碘丙烷（16.4 μί，0.168 mmol) 添加至混合物之後，連續攪拌30分鐘。於冰上冷卻下將水添加至混合物，且之後進一步添加乙酸乙酯。充分迴盪 ® 該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將二氯甲烷（5 mL)添加至形成之殘留物，進一步添加三氟乙酸（1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下 ^餾除濾液中之溶劑。隨之添加甲醇（6 mL)且之後依序將四氫-4H-哌喃-4-酮 (25.4 pL，0.26 mmol)、乙酸（1 mL)及α-甲基吡啶硼烷 (27.8 mg，0.26 mmol)添加至所得殘留物之後，混合物於 -81 - 201004964 室溫攪拌1小時。在冰上冷卻下於此混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液，直至混合物pH約爲中性，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標題化合物（50.0 mg，0.105 mmol) 0 •H-NMR (CDC13) δ ： 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.5 3 - 1.66 (m, 2H), 1.78- 1.8 8 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.38 (td, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.94-4.03 (m，2H), 4.50 (s, 2H), 6.42 (s，1H), 6.65 (s，2H)。實施例11 N-(環丙基甲基）-3-[2,6_二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-3-基）卩比哩並 [5，l-b][l,3]噻唑-7-胺 [化學式49]

-82- 201004964 {3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（120 mg, 0.267 mmol)及DMSO (0.8 mL)之混合物於室溫下添加粉狀氮氧化納（21.4 mg, 0.534 mmol)及環丙基甲基漠（38.8 μΐΐ，0.401 mmol)，且混合物擾拌1小時。將飽和氯化錢水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以氮氣流餾除溶劑。〇將二氯甲烷（0.6 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（0.3 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。隨之以氮氣流餾除混合物中溶劑。將THF (1 mL)添加至形成之殘留物，依序添加二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（40.1 mg，0.401 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（84.9 mg, 0.401 mmol)，且混合物於室溫攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層且於氮流下餾除溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化 Φ (正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=19/1隨之 2.3/1)，得到標題化合物（96·1 mg, 0.197 mmol)。 •H-NMR (CDC13) δ ： -0.02-0.05 (m, 2H), 0.3 0-0.3 7 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 1H), 1.34- 1.46 (m, 1H), 1.60- 1.69 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.08 -3.24 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.75 -3.8 8 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.65 (s, 2H)。 -83- 201004964 實施例12 3·[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基_N-[(2-甲基環丙基）甲基]-N-(四氫-2H-哌喃·4-基）吡唑並[5，l-b][l,3]噻唑-7-胺 [化學式50]

(12 a) 3-[2,6-二甲氧基- 4-(甲氧基甲基）苯基]-6 -甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7-胺 [化學式51]

{3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6 -甲氧基吡唑並[5，l-b][l,3]噻嗤-7-基}胺基甲酸第三丁酯（1.37 g， 3.05 mmol)及乙酸乙醋（10 mL)之混合物中添力□ 4M HC1之乙酸乙酯溶液（20 mL)，且混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下餾除混合物中之溶劑’且之後將乙酸乙酯添加至所 201004964 得殘留物且添加飽和碳酸鈉水溶液。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。於殘留物中添加正庚烷及乙酸乙酯之混合物，且藉過濾收集沉澱之固體，且於減壓下乾燥，得到標題化合物（836.6 mg, 2.39 mmol)。 _ ^-NMR (CDC13) δ ： 2.60 (br.s, 2Η), 3.46 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.64 (s，2H)。 (12b) N-{3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5,1-b][l，3]噻唑-7-基}-2-甲基環丙烷胺基甲醯胺 [化學式52]

WSCD (104 mg, 0.67 mmol)及 DMF (5 mL)之混合物中依序添加1-羥基苯並三唑（90.4 mg，0.67 mmol)’且之後3-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基）-6-甲氧基吡唑並 201004964 [5,l-b]噻唑-7-基胺（200 mg, 0.57 mmol)及2-甲基環丙烷甲酸（60.8 pL, 0.62 mmol)，且混合物於室溫攪拌14小時。將水添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉（NH)矽膠層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標題化合物（2 15.9 mg，0.50 _ mmol) 〇 W-NMR (CDC13) δ _ 0.65-0.68 (m，1H)，1.14 (d，J = 6.0 Hz, 3H), 1.21-1.31 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.14 (br.s, 1H)。 (12c) 3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-[(2-甲基環丙基）甲基卜N-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7·胺 ❿ [化學式53]

-86- 201004964 N-{3-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基吡唑並[5，1-1?][1，3]噻唑-7-基}-2-甲基環丙烷胺基甲醯胺 (100 mg, 0.23 mmol)及THF (2 mL)之混合物中添加硼院於四氫呋喃中之溶液（〇·99 M，609 μί，0·60 mmol)，且混合物於55 °C攪拌2小時。將水添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除瀘液中之溶劑。在所得殘留物及THF (1.5 mL)之混合物中添加三氟乙酸（150 μι)，且之後依序爲四氫- 4H -哌喃-4-酮（32 pL，0.35 mmol) 及三乙醯氧基硼氫化鈉（73.8 mg, 0.35 mmol)，混合物於室溫攪拌1小時。將水添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘 Φ 留物藉（NH)矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=4/1)。收集含有標題物質之溶離份，於減壓下餾除溶劑，且之後將正庚烷及二異丙基醚之混合物添加至形成之殘留物。藉過濾收集沉澱之固體，且所得殘留物以少量正庚烷洗滌，之後於減壓下乾燥，得到標題化合物（43.7 mg, 0.09 mmol)。 W-NMR (CDC13) δ : 0.06-0.10 (m，1H)，0.15-0.19 (m， 1H), 0.26-0.3 6 (m, 1H), 0.47- 0.5 8 (m, 1H), 0.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.50- 1.6 8 (m, 2H), 1.78- 1.89 (m, 2H), 2.68 -87- 201004964 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 2H)，4.52 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.66 (s，2H)。實施例13 3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氫- 2H-哌喃-4-基）吡唑並[5，l-b][l,3] 噻唑-7-胺

[化學式54] Q

(13 a) {3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-吡唑並[5,1-b][l,3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯 [化學式55]

-88- 201004964 (3-溴-6-甲氧基吡唑並[5, l-b][l，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯（500 mg，1.44 mmol)、甲苯（8 mL)及乙醇（4 mL)之混合物中依序添加[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]釅酸（498 mg，2.16 mmol)、1M碳酸鈉水溶液（2.88 mL，2.88 mmol)及四（三苯基膦）鈀（〇) (166 mg, 0.14 mmol)，且混合物於1 10°C攪拌6小時。將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機〇層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉（NH)矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=3/1隨之2/1)，得到標題化合物 (349 mg，0.77 mmol)。 'H-NMR (CDCh) δ ： 1.52 (s, 9Η), 3.46 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.13 (br.s, 1H), 6.48 (s，1H), 6.91 (s，1H), 7_08 (s, 1H)。 (13 b) 3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）吡唑並[5,l-b][l，3]噻唑-7-胺 -89- 201004964 [化學式56]

{3-[2-氯-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基）苯基]-6-甲氧基-吡唑並[5,1-bni,3]噻唑-7-基}胺基甲酸第三丁酯（148 mg, 0.33 mmol)及 DMF (4 mL)之混合物於室溫添加氫化鈉 (60 %於油中之分散液：17 mg，0.42 mmol)，且混合物攪拌 10分鐘。隨之添加1-碘丁烷（41.3 μ!^，0.42 mmol)至混合物之後，連續攪拌2小時。將水添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將二氯甲烷（2 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（2 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除濾液中之溶劑。隨之將THF (4 mL)添加至形成之殘留物，依序添加四氫-4H-哌喃-4-酮（59.9 pL，0.65 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（138 mg，0.65 mmol)，且混合物於室溫攪拌14小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，且添加乙 -90- 201004964 酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗瀨並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉（NH)矽膠層析純化 (正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=4/!隨之3/1)，得到標題化合物（94.8 mg，0.20 mmol)。 !H-NMR (CDC13) δ： 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.92-φ 2.97 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, ih), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.93 (br.s, 1H), 7.09 (br.s, 1H)。實施例14 4-{7-[(環丙基甲基四氫呋喃-3_基甲基）胺基]-6 -甲氧基吡唑並[5，l-b][l,3]噻唑-3-基}-3,5 -二甲氧基苄腈 # [化學式57]

(l4a) [3-(4-氰基-2,6-二甲氧基苯基）_6·甲氧基吡唑並 [5，l-b][l，3]噻唑-7-基]胺基甲酸第三丁酯 -91 - 201004964 [化學式58]

(3-溴-6-甲氧基吡唑並[5,1-b][l，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯（461 mg, 1.33 mmol)、DME (49 mL)及水（16 1111〇中依序添加（4-氰基-2,6-二甲氧基苯基）醒酸（412 11^， 2.00 mmol)、碳酸鉀（3 66 mg，2.66 mmol)、三苯基鱗（174 mg, 0.659 mmol)及乙酸钯（29·8 mg，0.132 mmol)，且混合物於90°C (內部溫度）攪拌2小時。將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合 ’ 物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1隨之 1/1)，得到標題化合物（296 mg, 0.688 mmol) 〇 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.52 (s, 9H), 3.78 (s, 6H), 3.87 (s, 3H)，6.11 (br.s, 1H), 6.50 (s，1H), 6·91 (s，2H)。 (14b) 4-{7-[(環丙基甲基）（四氫呋喃-3-基甲基）胺基]· 6-甲氧基吡唑並[5,1-ΜΠ，3]噻唑-3-基}-3,5-二甲氧基苄腈 -92- 201004964 [化學式59]

φ [3-(4-氰基-2,6-二甲氧基苯基）-6-甲氧基吡唑並[5,1- ΜΠ，3]噻唑-7-基]胺基甲酸第三丁酯（66 mg，0.153 mmol) 及DMF (4 mL)之混合物於室溫依序添加氫化鈉（60%於油中之分散液：7.96 mg, 0·199 mmol)及環丙基甲基溴（19.3 pL, 0.199 mmol)，且混合物攪拌1小時。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。 φ 將二氯甲烷（6 mL)添加至殘留物，添加三氟乙酸（1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下飽除濾液中之溶劑。' 隨之依序將甲醇（6 mL)、隨之四氫呋喃-3-甲醛（55.4 pL，0.306 mmol)、乙酸（1 mL)及 α -甲基吡啶硼烷（32.7 mg， 0.3 06 mmol)添加至所得殘留物之後，混合物於室溫攪拌1 小時。於冰上冷卻下在此混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液，直至混合物pH約爲中性，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並 -93- 201004964 以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1隨之1/1)，得到標題化合物（53.9 mg, 0.115 mmol)。

*H-NMR (CDC13) δ ： 0.01-0.10 (m, 2H), 0.36-0.46 (m, 2H), 0.83-0.96 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 8.4, 12.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.8 8 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.92 (s, 2H)。實施例15 4-{7-[(環丙基甲基）（四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]-6-甲氧基吡唑並[5，1-1)][1,3]噻唑-3-基}-3,5-二甲氧基苄腈 [化學式60]

[3-(4 -氰基-2,6-二甲氧基苯基）-6-甲氧基啦哩並[5,1-b][l，3]噻唑-7-基]胺基甲酸第三丁酯（90 mg, 0_21 mmol)及 -94- 201004964 DMSO (0.8 mL)之混合物於室溫下添加粉狀氫氧化鈉（16.8 mg, 0.42 mmol)及環丙基甲基漠（30.7 μί，0.317 mmol)，且混合物攪拌1小時。之後將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以氮氣流餾除溶劑。將二氯甲烷（0.6 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（0.2 mL)，且混合物於室溫攪拌2小時。隨之以氮氣 • 流餾除混合物中溶劑。隨之將THF (1 mL)添加至形成之殘留物，依序添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛（36 mg，0.315 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（66.8 mg，0.315 mmol)，且混合物於室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層且以氮氣流餾除溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化 (正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/0之後3/2)，得到標題化合物（71.3 mg, 0 · 1 4 8 mmol)。 0 *H-NMR (CDC13) δ ： 0.00-0.06 (m, 2H), 0.3 6-0.44 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 1H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.54- 1.67 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 1.6, 11.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90-3.97 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.93 (s, 2H)。實施例16 N-(環丙基甲基）_6-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-3-(2,4,6-三甲氧基苯基）_吡唑並[5,l-b][l，3] -95- 201004964 噻唑-7-胺 [化學式61]

U6a)第三丁基（3,5-二甲氧基苯氧基）二甲基矽烷 [化學式62] 、Si<?

3,5 -—甲氧基酣（3.00 g，19·5 mmol)及 DMF (45 mL)之混合物中依序添加咪唑（2.66 g，39.0 mmol)及第三丁基二 © 甲基氯矽烷（2.94 g，19.5 mmol)，且混合物於室溫攪拌 19.5小時。將水添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=9/1)，得到標題化合物（4.98 g，18·6 mmol)。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.21 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.75 -96- 201004964 (s, 6H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。 (16b) (4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-2,6-二甲氧基苯基）醒酸 [化學式63]

第三丁基（3,5-二甲氧基苯氧基）二甲基矽烷（4.97 g， 18.5 mmol)及THF (50.0 mL)之混合物於室溫下依序添加 >1，：^，；^，，：^'-四甲基伸乙基二胺（3.35 1111^22.2 111111〇1)及正丁基鋰（2.77 Μ在正己烷中之溶液：8.01 mL, 22_2 mmol)’ 且混合物於室溫攪拌1小時。混合物隨之冷卻至-78°C (內部溫度），且之後添加硼酸三甲酯（2.48 mL, 22.2 mmol)’ 並於攪拌下將溫度升至室溫。於冰上冷卻下將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物且隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=4/1)，得到標題化合物 (3.50 g, 11.2 mmol)。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.25 (s, 6Η), l.〇〇 (s, 9Η), 3.86 -97- 201004964 (s，6H)，6·11 (s，2H)，7.04 (s, 2H)。 (16 c) [3-(4-羥基-2,6-二甲氧基苯基）-6-甲氧基吡唑並 [5，1-1>][1，3]噻唑-7-基）]胺基甲酸第三丁酯 [化學式64]

(3-溴-6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7·基）胺基甲酸第三丁酯（400 mg, 1.15 mmol)、1，4-二噁烷（26·7 mL)及水（13.3 mL)之混合物中依序添加（4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-2,6-二甲氧基苯基）醞酸（647 mg, 2.07 mmol)、碳酸鉀（318 mg，2.29 mmol)及四（三苯基膦）鈀（0) (133 mg, 0.115 mmol)，且混合物於110°C (內部溫度）攪拌1小時。將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標題化合物 (224 mg，0.53 mmol) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 1·54 (s，9H)，3.61 (s，6H)，3.99 201004964 (s，3H), 5.93 (s, 2H)，6.10 (br.s，1H)，6.38 (s，1H)。 (16d) [6-甲氧基- 3- (2,4,6-三甲氧基苯基）吡哩並[5,1- b][l，3]噻唑-7-基）]胺基甲酸第三丁酯 [化學式65]

[3-(4-羥基-2,6-二甲氧基苯基）-6-甲氧基吡唑並[5,1-b][l，3]噻唑-7-基）]胺基甲酸第三丁酯（224 mg, 0.531 mmol) 及DMF (5.00 mL)混合物於室溫依序添加碳酸鉀（117 mg, 0.85 mmol)及碘甲院（52.9 pL，0.85 mmol)，且混合物攪拌 14.5小時。將水添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。隨後過濾混合物，且於減壓下餾除濾液中之溶劑，得到標題化合物（231 mg，0.53 mmol)。 *H-NMR (CDC13) δ ： 1.52 (s, 9H), 3.73 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.10 (br.s, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.40 (s，1H)。 (16e) N-(環丙基甲基）-6 -甲氧基-N-(四氫- 2H-哌喃-4_ -99- 201004964 基甲基）-3-(2,4,6-三甲氧基苯基）吡唑並[5，l-b][l,3]噻唑-7-胺 [化學式66]

[6-甲氧基-3-(2,4,6-三甲氧基苯基）吡唑並[5,1-1^[1，3] 噻唑-7-基）]胺基甲酸第三丁酯（112 mg, 0.256 mmol)及 DMF (2.5 mL)之混合物於室溫下添加氫化鈉（60 %於油中之分散液：16.0 mg，0.3 3 3 mmol)，且混合物攪拌30分鐘。將環丙基甲基溴（32.3 μ!<，0.333 mmol)添加至混合物之後，連續攪拌40分鐘。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將二氯甲烷（2.5 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時20分鐘。於減壓下餾除濾液中之溶劑。隨之將THF (4 mL)添加至形成之殘留物，依序添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛（29.4 mg, 0.257 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（54.5 mg，0.257 mmol)，且混合物於室溫攪拌2 -100- 201004964 小時。於冰上冷卻下將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，且添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=9/1隨之3/2)，得到標題化合物（75.0 mg, 0.16 mmol)。 φ 】H-NMR (CDC13) δ : 0.00-0.06 (m，2H)，0.35-0.43 (m， 2H), 0.87-0.97 (m, 1H), 1.20- 1.3 6 (m, 2H), 1.55- 1.69 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 -3.3 9 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.87 (s, 3H)，3_88 (s, 3H), 3.8 8-3.98 (m，2H), 6.23 (s，2H), 6.37 (s, 1H)。實施例17 3-{4-[(環丁氧基）甲基卜2,6_二甲氧基苯 ❹ 基}-6-甲氧基-N-丙基-N-(四氫-2H-·喃_4_基）啦哩並[5，1_ b][l，3]噻唑-7-胺 -101 - 201004964 [化學式67]

(17a) (4-溴-3,5-二甲氧基苯基）甲醇 [化學式68]

4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸（50.0 g, 192 (1 L)之混合物於冰上冷卻下添加硼烷-甲； 286 mmol)，且混合物加熱至回流1小時。將水緩緩添加至混合物，且之後於減壓下餾溶劑。將水及乙酸乙酯添加至殘留物。充分後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並乾燥。隨後過濾混合物，且於減壓下餾除德得到標題化合物（47.3 g，191 mmol)。 *H-NMR (CDC13) δ： 1.80 (s, 1H), 3.91 mmol)及 THF g 硫（27-1 mL，於冰上冷卻下除混合物中之迴盪該混合物以無水硫酸鎂液中之溶劑， (s, 6H), 4.68 -102- 201004964 (s，2H)，6.60 (s, 2H)。 (17b) 2 -溴- 5- (氯甲基）-1,3 -二甲氧基苯 [化學式69] Br

(4-溴-3,5-二甲氧基苯基）甲醇（10.0 g，40.6 mmol)及二氯甲烷（1〇〇 mL)之混合物於冰上冷卻下依序添加三乙胺 (12.4 mL，89.3 mmol)及甲磺醯氯（3_46 mL, 44.7 mmol)，且混合物於室溫攪拌1 4小時。將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析 ® 純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯= 4/1)，得到標題化合物（2.47 g，9.30 mmol) ° !H-NMR (CDC13) δ ： 3.92 (s, 6Η), 4.55 (s, 2H), 6.60 (s，2H)。 (17c) 2-溴-5-[(環丁氧基）甲基]-i，3_二甲氧基苯 -103- 201004964 [化學式70]

環丁基醇（4.16 g，57.7 mmol)及 DMF (30 mL)之混合物於冰上冷卻下添加氫化鈉（60%於油中之分散液：2.31 g， 5 7.7 mmol)，且混合物於室溫攪拌1小時。於此混合物中緩緩逐滴添加2-溴-5-(氯甲基）-1,3-二甲氧基苯（2.47 g, 9.3 mmol)及DMF (30 mL)之混合物，且形成之混合物於室溫攪拌1小時。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯= 4/1)，得到標題化合物（2.39 g，7.94 mmol)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.43-1.60 (m, 1H), 1.65 - 1.80 (m, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.96-4.07 (m，1H)，4.38 (s，2H), 6.56 (s，2H)。 (Ud) (4-[(環丁氧基）甲基]_2,6·二甲氧基苯基}麵酸 -104- 201004964 [化學式71]

2 -溴-5-[(環丁氧基）甲基]-1,3 -二甲氧基苯（2.39 g， ❹ 7.94 mmol)及THF (20 mL)之混合物於-78°C (內部溫度）添加正丁基鋰（2.73 Μ在正己烷中之溶液：3.49 mL，9_53 mmol)，且混合物攪拌1小時。隨之將硼酸三甲酯U.07 mL，9.53 mmol)添加至混合物後，於攪拌下湲緩將溫度升至室溫。於冰上冷卻下將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將庚烷（3〇 ® mL)添加至殘留物，藉過瀘收集沉澱之固體且於減壓下乾燥，得到標題化合物（905 mg，3.40 mmol)。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.45- 1.60 (m, 1Η), 1.67- 1.80 (m, 1H)，1.94-2.08 (m，2H)，2.18-2.30 (m，2H)，3.92 (s，6H)， 3.96-4.07 (m，1H)，4.41 (s，2H)，6.61 (s, 2H)，7.18 (s， 2H)。 (17e) (3-{4-[(環丁氧基）甲基]_2,6_二甲氧基苯基}·6 甲氧基吡唑並[5，1-1)][1，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁醋 -105- 201004964 [化學式72]

(3-溴-6-甲氧基吡唑並[5,l-b][l，3]唾唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯（987 mg，2_83 mmol)、DME (80 mL)及水（28 mL)之混合物中依序添加{4-[(環丁氧基）甲基]-2,6-二甲氧基苯基}醒酸（904 mg，3·4 mmol)、碳酸鉀（785 mg, 5.68 mmol)、三苯基膦（370 mg, 1.42 mmol)及乙酸 10(63.7 mg， 0.282 mmol)，且混合物於90°C (內部溫度）攪拌3小時。將水添加至反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=2/1)’得到標題化合物（1.24 g， 2.53 mmol)。 ^-NMR (CDCla) δ ： 1.52 (s, 9H), 1.46-1.62 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.08 (br.s, 1H)，6.41 (s, 1H), 6.62 (s, 2H)。 -106- 201004964 (17f) 3-{4-[(環丁氧基）甲基]_26_二甲氧基苯基卜6_ 甲氧基-N-丙基-N-(四氫·2Η-峨喃_4-基）耻唑並[5,l-b][l，3] 噻唑-7-胺 [化學式73]

(3-{4-[(環丁氧基）甲基]-2,6-二甲氧基苯基}-6-甲氧基吡唑並[5，l-b][l，3]噻唑-7-基）胺基甲酸第三丁酯（123 mg, φ 0.251 mmol)及DMF (6 mL)之混合物於室溫添加氫化鈉 (60%於油中之分散液：13.0 mg, 0.326 mmol)，且混合物攪拌30分鐘。隨之將1-碘丙烷（35.4 μι, 0.326 mmol)添加至混合物之後，連續攪拌30分鐘。於冰上冷卻下將水添加至混合物，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。將二氯甲烷（6 mL)添加至形成之殘留物，添加三氟乙酸（1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除濾 -107- 201004964 液中之溶劑。 THF (10 mL)隨之添加至形成之殘留物，依序添加四氫-4H-哌喃-4-酮（49 μί，0.501 mmol)、乙酸（1 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉（106 mg, 0.501 mmol)，且混合物於室溫攪拌14小時。在冰上冷卻下於此混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液，直至混合物pH約爲中性，隨後添加乙酸乙酯。充分迴盪該混合物後，分離有機層，且該有機層以鹽 @ 水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。過濾混合物，且之後於減壓下餾除濾液中之溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析純化（正庚烷及乙酸乙酯之混合物：正庚烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標題化合物（98.0 mg, 0.19 mmol)。 ^-NMR (CDC13) δ： 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32- 1.44 (m, 2H), 1.46-1.66 (m, 3H), 1.69- 1.87 (m, 3H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.38 (td, J = 1.6, 11.6 Hz, 2H), 3.79 (s, Q 6H), 3.85 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.64 (s, 2H)。 [醫藥試驗實施例] 評估本發明化合物對CRF受體（CRFR)之結合能力。試驗方法及結果描述於下文。試驗實施例1 -108- 201004964 <CRFR結合試驗〉 (1) CRFR1-表現細胞之製備使用人類CRFR1高度表現細胞的膜部分作爲CRFR 結合實驗之材料。CRFR-表現細胞係以下述方式製備。使用人腦 cDNA 庫（QuickCloneTM Clontech)藉 PCR 得到全長 CRFR1基因。將所得DNA片段嵌入選殖載體內，並確認核苷酸序列。將具有適當核苷酸序列之cDNA鏈接至表現 # 載體（pcDNA3. 1 TM, Invitrogen)。將 CRFR1 表現載體導入 HEK293細胞，藉限制稀釋方法選殖在含有 G418 (1 mg/ml)之培養基中增殖之耐藥細胞。根據以下結合實驗，自所選殖細胞選擇每單位蛋白質之膜部分及蛙皮降壓肽之間具有高度結合親和性的細胞。所選擇之細胞用於實驗。 (2) 膜部分之製備收集於（1)中所得之選殖細胞且懸浮於冰冷膜緩衝劑 (50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 mM DTT, O 蛋白酶抑制劑雞尾酒（COMPLETE1"' Roche Diagnostics) pH 7.3)中，且之後於冰上冷卻下（刻度5，10秒，2-5 倍，冰冷卻）以 Polytron (KINEMATICA)破壞細胞，之後離心（2,000 rpm，5分鐘，4°C)，之後收集上清液。將膜緩衝劑添加至沉澱物，且對混合物施以Polytron處理（條件如前）且離心（條件如前），且收集所得上清液，且與先前之上清液結合。將此物離心（1 3,000 rpm ( 1 8,000 X g) ’ 30分鐘，4eC)製備分散之懸浮液。進行分散懸浮液之蛋白質檢測，此物以含有0.1% BSA之膜緩衝劑稀釋至蛋 -109- 201004964 白質濃度爲200 pg/ml，作爲細胞膜部分使用。 (3) 結合實驗： CRF之結合性競爭實驗係使用96孔板藉SPA (GE H e a 11 h c a r e)方法進行。5 pg細胞膜部分蛋白質、1 m g SPA 珠粒及 100 pM 125I-CRF (Perkin Elmer)之混合物於試驗化合物存在下放置於室溫至少2小時，使用TopCount (註冊商標；Perkin Elmer)測量離心（1，200 rpm (260 x g)，5分鐘，室溫）後各孔之放射活性。 β (4) 結合能力之計算自各値扣除添加4,000倍過量非放射活性蛙皮降壓肽 (爲非專一性結合）之放射活性，且形成之値以百分比（對照組之％)表示’ 100%爲未添加試驗化合物（對照組）之放射活性。自結合抑制曲線計算IC50値 '該曲線係以試驗化合物濃度爲水平軸且％ (對照組之％)爲垂直軸繪得。 <試驗結果> 〇如下表所示，本發明化合物對CRFR1展現優異之結合能力。 -110- 201004964 [表1] 抡合物編號 (實施例編號） CRF1受體結合能力 Ι〇5〇 (πΜ) 1 52 2 70 3 65 4 34 5 29 6 39 7 46 8 63 9 101 10 98 11 37 12 82 13 63 14 90 15 70 16 29 17 36

工業應用根據本發明，可提供包含3-苯基吡唑並[5, l-b]噻唑類化合物或其鹽之醫藥組成物，該類化合物展現CRF受體拮抗性。本發明化合物及其鹽具有優異CRF受體拮抗性及作爲藥物之充分醫藥活性、安全性及醫藥動力性質。本發明醫藥組成物可用於治療或預防與CRF及/或 CRF受體有關之疾病，且特別可作爲以下疾病之治療或預防劑：憂鬱、憂鬱症候群、焦慮、腸躁症、睡眠障礙、失眠、酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群、與壓力有關之腸胃功能障礙、神經性厭食症、進食障礙、術後腸阻塞、缺血性神經病變、中風、興奮性毒性神經病變、痙攣、癲癇、高血壓、精神分裂症、雙極性情感障礙或癡呆。 -111 -

Claims

201004964 七、申請專利範圍 1 ·—種由下式n、Kc R2 MI)所示之化合物或其鹽

R1係表示式; 係表不四氫咲喃基甲基、四氫哌喃基甲基或四氣哌喃基； A11係表示單鍵、伸甲基或1,2-伸乙基； A12係表示C1-6烷基或C3_6環烷基或具有甲基之 C3-6環烷基； R3係表示甲氧基、氰基、環丁氧基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基；且 R4係表示甲氧基或氯。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2 係爲四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-3-基、（四氫哌喃-4-基）甲基或（四氫呋喃-3-基）甲基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，中R1係爲正丙基、正丁基、正戊基、環丙基甲基、項丁基甲基、2-(環丙基）乙基或（2-甲基環丙基）甲基。 -112- 201004964 4 · 一種使用於以下疾病之治療或預防用劑：憂鬱、憂鬱症候群、焦慮、腸躁症、睡眠障礙、失眠、酒精依賴症、酒精戒斷症候群、藥物依賴症、藥物戒斷症候群、與壓力有關之腸胃功能障礙、神經性厭食症、進食障礙、術後腸阻塞、缺血性神經病變、中風、興奮性毒性神經病變、痙攣、癲癇、高血壓、精神分裂症、雙極性情感障礙或癡呆，其包含如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。

-113- 201004964 四、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件符號簡單說明：無

201004964 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)

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