CZ300315B6 - Na šesticlenném kruhu substituované bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, zpusob jejich výroby, jejich použití a léciva tyto látky obsahující - Google Patents
Na šesticlenném kruhu substituované bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, zpusob jejich výroby, jejich použití a léciva tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300315B6 CZ300315B6 CZ20021243A CZ20021243A CZ300315B6 CZ 300315 B6 CZ300315 B6 CZ 300315B6 CZ 20021243 A CZ20021243 A CZ 20021243A CZ 20021243 A CZ20021243 A CZ 20021243A CZ 300315 B6 CZ300315 B6 CZ 300315B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridin
- imidazo
- amine
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 381
- -1 di-methyl-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 112
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 45
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- DBSZHMDLFTYHCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-cyclohexyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=CN2C(NCC(=O)OC)=C(C3CCCCC3)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 DBSZHMDLFTYHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJHLJLVCODCDRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=CN2C(NCC(=O)OC)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SJHLJLVCODCDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RNJOSDPERJTCPP-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CN2C(NC3CCCCC3)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 RNJOSDPERJTCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- IBQUNDMMHJFCRV-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1N=C2C=C(C)C=CN2C=1NC1CCCCC1 IBQUNDMMHJFCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UPKXVAUIFRJLMR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CN2C(NCC(=O)OC)=C(C=3C=C(OC)C=C(OC)C=3)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 UPKXVAUIFRJLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OJKGKXFWINYCLG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(furan-2-yl)-6-(6-isocyanohexyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3,5-diamine Chemical compound N1=C2N=C(Cl)C(CCCCCC[N+]#[C-])=C(N)N2C(N)=C1C1=CC=CO1 OJKGKXFWINYCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- FUASHRQTGWSFGV-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-(2-cyclohexyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamide Chemical compound C1CCCCC1C=1N=C2C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 FUASHRQTGWSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- IKJLRFFJLLYRLC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,6-dimethylanilino)-6-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=C(C=2C=C(O)C=CC=2)N=C2N1C=C([N+]([O-])=O)C=C2 IKJLRFFJLLYRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YNHPZXNQZKXXNH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-thiophen-2-yl-6-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3,5-diamine Chemical compound NC=1N2C(N)=C(C(C)(C)CC(C)(C)C)C(Cl)=NC2=NC=1C1=CC=CS1 YNHPZXNQZKXXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- VNXZWZCVHSEAAO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(cyclohexylamino)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=C(NC2CCCCC2)N2C=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C2=N1 VNXZWZCVHSEAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- GFDFZTFQPIBNSQ-UHFFFAOYSA-N (+)-homo-18-epiormosanine Natural products C1C(C23)CCCN3CN3CCCCC3C32CN2CCCCC2C1C3 GFDFZTFQPIBNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZTKMNAHYVMMGV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(6-isocyanohexyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(NCCCCCC[N+]#[C-])N2C=C(C)C=CC2=N1 LZTKMNAHYVMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCIUYVJZFSNGKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(6-isocyanohexyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(NCCCCCC[N+]#[C-])N2C=CC(C)=CC2=N1 BCIUYVJZFSNGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- CGNJNFZTDWGNSF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound NN1CN=CC=C1 CGNJNFZTDWGNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- AFZOKRVZGDQQLA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2-methoxyphenyl)-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)N2C=C(Br)C=CC2=N1 AFZOKRVZGDQQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N Aloin Natural products O=C1c2c(O)cc(CO)cc2[C@H]([C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)c2c1c(O)ccc2 AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- GFDFZTFQPIBNSQ-LDIYZUBKSA-N Homoormosanine Natural products N12[C@H]3[C@H](C[C@H]4[C@@H]5N(C[C@@]3([C@@H]3N(C1)CCCC3)C4)CCCC5)CCC2 GFDFZTFQPIBNSQ-LDIYZUBKSA-N 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFHJQYHRLPMKHU-CGISPIQUSA-N aloin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-CGISPIQUSA-N 0.000 claims 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVPXQMYCTGCWBE-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-2,4,4-trimethylpentane Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)[N+]#[C-] YVPXQMYCTGCWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJCPMQQLTJQIJK-UHFFFAOYSA-N 1,6-diisocyanohexane Chemical compound [C-]#[N+]CCCCCC[N+]#[C-] WJCPMQQLTJQIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GGCPOTYAWKDNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxy-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 GGCPOTYAWKDNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFRQMVYLVUAVAV-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1,5-diamine Chemical compound NN1CN=CC(N)=C1 KFRQMVYLVUAVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYXGRIWJJPZJRM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,5,7-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1N=C2C=C(C)C=C(C)N2C=1NC1CCCCC1 FYXGRIWJJPZJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- PNXMBMAKRUYPEP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(butylamino)-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=CN2C(NCCCC)=C(C=3C=C(O)C=CC=3)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 PNXMBMAKRUYPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical class CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=N1 GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKTWCWIAFVIKCE-UHFFFAOYSA-N 2-anthracen-9-yl-7-methyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)N4C=CC(=NC4=N3)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MKTWCWIAFVIKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006532 (C3-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZQWBOKJVVYNKTL-AUEPDCJTSA-N (e)-1-[6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-n-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]methanimine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(\C=N\OCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N2C=CSC2=N1 ZQWBOKJVVYNKTL-AUEPDCJTSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWJZSSIJOQJOC-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trimethyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C21 YGWJZSSIJOQJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=N1 IDQNBVFPZMCDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1[N+]#[C-] DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1 YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1C POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSQLXNYUUMEIO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-6-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(N)=C(Br)C=C1Br NGSQLXNYUUMEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUYMDMBXIMIGK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C(Br)C=C1Br BLUYMDMBXIMIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGBXAQMUBGGKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 RWGBXAQMUBGGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGOPLMXLMKSAL-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-methyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N3C(C)=C(Br)C=C(Br)C3=N2)NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C1OC ATGOPLMXLMKSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOTUAOWKWUKAB-UHFFFAOYSA-N 6-isocyanohexan-1-amine Chemical compound [N+](#[C-])CCCCCCN IOOTUAOWKWUKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRTXRTVJTWITJ-UHFFFAOYSA-N 6-propylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=CC(N)=N1 JDRTXRTVJTWITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 244000140995 Capparis spinosa Species 0.000 description 1
- 235000017336 Capparis spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N dimethylphenyl isocyanide Natural products CC1=CC=CC(C)=C1C#N QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanide Chemical compound CCCC[N+]#[C-] FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJISKOJWAXZEH-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-[2-(furan-2-yl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=COC=1C=1N=C2C=CC(C(F)(F)F)=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 JMJISKOJWAXZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWAKVXIKSJIJP-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-[6,8-dichloro-2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=COC=1C=1N=C2C(Cl)=CC(Cl)=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 GRWAKVXIKSJIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDVGUXOXNYJRV-UHFFFAOYSA-N n-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=CN2C(NC)=CN=C21 GPDVGUXOXNYJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Rešení se týká na šesticlenném kruhu substituovaných bicyklických derivátu imidazo-3-yl-aminu obecného vzorce I majících analgetické úcinky, kde mají substituenty specifický význam, ve forme bází nebo jejich farmaceuticky prijatelných solí, zpusobu jejich výroby, jejich použití a léciv tyto látky obsahujících.
Description
Pro jednotlivé sloučeniny ze třídy imidazo-3-yl aminy jsou známé zajímavé tármakologické vlastnosti. Tak jsou popsané určité imidazo[l,2-a]pyridiny jako krevní tlak snižující účinné látky (GB-B I 135 893), jako antihelminika a antimykotika (J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985) a jako antisckretorické účinné látky pro ošetření zánětlivých onemocnění (EP-A 0 068 378). Účinek jednotlivých imidazopyridinů proti zánětlivým onemocněním obzvláště žaludku popisují také EP A 0 266 890 a J. Med. Chem. 1987, 30, 2031 2046, Další pro jednotlivé zástupce ze třídy imidazo-3 yl aminů popisované tármakologické účinky jsou antibakteriální vlastnosti (Chem.
2D Pliarm. Bull. 1992.40, 1170), antivirální vlastnosti (J. Med. Chem. 1998,41,5108 5112) jakož i účinek jako antagonistů benzodiazepinových reeeptorů (J. Heteroeyelic Chem. 1998. 35, 12051217),'
Vzhledem k těmto zajímavým účinkům byly v minulosti syntetisovány různé sloučeniny ze třídy substituovaných imidazo-3-yl aminů. Obzvláště bylo zkoušeno zvětšení počtu dostupných substituovaných ímidazo-3-yl-aminů kombinatorickými syntézními způsoby. Tak popisuje C. Blaekburn a kol. v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472 trojsložkovou syntézu v pevné fázi pro výrobu imidazo-3-yl-aminů a v Tetrahedron Lett. 1998. 39. 3635-3638 troj komponentní kondensaci k paralelní syntéze imidazo-3-yl-aminů. Podobná jako posledně jmenovaná reakce ii) je syntéza, publikovaná K. Goebkem a kol. v Synlett 1998, 661-663. Vícesložkovou reakci pro kombinatorickou syntézu imidazo-3-yl-aminů, pomocí které se vyrobí také isolované imidazo5 aminy, popisuje také 11. Bíenaymc a K. Bouzid v Angew. Chem. 1998, I 10 (16), 2 349 2 352.
Šíře variaci substituentů na aminovém dusíku a v poloze 2 imidazolového kruhu, možná podle stavu techniky, je však omezená.
Pod st ata vynálezu
4() Úkolem předloženého vynálezu tedy je příprava dalších bicykliekých imidazo-3-yl-aminů, u kterých alespoň jeden substituent na aminoskupině a na ne k imidazolovcniu kruhu patřícím atomům šestičlenného kruhu, jakož í substituent v poloze 2 imidazolového kruhu je různý od vodíku a léčiv tyto látky obsahujících.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou bicyklické imidazo-3-yl-aminy obecného vzorce I
vc kterém
X značí skupinu CR4 nebo dusíkový atom a (I),
- 1 C'7. 300315 B6
Y značí skupinu CR5 nebo dusíkový atom.
s tím opatřením, že X a Y neznačí současně dusíkový atom,
R1 značí skupinu (CHiRC-N, kde n = 4. 5 nebo 6; nesubstituovanou nebo jednou nebo dvakrát methylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu; eykloalkyíovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy: skupinu CH^CIbR, přičemž R - d morfolinoskupina; 1,1,3,3 tetramethylbulylovou skupinu nebo skupinu CH2R\ přičemž Ra značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR'j, kde R' = nerozvětvená alkylová skupina s I až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OR'b, kde R' = nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu Si(RXRVRz). přičemž R\ R' a Rz značí nezávisle na sobě nerozvětvenou alkylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, eykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R značí vodíkový atom; skupinu CORl\ přičemž R1’ značí nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 ulitikovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo eykloalkyíovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovým i atomy; skupinu Cl [?('H;CO(ORl). přičemž IC značí nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomv nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, adamantylovou skupinu, nesubstituovanou fenylovou skupinu, 1 naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou. 3-pyridy lovou, 4-pyridy lovou, thiazolylovou nebo luroylovou skupinu; benzylovou skupinu: skupinu OBCI l2Rd, přičemž R1' značí nesubstituovanou fenylovou skupinu; nebo skupinu CONIIRL přičemž RL značí nerozvětvenou alkylovou skupinu s I až 8 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, eykloalkyíovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
R' značí nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až. 8 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; eykloalkyíovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; nesubstituovanou nebo jednou nebo dvakrát substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty jsou zvolené ze skupiny, sestávající z OH. OCtb, CH;. F. Cl. Br. 04, -NH-CO-CH;, fenoxy a 4-chlorfenoxy; nesubstituovanou tury lovou, pyridy lovou. thieny lovou. fenanthrenylovoli a anthraeenylovOU skupinu; nesubstituovanou nebo jednou methylovou skupinou substituovanou pyrrolylovou skupinu,
R1, R\ R6 a R7 jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom: nitroskupinu; aminoskupínu; hydroxyskupinu: tri íluormethy lovou skupinu; atom chloru, fluoru nebo bromu; kyanoskupinu; alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou: nebo skupinu OR , přičemž R’’ značí benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo
R*’ a R značí společně můstek -CH=CH-CH=CH- a zbytky RJ a R\ pokud jsou přítomné, značí vodíkový atom.
stím opatřením, že alespoň jeden ze zbytků R4, R\ R6 nebo R přítomných v molekule není vodíkový atom a když Rl značí methylovou, ethylovou, propylovou, n-butylovou. isobutylovou, CO(O methylovou) nebo benzylovou skupinu, R' neznačí methylovou skupinu, a když některý ze zbytků R4, R\ Rh a R značí O benzylovou skupinu nebo R4 značí nerozvětvenou O-alkýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy. R1 neznačí skupinu OCR'1, přičemž R1 znáči vodíkový atom nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s I až 5 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu sc 3 až 5 uhlíkovými atomy, ve formě bází nebo farmaceuticky přijatelných solí.
i
C7. 300315 B6
Podle předloženého vynálezu jsou při lom výhodné takové sloučeniny, ve kterých
R2 značí vodíkový atom.
R1 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (ChhTCN, kde n = 4, 5 nebo 6. skupinu CITCO(Omethyl), 2,6-dimethvlfenylovou skupinu. 1,1,3,3-tetrarncthylbutylovou skupinu nebo n buty levou skupinu a
R'je zvolený ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou, 3-pyridylovou. 2-furylovou, 2-pyrrolovou, methylovou, terč.-butylovou, 3-hydroxyfenylovou, 3,4-dimcthoxyfenylovou, 2.3 -dichlorfenylovou. 2,4-dichlorfenylovou, 2-mcthoxy feny lovou. 2,3-dimethoxyfeny lovou, 3-bromfeny lovou, 4-brom-2-fluorfenylovOU, 5-brom-2-ťluorfenylovou. 3 brom 4 tluorfenylovou. 3-chlorfenylovou, 3.4-dichlorfenylovou. 3 fluorfeny lovou, 3-methylfenylovou, 3-fcnoxyfenylovou, 3-(4 ehlorfenoxyjfeny lovou, 2-chlor-4-tluorfenylovou, 2 chlor-6-fluorfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou. 2.5-dimethylfenylovou. 2-bromfenylovou, 2-fl uorfenv lovou a 2 (trifluormethyl )fen\lovou skupinu.
Zbytky R4. R\ RA a R' jsou podle předloženého vynálezu buď zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, nitroskupinu, aniinoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, Πιιοπι a bromu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, nebo skupinu OR' , kde R značí benzylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytku R4. R\ R(l a R musí být různý od vodíku, nebo Rh a R tvoří společně můstek -CH-CH CH=CH a zbytky R4 a R\ pokud jsou přítomné, značí vodíkový atom.
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu na šestičlenném kruhu substituované bicyk!ické imidazo-3-yi-aminové deriváty, zvolené ze skupiny zahrnující
7-ch]or-2-ťuran-2-yl-<6-isokyanohexyl)imidazo[I,2-a]pyrimidin-5,5-diamin, (5.7—dimethyl—2—pyridin—2--yIimidazo[ 1.2—a]pyrimidin—3—yl)—<6—isokyanohexy I )amin,
7-chlor-(1.1,3,3-tetramethylbutyl)-2-thiofen-2-ylimidazo[ 1.2—a]pyrimidin 3,5 diamin, [6-brom-2-( 2-mcthoxy feny I jimidazo] 1.2—ajpyridin—3—ylj—( 1,1,3,3-tetramelhyl butyl )amin. N-[4-(8-benzyloxy 3 cyklohexylaminoimidazof 1.2—a]pyridin 2 yl)fenyl]acetamid, methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3.5-dimctlioxyfenyl)imidazo[ 1.2 ajpyridin— 3-y lamino]octové.
[8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxy fenyl jimidazo] 1,2-ajpyridin—3-yl]cyklohexy lamin, cyklohexy l-[6.8-dibrom-2-(2-niethoxYfenyl)-5-methyl imidazo] 1.2 ajpyridin-3 yljamin. 3-[3-(2,6~di methyl feny lamino)-6 nilroimidazo] 1,2—ajpyridin—2—y I jťenol, [6-brom-2-(2-mcthoxyfenyl)imidazo[l .2—ajpyridin—3—vlJ—( I ,l.3.3-letramethylbutyl)amin.
[6,8-dibrom-2-<2,3-dimetho\yfenyl) 5 methylímidazo] 1.2—ajpyridin—3—vij—(1.1,3.3-tetramethyl butyl )amin, cyklohexyl (2 fenylimidazo]1.2-ajchinolin-1-yljamin, [6-(2- cyklohexyl-5-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)hexylJmethylidyn-ainmonium. (2,6-dimethylimidazo[ 1,2-ajpyr id i n-3 yl) (1,1,3,3-tetramethylbutyl)amin. cyklohexyí-(2,7-dimethy I imidazo] 1.2 -ajpyridin—3—yljamin.
cyklohexyl-(2,5,7-trimethylimidazo] 1.2-ajpyridin-3-yljamin, [2 (3.4-dimetho\yfenyl)-ó-methylimidazo] 1,2-a]pyridm-3-yl]-(6-isokyanohexyl)amin, (2,7-dimethyl imidazo] 1.2-a]pyridin-3-yf)-(1,1,3,3- letramethylbutyDaniin, (2.8-dimethylimidazof! ,2—a]pyridin—3—yl)—(1. i .3,3-tctramethylbutyl)amin, (1,1,3,3—tetrarnethy Ibutyl)—(2,5,7—triincthyíimídazof 1,2--a]pyridin—3—yl)amin. [2-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanoliexyl)ainin. (6-isokyanohexyl)-[2-(2-rncthoxyfenyl)- 6-methylÍinidazo[l,2-ajpyridin-3-y Ijamin, ? cyklohexy l-(2-furan-2-yl-6-trifluormethylimidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)amin; (8-benzyloxy-2-cyklohexylÍmidazo[ 1,2—ajpyridin · -3-yljcyklohexylamin. (8-benzyloxy-2-methylimidazo[l,2 ajpyridin—3—yI)—cyklohexylamin. (8-benzyloxy-2-mc{liylimidazo[1.2 ajjpyridin—3—yl)—(1,1,3,3—tetramcthytbutyl)arnín, methylester kyseliny (8-bcnzyloxy-2-cyklohexylimidazo[ 1„2—ajpyridin- 3 ylamino)oetové.
ío methy lester kyseliny (8-benzyloxy-2-methyliinidazol 1,2-a]pyridin 3 ylamino)oetové. butyI (2 eyklohexyl-5-propylirnidazof 1,2-ajpyridin 3 -yljamin.
N cyklohe\yl-N-(6,8-dichlor-2-íuran 2 ylimidazofi ,2-ajpyridin 3-yI (aeetamid, N-eyklohexyl-N-(2-turan-2-y! 6 trifluormethyl imidazof 1,2- -ajpyridin— 3-yIjacetamid, N-(8-benzvloxy-2-cyklohexyl imidazof 1 ,2-a]pyridin-3-yl)-N-eyklohe.xylacetamid, ií (5-methyl-2-fcnanthren 9-ylimidazo[ 1.2—ajpyridin—3—yI)—(1,1.3.3 tetramethyibutyl)amin, (2-anthracen-9-y 1-7-methylimidazo[ 1,2—ajpyrimidin—3—yl)—(1.1,3,3 tetramethylbutyl)amin nebo cyklohexyI—[7—methy 1—2—(I-methyl 1 H-pyrrol-2-yl)imidazo[ 1,2-ajpyrimidin 3 vIjamin.
Pokud obsahují na šestičlenném kruhu substituované bicyklické imida/o-3 yl aminové deriváty podle předloženého vynálezu opticky aktivní uhlíkové atomy, jsou také enantiomery těchto sloučenin a jejich směsi předmětem předloženého vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou kromě toho léčiva, obsahující jako účinnou látku alespoň ?5 jeden bicyklieký imidazo-3-yl-amin obecného vzorce 1, vc kterém mají R1 až. R', X a Y výše uvedeny význam, ve formě báze nebo farmaceuticky přijatelně soli. výhodně s kyselinou bromovodíkovoti, kyselinou sírovou, kyselinou inethansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou. kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou filmařovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou a/nebo kyselinou asparagovou, nebo ío obzvláště s kyselinou chlorovodíkovou.
Překvapivě bylo při tom zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nejen potenciální účinné látky pro indikace, uváděné podle stavu techniky, ale vykazují také analgetieký účinek.
Obzvláště výhodně obsahuji léčiva podle předloženého vynálezu jako účinnou látku alespoň jeden bicyklieký imidazo-3-yl-amin, zvolený ze skupiny zahrnující
7-chlor-2 furan-2-yl-(6-isokyanohexyl)imÍdazo[1.2-a]-pyrimidiri-3.5-dÍamin, (5,7—dimethy t—2—pyridin—2—yl imidazof 1.2-a]pyrimidin-3-ylH6-isokyanohexyl)amin,
7-chlor (i .13,3-tetramethylbutyl)-2-thiofen-2-ylimidazo[1.2 a]pyrimidin-3.5-diamin, [6-brom 2-(2-metlioxyfenyl)imidazo[1,2—ajpyridin—3 yl] (1.1,3.3-tetramethylbutyl)amin. N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylaminoimidazo[ 1.2 -a]pyridin-2-yl)fenyl]acetamid.
-4 CZ 300315 B6 methylester kyseliny f8-bcnzy'loxy-2-(3,5-diniethoxyfeny])-imidazof 1.2-ajpyridin 3-ylaminojoctové.
[8-benzyloxy-2-(3,5-diniethoxyfenyl)imidazo[l ,2—ajpyridin—3—yljcyklohcxylamin. cyklohexyl [6.8—dibrom—2—(2—mcthoxyfcnyl)—5—mctliylimidazo[ 1.2—a]pyridin—3—yl]amiri.
3-[3-(2,6-dimethylfcnylamino)-6-nítroimidazo[l .2—a]—pyridin 2-y IJfenol.
[6 brom -2 (2 -methoxyfenyl)imidazo[l ,2 ajpyridin—3-yl]—( 1,1.3.3 tetramethy lbutyl)amin.
[6.8-dibrom-2-(2,3- dimethoxyfenyl)—5—methylimidazo[ 1.2—ajpyridin—3—yI]—(1.1,3.3—tetramethy lbutyl)amin, eyklohexyl-(2-ťenyliniidazo[! .2—ajehinolín— 1 —yl )arnin, o [6-(2-cyklohexyl-5-mcthy lim idazo[1.2-a]pyridin-3-y lamino )he\yl]inethyl idy nammonium.
(2.6-dimethylimidazo[l ,2 -ajpyridin 3 -yl>-(1.1,3.3-tetramethy]butyl)amin. eyklohcxyl-(2,7-dimelhylimidazo[ 1,2 ajpyridin- 3-yl)amin, cyklohexyl-(2.5,7-triinethylimidazo[ 1,2 ajpyridin—3—yl)amin, [2 (3,4 diniethoxvfenyl)-6-niethylimidazo[l.2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl)aiiiin.
? (2,7—dimethy limidazo[ 1.2—ajpyridin—3—yl >—(1,1,3.3- tetramethy 1 butyl )am in, (2.8-dimethylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-\lH 1-1,3.3—tetramethy Ihutyl )amin, (1,1,3,3—tctranicthylbuty I)—(2,5.7—trimelhy I imidazo[ 1.2 a]pyridin- 3 -yl)amin, f2—(3.4—dimethoxyfenyI)—7—methyliinidazo[ 1,2 ajpyridin-3-yl] (6 isokyanohexyljamin, (6-isokyanohexyl)-[2-(2-methoxyfenyl)-6-methylimidazo[1,2 ajpyridin—3—yljamin.
o cyklohexyl-(2-furan-2-yl-6-trifluonncthylimidazo[l,2 ajpyridin—3—yI)amin; (8-benzyloxy-2-cyklohexylimidazo[l,2 a]pyridin-3-yl)cykiohexylamin, (8-benzyloxy-2-inctliylimidazo[1,2—ajpyridin 3 yl)cyklohexvlaniin. (8-benzyloxy-2-methyliinidazo[l,2 ajpyridin 3 y 1)-(1.1.3,3—tetramethyIbutyl)amin. methylester kyseliny (8-benzyloxy 2 cyklohexylimidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)oetové.
methylester kyseliny (8-benzyloxy 2 -methylimidazo[1.2-a]pyridin-3-ylamino)octovc, buty l-(2-cyklobexyl-5-propylimidazo[ 1.2- -ajpyridin—3—yl)amin, N-cyklohe\yl-N-(6.8-dichlor-2 furan 2 ylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)acetamid. N-eyklohexyl-N-(2 luran 2—yI—6—triflnormetliylimidazo[ 1.2—ajpyridin—3—yl)acetamid.
N-(8-benzyloxy 2 cyklohexylirnidazo[ 1,2-ajpyridin-3-yl)-N-cyklobexylacetamid, o (5-niethyl-2-fenanthren 9 ylimidazof 1.2—ajpyridin—3—yl)—( 1 -1,3,3—tetramethyIbutyl)amin, (2-anthracen-9-vl-7-methylimidazo[l.2-a]pyrimidÍn-3-yl)-(l,l,3.3-tetramethylbutyl)amiii nebo cyklohexyl [7 methyl-2-( 1-methyl-11 l-pyrrol-2-yl)tmidazof 1.2—ajpyrimidin 3-yl]amin nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se jeví jako ligandy na bolest relevantního «2—subtypu lidského α-adrenového receptoru. Obzvláště výhodné je tedy použití bicvklických derivátu
- 5 CZ 300315 B6 imidazo—3—yl—aminu podle předloženého vynálezu společně sjednou nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
Pro výrobu odpovídajících léčiv se vedle alespoň jedné účinné látky podle předloženého vynálezu používají nosné materiály, plnidla. rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojívá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom. zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně. intradermálně, intramuskulárne, intranasálně, buccálně nebo místné. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáva sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Účinné látky podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplasti, popřípadě za přídavku prostředků, podporujících penetraci kůží. jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat účinné látky podle předloženého vynálezu protrahovanč.
Množství účinné látky, aplikované na pacienty, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, druhu aplikace, indikaci a stupni tíže onemocnění.
Syntéza sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí tak. že se amidiny obecného vzorce II. obzvláště deriváty 2-aminopyridinu a 2-aminopyrimidinu, které jsou komerčně nabízené firmami, jako je například Aeros, Avoeado, Aldrieh. Fluka, Laneasler. Maybridge, Merck. Sigma nebo I Cl—Jp. nechají reagovat s nejrúznějšími ketony nebo výhodně aldehydy obecného vzorce III a isonitrily obecného vzorce IV za přítomnosti 20% kyseliny chloristé ve trojsložkové reakci. R1 až R', X a Y mají významy, uvedené výše u obecného vzorce I.
Rro bezproblémový průběh reakce je přitom podstatné, aby se výchozí látky přidávaly postupné v pořadí amidin obecného vzorce II, keton nebo aldehyd obecného vzorce lil a isonitriI obecného vzorce IV. Výhodně se reakce provádějí v dichlormethanu (DCM) při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C, obzvláště 10 až 20 °C.
Pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých R’ neznačí vodíkový atom, sc ve výše popsané reakci vznikající sloučeniny, které byly výhodně nejprve rozpuštěny v tetrahydrofuranu. vždy podle požadovaného konečného produktu nechají reagovat se sloučeninou RTIal. přičemž Hal značí atom bromu, jodu nebo obzvláště chloru, například s popřípadě substituovaným alkylchlondcm, arylehloridem nebo chloridem kyseliny, nebo s popřípadě substituovaným isokyanátem RcNCO za přítomnosti morfolinové pryskyřice (například polystyren-morfolinu firmy Argonaut) v dichlormethanu v průběhu 0,25 až 24 hodin při teplotě v rozmezí 10 až 40 °C podle následujícího reakčního schématu:
-6CZ 300315 B6
1. ) R2Hal nebo RéNCO polymerně vázaný raorfolin; DCM, t = 10 až 40 °C , 12 až 24 h
2. ) polymerně vázaný tris(2-aminoethyl)amin
(I)
Přebytečné reagencie se potom z reakční směsi odstraní filtrací přes vrstvu s polymerně vázaným tris(2-aniinomethyl)aminem (výrobce Novabiochem) nebo 3 (3 merkaptofenylj-propanaminometliylpolystyrenein a filtrát se výhodně zkoneentruje ve vakuové odstředivce. Celý postup sc dá mimo j iné také provádět v automatisovaném syntézním zařízení.
Sloučeniny obecného vzorce I lze převést s fyziologicky přijatelnými kyselinami, výhodně kyselinou bromovodíkovou. kyselinou sírovou, kyselinou methansulfoliovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou manlo dlovou, kyselinou filmařovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou a/nebo kyselinou asparagovou a obzvláště kyselinou chlorovodíkovou, o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se tvorba soli provádí v rozpouštědle, obzvláště dietliylelheru, díisopropyIetheru. alkylesteru kyseliny octové, acetonu nebo 2-bulanonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Pro tvorbu hydrochloridu je vhodný alternativně také triniethylsi lan ve vodném roztoku.
P ř í k I a dy provedení vynálezu
Následující příklad y provedení vynález blíže objasňují, bez toho, že by byl na ně omezen.
?(i Syntéza se provádí na automatickém zařízení firmy Zymark podle následujícího všeobecného syntézu íbo předpisu:
Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se matuiehiě opatří míeliadlem a na Caper Station se uzavře šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavka se robotem
- 7 C7. 300315 B6 i umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 15 °C. Robot 2 pipetuje postupně následující reagencie
I.) I ml 0,1 M roztoku amídinu + 20% HClOj v dichlormethanu
2.) 0,5 ml 0.5 M roztoku aldehydu v dichlormethanu
3.) 0.575 ml 0,2 M roztoku isonitrilu v dichlormethanu.
Reakční směs se při teplotě 15 °C míchá v jednom z míchacích bloku po dobu 660 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje na filtrační stanici. Zkumavky se přitom dvakrát propláchnou vždy to 1 ml dichlormethanu a 200 μΙ vody.
Ustrojí se zkumavkami se potom manuelnč umístí na zařízení pro zpracování. Zde se reakční směs na vortexteru smísí se 3 ml 10% roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlormethanu. Ve spi novém reaktoru se důkladně mísí po dobu 10 minut a pomalým snižováním otáčivého pohybu se iš vytvoří zřetelné fázové rozhraní. Toto fázové rozhraní sc opticky detekuje a organická fáze se odpipetuje. V následujícím kroku se reakční směs znovu smísí s 1,5 ml dichlormethanu, roztok se protřepe, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Organické fáze se spojí a vysuší se pomocí
2,4 g granulovaného síranu horečnatého. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuové odstředivce.
7ii Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně dostupná. Každá substance se analysuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR.
Příklad 1 ehlor-2-furan-2-yl-(6-isokyanohexyl)imidazo[ 1,2—a]pyrimidín—3,5—díarnin (I)
Sloučenina 1 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2,6 diamíiio-4chlorpyrimidinu (0,1 M, dichlormethan (DCM)), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0.2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furanu (0,3 M, DCM) a Ι0μ1 kyseliny chloristé (vv (koncentrace) - 20 % (hmotn.)).
Vypočtená hmotnost: 360.85;
zjištěná hmotnost: 359,2 (ESI-MS).
Příklad 2 (5,7 dimethyl-2-pyridin-2-ylimidazo) 1,2-a]pyrimidin-3-yl) (6 isokyanohexyl)amin (2)
I \
Sloučenina 2 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-4.6dimethyIpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM). 0,500 ml roztoku pyridin—2—karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w ~ 20 %).
Vypočtená hmotnost: 360,85;
zjištěná hmotnost: 359,2 (ESI-MS).
Příklad 3 (2-cyklohexyl-5-methylimidazo[l,2-a]pyridin 3 -yl)—(1,1,3,3—tetraniethylbntyl)aniin (3)
4? Sloučenina 3 se připraví podle obecného syntézního předpisu zl.Otnl roztoku 2-ainino-6methylpyrimidiiiLt (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3.3-tetramethyIbutylisokyanidu (0,2 M.
DCM). 0.500 rnl roztoku cyklohexylkarbaklchydu (0,3 M, DCM) a 10 μ! kyseliny chloristé (w-20%),
Vypočtená hmotnost: 341,54:
zjištěná hmotnost: 342,4 (ESI MS).
- 8 CZ 300315 Bó
Příklad 4
7—chlor—(1.1,3.3 tctramctby lhuty I) 2tb iofcn 2 v li midazo[ 1.2- a]pyrimidin-3,5-diamin (4)
Sloučenina 4 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2.6-diamino-4chlorpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1.1,3,3-tctramethylbutylisokyanidu (0.2 M. DCM). 0.500 ml roztoku thiofen-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 pil kyseliny chloristé (w - 20 %).
Vypočtená hmotnost: 377,94; io zjištěná hmotnost: 378,3 (ESI—MS).
Příklad 5 [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)imidazo[ l.2-ajpyridin-3-yI]-(1. 1,3,3-tetraniethylbutyl)amin (5) i? Sloučenina 5 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-5-brom~ pyridinu (0,1 M, DCM), 0.575 ml roztoku l. 1.3,3-tetramethylbiitylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μ! kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 430,39;
zjištěná hmotnost M + ICO: 447,3 (LSI-MS).
Příklad 6 [6,8—dibrom—2-(2.3 -dimethoxyfenyt)—5—niethvlimidazo[ 1,2—ajpyridin—3—yll—( 1,1.3,3tetrametiiylbutyl)amin (6)
2? Sloučenina 6 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-aniino-3,5dibrom-6-inethylpyridinu (0,1 M. DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3.3-tetramelhylbutylisokyanídu (0.2 M. DCM). 0,500 ml roztoku 2,3-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M. DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w - 20 %).
Vypočtená hmotnost: 553.34;
5o zjištěná hmotnost M t 1120:572,1 (ESI—MS).
Příklad 7
N [4 (8 benzy!oxy-3-cyklofiexylaminoimidazo[l,2-a]pyridin 2-yl)fenyl]acetamid(7)
Sloučenina 7 sc připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 amino-3-beii35 zyloxypyridinu (0.1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0.2 M. DCM), 0,500 ml roztoku 4-acelainidobenzaldehydu (0,3 M. DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (\v = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 454,58; zjištěná hmotnost: 455,4 (LSI-MS).
3i) Příklad 8
3-(8-benzyloxy 3 butylaminoiinidazo[l,2-a|pyridin-2 yl)fenol (8)
Sloučenina 8 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 amino-3 benzyloxypyriditui (0.1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n buty li soky anidu (0.2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 387,49;
zjištěná hmotnost: 388.4 (ESI -MS).
-9CZ 300315 B6
Příklad 9
Methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dÍmethoxyfenyl)iinÍdazo[l ,2-a]pyridin-3-ylamino]octové (9)
Sloučenina 9 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0.1 M. DCM), 0,575 ml roztoku inethylestcru kyseliny isokyanooetové (0,2 M, DCM), 0.500 ml roztoku 3,5-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny ehloristé (w-20%).
io Vypočtená hmotnost: 447.50;
zjištěná hmotnost: 448,3 (ESI MS).
Příklad 10 [8-benzy loxy-2-(3.5-d i methoxy fenyl jim idazo[l ,2 -a]pyridin-3-ylJcyklohe\y lamin (10)
Sloučenina 10 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino 3 benzyloxypyridinu (0,1 M, DCM). 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0.2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,5- dimelhoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny ehloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 457,58; zjištěná hmotnost: 458.5 (ESI MS).
Příklad 11
Cyklohexyl-[6,8-dibrom-2-(2-incthoxyfenyl) 5 methyliinidazof 1.2-ajpvridin-3-yljamin (II)
Sloučenina 11 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 amino-3.5-di25 brom-6-nietliyIpyrÍdinu (0,1 M, DCM), 0.575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny ehloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 457.58; zjištěná hmotnost: 458,5 (ESI-MS).
io Příklad 12
3-(3-(2.6- dimethylfenylamino)-6-nitroimida/o[ 1,2-ajpvridin-2-yljfenol (12)
Sloučenina 12 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-5nitropyridinu (0,1 M. DCM), 0,575 ml roztoku 2.6-dimethylfenylisokyanidu (0.2 M, DCM), 0.500 ml roztoku 3 hydroxybenzaldehydu (0.3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny ehloristé (w = 20 %).
i? Vypočtená hmotnost: 376,42;
zjištěná hmotnost: 375,3 (ESI-MS).
Příklad 13 [6-brom-2-(2 methoxyfenyljimidazof 1,2-ajpyridin 3-y 1]-{1.!,3.3-tetramelhylbutyl)ainin (13)
4d Sloučenina 13 se připraví podle obecného syntézního předpisu z. 1,0 ml roztoku 2-antino-5brompyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbulylisokyanidii (0,2 M,
DCM), 0.500 ml roztoku 2-iiiethoxybenzaldehydu (0.3 M. DCM) a ΙΟμΙ kyseliny ehloristé (w - 20 %).
Vypočtená hmotnost: 430.39;
zjištěná hmotnost M + EEO: 447,3 (ESI-MS).
- 10CZ 300315 Bó
Příklad 14 [6.8- dibmm-2-í2,3-diincthoxy feny i)-5-methylimidazo[ 1,2 a]pyridin 3 yl] (1.1.3,3 tetramethylbutyl)amin (14)
Sloučenina 14 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 -amino 3.5dibrom-6-methylpyridinu (0,1 M. DCM), 0,575 ml roztoku 1.1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M. DCM), 0,500 ml roztoku 2.3-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a ΙΟμΙ kyseliny chloristé (w = 20 %).
io Vypočtená hmotnost: 553,34;
zjištěná hmotnost M + H2O: 572,1 (ESI MS).
Příklad 15
Cyklohexvl-(2-fenylíniidazof 1,2-a]ehínolin-I -yl)amin (15)
Sloučenina 15 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-aminochinolinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0.2 M. DCM), 0,500 ml roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w _ 20 %).
Vypočtená hmotnost: 341,46;
2(i zjištěná hmotnost: 342,3 (ESI-MS).
Příklad 16 [6-(2-eyklohexyl-5-methylimidazo[1.2-a]pyridin-3-ylamino)hc\yl]methylidyn ammonium (16)
Sloučenina 16 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-6methylpyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0.2 M, DCM), 0.500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (\v ~ 20 %).
Vypočtená hmotnost: 339,5; zjištěná hmotnost; 339.4 (ESI-MS).
Příklad 17 (2.6-dimethyliinidazo] 1,2-a]pyridin-3-yl)-(1, 1,3.3 tetramethy IbutyI)amiti (17)
Sloučenina 17 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-52’5 methy lpyridinů (0.1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3- tetramethylbulylisokyanidu (0.2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0.3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (vv - 20 %).
Vypočtená hmotnost: 273,4; zjištěná hmotnost; 274,3 (ESI-MS).
4o Příklad 18
Cyktohexyl-(2,7—dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)amin (18)
Sloučenina 18 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 ainino-4methy lpyridinů (0,1 M, DCM). 0.575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml
4> roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 243,4;
zjištěná hmotnost : 244,4 (ESI-MS).
- I l
Příklad 19
C\klohexyI—(2,5,7—trimethylimídazo[ 1,2—a]pyridin—3—yl)amin (19) ? Sloučenina 19 se připraví podle obecného syntezního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino—4.6-dimethyIpyridinu (0,1 M, DCM). 0.575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0.3 M. DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 257,4; zjištěná hmotnost: 258,4 (ESI-MS).
Přiklad 20 [2-{3.4-diniethoxyfenyl)-6-inethyliinidazo[1,2-ajpyridin—3-yI] (6 isokyanohexyl)amin (20)
Sloučenina 20 se připraví podle obecného syntezního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-5is metbylpyridinu (0,1 M, DCM). 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhcxanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4-dirnetho\ybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %),
Vypočtená hmotnost: 394,5; zjištěná hmotnost; 393,4 (ESI-MS).
Příklad 21 (2,7-dimcthyliinidazo[1.2 a]pyridin-3-yQ-(1,1,3,3—tetramcthylbiityI)ainin (21)
Sloučenina 21 se připraví podle obecného syntezního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino—4methylpyridinu (0,1 M, DCM). 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutyíisokyanidu (0,2 M,
2? DCM), 0.500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (\v = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 273,4; zjištěná hmotnost: 274,3 (ESI-MS).
Přiklad 22 (2.8 -dimethylimidaz.o)1.2—a]pyridin—3 yI) (1,1.3,3-tetramethylbutyl)amin (22)
Sloučenina 22 se připraví podle obecného syntézního předpisu z. 1.0 ml roztoku 2-amino 3 mcthy Ipyridinu (0,1 M. DCM), 0.575 ml roztoku 1,1,3,3 tetramethylbiitylisokvanidu (0,2 M. DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M. DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtena hmotnost: 273,4;
zjištěná hmotnost: 274.4 (ESI-MS).
Příklad 23 (1.1,3,3-tetramcthylbutyí)-(2,5,7 trimethylimídazofl ,2-a]pyridin 3 -yQamin (23) to
Sloučenina 23 sc připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2 - aminoM.6dirnethyIpyridinu (OJ M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetranielhylbutylisokyanidu (0,2 M. DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 287,4;
zjištěná hmotnost: 288,4 (ESI—MS), a
C.7. 300315 B6
Příklad 24 [2-{3.4-dimethoxyfenyl)-7-methylimidazo[],2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl)aniin (24)
Sloučenina 24 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 amino-4methyIpyridinu (OJ M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM). 0,500 ml roztoku 3.4-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny ehloristč (vv = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 394,5:
zjištěná hmotnost: 393.4 (ESI MS).
Příklad 25 (6-isokyanohexyl)-[2-(2-methoxyfenyl)-ó-methylimidazo[ 1.2-ajpyridin-3-yl]amin (25)
Sloučenina 25 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-5methylpyridinu (OJ M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0.2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-mctlioxybenzaldchydu (0.3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny ehloristč (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 363.5;
zjištěná hmotnost: 363,4 (ESI-MS).
Příklad 26
Cyklohexyl (2 furan -2-yl-6-trifluormethylimidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)amin (26)
Sloučenina 26 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 amino 4 trifliiormethylpyridinu (OJ M. DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0.2 M. DCM). 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny ehloristč (w - 20 %).
Vypočtená hmotnost: 349,3;
zjištěná hmotnost: 350,3 (ESI-MS).
Příklad 27 (8-benzyloxy-2-cykloliexylimidazo[ 1,2 •a]pyridin-3-yl)cyklobexylamin (27)
Sloučenina 27 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2 amino-3-benzyloxypyridinu (OJ M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0.2 M, DCM), 0,500 ml roztoku eykloliexylkarbaldehydu (0,3 M. DCM) a 10 μΐ kyseliny ehloristč (w “ 20 %).
Vypočtená hmotnost: 403,6;
zjištěná hmotnost: 404,6 (ESI-MS).
Příklad 28 (8 benzyloxy 2 methylimÍdazo[i,2-a]pyridin-3-yl)cyklohexylamin (28)
Sloučenina 28 se připraví podle obecného syntézního předpisu z. 1,0 ml roztoku 2-amino-3benzyloxypyridinu (OJ M. DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μ! kyseliny ehloristč (vv - 20 %).
Vypočtená hmotnost: 335,4;
zjištěná hmotnost: 336.3 (ESI-MS).
Příklad 29 (8-benzyloxy 2-methylimidazof1,2-ajpyridin-3 yl) (1,1,3,3-tetrameth_vlbutyl)amin (29)
CZ 300315 Bó
Sloučenina 29 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-amino-3benzyloxypyridinu (0.1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametliylbutylisokyamdu (0,2 M. DCM), 0.500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M. DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 365,5;
zjištěná hmotnost: 366,3 (ESI MS).
Příklad 30
Methylester kyseliny (8-benzyloxy 2 eyklohexylimidazo[ 1,2-a]pvridin-3 -ylamino)octové (30) κι Sloučenina 30 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1,0 ml roztoku 2-aniino-3-ben~ zyloxypyridínu (0.1 M, DCM). 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny isokyanooelové (0.2 M. DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0.3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 393,5; i? zjištěná hmotnost: 394,5 (ESI-MS).
Příklad 31
Methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)octové (31) ?o Sloučenina 31 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2 amino-3-benzyloxy pyridinu (0.1 M, DCM), 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny Ísokyanooctové (0,2 M, DCM). 0.500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M. DCM) a 10 μ] kyseliny chloristé (w _ 20 %).
Vypočtená hmotnost: 325.4; zjištěná hmotnost: 326,3 (ESI-MS).
Příklad 32
Butv 1-(2-cyklohexy 1 -5-propylimidazo[ 1,2 a]pvridin-3-yI)amin (32)
Sloučenina 32 se připraví podle obecného syntézního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-6 tu prcpylpvridinu (0,1 M, DCM). 0,575 ml roztoku n butylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost: 3 13,5; zjištěná hmotnost: 314,5 (ESI-MS).
Příklad 33
N-cykloltexyl-N-(6.8-dichlor-2- furan-2-yliniidazo[ 1,2 a]pyridin-3-yIjaeetamid (33)
Sloučenina 33 se připraví z 1,0 ml roztoku 2-amino-3,5 dichlorpyridinu (0,1 M. DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylísokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furvlaldehydu (0,3 M, io DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20%) a reakcí s aeetylchloridem, přičemž se přebytečný acetylchlorid ve vakuu odstraní.
Vypočtená hmotnost: 392,3;
zjištěná hmotnost: 392,3/394,3; M-acetyl 350,4 (ESI MS).
Příklad 34
N-cyklohcxyl-N-(2-furan 2 y]-6-tritluormethylimidazo[],2-a|pyridiii 3 yljaeetamid (34)
- 14 CZ 300315 B6
Sloučenina 34 se připraví z 1,0 ml roztoku 2amino-5-trifiuormethylpyridinu (0,1 M, DCM). 0.575 ml roztoku cyklohcxylisokyanidu (0.2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furylaldehydu (0,3 M. DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w - 20 %) a reakcí s acetylchloridcm. přičemž se přebytečný acetvlchlorid ve vakuu odstraní.
Vypočtená hmotnost: 391,4;
zjištěná hmotnost: 392,3; M-aeetyl 350,4 (ESI-MS).
Příklad 35
N(8-benzy loxy-2-cyklohexy li midazofl ,2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexylacclaniid (35) io
Sloučenina 35 se připraví z 1,0 ml roztoku 2-amino-3-benzyloxypyridinu (0.1 M, DCM). 0,575 ml roztoku cyklohexyIisokyanidu (0,2 M, DCM), 0.500 ml roztoku cyklohexy Ikarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakcí s acetylchloridem. přičemž sc přebytečný acetvlchlorid ve vakuu odstraní.
Vypočtená hmotnost: 445,6;
zjištěná hmotnost: 446.4; M-acetyl 404,4 (ESI-MS).
Příklad 36 (5-methyl-2-fenantlircn-9-ylimidazo[ 1.2-ajpyridin-3-yl)-(1,1.3,3 tetramethylbutyl)amin (36)
Sloučenina 36 se připraví podle obecného syntezního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-6 methylpyridinu (0.1 M. DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku ťenanttircn-9 karbaldehydu (0.3 M. DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w-20%).
?5 Vypočtená hmotnost: 435,6;
zjištěná hmotnost: 436,5 (ESI-MS).
Příklad 37 (2-anthracen-9-yl-7-inelhylimidazo[ 1.2-ajpyrimidin 3-yI)-(1.1,3,3-tetrametbyfbutyl)ainín (37)
Sloučenina 37 se připraví podle obecného syntezního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-4mcthylpyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M. DCM), 0,500 ml roztoku anthracen-9-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristé (w - 20 %).
Vypočtená hmotnost: 436,6;
zjištěná hmotnost: 437.3 (ESI-MS).
Příklad 38
Cyklohexyl—[7—tnetliyl—2-( 1 methyl-11 l-pyrrol-2-yl)imidazo[1,2-ajpyrimidin-3-yljamin (38) 40
Sloučenina 38 se připraví podle obecného syntezního předpisu z 1.0 ml roztoku 2-amino-4mcthylpyrimidiini (0,1 M. DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku methylpyriOl-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyselinv chloristé (w-20%).
i? Vypočtená hmotnost: 309,4;
zjištěná hmotnost: 310.4 (ESI MS).
- 15 CZ 300315 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se jeví jako ligandy na bolest relevantního al-subtypu lidského α-adrenogeního reeeptorů. Stanovení afinity k ct2-subtypu lidského σ adrenogeního reeeptorů se provádí pomocí SPA-Assays. obvyklého pro High Throughput Screening. jak je popsáno v publikaci John P. Devlin, High Throughput Screening. Marcel Dekker Inc. 1997, str. 307 až 316. Tato literatura je zde zahrnuta jako reference a platí tedy jako část zveřejnění. Při koncentraci 10 pM byly například zjištěny následující afinity.
| alfa2 - Afinita, 10 nm | |
| Příklad 16 | 67 % |
| Příklad 17 | 65 % |
| Příklad 18 | 74 % |
| Příklad 19 | 91 % |
| Příklad 20 | 85 % |
| Příklad 21 | 109 % |
| Příklad 22 | 69 % |
| Příklad 23 | 97 % |
| Příklad 24 | 75 % |
| Příklad 25 | 51 % |
| Příklad 26 | 70 % |
| Příklad 27 | 77 % |
| Příklad 28 | 80 % |
| Příklad 29 | 100 % |
| Příklad 30 | 60 % |
| Příklad 31 | 61 % |
| Příklad 32 | 61 % |
| Příklad 33 | 73 % |
| Příklad 34 | 72 % |
| Příklad 35 | 75 % |
-16CZ 300315 B6
Claims (7)
1. Bicyklické imidazo 3· yl-aminy obecného vzorec 1 ve kterém
X značí skupinu CR1 nebo dusíkový atom a
Y značí skupinu CR nebo dusíkový atom, s tím opatřením, že X a Y neznačí současné dusíkový atom, io R1 značí skupinu (dl2)llCN, kde n = 4, 5 nebo 6; ncsubstituovanou nebo jednou nebo dvakrát methylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu; eykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy; skupinu CH2CII2R, přičemž R = 4-morfolinoskupina; 1.1.3,3 letramethylbutylovou skupinu nebo skupinu CfFR3, přičemž R'1 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, přímou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 is až 8 uhlíkovými atomy, ncsubstituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR ). kde R' = nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu PO(()R)2, kde R' = nerozvétvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu SifR^R'), přičemž R\ Ry a Rz značí nezávisle na sobě nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až
2o 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, eykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R~ značí vodíkový atom; skupinu CORb, přičemž Rh značí nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo
25 eykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; skupinu CH2CII2CO(ORL), přičemž RL značí nerozvětvenou alkylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu sc 3 až 4 uhlíkovými atomy, adamantylovou skupinu, nesubstituovanou fenylovou skupinu. l-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou, 3-pyridvlovou, 4-pyridylovou. thiazolylovou nebo furoylovou skupinu; benzylovou skupinu: skupinu Cfl2CH2Rd, přičemž Rd .to značí nesubstituovanou fenylovou skupinu; nebo skupinu CONHRÍ přičemž RL' značí nerozvčtvenou alkylovou skupinu s I až 8 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, eykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo nesubstiluovanou fenylovou skupinu.
R' znáči nerozvětvenou alkylovou skupinu s I až 8 uhlíkovými aloiny nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; eykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy; nesubstituovanou nebo jednou nebo dvakrát substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty jsou zvolené ze skupiny, sestávající z OH, OCH,. CH,. F, Cl, Br, CF,, -NH CO-CH,, fenoxy a 4-chlorfenoxy; nesubstituovanou furylovou, pyridylovou. thienylovou, fenanthrcnylo40 vou a anthracenylovou skupinu; nesubstituovanou nebo jednou methylovou skupinou substituovanou pyrrolylovou skupinu,
R1. R', Rf a R' jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; nitroskupinu; aminoskupinu; hydroxyskiipiini; trilluormethylovou skupinu; atom chloru, fluoru nebo bromu; kyanoskupinu;
45 alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou; nebo skupinu OR. přičemž R značí benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo
- 17CZ 300315 B6
R(’ a R značí společně můstek -ClkCI I-CH~CI I- a zbytky RJ a R\ pokud jsou přítomné, značí vodíkový atom, stím opatřením, že alespoň jeden ze zbytků R1, R', R3 * * 6 nebo R přítomných v molekule není vodíkový atom a když Rl značí methylovou, ethylovou, propylovou. n-butylovou, isobutylovou,
5 CO(O-methylovou) nebo benzylovou skupinu, R’ neznačí methylovou skupinu, a když některý ze zbytků R1, R\ R(> a R značí O-bcnzylovou skupinu nebo R1 značí nerozvětvenou O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, R neznačí skupinu CH?Ra. přičemž Ra značí vodíkový atom nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s I až 5 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až id 5 uhlíkovými atomy, ve formě bází nebo farmaceuticky přijatelných solí.
2. Bieyklické imida/o 3--yl-aminy podle nároku I obecného vzorce I, ve kterém R2 značí vodíkový atom,
15 R1 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (CI1>)„CN, kde n = 4. 5 nebo 6. skupinu CH2CO(Omethyl), 2.6-d imethy 1 fenylovou skupinu, 1,1,3.3-tetramethylbutylovOu skupinu nebo n-butylovou skupinu a
R je zvolený ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou. 3-pyridylovou. 2-furvlovou. 2-pyrrolylovou.
2ii methylovou, tere-butylovou, 3-hydroxyfenylovou, 3,4-diniethoxyfenylovou, 2,3-diclilorfenylovou. 2,4-dichlorfeny lovou, 2-mclhoxy fenylovou. 2,3-dimethoxyfeny lovou. 3-brom feny lovou. 4-brom-2 fluorfenylovou. 5-brom-2-fluorfenylovou. 3- brom^J-ťluorfenylovou, 3-cblorfenyIovoli. 3.4-dichlorfcnylovou. 3 fluorfenylovOU, 3—methyl fenylovou, 3 fenoxyfenylovou, 3—(4— cblorfenoxyjfenylovou, 2-chlor-4-ťIuorfeny lovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou. 2,4-dimcthylfe25 nylovou, 2,5-dimethylfenylovou. 2-bromfenyIovou, 2-fluorfenylovou a 2-(trifluormetliyl)fenylovou skupinu.
3. Bieyklické imidazo-3-yl-aminy podle některého z nároků 1 a 2 obecného vzorce l, kterými jsou rn 7—chlor—2—furan—2—yl—(6 isokyanohexyl)imidazo[I „2—a]pyrimidin—3.5—diamin.
(5.7—dimethy 1-2-pyridin—2—ylíniidazo[ 1,2-alpyrimidin 3- vl)-(6-isokyanohexyl)amin,
7—chlor—(1,1,3,3 tetramethylbutyl)-2-thiofen-2-ylimidazo[ 1.2-a]pyrimidin-3,5-diamin.
[6-brom-2-(2- methoxyfenyljimidazol1.2—a]pyridin 3-yI]-(1,1,3,3-tetramethylbutyIjamin,
N-[4-(8-benzyloxy 3-cyklohexylaminoirnidazo[l,2- a]pyridin-2-yljťenyllacetamid.
55 methylester kyseliny [8-benzyloxy-2-(3,5-dimethoxyfenyl)imida/o[1.2—a]py ridin 3-ylaminoJoctové, [8-benzylo.\y-2-(3.5 -dimethoxyfenyl)imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]cyklohexylamin. cyk lohexvl-[6,8 dibrom-2-(2-methoxyfcnyl)-5-methy limidazo[ 1.2- a] py řídi n 3 vljamin. 3-[3-(2,6-dimethylfenylamiiio)-6-mtroimidazo[l ,2-a]pyridin-2-ylj fenol,
40 [6-brom-2-(2-methoxyfenyl)imidazo[ 1,2—a]py ridin—3—y 1]—(1,1.3,3-tctramethylbutyl)amin, [6.8-dibrom-2—<2,3 d i methoxy fenyl)- 5-methy I imidazo[ 1,2-ajpyridin-3- y Π— (1,1.3,3 letramcthylbutyljainin, eyklohexyl-(2-feny lim idazo[ 1.2- a]cliinol in-1 - yljamin, [6—(2—cyk lohexvl 5-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin-3-ylamiiio)hc\yl]niethylidyn-ammonium,
15 (2,6-dimethyIimidazo[ 1,2-alpyridin 3-yl)-( 1.1,3.3-tetramethylbutyl)amin.
- 18 CZ 300315 B6 cyklohexvl -{2,7 dimethylimidazo[l ,2—ajpyridín—3—yl)amin, cyklohexyl—(2.5,7—trimelhyliinidazo[ 1,2-a]py ridin—3—yl)aniin.
[2-(3.4-dimethoxyfeny l)-6-niethy lim idazo) 1,2-a]pyridin-3-yl]-{6-Í5okyanohexyl)ainin.
(2,7-dimethylimidazo) 1,2- a] pyridin-3- yl)—< 1,1,3,3-tctramethylbutyl )aniin, (2.8—dirnethytitnidazo[ 1,2 ajpyridin—3—y!)—(I. l,3,3-tetramethylbulyl)aniin, (1 . 1.3.3—tetramethylbutyl)—(2,5,7—trimethylimidazo) 1,2—ajpyridín—3—yljaniin.
[2-(3.4- dimethoxy fenyl)-7-methy I imidazo) 1,2-a]pyridin-3-yl]-(6-isokyanohexyl jam in, (6-isokyanohexy 1)-(2-(2-methoxyfenyl)-6-methylimidazo[l ,2 a]pyridin-3-yl]amin, cyklohexyH2-furan-2-yl-6-triřluormt’lhylimÍdazo[l ,2-a]pyridin-3-yl)aniin.
(8 benzyloxy-2-cyklohexyliinidazof 1.2-ajpyridín 3 yljcyklohexylamin, (8-benzyloxv 2 methylimidazo[ l .2—ajpyridín—3—y l)—cy klohexy lam in, {8-benzyloxy-2-melhylimidazo[ 1.2—ajpyridín—3—yl)—(1. 1.3,3 letrametliylbutyl)amin, methylester kyseliny (8-benzyJo\y-2-cyklohexylimidazo[ 1,2-aJpyridin 3 -ylaminojoctové, methylester kyseliny (8-benzyloxy· 2 methyl imidazo( 1,2-aJpyridin-3-ylamino)octové, butyl (2 eyklohexyl-5-propylimidazo[ 1,2 ajpyridín—3—yl)amin.
N-ey klohexy l-N- (6,8 díehlor-2-furan-2-ylimidazo[ 1,2 a]pyridin-3-yl)aeetamíd,
N eyklohexyl-N-(2-tÍiran-2-y 1-6 trifluonnethylimidazo) 1,2-ajpyridín 3 yljacetamid. N-(8-benzyloxy 2 cyklohexylimidazo[1,2-a]pyridin-3-vl)-N-cyklohe\ylacctamid. (5-methyl-2-fenanthren-9-ylimidazo[l.2-aJpyridin-3-yl)-{I<1.3,3 tetramethylbutyljamin, (2-anthracen-9-yl-7-niethylimidazo[1.2 ajpyrimidin—3—yl)—(1.1,3,3-tetiamethylbutyl)amin nebo eyklohexyl-[7-methyl-2-( I- methy1-1 H-pyrrol-2-y l)imidazo[l,2-a] pyrimid in—3—y IJamin.
4. Léčiva, vyznačující se tím. že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin podle nároku I obecného vzorce 1, ve kterém mají R1 až R . X a Y v nároku 1 uvedený význam, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli.
5. Léčiva podle nároku 4, vyznačující se tím. že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-arnin obecného vzorce I. zvolený ze skupiny zahrnující 7—chlor 2 furan-2-yl-(6-ísokyanohexyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin 3,5 diamin.
(5.7—dimethyl- 2 pyridin—2—y Iimidazo) 1,2-ajpyrimidin-3-yl)-(6-isokyanohcxyl)amin,
7- chlor- (1, 1,3,3-tetraniethy Ibuty 1)- 2- thiofen-2-y I im idazo) 1,2-a]py rimid i n-3.5-diamin, (6—brtiin-2—(2—methoxyfenyl)imidazo[ 1.2—ajpyridín—3—ylj—(1, 1,3,3-tetrainethylbutyl)amin.
N-[4-(8-benzyloxy-3-cyklohexylaminoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)fenyl]aeetamid.
methylester kyseliny [8 benzyloxy-2-(3.5-diinethoxyfenyf)iniidazo[l,2-aJpyridin 3-ylaminojoetové, [8-benzyloxy-2-(3,5-dtmetlioxy fenyl jim idazo) 1.2—ajpyridín—3—yljcyklohexy lamin, eykloliexy 1-)6,8 dibrom-2-(2-mctboxyfenyl)-5-niethylimidazo[ 1.2—ajpyridin 3-yIJaniin,
3—[3- (2.6—dimethyl fenylam ino)-6-nitroim idazo) 1.2—ajpyridín—2—yljfenol.
)6-brom-2-(2-metho\yfenyIjimidazo) l,2-a]pyridin-3-yl]-( 1.1,3,3-tetramethylbutyl)amin.
- 19CZ 300315 Bó [6,8—dibrom—2—(2,3^dimethoxyfenyI)—5—methylimidazofl .2 a]pyridin—3—yl]—(1,1,3,3—tetramethyl buty l)amin, cyklohexyl-(2-fenyliinidazo[l.2 ajchinolin I yljamin, [6-(2-cyklohexyl-5-tTiethylimidazo[ 1,2-a] pyridin 3-ylamino)hexylJrnethylidyn-ammonium. (2,6-dimetliylimidazo[l,2-aJpyridin-3-ylH l'l,3.3-tetramethylbutyl)aniin, cyklohexyl (2,7 dimethylimidazo[ 1,2—ajpyridin—3—yl)amin, cyklolicxyl—(2.5,7—trimcthylimidazo[ 1.2—ajpyridin—3—yl)amin, [2--(3,4-dimethoxyfenyl)-6-niethy]imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yI]-(6-isokyanohexyl)amin.
(2.7—dimethyl imidazo[ 1,2—a]pyridin—3—y l)—(1. 1,3,3-tetramcthylbutyl)amin, (2,8—di methyl imidazo[ 1,2—ajpyridin—3—yl)—(1,1.3,3-tetramethylbulyl)aniin.
(1.1,3.3-tetramethylbuty1)-(2,5,7-trimelhylimidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)amin, [2-(3.4-dímelhoxyfenyl)-7-methylimidazo[1.2-aJpyridin-3 yl] (6--isokyanohexyl)amin, (6-isokyanohexyl)-[2-(2 rnethoxyfenyl)-6-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl]amin, cyklohexyl—(2—furan—2—y 1—6—lrinuormethylimidazo[ 1.2—ajpyridin—3—yl )aniin, (8-benzyloxy-2-cyklohexylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl)cyklohexylaniin.
(8 benzyloxy-2-methylimidazo[ 1,2-ajpyridin-3-yl)cyklohexylamin, (8-bcnzyloxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3 yl)-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)amin.
methylester kyseliny (8 benzyloxy-2-cyklohexylimidazo[ 1.2 a]pyridin-3-ylamino)octové, methylester kyseliny (8-benzyloxy-2-niethylimidazo[l,2-aJpyridin -3 -ylamino)oetové.
butyl (2 cyklohexyl—5—propylimidazo[ 1,2-ajpyridin—3—yl)amin.
N-cyklohexyl-N (6,8 diehlor-2-furan-2-ylimida/o[ 1,2--ajpyridin-3-yl)acetamid,
N cyklohcxyl-N-(2-ťuran-2-yl-6 trifluormethylimidazof 1,2-aJpyridin 3 yl)aeetamid.
N-(8-be nzv loxy-2-cyklohexylimidazo[ 1.2-a]pyridin-3-yl)-N-cyklohexylacetamid, (5-methyl-2-fenanthren- 9-ylimidazo[ 1.2—ajpyridin—3 yl) (1,1,3.3-tetramethylbutyl)amin.
(2-anthraeen-9-yl-7-melhylimidazo[ 1.2-a]pyrimidin-3-yl) (1,1.3,3 -tetramethylbutyl)amin nebo cykloliexyl-[7-methyl 2 (1 -methyl—11 l-pyrrol-2-yl)imidazo[ 1,2-a] pyrimid in- 3-yl Jam in, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
6. Použití alespoň jednoho bteykliekého imidazo-3-yl-amiriu obecného vzorce 1 podle nároku I, 2 nebo 3 společně s jednotí nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
7. Způsob výroby bieyklických imidaz.o-3-yl-aminů obecného vzorce I podle nároků I, 2 nebo 3 trojsložkovou reakcí z amidinu, aldehydu a isonitrilu, vyznačující sc tím, že se syntéza sloučenin provádí v dichlormethanu jako rozpouštědle a za přítomnosti kyseliny chloristé. přičemž, se výchozí sloučeniny přidávají postupně v pořadí amidin. aldehyd a isonitril a vznikající produkty se popřípadě potom nechají reagovat se sloučeninou Rllal nebo isokyanátem RfNCO, ve kterých mají R‘ a Rť v nároku 1 uvedený význam a Hal značí atom halogenu.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19948434A DE19948434A1 (de) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
| DE1999148437 DE19948437A1 (de) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021243A3 CZ20021243A3 (cs) | 2003-12-17 |
| CZ300315B6 true CZ300315B6 (cs) | 2009-04-15 |
Family
ID=26055217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021243A CZ300315B6 (cs) | 1999-10-08 | 2000-09-18 | Na šesticlenném kruhu substituované bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, zpusob jejich výroby, jejich použití a léciva tyto látky obsahující |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6849642B2 (cs) |
| EP (1) | EP1218380B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003517466A (cs) |
| KR (1) | KR20020038804A (cs) |
| CN (1) | CN1222525C (cs) |
| AR (1) | AR025961A1 (cs) |
| AT (1) | ATE256684T1 (cs) |
| AU (1) | AU780823B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014826A (cs) |
| CA (1) | CA2386813C (cs) |
| CO (1) | CO5210870A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300315B6 (cs) |
| DE (1) | DE50004817D1 (cs) |
| DK (1) | DK1218380T3 (cs) |
| ES (1) | ES2213044T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047748B (cs) |
| HU (1) | HUP0203739A3 (cs) |
| IL (2) | IL148998A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003547A (cs) |
| NO (1) | NO20021563L (cs) |
| NZ (1) | NZ518637A (cs) |
| PE (1) | PE20010631A1 (cs) |
| PT (1) | PT1218380E (cs) |
| RU (1) | RU2002110282A (cs) |
| SK (1) | SK286450B6 (cs) |
| UY (1) | UY26371A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001027110A2 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10043845A1 (de) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase |
| AU2002224927A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Basf Aktiengesellschaft | Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds |
| US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| US7186832B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| DE102004021716A1 (de) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen |
| DE102004044884A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
| DE102005016547A1 (de) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CA2620223A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| WO2007138072A2 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Galapagos N.V. | Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
| WO2008134553A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases |
| AU2008277628B2 (en) | 2007-07-18 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors |
| WO2009065131A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders |
| US8129390B2 (en) * | 2007-12-12 | 2012-03-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same |
| CN102007133B (zh) * | 2008-04-15 | 2013-06-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 |
| ES2552549T3 (es) | 2008-04-23 | 2015-11-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos |
| EP2334675B1 (en) | 2008-09-16 | 2014-03-26 | Csir | Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors |
| WO2010116302A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-14 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Imidaz0[1,2-a] pyridine-6-carboxamide derivatives, their use for the treatment of colon cancer and their method of manufacture |
| AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| KR101732212B1 (ko) * | 2010-03-18 | 2017-05-02 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 항감염성 화합물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0266890A1 (en) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0518033A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds, their production and use |
| EP0822194A1 (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-04 | Shinnippon Pharmaceutical Inc. | FUSED IMIDAZO 1,2-a]PYRIDINES |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489755A (en) | 1966-08-03 | 1970-01-13 | Pfizer & Co C | Imidazo (1,2-b) pyridazines |
| EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2000
- 2000-09-18 DK DK00964191T patent/DK1218380T3/da active
- 2000-09-18 NZ NZ518637A patent/NZ518637A/xx unknown
- 2000-09-18 WO PCT/EP2000/009095 patent/WO2001027110A2/de active IP Right Grant
- 2000-09-18 IL IL14899800A patent/IL148998A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-18 PT PT00964191T patent/PT1218380E/pt unknown
- 2000-09-18 RU RU2002110282/04A patent/RU2002110282A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-09-18 MX MXPA02003547A patent/MXPA02003547A/es active IP Right Grant
- 2000-09-18 AT AT00964191T patent/ATE256684T1/de active
- 2000-09-18 CZ CZ20021243A patent/CZ300315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 AU AU75199/00A patent/AU780823B2/en not_active Ceased
- 2000-09-18 DE DE50004817T patent/DE50004817D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 ES ES00964191T patent/ES2213044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 HU HU0203739A patent/HUP0203739A3/hu unknown
- 2000-09-18 EP EP00964191A patent/EP1218380B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 JP JP2001530328A patent/JP2003517466A/ja not_active Withdrawn
- 2000-09-18 KR KR1020027004504A patent/KR20020038804A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-18 CA CA002386813A patent/CA2386813C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-18 BR BR0014826-1A patent/BR0014826A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 SK SK461-2002A patent/SK286450B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 CN CNB008164304A patent/CN1222525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-02 CO CO00074643A patent/CO5210870A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 AR ARP000105253A patent/AR025961A1/es unknown
- 2000-10-05 UY UY26371A patent/UY26371A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 PE PE2000001065A patent/PE20010631A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-03 NO NO20021563A patent/NO20021563L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 IL IL148998A patent/IL148998A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/117,334 patent/US6849642B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-28 HK HK02109383.4A patent/HK1047748B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0266890A1 (en) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0518033A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds, their production and use |
| EP0822194A1 (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-04 | Shinnippon Pharmaceutical Inc. | FUSED IMIDAZO 1,2-a]PYRIDINES |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300315B6 (cs) | Na šesticlenném kruhu substituované bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, zpusob jejich výroby, jejich použití a léciva tyto látky obsahující | |
| US6638933B2 (en) | Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives | |
| US9951062B2 (en) | Substituted 1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors | |
| JP6285013B2 (ja) | ３，５−（非）置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの阻害剤 | |
| CZ286160B6 (cs) | 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| CZ20021242A3 (cs) | Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující | |
| US20030119842A1 (en) | Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines | |
| DE19948438B4 (de) | Bicyclische Imidazo-3-aminderivate | |
| DE19948437A1 (de) | Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate | |
| PL203534B1 (pl) | Bicykliczne imidazo-3-ylo-aminy, srodek leczniczy zawieraj acy te nowe zwi azki, zastosowanie tych zwi azków i sposób ich wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100918 |