PT1697371E - Heterocíclos azabicíclicos como moduladores do receptor de canabinóides - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"HETEROCICLOS AZABICÍCLICOS COMO MODULADORES DO RECEPTOR DE CANABINÓIDES"

PEDIDO RELACIONADO

Este pedido reivindica o beneficio da prioridade, de acordo com o Capitulo 35 parágrafo 119 (e), do Pedido Provisório dos Estados Unidos N°. 60/531451, apresentado em 19 de Dezembro de 2003.

Antecedentes da Invenção O Delta-9-tetra-hidrocanabinol ou Delta-9 THC, o principio activo componente da Cannabis sativa (marijuana), é um membro de uma grande família de compostos lipofílicos (i. e., canabinóides) que medeiam efeitos fisiológicos e psicotrópicos, incluindo a regulação do apetite, imunossupressão, analgesia, inflamação, emese, anti-nocicepção, sedação e pressão intraocular. Outros membros da família canabinóide incluem os ligandos (derivados do ácido araquidónico) endógenos, anandamida, 2-araquidonilglicerol e éter 2-araquido-nilglicerólico. Os canabinóides actuam através de ligação selectiva e activação de receptores de canabinóide conjugados com a proteína G. Foram clonados dois tipos de receptores de canabinóide, CB1 (L. A. Matsuda, et al., Nature, 346, 561-564 (1990)) e CB2 (S. Munro, et al., Nature, 365, 61-65 (1993)). O receptor CBl é altamente expresso nos sistemas nervoso central e 1 periférico (M. Glass, et al., Neuroscience, 77, 299-318 (1997)), enquanto o receptor CB2 é altamente expresso em tecido imune, particularmente no baço e amígdalas. 0 receptor CB2 também é expresso em outras células do sistema imune, tal como as células linfóides (S. Galiegue, et al., Eur J Biochem, 232, 54-61 (1995)). A activação agonista de receptores de canabinóide resulta na inibição da acumulação de cAMP, estimulação da actividade da cinase de MAP e fecho de canais de cálcio.

Existem dados substanciais que os canabinóides regulam o comportamento apetitivo. A estimulação da actividade do CB-1 por anandamida ou Delta-9 THC resulta no aumento da ingestão de alimentos e aumento de peso em várias espécies incluindo humanos (Williams e Kirkham, Psychopharm., 143, 315-317 (1999)). A eliminação genética de CB-1 resulta em ratinhos que eram hipofágicos e magros relativamente a ratinhos idênticos não modificados (DiMarzo, et al., Nature, 410, 822-825 (2001)).

Estudos publicados com pequenas moléculas antagonistas de CB-1 demonstraram a diminuição da ingestão de alimentos e de peso corporal em ratos (Trillou, et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353, (2003)). A administração crónica de AM-251, antagonista de CB-1, durante duas semanas resultou na redução substancial do peso corporal e diminuição da massa do tecido adiposo (Hildebrandt, et al., Eur. J. Pharm, 462, 125-132 (2003)). Existem múltiplos estudos que avaliaram o efeito anoréctico do antagonista de CB-1 da Sanofi, SR-141716 (Rowland, et al., Pyschopharm., 159-11-116, (2001); Colombo, et al., Life Sei., 63, 113-117 (1998)). Existem, pelo menos, dois antagonistas de CB-1 em ensaios clínicos para a regulação do apetite, o Sanofi SR-141716 e o Solvay SLV-319. Dados publicados de Fase Ilb revelam que a dependência da dose do SR-141716 reduziu o peso corporal em indivíduos humanos, durante 2 um período de ensaio de 16 semanas. Os antagonistas do CB-1 mostraram também promover a cessação do acto de fumar. Dados de estudos clínicos de cessação de fumar de Fase II foram apresentados em Setembro de 2002 no encontro Informativo da Sanofi-Synthelabo. Estes dados mostraram que 30,2% dos doentes tratados com a dose mais elevada de SR-141716 permaneceram abstinentes do fumo de cigarros, relativamente a 14,8% para o placebo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O presente pedido descreve compostos de acordo com a Fórmula I, composições farmacêuticas compreendendo, pelo menos, um composto de acordo com a Fórmula I e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e utilizações para a produção de medicamentos utilizando os compostos de acordo com a Fórmula I, isolados e em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Os compostos têm a Fórmula geral I R3

I / incluindo todos os sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisómeros, R1, R2, R3, R4, R5, m e n são aqui descritos: 3

DEFINIÇÕES

As definições seguintes aplicam-se aos termos, tal como utilizados ao longo desta descrição, excepto se de outro modo limitado em circunstâncias especificas.

Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a cadeias hidrocarboneto ramificadas ou lineares, contendo 1 a 20 carbonos, de um modo preferido de 1 a 12 carbonos e, de um modo mais preferido, de 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tais como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, isso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo e semelhantes. Para além disso, os grupos alquilo, tal como aqui definidos, podem, opcionalmente, ser substituídos em qualquer átomo de carbono disponível, com um ou mais grupos funcionais normalmente ligados às referidas cadeias, tais como, mas não limitados a hidroxilo, halogeno, halogenoalquilo, mercapto ou tio, ciano, alquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carbalcoilo, carboxamido, carbonilo, alcenilo, alcinilo, nitro, amino, alcoxilo, ariloxilo, arilalquiloxilo, heteroariloxilo, amido, -0C(0)NR8R9, -0C(0)R8, -OPO3H, -OSO3H e semelhantes, para formar grupos alquilo, tais como trifluorometilo, 3-hidroxi-hexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo e semelhantes.

Salvo indicação em contrário, o termo "alcenilo", tal como aqui utilizado, isolado ou como parte de um outro grupo refere-se a cadeias lineares ou ramificadas de 2 a 20 carbonos, de um modo preferido de 2 a 12 carbonos e, de um modo mais preferido, de 2 a 8 carbonos, com uma ou mais ligações duplas na 4 cadeia normal, tais como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2- heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetrade-catrienilo e semelhantes. Para além disso, os grupos alcenilo, tal como aqui definidos, podem ser, opcionalmente, substituídos em qualquer átomo de carbono disponível, com um ou mais grupos funcionais normalmente ligados às referidas cadeias, tais como, mas não limitados a halogeno, halogenoalquilo, alquilo, alcoxilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, ciclo-heteroalquilo, alcanoilamino, alcilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes alquilo aqui apresentados.

Salvo indicação em contrário, o termo "alcinilo" tal como aqui utilizado, isolado ou como uma parte de um outro grupo, refere-se a cadeias lineares ou ramificadas de 2 a 20 carbonos, de um modo preferido de 2 a 12 carbonos e, de um modo mais preferido de 2 a 8 carbonos com uma ou mais ligações triplas na cadeia normal, tais como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3- heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo e semelhantes. Para além disso, os grupos alcinilo, tal como aqui definidos, podem ser, opcionalmente, substituídos em qualquer átomo de carbono disponível com um ou mais grupos funcionais normalmente ligados às referidas cadeias, tais como, mas não limitados a halogeno, halogenoalquilo, alquilo, alcoxilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, ciclo-heteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio e/ou qualquer dos substituintes alquilo aqui apresentados. 5

Salvo indicação em contrário, o termo "cicloalquilo", como aqui utilizado, isolado ou como parte de um outro qrupo, inclui grupos hidrocarboneto cíclicos, saturados ou parcialmente insaturados (contendo uma ou mais ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, juntos ou fundidos, incluindo monociclicalquilo, biciclicalquilo e triciclicalquilo, contendo um total de 3 a 20 carbonos formando os anéis, de um modo preferido 3 a 10 carbonos, formando o anel, e o qual pode estar fundido a 1 ou 2 anéis aromáticos, tal como descrito para o arilo, o qual inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclodecilo e ciclododecilo, ciclo-hexenilo, QL-*V^.CO.a.

Para além disso, qualquer cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído através de quaisquer átomos de carbono disponíveis com um ou mais grupos seleccionados de hidrogénio, halogeno, halogenoalquilo, alquilo, alcoxilo, halogenoalquiloxilo, hidroxilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou quaisquer dos substituintes do alquilo. O termo "cicloalquilalquilo" tal como aqui utilizado, isolado ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos alquilo, como definido acima, tendo um substituinte 6 cicloalquilo, em que os referidos grupos "cicloalquilo" e/ou "alquilo" podem, opcionalmente, ser substituídos, como definido acima.

Salvo indicação em contrário, o termo "arilo" como aqui utilizado, isolado ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 carbonos, na porção do anel (tais como fenilo ou naftilo, incluindo 1-naftilo e 2-naftilo) e podem, opcionalmente, incluir um a três anéis fundidos adicionais a um anel carbocíclico ou a um anel heterocíclico, por exemplo

Para além disso, "arilo", tal como aqui definido, pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos funcionais, tais como halogeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxilo, halogenoalcoxilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, 7 heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalcenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, heteroaril-heteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino substituído em que o amino inclui 1 ou 2 substituintes (os quais são alquilo, arilo ou qualquer dos outros compostos arilo mencionados nas definições) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino ou arilsulfonaminocarbonilo e/ou qualquer dos substituintes alquilo aqui apresentados.

Salvo indicação em contrário, o termo "heteroarilo", tal como aqui utilizado, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros, o qual inclui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como azoto, oxigénio ou enxofre. Os referidos anéis podem estar fundidos a um arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo e incluem possíveis N-óxidos, como descrito em Katritzky, A. R. e Rees, C. W., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; e Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; e suas referências. Para além disso, "heteroarilo", tal como aqui definido, pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais substituintes, tais como os substituintes incluídos acima nas definições de "alquilo 8 substituído" e "arilo substituído". Exemplos de grupos heteroarilo incluem os seguintes:

e semelhantes. 0 termo "heteroarilalquilo" tal como aqui utilizado, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos alquilo, como definido em cima, tendo um substituinte heteroarilo, em que os referidos grupos heteroarilo e/ou alquilo podem opcionalmente, ser substituídos, como definido acima. 9 0 termo "heterociclo", "heterociclilo" ou "anel heterocíclico", tal como aqui utilizado, representa um sistema de anel estável monocíclico de 4 a 7 membros, não substituído ou substituído, o qual pode ser saturado ou insaturado e o qual consiste de átomos de carbono, com um a quatro heteroátomos seleccionados de azoto, oxiqénio ou enxofre, e em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem, opcionalmente, ser oxidáveis e o heteroátomo de azoto pode, opcionalmente, ser quaternizado. 0 anel heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, o que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetra-hidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilossulfona, oxadiazolilo e outros heterociclos descritos em Katritzky, A. R. e Rees, C. W., eds. Comprehensíve Heterocyclic Chemístry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; e Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensíve Heterocyclic Chemístry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; e as referências neles contidas. 0 termo "heterocicloalquilo" tal como aqui utilizado, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos alquilo, como acima definido, tendo um substituinte 10 heterociclilo, em que os referidos grupos heterociclilo e/ou alquilo podem opcionalmente, ser substituídos como acima definido.

Os termos "arilalquilo", "arilalcenilo" e "arilalcinilo" como utilizados, sozinhos ou como parte de outro grupo, referem-se a grupos alquilo, alcenilo e alcinilo como acima definidos, tendo um substituinte arilo. Exemplos representativos de arilalquilo incluem, mas não estão limitados a benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, fenetilo, benzidrilo e naftilmetilo e outros semelhantes. 0 termo "alcoxilo", "ariloxilo", "heteroariloxilo" "arilalquiloxilo" ou "heteroarilalquiloxilo" como aqui utilizado, sozinho ou como parte de outro grupo incluem um grupo alquilo ou arilo, como acima definido, ligado através de um átomo de oxigénio. 0 termo "halogéneo" ou "halogeno", tal como aqui utilizado, sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo, sendo preferidos o bromo, cloro ou flúor. 0 termo "ciano," tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo -CN. 0 termo "metileno", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo -CH2—. 0 termo "nitro", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo -N02. 11

Os compostos de Fórmula I podem estar presentes como sais, os quais também estão no âmbito desta invenção. São preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis (i. e., não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis). Se os compostos de Fórmula I têm, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição ácida. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos halogenidricos, com ácidos orgânicos carboxilicos, tais como ácidos alcanocarboxilicos de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, ácido acético, os quais são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogéneo, como o ácido cloroacético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou não saturados, por exemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, (por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico ou lisina ou arginina), ou ácido benzóico, ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos alquil(C1-C4)sulfónicos ou arilsulfónicos, os quais são não substituídos ou substituídos, por exemplo, com halogéneo, por exemplo ácido metilsulfónico ou p-toluenossulfónico. Sais de adição ácida correspondentes podem, também, ser formados tendo presente, caso desejado, um centro básico adicional. Os compostos de Fórmula I tendo, pelo menos um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amónia ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono, di ou trialquil(inferior)amina, por exemplo etilo, terc-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo ou 12 dimetilpropilamina, ou uma mono, di ou tri-hidroxialquil(inferior)amina, por exemplo mono, di ou trietanolamina. Sais internos correspondentes podem, ainda, ser formados. Os sais que não são adequados para usos farmacêuticos mas que podem ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos livres de Fórmula I ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também estão incluídos.

Sais preferidos dos compostos de Fórmula I que contêm um grupo básico, incluem monocloridrato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato, nitrato ou acetato.

Sais preferidos dos compostos de Fórmula I que contêm um grupo ácido, incluem sais de sódio, potássio e magnésio e aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "modulador" refere-se a um composto químico com capacidade para aumentar (e. g., actividade "agonista"), aumentar parcialmente (e. g., actividade "parcialmente agonista") ou para inibir (e. g., actividade "antagonista" ou actividade "agonista inversa") uma propriedade funcional de actividade biológica ou processo (e. g., actividade enzimática ou de ligação a receptor); o referido aumento ou inibição pode ser contingente da ocorrência de um acontecimento específico, tal como a activação de uma via de transdução de sinal, e/ou pode ser apenas manifestada em tipos de células particulares. 0 termo "metabolito bioactivo", como aqui utilizado, refere-se a qualquer grupo funcional contido num composto de Fórmula I com uma valência aberta para substituição futura, em que a referida substituição pode, devido a biotransformação, 13 gerar um composto de Fórmula I. Exemplos de tais grupos funcionais de metabolitos bioactivos incluem, mas não estão limitados a -OH, -NH ou grupos funcionais em que o hidrogénio pode ser substituído com um grupo funcional, tal como -PO3H2 por exemplo, o qual, em consequência de biotransformação gera um grupo funcional -OH ou -NH de um composto de Fórmula I. 0 termo "ésteres pró-fármaco", como aqui utilizado, inclui ésteres e carbonatos formados por reacção de um ou mais hidroxilos de compostos de Fórmula I com agentes acilantes substituídos com alquilo, alcoxilo, ou arilo, utilizando processos conhecidos dos especialistas na técnica, para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos e outros semelhantes. Os ésteres pró-fármacos podem também incluir, mas não estão limitados a grupos tais como ésteres de fosfato, ésteres de fosfonato, ésteres de fosfonamidato, ésteres de sulfato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfonamidato, em que 0 éster pode ser ainda mais substituído com grupos que conferem uma vantagem farmacêutica, tais como, mas não limitados a solubilidade aquosa favorável ou exposição in vivo ao componente bioactivo de Fórmula I. 0 termo "pró-fármaco", como aqui utilizado, inclui a funcionalização de compostos bioactivos de Fórmula I contendo amina ou hidroxilo para formarem derivados substituídos com alquilo, acilo, sulfonilo, fosforilo ou carbo-hidratos. Tais derivados são formados fazendo reagir compostos de Fórmula I com reagentes alquilantes, acilantes, sulfonilantes ou fosforilantes utilizando processos conhecidos dos especialistas na técnica. A alquilação de aminas de Fórmula I pode resultar em, mas não está limitada a derivados que incluem unidades espaçadoras para outras porções pró-fármaco, tais como grupos alquioximetil-, 14 aciloximetil-, fosforiloximetil- ou sulfoniloximetil- substituídos. A alquilação de aminas de Fórmula I pode resultar na formação de sais de amina quaternários que actuem in vivo para proporcionar o agente bioactivo (i. e., o composto de Fórmula I). 0 termo "pró-fármaco" como aqui utilizado inclui um precursor de um composto de Fórmula I que, após bioactivação, pode formar um metabolito bioactivo de Fórmula 1. Exemplos de tais pró-fármacos podem ser encontrados em Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) Capitulo 1 "Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and Chemical entities" pp. 1-92 incluindo a sub-secção 6 "Ring-Opened derivatives as prodrugs for cyclic drugs" pp. 51-55.

Os pró-fármacos preferidos consistem de um composto de Fórmula I em que um hidroxilo pendente é fosforilado para gerar um derivado fosfato. Um tal pró-fármaco pode, também, incluir um grupo espaçador entre o composto de Fórmula I e o grupo fosfato, tal como um grupo metilenoxilo. Os métodos para criar um tal pró-fármaco a partir de um composto de Fórmula I são conhecidos dos especialistas na técnica e estão listados nas referências abaixo.

Os pró-fármacos preferidos consistem, também, de um composto de Fórmula I em que uma amina pendente, tal como um grupo piridina, é alquilado com um grupo tal como metil- ou aciloximetileno-, para formar um sal de ião amónio quaternário. Os métodos para criar um tal pró-fármaco a partir de um composto de Fórmula I são conhecidos dos especialistas na técnica e estão listados nas referências abaixo. 15

Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para proporcionar o agente bioactivo (i. e., o composto de Fórmula I) é um pró-fármaco. São bem conhecidas na técnica várias formas de pró-fármacos. Uma descrição completa de pró-fármacos e derivados de pró-fármacos são descritos em:

The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996);

Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard, ed. Cap 5, pág 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991);

Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa e J. M. Mayer, (Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Suíça; Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2003)

Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa, B. "Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs" J. Med. Chem. 2004, 47 (10), 2393-2404;

Davidsen, S. K. et al. "N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist" J. Med. Chem. 1994, 37 (26), 4423-4429.

Uma administração de um agente terapêutico da invenção inclui administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente da invenção. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para o tratamento ou prevenção de um estado tratável por administração de uma composição da invenção. 16

Essa quantidade é a quantidade suficiente para exibir um efeito terapêutico, preventivo ou de melhoria eficaz. 0 efeito pode incluir, por exemplo, o tratamento ou prevenção dos estados aqui listados. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo irá depender da dimensão e saúde do indivíduo, da natureza e extensão do estado a ser tratado, recomendações do médico assistente e da terapêutica ou combinação de terapêuticas seleccionadas para administração.

Todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção estão contemplados, em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos em qualquer dos átomos de carbono incluindo qualquer um dos substituintes R. Consequentemente, os compostos de Fórmula I podem existir em formas enantioméricas, diastereoméricas ou nas suas misturas. Os processos para a preparação podem utilizar racematos, enantiómeros ou diastereómeros como materiais de partida. Quando são preparados produtos diastereoméricos ou enantioméricos, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por técnicas cromatográficas, HPLC quiral ou cristalização fraccionária.

Os compostos de Fórmula I da invenção podem ser preparados como apresentado nos seguintes esquemas reaccionais e suas descrições, bem como por processos relevantes publicados na literatura e que podem ser utilizados pelo especialista na técnica. Exemplos de processos e reagentes para estas reacções são, de seguida, aqui apresentados e nos Exemplos de trabalho. 17

ABREVIATURAS

As seguintes abreviaturas são aqui utilizadas nos Esquemas, Exemplos e em qualquer outra parte:

Ac = acetilo

AcOH = ácido acético

Boc = terc-butoxicarbonilo DCM = diclorometano DIPEA = N,N-diisopropiletilamina DMF = N,N-dimetilformamida

EtOAc = acetato de etilo

Et3N = trietilamina

Et20 = éter dietílico HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazole HPLC = cromatografia liquida de alto desempenho LAH = hidreto de alumínio e lítio LC/MS = cromatografia líquida de alto desempenho e espectrometria de massa MeOH = metanol MS ou Mass Spec = espectrometria de massa NMR = espectrometria de ressonância magnética nuclear PG = grupo protector TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano min = minuto(s) h = hora(s) L = litro mL = mililitro pL = microlitro g = grama(s) 18 mg = miligrama(s) mol = mole(s) mmol = milimole(s) nM = nanomolar

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por processos ilustrados nos esquemas que acompanham.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos tal como os encontrados nos processos exemplo descritos nos seguintes esquemas e nos exemplos de preparação, bem como por processos relevantes publicados na literatura que são utilizados pelo especialista na técnica. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições reaccionais podem facilmente ser seleccionados pelo especialista na técnica. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados pelo especialista na técnica utilizando métodos conhecidos. Reagentes e processos exemplo para estas reacções publicam-se aqui, de seguida, e nos exemplos de preparação. A protecção e desprotecção nos processo abaixo pode ser realizada por processos em geral conhecidos na técnica (ver, por exemplo, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, " Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, Wiley, 1999). Os métodos gerais de síntese orgânica e de transformação de grupos funcionais são encontrados em: Trost, B.M. e Fleming, I., ed. Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy &

Efficiency in Modern Organic Chemistry. 1991, Pergamon Press, New York, NY.; March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 4a ed. 1992, New York, NY: John Wiley 19

& Sons; Katritzhy, A.R., Meth-Cohn, 0. e Rees, C.W., ed. Comprehensive Organic Functional Group Transformatíons. Ia ed. 1995, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY.; Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformatíons, 1989, New York, NY: VCH

Publishers, Inc.; e referências nestes. Os compostos de Fórmula I-XVII podem ser interconvertidos a outros compostos de Fórmula I-XVII pelos especialistas na técnica ou descrições nas referências e exemplos aqui. Para todos os esquemas e compostos descritos abaixo, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 são como descritos para o composto de Fórmula I. ESQUEMA 1

NB

Os compostos de Fórmula I da presente invenção podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula II ou III em que L 20 é hidrogénio, halogeneto ou metalóide, tais como estanho, boro e semelhantes, por reacção com um composto metalóide, tais como n-butil-lítio, cloreto de isopropilmagnésio, naftaleto de litio, LiTMP e semelhantes, como descrito, por exemplo, em Mongin, F. e Queguiner, G. Tetrahedron, 2001, 57(19), 4059-4090; Turck, A. et. al. Tetrahedron, 2001, 57(21), 4489-4505; para se obter um composto de Fórmula II em que L é um metalóide, tais como litio ou magnésio e semelhantes, ou o referido metal é trocado por outro metal, tais como zinco, estanho, paládio e semelhantes. A reacção com outro grupo L, í^-L ou R2-L proporciona compostos de Fórmula II que podem ser, ainda, colocados em reacção sob condições semelhantes, para se obter compostos de Fórmula I.

ESQUEMA II

o

Os compostos de Fórmula I da invenção, em que R5 é -0R6, NR8R9, ou NR8S(0)pR9, podem ser preparados como ilustrado no esquema II, pela união de compostos de Fórmula IV em que L representa um grupo abandonante, tais como cloro, flúor, trifluorosulfoniloxi- e semelhantes, com Rs-M ou um precursor adequado para Rs-M, conhecido para os especialistas na técnica, em que M é hidrogénio ou metalóide, tais como boro, estanho, zinco, cobre, potássio, sódio e semelhantes. Esta união pode, opcionalmente, ser facilitada por catalizadores, tais como 21

Pd(0), Cu(I) e semelhantes. Exemplos destas transformações podem ser encontrados aqui e em: Wagaw, S. e Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 1996, 61(21), 7240-7241; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Buli., 1982, 30(1), 152-157; Abdel-Rahman, R.M. e Ghareib, M., Indian J. Chem., 1987, 26B, 496-500; Saad, H.A. et al., Indian J. Chem., 1998, 37B, 1142-1148; Wolfe, J.P. et al., Acc. Chem. Res., 1998, 31 (12), 805-818; Wolfe, J.P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65(4), 1158-1174; Hartwig, J.F., Acc. Chem. Res., 1998, 31(12), 852-860; Alonso, D.A. et al., J. Org. Chem., 2002, 67(46), 5588-5594; Miyaura, N. e Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95(7), 2457-2483; Littke, A.F. et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122(17), 4020-4028; Nishimura, M. et al., Tetrahedron, 2002, 58, 5779-5787; Miller, J.A. e Farrell, R.P., Tetrahedron Lett., 1998, 39(40), 7275-7278; Mitchell, T.N., Synthesis, 1992(9), 803-815; Sato, N. e Narita, N., Synthesis, 2001 (10), 1551-1555; Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem. -Chimica Therapeutica, 1979, 14(1), 53-60; Matsuda, T. et al., Bioorg. Med. Chem.

Lett., 2001 (11), 2369-2372; Konno, S. et al., Chem. Pharm.

Buli., 1982, 30(1), 152-157; Sato, N. e Narita, N., Synthesis, 2001 (10), 1551-1555; e as suas referências.

Alternativamente, os compostos de Fórmula IV em que L é oxigénio ou azoto, podem ser alquiladas, sulfoniladas ou aciladas utilizando, por exemplo, uma base, tal como K2C03, e um agente alquilante, tal como iodeto de metilo, ou um aldeído e um agente redutor, tal como acetaldeído e cianoboro-hidreto de sódio e semelhantes, como descrito, por exemplo, em Abdel-Magid, A. F. et al., J. Org. Chem. 1996, 61 (11), 3849-3862. Ou compostos de Fórmula IV em que L é oxigénio ou azoto podem ser colocados em reacção com um reagente sulfonilante, tais como cloreto de fenilsulfonilo, C1-S(0)PR9 e semelhantes, ou um reagente acilante, tais como cloreto de acetilo, cloroformato de 22 metilo e semelhantes, para formar compostos de Fórmula I em que n denota uma ligação dupla e m denota uma ligação simples.

ESQUEMA III

V

Os compostos de Fórmula V em que L é um grupo abandonante tais como cloro, flúor, trifluorosulfoniloxil- e semelhantes, podem ser colocados em reacção com um nucleófilo de oxigénio, tais como o sal trimetilsilanol de potássio ou hidróxido de sódio e semelhantes, para formar compostos de Fórmula I em que R5 é 0 e R4 é H ou, em condições básicas, na presença de um agente alquilante, tais intermediários podem ainda ser transformados em compostos de Fórmula I em que R5 é 0 e R4 é como definido na reivindicação 1. Exemplos destas transformações podem ser encontrados aqui e em: Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14 (1), 53-60; Yu et al., J. Med. Chem. 2003, 46 (4), 457-460 e referências aqui encontradas. 23

ESQUEMA IV

Os compostos de Fórmula VI podem ser alquilados com um electrófilo, tais como um halogeneto de benzilo substituído, um halogeneto de alquilo, um halogeneto de arilo, um halogeneto de heteroarilo e semelhantes, na presença de uma base, tal como K2CO3, e solventes, tais como DMF, THF e semelhantes, opcionalmente catalizado por paládio, cobre e semelhantes, para dar compostos de Fórmula I. Exemplos de tais transformações podem ser aqui encontradas e em Edmondson, S. D., Mastracchio, A., Parmee, E. R. Org. Lett. 2000, 2 (8), 1109-1112 e referências no mesmo. L í 1γη*

ESQUEMA V

VIII

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Vil

Os Compostos de Fórmula VIII em que L é um grupo abandonante, tal como cloro, flúor, trifluorometilsulfonato, e semelhantes, podem ser colocados em reacção com hidrazina num solvente tais como DMF, piridina, THF e semelhantes, para dar 24 compostos de Fórmula VII como aqui exemplificado e em Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14 (1), 53-60 e referências no mesmo. Os compostos de Fórmula VII podem ser colocados em reacção com um carbonilo bis-activado, tais como carbonil-1,1-diimidazole, fosgénio e semelhantes, para se obter compostos de Fórmula VI. ESQUEMA VI 0 e 0 j| L „ 1 »1 j? ·^ Ύ*'** _ .~····»* !; ! ™™ «.A. . "flo. fT S» bn 5* Ate R5 έ6 x m m São descritos compostos de Fórmula X em que P é definido como um grupo protector conhecido dos especialistas na técnica; podem ser encontrados muitos exemplos de P em T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, Wiley, 1999, e métodos para instalar e remover tais grupos protectores são incluídos na referida referência e citações da mesma. Quando P reside no oxigénio, então k é uma ligação simples e 1 é uma ligação dupla; alternativamente, quando P reside no azoto, então k é uma ligação dupla e I é uma ligação simples. O grupo protector, P, em compostos de Fórmula X pode ser removido para se obter compostos de Fórmula IX que são, ainda, convertidos em compostos de Fórmula VIII em que L é um grupo abandonante, tais como flúor, cloro, trifluorometilsulfonato e semelhantes. Por exemplo, a conversão de um composto de Fórmula X, em que P é um grupo benzilo opcionalmente substituído, ocorre com A1C13 em tolueno, para se obter um composto de Fórmula IX. No decurso destas 25 transformações, R4, R5, nem podem ser interconvertidos em outros grupos seleccionados das definições de R4, R5, nem.

Exemplos de métodos semelhantes podem ser aqui encontrados e em Nannini, G. et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1979, 14 (1), 53-60 e referências do mesmo. Os compostos de Fórmula IX podem ser colocados em reacção com P0C13 para se obter compostos de Fórmula VIII em que L é cloro. Exemplos de transformações semelhantes podem ser aqui encontradas e em Yu et al., J. Med. Chem. 2003, 46 (4), 457-460 e referências no mesmo. K lY'

XII

R1HW ESQUEMA VII 9,. 9* K Jl tf ^ rfn R* P í SS á* X1A X 0T ..p / L.. . ii: / ff / R*--» jp is R5 XJ.B

Os compostos de Fórmula XII em que L é um grupo abandonante tais como cloro, bromo e semelhantes, e P é definido na descrição do esquema VI, podem ser convertidos em compostos de Fórmula XI por reacção de R4-M ou R2-M, opcionalmente catalizado por um metal de transição, tais como paládio, cobre e semelhantes. M é definido como um metalóide, tais como estanho, boro, sódio, litio e semelhantes, ou M pode ser um hidrogénio 26 activado que é perdido no acoplamento a compostos de Fórmula XII ou XI. Os compostos de Fórmula XI podem ser colocados em reacção com R1-M ou R2-M, opcionalmente catalizado por um metal de transição, tais como paládio, cobre e semelhantes, para se obter compostos de Fórmula X. Exemplos de tais transformações podem ser aqui encontradas e em: Matyus, P. et al., Synlett 2004, (7), 1123-1139; Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Karmas, G. e Spoerri, P.E., J. Am. Chem. Soc.r 1956, 78 (10), 2141-2144; Matsuda, T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 (11), 2369-2372; Konno, S. et al., Chem. Pharm. Buli., 1982, 30(1), 152-157; Akita, Y., Shimazaki, M. e Ohta, A., Synthesis, 1981 (12), 974-975; e referências no mesmo.

ESQUEMA VIII 0 b Jy-\ __tf "'ζ J-HHj lvNh

XVI

XV

1$ ô XÍV

fn‘R4 KIí Q p

Os compostos de Fórmula XVI em que L é um grupo activado, tais como cloro, bromo e semelhantes, e Z é O ou N, estão disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados pelos especialistas na técnica. A reacção de compostos de Fórmula XVI com um composto de Fórmula XV, por exemplo, hidrazina (em que R4 é hidrogénio) , num solvente tais como DMF, água ou THF, ou na ausência de co-solvente, origina um composto de Fórmula XIV. Exemplos de tais transformações podem ser aqui encontradas e em: Chambers, R. D.; Musgrave, W. K. R.; Sargent, C. R. J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 1071-1077. Um composto de Fórmula XIV em que R4 é hidrogénio pode ser convertido num composto de Fórmula 27 XIII com uma base, tal como K2CO3, em solventes, tais como DMF, THF e semelhantes. Um composto de Fórmula XIII pode ser ainda transformado com uma base, tal como K2CO3, em solventes tais como DMF, THF e semelhantes, para se obter compostos de Fórmula XII em que P é definido na discussão do esquema VI.

ESQUEMA IX

XVB

Os compostos de Fórmula I que contêm um metabolito bioactivo, como acima definido, podem ser convertidos num pró-fármaco de Fórmula XVII por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica, incluindo métodos descritos ou referências nas citações acima. Exemplos de tais transformações incluem, mas não estão limitados a, transformação de um grupo -OH num fosfato, por métodos conhecidos por especialistas na técnica e descritos em Haftendorn, R., Ulbrich-Hoffmann, R. Tetrahedron 1995, 51 (4), 1177-1186, Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e referências no mesmo. Os compostos de Fórmula I que contêm um grupo -NH podem ser sulfatados como descrito em Tschamber, T., Streith, J. Heterocycles 1990, 30 (1), 551-559. Os compostos de Fórmula I que contêm um azoto podem ser colocados em reacção com um agente alquilante, tal como clorometilacetato e semelhantes, para se obter um pró-fármaco que, durante a biotransformação, pode libertar compostos de Fórmula I. 28

Os grupos protectores padrão podem ser utilizados em qualquer fase da síntese, por exemplo, na manipulação de um grupo funcional para converter um composto de Fórmula I em outro composto de Fórmula I.

Pode ser utilizada uma síntese paralela na preparação de compostos, por exemplo, onde os intermediários possuam um centro de reacção activado: tais como, mas não limitados ao azoto da triazolona, o azoto da piridazinona, um cloreto de heteroarilo reactivo para a química do acoplamento de Suzuki ou um ácido carboxílico para a química do acoplamento de amida.

EXEMPLOS

Os Exemplos seguintes servem para melhor ilustrar, mas não limitar, algumas das formas de realização preferidas da invenção. Métodos Analíticos de HPLC Utilizados na Caracterização dos Exemplos

Foi realizado HPLC/MS analítico em cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS e espectrómetros de massa Waters ZMD, utilizando os métodos seguintes:

Salvo indicação em contrário, o Método A é utilizado na caracterização de intermediários ou compostos finais dos exemplos listados nos exemplos experimentais detalhados ou nas tabelas. 29 Método A. Gradiente linear de 0 a 100% de solvente B ao longo de 4 min, com 1 min de permanência a 100% de B;

Visualização por UV a 220 nm

Coluna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 50 mm Fluxo: 4 mL/min

Solvente A: 0,2% ácido fosfórico, 90% água, 10% metanol Solvente B: 0,2% ácido fosfórico, 90% metanol, 10% água EXEMPLO 1

Preparação de 7,8-Bis(4-clorofenil)-2-metil-[l,2,4]triazo-lo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

EXEMPLO IA

Preparação de 4,5-Dicloro-l,2-di-hidropiridazina-3,6-diona o

o 30

Foi adicionada água a um balão de fundo redondo (170 mL) e sal de dicloridrato de hidrazina (41,9 mg, 398,8 mmol). A solução foi levada a refluxo e foi adicionado, em porções, anidrido dicloromandélico (66,6 mg, 398,9 mmol). A reacção foi agitada a refluxo durante 30 min. Após este tempo, a solução foi arrefecida até à TA e o sólido foi recolhido por filtração, para se obter o composto do titulo, 4,5-dicloro-l,2-di-hidropiridazina-3,6-diona (65 mg, 90% rendimento) como um sólido branco. MS(M+l)=181,0.

EXEMPLO 1B

Preparação de 2-Benzil-6-(benziloxi)-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona

O

A um frasco de fundo redondo foi adicionado 4,5-dicloro-1,2-di-hidropiridazina-3,6-diona (20 mg, 73,8 mmol), DMF (200 mL), carbonato de potássio (20,36 mg, 147,6 mmol) e brometo de benzilo (15,14 mg, 88,56 mmol) . A reacção foi agitada a 50 °C durante 6 h e, depois, agitada à TA durante a noite. Após este tempo, a reacção foi vertida para uma mistura 1:1 de água:hexano (2000 mL). A mistura resultante foi agitada à t.a. durante 1 h. Formou-se um precipitado sólido e o precipitado foi recolhido 31 por filtração, para se obter o composto do título, 2-benzil-6-(benziloxi)-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (23,9 mg, rendimento de 90%), como um sólido amarelo claro. RMN de 1H(DMSO-D6) 7,45(m,

EXEMPLO 1C

Preparação de 2-Benzil-6-(benziloxi)-4,5-bis(4-clorofe-nil)piridazin-3(2H)-ona Γ·

A um balão de fundo redondo foi adicionada 2-Benzil-6-(benziloxi)-4,5-dicloropiridazin-3(2H)-ona (20 mg, 55,4 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (19,07 mg, 121,88 mmol), carbonato de sódio a 2 N (124,7 mL, 249,3 mmol), tolueno (200 mL) e Pd(PPh3)4 (3,2 mg, 2,77 mmol). A reacção foi agitada a 100 °C durante 36 horas. Após este tempo, a solução foi arrefecida à t.a. e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com água (100 mL) e NaCl aquoso saturado (100 mL) . A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. O material bruto foi recristalizado a partir de metanol (150 mL) a -25 °C. O sólido foi recolhido por filtração, para se obter o composto do título, 2-Benzil-6-(benziloxi)-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona, (19,5 mg, rendimento de 70%), como um sólido amarelo claro. MS (M+H) = 513,1. 32

EXEMPLO 1D

Preparação de 4,5-Bis(4-clorofenil)-1,2-di-hidropiridazina-3 ,6-diona

A um balão de fundo redondo foi adicionado 2-Benzil-6-(benziloxi)-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (15,5 mg, 30,21 mmol), tolueno (70 mL) e cloreto de alumina (10,08 mg, 75, 54 mmol). A reacção foi agitada a 90 °C durante 2 h. Após este tempo, a reacção foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado lentamente água (200 mL) à reacção. A solução foi extraída com acetato de etilo (3 L) . A fase orgânica foi lavada com água (200 mL) e NaCl aquoso saturado (200 mL) . A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. O composto do título, 4,5-bis (4-clorofenil)-1,2-di-hidropiridazina-3,6-diona, foi obtido como um sólido e utilizado sem purificação posterior. MS (M+H) = 330,9, 333,0. 33

EXEMPLO 1D

Preparação de 3,6-Dicloro-4,5-bis(4-clorofenil)piridazina.

Foi adicionado P0C13 (50 mL) , gota a gota, a 4,5-bis(4-clorofenil)-1,2-di-hidropiridazina-3,6-diona. A mistura

reaccional resultante foi aquecida a refluxo durante 2 h. A reacção ficou preta. Após este tempo, o POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi lentamente adicionado gelo (250 mg) seguido pela adição lenta de água (250 mL) . Formou-se um precipitado sólido, o qual foi depois recolhido por filtração, para se obter o produto como um sólido escuro. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (250 mL) e a solução foi filtrada através de Celite (30 mL) . O filtrado foi recolhido e concentrado para se obter um sólido castanho. O sólido bruto foi recristalizado a partir de CH2C12 (30 mL) e hexanos (500 mL) , para se obter o composto do título, 3,5-dicloro-4,5-bis (4-clorofenil)piridazina, como um sólido bege (5,0 mg, 45% para os 2 passos). MS (M+H) = 368,5, 370,5. 34 EXEMPLO ΙΕ

Preparação de 1-(6-Cloro-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina

A um frasco de fundo redondo foi adicionado 3,5-dicloro-4,5-bis(4-clorofenil)piridazina (4,5 mg, 12,2 mmol), piridina (20 mL) e mono-hidrato de hidrazina (1,494 mg, 30,49 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 120 °C durante lh. Após este tempo, a mistura reaccional foi arrefecida à TA. Foi, depois, adicionado água (400 mL) e precipitou um sólido. A solução foi filtrada e o sólido foi recolhido e seco ao ar durante a noite, para se obter o composto do titulo, 1- (6-cloro-4,5-bis (4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina (3,7 mg, rendimento de 83%), como um sólido. MS (M+H) = 364,9. 35

EXEMPLO 1F

Preparação de 6-Cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo [4 ,3-b]piridazin-3 (2H)-ona

A um frasco de fundo redondo foi adicionado THF (50 mL) e carbonildiimidazole (CDI) (8,11 mg, 50 mmol). Depois de o CDI estar completamente dissolvido, foi adicionado 1-(6-cloro-4,5-bis(4-clorofenil)piridazin-3-il)hidrazina (3,65 mg, 10 mmol), em 4 porções, ao longo de 10 min. A reacção foi agitada à TA durante 2 h. Após este tempo, a reacção foi vertida em água (300 mL). A solução foi filtrada para se obter o produto 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3—b]piridazin-3(2H)-ona para se obter o composto do título cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (3,6 mg, rendimento de 92%), como um sólido. MS (M+H) = 390,9, 392,9; RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 7,39-7,44 (m, 4H) , 7,28 (m, 4H) . 36

EXEMPLO 1G

Preparação de 6-Cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

A um frasco de fundo redondo foi adicionado 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H) -ona (1200 mg, 3, 077 mmol), DMF (10 mL), carbonato de potássio (0,64 mg, 4,62 mmol) e iodometano (0,89 mg, 6,15 mmol). A reacção foi agitada à TA durante 4 h. Após este tempo, foi adicionado água (200 mL) à reacção e precipitou um sólido. O sólido foi recolhido por filtração para se obter o composto do titulo, 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]tri azolo [4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (1,1 mg, 89% rendimento). MS (M+H) = 404,9, 406,9; RMN de 3Η (DMSO-D6) 7,42(m, 4H), 7,28(m, 4H) , 3,56 (s, 3H) . RMN de 13C (DMSO-D6) 147,95, 147,08, 136, 18, 135,51, 133,95, 133,37, 131,85, 131,65, 131,20, 128,86, 128,09, 128,01, 32,95. 37

EXEMPLO 1H

Preparação de 7,8-Bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]tri-azolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

A um balão de fundo redondo foi adicionado 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (1,2 mg, 3,29 mmol) , THF (15 mL) e trimetilsilanolato de potássio (1,7 mg, 13.,2 mmol). A reacção foi submetida a refluxo durante 2 h. A reacção foi, depois, arrefecida à TA e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com água (20 mL) e o pH foi ajustado a 5 utilizando HC1 a 1 N. À solução resultante foi adicionado acetato de etilo (15 mL) e hexanos (15 mL) e a solução foi agitada durante 5 min. Um precipitado foi recolhido por filtração, para se obter o composto do título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (1,2 mg, rendimento de 95%) como um sólido amarelo. MS (M+H) = 386,9; RMN de ^ (DMS0-D6) 12,60(s, 1H) , 7,34(d, 2H) , 7,29(d, 2H) , 7,23(d, 2H), 7,15(d, 2H), 3,46(s, 3H). 38 EXEMPLO 2

Preparação de 7,8-Bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

A um frasco de fundo redondo foi adicionado 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona (100 mg, 0,256 mmol), preparada como descrito nos Exemplo 1F, THF (5 mL) e trimetilsilanolato de potássio (132 mg, 1,026 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 85 °C durante 1,5 h. Após este tempo, a solução foi arrefecida à TA e a reacção foi diluida com água (25 mL) . O pH da solução foi ajustado a 4 com HC1 a 1 N. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e NaCl saturado (20 mL) . A fase orgânica foi seca (MgSCL) , filtrada e concentrada, para se obter o composto do título, 7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (90 mg, rendimento de 95%), como um sólido amarelo. MS (M+H)=372,9. 39 EXEMPLO 3

Preparação de 2-(4-(Trifluorometil)benzil)-6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

A uma solução de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, (750 mg, 1,92 mmol), preparada como descrito no Exemplo 1F, em DMF (10 mL) foi adicionado K2C03 (270 mg, 1, 95 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)benzilo (460 mg, 1, 92 mmol) . A mistura reaccional foi agitada a 75 °C , durante 1 h, sob árgon. Foi arrefecida à TA, diluída com água (50 mL) e 0 sólido foi recolhido por filtração 0 sólido foi lavadc 1 com água (25 mL x 2) e seca num forno a 50 °C, em vácuo, durante a noite, para se obter o composto do título, 2-(4-(trifluorome-til)benzil)-6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3— b]piridazin-3 (2H)-ona (990 mg, 94%), como um pó amarelo. HPLC: 4,23 min; MS: M+H = 549. 40 EXEMPLO 4

Preparação de 2-(4-(Trifluorometil)benzil)-7,8-bis(4-clorofenil)-6-(metilamino)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

Uma mistura de 2-(4-(trifluorometil)benzil)-6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (50 mg, 0,091 mmol) , preparada como descrito no Exemplo 3, e metilamina a 2,0 M em THF (0,4 mL) , foi agitada a refluxo durante 12 h. Após este tempo, a mistura reaccional foi arrefecida à TA e diluida com água (5 mL) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (5 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL x 2) seguidas de NaCl aquoso saturado (5 mL x 2) . A fase orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e concentrada, para se obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa, para se obter o composto do título, 2-(4-(trifluorometil) benzi 1-7, 8-bis (4-clorofenil)-6-(metilamino)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (31,5 mg, 64%), como um sólido amarelo pálido. HPLC: 4,17 min; MS: M+H = 544; RMN de 2H (CDCI3) , ppm: 7,55 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,21 (2H, d, J= 10,0 Hz), 7,09 (2H, d, 41 J = 10,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 5,18 (2H, s), 4,19-4-21 (1H, br), 2,95 (3H, d, J = 5,0 Hz). EXEMPLO 5

Preparação de 7,8-Bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-(trifluo-rometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

EXEMPLO 5A

Preparação de 2-(Clorometil)-5-(trifluorometil)piridina

A mistura do sal de HC1 de (5-(trifluorometil)piridin-2-il) metanol (293 mg, 1,4 mmol) e SOCI2 (1,5 mL) foi agitada durante 10 min. Após este tempo, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, para se obter o composto do titulo, o sal de HC1 de 2-(clorometil)-5-(trifluorometil)piridina. 42

EXEMPLO 5B

Preparação de 7,8-Bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-(trifluo-rometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6 (2H,5H)-diona

Uma solução de 8-bis(4-clorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (430 mg, 1,11 mmol), preparada como descrito no Exemplo 1, 2-(clorometil)-5-(tri-fluorometil)piridina (1,4 mmol) e K2C03 (620 mg, 4,5 mmol) em DMF (10 mL), foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Após este tempo, a solução foi arrefecida à TA e diluída com acetato de etilo. A solução resultante foi, depois, lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia em de sílica gel, utilizando um sistema de eluição automático com um gradiente (20-50% Acetato de etilo-Hexano) para se obter o composto do título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[l,2,4]tri-azolo [4,3—b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (110 mg, 18%) como um sólido amarelo claro. Para além disso, o produto O-alilado, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-metil-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metoxi)-5,6-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3—b]piridazin-3(2H)- 43 ona foi obtido a partir da separação, por HPLC, do produto bruto. 7,8-Bis(4-clorofenil)-2-metil-5-((5-(trifluorometil)piri- din-2-il)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona: MS, M+H=546; RMN de (CDC13) δ 8,75(1H), 7,90(1H), 7,49 (1H) , 7,29 (2H) , 7,22-7, 18 (4H) , 7,10 (2H) , 6,15 (2H) , 3,53 (3H) . EXEMPLO 6

Preparação de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsi-lil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

44

EXEMPLO 6A

Preparação de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trime-tilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

A uma solução de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-[1,2,4]tri-azolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (0,43 g, 1,1 mmol), preparada como descrito no exemplo 1F, em DMF (8 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (57 mg, 1,4 mmol). Passados 15 min, foi adicionado cloreto de 2-trimetilsililetoximetilo (0,25 mL, 1,4 mmol). A reacção foi agitada durante 0,5 h à TA. Após este tempo foi adicionada água. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando em sistema de eluição automático com um gradiente de (Acetato de etilo-Hexanos), para se obter o composto do título, 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(2-(trimetilsilil)etoxi)etoxi)metil)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, como uma espuma amarela(0,48g, 84%). 45

EXEMPLO 6B

Preparação de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsi-lil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

A uma solução de 6-cloro-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, (0,48 g, 0,92 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado trimetilsililóxido de potássio (TMSOK) (0,25 g, 1,95 mmol). A solução foi aquecida a refluxo. Passado 0,5 h, a solução foi arrefecida à TA e foi adicionada uma solução de HC1 a 1 N, até a reacção ficar acidica. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, utilizando um sistema de eluição automático, para se obter o composto do título, 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona, (260 mg, 56%), como um sólido amarelo. 46 EXEMPLO 7

Preparação de 5-(4-(trifluorometil)benzil)-7,8-bis(4-clo-rofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

EXEMPLO 7A

Preparação de 5-(4-(trifluorometil)benzil)-7,8-bis(4-clo-rofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

Uma solução de 7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona, (112 mg, 0,22 mmol), preparada como descrito no Exemplo 6B, brometo de 4-(trifluorometil)benzilo (58 mg, 0,24 mmol) e 47 K2CO3 (91 mg, 0,66 mmol) em DMF (2 mL), foi aquecida a 80 °C durante 0,75 h. Após este tempo, a solução foi arrefecida à TA e diluída com acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para se obter o composto do título, 5-(4-(trifluorometil)benzil)-7,8-bis(4-clorofenil)-2- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazi-na-3,6 (2H,5H)-diona (160 mg).

EXEMPLO 7B

Preparação de 5-(4-(Trifluorometil)benzil)-7,8-bis(4-clorofenil) -[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridaxina-3,6(2H,5H)-diona

Cl

ci A solução de 5-(4-(trifluorometil)benzil)-7,8-bis(4-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[1,2,4]triazolo [4 , 3-b] piridazina-3, 6 (2H, 5H) -diona (118 mg, 0,18 mmol) em HC1 a 4 M em dioxano (4 mL), num tubo selado, foi aquecida a 90 °C, durante 6 horas. Após este tempo, a mistura reaccional foi arrefecida à TA e, subsequentemente, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, para se obter o composto do título, o produto final, 5-(4-(trifluorometil)benzil)-7,8-bis(4-clorofenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona, como uma 48 espuma incolor (60 mg, 66%) . MS M+H = 531; RMN de 1H (CDC13) d 11,46 (1H) , 7,70 (2H) , 7,55 (2H) , 7,27 (4H) , 7,14 (2H) , 7,06 (2H) , 5,96(2H). EXEMPLO 8

Preparação de 6-Cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona e 6-Cloro-8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona

49

EXEMPLO 8A

Preparação de 2-Benzil-6-(benziloxi)-5-cloro-4-(4-clorofe-nil)piridazin-3(2H)-ona e 2-Benzil-6-(benziloxi)-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona

A uma solução de 2-benzil-6-(benziloxi)-4,5-dicloropirida-zin-3 (2H)-ona (11,8 g, 32,7 mmol), preparada como descrito no Exemplo 1B, em tolueno (200 mL), foi adicionado Pd(PPh3)4 (2,26 g, 1,96 mmol). Passados 5 min, foi adicionada uma solução de carbonato de sódio aquoso a 2 N (65 mL, 130 mmol) , seguida pelo ácido 4-clorofenilborónico (7,16 g, 45,8 mmol). A reacçâo foi agitada a 100 °C durante 6 h. Após este tempo, a solução foi arrefecida à TA e a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água, NaCl aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os produto brutos foram purificados utilizando cromatografia em coluna de sílica gel e eluídos com um gradiente de 10-20% Acetato de etilo/Hexano, para se obter os compostos do título, 2-Benzil-6-(benziloxi)-5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona e 2-Benzil-6-(benziloxi)-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona, os quais foram obtidos como uma mistura. 50

EXEMPLO 8B

Preparação de 2-Benzil-6-(benziloxi)-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona e 2-Benzil-6-(benziloxi)-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona

A uma solução da mistura de 2-Benzil-6-(benziloxi)-5-cloro-4-(4-clorofenil)piridazin-3 (2H)-ona e 2-Benzil-6-(benziloxi)-4-cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona (9,9 g, 22,7 mmol), preparada como descrito no Exemplo 8A, em tolueno (136 mL) , foi adicionado Pd(PPh3)4 (2,35 g, 1,17 mmol). Após 2 min, foi adicionado uma solução de carbonato de sódio a 2 N (45,4 mL, 90,8 mmol), seguido por 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxoborolan-2-il)piridina (8,5 g, 41,4 mmol). A reacção foi agitada a 100 °C durante 42 horas. Após este tempo, a mistura reaccional foi arrefecida à TA e diluida com acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e NaCl aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, utilizando um sistema de eluição automático com um gradiente de 20-50% Acetato de etilo-Hexano, para se obter os compostos do titulo, 2-Benzil-6-(benziloxi)-4-(4-clorofenil)-5- 51 (piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona e 2-Benzil-6-(benziloxi)-5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona como uma mistura, como um sólido amarelo claro (4,5 g, 29% dois passos).

EXEMPLO 8C

Preparação de 4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-1,2-di-hi-dropiridazina-3,6-diona

NH i NH A uma solução de 2-Benzil-6-(benziloxi)-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona e 2-Benzil-6-(benziloxi)-5- (4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)piridazin-3 (2H)-ona (2,8 g, 5,8 mmol) em tolueno (35mL), foi adicionado A1C13 (3,1 g, 23,2 mmol). Após agitação a 80 °C durante 30 min. Após este tempo, a mistura reaccional foi arrefecida à TA e foram adicionados 40 mL de água. Formou-se um precipitado, o qual foi, subsequentemente, recolhido por filtração. O composto do titulo, 4- (4-clorofenil)-5- (piridin-4-il)-1,2-di-hidropiridazina-3,6-diona, foi obtido como um pó amarelo (1,1 g, 63%). 52

EXEMPLO 8D

Preparação de 3,6-Dicloro-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazina

Um tubo selado com 4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)-1,2-di-hidropiridazina-3,6-diona (0,1 g, 0,33 mmol) e P0C13 (0,3 mL, 3,2 mmol) foi agitado a 135 °C, num banho de óleo, durante 1 h. Após este tempo, a solução foi arrefecida à TA e vertida para NaOH a 1,5 N em água gelada (9,3 mL, 14 mmol). Foi adicionado acetato de etilo à solução resultante. A fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para se obter o composto do título, 3,6-Dicloro-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazina, como uma espuma castanha (90 mg), a qual foi utilizada sem purificação posterior. 53

EXEMPLO 8E

Preparação de 6-Cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona e 6-Cloro-8-(4-cloro-fenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)- ona

Cl

Cf A uma solução de 3,6-dicloro-4-(4-clorofenil)-5-(piridin-4-il)piridazina (0,69 g, 2,1 mmol) em etanol (10 mL), foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (1,2 mL, 24,7 mmol). A reacção foi agitada a 80 °C durante 1 h. Após este tempo, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi, depois, suspenso em THF e foi adicionado CDI (1,36 g, 8,4 mmol). A reacção alterou-se para uma solução límpida acastanhada e, depois, novamente para uma suspensão. Depois de agitar durante 20 min, foi adicionado acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com um gradiente de 5%—10% metanol-diclorometano, para se obter 6-cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3—b]piridazin-3(2H)-ona, como um sólido castanho (0,52 g), e 6-cloro-8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, como um sólido castanho claro (0,27 g) . 54 EXEMPLO 9

Preparação de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]tri-azolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

A uma solução de 6-cloro-7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (28 mg, 0,078 mmol), preparada como descrito no Exemplo 8B, em THF (3 mL), foi adicionado trimetilsililóxido de potássio, TMSOK, (36 mg, 0,28 mmol). A mistura reaccional foi levada a refluxo durante 1 hora. Após este tempo, a solução foi arrefecida à TA. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, para se obter o composto do titulo, 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)- [1.2.4] triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona, (8 mg, 22%) como um sólido amarelo. 55 EXEMPLO 10

Preparação de 8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)-[1,2,4]tri-azolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona

A uma solução de 6-Cloro-8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)- [1.2.4] triazolo[4,3 —b]piridazin-3(2H)-ona (29 mg, 0,081 mmol), preparada como descrito no Exemplo 9, em THF (3 mL) foi adicionado trimetilsililóxido de potássio, TMSOK, (36 mg, 0,28 mmol) . A solução foi aquecida a refluxo durante 15 min. Após este tempo, a solução foi arrefecida à TA. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, para se obter o composto do titulo, 8-(4-clorofenil)-7-(piridin-4-il)- [1.2.4] triazolo[4,3 —b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona, (12 mg, 32%) como um sólido amarelo. 56 EXEMPLO 11

Preparação de 4-((7-(4-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)metil)benzonitrilo

A solução de 7-(4-clorofenil)-2-metil-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (10 mg, 0,028 mmol), 4-(bromometil)benzonitrilo (7 mg, 0,036 mmol), K2CO3 (12 mg, 0,084 mmol) em DMF (0,5 mL), foi aquecida a 80 °C durante 20 min. Após este tempo, a mistura reaccional foi arrefecida à TA e diluida com acetato de etilo. A solução resultante foi, depois, lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, para se obter o composto do titulo, 4-((7-(4-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piri-dazin-5 (6H)-il)metil)benzonitrilo (6,5 mg, 40%), como o sal de monotrifluoroacetato, como um sólido amarelo. Rt = 2,78, M+H = 469; RMN de ΧΗ (CD30D) δ 8,81(2H), 7,71-7,60 (6H), 7,32(2H), 7,07 (2H) , 5,96 (2H), 3,57(3H) . 57 EXEMPLO 12

Preparação de 4-((7-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)me-til)benzonitrilo

A uma solução de 7-(4-clorofenil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-3, 6(2H,5H)-diona (8 mg, 0,023 mmol), preparada como descrito no Exemplo 9, em DMF (0,3 mL), foi adicionado K2CO3 (5 mg, 0,036 mmol), seguido por 4-(bromometil)benzonitrilo (5 mg, 0,025 mmol). Após 15 min, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo. A solução resultante foi, depois, lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, para se obter o composto do título, 4-( (7-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-8-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5 (6H)-il)metil) benzonitrilo, (4,2 mg, 32%) como um sal de monotrifluoroacetato, como uma espuma amarela. MS M+H = 454; RMN de ΧΗ (CD30D) δ 8,68(2H), 7,71-7,65 (6H) , 7,28(2H), 7,20(2H), 5,94(2H) . 58 EXEMPLO 13

Preparação de 4-((8-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-7-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)me-til)benzonitrilo

A uma solução de 7-(4-clorofenil)-2-metil-8-(piridin-4-il)-[1,2, 4]triazolo[4,3-b]piridazina-3,6(2H,5H)-diona (12 mg, 0,034 mmol), preparada como descrito no Exemplo em DMF (0,5 mL), foi adicionado K2C03 (7 mg, 0,05 mmol) seguido por 4-(bromome- til)benzonitrilo (8 mg, 0,041 mmol). Após 15 min, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa, para se obter o composto do título, 4-((8-(4-clorofenil)-3,6-dioxo-7-(piridin-4-il) -2,3-di-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-5(6H)-il)me-til)benzonitrilo, (3,5 mg, 18%), como um sal de monotrifluoroacetato, como uma espuma amarela. MS M+H = 455. RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 8,66(2H), 7,71-7,65(6H), 7,34-7,31 (4H), 5,93(2H). 59 EXEMPLOS 14 A 48

Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com os métodos e processos acima:

Exemplo Número Estrutura Tempo de Retenção no HPLC (min) Picos de Massa Observados (M+H) 14 Vs % j _i V 4,21 545 15 ρΛ(ν Li 4,21 588 16 "tXiV 3, 58 502 17 *o tV px. a-M 3, 94 546 18 M "Ojj íxtr 3, 66 482 19 í *XXKJ χΑ> 3,76 488 20 A /Γ£γ 3, 72 518 60 (Continuação) Exemplo Número Estrutura Tempo de Retenção no HPLC (min) Picos de Massa Observados (M+H) 21 x-Mv·'··' . X I jzjv* 4,19 545 22 .,/y/ 4yv, Wp íívtA.··^. ,AJ I 4,27 559 23 0 Λ vYv Αν 3,85 528 24 ç tuf 4,1 687 25 Q A 'Njjf·. j\í^ V-VV’ 3,67 530 26 % *XXff 3,9 544 27 ^0«i; --Y' jjYV. ^ 0 0 2,98 573 28 ^r\4 H·-!·: ^ p"í YA '' 4,23 531 61 (Continuação) Exemplo Número Estrutura Tempo de Retenção no HPLC (min) Picos de Massa Observados (M+H) 29 rv/ rCW - fí¥ 4,27 545 30 κ ν··γ«ν^·Λ 3,86 482 31 ^VfíS·^ ,μ,-^ \’s/ |i * íWí 4,24 603 32 _rt/ Vv H' w' *' ArV ^ 4,55 587 33 Ar* Tf^Í .•s^vV* f v-kJ 4,16 589 34 tjUt”''' Xrt^ h 3,36 601 35 r%J «·. < ,n„“(. f ! M ··' ' OAAç-v trV W A V" 4,23 600 36 “"A Uw** o-^-W 4,29 558 37 Vs ΟΎτ A'.;.-1 3,59 545 62 (Continuação) Exemplo Número Estrutura Tempo de Retenção no HPLC (min) Picos de Massa Observados (M+H) 38 Sn ί'ν'γ^ UvA,; ã /YHV ¢^. 3,74 473 39 Vi fVVV5 hA/ M í% 4,12 546 40 Λ Λ . V Ύ4 A JT& 3,95 530 41 *γ\ f^yr ®'VS ® 3,82 486 42 í“\ / “V\ μΓΑ/Τ'ι Ay® ^Λγ-tyiíi Oh 4,36 559 43 Oj^ 4,06 550 44 VS r* Wa ,Α^ *r«v X 3,61 532 45 XV?" A'V <A^ % s 3,72 532 46 AXH jOi* 3,66 546 63 (Continuação) Exemplo Número Estrutura Tempo de Retenção no HPLC (min) Picos de Massa Observados (M+H) 47 3,79 546 48 v, rr y J; A fyV 3,76 532

Os compostos do conjunto A abaixo, no qual R1 varia, R2 é 4-clorofenilo, R3 é 2-(trifluorometil)piridin-5-ilinetilo, R4 é metilo, R5 é 0, n é uma ligação simples e m é uma ligação dupla, podem ser preparados por um especialista na técnica, através dos métodos descritos acima. Além disso, as variações de R1 aqui demonstradas podem ser combinadas com R2-R9, nem encontrados nos exemplos de trabalho acima. Os compostos do conjunto A estão destinados a ilustrar, adicionalmente, o âmbito da invenção, sem serem, de algum modo, limitantes.

Conjunto A:

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68

Como acima observado, o conjunto A consiste em compostos que diferem uns dos outros apenas na identidade de R1, com R2 fixo como 4-clorofenilo. 0 conjunto A pode ser considerado uma biblioteca unidimensional de exemplos de compostos. No caso de se fazer variar R1 e R2, resultaria uma biblioteca bidimensional de exemplos de compostos. 0 conjunto B é a biblioteca bidimensional que consiste de todas as permutações de todas as variantes de R1 representadas no Conjunto A, os exemplos de trabalho e um conjunto de variantes de R2 listadas abaixo. No 69

Conjunto B, R3 é 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetilo, R4 é metilo, R5 é 0, n é uma ligação simples e m é uma ligação dupla. Os compostos do Conjunto B podem ser preparados por um especialista na técnica, através dos métodos descritos acima. Os compostos do Conjunto B estão destinados a ilustrar, adicionalmente, o âmbito da invenção sem ser, de algum modo, limitantes.

Variantes de R2 do Conjunto B: 70

71

F

Me Λ

Λ MeO Ν'

Λ

Além disso, como acima observado, o Conjunto B é uma biblioteca bidimensional que consiste de todas as permutações de todas as variantes de R1 representadas no Conjunto A e um conjunto de variantes de R2 listadas acima com R3 fixo como 2-(trifluorometil)piridin-5-ilmetilo. No caso de se fazer variar R1, R2 e R3, resultaria uma biblioteca tridimensional de exemplos de compostos. 0 Conjunto C é a biblioteca tridimensional que consiste de todas as permutações de todas as variantes de R1 representadas no Conjunto A, todas as variantes de R2 listadas acima para o Conjunto B e um conjunto de variantes de R3 listadas abaixo. No Conjunto C, R4 é metilo, R5 é 0, n é uma liqação simples e m é uma liqação dupla. Os compostos do Conjunto C podem ser preparados por um especialista na técnica, através dos métodos descritos acima. Os compostos do Conjunto C são destinados a ilustrar adicionalmente o âmbito da invenção sem ser, de alqum modo, limitantes.

Variantes R3 do Conjunto C: 72

/^\ //Ν'0 /==\ /°"Ν

/—O h2c

OH

OH

Além disso, como acima observado, o Conjunto C é a biblioteca tridimensional que consiste de todas as permutações de todas as variantes de R1 representadas no Conjunto A, todas as 73 variantes de R2 representadas no Conjunto B e as variantes listadas acima com R4 fixo como metilo, R5 é 0, n é uma ligação simples e m é uma ligação dupla. No caso de se fazer variar R1, R2 e R3, resultaria a biblioteca tridimensional de compostos exemplo. 0 Conjunto D é a biblioteca tetradimensional que consiste de todas as permutações de todas as variantes de R1 representadas no Conjunto A, todas as variantes de R2 listadas acima para o Conjunto B, todas as variantes de R3 listadas acima para o Conjunto C e um conjunto de variantes de R4, R5, nem listadas abaixo. Os compostos do Conjunto D podem ser preparados por um especialista na técnica, através dos métodos descritos acima. Os compostos do Conjunto D são destinados a ilustrar, adicionalmente, o âmbito da invenção sem ser, de algum modo, limitantes.

As variantes R4, R5 n e m de Conjunto D são descritas como

! um fragmento de Fórmula I (por exemplo, o desenho representa um composto de Fórmula I em que R4 é metilo, R5 é uma ligação simples e m é uma ligação dupla).

N \ é 0, n

Variantes R4, R5, n e m do Conjunto D:

/ τ V—OH

í 14

75

Avaliação Biológica

Ensaio de Ligação do Receptor Canabinóide

Foram realizados estudos de ligação de ligandos radioactivos em membranas preparadas de células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) que sobre-expressam CB-1 humano recombinante (células CHO-CB-1). 0 volume total do ensaio para os estudos de ligação foi de 100 pL. 5 pg de membranas foram levadas até um volume final de 95 pL com Tampão de Ligação (HEPES a 25 mM, NaCl a 150 mM, CaCl2 a 2,5 mM, MgCl2 a 1 mM, BSA a 0,25%). As membranas diluídas foram pré-incubadas com um composto ou com o veículo DMSO. A reacção de ligação foi iniciada pela adição de 3H-CP-55,940 a 2 nM final (120 Ci/mmol) e prosseguiu durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A reacção de ligação foi terminada transferindo a reacção para placas GF/B de 96 poços (pré-ensopado com polietilenimina a 0,3%) utilizando um Packard Cell Harvester. O filtro foi lavado com 0,25x PBS, foram adicionados 30 pL de MicroScint por poço e a ligação radioactiva foi quantificada por contagem de cintilações num contador de cintilações Packard TopCount Scintillation Counter. O ensaio de ligação com ligandos radioactivos CB-2 foi realizado de modo idêntico, excepto que foram utilizadas membranas de células CHO-CB-2. 76

Para um composto ser considerado um antagonista de CB-1, o composto tem de possuir uma afinidade Ki de ligação para o receptor CB-1 inferior a 13000 nM. Como determinados pelo ensaio descrito em cima, os valores Ki de ligação ao receptor CB-1 dos Exemplos 1-63 de trabalho caem dentro do intervalo de 0,01 nM a 10000 nM.

Ensaio de Actividade Funcional do Receptor Canabinóide A actividade funcional agonista inversa de CB-1 de compostos teste foi determinada em células CHO-CB-1 utilizando um ensaio de acumulação de cAMP. Células CHO-CB-1 foram crescidas em placas de 96 poços até quase à confluência. No dia do ensaio funcional, o meio de crescimento foi aspirado e foram adicionados 100 de Tampão de Ensaio (PBS mais HEPES a 25 mM / 3-isobutil-l metilxantina a 0,1 mM / 0,1% de BSA). Os compostos foram adicionados ao tampão de ensaio diluídos 1:100 a partir de DMSO a 100% e deixados a pré-incubar durante 10 minutos, antes da adição de 5 μΜ de forskolina. A mistura foi deixada prosseguir durante 15 minutos à temperatura ambiente e foi terminada pela adição de HC1 a 0,1 N. A concentração intracelular total de cAMP foi quantificada utilizando o kit cAMP SPA da Amersham. 77

UTILIDADES E COMBINAÇÕES

Utilidades

Os compostos da presente invenção são moduladores do receptor canabinóide, e incluem compostos que são, por exemplo, agonistas selectivos, agonistas parciais, agonistas inversos, antagonistas ou antagonistas parciais do receptor canabinóide. Deste modo, os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de doenças e distúrbios associados com a actividade do receptor canabinóide acoplado a proteina-G. De um modo preferido, os compostos da presente invenção possuem actividade como antagonistas ou agonistas inversos do receptor CB-1 e podem ser utilizados no tratamento de doenças ou distúrbios associados com a actividade do receptor CB-1.

Deste modo, os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, de um modo preferido, humanos, para o tratamento de uma variedade de estados e distúrbios, incluindo, mas não limitados a distúrbios metabólicos e alimentares bem como a estados associados com distúrbios metabólicos, (e. g., obesidade, diabetes, arteriosclerose, hipertensão, doença policística do ovário, doença cardiovascular, osteoartrite, distúrbios dermatológicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelítiase e distúrbios do sono, estados hiperlipidémicos, bulimia nervosa e distúrbios alimentares compulsivos) ou distúrbios psiquiátricos, tais como consumo de drogas, depressão, ansiedade, mania e esquizofrenia. Estes compostos poderiam também ser utilizados para a melhoria de função cognitiva (e. g., o tratamento de demência, incluindo doença de Alzheimer, perda de memória de 78 curto prazo e distúrbios de déficit de atenção); distúrbios neurodegenerativos (e. g., Doença de Parkinson, apoplexia cerebral e trauma craniocerebral) e hipotensão (e. g., hipotensão hemorrágica e induzida por endotoxinas). Estes compostos poderiam também ser utilizados para o tratamento do catabolismo em ligação com a disfunção pulmonar e dependência de ventilador; tratamento de disfunção cardíaca (e. g., associados com doença valvular, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca ou ataque cardíaco congestivo); e melhoria geral da função pulmonar; rejeição de transplante; artrite reumatóide; esclerose múltipla; doença inflamatória do intestino; lúpus; doença do enxerto vs. hospedeiro; doença de hipersensibilidade mediada por células T; psoríase; asma; tiroidite de Hashimoto; síndroma de Guillain-Barre; cancro; dermatite de contacto; rinite alérgica; e lesão de isquemia ou reperfusão.

Compostos úteis no tratamento de distúrbios de apetite ou motivacionais regulam desejos de consumir açúcares, hidratos de carbono, álcool ou drogas e, mais genericamente para regular o consumo de ingredientes com valor hedónico. Na presente descrição e nas reivindicações, distúrbios de apetite são entendidos como tendo o significado: distúrbios associados com uma substância e especialmente com o abuso de uma substância e/ou dependência de uma substância, distúrbios de comportamentos alimentares, especialmente aqueles responsáveis por causar excesso de peso, sem prestar atenção à sua origem, por exemplo: bulimia nervosa, ânsia por açúcares. Por esse motivo, a presente invenção refere-se, além disso, à utilização de um antagonista do receptor CB-1 ou agonista inverso para o tratamento de bulimia e obesidade, incluindo obesidade associada com diabetes do tipo II (diabetes não dependente de insulina) ou, mais genericamente, qualquer doença que resulte no doente ficar com 79 excesso de peso. Obesidade, como aqui descrito, é definida por um indice de massa corporal (kg/m2) de, pelo menos, 26. Isto pode ser devido a qualquer causa, genética ou ambiental, incluindo excessos alimentares e bulimia, doença policística do ovário, craniofaringeoma, Síndroma de Prader-Willi, Síndroma de Frohlich, diabetes do tipo II, deficiência na hormona de crescimento, Síndrome de Turner e outros estados patológicos caracterizados por actividade metabólica reduzida ou consumo reduzido de energia. Como utilizado com referência às utilidades aqui descritas, o termo "tratar" ou "tratamento" envolve a prevenção, alívio parcial ou cura da doença ou distúrbio. Além disso, espera-se que o tratamento da obesidade previna a progressão de covariantes médicas da obesidade, tais como arteriosclerose, diabetes do tipo II, doença policística do ovário, doença cardiovascular, osteoartrite, distúrbios dermatológicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelítiase e distúrbios do sono.

Os compostos da presente invenção podem, também, ser úteis no tratamento de distúrbios por consumo de drogas, incluindo dependência ou consumo de drogas sem dependência psicológica. As substâncias de abuso incluem álcool, anfetaminas (ou substâncias semelhantes às anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, alucinogénicos, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina (ou compostos semelhantes à fenciclidina), sedativos-hipnóticos ou benzodiazepinas, e outras substâncias (ou desconhecidas) e combinações das acima. Os termos "distúrbios de consumo de drogas" também incluem síndromas de abstinência de drogas ou álcool e ansiedade induzida pela substância ou distúrbio de estado de espírito com início durante a abstinência. 80

Os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de diminuição de memória e distúrbios cognitivos. 0 estado de diminuição de memória é manifestado pela diminuição da capacidade de aprender novas informações e/ou a incapacidade de relembrar informação previamente aprendida. A diminuição de memória é um sintoma principal de demência e também pode ser um sintoma associado com doenças, tais como a doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeld-Jakob, HIV, doença cardiovascular, e traumatismo craniano, bem como declínio cognitivo relacionado com a idade. As demências são doenças que incluem perdas de memória e diminuição intelectual adicional separada da memória. Os moduladores do receptor canabinóide podem, também, ser úteis no tratamento da diminuição cognitiva relacionada com os déficits de atenção, tal como distúrbio de défice de atenção.

Os compostos da presente invenção podem também ser úteis no tratamento de doenças associadas com a disfunção dos sistemas dopaminérgicos do cérebro, tais como a Doença de Parkinson e distúrbios de consumo de drogas. A Doença de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo do movimento caracterizado por bradicinesia e tremor.

Como moduladores do receptor canabinóide, os compostos da presente invenção são, além disso, úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios respiratórios. As doenças respiratórias para as quais os moduladores do receptor canabinóide são úteis incluem, mas não estão limitados a distúrbio pulmonar obstrutivo crónico, enfisema, asma e bronquite. Para além disso, os moduladores do receptor canabinóide bloqueiam a activação das células epiteliais do pulmão por partes, tais como agentes alérgicos, citocinas 81 inflamatórias ou fumo, limitando assim a libertação de mucina, citocinas e quimiocinas, ou inibindo selectivamente a activação das células epiteliais do pulmão.

Além disso, os compostos empregues na presente invenção podem estimular vias inibitórias nas células, particularmente em leucócitos, células epiteliais do pulmão ou em ambos e são, deste modo, úteis no tratamento das referidas doenças. "Activação de leucócitos" é aqui definida como qualquer ou todas as proliferações celulares, produção de citocinas, expressão de proteínas de adesão e produção de mediadores de inflamação. "Activação de células epiteliais" é aqui definido como a produção de qualquer ou de todas as mucinas, citocinas, quimiocinas e expressão de proteínas de adesão. A utilização dos compostos da presente invenção para o tratamento de distúrbios associados à activação de leucócitos é exemplificada, mas não é limitada, pelo tratamento de uma gama de distúrbios tais como: rejeição de transplante (tal como transplante de órgãos, transplante agudo, xenotransplante ou heteroenxerto ou homoenxerto (tal como é utilizado no tratamento de queimaduras); protecção de lesão de isquemia ou reperfusão tais como a lesão de isquemia ou reperfusão ocorrida durante a transplantação de órgãos, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou outras causas; indução de tolerância à transplantação; artrite (tal como artrite reumatóide, artrite psoriática ou osteoartrite); esclerose múltipla; doenças respiratórias e pulmonárias incluindo mas não limitadas a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema, bronquite, e síndrome do stress respiratório agudo (ARDS); doença inflamatória da bexiga, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn; lúpus (lúpus eritematoso sistémico); doença do enxerto 82 vs. hospedeiro; doenças de hipersensibilidade mediada por células T, incluindo hipersensibilidade de contacto, hipersensibilidade do tipo retardado e enteropatia de sensibilidade ao glúten (doença de Celiac); psoríase; dermatite de contacto (incluindo a devida a hera venenosa); tiroidite de Hashimoto; sindrome de Sjogren; Hipertiroidismo autoimune, tal como Doença de Graves; doença de Addison (doença autoimune das glândulas renais); doença poliglandular autoimune (também conhecida como sindrome poliglandular autoimune); alopecia autoimune; anemia perniciosa; vitiligo; hipopituitarismo autoimune; sindrome Guillain-Barre; outras doenças autoimunes; glomerulonefrite; doença do soro; urticária; doenças alérgicas tais como alergias respiratórias (asma, febre dos fenos, rinite alérgica) ou alergias da pele; escleracierma; micoses fungóides; respostas respiratórias e inflamatórias agudas (tais como o sindrome do stress respiratório agudo e lesão de isquemia/reperfusão); dermatomiosite; alopecia areata; dermatite actinica crónica; eczema; doença de Behcet; pustulose palmoplantar; Pioderma gangrenoso; sindrome de Sezary; dermatite atópica; esclerose sistémica; e morfeia. Os termos "doença associada à activação de leucócitos" ou "doença mediada pela activação de leucócitos", tais como aqui utilizados, incluem cada uma das doenças ou distúrbios referidas acima. Numa forma de realização particular, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento dos supracitados exemplos de distúrbios independentemente da sua etiologia. A actividade combinada dos presentes compostos relativamente a monócitos, macrófagos, células T, etc. pode ser útil no tratamento de qualquer dos distúrbios supracitados.

Os receptores de canabinóide são importantes na regulação das respostas do receptor Fc gama de monócitos e macrófagos. Os 83 compostos da presente invenção inibem a produção de Fc gama dependente de TNF alfa em monócitos/macrófagos humanos. A capacidade para inibir as respostas de monócitos e macrófagos dependentes do receptor Fc gama resulta em actividade anti-inflamatória adicional para os presentes compostos. Esta actividade é importante, especialmente, por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias, tais como artrite ou doença inflamatória da bexiga. Em particular, os presente compostos são úteis para o tratamento de glomerulonefrite autoimune e outros exemplos de glomerulonefrite induzida pela deposição de complexos imunes no rim que provocam as respostas do receptor Fc gama conduzindo a danos no rim.

Os receptores de canabinóide são expressos nas células epiteliais do pulmão. Estas células são responsáveis pela secreção de mucinas e citocinas/quimiocinas inflamatórias no pulmão e estão assim envolvidas, de um modo intrincado, na geração e progressão de doenças respiratórias. Os moduladores do receptor canabinóide regulam a produção espontânea e a produção estimulada das mucinas e das citocinas. Assim, tais compostos são úteis no tratamento de doenças pulmonares e respiratórias, incluindo COPD, ARDS e bronquite.

Além disso, os receptores de canabinóide podem ser expressos nas células epiteliais do intestino e, por isso, regular a produção de citocina e mucina e podem ser de utilidade clinica no tratamento de doenças inflamatórias relacionadas com o intestino. Os receptores de canabinóide são também expressos em linfócitos, um subconjunto de leucócitos. Assim, os moduladores do receptor canabinóide irão inibir a activação, proliferação e diferenciação de células B e T. Assim, tais compostos serão úteis no tratamento de doenças autoimunes que 84 envolvam anticorpos ou respostas mediadas por células, tais como esclerose múltipla e lúpus.

Para além disso, os receptores de canabinóide regulam o receptor Fc epsilon e a desgranulação de mastócitos e basófilos induzida por quimiocinas. Estes desempenham um papel importante na asma, rinite alérgica e outras doenças alérgicas. Os receptores Fc epsilon são estimulados por complexos IgE-antigénio. Os compostos da presente invenção inibem as respostas de desgranulação induzidas por Fc epsilon, incluindo a linha celular de basófilos, RBL. A capacidade para inibir as respostas dependentes do receptor Fc epsilon de mastócitos e basófilos resulta na actividade anti-inflamatória e anti-alérgica adicional para os presente compostos. Em particular, os presente compostos são úteis para o tratamento da asma, rinite alérgica e outros estados de doença alérgica.

Combinações A presente invenção inclui dentro do seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um dos compostos de Fórmula I, isolado ou em combinação com um veiculo ou diluente farmacêutico. Opcionalmente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados isolados, em combinação com outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúrbios supracitados incluindo: agentes anti-obesidade; agentes anti-diabéticos, supressores de apetite; agentes de diminuição de colesterol/lípido, agentes de aumento de HDL, agentes de aumento da cognição, agentes utilizados para o tratamento da neurodegeneração, agentes utilizados para o 85 tratamento de estados respiratórios, agentes utilizados para o tratamento de distúrbios do intestino, agentes anti-inflamatórios; agentes anti-ansiedade; anti-depressivos; agentes anti-hipertensão; glicósidos cardíacos; e agentes anti-tumorais. 0 ou os tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados anteriormente, simultaneamente ou após a administração dos moduladores do receptor canabinóide de acordo com a invenção.

Exemplos de agentes anti-obesidade adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem agonistas do receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas do receptor da hormona concentradora da melanina (MCHR), antagonistas do receptor da hormona de crescimento de secretagogos (GHSR), moduladores do receptor de galanina, antagonistas da orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1 e outros péptidos derivados de Preproglucagon; antagonista de NPY1 ou NPY5, moduladores de NPY2 e NPY4, agonistas do factor de libertação da corticotropina, moduladores do receptor-3 da histamina (H3), inibidores de aP2, moduladores do PPAR gama, moduladores de PPAR delta, inibidores da carboxilase de acetil-CoA (ACC), inibidores de ΙΙ-β-HSD-l, moduladores de receptor de adinopectina; agonistas beta 3 adrenérgicos, tais como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas beta 3 conhecidos, revelados nas Patentes U.S. N°. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, um modulador do receptor beta da tiróide, tal como um ligando do receptor da tiróide, como revelado nos documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e GB98/284425 (KaroBio), um inibidor da lipase, tais como orlistat ou ATL-962 (Alizyme), 86 agonistas do receptor da serotonina, (e. g., BVT-933 (Biovitrum)), inibidores da reabsorção ou agentes de libertação da monoamina, tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorofentermina, cloforex, clorotermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, agentes anorécticos, tais como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar) /Axokine® (Regeneron) , BDNF (factor neurotrófico derivado do cérebro), leptina e moduladores do receptor da leptina, ou antagonistas do receptor canabinóide-1, tais como SR-141716 (Sanofi) ou SLV-319 (Solvay).

Exemplos de agentes anti-diabéticos adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem: secretagogos da insulina ou sensibilizantes para a insulina, os quais podem incluir biguanidas, sulfonilureias, inibidores da glucosidase, inibidores da redutase da aldose, γ-agonistas de PPAR, tais como tiazolidinadionas, α-agonistas de PPAR (tais como derivados do ácido fibrico), δ-antagonistas ou agonistas de PPAR, α/γ-agonistas duplos de PPAR, inibidores de ΙΙ-β-HSD-l, inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DP4), inibidores de SGLT2, inibidores de fosforilase do glicogénio, e/ou meglitinidas, bem como insulina, e/ou péptido-1 do tipo glucagon, agonista de GLP-1, e/ou um inibidor de PTP-1B (inibidor de proteina fosfatase-lB de tirosina). 0 agente antidiabético pode ser um agente anti-hiperglicémico oral, de um modo preferido, uma biguanida, tais como metformina ou fenformina ou os seus sais, de um modo preferido, metformina HC1. Quando o agente antidiabético é a biguanida, os compostos da presente invenção serão aplicados numa razão de peso em relação à biguanida dentro do intervalo de 87 cerca de 0,001:1 a cerca de 10:1, de um modo preferido de cerca de 0,01:1 a cerca de 5:1. O agente antidiabético pode também, de um modo preferido, ser uma sulfonilureia, tais como gliburida (conhecida também por glibenclamida), glimepirida (revelada na Patente U.S. N°. 4.379.785), glipizida, gliclazida ou cloropropamida, outras sulfonilureias conhecidas ou outros agentes anti-hiperglicémicos, os quais actuam no canal dependente de ATP das células beta, sendo preferidos a gliburida e a glipizida, os quais podem ser administrados na mesma ou em formas de dosagem oral separadas. O agente antidiabético oral pode também ser um inibidor da glucosidase, tal como acarbose (revelada na Patente U.S. N°. 4.904.769) ou miglitol (revelado na Patente U.S. N°. 4.639.436), os quais podem ser administrados na mesma ou em formas de dosagem oral separadas.

Os compostos da presente invenção podem ser aplicados em combinação com um γ-agonista de PPAR, tal como um agente antidiabético oral de tiazolidinadiona ou outros sensibilizantes para a insulina (o qual tem um efeito sensibilizante para a insulina em doentes NIDDM), tais como a rosiglitazona (SKB), a pioglitazona (Takeda), o MCC-555 da Mitsubishi (revelado na Patente U.S. N°. 5.594.016), o GL-262570 da Glaxo-Welcome, a englitazona (CP-68722, Pfizer) ou a darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 (Yamanouchi), de um modo preferido, a rosiglitazona e a pioglitazona.

Os compostos da presente invenção podem ser aplicados com um α/γ-agonista duplo de PPAR, tais como MK-767/KRP-297 88 (Merck/Kyorin; como descrito em K. Yajima, et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)), AZ -242 (tesaglitazar; Astra- Zeneca; como descrito nos B. Ljung, et al., J. Lipid Res. , 43, 1855-1863 (2002)); muraglitazar; ou os compostos descritos na Patente U.S. 6.414.002.

Os compostos da presente invenção podem ser aplicados em combinação com agentes anti-hiperlipidémia, ou agentes utilizados para tratar arteriosclerose. Um exemplo de um agente hipolipidémico seria um inibidor da redutase de HMG CoA, o que inclui, mas não está limitado, mevastatina e compostos relacionados como revelado na Patente U.S. N°. 3.983.140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados como revelado na Patente U.S. No. 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados, tal como revelado na Patente U.S. N°. 4.346.227, simvastatina e compostos relacionados como revelado nas Patentes U.S. N°. 4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores da redutase da HMG CoA que podem ser aplicados aqui incluem mas não estão limitados a fluvastatina, revelado na Patente U.S. N°. 5.354.772, cerivastatina, revelado nas Patentes U.S. N°. 5.006.530 e 5.177.080, atorvastatina, revelada na Patente U.S. N°. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104, pitavastatina (nisvastatina da Nissan/Sankyo (NK-104) ou itavastatina), revelada na Patente U.S. N°. 5.011.930, rosuvastatina da

Shionogi-Astra/Zeneca (visastatina (ZD-4522)) revelada na Patente U.S. N°. 5.260.440, e compostos relacionados com a estatina revelados na Patente U.S. N°. 5.753.675, derivados pirazole análogos de mevalonolactona, como revelados na Patente U.S. N°. 4.613.610, derivados indeno análogos de mevalonolactona, como revelados no pedido PCT WO 86/03488, 6-[2-(substituídos-pirrol-l-il)-alquil)piran-2-onas e seus derivados, como revelado na Patente U.S. N°. 4.647.576, SC-45355 da Searle 89 (um derivado dicloroacetato 3-substituído do ácido pentanodióico), análogos imidazole de mevalonolactona, como revelados no pedido PCT WO 86/07054, derivados 3-carboxi-2-hidroxi-propano do ácido fosfónico, como revelado na Patente Francesa N°. 2.596.393, pirrole 2,3-di-substituido, furano e derivados de tiofeno como revelado no Pedido de Patente Europeia N°. 0221025, análogos naftilo de mevalonolactona, como revelado na Patente U.S. N°. 4.686.237, octa-hidronaftalenos, tais como revelados na Patente U.S. N°. 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina), como revelados no Pedido de Patente Europeia N°. 0.142.146 A2, e derivados de quinolina e piridina revelados nas Patentes U.S. N°. 5.506.219 e 5.691.322. Para além disso, compostos de ácido fosfinico úteis na inibição da redutase de HMG CoA, adequados para serem aqui utilizados, são revelados na GB 2205837.

Os inibidores da sintetase do esqualeno adequados para serem aqui utilizados incluem, mas não estão limitados a α-fosfono-sulfonatos revelados na Patente U.S. N°. 5.712.396, os revelados por Biller, et al., J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998) incluindo isoprenóide (fosfinil-metil)fosfonatos, bem como outros inibidores da sintetase do esqualeno conhecidos, por exemplo, como revelados nas Patentes U.S. N°. 4.871.721 e 4.924.024 e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., e Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Para além disso, outros inibidores da sintetase do esqualeno adequados para serem aqui utilizados incluem os pirofosfatos terpenóides revelados por P. Ortiz de Montellano, et al., J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977), o análogo A do farnesil-difosfato e análogos do pirofosfato de presqualeno (PSQ-PP) como revelados por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 90 98, 1291-1293 (1976), fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987) e ciclopropanos descritos por Capson, T.L., dissertação de Doutoramento, Junho de 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, Sumário, Tabela de Conteúdos, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Sumário.

Outros agentes hipolipidémicos adequados para serem aqui utilizados incluem, mas não estão limitados a, derivados do ácido fibrico, tais como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e outros semelhantes, probucol, e compostos relacionados como revelados na Patente U.S. N°. 3.674.836, sendo preferidos probucol e gemfibrozil, sequestrantes do ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (SECHOLEX, POLICEXIDE) e colestagel (Sanlcyo/Geltex), bem como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado N-substituído de etanolamina), imanixil (HOE-402), tetra-hidrolipstatina (THL), istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitorno), Sandoz 58-035, American Cianamid CL-277,082 e CL-283,546 (derivados de ureia dissubstituidos), ácido nicotinico (niacina), acipimox, acifrano, neomicina, ácido p-aminossalicilico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tal como revelados na Patente U.S. N°. 4.759.923, amina quaternária poli (cloreto de dialildimetilamónio) e ionenos tal como revelado na Patente U.S. N°. 4.027.009 e outros agentes de diminuição do colesterol sérico conhecidos. O outro agente hipolipidémico pode ser um inibidor ACAT (que também possui actividade anti-aterosclerose) , tais como revelados em Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); 91 "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irei), 137 (1), 77-85 (1998); "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev.f 16 (1), 16-30 (1998); "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor ", Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 6 (1), 47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem., 1 (3), 204-25 (1994); "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), 359-62 (1995), ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd), bem como F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 e YIC-C8-434 . O agente hipolipidémico pode ser um regulador positivo da actividade do receptor de LDL, tais como MD-700 (Taisho

Pharmaceutical Co. Ltd) e LY295427 (Eli Lilly). O agente hipolipidémico pode ser um inibidor da absorção do colesterol, de um modo preferido SCH48461 da Schering-Plough (ezetimibe) bem 92 como os revelados em Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . 0 outro agente lipídico ou agente modulador de lípidos pode ser um inibidor da proteína de transferência de colesterilo (CETP), tal como CP-529,414 da Pfizer, bem como os revelados no documento WO/0038722, no documento EP 818448 (Bayer) e no documento EP 992496, e os SC-744 e SC-795 da Pharmacia, bem como CETi-1 e JTT-705. 0 agente hipolipidémico pode ser um inibidor ileal do cotransportador de NaVácido biliar, tal como revelado em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . O inibidor da ligase do citrato do ATP que podem ser aplicados na combinação da invenção podem incluir, por exemplo, os revelados na Patente U.S. N°. 5.447.954. 0 outro agente lipídico também inclui um composto fitoestrogénico, tal como revelado no documento WO 00/30665 incluindo proteína isolada de soja, concentrado de proteína de soja ou farinha de soja, bem como uma isoflavona, tais como genisteína, daidzeina, gliciteina ou equol, ou fitoesteróis, fitoestanol ou tocotrienol como revelado no documento WO 2000/015201; um inibidor beta-lactâmico de absorção do colesterol, tal como revelado no documento EP 675714; um regulador positivo da HDL, tais como um agonista da LXR, um α-agonista da PPAR e/ou um agonista FXR; um promotor do catabolismo da LDL, tal como revelado no documento EP 1022272; um inibidor da troca sódio-protão, tal como revelado no documento DE 19622222; um indutor do receptor de LDL ou um glicósido esteroidal, tal como revelado na Patente U.S. N°. 5.698.527 e documento GB 2304106; um anti-oxidante, tais como 93 beta-caroteno, ácido ascórbico, α-tocoferol ou retinol, como revelado no documento WO 94/15592, bem como Vitamina C e um agente anti-homocisteína, tais como ácido fólico, um folato, Vitamina B6, Vitamina B12 e Vitamina E; isoniazida, como revelado no documento WO 97/35576; um inibidor da absorção do colesterol, um inibidor da sintase da HMG-CoA, ou um inibidor da desmetilase do lanosterol como revelado no documento WO 97/48701; um δ-agonista da PPAR para o tratamento da dislipidemia; ou uma proteína 1 de ligação ao elemento de regulação do esterol (SREBP-1), como revelado no documento WO 2000/050574, por exemplo, um esfingolípido, tais como ceramida, esfingomielenase neutra (N-SMase) ou um fragmento destes. Os agentes hipolipidémicos preferidos são a pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina e rosuvastatina, bem como niacina e/ou colestagel.

Os compostos da presente invenção podem ser aplicados em combinação com agentes anti-hipertensores. Os exemplos de agentes anti-hipertensores adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores do canal de cálcio (do tipo L e/ou do tipo T) ; e. g. diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil), diuréticos (e. g., clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico tricrinafeno, clorotalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenena, amilorida, espironolactona), inibidores de renina, inibidores ACE (e. g., captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas do receptor AT-1 94 (e. g., losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas do receptor ET (e. g., sitaxsentano, atrsentano e compostos revelados na Patente U.S. N°. 5.612.359 e 6.043.265), antagonista duplo de ET/AII (e. g., compostos revelados no documento WO 00/01389), inibidores neutros da endopeptidase (NEP), inibidores da vasopeptidase (inibidores duplos NEP-ACE) (e. g., omapatrilat e gemopatrilat) e nitratos.

Os moduladores do receptor de canabinóide podem ser úteis no tratamento de outras doenças associadas com obesidade, incluindo distúrbios do sono. Deste modo, os compostos descritos na presente invenção podem ser utilizados em terapêutica de combinação para o tratamento de distúrbios do sono. Exemplos de terapias adequadas para o tratamento de distúrbios do sono para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem os análogos de melatonina, antagonistas do receptor de melatonina, agonistas ML 1 B, moduladores do receptor de GABA; moduladores do receptor de NMDA, moduladores do receptor de histamina-3 (H3), agonistas da dopamina e moduladores do receptor de orexina.

Os moduladores do receptor canabinóide podem reduzir ou melhorar os distúrbios de dependências ou consumo de drogas. Assim, a combinação dos moduladores do receptor canabinóide com agentes utilizados para o tratamento de distúrbios de dependência podem reduzir a exigência da dose ou melhorar a eficácia das terapêuticas actuais para os distúrbios de dependências. Exemplos de agentes utilizados no tratamento dos distúrbios de dependência ou consumo de drogas são: inibidores selectivos da reabsorção da serotonina (SSRI), metadona, buprenorfina, nicotina e bupropiona. 95

Os moduladores do receptor canabinóide podem reduzir a ansiedade ou a depressão; por isso, os compostos descritos neste pedido pode ser utilizados em combinação com agentes anti-ansiedade ou anti-depressivos. Exemplos de agentes anti-ansiedade adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem (e. g., diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clorodiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam e prazepam), agonistas do receptor 5HT1A (e. g.f buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona) e antagonistas do factor de libertação de corticotrofina (CRF).

Exemplos de classes adequadas de anti-depressivos para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem inibidores da reabsorção de norepinefrina (aminas tricíclicas secundárias e terciárias), inibidores selectivos da reabsorção da serotonina (SSRI) (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina), inibidores da oxidase da monoamina (MAOI) (isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina), inibidores reversíveis da oxidase da monoamina (RIMA) (moclobemida), serotonina e inibidores da reabsorção da norepinefrina (SNRI) (venlafaxina), antagonistas do receptor do factor de libertação da corticotrofina (CRF), antagonistas do alfa-adrenorreceptor e anti-depressivos atípicos (bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina). A combinação de um fármaco antipsicótico convencional com um antagonista do receptor CB-1 pode também melhorar a redução de sintomas no tratamento de psicose ou mania. Além disso, tal combinação pode possibilitar uma rápida redução dos sintomas, reduzindo a necessidade para o tratamento crónico com agentes anti-psicóticos. Tal combinação pode também reduzir a dose eficaz de anti-psicóticos requerida, resultando na redução da 96 probabilidade de desenvolver a disfunção motora, típica do tratamento anti-psicótico crónico.

Exemplos de agentes anti-psicóticos adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem as classes de agentes anti-psicóticos de fenotiazina (clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina), tioxantina (cloroprotixeno, tiotixeno), dibenzazepinas heterocíclicas (clozapina, olanzepina e aripiprazole), butirofenona (haloperidol), difenilbutilpiperidina (pimozida) e indolona (molindolona). Outros agentes anti-psicóticos com potencial valor terapêutico em combinação com os compostos na presente invenção incluem loxapina, sulpirida e risperidona. A combinação dos compostos na presente invenção com fármacos anti-psicóticos convencionais também pode proporcionar um efeito terapêutico aumentado para o tratamento de distúrbios esquizofrénicos, como descrito acima para distúrbios maníacos. Como aqui utilizados, os distúrbios esquizofrénicos incluem esquizofrenia paranoica, desorganizada, catatónica, não diferenciada e residual, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve e distúrbio psicótico não especificado. Exemplos de fármacos anti-psicóticos adequados para combinação com os compostos na presente invenção incluem os anti-psicóticos mencionados acima, bem como antagonistas do receptor da dopamina, agonistas do receptor muscarínico, antagonistas do receptor 5HT2A e antagonistas ou agonistas parciais do receptor 5HT2A/dopamina (e. g., olanzepina, aripiprazole, risperidona, ziprasidona). 97

Os compostos descritos na presente invenção podem ser utilizados para melhorar os efeitos de agentes de aumento da cognição, tais como inibidores de acetilcolinesterase (e. g., tacrina), agonistas do receptor-1 muscarinico (e. g., milamelina), agonistas nicotinicos, moduladores do receptor do ácido glutâmico (AMPA e NMDA), e agentes nootropicos (e. g., piracetam, levetiracetam). Exemplos de terapias adequadas para o tratamento da doença de Alzheimer e distúrbios cognitivos para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem donepezil, tacrina, revastigraina, 5HT6, inibidores da gama secretase, inibidores da beta secretase, bloqueadores do canal SK, bloqueadores de Maxi-K, e bloqueadores de KCNQ.

Os compostos descritos na presente invenção podem ser utilizados para melhorar os efeitos dos agentes utilizados no tratamento da doença de Parkinson. Os exemplos de agentes utilizados para tratar a doença de Parkinson incluem: levadopa com ou sem um inibidor COMT, fármacos antiglutamatérgicos (amantadina, riluzole), antagonistas alfa-2 adrenérgicos, tal como idazoxan, antagonistas opiáceos, tal como naltrexona, outros agonistas ou moduladores de transporte de dopamina, tal como ropinirole, ou pramipexole ou factores neurotróficos, tal como o factor neurotrófico derivado de células gliais (GDNF).

Os compostos descritos na presente invenção podem ser utilizados em combinação com agentes anti-inflamatórios adequados. Exemplos de agentes anti-inflamatórios adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem prednisona, dexametasona, inibidores da ciclooxigenase (i. e., inibidores de COX-1 e/ou COX-2, tais como NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxeno®, Celebrex®, Vioxx®), agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, 98 antagonistas do ligando CD40, inibidores de IMPDH, tal como micofenolato (CellCept®), antagonistas da integrina, antagonistas da alfa-4 beta-7 integrina, inibidores de adesão celular, antagonistas do interferão gama, ICAM-1, antagonistas do factor de necrose tumoral (TNF) (e. g., infliximab, OR1384, incluindo inibidores de TNF-alfa, tal como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel de TNF, tal como etanercept (Enbrel®), rapamicina (sirolimus ou Rapamune) e leflunomida (Arava)), inibidores da síntese das prostaglandinas, budesonido, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (e. g., priliximab), inibidores da cinase da proteína activada pelo mitogénio p38, inibidores da proteína cinase da tirosina (PTK), inibidores IKK, e terapias para o tratamento da síndrome do intestino irritável (e. g., os desobstruidores Zelnorm® e Maxi-K® tal como os revelados na Patente U.S. N°. 6.184.231 Bl) .

Exemplos de tais outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados em combinação com os moduladores do receptor canabinóide incluem os seguintes: ciclosporinas (e. g., ciclosporina A), receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticorpo monoclonal 0KT3, agentes bloqueadores da interacção entre CD40 e gp39, tais como anticorpos específicos para CD40 e/ou gp39 (i. e., CD154), proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e gp39 (CD40lg e CD8gp39), inibidores, tais como inibidores de translocação nuclear, da função NF-kappa B, tal como desoxispergualina (DSG), compostos de ouro, agentes anti-proliferativos, tais como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos, tais como azatiprina e ciclofosfamida, anti-citocinas, tais como anti-IL-4 ou proteínas de fusão do receptor IL-4, e inibidores de PDE 4, tal como Ariflo, e os inibidores de PTK revelados nos seguintes 99 pedidos de patente U.S., aqui incorporados por referência na sua totalidade: N°. 09/097.338, submetido 15 Jun., 1998; N°. 09/094.797, submetido 15 Jun., 1998; N°. 09/173.413, submetido 15 Out., 1998; e N°. 09/262.525, submetido 4 Mar., 1999. Ver também os seguintes documentos e referências ai citados e aqui incorporados por referência: Hollenbaugh, D., et ai., "Cleavable CD40lg Fusion Proteins and the Binding to Sgp39", J. Immunol.

Methods (Holanda), 188 (1), pp. 1-7 (15 Dez., , 1995); Hollenbaugh, D., et al., "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-

Stimulatory Activity", EMBO J (Inglaterra), 11 (12), pp. 4313- 4321 (Dezembro 1992); e Moreland, L. W. et al., "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein , " New. England J. of

Medicine, 337 (3), pp. 141-147 (1997).

Os outros agentes terapêuticos acima, quando aplicados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, nas quantidades indicadas em

Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por um especialista na técnica.

Os compostos de Fórmula (I) da invenção podem ser administrados oralmente ou parentericamente, tal como por via subcutânea ou por via intravenosa, bem como por aplicação nasal, rectal ou sublingual a várias espécies de mamíferos conhecidas por sofrerem de tais afecções, e. g., humanos, numa quantidade eficaz até 1 grama, de um modo preferido até 200 mg, de um modo mais preferido até 50 mg, num regime de dose diária única ou dividida em duas ou quatro. 100

Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados para qualquer das utilizações aqui descritas por quaisquer modos adequados, por exemplo, oralmente, tais como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; por via sublingual; por via bucal; por via parentérica, tais como por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intraesternal, ou por técnicas de infusão (e. g., como soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas injectáveis estéreis); por via nasal, incluindo administração às membranas nasais, tal como por inalação com spray; por via tópica, tais como na forma de um creme ou unguento; ou por via rectal, tal como na forma de supositórios; em formulações de doseaem unitária contendo veículos ou diluentes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Os presente compostos podem, por exemplo, ser administrados numa forma adequada para libertação imediata ou libertação prolongada. A libertação imediata ou libertação prolongada pode ser conseguida através da utilização de composições farmacêuticas adequadas compreendendo os presente compostos, ou, particularmente no caso de libertação prolongada, pela utilização de dispositivos tal como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os presente compostos também podem ser administrados em lipossomas.

Exemplos de composições para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido alginico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um aumentador de viscosidade, e agentes adoçantes ou aromatizantes tal como os conhecidos na técnica; e os comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, difosfato de cálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como 101 os conhecidos na técnica. Os compostos de Fórmula (I) também podem ser entregues através da cavidade oral por administração sublingual e/ou bucal. Comprimidos moldáveis, comprimidos compressos ou comprimidos liofilizados são exemplos de formas que podem ser utilizadas. Exemplos de composições incluem as que formulam o ou os presente compostos com diluentes de dissolução rápida, tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Podem também ser incluídas nas referidas formulações excipientes de elevado peso molecular, tais como celuloses (avicel) ou polietilenoglicóis (PEG). As referidas formulações também podem incluir um excipiente para ajudar a adesão à mucosa, tais como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC), copolímero do anidrido maleico (e. g., Gantrez), e agentes para controlar a libertação, tal como copolímero poliacrílico (e. g. Carbopol 934) . Podem também ser adicionados lubrificantes, anti-aglomerantes, aromas, agentes corantes e estabilizantes para facilitar a produção e a utilização.

Exemplos de composições para administração nasal por aerossol ou inalação incluem soluções em solução salina, a qual pode conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes, tais como os conhecidos na técnica.

Exemplos de composições para administração parentérica incluem soluções ou suspensões injectáveis, as quais podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parentericamente aceitáveis, adequados não tóxicos, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotónica de cloreto de sódio, ou outros agentes dispersantes, molhantes e 102 de suspensão adequados, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos e ácidos gordos, incluindo ácido oleico, ou Cremaphor.

Exemplos de composições para administração rectal incluem supositórios, os quais podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante adequado, tais como manteiga de cacau, ésteres gliceridicos sintéticos ou polietilenoglicóis, os quais são sólidos a temperaturas normais, mas liquidificam e/ou dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco.

Exemplos de composições para administração tópica incluem um transportador tópico, tal como Plastibase (óleo mineral coagulado com polietileno).

Deve ser entendido que o nivel especifico e frequência da dosagem para qualquer sujeito particular pode variar e irá depender de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto especifico aplicado, a estabilidade metabólica e extensão de acção desse composto, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, velocidade de excreção, combinação de fármacos e severidade do estado particular.

Deve ser entendido que, enquanto esta invenção tem sido aqui descrita em termos de formas de realização específicas expostos em detalhe, as referidas formas de realização são apresentadas através de ilustrações dos princípios gerais da invenção e a invenção não está necessariamente limitada a eles.

Lisboa, 24 de Julho de 2007 103

Claims (74)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de Fórmula I, R'

   I / incluindo todos os sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisómeros, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, ciano, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -NR8R9, -CO2R8, -CONR8R9, -0R8, -NR8COR9, -NR8CONR8R9, -NR8C02R9, -OCONR8R9, -NR8S(0)pR9, -NR8S (0)pNR8R9, -NR8S(0)p0R9 e -OS (0) PNR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, ciano, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -NR8R9, -C02R8, -CONR8R9, -0R8, 1 -OCONR8R9, -NRsS (O) PR9, -nr8cor9, -nr8conr8r9, -nr8co2r9, -NR8S (0)pNR8R9, -NR8S(0)p0R9 e -OS (O) PNR8R9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R4 está ausente quando n é a ligação dupla; R4 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo quando n é uma ligação simples; R5 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, -0R8, -NRV, -OCONRV, -NCR8, -NCO2R8 e -NR8S(0)pR9 quando m é uma ligação simples, em que o grupo R5 tem uma massa molecular de menos de 200 unidades de massa atómica; R5 é O quando m é uma ligação dupla; R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; 2 m é uma ligação simples ou dupla; n é uma ligação simples ou dupla; quando m é um ligação simples, n é uma ligação dupla; quando m é uma ligação dupla, n é uma ligação simples; e p é um número inteiro de 1 ou 2.
2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 3 heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R5 é 0; R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; m é uma ligação dupla; e n é uma ligação simples.
3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; 4 R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo e heterociclilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R1 é 0; R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; m é a ligação dupla; e n é a ligação simples.
4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 3, em que: R2 é seleccionado do grupo consistindo de heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9. 5 1 Composto de acordo com a Reivindicação 4, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9.
5. 5 7 ?

   21
6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 5, em que: R4 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo.
7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo e heterociclilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R5 é 0; 6 R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; m é a ligação dupla; e n é a ligação simples.
8. 8. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; 7 R4 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo e heterociclilo; R5 é 0; R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; m é uma ligação dupla; e n é uma ligação simples.
9. 9. Composto de acordo com a Reivindicação 8, em que: R2 é seleccionado do grupo consistindo de heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -nr8r9.
10. 10. Composto de acordo com a Reivindicação 9, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9.
11. 11. Composto de acordo com a Reivindicação 10, em que: 8 R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo.
12. 12. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de H e alquilo; R5 é O; R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; m é uma ligação dupla; e 9 n é uma ligação simples.
13. 13. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e NR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e NR8R9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R4 está ausente; R5 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, -0R8, -NR8R9, -OCONR8R9, -NCR8, -NC02R8, -NR8S(0)pR9 quando m é uma ligação simples, em que o grupo R5 tem uma massa molecular de menos de 200 unidades de massa atómica; R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; 10 R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; m é uma ligação simples; e n é uma ligação dupla.
14. 14. Composto de acordo com a Reivindicação 13, em que: R2 é seleccionado do grupo consistindo de heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9.
15. 15. Composto de acordo com a Reivindicação 14, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -0R8 e -NR8R9.
16. 16. Composto de acordo com a Reivindicação 15, em que: R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo.
17. 17. Composto de acordo com a Reivindicação 16, em que: 11 R5 é seleccionado do grupo consistindo de -0R8 e -NR8R9; em que o grupo R5 tem uma massa molecular de menos de 200 unidades de massa atómica.
18. 18. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -OR8 e -NR8R9; R2 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, ariloxilo, heteroariloxilo, -OR8 e -NR8R9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R5 é seleccionado do grupo consistindo de -OR8, -NR8R9; em que o grupo R5 tem uma massa molecular de menos de 200 unidades de massa atómica; R8 e R9 são seleccionados independentemente de H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; R8 e R9 podem formar, em conjunto, um anel heterociclilo de 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heteroarilo de 5 ou 6 membros; m é uma ligação simples; e 12 n é uma ligação dupla.
19. 19. Composto da Reivindicação 1 seleccionado de:

    13

    14

    15

    16
20. 20. Composto da Reivindicação 1 seleccionado de: 17

    18

    19

    20
21. 21. Composto da Reivindicação 1 seleccionado de:
22. 22. Composição farmacêutica, compreendendo: pelo menos, um composto de acordo com a Reivindicação 1; e pelo menos, um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 22
23. 23. Composição farmacêutica, compreendendo: pelo menos, um composto de acordo com a Reivindicação 1; pelo menos, um outro agente terapêutico; e pelo menos, um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
24. 24. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pelo receptor canabinóide.
25. 25. Combinação farmacêutica compreendendo uma combinação farmacêutica da Reivindicação 22 e um agente terapêutico seleccionado de agentes anti-obesidade; supressores do apetite; agentes anti-diabéticos; agentes anti-hiperlipidemia; agentes hipolipidémicos; agentes hipocolesterolémicos; agentes moduladores de lípido; agentes redutores do colesterol; agentes redutores de lípidos; agente de aumento de HDL, agentes anti- hipertensores; agentes utilizados para o tratamento de distúrbios do sono; agentes utilizados para o tratamento de consumo de drogas e distúrbios de adição; agentes anti-ansiedade; anti-depressivos; agentes anti-psicóticos; agentes de melhoramento do conhecimento; agentes utilizados para o tratamento de distúrbios cognitivos; agentes utilizados para o tratamento da doença de Alzheimer; agentes utilizados para o tratamento da doença de Parkinson; agentes anti-inflamatórios; agentes utilizados 23 para o tratamento da neurodegeneração; agentes utilizados para o tratamento da arteriosclerose; agentes utilizados para o tratamento de estados respiratórios; agentes utilizados para o tratamento de distúrbios do intestino; glicósidos cardíacos; e agentes antitumorais.
26. 26. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em gue o outro agente terapêutico pode ser administrado anteriormente, simultaneamente ou após a administração da composição farmacêutica da Reivindicação 22.
27. 27. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em gue o agente anti-obesidade é seleccionado de agonistas do receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas do receptor da hormona concentradora da melanina (MCHR), antagonistas do receptor da hormona de crescimento de secretagogos (GHSR), moduladores do receptor de galanina, antagonistas da orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1 e outros péptidos derivados de Preproglucagon; antagonista de NPY1 ou NPY5, moduladores de NPY2 e NPY4, agonistas do factor de libertação da corticotropina, moduladores do receptor-3 da histamina (H3), inibidores de aP2, moduladores PPAR gama, moduladores PPAR delta, inibidores da carboxilase de acetil-CoA (ACC), inibidores de ΙΙ-β-HSD-l, moduladores do receptor de adinopectina; agonistas beta 3 adrenérgicos, incluindo AJ9677, L750355 e CP331648 ou outros agonistas beta 3 conhecidos, modulador do receptor beta da tiróide, inibidores da lipase, incluindo orlistat ou ATL-962, agonistas do receptor da serotonina, incluindo BVT-933, inibidores da reabsorção ou agentes de libertação da monoamina, incluindo fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, 24 clorofentermina, cloforex, clorotermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina e mazindol, agentes anorécticos incluindo topiramato, factor neurotrófico ciliar, incluindo Axokine, factor neurotrófico derivado do cérebro, leptina e moduladores do receptor da leptina e outros antagonistas do receptor canabinóide-1, incluindo SR-141716 ou SLV-319.
28. 28. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente anti-diabético é seleccionado de secretagogos de insulina; sensibilizadores de insulina; agentes anti-hiperglicémicos; biguanidas; sulfonilureias; inibidores da glucosidase; inibidores da redutase da aldose; agonistas PPAR γ incluindo tiazolidinadionas; agonistas PPAR a, incluindo derivados do ácido fíbrico; antagonistas ou agonistas PPAR δ; agonistas duplos PPAR α/γ ; inibidores ΙΙ-β-HSD-l; inibidores da peptidase do dipeptidilo IV; inibidores do SGLT2; inibidores da fosforilase do glicogénio; meglitinidas; insulina; péptido-1 do tipo glucagon; agonistas do péptido-1 do tipo glucagon; e inibidores ds proteína fosfatase-lB de tirosina.
29. 29. Combinação farmacêutica da Reivindicação 28 em que o agente anti-diabético é um agente anti-hiperglicémico oral seleccionado de biguanidas, metformina, fenformina, metformina HC1 e outros seus sais.
30. 30. Combinação farmacêutica da Reivindicação 29 em que o outro agente terapêutico é a biguanida e o composto da Reivindicação 1 será administrado numa razão em peso em relação à biguanida dentro do intervalo de cerca de 0,001:1 a cerca de 10:1. 25
31. 31. Combinação farmacêutica da Reivindicação 28 em que as sulfonilureias são seleccionadas de gliburida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliclazida, cloropropamida, outras sulfonilureias conhecidas ou outros agentes anti-hiperlipidémicos que actuam no canal das beta-células dependente de ATP.
32. 32. Combinação farmacêutica da Reivindicação 31 em que a combinação do composto da Reivindicação 1 e a sulfonilureia é administrada na mesma ou em formas de dosagem orais separadas.
33. 33. Combinação farmacêutica da Reivindicação 28 em que o inibidor da glucosidase é seleccionado de acarbose e miglitol.
34. 34. Combinação farmacêutica da Reivindicação 33 em que a combinação do composto da Reivindicação 1 e o inibidor da glucosidase é administrada na mesma ou em formas de dosagem orais separadas.
35. 35. Combinação farmacêutica da Reivindicação 28 em que o agonista PPAR γ é um agente antidiabético oral de tiazolidinadiona.
36. 36. Combinação farmacêutica da Reivindicação 28 em que o sensibilizante para a insulina é seleccionado de rosiglitazona, pioglitazona, MCC-555, GL-262570, englitazona, darglitazona, isaglitazona; JTT-501, L-895645, R-119702, NN-2344 e YM-440. 26
37. 37. Combinação farmacêutica da Reivindicação 28 em que os agonistas duplos PPARa/γ são seleccionados de MK-767/KRP-297, tesaglitazar e muraglitazar.
38. 38. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um inibidor da redutase do HMG CoA seleccionado de mevastatina; lovastatina; mevinolina; compostos relacionados com a lovastatina e mevinolina; pravastatina e compostos relacionados com a pravastatina; simvastatina; e compostos relacionados com simvastatina; fluvastatina; cerivastatina; atorvastatina; pitavastatina; nisvastatina; itavastatina; rosuvastatina; visastatina; compostos relacionados com a rosuvastatina e visastatina; análogos pirazole de derivados de mevalonolactona; análogos indeno de derivados de mevalonolactona; 6-[2-(substituídos-pirrol-l-il)-alquil)piran-2-onas e seus derivados; SC-45355; derivado dicloroacetato 3-substituído do ácido pentanodióico, análogos imidazole de derivados de mevalonolactona; derivados 3-carboxi-2-hidroxi-propano do ácido fosfónico; derivados de 2,3-di-substituidos de pirrole, furano e tiofeno; análogos naftilo de mevalonolactona; octa-hidronaftalenos análogos ceto de lovastatina e mevinolina; derivados de quinolina e piridina; e compostos do ácido fosfinico.
39. 39. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um inibidor da sintetase do esqualeno, seleccionado de α-fosfono-sulfonatos; isoprenóide (fosfinil-metil) fosfonatos; pirofosfatos de terpenóides; análogo A do difosfato de farnesilo e análogos de pirofosfato de presqualeno; fosfinilfosfonatos; e ciclopropanos. 27
40. 40. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um derivado do ácido fíbrico seleccionado de fenofibrato; genfibrozil; clofibrato; bezafibrato; ciprofibrato; clinofibrato; probucol; e compostos relacionados com o probucol.
41. 41. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um sequestrante do ácido biliar seleccionado de colestiramina; colestipol; DEAE-Sephadex; Secholex; Policexide; colestagel; lipostabil; E-5050; derivados N-substituidos de etanolamina; imanixil; tetra-hidrolipstatina; istigmastanilfosforilcolina; aminociclodextrina; AJ-814; derivados de azuleno; melinamida; 58-035; CL-277,082; CL-283,546; derivados dissubstituidos de ureia; ácido nicotínico; niacina; acipimox; acifrano; neomicina; ácido p-aminossalicilico; aspirina; derivados de poli(dialilmetilamina); amina quaternária cloreto de poli(dialildimetilamónio); ionenos; e outros agentes redutores de colesterol sérico conhecidos.
42. 42. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um inibidor da acil CoA:colesterol O-aciltransferase seleccionado de N-fenil-N'-[ (1-fenilciclopentil)metil]ureias substituídas; TS-962; F-1394; CS-505; F-12511; HL-004; K-10085; e YIC-C8-434.
43. 43. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um regulador positivo da actividade do receptor de LDL incluindo MD-700. 28
44. 44. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um inibidor da absorção do colesterol incluindo ezetimibe.
45. 45. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente modulador de lipidos é um inibidor da proteína de transferência do colesterilo seleccionado de CP-529,414; SC-744; SC-795; CETi-1; e JTT-705.
46. 46. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um inibidor do cotransportador ileal NaVácido biliar.
47. 47. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é um inibidor da ligase do citrato do ATP.
48. 48. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que os agentes moduladores de lípido são seleccionados de um composto fitoestrogénio seleccionados de proteína isolada de soja, concentrado de proteína de soja, farinha de soja, isoflavona, genisteína, daidzeína, gliciteína ou equol, ou fitoesteróis, fitoestanol e tocotrienol; um inibidor beta-lactâmico da absorção do colesterol; um regulador positivo da HDL, seleccionados de um agonista da LXR, um α-agonista de PPAR e um agonista FXR; um promotor do catabolismo da LDL; um inibidor da troca sódio-protão; um indutor do receptor de LDL; glicósido esteroidal; um anti-oxidante, seleccionado de beta-caroteno, ácido ascórbico, α-tocoferol, retinol, Vitamina C, agente anti-homocisteína, ácido fólico, um folato, Vitamina B6, Vitamina B12 e Vitamina E; isoniazida; um inibidor da absorção do colesterol; um inibidor da sintase da HMG-CoA; 29 um inibidor da desmetilase do lanosterol; um δ-agonista da PPAR para o tratamento da dislipidemia; uma proteína 1 de ligação ao elemento de regulação do esterol (SREBP-1) seleccionado de um esfingolípido, ceramida, esfingomielenase neutra (N-SMase) ou um fragmento destes.
49. 49. Combinação farmacêutica de Reivindicação 25 em que o agente hipolipidémico é seleccionado de pravastatina; lovastatina; simvastatina; atorvastatina; fluvastatina; pitavastatina; rosuvastatina; niacina e colestagel.
50. 50. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que os agentes anti-hipertensão são seleccionados de bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores de canal do tipo L seleccionados de diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil; bloqueadores do canal de cálcio do tipo T seleccionados de diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil; diuréticos seleccionados de clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, tricrinafeno ácido etacrínico, clorotalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida e espironolactona; inibidores de renina; inibidores ACE seleccionados de captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril e lisinopril; antagonistas do receptor AT-1 seleccionados de losartan, irbesartan e valsartan; antagonistas do receptor ET seleccionados de sitaxsentan e atrsentan; antagonista duplo de ET/AII; inibidores neutros da endopeptidase; inibidores da vasopeptidase e inibidores duplos de NEP-ACE seleccionados de omapatrilat e gemopatrilat; e nitratos. 30
51. 51. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente utilizado para tratar distúrbios do sono é seleccionado de análogos de melatonina; antagonistas do receptor de melatonina; agonistas ML 1 B; moduladores do receptor de GABA; moduladores do receptor de NMDA; moduladores do receptor de histamina-3 (H3); agonistas da dopamina e moduladores do receptor de orexina.
52. 52. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente utilizado para tratar o consumo de drogas e distúrbios de dependência é seleccionado de inibidores selectivos da reabsorção da serotonina; metadona; buprenorfina; nicotina; e bupropiona.
53. 53. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente anti-ansiedade é seleccionado de benzodiazepinas seleccionadas de diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clorodiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam e prazepam; agonistas do receptor 5HT1A seleccionados de buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona; e antagonistas do factor de libertação de corticotropina.
54. 54. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente anti-depressivo é seleccionado de inibidores da reabsorção de norepinefrina seleccionados de aminas tricíclicas secundárias e terciárias; inibidores selectivos da reabsorção da serotonina seleccionados de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; inibidores da oxidase da monoamina seleccionados de isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina e selegilina; inibidores reversíveis da oxidase da monoamina incluindo moclobemida; e inibidores da 31 reabsorção da norepinefrina e serotonina incluindo venlafaxina; antagonistas do receptor do factor de libertação da corticotropina; antagonistas do alfa-adrenorreceptor; e anti-depressivos atípicos seleccionados de bupropiono, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina.
55. 55. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente anti-psicótico é seleccionado de fenotiazina seleccionada de cloropromazina, mesoridazina, tioridazina, acetopfenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina; tioxantina seleccionada de cloroprotixeno e tiotixeno; dibenzazepinas heterocíclicas seleccionados de clozapina, olanzepina e aripiprazole; butirofenona, incluindo haloperidol; difeinilbutilpiperidina, incluindo pimozida; e agentes anti-psicóticos das classes indolona e molindolona; loxapina; sulpirida; risperidona; antagonistas do receptor da dopamina; agonistas do receptor muscarínico; antagonistas do receptor 5HT2A, antagonistas e agonistas parciais do receptor 5HT2A/dopamina seleccionados de olanzepina, aripiprazole, risperidona e ziprasidona.
56. 56. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente de aumento da cognição é seleccionado de inibidores de acetilcolinesterase, incluindo tacrina; agonistas receptor-1 muscarínico, incluindo milamelina; agonistas nicotínicos; moduladores do receptor do ácido glutâmico; e agentes nootrópicos seleccionados de piracetam e levetiracetam.
57. 57. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente utilizado para tratar a Doença de Alzheimer e o agente utilizado para tratar os distúrbios cognitivos são 32 seleccionados de donepezil; tacrina; revastigraína; 5HT6; inibidores da secretase gama; inibidores da secretase beta; bloqueadores do canal SK; bloqueadores Maxi-K; e bloqueadores KCNQs.
58. 58. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente utilizado para tratar a doença de Parkinson é seleccionado de levadopa com ou sem um inibidor COMT; fármacos antiglutamatérgicos seleccionados de amantadina e riluzole; antagonistas alfa-2 adrenérgicos incluindo idazoxan; antagonistas opiáceos incluindo naltrexona; outros agonistas e moduladores de transporte de dopamina incluindo ropinirole; e pramipexole ou factores neurotróficos incluindo o factor neurotrófico derivado de células gliais.
59. 59. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o agente anti-inflamatório é seleccionado de prednisona; dexametasona; inibidores de ciclooxigenase incluindo inibidores COX-1 e COX-2, seleccionados de NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxen, Celebrex e Vioxx; agonistas e antagonistas de CTLA4-Ig; antagonistas do ligando CD40; inibidores de IMPDH incluindo micofenolato; antagonistas da integrina; antagonistas da alfa-4 beta-7 integrina; inibidores de adesão celular; antagonistas do interferão gama; ICAM-1; antagonistas do factor de necrose tumoral, seleccionados de infliximab, OR1384, inibidores de TNF-alfa, incluindo tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptores TNF solúveis, incluindo etanercept; rapamicina seleccionados de sirolimus e Rapamune; eflunomida; inibidores da síntese de prostaglandinas; budesonida; clofazimina; CNI-1493; antagonistas de CD4 incluindo priliximab; inibidores da 33 cinase da proteína activada pelo mitogénio p38; inibidores da proteína cinase da tirosina; inibidores IKK; e agentes para o tratamento da síndrome do intestino irritável, seleccionados dos desbloqueadores Zelnorm e Maxi-K.
60. 60. Combinação farmacêutica da Reivindicação 25 em que o outro agente terapêutico é seleccionado de ciclosporinas; ciclosporina A; receptor anti-IL-2; anti-CD45RB; anti-CD2; anti-CD3 (OKT-3); anti-CD4; anti-CD80; anti-CD86; anticorpo monoclonal OKT3; agentes bloqueadores de interacçâo entre CD40 e gp39; anticorpos específicos para CD40 e/ou gp39; CD154; proteínas de fusão construídas de CD40 e gp39; CD40lg; CD8gp39; inibidores de translocação nuclear da função NF-kappa B; desoxiespergualina; compostos de ouro; agentes anti-proliferativos, seleccionados de metotrexato, FK506, tacrolimus, Prograf e micofenolato de mofetil; fármacos citotóxicos, seleccionados de azatiprina e ciclofosfamida; anti-citocinas, seleccionadas de anti-lL-4 ou das proteínas de fusão do receptor IL-4; inibidores de PDE 4, incluindo Ariflo e PTK.
61. 61. Utilização de acordo com a Reivindicação 24, em que as doenças ou distúrbios são associados com a actividade do receptor CB-1.
62. 62. Utilização de acordo com a Reivindicação 61, em que as doenças ou distúrbios são bulimia, obesidade ou qualquer doença que resulta em o doente ficar com excessivo.
63. 63. Utilização de acordo com a Reivindicação 61, em que as doenças ou distúrbios são distúrbios metabólicos, distúrbios alimentares e distúrbios do apetite, incluindo o 34 tratamento dos estados associados com esses distúrbios, tais como obesidade, diabetes, arteriosclerose, hipertensão, doença do ovário policístico, doença cardiovascular, osteoartrite, distúrbios dermatológicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiase e distúrbios do sono, estados hiperlipidémicos, bulimia nervosa e distúrbios de ingestão compulsiva de alimentos.
64. 64. Utilização de acordo com a Reivindicação 61, em que as doenças ou distúrbios são a obesidade devida a causas genéticas ou ambientais, incluindo alimentação excessiva e bulimia, doença do ovário policistico, craniofaringeoma, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Frohlic, diabetes do Tipo II, deficiência na hormona do crescimento, Síndrome de Turner e outros estados patológicos caracterizados por actividade metabólica reduzida ou consumo energético reduzido.
65. 65. Utilização de acordo com a Reivindicação 61, em que as doenças ou distúrbios são distúrbios psiquiátricos seleccionados de consumo de drogas, distúrbios aditivos, depressão, ansiedade, mania e esquizofrenia.
66. 66. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização na melhoria da função cognitiva e da diminuição da memória, incluindo o tratamento de doenças seleccionadas de demência, doença de Alzheimer, perda de memória de curto prazo e distúrbios de déficit de atenção; distúrbios neurodegenerativos, doença de Parkinson, apoplexia cerebral e traumatismo craniocerebral; hipotensão, hipotensão 35 hemorrágica e induzida por endotoxinas; doença de Parkinson; doença de Huntington; doença de Pick; doença de Creutzfeld-Jakob; traumatismo craniano; e declínio cognitivo dependente da idade.
67. 67. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doenças associadas com disfunção dos sistemas dopaminérgicos cerebrais, incluindo doença de Parkinson e distúrbios por consumo de drogas.
68. 68. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doenças seleccionadas de catabolismo em relação com disfunção pulmonar e dependência do ventilador; disfunção cardíaca, doença valvular, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca ou falha congestiva do coração; rejeição de transplante; artrite reumatóide; esclerose múltipla; doença inflamatória da bexiga; lúpus; doença do enxerto vs. hospedeiro; doença de hipersensibilidade mediada por células T; psoríase; asma; tiroidite de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre; cancro; dermatite de contacto; rinite alérgica; e lesão isquémica ou de reperfusão.
69. 69. Utilização de um composto de acordo com qualquer um das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento do consumo de drogas ou distúrbios de dependência nas quais o consumo de drogas ou dependência incluem álcool, anfetaminas, substâncias do tipo anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinogénios, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina, composto do 36 tipo fenciclidina, sedativos-hipnóticos, benzodiazepinas, outras substâncias conhecidas ou desconhecidas, ou combinações no consumo de drogas.
70. 70. Utilização de acordo com a Reivindicação 69 em que o consumo de drogas ou dependência pode ocorrer sem dependência fisiológica.
71. 71. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento das síndromas de abstinência de drogas ou álcool e distúrbios de humor ou ansiedade induzidos por drogas com início durante a privação.
72. 72. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de distúrbios associados com a activação de leucócitos incluindo rejeição devida a transplante de órgão, transplante agudo, xenotransplante, heterotransplante e homotransplante; protecção para a lesão isquémica ou de reperfusão, tais como lesão isquémica ou de reperfusão ocorrida durante a transplantação de órgãos, do enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou outras causas; indução de tolerância ao transplante; artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite; esclerose múltipla; doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema, bronquite, e síndrome da fadiga respiratória aguda (ARDS); doença inflamatória da bexiga, colite ulcerativa e doença de Crohn; lúpus sistémico eritematosos; doença do enxerto vs. hospedeiro; doenças de hipersensibilidade medidas por células T, incluindo hipersensibilidade de contacto, hipersensibilidade do tipo 37 retardado, enteropatia de sensibilidade ao glúten e doença celiacas; psoríase; dermatite de contacto; tiroidite de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoimune, tal como Doença de Graves; doença de Addison; doença ou síndrome da autoimunidade poliglandular; alopecia autoimune; anemia perniciosa; vitiligo; hipopituitarismo autoimune; síndrome de Guillain-Barre; outras doenças autoimunes; glomerulonefrites; doença do soro; urticária; asma, febre dos fenos, rinite alérgica e alergias cutâneas; escleracierma; micoses fungóides; respostas inflamatórias e respiratórias agudas, incluindo síndrome do desconforto respiratório agudo e lesão de isquemia/reperfusão; dermatomiosites; alopecia areata; dermatite actínica aguda; eczema; doença de Behcet; pustulose palmoplantar; Pioderma gangrenum; síndrome de Sezari; dermatite atópica; esclerose sistémica; e morfeia.
73. 73. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doenças inflamatórias, incluindo artrite, doença inflamatória da bexiga e glomerulonefrite autoimune.
74. 74. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para utilização em terapia. Lisboa, 24 de Julho de 2007 38