CA2287800C - Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif et, à titre d'agents désintégrants, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose fortement substituée et/ou de l'éthylcellulose dans des quantités inférieures à 15% en poids de la composition et sous une forme permettant d'obtenir un effet désintégrant tout en évitant la formation d'un réseau continu.
Description
"Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou de l'éthylcellulose à
titre d'agents désintégrants, et procédé d'obtention"
La présente invention est relative à une composition pharmaceutique contenant de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et/ou de l'éthylcellulose (EC) à titre d'agents désintégrants.
Elle est en outre relative à des comprimés constitués de cette composition.
Elle a enfin pour objet un procédé de fabrication de tels comprimés.
Divers types d'agents désintégrants sont utilisés dans des compositions pharmaceutiques, à des doses variables, en fonction de l'effet recherché.
L'agent désintégrant dans la composition peut être dosé afin d'obtenir une libération plus ou moins rapide du principe actif contenu dans la composition.
Des dérivés cellulosiques sont utilisés comme excipients, parmi eux, on peut citer les hydroxypropylméthylcelluloses (HPMC), les hydroxypropylcelluloses (HPC) et l'éthylcellulose (EC). Il existe deux dérivés de I'HPC, l'un fortement substitué (H-HPC) et l'autre faiblement substitué (L-HPC).
Ainsi, selon la monographie de la Pharmacopée Américaine (USP 23/NF
18), la L-HPC présente un taux de substitution inférieur à 10%. Elle est connue pour ses qualités de liant et désintégrant.
La H-HPC présente un taux de substitution de la cellulose par des groupements hydroxypropoxy d'environ 80%, comme le défini la Pharmacopée Américaine (USP 23/NF 18). Ce dernier composé est connu pour ses qualités de liant.
La L-HPC bien que présentant des propriétés désintégrantes satisfaisantes, est un mauvais agent liant dont le prix de revient est nettement supérieur à celui deTHPMC et la H-HPC.
Le problème à la base de l'invention est de trouver des agents ayant des propriétés générales (toxicité......) les rendant susceptibles de rentrer dans la composition de formulations pharmaceutiques, et des propriétés liantes et désintégrantes présentant un compromis leur permettant de former un réseau
titre d'agents désintégrants, et procédé d'obtention"
La présente invention est relative à une composition pharmaceutique contenant de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et/ou de l'éthylcellulose (EC) à titre d'agents désintégrants.
Elle est en outre relative à des comprimés constitués de cette composition.
Elle a enfin pour objet un procédé de fabrication de tels comprimés.
Divers types d'agents désintégrants sont utilisés dans des compositions pharmaceutiques, à des doses variables, en fonction de l'effet recherché.
L'agent désintégrant dans la composition peut être dosé afin d'obtenir une libération plus ou moins rapide du principe actif contenu dans la composition.
Des dérivés cellulosiques sont utilisés comme excipients, parmi eux, on peut citer les hydroxypropylméthylcelluloses (HPMC), les hydroxypropylcelluloses (HPC) et l'éthylcellulose (EC). Il existe deux dérivés de I'HPC, l'un fortement substitué (H-HPC) et l'autre faiblement substitué (L-HPC).
Ainsi, selon la monographie de la Pharmacopée Américaine (USP 23/NF
18), la L-HPC présente un taux de substitution inférieur à 10%. Elle est connue pour ses qualités de liant et désintégrant.
La H-HPC présente un taux de substitution de la cellulose par des groupements hydroxypropoxy d'environ 80%, comme le défini la Pharmacopée Américaine (USP 23/NF 18). Ce dernier composé est connu pour ses qualités de liant.
La L-HPC bien que présentant des propriétés désintégrantes satisfaisantes, est un mauvais agent liant dont le prix de revient est nettement supérieur à celui deTHPMC et la H-HPC.
Le problème à la base de l'invention est de trouver des agents ayant des propriétés générales (toxicité......) les rendant susceptibles de rentrer dans la composition de formulations pharmaceutiques, et des propriétés liantes et désintégrantes présentant un compromis leur permettant de former un réseau
2 non continu, ou lacunaire, rendant possible une désintégration efficace, tout en conservant un lien entre les différents constituants des formulations.
De tels agents doivent en outre être actifs en de faibles quantités, afin de pouvoir conserver des quantités importantes de principes actifs dans les formulations.
La demanderesse s'est donc attachée à trouver un tel agent.
De façon surprenante, la demanderesse a mis en évidence des propriétés désintégrantes des dérivés de la H-HPC , de l'HPMC et de l'éthylcellulose (EC).
La présente invention, dans sa forme la plus générale, concerne donc l'utilisation de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de l'hydroxypropylcellulose (HPC) fortement substituée et/ou de l'éthylcellulose (EC), à titre d'agents désintégrants dans des compositions pharmaceutiques.
On entend pour la présente invention par hydroxypropylcellulose fortement substituée, toute cellulose comprenant au minimum 50%, préférentiellement au minimum 65%, et préférentiellement au minimum 75% de substitution par des groupes hydroxypropoxy.
On entend par hydroxypropylméthylcellulose toute cellulose substituée par des groupements hydroxypropyl et méthoxy, quel que soit le pourcentage de substitution. Néanmoins, une telle hydroxypropylméthylcellulose présente avantageusement un taux de substitution en groupements hydroxypropoxy compris entre environ 2 et 45%, et en groupements méthoxy compris entre environ 10 et 40%.
L'invention telle que revendiquée a donc plus précisément pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif et, à titre d'agents désintégrants, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropyl-cellulose comprenant au minimum 50% de substitution par des groupes hydropropoxy, et/ou de l'éthylcellulose dans des quantités inférieures à 10%
en poids
De tels agents doivent en outre être actifs en de faibles quantités, afin de pouvoir conserver des quantités importantes de principes actifs dans les formulations.
La demanderesse s'est donc attachée à trouver un tel agent.
De façon surprenante, la demanderesse a mis en évidence des propriétés désintégrantes des dérivés de la H-HPC , de l'HPMC et de l'éthylcellulose (EC).
La présente invention, dans sa forme la plus générale, concerne donc l'utilisation de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de l'hydroxypropylcellulose (HPC) fortement substituée et/ou de l'éthylcellulose (EC), à titre d'agents désintégrants dans des compositions pharmaceutiques.
On entend pour la présente invention par hydroxypropylcellulose fortement substituée, toute cellulose comprenant au minimum 50%, préférentiellement au minimum 65%, et préférentiellement au minimum 75% de substitution par des groupes hydroxypropoxy.
On entend par hydroxypropylméthylcellulose toute cellulose substituée par des groupements hydroxypropyl et méthoxy, quel que soit le pourcentage de substitution. Néanmoins, une telle hydroxypropylméthylcellulose présente avantageusement un taux de substitution en groupements hydroxypropoxy compris entre environ 2 et 45%, et en groupements méthoxy compris entre environ 10 et 40%.
L'invention telle que revendiquée a donc plus précisément pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif et, à titre d'agents désintégrants, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropyl-cellulose comprenant au minimum 50% de substitution par des groupes hydropropoxy, et/ou de l'éthylcellulose dans des quantités inférieures à 10%
en poids
3 de la composition et sous une forme permettant d'obtenir un effet désintégrant tout en évitant la formation d'un réseau continu.
Cette absence, ou quasi-absence, de réseau continu est mise en évidence par les profils de libération des principes actifs, Elle peut aussi être observée par cryofracture ou par microscopie électronique à balayage.
Avantageusement une telle composition, contient en poids moins d'environ 10% d'HPMC, d'HPC fortement substituée et/ou d'éthylcellulose, et préférentiellement entre environ 1,5 et 7% en poids d'HPMC, d'HPC fortement substituée. et/ou d'éthylcellulose.
lo L'utilisation d'hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose ou d'éthylcellulose en tant qu'agents désintégrant permet d'obtenir des compositions, et en particulier, des comprimés, contenant au moins environ 80 %, préférentiellement au moins 85 % et encore plus préférentiellement au moins environ 90 % en poids de la composition de principes actifs.
De tels principes actifs peuvent être toutes molécules pharmacologiquement actives, et devant être libérées dans un liquide, que ce soit un liquide extra corporel ou intra corporel.
20 Préférentiellement un tel principe actif est le paracétamol ou le diclofénac.
Les compositions selon la présente invention, permettent , en fonction du mode d'incorporation et/ou de la concentration et/ou de la granulométrie en H-HPC en HPMC ou en EC, de moduler la cinétique de libération du principe actif.
De façon surprenante, la demanderesse a démontré que le pouvoir désintégrant des H-HPC, HPMC et EC est inversement proportionnel à leur granulométrie. Avantageusement, les compositions selon la présente invention 30 contiennent de l'H-HPC, de ('HPMC ou de I'EC sous forme micronisée.
Préférentiellement, ces dérivés cellulosiques sont présents sous forme de poudres présentant un diamètre moyen inférieur à environ 50 pm. Un tel
Cette absence, ou quasi-absence, de réseau continu est mise en évidence par les profils de libération des principes actifs, Elle peut aussi être observée par cryofracture ou par microscopie électronique à balayage.
Avantageusement une telle composition, contient en poids moins d'environ 10% d'HPMC, d'HPC fortement substituée et/ou d'éthylcellulose, et préférentiellement entre environ 1,5 et 7% en poids d'HPMC, d'HPC fortement substituée. et/ou d'éthylcellulose.
lo L'utilisation d'hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose ou d'éthylcellulose en tant qu'agents désintégrant permet d'obtenir des compositions, et en particulier, des comprimés, contenant au moins environ 80 %, préférentiellement au moins 85 % et encore plus préférentiellement au moins environ 90 % en poids de la composition de principes actifs.
De tels principes actifs peuvent être toutes molécules pharmacologiquement actives, et devant être libérées dans un liquide, que ce soit un liquide extra corporel ou intra corporel.
20 Préférentiellement un tel principe actif est le paracétamol ou le diclofénac.
Les compositions selon la présente invention, permettent , en fonction du mode d'incorporation et/ou de la concentration et/ou de la granulométrie en H-HPC en HPMC ou en EC, de moduler la cinétique de libération du principe actif.
De façon surprenante, la demanderesse a démontré que le pouvoir désintégrant des H-HPC, HPMC et EC est inversement proportionnel à leur granulométrie. Avantageusement, les compositions selon la présente invention 30 contiennent de l'H-HPC, de ('HPMC ou de I'EC sous forme micronisée.
Préférentiellement, ces dérivés cellulosiques sont présents sous forme de poudres présentant un diamètre moyen inférieur à environ 50 pm. Un tel
4 diamètre permet de diminuer jusqu'à 2,5% la quantité totale de ces dérivés cellulosiques.
La composition peut en outre comprendre au moins un agent liant, afin de maintenir la liaison entre les excipients constituant la composition.
L'agent liant peut être en particulier la polyvinylpyrrolidone (PVP) ou, le polyméthacrylate de méthyle.
Il peut aussi être I'HPMC, l'H-HPC ou I'EC mises sous une forme permettant d'obtenir un effet liant, c'est-à-dire ajoutées lors de la fabrication de la composition sous la forme d'une solution, et non micronisées.
Bien que la présente invention concerne de manière préférentielle des comprimés, la composition selon la présente invention peut aussi se présenter sous la forme de poudre, de grains, ou de tout autre forme galénique , choisie en fonction du principe actif que l'on souhaite administrer, et du mode d'administration.
L'homme du métier peut déterminer pour chaque principe actif les quantités adéquates d'hydroxypropylcellulose fortement substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose, en particulier en utilisant les tests de dissolution décrits dans la Pharmacopée Européenne (1997, Méthodes de Pharmacotechnie, p 127 à 130). Ces tests sont réalisés en disposant un grain ou un comprimé contenant le principe actif dans un appareil à palette, à panier, ou à flux continu, et en observant les cinétiques de libération du principe actif. L'homme du métier peut ainsi déterminer de manière simple et fiable les quantités d'hydroxypropylcellulose fortement substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose et moduler la libération (immédiate ou prolongée) en fonction des besoins thérapeutiques.
De manière préférentielle, ces grains ou comprimés comprennent au moins deux phases.
Selon un premier mode de mise en oeuvre, les principes actifs et l'H-HPC, I'HPMC et/ou I'EC sont compris dans la même phase.
Ils peuvent néanmoins, selon un second mode de mise en oeuvre, être compris dans les deux phases.
Selon un troisième mode, les principes actifs, et l'H-HPC, I'HPMC et/ou l'EC sont présents dans des phases différentes.
La composition peut en outre comprendre au moins un agent liant, afin de maintenir la liaison entre les excipients constituant la composition.
L'agent liant peut être en particulier la polyvinylpyrrolidone (PVP) ou, le polyméthacrylate de méthyle.
Il peut aussi être I'HPMC, l'H-HPC ou I'EC mises sous une forme permettant d'obtenir un effet liant, c'est-à-dire ajoutées lors de la fabrication de la composition sous la forme d'une solution, et non micronisées.
Bien que la présente invention concerne de manière préférentielle des comprimés, la composition selon la présente invention peut aussi se présenter sous la forme de poudre, de grains, ou de tout autre forme galénique , choisie en fonction du principe actif que l'on souhaite administrer, et du mode d'administration.
L'homme du métier peut déterminer pour chaque principe actif les quantités adéquates d'hydroxypropylcellulose fortement substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose, en particulier en utilisant les tests de dissolution décrits dans la Pharmacopée Européenne (1997, Méthodes de Pharmacotechnie, p 127 à 130). Ces tests sont réalisés en disposant un grain ou un comprimé contenant le principe actif dans un appareil à palette, à panier, ou à flux continu, et en observant les cinétiques de libération du principe actif. L'homme du métier peut ainsi déterminer de manière simple et fiable les quantités d'hydroxypropylcellulose fortement substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose et moduler la libération (immédiate ou prolongée) en fonction des besoins thérapeutiques.
De manière préférentielle, ces grains ou comprimés comprennent au moins deux phases.
Selon un premier mode de mise en oeuvre, les principes actifs et l'H-HPC, I'HPMC et/ou I'EC sont compris dans la même phase.
Ils peuvent néanmoins, selon un second mode de mise en oeuvre, être compris dans les deux phases.
Selon un troisième mode, les principes actifs, et l'H-HPC, I'HPMC et/ou l'EC sont présents dans des phases différentes.
5 Selon un mode particulièrement avantageux de mise en oeuvre de la présente invention, les grains ou comprimés comprennent deux noyaux, le premier noyau ou noyau interne, étant constitué d'une composition selon la présente invention et comprenant une certaine quantité d'un ou plusieurs principes actifs.
Le noyau externe, quant à lui, comprend au moins une quantité efficace d'un ou plusieurs principes actifs et au moins un composé à fort effet désintégrant, mais est constitué d'une composition, différente de celle objet de la présente invention.Une telle composition permet une libération rapide du ou des principes actifs qu'elle contient.
1.5 Un tel mode de mise en oeuvre de la présente invention est particulièrement avantageux car il permet de libérer rapidement une forte dose de principe actif par dissolution du noyau externe puis de libérer de manière retardée le ou les principes actifs contenus dans le noyau interne.
Le noyau interne peut être constitué lui même de deux phases, interne et externe, d'une composition selon la présente invention.
Un tel mode de mise en oeuvre de la présente invention est avantageusement mis en oeuvre avec le paracétamol comme principe actif.
Les grains ou comprimés selon la présente invention peuvent être obtenus par des techniques connues de l'homme du métier, par granulation par voie sèche ou humide, ou par compression directe pour les comprimés.
Les grains peuvent être en particulier conditionnés dans des gélules, ou dans des sachets.
Selon un premier procédé, le ou les principes actifs sont mélangés en phase interne avec un agent liant en solution aqueuse ou organique, par
Le noyau externe, quant à lui, comprend au moins une quantité efficace d'un ou plusieurs principes actifs et au moins un composé à fort effet désintégrant, mais est constitué d'une composition, différente de celle objet de la présente invention.Une telle composition permet une libération rapide du ou des principes actifs qu'elle contient.
1.5 Un tel mode de mise en oeuvre de la présente invention est particulièrement avantageux car il permet de libérer rapidement une forte dose de principe actif par dissolution du noyau externe puis de libérer de manière retardée le ou les principes actifs contenus dans le noyau interne.
Le noyau interne peut être constitué lui même de deux phases, interne et externe, d'une composition selon la présente invention.
Un tel mode de mise en oeuvre de la présente invention est avantageusement mis en oeuvre avec le paracétamol comme principe actif.
Les grains ou comprimés selon la présente invention peuvent être obtenus par des techniques connues de l'homme du métier, par granulation par voie sèche ou humide, ou par compression directe pour les comprimés.
Les grains peuvent être en particulier conditionnés dans des gélules, ou dans des sachets.
Selon un premier procédé, le ou les principes actifs sont mélangés en phase interne avec un agent liant en solution aqueuse ou organique, par
6 exemple des dérivés de la polyvinylpyrrolidone ou des dérivés cellulosiques comme IHPMC, ou l'éthylcellulose. L'HPMC, l'H-HPC ou l'EC sont ajoutés en phase externe avec un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium.
Selon un deuxième procédé, le principe actif est mélangé en phase interne à IHPMC ou à l'H-HPC ou à l'EC et à l'agent liant comme par exemple la PVP. On mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. On ajoute une solution liante et l'on procède à l'étape de granulation. Au grain interne, on ajoute en phase externe un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium.
On procède ensuite à l'étape de compression.
Selon un troisième procédé, on mélange le principe actif avec l'H-HPC, IHPMC ou l'EC avec un excipient couramment utilisé pour la compression directe comme le lactose ou l'amidon ou de la cellulose microcristalline. Un lubrifiant est ajouté et le mélange est comprimé.
De manière générale, l'homme du métier pourra se référer à l'ouvrage général Abrégé de pharmacie galénique , LE HIR, éditions Masson, pour la mise en oeuvre de la présente invention, et particulièrement pour la préparation des compositions.
La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples qui suivent.
Elle est en outre illustrée par les figures 1 à 6.
La figure 1 illustre la libération de 50 %, 75 % et 90 % de diclofénac dans diverses formulations de comprimés contenant de I'hydroxypropylcellulose (H-HPC) dans leur phase externe, en fonction du temps.
La figure 2 représente les cinétiques de la libération des compositions de la figure 1.
La figure 3 représente une cinétique de libération du paracétamol dans des formulations de comprimés contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose dans leur phase externe.
Selon un deuxième procédé, le principe actif est mélangé en phase interne à IHPMC ou à l'H-HPC ou à l'EC et à l'agent liant comme par exemple la PVP. On mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. On ajoute une solution liante et l'on procède à l'étape de granulation. Au grain interne, on ajoute en phase externe un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium.
On procède ensuite à l'étape de compression.
Selon un troisième procédé, on mélange le principe actif avec l'H-HPC, IHPMC ou l'EC avec un excipient couramment utilisé pour la compression directe comme le lactose ou l'amidon ou de la cellulose microcristalline. Un lubrifiant est ajouté et le mélange est comprimé.
De manière générale, l'homme du métier pourra se référer à l'ouvrage général Abrégé de pharmacie galénique , LE HIR, éditions Masson, pour la mise en oeuvre de la présente invention, et particulièrement pour la préparation des compositions.
La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples qui suivent.
Elle est en outre illustrée par les figures 1 à 6.
La figure 1 illustre la libération de 50 %, 75 % et 90 % de diclofénac dans diverses formulations de comprimés contenant de I'hydroxypropylcellulose (H-HPC) dans leur phase externe, en fonction du temps.
La figure 2 représente les cinétiques de la libération des compositions de la figure 1.
La figure 3 représente une cinétique de libération du paracétamol dans des formulations de comprimés contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose dans leur phase externe.
7 Les figures 4 à 6 illustrent la libération de paracétamol par des grains contenant de IHPMC dans leur phase interne (figure 4), dans leur phase externe (figure 5), ou ne contenant pas d'HPMC (figure 6).
La figure 7 illustre la libération de paracétamol à partir de six comprimés à double noyau.
La figure 8 est une moyenne des résultats obtenus avec ces six comprimés.
Exemple 1 : FABRICATION DE COMPRIMES DE DICLOFENAC
BIPHASIQUES CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLCELLULOSE
to FORTEMENT SUBSTITUEE DANS LA PHASE EXTERNE
Granulation 1. On introduit dans un mélangeur TURBULA ou équivalent les différents excipients de la phase interne et on mélange durant 15 minutes.
2. Le mélange est transféré dans un agitateur réglé sur une base vitesse et un liant (polyvinylpyrrolidone K90, 5 % dans de l'eau) est ajouté.
3. Les granulés sont séchés dans une chambre de séchage jusqu'à
obtenir un taux d'humidité de 2 à 4 %. Typiquement, un tel séchage est effectué durant 12 heures à 40 c.
4. Les granulés séchés sont passés dans un granulateur ERWEKA AR
400 équipé avec un tamis de 0,8 mm.
Ajout de la phase externe 1. Les granulés sont transférés dans un mélangeur de type TURBULA, et l'hydroxypropylcellulose (H-HPC) est ajoutée. L'ensemble est mélangé
durant 15 minutes.
La figure 7 illustre la libération de paracétamol à partir de six comprimés à double noyau.
La figure 8 est une moyenne des résultats obtenus avec ces six comprimés.
Exemple 1 : FABRICATION DE COMPRIMES DE DICLOFENAC
BIPHASIQUES CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLCELLULOSE
to FORTEMENT SUBSTITUEE DANS LA PHASE EXTERNE
Granulation 1. On introduit dans un mélangeur TURBULA ou équivalent les différents excipients de la phase interne et on mélange durant 15 minutes.
2. Le mélange est transféré dans un agitateur réglé sur une base vitesse et un liant (polyvinylpyrrolidone K90, 5 % dans de l'eau) est ajouté.
3. Les granulés sont séchés dans une chambre de séchage jusqu'à
obtenir un taux d'humidité de 2 à 4 %. Typiquement, un tel séchage est effectué durant 12 heures à 40 c.
4. Les granulés séchés sont passés dans un granulateur ERWEKA AR
400 équipé avec un tamis de 0,8 mm.
Ajout de la phase externe 1. Les granulés sont transférés dans un mélangeur de type TURBULA, et l'hydroxypropylcellulose (H-HPC) est ajoutée. L'ensemble est mélangé
durant 15 minutes.
8 2. Une partie du mélange obtenu est mélangée avec du stéarate de magnésium ou un autre lubrifiant.
3. Le mélange ainsi obtenu est ajouté au reste du mélange de l'étape 1, et l'ensemble est mélangé durant 15 minutes dans le même mélangeur.
Ce procédé permet d'obtenir les comprimés suivants :
AO1 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 97,27 750 Silice Colloïdale 0,2 1,60 AEROSIL*200 Polyvinylpyrrolidone 1,53 11,83 solide K90 (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 0 0 KlucelkHXF
Stéarate de Magnésium 1 7,71 Poids théorique par comprimé: 771,14 mg `(marques de commerce)
3. Le mélange ainsi obtenu est ajouté au reste du mélange de l'étape 1, et l'ensemble est mélangé durant 15 minutes dans le même mélangeur.
Ce procédé permet d'obtenir les comprimés suivants :
AO1 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 97,27 750 Silice Colloïdale 0,2 1,60 AEROSIL*200 Polyvinylpyrrolidone 1,53 11,83 solide K90 (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 0 0 KlucelkHXF
Stéarate de Magnésium 1 7,71 Poids théorique par comprimé: 771,14 mg `(marques de commerce)
9 A02 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 95,3 750 Silice Colloïdale 0,2 1,59 AEROSIL* 200 Polyvinylpyrrolidone K90 1,51 11,86 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 1,99 15,62 KlucetHXF
Stéarate de Magnésium 1 7,88 Poids théorique par comprimé : 786,95 mg A03 % mg/Comprimé
Phase Interne -DICLOFENAC 92,39 750 Silice Colloïdale 0,2 1,59 AEROSIL* 200 Polyvinylpyrrolidone K 90 1,46 11,86 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 4,95 40,20 KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,10 Poids théorique par comprimé: 811,75 mg * (marques de commerce) A04 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 93,85 750 Silice Colloïdale 0,2 1,60 Polyvinylpyrrolidone K90 1,48 11,83 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 3,47 27,71 KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,02 Poids théorique par comprimé : 799,17 mg A05 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 90,94 750 Silice Colloïdale 0,19 1,60 AEROSI( 200 Polyvinylpyrrolidone K90 1,43 11,83 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 6,43 53,06 KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,24 Poids théorique par comprimé : 790,92 mg * (marques de commerce) A06 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 94,34 750 Silice Colloïdale 0,2 1,56 Polyvinylpyrrolidone K90 1,49 11,85 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 2,97 23,62 KIucel*HXF
Stéarate de Magnésium 1 7,94 Poids théorique par comprimé : 794,99 mg A07 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 94,83 750 Silice Colloïdale 0,2 1,56 Polyvinylpyrrolidone K90 1,50 11,85 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 2,47 19,54 Klucel*HXF
Stéarate de Magnésium 1 7,94 Poids théorique par comprimé : 790,92 mg * (marques de commerce) Les temps de libération de 50 %, 75 % ou 90 % de diclofénac par les diverses formules ont été mesurés.
Les résultats de ces mesures sont résumés sur la figure 1.
La cinétique de libération du diclofénac en fonction du temps est plus précisément illustrée par la figure 2.
Ces résultats montrent clairement que les formules selon la présente invention permettent d'obtenir une libération rapide de diclofénac, avec un temps optimal de libération pour la composition appelée A04, qui présente un pourcentage d'hydroxypropylcellulose de 3,5 %.
Exemple 2 FABRICATION DE COMPRIMES BIPHASIQUES DE
PARACETAMOL, COMPRENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYL-CELLULOSE DANS LA PHASE EXTERNE.
1) Phase interne - Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le Paracétamol.
- Ajouter la solution liante de PVP (KOLLIDON 90F).
- Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis 2 soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit d'air fluidisé.
- Procéder à l'étape de granulation.
2) Mélange final - Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la phase externe (HPMC, METOLOSE 90 SH 4000 SR) et le stéarate de magnésium.
- Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée (alternative ou rotative).
Les deux comprimés dont les compositions sont données ci-dessous, 30 appelées 071.03 et 071.04 ont été préparés et comprimés avec quatre forces de compression différentes : 60 N, 80 N, 100 N et 120 N.
* (marque de commerce) 071.03 mg % lot (g) Phase Interne PARACETAMOL 650 91,65 139,18 Kollidon 0 F - Povidone 90 20,21 2,85 4,33 Phase externe HMPC 35,46 5 7,59 (Metolose 90 SH 4000 SR) Stéarate de magnésium 3,55 0,5 0,76 Poids théorique par comprimé : 709,22 mg 071.04 mg % lot (g) Phase Interne PARACETAMOL 650 91,93 148,44 Kollidon*90 F - Povidone 90 18,17 2,57 4,15 Phase externe HMPC 35,35 5 8,07 (Metolose 90 SH 4000 SR) Stéarate de magnésium 3,54 0,5 0,81 Poids théorique par comprimé : 707,06 mg La libération de paracétamol a été mesurée pour quatre de ces préparations 071.03180N, 071.03/120N, 071.04/80N et 071.041100N.
Les résultats des tests de libération sont représentés sur la figure 3.
* (marques de commerce) Exemple 3 : PREPARATION DE COMPRIMES BIPHASIQUE DE
PARACETAMOL CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYL-CELLULOSE DANS LA PHASE INTERNE
1. Phase interne - Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le Paracétamol, I'HPMC .(METOLOSE 90 SH 4000 SR) et la PVP en poudre.
- Mélanger jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène.
- Rajouter la solution liante de PVP à 10 %.
- Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis (environ 3 %) soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit d'air fluidisé.
- Procéder à l'étape de granulation au travers d'un tamis de 0,8 mm.
2. Mélange final - Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la phase externe,,c'est-à-dire le stéarate de magnésium.
- Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée (alternative ou rotative) Les comprimés suivants ont été obtenus :
PHASE INTERNE
Paracétamol 90 % 90 % 94,5 % 90 %
HPMC 90 SH 4000 4,5 % 2,25 %
PVP K90 (Poudre) 2,75 % 2,75% 2,75 % 2,75 %
PVP K90 (Solution à 10 %) 2,25 % 2,25 % 2,25 % 2,25 %
PHASE EXTERNE
HPMC 90 SH 4000 SR 4,5 % 2,25 %
STEARATE DE MAGNESIUM 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 %
La libération de paracétamol a été testée pour les préparations PLP5, PLP6 et PLP7.
Les cinétiques de libération sont représentées respectivement sur les figures 4, 5 et 6.
Exemple 4:
PREPARATION DE COMPRIMES DE PARACETAMOL A DOUBLE
1o NOYAU
Les comprimés à double noyau sont constitués d'un noyau interne (GAL 135-04) et d'un noyau externe, entourant le noyau interne.
Le noyau interne est préparé comme décrit dans l'exemple 3 pour le comprimé
15 biphasique.
Les quantités respectives des différents composés sont sensiblement modifiées et sont les suivantes :
Composition du noyau interne gal 135.04 (lent) Formule centésimale (%) quantité par unité
(mg) Phase interne Paracétamol 96,0 400 Hydroxypropylméthyl-cellulose (metolose, 9OSH 4000 SR) 2,0 8,34 1Povidone K90 1,5 6,25 Phase externe Stéarate de magnésium 0,5 2,08 -------------- ------------TOTAL 100 416,67 mg Le noyau interne ainsi préparé est positionné dans la chambre de compression d'une comprimeuse préalablement remplie par la moitié de la composition constituant le noyau externe.
La seconde moitié de la composition constituant le noyau externe est alors ajouté puis l'ensemble est comprimé afin d'obtenir un comprimé à double noyau présentant la composition suivante :
Composition des comprimés à double noyau GAL 135,05 Formule centésimale (%) Quantité par unité (mg) Noyau externe (rapide) Paracétamol 36,56 500 PVP K30 1,13 15,46 L HPC 21 1,17 16,02 Stéarate de magnésium 0,20 2,67 Noyau interne (lent) 1c~ GAL 135.04 60,94 416,67 ------------- ------------------TOTAL 100 950,82 Les comprimés GAL 135.05 ainsi obtenus sont constitués d'un premier noyau interne biphasique (GAL 135.04) et d'un noyau externe monophasique.
La cinétique de dissolution de ces comprimés a été testée in vitro suivant les recommandations de la pharmacopée mentionnées ci-dessus.
Les résultats de ces tests figurent dans le tableau ci-après et dans les courbes des figures 7 et 8. La courbe de la figure 8 est la moyenne des six courbes de la figure 7.
Il apparaît qu'environ 40% de la dose de.paracétamol sont libérés avant 15 minutes et que la libération prolongée est ensuite entretenue jusqu'à 6 heures après le début de l'étude.
Ces comprimés permettent donc d'obtenir une libération immédiate d'une partie du paracétamol contenu dans le noyau externe, tandis que le paracétamol contenu dans le noyau interne est libéré plus lentement.
eo(D=crC)'-.-~rç) (u Ln C p n çr (O T ch rn o CO
CO tr a O N m c) C) (.0 r U) r- CP :
d p r, =v" U) (J=) (O Co O
rr) ç
J
p(D V (=) 7 N rt N Co <D ~r (0 ~e CD CD
'00 V p M tt ([) (f) Co N- CO O) Co r-O
L.
=rl ' ' (D O m cm r') (D `7 ' N-O cf) e rt I (D L-0 CD CO Co Co =ri U N U) ((7 I` CO M O) (D
WI C
J O
CLi =ri <1 4j :3 Li-E-,-C I- C7 Ln Co N O =cI= C) CO O ti C ) O V C rn CV co M m o_ o N Q 7 f7 t` v-= -t (b 1ry r') (h O
U) O c i `r -I= Un (r) Co N= CD a) CCO Nom.
O
4 N- (J) CO Co r -7=
(O CO r- C7 r` c) O r 00 W CO Y- tri' CD Ln v CO
U p C~) sr cr) (n (D N o a) Co N 0) C'> CO r r r N
Q T T Cn < CO C7 e- ti r U v v (n lr) (C) N (10 O7 CO
(ti Il O x IE _ ;t C r d N- t7) CO (r) O) d tf O) =C) O QO N- N- O) U) M O C) r r:
CL - V Q j O tn M M m cp 0 E !i U <o V ~t Cry cb r - r- C7f Co r`-cu CL C7 0 rx :I:
(A
CJ D Lz) C ) C C
c E O <D CO N Q CD C) C:),. %D
CD O O
4 r
Phase Interne DICLOFENAC 95,3 750 Silice Colloïdale 0,2 1,59 AEROSIL* 200 Polyvinylpyrrolidone K90 1,51 11,86 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 1,99 15,62 KlucetHXF
Stéarate de Magnésium 1 7,88 Poids théorique par comprimé : 786,95 mg A03 % mg/Comprimé
Phase Interne -DICLOFENAC 92,39 750 Silice Colloïdale 0,2 1,59 AEROSIL* 200 Polyvinylpyrrolidone K 90 1,46 11,86 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 4,95 40,20 KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,10 Poids théorique par comprimé: 811,75 mg * (marques de commerce) A04 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 93,85 750 Silice Colloïdale 0,2 1,60 Polyvinylpyrrolidone K90 1,48 11,83 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 3,47 27,71 KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,02 Poids théorique par comprimé : 799,17 mg A05 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 90,94 750 Silice Colloïdale 0,19 1,60 AEROSI( 200 Polyvinylpyrrolidone K90 1,43 11,83 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 6,43 53,06 KlucerHXF
Stéarate de Magnésium 1 8,24 Poids théorique par comprimé : 790,92 mg * (marques de commerce) A06 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 94,34 750 Silice Colloïdale 0,2 1,56 Polyvinylpyrrolidone K90 1,49 11,85 solide ( 5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 2,97 23,62 KIucel*HXF
Stéarate de Magnésium 1 7,94 Poids théorique par comprimé : 794,99 mg A07 % mg/Comprimé
Phase Interne DICLOFENAC 94,83 750 Silice Colloïdale 0,2 1,56 Polyvinylpyrrolidone K90 1,50 11,85 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 2,47 19,54 Klucel*HXF
Stéarate de Magnésium 1 7,94 Poids théorique par comprimé : 790,92 mg * (marques de commerce) Les temps de libération de 50 %, 75 % ou 90 % de diclofénac par les diverses formules ont été mesurés.
Les résultats de ces mesures sont résumés sur la figure 1.
La cinétique de libération du diclofénac en fonction du temps est plus précisément illustrée par la figure 2.
Ces résultats montrent clairement que les formules selon la présente invention permettent d'obtenir une libération rapide de diclofénac, avec un temps optimal de libération pour la composition appelée A04, qui présente un pourcentage d'hydroxypropylcellulose de 3,5 %.
Exemple 2 FABRICATION DE COMPRIMES BIPHASIQUES DE
PARACETAMOL, COMPRENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYL-CELLULOSE DANS LA PHASE EXTERNE.
1) Phase interne - Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le Paracétamol.
- Ajouter la solution liante de PVP (KOLLIDON 90F).
- Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis 2 soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit d'air fluidisé.
- Procéder à l'étape de granulation.
2) Mélange final - Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la phase externe (HPMC, METOLOSE 90 SH 4000 SR) et le stéarate de magnésium.
- Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée (alternative ou rotative).
Les deux comprimés dont les compositions sont données ci-dessous, 30 appelées 071.03 et 071.04 ont été préparés et comprimés avec quatre forces de compression différentes : 60 N, 80 N, 100 N et 120 N.
* (marque de commerce) 071.03 mg % lot (g) Phase Interne PARACETAMOL 650 91,65 139,18 Kollidon 0 F - Povidone 90 20,21 2,85 4,33 Phase externe HMPC 35,46 5 7,59 (Metolose 90 SH 4000 SR) Stéarate de magnésium 3,55 0,5 0,76 Poids théorique par comprimé : 709,22 mg 071.04 mg % lot (g) Phase Interne PARACETAMOL 650 91,93 148,44 Kollidon*90 F - Povidone 90 18,17 2,57 4,15 Phase externe HMPC 35,35 5 8,07 (Metolose 90 SH 4000 SR) Stéarate de magnésium 3,54 0,5 0,81 Poids théorique par comprimé : 707,06 mg La libération de paracétamol a été mesurée pour quatre de ces préparations 071.03180N, 071.03/120N, 071.04/80N et 071.041100N.
Les résultats des tests de libération sont représentés sur la figure 3.
* (marques de commerce) Exemple 3 : PREPARATION DE COMPRIMES BIPHASIQUE DE
PARACETAMOL CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYL-CELLULOSE DANS LA PHASE INTERNE
1. Phase interne - Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le Paracétamol, I'HPMC .(METOLOSE 90 SH 4000 SR) et la PVP en poudre.
- Mélanger jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène.
- Rajouter la solution liante de PVP à 10 %.
- Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis (environ 3 %) soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit d'air fluidisé.
- Procéder à l'étape de granulation au travers d'un tamis de 0,8 mm.
2. Mélange final - Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la phase externe,,c'est-à-dire le stéarate de magnésium.
- Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée (alternative ou rotative) Les comprimés suivants ont été obtenus :
PHASE INTERNE
Paracétamol 90 % 90 % 94,5 % 90 %
HPMC 90 SH 4000 4,5 % 2,25 %
PVP K90 (Poudre) 2,75 % 2,75% 2,75 % 2,75 %
PVP K90 (Solution à 10 %) 2,25 % 2,25 % 2,25 % 2,25 %
PHASE EXTERNE
HPMC 90 SH 4000 SR 4,5 % 2,25 %
STEARATE DE MAGNESIUM 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 %
La libération de paracétamol a été testée pour les préparations PLP5, PLP6 et PLP7.
Les cinétiques de libération sont représentées respectivement sur les figures 4, 5 et 6.
Exemple 4:
PREPARATION DE COMPRIMES DE PARACETAMOL A DOUBLE
1o NOYAU
Les comprimés à double noyau sont constitués d'un noyau interne (GAL 135-04) et d'un noyau externe, entourant le noyau interne.
Le noyau interne est préparé comme décrit dans l'exemple 3 pour le comprimé
15 biphasique.
Les quantités respectives des différents composés sont sensiblement modifiées et sont les suivantes :
Composition du noyau interne gal 135.04 (lent) Formule centésimale (%) quantité par unité
(mg) Phase interne Paracétamol 96,0 400 Hydroxypropylméthyl-cellulose (metolose, 9OSH 4000 SR) 2,0 8,34 1Povidone K90 1,5 6,25 Phase externe Stéarate de magnésium 0,5 2,08 -------------- ------------TOTAL 100 416,67 mg Le noyau interne ainsi préparé est positionné dans la chambre de compression d'une comprimeuse préalablement remplie par la moitié de la composition constituant le noyau externe.
La seconde moitié de la composition constituant le noyau externe est alors ajouté puis l'ensemble est comprimé afin d'obtenir un comprimé à double noyau présentant la composition suivante :
Composition des comprimés à double noyau GAL 135,05 Formule centésimale (%) Quantité par unité (mg) Noyau externe (rapide) Paracétamol 36,56 500 PVP K30 1,13 15,46 L HPC 21 1,17 16,02 Stéarate de magnésium 0,20 2,67 Noyau interne (lent) 1c~ GAL 135.04 60,94 416,67 ------------- ------------------TOTAL 100 950,82 Les comprimés GAL 135.05 ainsi obtenus sont constitués d'un premier noyau interne biphasique (GAL 135.04) et d'un noyau externe monophasique.
La cinétique de dissolution de ces comprimés a été testée in vitro suivant les recommandations de la pharmacopée mentionnées ci-dessus.
Les résultats de ces tests figurent dans le tableau ci-après et dans les courbes des figures 7 et 8. La courbe de la figure 8 est la moyenne des six courbes de la figure 7.
Il apparaît qu'environ 40% de la dose de.paracétamol sont libérés avant 15 minutes et que la libération prolongée est ensuite entretenue jusqu'à 6 heures après le début de l'étude.
Ces comprimés permettent donc d'obtenir une libération immédiate d'une partie du paracétamol contenu dans le noyau externe, tandis que le paracétamol contenu dans le noyau interne est libéré plus lentement.
eo(D=crC)'-.-~rç) (u Ln C p n çr (O T ch rn o CO
CO tr a O N m c) C) (.0 r U) r- CP :
d p r, =v" U) (J=) (O Co O
rr) ç
J
p(D V (=) 7 N rt N Co <D ~r (0 ~e CD CD
'00 V p M tt ([) (f) Co N- CO O) Co r-O
L.
=rl ' ' (D O m cm r') (D `7 ' N-O cf) e rt I (D L-0 CD CO Co Co =ri U N U) ((7 I` CO M O) (D
WI C
J O
CLi =ri <1 4j :3 Li-E-,-C I- C7 Ln Co N O =cI= C) CO O ti C ) O V C rn CV co M m o_ o N Q 7 f7 t` v-= -t (b 1ry r') (h O
U) O c i `r -I= Un (r) Co N= CD a) CCO Nom.
O
4 N- (J) CO Co r -7=
(O CO r- C7 r` c) O r 00 W CO Y- tri' CD Ln v CO
U p C~) sr cr) (n (D N o a) Co N 0) C'> CO r r r N
Q T T Cn < CO C7 e- ti r U v v (n lr) (C) N (10 O7 CO
(ti Il O x IE _ ;t C r d N- t7) CO (r) O) d tf O) =C) O QO N- N- O) U) M O C) r r:
CL - V Q j O tn M M m cp 0 E !i U <o V ~t Cry cb r - r- C7f Co r`-cu CL C7 0 rx :I:
(A
CJ D Lz) C ) C C
c E O <D CO N Q CD C) C:),. %D
CD O O
4 r
Claims (20)
1. Composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif et, à titre d'agents désintégrants, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose comprenant au minimum 50% de substitution par des groupes hydropropoxy, et/ou de l'éthylcellulose dans des quantités inférieures à 10%
en poids de la composition et sous une forme permettant d'obtenir un effet désintégrant tout en évitant la formation d'un réseau continu.
en poids de la composition et sous une forme permettant d'obtenir un effet désintégrant tout en évitant la formation d'un réseau continu.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en poids entre environ 1,5 et 7% d'hydroxypropylcellulose comprenant au minimum 50% de substitution par des groupes hydropropoxy, d'hydroxypropylméthyl-cellulose et/ou d'éthylcellulose .
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'hydroxypropylcellulose comprend au minimum 65% de substitution par des groupes hydropropoxy.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'hydroxypropylcellulose comprend au minimum 75 % de substitution par des groupes hydropropoxy.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose présente un taux de substitution par des groupes hydroxypropoxy compris entre environ 2 et 45% et par des groupes méthoxy compris entre environ 10 et 40%.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et/ou l'éthylcellulose sont fous forme micronisée.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et/ou l'éthylcellulose sont sous forme de poudres présentant un diamètre moyen inférieur à
environ 50 µm.
environ 50 µm.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 80% en poids de principe actif.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 85% en poids de principe actif.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 90% en poids de principe actif.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le principe actif est le paracétamol ou le diclofénac.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent liant.
13. Comprimés ou grains caractérisés ce qu'ils comprennent une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12.
14. Comprimés ou grains selon la revendication 13, caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins deux phases.
15. Comprimés ou grains selon la revendication 14, caractérisés en ce que le ou les principes actifs et l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou l'éthylcellulose sont compris dans la même phase.
16. Comprimés ou grains selon la revendication 14, caractérisés en ce que le ou les principes actifs et l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou l'éthylcellulose sont compris dans les deux phases.
17. Comprimés ou grains selon la revendication 14, caractérisés en ce que le ou les principes actifs et l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou l'éthylcellulose sont présents dans des phases différentes.
18. Comprimés ou grains selon l'une quelconque des revendications 13 à
15, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau interne et d'un noyau externe, le noyau interne étant constitué d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et le noyau externe comprenant un ou des principes actifs mais étant constitué d'une composition différente d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12.
15, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau interne et d'un noyau externe, le noyau interne étant constitué d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et le noyau externe comprenant un ou des principes actifs mais étant constitué d'une composition différente d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12.
19. Comprimés ou grains selon l'une quelconque des revendications 13 à
15, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau interne et d'un noyau externe, le noyau interne étant constitué d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et le noyau externe comprenant au moins de la L-HPLC 21 et un ou des principes actifs mais étant constitué d'une composition différente d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12.
15, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau interne et d'un noyau externe, le noyau interne étant constitué d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et le noyau externe comprenant au moins de la L-HPLC 21 et un ou des principes actifs mais étant constitué d'une composition différente d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12.
20. Procédé d'obtention de comprimés ou de grains tels que définies dans l'une quelconque des revendications 13 à 19 par granulation humide, par granulation sèche, ou par compression directe.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709738A FR2766707A1 (fr) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethyl-cellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention |
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