FI57759B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n n'-substituerade bispidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n n'-substituerade bispidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57759B FI57759B FI751726A FI751726A FI57759B FI 57759 B FI57759 B FI 57759B FI 751726 A FI751726 A FI 751726A FI 751726 A FI751726 A FI 751726A FI 57759 B FI57759 B FI 57759B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- hal
- acid
- residue
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
EjäCT ΓβΊ m,KUULUTUSJULKAI*U c o o r Q
«Ti [BJ (11) utläcgnincsskrift 5 7759 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1980 ^ T ^ (51) K*.!k?/tacCL3 C 07 D 471/08 SUOMI—FINLAND (21) Patanttlhakamu· — Pat«ft<an*6kn]n| 751726 10.06.75 'r " (23) AlkupUvi—GUtighutsdag 10.06.75 (41) Tullut ]ulklMlul — Bllvlt off«mll| 15.12.75
Fatantti-ja rakistarihallftus (44) Niht^Ju+p™ j. kuuLjuiiui™ pvm.-
PabMilh och ngittentynlNn AmMcmi uttagd oeh utl.*krfft*n publleurad 30.06. Ö0 (32)(33)(31) Pyydutty «tuolkuu*—Bagirtf prtorttat ll.06.7I+
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 21+28792.1 (71) Knoll AG, 67 Ludwigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepub-liken Tyskland(DE) (72) Fritz Binnig, Fussgönnheim, Manfred Raschack, Weisenheim am Sand,
Hans Jörg Treiber, Briihl, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-substituoitujen bispidiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbara Ν,Ν'-substituerade bispidinderivat
Nykyään lääkinnässä käytettyihin sykinnän epäsäännöllisyyden estoaineisiin liittyy sivuvaikutuksia, esim. negatiivinen vaikutus sydämen supistusvoimaan. Siten näiden valmisteiden käyttö ei ole ongelmatonta ja vaatii vaaratekijöiden huolellis-ta punnitsemista (vrt. esim. Miirtz et ai., Med. Mschr., 2k, 239-21+5 (1970), Bleifeld et ai., Dtsch. Med. Wschr., 96, 671-680 (1971))· Siksi on toivottavaa kehittää sykinnän epäsäännöllisyyden estoaineita, joilla on suurempi turvallisuusetäisyys " sykinnän epäsäännöllisyyttä estävän annoksen ja negatiivisesti lihaksia supista van annoksen välillä, so. laajempi lääkitysalue kuin esim. nykyisin tunnetuilla aineilla antatsoliini, lidokaiini ja N-propyyliajmaliini.
Julkaisussa The Journal of Organic Chemistry, 33 (1968):1 s. 355-359 on esitetty Ν,Ν'-dialkyylibispidiinien valmistus saattamalla 1-metyyli-l+-piperidoni reagoimaan metyyliammoniumasetaatin ja paraformaldehydin kanssa metanolissa ja senjälkeen pelkistämällä saatu yhdiste Wolff-Kischner-pelkistyksellä. Valmistetuilla yhdisteillä ei ole ilmoitettu olevan fysiologista vaikutusta.
57759
Nyt on havaittu, että määrätyt bispidiinijohdannaiset sopivat hyvin sydäntoiminnan häiriöiden hoitoon.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-subs-tituoitujen bispidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava / V-\
R'-N > N-R" I
\ / / jossa R' on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina voi olla fenyylitähde, ja R" on heksyylitähde tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina on yksi tai kaksi fenyylitähdettä, sekä niiden fysio logisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on - yleinen kaava R ^=° 11 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan hapon läsnäollessa reagoimaan formaldehydin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava
r"-nh2 III
jossa R" merkitsee samaa kuin edellä ja senjälkeen saadun bispidonijohdannaisen ketoryhmä pelkistetään ja mahdollisesti bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti hydraamalla ja saatu amiini saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa yleisen kaavan R'Hal ja/tai R"Hal mukaisen yhdisteen, joissa kaavoissa R' ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolaksi fysiologisesti siedettävän hapon kanssa.
Keksinnön mukainen menetelmä on tavallinen Mannich-reaktio. Siinä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat esim. tetrahydrofuraani, kloroformi, metyleeni-kloridi ja erityisesti metanoli, etanoli ja isopropanoli. Reaktion happoina tulevat mieluiten kysymykseen jääetikka ja suolahappo. Reaktiossa voidaan formaldehydiä myös käyttää paraformaldehydin muodossa. On edullista suorittaa reaktio kohotetussa lämpötilassa, esim. käytetyn liuottimen kiehumapisteessä.
3 57759
Jos saaduissa tuotteissa R' tai R" on bentsyyliryhmä, tämä voidaan lohkaista ' hydraamalla katalyyttisesti, saatu amiini saattaa reagoimaan halogeeniyhdisteen R’-Hal tai R"-Hal kanssa, joissa kaavoissa R1 ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, mieluiten klooriatomi. Sopivimmin reaktio halogeeniyhdisteen kanssa tapahtuu alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa ja korkealla kiehuvassa, reagoimattomassa liuottimessa, esim. ksyleenissä tai metyyli-isobutyyli-ketonissa.
Fysiologisesti sidettävinä happoina tulevat mm. kysymykseen suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, meripihkahappo, viinihappo ja sitruunahappo.
^ Uusien yhdisteiden teho sykkeen epäsäännöllisyyteen osoitettiin eläinkokeil la määrittämällä marsujen vasemman sydäneteisen toiminnallinen vastaanottamatto-muusaika kaksoissähköärsytyksen avulla Govier W.C., J. Pharmacol. Exp. Therap., lh8, 100-105, (1965) mukaan. Näissä koe-olosuhteissa kaikki nykyään lääkkeinä käytetyt lukuisat sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineet, joiden kemiallinen rakenne ja ihmiseen kohdistuva vaikutus vaihtelee, pidentävät toiminnallista vastaanotta-mattomuusaikaa. Lisäksi menetelmä mahdollistaa kuvan saamisen aineiden vaikutuksesta sydänlihaksen supistumisvoimasta (Reuter ja Heeg, Naunyn-Schmiedebergs’s Arch.Pharmak., 268, 323-333 (1971)» Zetler ja Strubelt, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmak., 271» 335~3^5 (1971))· Siten menetelmä sopii hyvin keksittäessä aineita, joilla on laajempi lääkitysalue, so. suurempi turvallisuusetäisyys sykin-nän epäsäännöllisyyttä estävän ja negatiivisesti supistavan tehoannoksen välillä.
Aineita kokeiltaessa tehtiin kiilloinkin 18-30 yksittäiskoetta. Jokaista ainetta kohti kokeiltiin kuuden sydäneteisvalmisteen vähintään kolme annostusta. Annosten tehosuhteille laskettiin lineaariset regressiofunktiot (A. Lindner, Statistische Methoden, 3. Aufl., Birkhäuser Verlag, Basel (1969)), jolloin käy-- tettiin prosentuaalisia maksimipoikkeamia lähtöarvosta kolmeenkymmeneen minuuttiin saakka koeaineen lisäämisestä haudenesteeseen.
57759 f 8 '
M H
M g M fl
M I
M I
Vm» fl 5 Jo O'o ^ o
hm es M H O O
mi··.
i? ·
•HB
a I
a 1 ‘ wr>
H
Ό OO O O'
m «"* O t)· o O
3 β *· ·» ·> «v ·» •p g o o o o o
MM oli D * « « I
M > m fl .tr» «O V) to © fl M «S N N P* «Ί 5 li a o Q o o a •Pm g « u W W tq •HP,© P, fl Λ p m xt W w > H i .... —_____ _____ _______
O
ä ^ fl «H +»
M rH -P
fl fl i ^ *S 4J f'·
Irt ^ «*> ^ n o m *o **> r- O Ό
κβΑ^Η O <*· O H
P. 3 fl ^ © o fl O O o o o M-P© w w W ° H fl o «fl N „ _ . „
© fl m o B R. I I
© ► P, .
>J w IO to to to to •5-9 M es es es es p» fl fl o Q ooa
“ ¢7 W « w w S
0 -p m
Λ fl S
© fl fl fr* m e
I I I I I
1 O · Ή ·Η d fl -p »h m a W m I S N *·? ai © m p» K fl m h +> a -h -h «i fl S ® -p H fl
P, © P» I -H fl M «H ►» M
M © Ό P.M fl · fl fl K *H
S O rH -H ,© M "H P, M
fl S M fc*«H *H M M O O
©m P, Ρ>Ά «β Ά fl fl m
OM O B M JM M P, M -P
A* m © m © P, - P. O ifl fl
3 h ö m *h m nm .*} fl m -P
S:OM I IM · M M f' M fl CO fl fl n αα-,ρ K .© M »rH -3 5 57759
Taulukon 1 sarakkeessa I on uusien yhdisteiden kaksi tyypillistä edustajaa ja tunnettuja sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineita. Sarakkeessa II on vaikutus sykkeen epäsäännöllisyyteen, sarakkeessa III supistusvaikutus ja sarakkeessa IV yhdisteiden lääkitysalue. on tehoannos, joka pidentää vastaanottamattomuusaikaa 25 $ tai vähentää supistusvoimaa 25 $· Taulukosta ilmenee, että verrattuina tunnettuihin aineisiin uudet aineet . ovat sydämen halutun eykintää säätävän vaikutuksen ja ei-toivotun supistu-vuushäiriön välisen turvallisuusetäisyyden suhteen selvästi ylivoimaisia.
Sispidiinijohdannaisten vaikutus sykkeen epäsäännöllisyyteen voitiin osoittaa myös terveissä koe-eläimissä kokeellisesti synnytetyillä sy-^ dämen sykehäiriöillä. Jos rottiin ruiskutettiin jatkuvasti suoneen akonitii-nia, näkyi elektrokardiogrammissa sydänsykkeen vaikeita häiriöitä kuten li-säsykäyksiä ja kammiovärinää tai lepatusta, jotka lopulta johtavat koe-eläin-"" ten kuolemaan. Esikäsittelemällä esim. H-isopropyyli-N’-p-fenyylietyylibis-pidiinillä tai f^lT-dibenteyylibiepidiinillä voidaan nämä sydämen haitalliset sykehäiriöt estää tai annettaessa jatkuvasti akonitiinia huomattavasti hidastaa. Tämän kokeellisen sykkeen epäsäännöllisyysmallin luotettavuus on jo osoitettu kliinisesti kokeiltujen vakiolääkkeiden avulla ja se sopii hyvin sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineiden eläinkokeelliseen määrittelemiseen. (Bianchi et ai., Arzneim. Forsch., 18, 845-850 (1968), Haas ja Busoh, Arzneim. Forsch., 18, 401-407 (1968), Haas et ai., Arzneim, Forsch., 21, 1392-1599 (1971)» Marmo, tfaunyn-Sehmiedelberg's Arch. Pharmakol., 269, 231-247 (I97l)t Strubelt et ai., Naunyn-Schmiedebergs’s Arch. Pharmakol., 271, 546-360 (1971))· Taulukosta 2 ilmenevät tämän kokeen tulokset. ^25 EB^0 ovat suoneen annetut annokset mg/kg käytettyä akonitiinia, jotka akoni-tiinikontrolliin verrattuna kohottavat 25 ^ ja 50 ^ lisäsykäyksiä, kammioti-heäsykintää ja kammiolepatusta.
6 57759 t "ύ co ir> 5 /-s /-» Ό- u-j r-» •Η + + ·» ·> + 4- φ Tf O' 4» H .
6
CQ
•rl a
•H
1¾ CL-H H ro ts,.: lAooco^H t^-it * D # »K J] ** ft * ^ n
I 2 H M H . N H M
•H «H r4 cH
fcfc
Pi+* O Φ Ö.-H β fl P«>H "rl «rl
0 S OO
3 g « « · '__
•H
CM <H
0 rl 1 * 13 ή g Ό S li NOO p·» CO CO _ 00 £ O » N O ** P) ^ ·| ft *t «t ft
_® H H O H H H
a φ ja
•H
•Ö O» te * ------- «s 10 o to O to o 3 CM to O to CM to 5 Q Q a Q Q Q 3
Mb] M M M M £ t , ! ® ® s « t 3 I 3 ** & t! 5 a «e ® §
s o 4* o H
«§ a5 £ S
« IS 1 w *3 Λ X 8 ►4 M e M + T 57759
Annettaessa suoneen, ilmenee tällöinkin uusien yhdisteiden ylivoimainen teho. Tämän lisäksi uudet sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineet ovat suun kautta annettuina noin kymmenen kertaa tehokkaampia kuin prokaiiniamidi. Lisäksi tunnetuista sykkeen epäsäännöllisyyden estoaineista poiketen ne eivät alenna verenpainetta.
Uudet yhdisteet voidaan antaa suun kautta, suoneen tai lihakseen. Suun kautta annettaessa annos on noin 1-10 mg/kg/päivä ja suoneen tai lihakseen annettaessa noin 0,05-1,0 mg/kg/päivä. Sopivia antomuotoja ovat esim. tabletit, rakeet ja liuokset.
Lähtöaineiden valmistus " N,N’-dibentsyylibispidoni
Neljään litraan kolmikaulakolvissa suspendoitiin 63 g paraformaldehydiä seokseen, jossa oli 1 000 ml metanolia, 107 g bentsyyliamiinia ja 62 g jääetikkaa. Tätä seosta kuumennettiin kiehuvaksi pystyjäähdyttäen ja puolen tunnin aikana sekoittaen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 189 g N-bentsyylipiperid-4-onia ja 60 g jääetikkaa JOO ml:ssa metanolia. Kolmen tunnin kuluttua liuotin poistettiin täysin tislaamalla. Tislausjäännös tehtiin voimakkaasti emäksiseksi liuoksella, jossa oli 126 g kaliumhydroksidia 140 ml:ssa vettä ja tämän jälkeen orgaanista ainesta uutettiin metyleenikloridilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tislattiin vakuumissa. Saatu tisle (292 g) tislattiin uudelleen, jolloin saatiin lämpötilassa 185°C/0,15 torr 190 g (60 % teoreettisesta) analyysipuhdasta Ν,Ν’-dibent-syylibispidonia, joka seisoessaan jähmettyi ja kiteytettiin uudelleen matalalla kiehuvasta petrolieetteristä, sp. 70-71°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: • · /-^- \ - Bispidoni: R^N W) N-R2 \_/ / ^ Taulukko 3 R.j Saanto Kiehumapiste Sulamispiste (% teoriasta) °C/torr CH3 n-heksyyli 58,9 92-95/0,1 CH3 bentsyyli 32,1 127-135/0,1 63 CH3 Λ-fenyylietyyli 15»2 148-151/0,1 72 isopropyyli /*-fenyylietyyli 47,5 81,83 fenyylietyyli fenyylietyyli 24,4 185-210/0,08 8 57759
Esimerkki 1 N,N'-dibentsyylibispidiini
Yhden litran kolmikaulakolviin lisättiin 95 g Ν,Ν'-dibentsyylibispidonia ja 98 g kaliumhydroksidia 650 ml:ssa trietyleeniglykolia. Kun sekoittaen oli hitaasti lisätty 65 g 80 #:ista hydratsiinihydraattia, kuumennettiin kolmen tunnin aikana hitaasti pystyjäähdyttäen kiehuvaksi. Tämän jälkeen haihtuva aines poistettiin tislaamalla, kunnes sisälämpötila oli 220°C. Jäähdyttämisen jälkeen sekä tislettä että 600 ml:11a vettä laimennettua jäännöstä uutettiin tarkoin eetterillä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen tislattiin va-kuumissa, jolloin saatiin lämpötilassa 178-l83°C/0,35 torr 68,5 g (75,5 % teoreettisesta) analyysipuhdasta N,N'-dibentsyylibispidiiniä. Hydrokloridin sp.
8U-86°C (isopropanolista).
Kuten esimerkissä 1 valmistettiin: ..... /“T s
Bispiduni: R^-N^ J_ jf-Rg
Taulukko k R R Saanto giehumapiste {% teoriasta) C/torr CH^ n-heksyyli 59,5 1U8/15 CH3 bentsyyli 73,2 107-108/0,5 isopropyyli P-fenyylietyyli 23,3 121/0,12 fenyylietyyli fenyylietyyli 32,7 157—165/0,01
Esimerkki 2 N-difenyylimetyyli-N1-metyylibisnididiini
Kuumennettiin 2k tuntia pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 1 k g (0,1 moolia) N-metyylibispidiinia, joka oli valmistettu hydraamalla debentsyloivasti platina-hiilikatalyytillä N-bentsyyli-N’-metyylibispidiinista (vrt. taulukon U yhdisteeseen 2), 2k,J g (0,1 moolia) bentshydryylibromidia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia. Jäähtyneeseen reatkioseokseen lisättiin vettä, orgaaninen faasi poistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin korkeavakuumissa. Tämän jälkeen jähmettyvä öljy voidaan kiteyttää uudelleen di-isopropyylieetteristä, kp. 150-155°C/ 0,01 torr, sp. 66°C, saanto 2U,8 g (81 % teoreettisesta).
57759 9
Esimerkki 3 N-(U,^-difenyylibutyyli )-N,-metyyli'bispidiini
Kuumennettiin viisi tuntia pystyjäähdyttäen ja sekoittaen 14 g (0,1 moolia) N-metyylibispidiiniä, 2*+,5 g (0,1 moolia) U,k-difenyylibutyylikloridia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa ksyleeniä. Jäähtyneeseen reaktiopanok-seen lisättiin vettä, liuotinfaasi eristettiin, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös tislattiin vakuumissa, kp. 190°C/0,2 torr, saanto 22,9 g (66 % teoreettisesta).
Claims (1)
10 57759 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten Ν,Ν'-substituoitujen bispidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R'-(/ ) \-R" I \- J / jossa R' on 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina voi olla fenyylitähde, ja R" on heksyylitähde tai 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, jonka substituenttina on yksi tai kaitsi fenyylitähdettä, sekä niiden fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava ,-( )=0 II jossa R* merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan hapon läsnäollessa reagoimaan formaldehydin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava r"-rh2 III jossa R" merkitsee samaa kuin edellä ja sen jälkeen saadun bispidonijohdannaisen ketoryhmä pelkistetään ja mahdollisesti bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti hydraamalla ja saatu amiini saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa yleisen kaavan R'Hal ja/tai R"Hal mukaisen yhdisteen, joissa kaavoissa R* ja R" merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolaksi fysiologisesti siedettävän hapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2428792 | 1974-06-14 | ||
| DE2428792A DE2428792A1 (de) | 1974-06-14 | 1974-06-14 | Neue antiarrhythmika |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751726A FI751726A (fi) | 1975-12-15 |
| FI57759B true FI57759B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57759C FI57759C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=5918151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751726A FI57759C (fi) | 1974-06-14 | 1975-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3962449A (fi) |
| JP (1) | JPS5111791A (fi) |
| AT (1) | AT343660B (fi) |
| BE (1) | BE830153A (fi) |
| CA (1) | CA1058181A (fi) |
| CH (1) | CH618168A5 (fi) |
| DE (1) | DE2428792A1 (fi) |
| FI (1) | FI57759C (fi) |
| FR (1) | FR2274300A1 (fi) |
| GB (1) | GB1445967A (fi) |
| NL (1) | NL7506886A (fi) |
| SE (1) | SE420727B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| HU184960B (en) * | 1981-07-20 | 1984-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| DE3722134A1 (de) * | 1987-07-04 | 1989-01-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3730224A1 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-23 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-cinnamyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1) nonan-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4324086A1 (de) * | 1993-07-17 | 1995-01-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N,N`-Dibenzylbispidin |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9902270D0 (sv) | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20040229900A1 (en) * | 1999-06-16 | 2004-11-18 | Astrazeneca Ab | Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias |
| US20050004113A1 (en) * | 1999-06-16 | 2005-01-06 | Astrazeneca Ab | New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
| US7038054B1 (en) * | 1999-09-03 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Diazabicyclononane scaffold for combinatorial synthesis |
| SE9904765D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| SE0002603D0 (sv) * | 2000-07-07 | 2000-07-07 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6808924B1 (en) | 2000-07-11 | 2004-10-26 | Claudia Lanari | Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
| SE0003795D0 (sv) * | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| SE0100326D0 (sv) * | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0302775D0 (sv) * | 2003-10-20 | 2003-10-20 | Astrazeneca Ab | Chemical compound and assay |
| SE0401540D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2006135316A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Astrazeneca Ab | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL124628C (fi) * | 1963-02-05 |
-
1974
- 1974-06-14 DE DE2428792A patent/DE2428792A1/de not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-05-20 GB GB2137975A patent/GB1445967A/en not_active Expired
- 1975-05-29 FR FR7516828A patent/FR2274300A1/fr active Granted
- 1975-06-10 US US05/585,606 patent/US3962449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-10 NL NL7506886A patent/NL7506886A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-10 FI FI751726A patent/FI57759C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 SE SE7506743A patent/SE420727B/xx unknown
- 1975-06-12 AT AT451475A patent/AT343660B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 BE BE157260A patent/BE830153A/xx unknown
- 1975-06-13 JP JP50071827A patent/JPS5111791A/ja active Pending
- 1975-06-13 CA CA229,274A patent/CA1058181A/en not_active Expired
- 1975-06-13 CH CH771275A patent/CH618168A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7506743L (sv) | 1975-12-15 |
| CA1058181A (en) | 1979-07-10 |
| AT343660B (de) | 1978-06-12 |
| FR2274300B1 (fi) | 1978-11-10 |
| GB1445967A (en) | 1976-08-11 |
| FI57759C (fi) | 1980-10-10 |
| FR2274300A1 (fr) | 1976-01-09 |
| DE2428792A1 (de) | 1976-01-02 |
| JPS5111791A (fi) | 1976-01-30 |
| FI751726A (fi) | 1975-12-15 |
| SE420727B (sv) | 1981-10-26 |
| CH618168A5 (fi) | 1980-07-15 |
| US3962449A (en) | 1976-06-08 |
| ATA451475A (de) | 1977-10-15 |
| NL7506886A (nl) | 1975-12-16 |
| BE830153A (fr) | 1975-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57759B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n n'-substituerade bispidinderivat | |
| EP0047923B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2639718C2 (de) | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| FI76569C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
| DE3315106A1 (de) | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| FI62530C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(2-(imidazolyl- eller pyridyl-metyltio)-etyl)-amidinosulfonsyraderivat vilka aer aktiva som histamin-h2-receptor-antagonister | |
| DE2702537A1 (de) | Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1620449B2 (de) | Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0470006A1 (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4293700A (en) | 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same | |
| US4191780A (en) | Bromhexine derivatives and process for making same | |
| KR860001339B1 (ko) | 피리다지논 유도체의 제조방법 | |
| DE2322313A1 (de) | Pyrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3539585A (en) | 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids | |
| JP2730579B2 (ja) | プロパフェノンの対掌体を含有する不整脈治療剤 | |
| DE2528194C2 (de) | Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel | |
| DE2831671A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3650311T2 (de) | Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie. | |
| DE2412388A1 (de) | Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| US20040122061A1 (en) | Inhibitors of post-amadori advanced glycation end products | |
| US4351843A (en) | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids | |
| US4795758A (en) | 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT |