DE2031224A1

DE2031224A1 - Substituierte Salicylsauren und Ver fahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE2031224A1
Application number: DE19702031224
Authority: DE
Inventors: Tsung Ying Walford Gordon Lyn Witzel Bruce Edward Westfield Bugianesi Robert Louis Colonia N J Shen (V St A)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-06-25
Filing date: 1970-06-24
Publication date: 1971-01-07
Also published as: JPS504653B1; GB1293626A; CA940146A; NL7008627A; CH545265A; FR2053011A1

Description

Patentanwälte ■' ': : I - , Dr. Dieter F. Morf , , Dr. Hans-A. Brauns ²⁴' ^{Juni l97}° '

13342

MERGK & CO., INC. Rahway, Hew Jersey (V.St.A.)

Substituierte Salicylsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Die Entwicklung entzündungshemmender Verbindungen brachte in den letzten beiden Jahrzehnten eine große Vielzahl neuer Arzneimittel hervor/ Die meisten dieser Verbindungen waren Steroide der 11-oxygenierten Pregnanreihe. Diese Verbindungen haben, obgleich sie sehr wirksam sind, den Nachteil, viele Nebenwirkungen zu ergeben.Es besteht ein Bedarf auf dem Markt an gleichwirksamen Verbindungen einfacherer Struktur mit weniger Nebenwirkungen.

Allgemein betrifft die Erfindung neue substituierte SaIicylsäureverbindungen und -Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Salicylsäureverbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten und Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, indem diese speziellen Zubereitungen an Patienten verabreicht werden. Darüberhinaus haben einige dieser Verbindungen ein brauchbares Ausmaß an antipyretischer, analgetischer, diuretischer, antifibrinolytischer und hypoglykämischer Wirksamkeit.

Die Erfindung betrifft neue substituierte Salicylsäuren und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Salizylsäuren, deren Ester,

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Amide, Anhydride und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Speziell betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

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worin ■ .

R . Wasserstoff, einen Amino-, niederen Alkoxyrest (z.B. einen Methoxy-, Athoxy-, Butoxy-, Pentoxyrest und dgl.) niederen Alkylaminorest (Methylamino-, Propylamino-, Pentylaminorest und dgl.), Di-niedrig-alkyl)-aminorest (Dimethylamino-, Di-.; butylamino-, Propylpentylaminorest und dgl.), Di-niedrigalkylamino-niedrig-alkylamino-, Di-niedrig-alkylaminoniedrig-alkoxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxyrest (3-Hydroxypropoxy-, 2-Hydroxypropoxy-, 4-Hydroxybutoxyrest und dgl.), Polyhydroxy-niedrig-alkoxyrest (2,3-Dihydroxypropoxy-, 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyloxyrest und dgl.)» niederen Alkoxy-niedrig-alkoxyrest (Äthoxyäthoxyrest), Phenyl-

. niedrig-alkoxyrest (Benzyloxy-, Phenäthoxyrest und dgl.), Phenoxyrest,"substituierten Phenoxyrest (z.B. einen niederen Alkoxyphenoxy-, Ha_%logenphenoxy-, Di-niedrig-alkylami- · nophenoxy-, niederen Alkanoylaminophenoxy-, Carboxyphenoxy-^ und Carbo-niedrig-alkoxyphenoxyrest), Phenylaminorest (Anilinorest), Hydrazino-, Morpholino-, H-Piperidino-, · Pyrrolidono- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest, · |

^R2 Wasserstoff, einen Aoylrest (vorzugsweise ei.nen niederen Acylrest, z.B. Pormyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryirest und dgl.), Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkyl-

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BAD ORIGINAL

rest, z.B. einen Methyl-, Äthyl«, Propyl-, Isopropyl-, " Butyl-, Pentylrest und dgl.) oder einen Alkoxy-carbonylrest (vorzugsweiseeinen niederen AlkoxycarbonyIrest, ■ z.B. einen Methoxycarbohyi-, Äthoxycarbonylrest und dgl.),

R, Wasserstoff, einen Halogenrest (z.B. Chlor, Bromj Fluor oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor), Halogenalkylrest (vorzugsweise· einen Halogen-n-iedrig-alkylrest, z.B.'Irifluormethylrest und dgl.), Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest und dgl.), Cycloalkylrest (Cycldpropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest) oder einen Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest, z.B. einen Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyrest),*

X Wasserstoff, einen Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest und dgl.)» Hydroxy-, Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest, z.B. einen Meth- ■ oxy-, Acetoxy-, Isopropoxy- oderButoxyrest), Acyloxyrest (z.B. einen Benzoyloxy-, Aeetoxy- oder Propionoxy- rest)i Halogenrest (z'.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod, • vorzugsweise Fluor oder Chlor), Halogenalkylrest (vorzugsweise einen Halogen-niedrig-alkylrest, z.B. Trifluormethylrest und dgl.), Nitro-, Amino-, Alkylaminorest (vorzugsv;eise einen niederen Alkylaminorest, z.B. Methylamino-, Propylamino-, Pentylaminorest und dgl.), Di-niedrig-alkylaminorest (Dimethylamino-, Dibutylamino-, Propylpentylaminorest und dgl.), Acylaminorest (vorzugsweise einen niederen Acylaminorest, z.B. einen Formylamino-, Acetylamino-, Pröpionylamino, Butj-rylaminorest und dgl.), Mercapto-, Alkylmercaptorest (vorzugsweise einen niederen Alkylmercaptorest, z.B. einen Methylmer-. capto-, Äthylmercaptorest und dgl.), Alkylsulfinylrest

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(vorzugsweise einen niederen Alkylsulfinylrest, z.B. einen Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Butylsulfinylrest und dgl.)» Alkylsulfonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulfonylrest, z.B. einen Methylsulfonyl-, ' Äthylsulfonyl-, ButylsulfonyIrest und dgl.), Sulfonamido-, Sulfonylamido-, Alkylaminoalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylamino-niedrig-alkylrest, z.B. einen Methylaminomethyl-, ÄthylaminomethyIrest und dgl.), Hydroxyalkylrest (vorzugsweise einen Hydroxy-niedrigalkylrest), z.B einen Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypröpylrest und dgl.), Alkoxyalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylrest, z.B. einen Meth-

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oxymethylv, Methoxyäthyl-, Athoxyäthyl-, Athpropylrest · und dgl.), Mercaptoalkylrest (vorzugsweise einen Mercapto-niedrig-alkylrest, z.B. einen Mercaptomethyl-, Mercaptoäthylrest und dgl.), Alkylmercaptoalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylmercapto-niedrig-alkylrest, z.B. einen Methylmercaptomethyl-, Äthylmercaptoäthyl-, Äthylmercaptopropylrest und dgl.), Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxyrest'(Carbomethoxy-, Carboäthoxyrest und dgl.), Carboamyl-, Arylrest (z.B.'einen Phenyl-, Halogenphenyl-, To-' IyI-, Salicylrest), Aralkylrest, z.B. einen Benzyl-, Aryloxy- oder Arylalkoxyres.t bedeuten können und Y einen Methylen-, Carbonyl-, Yinylen-, A'thinylen-, Äthylen-, Cyclopropyl-, Acetyl-, Imidocarbonyl- oder substituierten Imidocarbonylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in o-Stellung zu der „

C-R Gruppe s*teht.

- 4

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Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende·:

4-(Pi.o- oder m-Fluorbenzoyl)-salicylsäure, .5-(p-,o- oder m-Fluorbenzo'yl)-salieylsäure, -4-(p-,o- oder m-Fluorphenacetyl)-salicylsäur.e, 5-(p-,o- oder m-Fluorphenacetyl)-salicylsäure, 5-(p-,o- oder m-ß-Phenäthyl)-salicylsäure, 4-(p-,o_ oder m-Fluorstyryl)-salicylsäure und 5-(p-,o- oder m-Fluors,tyryl)-salicylsäure und..die entsprechenden Salze, Ester, Anhydride und

Amide. .

Die Erfindung "betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten (!Eier oder Mensch) unter Anwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung als aktiven Bestandteil. ■

Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Entzündungen eingesetzt werden, indem die Entzündungen bei Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, Osteöarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber herabgesetzt werden und die Schmerzen aufhören.

•Die Verbindungen der Formel I besitzen auch antipyretische, analgetische, diuretische, antifibrinolytische und hypoglykämische Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht, wie sie zur Behandlung von Entzündungen, wie im folgenden erörtert, verwendet werden. ·

Die Behandlung von Entzündungen -nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt durch dräute·, rektale, topische oder parenteral? Verabreichung einer Zubereitung einer Verbin-

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dung der Fermel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen in einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Träger an Patienten.

Der nicht-toxische pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Peststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose,. Agar, Pektin, Gab-o-Sil und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher "V/eise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial enthalten, ζ,.Β. Glyeerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen angewendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die ■ Zubereitungen die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen oder Pastillen annehmen, die durch pharmazeutische Standardmethoden hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups oder einer flüssigen Sus- * pension vorliegen. Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Gele zur oralen Verabreichung können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und, der erfindungsgemäßen Zubereitungen liegen in einer ausreichenden Menge zur · Behandlung von Entzündungen vor„ d»h. zur Herabsetzung von Entzündungen. In vorteilhafter Weise enthält die Zubereitung den wirksamen Bestandteil, nämlich die Verbindungen der .

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Formel· I in einer Menge von etwa 1 mg bis 100 mg je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 7 g je Patient je Tag), vorzugsweise etwa 2 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (100 mg bis 3 g je Patient je Tag). .

Das Behandlungsverfahren der Erfindung umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nichttoxischen pharmazeutischen Träger, beispielsweise der vorstehend beschriebenen Art, an Patienten (Tier oder Mensch). Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von ,1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht je Tag, zweckmäßig 2 bis 70 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise von etwa 2 mg bis etwa 50 mg je kg Körpergewicht je Tag und insbesondere 4 mg bis 20 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die schnellste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung wird durch orale Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 4 bis 20 mg/kg/Tag erhalten. Es ist jedoch klar, daß, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden speziellen Patienten von der Wirksamkeit der verwendeten speziellen Verbindung abhängt. Auch werden vom Fachmann bei der therapeutischen Verwendung von Arzneimitteln, insbesondere solchen der Formel I, viele andere Faktoren berücksichtigt, welche die Wirkungen von Arzneimitteln modifizieren, z.B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen.Krankheit. .

Die Benzoylsalicy!säuren können durch Umsetzung einer substituierten Benzoesäure oder eines-Benzoylchlorids mit einem substituierten Phenol unter Bildung eines Hydroxybenzophe-

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hons hergestellt werden. Das Hydroxybenzophenon wird dann unter Bildung einer Benzoy!salicylsäure carboxyliert. Die Carboxylierungsreaktion kann durch Erwärmen des Hydroxybenzophenone unter Druck mit Kohlendioxydgas erfolgen. Das Produkt kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Methoden isoliert werden. Die Temperatur, bei der die Carboxylierungsreaktion stattfinden kann, liegt bei 50 bis 300 ⁰C. Die Reaktion kann auch bei Atmosphärendruck bis hohem Druck stattfinden, vorzugsweise jedoch bei 200 ⁰C und einem ■ Druck' von etwa 110 kg/cm (1600 psi).

Die Benzoylsalicylsäuren können auch durch Umsetzung einer substituierten Benzoesäure oder eines Benzoylc'hlorids mit Anisol unter Bildung eines Benzoylanisols hergestellt werden. Das Benzoylanisol kann dann unter Bildung eines Hydroxybenzophenone entmethyliert werden und, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung der Benzoylsalicylsäuren der .Erfindung carboxyliert werden. Direkte Benzoylierung eines Salicylate ergibt ebenfalls die Benzoylsalicyleinheit.

Das Benzoylanisol kann auch unter Bildung von Benzy!anisol reduziert werden, das dann entmethyliert und,wie vorstehend ' beschrieben,unter Bildung der Benzy!salicylsäure», der Erfindung carboxyliert wird.

Die Phenacetylsalicylsäuren können durch Umsetzung einer substituierten· Phenylessigsäure mit einem substituierten Anisol unter Bildung von Phenacetylanisol, das entmethyliert und, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung der erfindungsgemäßen Phenacetylsalicylsäuren carboxyliert wird, hergestellt werden.

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Fries»sehe Umlagerung einer o-Phenacety!salicylsäure' ergibt ebenfalls die Phenacetylsalicylsäuren.

Die Styrylsalicylsäuren können durch Hydrierung einer wäßrigen lösung einer Phenacetylsalicylsäure unter Bildung einer (a-Hydroxy-ß-phenäthyl)-salicy!säure, die unter Bildung der Styrylsalicylsäureverbindung der Erfindung dehydriert wird, hergestellt werden. '

Die Phenylcyclopropylsalicylsäuren der Erfindung können durch Behandlung von Styrylsalicylsäure. mit Methylenjodid und einem Zink-Kupferkuppler hergestellt werden. .

Die Phenäthinylsalicylsäuren der Erfindung können durch Dehydrohalogenierung einer Dihalogenphenäthylsalicylsäureverbinduiig hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein solcher ' Rest ist, daß die Endverbindung■ein Ester ist (d.h. R= AIkoxyrest), werden durch irgendein Veresterungsverfahren, unter Anwendung eines Veresterungsmittels, das den geeigneten Rest R enthält, hergestellt. Beispielsweise können die Säureverbindungen der Erfindung mit dem entsprechenden niederen Alkanol (vorzugsweise Methanol) bei erhöhten Temperaturen in Gegen wart einer starken Säure', z.B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., unter Bildung des gewünschten Esters umgesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein solcher Rest ist, daß die Endverbindung ein Amid ist·, (d.h. R = Aminorest), können durch irgendeine geeignete Amidierungsreaktion hergestellt werden. Z.B. kann die Säureverbindung

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(vorzugsweise der Methyl- oder Ithylester) mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einer Aminverbindung bei einer geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur) umgesetzt v/erden. Wenn die Aminogruppe erwünscht ist, wird es bevorzugt, die Reaktion mit Ammoniak in'einer Bombe bei einer Temperatur oberhalb von 100 ⁰C unter Bildung der gewünschten R (Amino)-Verbindung herzustellen. Vorzugsweise führt man, wenn ein Amid erwünscht ist, das sich von einer Aminosäure ableitet, die folgende Reaktionsfolge durch: Die Benzoesäure-Endverbindung wird mit Isobutylchlorcarbonat unter Bildung des gemischten Anhydrids umgesetzt. Diese Verbindung wird wiederum mit dem gewünschten Aminosäureester umgesetzt und anschließend unter Bildung des gewünschten Amids hydrolysiert. \

Die Endverbindung, worin Rp ein niederer Alkylrest (vorzugsweise ein Methylrest) ist, kann durch irgendeine geeignete Alkylierungsreaktion hergestellt werden. Z.B. kann die ent- · sprechende Hydroxybenzoesäure, der Ester oder das Amid, (vorzugsweise der Ester) mit einem Di-niedrig-alkyl)-sulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, z.B. ; ein Alkalicarbonat, bei jeder geeigneten Temperatur (Räumt em-peratur bis Rückflußtemperatur, jedoch vorzugsweise bei oder ■* nahe bei Rückflußtemperatür) umgesetzt werden und durch anschließendes Ansäuern des· Reaktionsgemische, z.B. mit Chlor- ; wasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. die gewünschte Rg-Verbindung gebildet werden. :■

Die Salze der Endsäureverbindungen der Erfindungen können \ durch irgendein bekanntes doppeltes Umsetzungsverfahren her- I gestellt werden. Beispielsweise kann die Säureverbindung mit einer anorganischen Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,

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Ammoniumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl. umgesetzt werden. Die Anhydride der Erfindung können durch irgendeines der bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. ' ■ . .

Beispiel 1A Herstellung von 4-Fluor-4^l-hydroxybenzophenon · ■

Ein Gemisch aus 0,01 Mol p-]?luorbenzoesäure, 0,015 Mol Phenol und 20 g Polyphosphorsäure wird eine halbe Stunde ■ ■ bei 100 ⁰C erhitzt, man läßt es abkühlen, fügt es zu 500 ml Wasser unter Rühren zu, und das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden>mit V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, und das verbleibende Material wird auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems . (V/V 5-80$ Äther) als Eluiermittel Chromatograph Ic-rt, und man erhält 4-I'luor-4"^l-hydroxybenzophenQn.

Wenn andere substituierte Benzoesäuren vorstehend verwendet werden, z.B. o- und m-j?luorbenzoesäuren, o-, m- und p-Methylmercaptobenzoesäuren, o-, m- und p-Methylsulfinylbenzoesäuren, o-, m- und p-Methylsulfonylbenzoesäuren, o-, m- und p-Methoxybenzoesäuren (Anisinsäuren), werden die Biphenylcarbonsäuren, die Benzylbenzoesäuren, die Phenoxybenzoesäuren, die Benzyloxybenzoesäuren, die Acetylbenzoesäuren und die Phthalsäure-monomethylester der entsprechenden monosubstituierten p-Benzoylphenole erhalten.

Wenn polysubstituierte Benzoesäuren in dem obigen Beispiel, verwendet werden, beispielswei&e die Dimethoxybenzoesäuren, die Dimethylbenzo.esäuren, die Trimethoxybenzoesäuren und

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dig., werden die entsprechenden polysubstituierten p-Benzoylphenole erhalten.

Wenn Anisol anstelle von Phenol in dem obigen Beispiel verwendet wird -, werden die entsprechenden p-(substituierten " Benzoyl)-anisole erhalten. ■

Andere Verfahren der Friedel-Crafts-Benzoylierung sind ebenfalls anwendbar, z.B. unter Verwendung von AlCl-,, ZnCl₂, TiCl/ und dgl. und können anstelle der Polyphosphorsäuremethode angewendet werden.

Beispiel 1B Herstellung von 4~(p-Fluorbenzoyl)-ro--kresol

Ein Gemisch aus 0,1 Mol p-Pluorbenzoylchlorid, 0,1 Mol m-Kresol, 0,2 Mol wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml Nitrobenzol wird 18 Stunden auf 60 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wird in Eis gekühlt, 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure werden zu- . gesetzt, um das Reaktionsgemisch zu zersetzen, die Schichten werden getrennt., der wäßrige Teil wird gut mit Äther " extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Xther-Petroläthersystems (V/V 0-80$ A'ther) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 4-(p-]?luorbenzoyl.)-m-kresol.

Wenn Benzoylchlorid oder die stabilen Benzoylhalogenide entsprechend den in Beispiel 1A verwendeten Säuren in dem obigen Beispiel angewendet werden, wird das entsprechend substituierte Benzoylkresol .erhalten. . ·

Wenn Phenol, m-Chlorphenol, m-Pluorphenol und o-Cyclohexylphenol anstelle von m-Kresol in dem obigen Beispiel ver-

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wendet werden, wird das entsprechende durch einen substi- ' tuierten Benzoylrest in p-Stellung substituierte Phenol erhalten. . .

Wenn die Methyläther (Anisole) der obigen Phenole mit den. obigen Benzoylchloriden bei Raumtemperatur 24 Stunden umgesetzt werden, werden die entsprechenden in p-Steilung durch substituierten Benzoylrest substituierten Anisole erhalten.

Wenn 3-Hydroxybenzoesäuremethylester mit den Benzoylhaloge-niden, wie oben angegeben, umgesetzt wird, wird der entsprechende 6-(substituierte Benzoyl)-3-hydroxy-benzoesäuremethylester erhalten.

Wenn E?esoreinmonomethyläther mit den Benzoyihalogeniden, • wie vorstehend angegeben, umgesetzt wird, wird das entsprechende 5-Methoxy-4-(substituiertes-benzoyl)-phenol erhalten.

" Beispiel 10 Herstellung von p-<Kethoxyphenyl)-(p-methylphenyl)-methan

Zu einer aus 10 g Zinkmoos hergestellten Menge Zinkamalgam werden 8 ml Wasser, 18 ml Chlorwasserstoffsäure, 10 ml loluol und 5g 4-Methoxy-4^l-methylbenzophenon gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluß gehalten, und während dieser Zeit werden drei 5 ml Portionen konzentrierte Chlorwasserstoff säure in Intervallen von 6 Stunden zugegeben. ■ Nach dem Kühlen wird Äther zugefügt, die Schichten werden getrennt, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu rohem p-(Methoxyphenyl)-(pmethylphenyl)-methan eingeengt. Die Reinigung kann hier durch Säülenchromatographie ode.r Destillation erfolgen,

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jedoch wird im allgemeinen 'das rohe Material, welches mit entsprechendem Phenol.verunreinigt ist, für die folgende Entmethylierungsstufe, so wie es ist, verwendet.

Wenn die Benzoylanisole der Beispiele· 1A und IB (ausschließlieh der nitro-, acetylsubstituierten Verbindungen) in den obigen Beispielen verwendet werden, wird das entsprechende Dipheny'lmethanderivat erhalten. Mit den Acetylbenzoylanisolen werden die Athylanalogen erhalten, wobei beide Carbonylgruppen reduziert werden.

Die vorstehenden Verbindungen, einschließlich die nitro- und acetylsubstituierten. Verbindungen, können auch durch direkte Benzylierung des Anisols unter den Bedingungen- des Beispiels 1B hergestellt werden.

Zinkchlorid in Chloroform kann in dem obigen Verfahren anstelle von Aluminiumchlorid in Nitrobenzöl oder Schwefelkohlenstoff verwendet werden. ,

Beispiel 1D .

Herstellung von p-(4-Fluorbenzoyl)-phenol

Ein Gemisch aus 5 g p-(4-5^lluQrbenzoyl)-anisol und ?5 g Pyridin-hydrochlorid. wird unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre in ein bei 230 ⁰C eingestelltes Ölbad gebracht, 10 Minuten dort gehalten, gekühlt, und das Gemisch wird gut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf einer SiIicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 5-1005$ Xther) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält p-i^I

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Wenn die Me thoxy verb indungen der Beispiele 1Ä¹, 1B und' 1C wie vorstehend entmethyliert werden, werden die entsprechenden substituierten Benzoyl- und substituierten Benzylphenoleerhalten. . '

Beispiel 1E . Herstellung von 5-(p-lluorbenzsyl)-salicylsäure

Ein innig vermahlenes Gemisch aus 5 g p-(4-J¹lu.orbenzoyl)-phenol und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei 200 ⁰C in einer Kohlendioxydatmosphäre von 84 bis 100 kg/cm (1200 bis 1400 psi) 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, zu 300 ml Wasser gegeben, gerührt, filtriert und. das Piltrat mit verdünnter- Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und man erhält 6-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure, Ep 193-194°.

Wenn die Phenole der Beispiele 1A, 1B und ID und 4-Hydroxy-3-methylbenzophenon, 2-Chlor-5-hydroxybenzophenon, 4-Hydroxy-3^t-trifluormethylbenaophenon, 2(und 3) Methy1-4-(phenyIacetyl)-phenol und 4-Phenylacetylphenol gemäß dem vorstehenden Beispiel carbonisiert werden, werden die entsprechenden Salicylsäuren erhalten.

Die 5-substituierten Salicylsäuren können ebenfalls über direkte Benzoylierung und Benzylierung der entsprechenden Salicylsäure durch das Eriedel-Crafts-Verfahren des Beispiels 1B hergestellt werden.

⁴ Beispiel 2A Herstellung von o-(p-Eluorphenylacetyloxy)-benzoesäure

Ein Gemisch aus 0,145 Mol Salicylsäure, 30 ml Pyridin und . 100 ml Äther wird in einem Eisbad gekühlt, und 0,15 Mol PTPluorphenylacetylchlorid we.rden tropfenweise zugegeben.

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Nachdem das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt worden ist, wird es auf ein Gemisch aus 200 g Eis und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen, mit Äther extrahiert (geringe Erwärmung erforderlich), die ätherische Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die wäßrige Schicht filtriert, mit Essigsäure änge- ' säuert, 'und das Produkt, o-(p-Pluorphenylacetyloxy)-ben~ zoesäure wird gewonnen.

ΐ/enn andere Phenacetylchloride vorstehend verwendet-werden,." z.B. die o- und m-Isomeren, Phenacetylchlorid selbst und die Methyl-, Methoxy-, Chlor- und dgl. -phenacetylchloride., werden die entsprechenden Phenacetoxybenzoesäuren erhalten."

BeisOiel 2B

Herstellung von /5~(p-Fluorphenacetyl)-salicyls.ä'arey

Zu einer Suspension aus 0,04 Mol o-(p-Fluorphenacetoxy)-ben'zöe« säure in 50 ml Kaliumnitrobenzol werden 1O₉ 6 g (0,08 Mol)· wasserfreies Aluminiumchlorid in Anteilen zugegeben. Man erhält das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren, gießt es auf ein Gemisch aus 100 ^g Eis und ■' ■ \ 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, und das System ■ wird mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünnter Hatriumhydroxydlösung extrahiert, die wäßrige Schicht wird filtriert und angesäuert, und das .(5-/p<-I?luorr phenacety!/-salicylsäure) wird gewonnen.

Wenn die anderen Phenacetoxybenzoesäuren des Beispiels 2A vorstehend verwendet werden, werden die entsprechenden 5-(substituierten Phenacetyl)-salicy!säuren erhalten.

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Diese Salicylsäuren werden auch über Phenylacetylierung' von Phenolen (oder Anisolen) und anschließende Carbonisierung (wie in Beispiel 1) erhalten.

Wenn Anisöle anstelle von Phenolen verwendet werden, ist die Entmethylierungsstufe (Beispiel 1D) eingeschlossen.

Beispiel 3 Herstellung von 5-(substituierten-ß-Phenäthyl)-salic7;l-

säuren

Wenn die substituierten Phenacetylanisole des Beispiels 2B zu den ß-Phenäthy!verbindungen über das Verfahren des Beispiels 1C reduziert werden und diese gemäß den Beispielen 1D und 1E entmethyliert und carbonisiert werden, werden die entsprechenden 5-(sul3stituierten-ß-Bhenäthyl)-salicylsäuren erhalten.

Diese Verbindungen werden auch über katalytische Hydrierung mit Platinoxyd der 5-(substituierten Styryl)-salicylsäuren, die in dem folgenden Beispiel 4 hergestellt werden, erhalten.

Beispiel 4 Herstellung von 5-(a-Hydroxy-ß-phenäthyl)-salicylsäure

Zu einer eisgekühlten lösung aus 2,5 g 5-Phenacetylsalicylsäure in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 2 ml 12 n-Natriumhydroxydlösung wird 1,0 g Natriumborhydrid in vier gleichen Teilen über 0,5 Stunden zugegeben, man hält das Gemisch 2 Stunden bei 2 bis 7 ⁰Cunter Rühren und dann über Nacht bei Raumtemperatur. »Das Gemisch wird mit ver-

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dünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, die Ätherschicht· wird über !Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit Hexan angerieben, wobei 5-(a-Hydrozy-ß-phenäthyl)-salicylsäure erhalten wird.

Die 5-(a-Hydroxy-ß-phenäthy1)-salicylsäure wird dann mit 50 ml Benzol am Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert, der gesammelte Feststoff in Äther gelöst, Benzol zugegeben, der Äther wird durch Sieden entfernt, bis die Kretallisation einsetzt, das Gemisch wird gekühlt und filtriert, und man erhält 5-Styry!salicylsäure.

Wenn die anderen Phenacetylsalieylsäuren des Beispiels 2B wie vorstehend behandelt werden, werden die entsprechenden substituierten a-Hydroxy-ß-phenäthylsalieylsäuren und Styrylsalicylsäuren erhalten.

Beispiel 5 Herstellung von 2-Acetoxy-5-(p-flniorTbenzovl)-benzoesäure

Zu einem Gemisch aus 0,04 Mol 5-(p-l^lluorbenzoyl)-salicylsäure in 15 ml Pyridin werden 28 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf dem konischen Dampfbad 1,5 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Chemisch unter Rühren zu 500 ml Wasser gegeben, das wäßrige System wird gut mit Chloroform extrahiert, die Chloroforaeztralcte werden mit In-Chlorwasserstoffsäure, Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-Acetoxy-5-(p-fluorbenzoyl)-benzoesäure eingeengt.

• *

- 18 -

13

Wenn Propion- oder Buttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid in obiger Umsetzung verwendet wird, wird die entsprechende Propionoxy- oder Butyroxyverbindung erhalten.

Wenn die Salicylsäuren der Beispiele 1E, 3 und 4 wie vorstehend umgesetzt werden, werden die entsprechenden'2-Acyloxybenzoesäuren erhalten. (Im Fall der Phenacetylsalicylsäuren bildet sich auch Enolacetat. Hier ist die Begrenzung der Anhydridmenge notwendig, wenn nicht das Enolacetat gewünscht wird.)

Beispiel 6- Herstellung von 2-Acetoxy-5-(p-fluorbenzoyl)-benzoesäure-

inethylester

Wenn 2-Acetoxy-5-(p-fluorbenzoyl)-benzoesäure und Diazomethan (ätherisch) miteinander "bei Raumtemperatur oder darunter umgesetzt werden, wird 2-Acetoxy—5-(p-fluorbenzoyl)-benzoesäure-methylester erhalten. ^:

Wenn die anderen Acetate des Beispiels 5 in dem'obigen "Verfahren eingesetzt werden, werden·die entsprechenden 2-Acetoxybenzoesäure-methylester. erhalten. ■

Es können andere Diazoverbindungen, z.B. Diazoäthan, zur Herstellung der entsprechenden Ester verwendet werden. .

Beispiel 7 : , Herstellung von 5-(p-Eluorbenzoyl)-salic7/lsäure-rnethylester

Ein Gemisch aus 0,03 Mol 5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäure und 100 ml wasserfreiem Methanol, das wasserfreien Chlor-, wasserstoff (oderji ml konzentrierte Schwefelsäure) enthält, wird über Uacht erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,

— 19 —

.00988 2/2269

■ 13842 * 2031

der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser getrennt, die Chloroformschioht mit verdünnter Bicarbonatlösung gev/aschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und man erhält 5~(p-Fluorbenz.oyl)-salieylsäure°methylester.

Wenn Äthanol anstelle von Methanol verwendet wird, wird der Ithylester erhalten.

Wenn die Salicylsäuren der Beispiele 1E₅ 2, "3 und 4 vor^v stehend verwendet werden,, werden die entsprechenden Ester erhalten.

Diazomethan kann ebenfalls zur Herstellung der Ester ver- " ■ wendet werden, und ist in'einigen Fällen gegenüber dem . Alkohol-Säureverfahren bevorzugt»

Beispiel 8

Herstellung von 5"(p^CTAminobenzoyl)H--methy!-salicylsäure-

methylester

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 4-Methyl=»5"(p-nitrobenzoyl)-salicylsäure-methy lesterjin 200 ml Methanol-dioxan (Verhältnis 1;1)· wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und"einem Druck von 2,8 kg/cm (40 psi) in Gegenwart von 0,3 g 10 ^o-i Palladium-auf-Kohle umgesetzt, und die Reaktion wird abgebrochen, wenn drei äquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, der Kuchen gut mit Methanol ge-· waschen, das Ulltrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Methanol-Methylenchloridsystems (V/V 0-50$ Methanol) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 5-(p-Aminobenzoyl)-4-methylsalicylsäure-methy!ester.

- 20 -

009882/2269

13842

203122A

Wenn die ο- oder m-Mtrοisomeren bei· der obigen Umsetzung verwendet werden, wird die entsprechende Aminoverbindung erhalten.

" . · Beispiel 9 ·

Herstellung von 5-(m-Hydroxybenzo.yl)-salicylsäure-

Eethylester ·

Wenn 5-(m-Methoxybenzoyl)-salicylsäure-methylester mit Pyridinhydrochlorid über das Verfahren des Beispiels 4 umgesetzt wird, wird 5-(m-Hydroxybenzoyl)-salicylsäure-methylester erhalten.

Wenn.-die entsprechenden o-, m- oder p-Methylthiobenzoylsalicylate in ähnlicher Weise umgesetzt werden, werden 5-(o-, m- oder p-Mercaptobenzoyl)-salicylsäure~methylester erhalten, und wenn die Methoxybenzoyl- und Methylthiobenzoyl-3- und 4-substituierten Salicylate vorstehend verwendet werden, werden die entsprechenden Phenole und Thiophenole erhalten. -

Beispiel 10 Herstellung von 5-(p-Acetamidoben2ioyl)-2-acetoxy-4-inethyl-

benzoesäure

Wenn 5-(p-Aminobenzoyl)-4-niethylsalicylsäure mit Essigsäureanhydrid gemäß Beispiel 5 umgesetzt wird, wird 5-(p-Acetamidobenzoyl)-2-acetoxy-4-methy!benzoesäure erhalten.

Wenn die Mercapto- und Hydroxy-benzoyl-salicylsäuren des Beispiels 9 vorstehend verwendet werden, werden die.entsprechenden Acetthiol- und Acetoxybenzoylverbindungen erhalten.

- 21 -

009882/2269

13842 te 2Θ3122Α

Beispiel 11 · Herstellung von 5-(p-Cyanobenzoyl)-salicylsäure-methylester

Ein Gemisch aus 0,02 Mol 6-(p-Chlorbenzoyl)-salicylsäuremethylester, 0,03 Mol Kupfer(l)-cyanid und 25 ml B-Methyl- pyrrolidon wird entlüftet, mit einer Stickstoffatmosphäre bedeckt, auf 180 ⁰C erhitzt, -3 Stunden dabei gehalten, abkühlen gelassen, zwischen Chloroform und 7 ?&-iger Chlorwasserstoff säure, die 0,03 Mol Eisen(lII)-ehlorid enthält,

verteilt, die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, konzentriert, und der Rückstand auf einer Sir.lcagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems als Eluiermittel (V/V 5-90% Äther) chromatographiert., und man erhält Sip-CyanobenzoylJ-salicylsäure-methylester.

Beispiel 12 Herstellung von 5-(p-Car'bamylbenzoyl)-salicylsäure

Zu 5 ml einer konzentrierten Schwefelsäure bei 3 bi3 5 ⁰C wird unter Rühren 0,01 Mol 5-(p-Cyanobenzoyl)-salicylsäure zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, zu 100 cnr Eiswasser zugegeben, und die 5-(p-Carbamylbenzoyl)-salicylsäure wird gewonnen.

Beispiel 13

Herstellung von 5-(p-Carboxybenzoyl)-salicylsäure ·

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 5-(p-Carbomethoxybenzoyl)-salicylsäure, 100 ml V/asser und 0,1 Mol Natriumhydroxyd wird gerührt und zur Lösung leicht erhitzt, eine Stunde gehalten, filtriert, und.das Piltrat wird zu 100 ml 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben, und die 5-(p-Carboxybenzoyl)-salicylsäure gesammelt. ·

: · - 22 - ■

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Beispiel 14 ■. . '

Herstellung; von 1-(4-Acetoxy-3-carbomethoxy)-phenyl)-

t-phenyläthylen

Zu 0,01 Mol 2-AeetQxy-5-benzoyrbenzoesäuremethylester in wasserfreiem Äther, eisgekühlt, wird eine Suspension aus 0,01 Mol Iriphenylphosphinmethylen in 100 ml wasserfreiem Äther über 2 Stunden zugegeben, und man hält das erhaltene Gemisch 3 Tage unter Rühren. Das Gemisch wird filtriert, der Kuchen gut mit Äther gewaschen, die kombinierten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, im' Vakuum konzentriert, und das Rückstandsmaterial wird auf einer Silicagelkolonne unter' Anwendung eines Äther-Petroläthersys— tems (V/V 0-60$ Äther) als lluiermittel ehromatographiert, wobei l-(4-AGetoxy-3-carbomethoxy-phenyl)-1-phenyläthylen erhalten wird.

Wenn die fluor-, chlor-, methoxy-, methyl-, trifluormethyl- und dgl. substituierten Benzoylbenzoate der Beispiele 1 und vorstehend verwendet werden, werden die entsprechend substi-tuierten Diphenyläthylene erhalten.

Beispiel 15 Herstellung von 1—(4—Acetoxy-3-carbomethoxyphenyl)-2-

•phehylcyclopropan

Ein Gemisch aus 0,035 Mol Zink-Eupfer (couple), 0,002 Mol Jod, 0,03 Mol Methylenjodid, 0,005 Mol 2-Acetoxy-5-styrylbenzoesäure-iaethylester· und 20 ml wasserfreiem Äther wird 48 Stunden unter Rückfluß gerührt.,Das gekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, der Kuchen gut mit Äther gewaschen,

- 23 -

009882/2269

die vereinigten Filtratwaschlösungen.mit 5 $-iger Chlorwasserstoff säure, 5 $-iger Natriumsulfitlösung, Wasser gewaschen, dann getrocknet, filtriert, der Äther wird im Vakuum entfernt, und das Ruckstandsmaterial wird auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 0-70$ Äther) als Eluiermittel chromatographiert* und man, erhält 1-(4-Acetoxy-3-carbomethoxyphenyl)-2-=phenylcyclopropan. ■ .

"Wenn das unsymmetrische Diphenyläthylen des Beispiels 14 vorstehend·verwendet wird, wird i-^-Acetoxy-^-'carboiiiethoxy-'phenyl^i-phenylcyelopropan erhalten.

Beispiel 16 Herstellung von 5-Benzoyl-4-trifluormethylsalicylsäure

In einen mit rostfreiem Stahl ausgekleideten Schüttelbehälter werden 0,02 Mol 5-Acetoxy-2-benzoylbenzoesäure unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre eingebracht, das System wird auf Trockeneistemperaturen gekühlt, und 0,1 Mol Schwefeltetrafluorid werden in den Schüttelbehälter kondensiert. Das.Gemisch wird dann 8 Stunden bei 100 ⁰C erhitzt, gekühlt, belüftet, das Rückstandsmaterial wird in Äther aufgenommen, filtriert und konzentriert. Chromatographie des Rückstandes auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthereystems (V/V 0-70$ Äther) als Eluiermittel ergibt 4-Acetoxy-2-trifluormethylbenzophenon.

Milde Hydrolyse dieses Esters (unter Rückfluß stehendes Natriumbicarbonat in wäßrigem Methanol) ergibt das entsprechende Phenol, das über das Verfahren des Beispiels 1E carbonisiert wird, und man erhält·5-Benzoyl-4-trifluormethy !salicylsäure. . * ·" ·

- 24 - ·

00 9882/2269 .. original inspected

Beispiel 17 Herstellung von 5-(p-Pluorbenzoyl)-o-anis:L*säure

Zu einem Gemisch aus 0,01 Mol S-Cp-PluorbenzoylJ-salicylsäure, 0,1 Mol Natriumhydroxyd und 50. ml Wasser bei 85 ⁰C werden 0,08 Mol Dimethylsulfat über 10 Minuten zugegeben,* und das . erhaltene Gemisch wird 10 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der Peststoff "gesammelt, das Piltyat mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden zu dem Peststoff zugegeben, und das Chloroform wird im Vakuum entfernt. Die rohe Säure wird dann durch tlmkristallisation oder Chromatagraphie ihres Methylesters (hergestellt mit Diazomethan) mit anschließender Regenerierung der reinen 5-(p-Pluorbenzoyl)-o-anisi-<säure gereinigt.

Diese Säure kann auch durch direkte p-Pluorbenzoylierung der o-Anisixsäure ·unter Anwendung der Verfahren der-Beispiele ■ 1-B und 1C hergestellt werden. .

Beispiel 18 . "

Herstellung von Methyl-2-carboxy-4-(p-fluorbenzoyl)-phenyl-

carbonat

Zu einem Gemisch aus 0,01 Mol 5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäüre, 0,02 Mol Dimethylanilin und 30 ml Benzol werden 0,011 Mol , Methylchlorformiat über eine Stunde bei konstantem Schütteln und Kühlen zugegeben. Wenn der Geruch des Chlorcarbonats praktisch weg ist, werden 100 ml In-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und das lösungsmittel in Vakuum entfernt, wobei Methyl-2-earboxy-4-(p-fluorbenzoyl)-phenylcarbonat erhalten wird.

- 25 -

•Ί. - ' 009882/2289 '· ^0R!<3'^NAL/NspEWED

Beispiel-19

Herstellung von 2-Acetoxy-5-(p-brommethylbenzo _ryl)-T3enzoe-

aäure-methylester

Ein Gemisch aus 0,05 Mol' 2~Acetoxy-5-(präa©"fc*iylbenzoyl)-benzoesäure-methylester, 0,05 Mol U-Bromsuccinimid (unmittelbar vor Verwendung durch Auspumpen bei O₉5 mm über P₂Oc gereinigt), 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,002 Mol Dibenzoylperoxyd wird 3 Stunden leicht am Rückfluß gehalten, gekühlt, das Succinimid wird abfiltriert und das lösungsmittel im Vakuum entfernt, und man erhält rohen 2-Acetoxy--5-(p»brommethylbenzoyl)-ben2oesäure-methylester₉ der in den folgenden· drei Beispielen verwendet wird, · .

Beispiel 20

Herstellung von S-Cp-Hydroxymethylbenzoyl^salicylsäure-

methyIester

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 2™Acetoxy-5-(p=brommetb.ylbenzoyl)-benzoesäure-methylester_s O₉OI Mol Silberacetat und 30 ml Essigsäure wird 3 Stunden leicht erhitzt, gekühlt, filtriert» und das Piltrat wird im Vakuum konzentriert, wobei roher ' 2-Acetoxy-5-(p-acetoxymethylbenzoyl)-bensoesäure-inethylester erhalten wird. 50 ml wasserfreies Methanol und 0,3 g p-3)oluolsulfonsäure werden zugegeben, das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt, zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chlorofonnschicht getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Rückstandsmaterial auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 5-90$ Äther) als Eluiersnittel chromatographiert, wobei 5-(p-Hydroxymethylbenzoyl)-salicylsäuremethylester erhalten wird. . ·

- 26 -

ORiGiNAL IWSPECTED

0ΟΘ8Θ2/2269

13842 · . 1ϊ

Wenn Kaliumthiolacetat anstelle von Silberacetat in der obigen Reaktion verwendet wird, erhält man 5-(p-Mercaptomethylbenzoyl)-salicylsäure-methylester. ,

Beispiel 21 Herstellung von 5-(p-Methoxymethyrbenzoyl)-salicylsäure~

methylester

0,01 Mol ^-Acetoxy-S-Cp-brommethylbenzoyiJ-benzoesäuremethylester werden zu einer»gerührten lösung aus 0,02 Mol Natriummethoxyd in wasserfreiem Methanol gegeben, das Ge- · misch wird 2 Stunden leicht erhitzt, gekühlt, eine Spur verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird zur Neutralisation des Gemischs zugegeben, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt,und der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 0-60$ Äther) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 5-(p-Methoxymethylbenzoyl)-salicylsäure-methylester.

Wenn Kaliummethylmercaptid anstelle von Fatriummethoxyd verwendet wird, wird S-Cp-MethylthiomethylbenzoylJ-salicylsäure-methylester erhalten.

Beispiel 22 Herstellung von 5-(p-Dimethylaminomethylbenzoyl)-salicylsäure

Wenn 4-Hydroxy-4^!-methylbenzophenon gemäß Beispiel 5 acetyliert wird und die erhaltene Acetoxyverbindung mit N-Bromsuccinimid gemäß Beispiel 19» behandelt wird, wird 4-Acet-.oxy-4^l-brommethylbenzophenon erhalten.

Ein Gemisch aus 0,02 Mol der obigen Brdmmethylverbindung und methanolischem Dimethylamin wird* mehrere Stunden erhitzt, die Lösungsmittel-werden im Vakuum entfernt, der Rückstand

- q

009882/2269

wird in 2,5 η-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, filtriert," alkalisch gemacht, und das erhaltene 4-Dimethylaminomethyl-4'-hydroxybenzophenon wird gesammelt.

Die Carbonisierung dieses Phenols nach dem Verfahren des Beispiels 5 ergibt 5-(p-Dimethylaminomethylbenzoyl)-salicylsäure. ,

Wenn wäßrigesAmmoniumhydroxyd anstelle von methanolischem Dimethylamin in dem obigen Verfahren verwendet,wird, erhält man 5-(p-Aminomethylbenzoyl)-salicylsäure.

Beispiel 23. Herstellung von 5-(p-Dimethylaminobenzoyl)-salicylsäure-

methylester

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 5-(p-Aminobenzoyl)-salicylsäuremethylester und 0,02 Mol Dimethylsulfat wird 4 Stunden bei 120 ⁰C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt, das Gemisch wird zwischen Chloroform und verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Chloroformschicht wird getrocknet, filtriert" und im Vakuum konzentriert, das Rückstandsmaterial wird auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Methanols Methylenchloridsystems (V/V 0-50$) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 5-(p-D}methylaminobenzoyl)-salicylsäure-methylester.

Beispiel 24 Herstellung von 3-Carboxy-4-hydroxydiphenylacetylen

Zu 0,02 Mol 2-Acetoxy-5-styrylbenzoesäure-methylester in 100 ml wasserfreiem Äther (Rühren,, trockene Stickstoff-

0 0 9 8 8 2/2269 ORDINAL inspected

13842 .-■ jj 2051224

atmosphäre) werden tropfenweise 0,02 Mol Brom Über eine halbe Stunde zugegeben, man läßt die Reaktion eine weitere Stunde unter Rühren ablaufen,' das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und Spuren von Bromwasserstoff werden durch wiederholtes lösungsmittelentfernen verdrängt. · '

Das rohe Dibromid wird dann zu einem gekühlten Gemisch aus ' 0,1 Mol -Kaliumhydroxyd in 50 ml absolutem Äthanol (anfangs zur Bildung der lösung erhitzt) über eine halbe Stunde zugegeben, 24 Stunden am Rückfluß gehalten, das Gemisch wird zu 200 ml Wasser gegeben, filtriert, und das wäßrige Gemisch sorgfältig mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das 3-Carboxy-4-hydroxydiphenylacetylen gewonnen.

Beispiel 25 Herstellung von 5-(p-ffluor-ß-phenäthyl)-salicylsäureainid

Ein Gemisch aus S-Cp-Fluor-ß-phenäthylJ-salicylsäuremethylester und konzentrieren! Ammoniumhydroxyd (5-facher Überschuß) wird bei 100 ⁰C in einem geschlossenen Rohr 6 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zugegeben, und das 5-(p-Pluor-ß-phenäthyl)-salicylsäureamid wird gewonnen.

Wenn Monomethylamin, Dimethylamin, A'thylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin und dgl. anstelle von Ammoniumhydroxyd verwendet werden, werden die entsprechenden substituierten Amide erhalten.

' ,- Beispiel 26

• Herstellung von N,N-Diäthylaminoäthyl-5-(p-fluorbenzoyl)-

salicylat ·

Zu einem Gemisch aua 0,01 Mol 5-?(p-3?luorbenzoyl)-salicylsäu-' re und 0,01 Mol Ν,Ν-Diäthyläthanolamin in wasserfreiem Tetra-

! ' · ■ -29- ■' ■ ■ ' -

009882/2269

·,*« "... ; ; 30 2°31224

hydrofuran wird eine Lösung aus 0,0.1 Hol Ν,Ν-Dicyclohexyl-. carbodiimid in einem Minimum des gleichen Lösungsmittels gegeben. Das Gemisch wird verschlossen, gut geschüttelt, una man läßt es über Nacht stehen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das "Piltrat wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand wird zwischen Äther und 1 n-Chlorwasserstoffsäure verteilt, die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht wird einmal mit Äther gewaschen und mit gesättigter Natriumb'icarbonatlösung basisch gemacht. Nach -Extraktion mit Chloroform und anschließendem Entfernen des Chloroforms im Vakuum (Hochvakuumpumpe zur Entfernung von Spuren des Ausgangsamins) erhält man" Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-5-(p-fluorbenzoyl)-salicylat.

Beispiel 27 Herstellung "von Natrium-5-(p-fluorbenzoyl)-salicylat

Lösungen aus 0,001 Mol 5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäure in Methanol und 0,001 Mol Natriumhydroxyd in Wasser werden vermischt, unter Bildung einer Lösung erhitzt, filtriert, und "das Piltrat wird im Vakuum konzentriert, wobei Natrium-5-(p-fluorbenzoyl)-salicylat zurückbleibt.

Wenn Kaliumhydroxyd· anstelle von Natriumhydroxyd in dem obigen Beispiel verwendet wird, wird das entsprechende Kaliumsalz erhalten.

-30 -

00.9882/2269

•1384-2'- 3

¥enn zwei Äquivalente der obigen Basen verwendet werden,
werden die entsprechenden Dinatrium- und Dikaliumsalze
erhalten. '

Beispiel 28 _ ■

Herstellung des Biäthylaminoäthanolsalzes der 5-(P-

benzoyl)-salicylsäure

0,001 Mol Ν,Ν,-Diäthyläthanolamin in 5 ml Äther werden zu einer unter Rühren gehaltenen lösung aus 0,001 Mol 5-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure in Chloroform-Methanol gegeben, man hält das erhaltene Gemisch eine Stunde unter Rühren, das Salz wird gesammelt oder das Lösungsmittel im Yakuum entfernt, und man erhält das Diäthylaminoäthanolsalz der 5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäure.

Wenn Piperidin, Morpholin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Tributylamin oder andere organische Amine anstelle von Diäthyläthanolamin in dem obigen Beispiel verwendet werden, wird das entsprechende Salz
erhalten.

- 31 009882/2269

2Q31224

13 842 &

Beispiel 29 Herstellung von N-(4-Aoetoxy-5-oarboTi]etlioxybenzhydryliden)-p-fluoranilin.

id
1,5 ral Bortrifluoäätherat werden zu eina? Lösung aus 0,05 Mol 2-Acetoxy-5-benzoylbenzoat und 0,08 Mol frischdestilliertem p-Fluoranilin in 20 ml Chloroform·bei Raumtemperatur zügegeben, und man läßt das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während eines ausgedehnten Zeitraums unter Rühren stehen. Palis notwendig werden zusätzliches Chloroform und eine geringe Menge Methanol zugegeben. Das Gemisch wird filizLertj der Filterkuchen mit frischem Chloroform gewaschen_s das Chloroform abfiltriert, konzentriert und getrocknet, und man erhält N-(4~Aeetoxy»3-carbomethoxybenzhydryliden)-=p-· fluoranilin.

- 32 009882/22

Claims

842 ■ ** 24. Juni

Patentansprüche

Λ Verbindung der allgemeinen Formel

worin ■·■■-.

R einen Hydroxy-, Amino- niederen Alkoxy-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-, Di-niedrigalkylamino-niedrig-alkylamino-, Di-niedrig-alkylamiho-niedrig-alkoxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy—niedrig-· alkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, niederen Alkanoylamino-niedrig-alkoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, H-Piperidino-j Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest,

Rp Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest,

R^ Wasserstoff, einen Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl- oder Alkoxyrest und

X einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyl·^, halogen-,' Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylaruino-, Acylamino-, Mercapto-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, Sulfonamido-, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-

- 33 0 0 9 8 8 2 / 2 2 Ö 9 bad original

13 842

araino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, Alkoxyniedrig-alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercapto-niedrig-alkyl--, Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxy-, Carbatnoyl-, Aryl-, Aralkyl-₉ Aryloxy- oder Aralkoxyrest und

Y einen Methylen-, Carbonyl-, Yinylen-, Äthylen-₉ Äthinylen- oder Imidocarbonylrest bedeuten,,
rait der Maßgabe, daß die ORg-ßruppe stets in ortho-Stellung

zu der C-R- Gruppe steht und daß der Rest X nicht Halogen sein kann, wenn Y ein Methylenrest ist.

2. Verbindung der Formel

worin

R einen Hydroxy-= oder niederen Aminorest» R₂ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest₉ Rx Wasserstoff^ einen niederen Alkylrestj Halogenrest, Σ Wasserstoff j einen niederen. Alkoxy-,, Halogen-^ Halogen= aiedrig-alkyl- oder Di-niedrig-alkylarainorest und Ϊ einen Methylen·= ₉ Carbonyl-₈ Vinylene₉ A'thylen- oder Ith^nylenrest bedeuten^ und deren pharmazeutisch vertrag=' lieh© Additionssalze₉

mit &ΦΤ Maßgabe, daß die ORg^ßrupps stets in ortho-Stellung

L daS X kein

Halogenatora ist_s

13 842 ■ .

wenn Y ein Methylenrest ist. ■ ·

3. 4-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure

4. 5-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure ·

5. 4-(p-iTuorphenaeetyl)-salicyl säure 6^. 5-(p-I¹luorplienacetyl)-salicylsäure

7. 5-(p-ß-Phenäthyl)-salicylsäure

8. 5-(p-Pluorstyryl)-salicylsäure

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin . '

X einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylämino-, Acylamino-, Mercapto-, niederen Alky!mercapto-, niederen Alkylsulfi^nyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuIfonamid>, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-alkyl-, niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, Alkoxy-niedrig-alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen AlkylKercapto-niedrig-alkyl-, Cyano-, Carboxy-,

009882/2269

13 842

Carboalkoxy-, Carbamoyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-

oder Aralkoxyrest,
Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen-₉ · ■ "

Äthinylen- oder Imidocarbonylrest und R, V/asserstoff, einen Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,

mit der,Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in ortho-Steilung au der Carboxygruppe steht-,· dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

X₉ I und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,, mit Kohlendioxyd bei erhöhten (Temperaturen und Drücken umgesetzt wird«

10. Entzündungshemmend©β Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

Worin

R einen Hydrö3sy=₉ Amino·= ₉ niederen Alkoxy= ₉ niederen Al]sylsmino-=(, Di=niedrig«=alkylamino»_?

36

15 842 0+

Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy-niedrig-älkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy-, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, niederen Alkanoylamino-niedrig-alkoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrig-alkyläminorest, ,

Rg Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest,

R, -Wasserstoff, einen Halogen-, Halogen-rniedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyolo-niedrig-alkyl- oder Alkoxyrest,

X Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylaraino-, Di-niedrig-alkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Mederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuIfon- : amido-, SuIfinylainido-, Amino-niedrig-alk'yl-,niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-nieTtig-alkyl-, Alkoxy-niedrig-aikyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercapto-niedrig.-alkyl-, Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxy-, Carbamoyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest und

Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, A'thylen, lthinylen- oder Imidocarbonylrest bedeuten,

mit der Maßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in ortho-Stellung

zu der C - R Gruppe steht und daß X kein Halogenatom ist,

wenn Y ein Methylexirest ist.

11. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

- 37 -

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13842

C-R

worin.

X Wasserstoff, einen niederen Alkoxy-, Halogen-, Halogen-

'niedrig-alkyl- oderDi-niedrig-alkylaminorest und
Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Ithylen- oder

· Äthinylenrest,

R Hydroxy.. oder einen Aminorestj,
R₂ Wasserstoff oder, einen niederen Alkylrest und
R, Wasserstoff, einen niederen Alkyl-j, oder Halögenrest be deuten und deren pharmazeutisch nieht-toische Additions salze,

mit der.Maßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in ortho-Stellung ^zu C-R ^Θ^^β^ΐ ^UH·^ daß X kein Halogenrest ist, wenn Y
ein Methylenrest ist«,

12. Pharmazeutische -Zubereitung, gekennzeichnet durch wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin, R

ednea Hydroxy-^ einea AaainQ-₉ niederen ll^oxy--, niederen , Di-niedrig-a. '»

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.13 842 ■ Ο9

amino-niedrig-alkyl-* Di-niedrig-alkylamino-niedrigalkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkdxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy-niedr'ig-alkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy-, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, niederen Alkanoylamino-niedrig-alkoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest,

R« Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxy- - carbonylrest, ·

R, Wasserstoff, einen Halogen- Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl oder Alkoxyrest,

X Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuI-fonamido-, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-alkyl-, niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl—,-Alkoxy-niedrig-'alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercapto-niedrig-alkyl-, Cyano-, Carboxy-, Garboalkoxy-, Carbaraoyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy» oder Aralkoxyrest und

Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen-, lthinylen- oder Imidocarbonylrest bedeuten,

mit derQMaßgabe, daß die ORp-frruppe stets in ortho-Stellung zu der q _ j> ~ Gruppe steht und daß X kein Halogenatoin ist,

wenn Y ein Methylenrest ist, als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

13. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch wenigstens eine 1.-* Verbindung der folgenden Pormel

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13 842 W

worin

X Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, .. "Halogen-, Halogen-niedrig-Alkyl- oder Di-niedrig-alkylaminorest,

Y einen Meöylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen- oder Ä'thinyl enr e s t,

R einen Hydroxy- oder Arainorest,

Rg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und

R, Wasserstoff, einen Halogen- oder niederen Alkylrest "bedeuten und deren pharmazeutisch nicht-toxische Additionssalze, . .

mit derAMaßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in ortho-Stellung zu der C-R- Gruppe steht und daß X kein Halogenatom ist, wenn Y ein Methylenrest ist, als einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen träger.

14. Verbindung der IOrmel

COOH

worin X Wasserstoff- und Halogenatome und Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen- undjÄthinylenrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in ortho-Stel-

zu
lung/der Carboxygruppe steht,.

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15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel . ■

.COOH

\v y*

sGS •(1-2)

worin X Wasserstoff- und Halogenreste und Y einen Methylen-, Carbonyl-, · Vinylen-, Äthylen- und Äthinylenrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in ortho-Stellung zu der Carboxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

(1-2)

mit Kohlendioxyd bei erhöhten !Temperaturen und Drücken umgesetzt wird.

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