DE2031224A1 - Substituierte Salicylsauren und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte Salicylsauren und Ver fahren zu deren HerstellungInfo
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Description
13342
MERGK & CO., INC. Rahway, Hew Jersey (V.St.A.)
Substituierte Salicylsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
Die Entwicklung entzündungshemmender Verbindungen brachte
in den letzten beiden Jahrzehnten eine große Vielzahl neuer Arzneimittel hervor/ Die meisten dieser Verbindungen waren
Steroide der 11-oxygenierten Pregnanreihe. Diese Verbindungen
haben, obgleich sie sehr wirksam sind, den Nachteil, viele Nebenwirkungen zu ergeben.Es besteht ein Bedarf auf
dem Markt an gleichwirksamen Verbindungen einfacherer Struktur mit weniger Nebenwirkungen.
Allgemein betrifft die Erfindung neue substituierte SaIicylsäureverbindungen
und -Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen,
welche diese Salicylsäureverbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten und Verfahren zur Behandlung von
Entzündungen, indem diese speziellen Zubereitungen an Patienten verabreicht werden. Darüberhinaus haben einige
dieser Verbindungen ein brauchbares Ausmaß an antipyretischer, analgetischer, diuretischer, antifibrinolytischer
und hypoglykämischer Wirksamkeit.
Die Erfindung betrifft neue substituierte Salicylsäuren
und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Salizylsäuren, deren Ester,
009882/2289 ' · original inspected-
203122Α
Amide, Anhydride und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Speziell betrifft die Erfindung Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel:
(D
worin ■ .
R . Wasserstoff, einen Amino-, niederen Alkoxyrest (z.B. einen
Methoxy-, Athoxy-, Butoxy-, Pentoxyrest und dgl.) niederen Alkylaminorest (Methylamino-, Propylamino-, Pentylaminorest
und dgl.), Di-niedrig-alkyl)-aminorest (Dimethylamino-, Di-.;
butylamino-, Propylpentylaminorest und dgl.), Di-niedrigalkylamino-niedrig-alkylamino-,
Di-niedrig-alkylaminoniedrig-alkoxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxyrest (3-Hydroxypropoxy-,
2-Hydroxypropoxy-, 4-Hydroxybutoxyrest und dgl.),
Polyhydroxy-niedrig-alkoxyrest (2,3-Dihydroxypropoxy-,
2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyloxyrest und dgl.)» niederen
Alkoxy-niedrig-alkoxyrest (Äthoxyäthoxyrest), Phenyl-
. niedrig-alkoxyrest (Benzyloxy-, Phenäthoxyrest und dgl.),
Phenoxyrest,"substituierten Phenoxyrest (z.B. einen niederen Alkoxyphenoxy-, Ha%logenphenoxy-, Di-niedrig-alkylami- ·
nophenoxy-, niederen Alkanoylaminophenoxy-, Carboxyphenoxy-^ und Carbo-niedrig-alkoxyphenoxyrest), Phenylaminorest
(Anilinorest), Hydrazino-, Morpholino-, H-Piperidino-, ·
Pyrrolidono- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest, · |
R2 Wasserstoff, einen Aoylrest (vorzugsweise ei.nen niederen
Acylrest, z.B. Pormyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryirest
und dgl.), Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkyl-
- 2 009882/2269 .
BAD ORIGINAL
rest, z.B. einen Methyl-, Äthyl«, Propyl-, Isopropyl-, "
Butyl-, Pentylrest und dgl.) oder einen Alkoxy-carbonylrest (vorzugsweiseeinen niederen AlkoxycarbonyIrest, ■
z.B. einen Methoxycarbohyi-, Äthoxycarbonylrest und dgl.),
R, Wasserstoff, einen Halogenrest (z.B. Chlor, Bromj Fluor
oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor), Halogenalkylrest (vorzugsweise· einen Halogen-n-iedrig-alkylrest,
z.B.'Irifluormethylrest und dgl.), Alkylrest (vorzugsweise
einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest und dgl.),
Cycloalkylrest (Cycldpropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-,
Cyclohexyl- und Cycloheptylrest) oder einen Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest, z.B. einen Methoxy-,
Äthoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyrest),*
X Wasserstoff, einen Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest und dgl.)» Hydroxy-, Alkoxyrest
(vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest, z.B. einen Meth- ■
oxy-, Acetoxy-, Isopropoxy- oderButoxyrest), Acyloxyrest
(z.B. einen Benzoyloxy-, Aeetoxy- oder Propionoxy- rest)i Halogenrest (z'.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod,
• vorzugsweise Fluor oder Chlor), Halogenalkylrest (vorzugsweise einen Halogen-niedrig-alkylrest, z.B. Trifluormethylrest
und dgl.), Nitro-, Amino-, Alkylaminorest
(vorzugsv;eise einen niederen Alkylaminorest, z.B. Methylamino-,
Propylamino-, Pentylaminorest und dgl.),
Di-niedrig-alkylaminorest (Dimethylamino-, Dibutylamino-,
Propylpentylaminorest und dgl.), Acylaminorest (vorzugsweise
einen niederen Acylaminorest, z.B. einen Formylamino-, Acetylamino-, Pröpionylamino, Butj-rylaminorest
und dgl.), Mercapto-, Alkylmercaptorest (vorzugsweise
einen niederen Alkylmercaptorest, z.B. einen Methylmer-.
capto-, Äthylmercaptorest und dgl.), Alkylsulfinylrest
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I ·
1 >
(vorzugsweise einen niederen Alkylsulfinylrest, z.B.
einen Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Butylsulfinylrest
und dgl.)» Alkylsulfonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulfonylrest, z.B. einen Methylsulfonyl-, ' Äthylsulfonyl-,
ButylsulfonyIrest und dgl.), Sulfonamido-,
Sulfonylamido-, Alkylaminoalkylrest (vorzugsweise
einen niederen Alkylamino-niedrig-alkylrest, z.B. einen Methylaminomethyl-, ÄthylaminomethyIrest und dgl.),
Hydroxyalkylrest (vorzugsweise einen Hydroxy-niedrigalkylrest), z.B einen Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypröpylrest
und dgl.), Alkoxyalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylrest, z.B. einen Meth-
·· - ,oxy
oxymethylv, Methoxyäthyl-, Athoxyäthyl-, Athpropylrest ·
und dgl.), Mercaptoalkylrest (vorzugsweise einen Mercapto-niedrig-alkylrest,
z.B. einen Mercaptomethyl-, Mercaptoäthylrest und dgl.), Alkylmercaptoalkylrest (vorzugsweise
einen niederen Alkylmercapto-niedrig-alkylrest, z.B. einen Methylmercaptomethyl-, Äthylmercaptoäthyl-, Äthylmercaptopropylrest
und dgl.), Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxyrest'(Carbomethoxy-,
Carboäthoxyrest und dgl.), Carboamyl-, Arylrest (z.B.'einen Phenyl-, Halogenphenyl-, To-'
IyI-, Salicylrest), Aralkylrest, z.B. einen Benzyl-,
Aryloxy- oder Arylalkoxyres.t bedeuten können und Y einen Methylen-, Carbonyl-, Yinylen-, A'thinylen-, Äthylen-,
Cyclopropyl-, Acetyl-, Imidocarbonyl- oder substituierten Imidocarbonylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in o-Stellung
zu der „
C-R Gruppe s*teht.
- 4
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Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende·:
4-(Pi.o- oder m-Fluorbenzoyl)-salicylsäure,
.5-(p-,o- oder m-Fluorbenzo'yl)-salieylsäure, -4-(p-,o- oder m-Fluorphenacetyl)-salicylsäur.e,
5-(p-,o- oder m-Fluorphenacetyl)-salicylsäure,
5-(p-,o- oder m-ß-Phenäthyl)-salicylsäure, 4-(p-,o_ oder m-Fluorstyryl)-salicylsäure und
5-(p-,o- oder m-Fluors,tyryl)-salicylsäure und..die entsprechenden Salze, Ester, Anhydride und
Amide. .
Die Erfindung "betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
von Entzündungen bei Patienten (!Eier oder Mensch) unter Anwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere
einer besonders bevorzugten Verbindung als aktiven
Bestandteil. ■
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von
Entzündungen eingesetzt werden, indem die Entzündungen bei Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, Osteöarthritis,
Gelenkrheumatismus, infektiöser Arthritis und rheumatischem
Fieber herabgesetzt werden und die Schmerzen aufhören.
•Die Verbindungen der Formel I besitzen auch antipyretische,
analgetische, diuretische, antifibrinolytische und hypoglykämische
Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht, wie
sie zur Behandlung von Entzündungen, wie im folgenden erörtert, verwendet werden. ·
Die Behandlung von Entzündungen -nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erfolgt durch dräute·, rektale, topische oder
parenteral? Verabreichung einer Zubereitung einer Verbin-
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dung der Fermel I, insbesondere der besonders bevorzugten
Verbindungen in einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen
Träger an Patienten.
Der nicht-toxische pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Peststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele
für feste Träger sind lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose,.
Agar, Pektin, Gab-o-Sil und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser.
In ähnlicher "V/eise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel
ein Zeitverzögerungsmaterial enthalten, ζ,.Β. Glyeerylmonostearat
oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit
einem Wachs.
Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen angewendet werden. Wenn
beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die ■
Zubereitungen die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen oder Pastillen annehmen, die durch pharmazeutische
Standardmethoden hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form einer weichen
Gelatinekapsel, eines Sirups oder einer flüssigen Sus- * pension vorliegen. Suppositorien zur rektalen Verabreichung
und Gele zur oralen Verabreichung können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die aktiven Verbindungen der Formel I und, der erfindungsgemäßen
Zubereitungen liegen in einer ausreichenden Menge zur · Behandlung von Entzündungen vor„ d»h. zur Herabsetzung von
Entzündungen. In vorteilhafter Weise enthält die Zubereitung den wirksamen Bestandteil, nämlich die Verbindungen der .
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Formel· I in einer Menge von etwa 1 mg bis 100 mg je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 7 g je Patient je Tag), vorzugsweise
etwa 2 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (100 mg bis 3 g je Patient je Tag). .
Das Behandlungsverfahren der Erfindung umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer
besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nichttoxischen pharmazeutischen Träger, beispielsweise der vorstehend
beschriebenen Art, an Patienten (Tier oder Mensch). Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders
bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von ,1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht je Tag, zweckmäßig 2 bis 70 mg/kg
Körpergewicht je Tag, vorzugsweise von etwa 2 mg bis etwa
50 mg je kg Körpergewicht je Tag und insbesondere 4 mg bis
20 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die schnellste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung wird durch orale Verabreichung
einer täglichen Dosis von etwa 4 bis 20 mg/kg/Tag erhalten. Es ist jedoch klar, daß, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche
angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden speziellen Patienten von der Wirksamkeit der verwendeten
speziellen Verbindung abhängt. Auch werden vom Fachmann bei
der therapeutischen Verwendung von Arzneimitteln, insbesondere
solchen der Formel I, viele andere Faktoren berücksichtigt, welche die Wirkungen von Arzneimitteln modifizieren, z.B.
Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung,
Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und
Schwere der speziellen.Krankheit. .
Die Benzoylsalicy!säuren können durch Umsetzung einer substituierten
Benzoesäure oder eines-Benzoylchlorids mit einem substituierten Phenol unter Bildung eines Hydroxybenzophe-
— V —
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it
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hons hergestellt werden. Das Hydroxybenzophenon wird dann
unter Bildung einer Benzoy!salicylsäure carboxyliert. Die
Carboxylierungsreaktion kann durch Erwärmen des Hydroxybenzophenone unter Druck mit Kohlendioxydgas erfolgen. Das
Produkt kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Methoden isoliert werden. Die Temperatur, bei der die Carboxylierungsreaktion stattfinden kann, liegt bei 50 bis
300 0C. Die Reaktion kann auch bei Atmosphärendruck bis hohem
Druck stattfinden, vorzugsweise jedoch bei 200 0C und einem
■ Druck' von etwa 110 kg/cm (1600 psi).
Die Benzoylsalicylsäuren können auch durch Umsetzung einer substituierten Benzoesäure oder eines Benzoylc'hlorids mit
Anisol unter Bildung eines Benzoylanisols hergestellt werden. Das Benzoylanisol kann dann unter Bildung eines Hydroxybenzophenone
entmethyliert werden und, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung der Benzoylsalicylsäuren der .Erfindung
carboxyliert werden. Direkte Benzoylierung eines Salicylate ergibt ebenfalls die Benzoylsalicyleinheit.
Das Benzoylanisol kann auch unter Bildung von Benzy!anisol
reduziert werden, das dann entmethyliert und,wie vorstehend '
beschrieben,unter Bildung der Benzy!salicylsäure», der Erfindung
carboxyliert wird.
Die Phenacetylsalicylsäuren können durch Umsetzung einer substituierten· Phenylessigsäure mit einem substituierten
Anisol unter Bildung von Phenacetylanisol, das entmethyliert
und, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung der erfindungsgemäßen Phenacetylsalicylsäuren carboxyliert wird,
hergestellt werden.
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Fries»sehe Umlagerung einer o-Phenacety!salicylsäure' ergibt
ebenfalls die Phenacetylsalicylsäuren.
Die Styrylsalicylsäuren können durch Hydrierung einer wäßrigen
lösung einer Phenacetylsalicylsäure unter Bildung einer (a-Hydroxy-ß-phenäthyl)-salicy!säure, die unter Bildung
der Styrylsalicylsäureverbindung der Erfindung dehydriert wird, hergestellt werden. '
Die Phenylcyclopropylsalicylsäuren der Erfindung können durch Behandlung von Styrylsalicylsäure. mit Methylenjodid
und einem Zink-Kupferkuppler hergestellt werden. .
Die Phenäthinylsalicylsäuren der Erfindung können durch Dehydrohalogenierung
einer Dihalogenphenäthylsalicylsäureverbinduiig hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein solcher '
Rest ist, daß die Endverbindung■ein Ester ist (d.h. R= AIkoxyrest),
werden durch irgendein Veresterungsverfahren, unter Anwendung eines Veresterungsmittels, das den geeigneten Rest R
enthält, hergestellt. Beispielsweise können die Säureverbindungen der Erfindung mit dem entsprechenden niederen Alkanol
(vorzugsweise Methanol) bei erhöhten Temperaturen in Gegen wart einer starken Säure', z.B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure und dgl., unter Bildung des
gewünschten Esters umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein solcher Rest ist, daß die Endverbindung ein Amid ist·, (d.h. R = Aminorest),
können durch irgendeine geeignete Amidierungsreaktion
hergestellt werden. Z.B. kann die Säureverbindung
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(vorzugsweise der Methyl- oder Ithylester) mit Ammoniak,
Ammoniumhydroxyd oder einer Aminverbindung bei einer geeigneten
Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur) umgesetzt v/erden. Wenn die Aminogruppe erwünscht ist, wird es
bevorzugt, die Reaktion mit Ammoniak in'einer Bombe bei
einer Temperatur oberhalb von 100 0C unter Bildung der gewünschten
R (Amino)-Verbindung herzustellen. Vorzugsweise führt man, wenn ein Amid erwünscht ist, das sich von einer
Aminosäure ableitet, die folgende Reaktionsfolge durch:
Die Benzoesäure-Endverbindung wird mit Isobutylchlorcarbonat unter Bildung des gemischten Anhydrids umgesetzt. Diese Verbindung
wird wiederum mit dem gewünschten Aminosäureester umgesetzt und anschließend unter Bildung des gewünschten
Amids hydrolysiert. \
Die Endverbindung, worin Rp ein niederer Alkylrest (vorzugsweise
ein Methylrest) ist, kann durch irgendeine geeignete Alkylierungsreaktion hergestellt werden. Z.B. kann die ent- ·
sprechende Hydroxybenzoesäure, der Ester oder das Amid,
(vorzugsweise der Ester) mit einem Di-niedrig-alkyl)-sulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, z.B. ;
ein Alkalicarbonat, bei jeder geeigneten Temperatur (Räumt em-peratur
bis Rückflußtemperatur, jedoch vorzugsweise bei oder ■*
nahe bei Rückflußtemperatür) umgesetzt werden und durch anschließendes
Ansäuern des· Reaktionsgemische, z.B. mit Chlor- ;
wasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. die gewünschte
Rg-Verbindung gebildet werden. :■
Die Salze der Endsäureverbindungen der Erfindungen können \
durch irgendein bekanntes doppeltes Umsetzungsverfahren her- I
gestellt werden. Beispielsweise kann die Säureverbindung mit einer anorganischen Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
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Ammoniumhydroxyd, Bariumhydroxyd und dgl. umgesetzt werden.
Die Anhydride der Erfindung können durch irgendeines der
bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. ' ■ . .
Beispiel 1A
Herstellung von 4-Fluor-4l-hydroxybenzophenon · ■
Ein Gemisch aus 0,01 Mol p-]?luorbenzoesäure, 0,015 Mol
Phenol und 20 g Polyphosphorsäure wird eine halbe Stunde ■ ■
bei 100 0C erhitzt, man läßt es abkühlen, fügt es zu 500 ml
Wasser unter Rühren zu, und das erhaltene Gemisch wird mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden>mit
V/asser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, und das verbleibende Material wird auf einer Silicagelkolonne
unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems .
(V/V 5-80$ Äther) als Eluiermittel Chromatograph Ic-rt, und
man erhält 4-I'luor-4"l-hydroxybenzophenQn.
Wenn andere substituierte Benzoesäuren vorstehend verwendet
werden, z.B. o- und m-j?luorbenzoesäuren, o-, m- und p-Methylmercaptobenzoesäuren,
o-, m- und p-Methylsulfinylbenzoesäuren,
o-, m- und p-Methylsulfonylbenzoesäuren, o-, m-
und p-Methoxybenzoesäuren (Anisinsäuren), werden die Biphenylcarbonsäuren,
die Benzylbenzoesäuren, die Phenoxybenzoesäuren, die Benzyloxybenzoesäuren, die Acetylbenzoesäuren
und die Phthalsäure-monomethylester der entsprechenden
monosubstituierten p-Benzoylphenole erhalten.
Wenn polysubstituierte Benzoesäuren in dem obigen Beispiel,
verwendet werden, beispielswei&e die Dimethoxybenzoesäuren,
die Dimethylbenzo.esäuren, die Trimethoxybenzoesäuren und
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dig., werden die entsprechenden polysubstituierten p-Benzoylphenole
erhalten.
Wenn Anisol anstelle von Phenol in dem obigen Beispiel verwendet
wird -, werden die entsprechenden p-(substituierten "
Benzoyl)-anisole erhalten. ■
Andere Verfahren der Friedel-Crafts-Benzoylierung sind
ebenfalls anwendbar, z.B. unter Verwendung von AlCl-,, ZnCl2,
TiCl/ und dgl. und können anstelle der Polyphosphorsäuremethode angewendet werden.
Beispiel 1B
Herstellung von 4~(p-Fluorbenzoyl)-ro--kresol
Ein Gemisch aus 0,1 Mol p-Pluorbenzoylchlorid, 0,1 Mol
m-Kresol, 0,2 Mol wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml Nitrobenzol wird 18 Stunden auf 60 0C erhitzt. Das Gemisch
wird in Eis gekühlt, 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure werden zu- .
gesetzt, um das Reaktionsgemisch zu zersetzen, die Schichten werden getrennt., der wäßrige Teil wird gut mit Äther "
extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird auf einer
Silicagelkolonne unter Anwendung eines Xther-Petroläthersystems (V/V 0-80$ A'ther) als Eluiermittel chromatographiert,
und man erhält 4-(p-]?luorbenzoyl.)-m-kresol.
Wenn Benzoylchlorid oder die stabilen Benzoylhalogenide
entsprechend den in Beispiel 1A verwendeten Säuren in dem
obigen Beispiel angewendet werden, wird das entsprechend substituierte Benzoylkresol .erhalten. . ·
Wenn Phenol, m-Chlorphenol, m-Pluorphenol und o-Cyclohexylphenol
anstelle von m-Kresol in dem obigen Beispiel ver-
. , - 12 009882/2269
wendet werden, wird das entsprechende durch einen substi- '
tuierten Benzoylrest in p-Stellung substituierte Phenol erhalten. . .
Wenn die Methyläther (Anisole) der obigen Phenole mit den. obigen Benzoylchloriden bei Raumtemperatur 24 Stunden umgesetzt
werden, werden die entsprechenden in p-Steilung durch
substituierten Benzoylrest substituierten Anisole erhalten.
Wenn 3-Hydroxybenzoesäuremethylester mit den Benzoylhaloge-niden,
wie oben angegeben, umgesetzt wird, wird der entsprechende
6-(substituierte Benzoyl)-3-hydroxy-benzoesäuremethylester erhalten.
Wenn E?esoreinmonomethyläther mit den Benzoyihalogeniden,
• wie vorstehend angegeben, umgesetzt wird, wird das entsprechende
5-Methoxy-4-(substituiertes-benzoyl)-phenol erhalten.
" Beispiel 10 Herstellung von p-<Kethoxyphenyl)-(p-methylphenyl)-methan
Zu einer aus 10 g Zinkmoos hergestellten Menge Zinkamalgam
werden 8 ml Wasser, 18 ml Chlorwasserstoffsäure, 10 ml
loluol und 5g 4-Methoxy-4l-methylbenzophenon gegeben. Das
Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluß gehalten, und während
dieser Zeit werden drei 5 ml Portionen konzentrierte Chlorwasserstoff
säure in Intervallen von 6 Stunden zugegeben. ■
Nach dem Kühlen wird Äther zugefügt, die Schichten werden
getrennt, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu rohem p-(Methoxyphenyl)-(pmethylphenyl)-methan
eingeengt. Die Reinigung kann hier durch Säülenchromatographie ode.r Destillation erfolgen,
- 15 -
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jedoch wird im allgemeinen 'das rohe Material, welches mit entsprechendem Phenol.verunreinigt ist, für die folgende
Entmethylierungsstufe, so wie es ist, verwendet.
Wenn die Benzoylanisole der Beispiele· 1A und IB (ausschließlieh
der nitro-, acetylsubstituierten Verbindungen) in den obigen Beispielen verwendet werden, wird das entsprechende
Dipheny'lmethanderivat erhalten. Mit den Acetylbenzoylanisolen
werden die Athylanalogen erhalten, wobei beide Carbonylgruppen
reduziert werden.
Die vorstehenden Verbindungen, einschließlich die nitro- und acetylsubstituierten. Verbindungen, können auch durch
direkte Benzylierung des Anisols unter den Bedingungen- des Beispiels 1B hergestellt werden.
Zinkchlorid in Chloroform kann in dem obigen Verfahren anstelle
von Aluminiumchlorid in Nitrobenzöl oder Schwefelkohlenstoff
verwendet werden. ,
Beispiel 1D .
Ein Gemisch aus 5 g p-(4-5lluQrbenzoyl)-anisol und ?5 g
Pyridin-hydrochlorid. wird unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre
in ein bei 230 0C eingestelltes Ölbad gebracht, 10 Minuten dort gehalten, gekühlt, und das Gemisch wird
gut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf einer SiIicagelkolonne
unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems
(V/V 5-1005$ Xther) als Eluiermittel chromatographiert, und
man erhält p-i^I
- 14 -
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fa
Wenn die Me thoxy verb indungen der Beispiele 1Ä1, 1B und' 1C
wie vorstehend entmethyliert werden, werden die entsprechenden substituierten Benzoyl- und substituierten Benzylphenoleerhalten.
. '
Beispiel 1E . Herstellung von 5-(p-lluorbenzsyl)-salicylsäure
Ein innig vermahlenes Gemisch aus 5 g p-(4-J1lu.orbenzoyl)-phenol
und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei 200 0C
in einer Kohlendioxydatmosphäre von 84 bis 100 kg/cm
(1200 bis 1400 psi) 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, zu 300 ml Wasser gegeben, gerührt, filtriert und.
das Piltrat mit verdünnter- Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
und man erhält 6-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure, Ep 193-194°.
Wenn die Phenole der Beispiele 1A, 1B und ID und 4-Hydroxy-3-methylbenzophenon,
2-Chlor-5-hydroxybenzophenon, 4-Hydroxy-3t-trifluormethylbenaophenon,
2(und 3) Methy1-4-(phenyIacetyl)-phenol
und 4-Phenylacetylphenol gemäß dem vorstehenden
Beispiel carbonisiert werden, werden die entsprechenden Salicylsäuren
erhalten.
Die 5-substituierten Salicylsäuren können ebenfalls über
direkte Benzoylierung und Benzylierung der entsprechenden Salicylsäure durch das Eriedel-Crafts-Verfahren des Beispiels 1B hergestellt werden.
4
Beispiel 2A Herstellung von o-(p-Eluorphenylacetyloxy)-benzoesäure
Ein Gemisch aus 0,145 Mol Salicylsäure, 30 ml Pyridin und .
100 ml Äther wird in einem Eisbad gekühlt, und 0,15 Mol
PTPluorphenylacetylchlorid we.rden tropfenweise zugegeben.
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Nachdem das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden
gerührt worden ist, wird es auf ein Gemisch aus 200 g Eis
und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen,
mit Äther extrahiert (geringe Erwärmung erforderlich), die ätherische Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert,
die wäßrige Schicht filtriert, mit Essigsäure änge- '
säuert, 'und das Produkt, o-(p-Pluorphenylacetyloxy)-ben~
zoesäure wird gewonnen.
ΐ/enn andere Phenacetylchloride vorstehend verwendet-werden,."
z.B. die o- und m-Isomeren, Phenacetylchlorid selbst und
die Methyl-, Methoxy-, Chlor- und dgl. -phenacetylchloride., werden die entsprechenden Phenacetoxybenzoesäuren erhalten."
BeisOiel 2B
Herstellung von /5~(p-Fluorphenacetyl)-salicyls.ä'arey
Zu einer Suspension aus 0,04 Mol o-(p-Fluorphenacetoxy)-ben'zöe«
säure in 50 ml Kaliumnitrobenzol werden 1O9 6 g (0,08 Mol)·
wasserfreies Aluminiumchlorid in Anteilen zugegeben. Man erhält das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
unter Rühren, gießt es auf ein Gemisch aus 100 ^g Eis und ■' ■ \
50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, und das System ■
wird mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünnter Hatriumhydroxydlösung extrahiert, die wäßrige
Schicht wird filtriert und angesäuert, und das .(5-/p<-I?luorr
phenacety!/-salicylsäure) wird gewonnen.
Wenn die anderen Phenacetoxybenzoesäuren des Beispiels 2A
vorstehend verwendet werden, werden die entsprechenden 5-(substituierten Phenacetyl)-salicy!säuren erhalten.
- 16 -
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Diese Salicylsäuren werden auch über Phenylacetylierung'
von Phenolen (oder Anisolen) und anschließende Carbonisierung
(wie in Beispiel 1) erhalten.
Wenn Anisöle anstelle von Phenolen verwendet werden, ist
die Entmethylierungsstufe (Beispiel 1D) eingeschlossen.
säuren
Wenn die substituierten Phenacetylanisole des Beispiels 2B
zu den ß-Phenäthy!verbindungen über das Verfahren des Beispiels
1C reduziert werden und diese gemäß den Beispielen 1D und 1E entmethyliert und carbonisiert werden, werden
die entsprechenden 5-(sul3stituierten-ß-Bhenäthyl)-salicylsäuren
erhalten.
Diese Verbindungen werden auch über katalytische Hydrierung
mit Platinoxyd der 5-(substituierten Styryl)-salicylsäuren, die in dem folgenden Beispiel 4 hergestellt werden,
erhalten.
Beispiel 4 Herstellung von 5-(a-Hydroxy-ß-phenäthyl)-salicylsäure
Zu einer eisgekühlten lösung aus 2,5 g 5-Phenacetylsalicylsäure
in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 2 ml 12 n-Natriumhydroxydlösung
wird 1,0 g Natriumborhydrid in vier
gleichen Teilen über 0,5 Stunden zugegeben, man hält das Gemisch 2 Stunden bei 2 bis 7 0Cunter Rühren und dann
über Nacht bei Raumtemperatur. »Das Gemisch wird mit ver-
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dünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, die Ätherschicht· wird über !Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit Hexan angerieben, wobei 5-(a-Hydrozy-ß-phenäthyl)-salicylsäure
erhalten wird.
Die 5-(a-Hydroxy-ß-phenäthy1)-salicylsäure wird dann mit
50 ml Benzol am Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert, der gesammelte Feststoff in Äther gelöst, Benzol zugegeben,
der Äther wird durch Sieden entfernt, bis die Kretallisation
einsetzt, das Gemisch wird gekühlt und filtriert, und man erhält 5-Styry!salicylsäure.
Wenn die anderen Phenacetylsalieylsäuren des Beispiels 2B
wie vorstehend behandelt werden, werden die entsprechenden substituierten a-Hydroxy-ß-phenäthylsalieylsäuren und Styrylsalicylsäuren
erhalten.
Beispiel 5 Herstellung von 2-Acetoxy-5-(p-flniorTbenzovl)-benzoesäure
Zu einem Gemisch aus 0,04 Mol 5-(p-llluorbenzoyl)-salicylsäure
in 15 ml Pyridin werden 28 ml Essigsäureanhydrid gegeben,
und das erhaltene Gemisch wird auf dem konischen Dampfbad 1,5 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Chemisch unter Rühren zu 500 ml Wasser gegeben, das wäßrige System wird gut mit
Chloroform extrahiert, die Chloroforaeztralcte werden mit
In-Chlorwasserstoffsäure, Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-Acetoxy-5-(p-fluorbenzoyl)-benzoesäure
eingeengt.
• *
- 18 -
13
Wenn Propion- oder Buttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid
in obiger Umsetzung verwendet wird, wird die entsprechende Propionoxy- oder Butyroxyverbindung erhalten.
Wenn die Salicylsäuren der Beispiele 1E, 3 und 4 wie vorstehend
umgesetzt werden, werden die entsprechenden'2-Acyloxybenzoesäuren
erhalten. (Im Fall der Phenacetylsalicylsäuren bildet sich auch Enolacetat. Hier ist die Begrenzung der
Anhydridmenge notwendig, wenn nicht das Enolacetat gewünscht wird.)
inethylester
Wenn 2-Acetoxy-5-(p-fluorbenzoyl)-benzoesäure und Diazomethan (ätherisch) miteinander "bei Raumtemperatur oder darunter umgesetzt werden, wird 2-Acetoxy—5-(p-fluorbenzoyl)-benzoesäure-methylester
erhalten. :
Wenn die anderen Acetate des Beispiels 5 in dem'obigen "Verfahren
eingesetzt werden, werden·die entsprechenden 2-Acetoxybenzoesäure-methylester.
erhalten. ■
Es können andere Diazoverbindungen, z.B. Diazoäthan, zur
Herstellung der entsprechenden Ester verwendet werden. .
Beispiel 7 : , Herstellung von 5-(p-Eluorbenzoyl)-salic7/lsäure-rnethylester
Ein Gemisch aus 0,03 Mol 5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäure
und 100 ml wasserfreiem Methanol, das wasserfreien Chlor-, wasserstoff (oderji ml konzentrierte Schwefelsäure) enthält,
wird über Uacht erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,
— 19 —
.00988 2/2269
■ 13842 * 2031
der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser getrennt, die
Chloroformschioht mit verdünnter Bicarbonatlösung gev/aschen,
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und man erhält 5~(p-Fluorbenz.oyl)-salieylsäure°methylester.
Wenn Äthanol anstelle von Methanol verwendet wird, wird der
Ithylester erhalten.
Wenn die Salicylsäuren der Beispiele 1E5 2, "3 und 4 vorv
stehend verwendet werden,, werden die entsprechenden Ester
erhalten.
Diazomethan kann ebenfalls zur Herstellung der Ester ver- " ■
wendet werden, und ist in'einigen Fällen gegenüber dem .
Alkohol-Säureverfahren bevorzugt»
Herstellung von 5"(pCTAminobenzoyl)H--methy!-salicylsäure-
methylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 4-Methyl=»5"(p-nitrobenzoyl)-salicylsäure-methy lesterjin 200 ml Methanol-dioxan (Verhältnis 1;1)·
wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und"einem Druck
von 2,8 kg/cm (40 psi) in Gegenwart von 0,3 g 10 ^o-i
Palladium-auf-Kohle umgesetzt, und die Reaktion wird abgebrochen,
wenn drei äquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, der Kuchen gut mit Methanol ge-·
waschen, das Ulltrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf
einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Methanol-Methylenchloridsystems
(V/V 0-50$ Methanol) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 5-(p-Aminobenzoyl)-4-methylsalicylsäure-methy!ester.
- 20 -
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13842
203122A
Wenn die ο- oder m-Mtrοisomeren bei· der obigen Umsetzung
verwendet werden, wird die entsprechende Aminoverbindung erhalten.
" . · Beispiel 9 ·
Eethylester ·
Wenn 5-(m-Methoxybenzoyl)-salicylsäure-methylester mit
Pyridinhydrochlorid über das Verfahren des Beispiels 4 umgesetzt wird, wird 5-(m-Hydroxybenzoyl)-salicylsäure-methylester
erhalten.
Wenn.-die entsprechenden o-, m- oder p-Methylthiobenzoylsalicylate
in ähnlicher Weise umgesetzt werden, werden 5-(o-, m- oder p-Mercaptobenzoyl)-salicylsäure~methylester
erhalten, und wenn die Methoxybenzoyl- und Methylthiobenzoyl-3-
und 4-substituierten Salicylate vorstehend verwendet werden, werden die entsprechenden Phenole und Thiophenole
erhalten. -
benzoesäure
Wenn 5-(p-Aminobenzoyl)-4-niethylsalicylsäure mit Essigsäureanhydrid
gemäß Beispiel 5 umgesetzt wird, wird 5-(p-Acetamidobenzoyl)-2-acetoxy-4-methy!benzoesäure
erhalten.
Wenn die Mercapto- und Hydroxy-benzoyl-salicylsäuren des
Beispiels 9 vorstehend verwendet werden, werden die.entsprechenden
Acetthiol- und Acetoxybenzoylverbindungen erhalten.
- 21 -
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13842 te 2Θ3122Α
Beispiel 11 · Herstellung von 5-(p-Cyanobenzoyl)-salicylsäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,02 Mol 6-(p-Chlorbenzoyl)-salicylsäuremethylester,
0,03 Mol Kupfer(l)-cyanid und 25 ml B-Methyl- pyrrolidon
wird entlüftet, mit einer Stickstoffatmosphäre bedeckt, auf 180 0C erhitzt, -3 Stunden dabei gehalten, abkühlen
gelassen, zwischen Chloroform und 7 ?&-iger Chlorwasserstoff
säure, die 0,03 Mol Eisen(lII)-ehlorid enthält,
verteilt, die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet,
konzentriert, und der Rückstand auf einer Sir.lcagelkolonne
unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems als Eluiermittel
(V/V 5-90% Äther) chromatographiert., und man erhält
Sip-CyanobenzoylJ-salicylsäure-methylester.
Beispiel 12
Herstellung von 5-(p-Car'bamylbenzoyl)-salicylsäure
Zu 5 ml einer konzentrierten Schwefelsäure bei 3 bi3 5 0C
wird unter Rühren 0,01 Mol 5-(p-Cyanobenzoyl)-salicylsäure zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, zu
100 cnr Eiswasser zugegeben, und die 5-(p-Carbamylbenzoyl)-salicylsäure
wird gewonnen.
Herstellung von 5-(p-Carboxybenzoyl)-salicylsäure ·
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 5-(p-Carbomethoxybenzoyl)-salicylsäure,
100 ml V/asser und 0,1 Mol Natriumhydroxyd wird gerührt
und zur Lösung leicht erhitzt, eine Stunde gehalten, filtriert, und.das Piltrat wird zu 100 ml 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure
unter Rühren zugegeben, und die 5-(p-Carboxybenzoyl)-salicylsäure
gesammelt. ·
: · - 22 - ■
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Beispiel 14 ■. . '
t-phenyläthylen
Zu 0,01 Mol 2-AeetQxy-5-benzoyrbenzoesäuremethylester in
wasserfreiem Äther, eisgekühlt, wird eine Suspension aus
0,01 Mol Iriphenylphosphinmethylen in 100 ml wasserfreiem
Äther über 2 Stunden zugegeben, und man hält das erhaltene Gemisch 3 Tage unter Rühren. Das Gemisch wird filtriert,
der Kuchen gut mit Äther gewaschen, die kombinierten Ätherlösungen
werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, im' Vakuum konzentriert, und das Rückstandsmaterial wird auf einer
Silicagelkolonne unter' Anwendung eines Äther-Petroläthersys—
tems (V/V 0-60$ Äther) als lluiermittel ehromatographiert,
wobei l-(4-AGetoxy-3-carbomethoxy-phenyl)-1-phenyläthylen
erhalten wird.
Wenn die fluor-, chlor-, methoxy-, methyl-, trifluormethyl- und
dgl. substituierten Benzoylbenzoate der Beispiele 1 und vorstehend verwendet werden, werden die entsprechend substi-tuierten
Diphenyläthylene erhalten.
•phehylcyclopropan
Ein Gemisch aus 0,035 Mol Zink-Eupfer (couple), 0,002 Mol
Jod, 0,03 Mol Methylenjodid, 0,005 Mol 2-Acetoxy-5-styrylbenzoesäure-iaethylester·
und 20 ml wasserfreiem Äther wird 48 Stunden unter Rückfluß gerührt.,Das gekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, der Kuchen gut mit Äther gewaschen,
- 23 -
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die vereinigten Filtratwaschlösungen.mit 5 $-iger Chlorwasserstoff
säure, 5 $-iger Natriumsulfitlösung, Wasser
gewaschen, dann getrocknet, filtriert, der Äther wird im Vakuum entfernt, und das Ruckstandsmaterial wird auf einer
Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems
(V/V 0-70$ Äther) als Eluiermittel chromatographiert*
und man, erhält 1-(4-Acetoxy-3-carbomethoxyphenyl)-2-=phenylcyclopropan.
■ .
"Wenn das unsymmetrische Diphenyläthylen des Beispiels 14
vorstehend·verwendet wird, wird i-^-Acetoxy-^-'carboiiiethoxy-'phenyl^i-phenylcyelopropan
erhalten.
Beispiel 16 Herstellung von 5-Benzoyl-4-trifluormethylsalicylsäure
In einen mit rostfreiem Stahl ausgekleideten Schüttelbehälter
werden 0,02 Mol 5-Acetoxy-2-benzoylbenzoesäure unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre eingebracht, das System
wird auf Trockeneistemperaturen gekühlt, und 0,1 Mol Schwefeltetrafluorid werden in den Schüttelbehälter kondensiert.
Das.Gemisch wird dann 8 Stunden bei 100 0C erhitzt, gekühlt,
belüftet, das Rückstandsmaterial wird in Äther aufgenommen, filtriert und konzentriert. Chromatographie des Rückstandes
auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthereystems
(V/V 0-70$ Äther) als Eluiermittel ergibt 4-Acetoxy-2-trifluormethylbenzophenon.
Milde Hydrolyse dieses Esters (unter Rückfluß stehendes
Natriumbicarbonat in wäßrigem Methanol) ergibt das entsprechende
Phenol, das über das Verfahren des Beispiels 1E
carbonisiert wird, und man erhält·5-Benzoyl-4-trifluormethy
!salicylsäure. . * ·" ·
- 24 - ·
00 9882/2269 .. original inspected
Beispiel 17
Herstellung von 5-(p-Pluorbenzoyl)-o-anis:L*säure
Zu einem Gemisch aus 0,01 Mol S-Cp-PluorbenzoylJ-salicylsäure,
0,1 Mol Natriumhydroxyd und 50. ml Wasser bei 85 0C werden
0,08 Mol Dimethylsulfat über 10 Minuten zugegeben,* und das . erhaltene Gemisch wird 10 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der Peststoff "gesammelt, das Piltyat mit Chloroform extrahiert, die
Chloroformextrakte werden zu dem Peststoff zugegeben, und das Chloroform wird im Vakuum entfernt. Die rohe Säure wird
dann durch tlmkristallisation oder Chromatagraphie ihres Methylesters
(hergestellt mit Diazomethan) mit anschließender Regenerierung der reinen 5-(p-Pluorbenzoyl)-o-anisi-<säure
gereinigt.
Diese Säure kann auch durch direkte p-Pluorbenzoylierung der
o-Anisixsäure ·unter Anwendung der Verfahren der-Beispiele
■ 1-B und 1C hergestellt werden. .
Beispiel 18 . "
carbonat
Zu einem Gemisch aus 0,01 Mol 5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäüre,
0,02 Mol Dimethylanilin und 30 ml Benzol werden 0,011 Mol ,
Methylchlorformiat über eine Stunde bei konstantem Schütteln und Kühlen zugegeben. Wenn der Geruch des Chlorcarbonats
praktisch weg ist, werden 100 ml In-Chlorwasserstoffsäure
zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und das lösungsmittel
in Vakuum entfernt, wobei Methyl-2-earboxy-4-(p-fluorbenzoyl)-phenylcarbonat erhalten wird.
- 25 -
•Ί. - ' 009882/2289 '· 0R!<3'NAL/NspEWED
Herstellung von 2-Acetoxy-5-(p-brommethylbenzo ryl)-T3enzoe-
aäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,05 Mol' 2~Acetoxy-5-(präa©"fc*iylbenzoyl)-benzoesäure-methylester,
0,05 Mol U-Bromsuccinimid (unmittelbar
vor Verwendung durch Auspumpen bei O95 mm über
P2Oc gereinigt), 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,002 Mol
Dibenzoylperoxyd wird 3 Stunden leicht am Rückfluß gehalten, gekühlt, das Succinimid wird abfiltriert und das lösungsmittel
im Vakuum entfernt, und man erhält rohen 2-Acetoxy--5-(p»brommethylbenzoyl)-ben2oesäure-methylester9
der in den folgenden· drei Beispielen verwendet wird, · .
Herstellung von S-Cp-Hydroxymethylbenzoyl^salicylsäure-
methyIester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 2™Acetoxy-5-(p=brommetb.ylbenzoyl)-benzoesäure-methylesters
O9OI Mol Silberacetat und 30 ml
Essigsäure wird 3 Stunden leicht erhitzt, gekühlt, filtriert» und das Piltrat wird im Vakuum konzentriert, wobei roher '
2-Acetoxy-5-(p-acetoxymethylbenzoyl)-bensoesäure-inethylester
erhalten wird. 50 ml wasserfreies Methanol und 0,3 g p-3)oluolsulfonsäure werden zugegeben, das Gemisch wird
3 Stunden am Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt, zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chlorofonnschicht getrocknet,
im Vakuum eingeengt und das Rückstandsmaterial auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems
(V/V 5-90$ Äther) als Eluiersnittel chromatographiert,
wobei 5-(p-Hydroxymethylbenzoyl)-salicylsäuremethylester
erhalten wird. . ·
- 26 -
ORiGiNAL IWSPECTED
0ΟΘ8Θ2/2269
13842 · . 1ϊ
Wenn Kaliumthiolacetat anstelle von Silberacetat in der
obigen Reaktion verwendet wird, erhält man 5-(p-Mercaptomethylbenzoyl)-salicylsäure-methylester.
,
methylester
0,01 Mol ^-Acetoxy-S-Cp-brommethylbenzoyiJ-benzoesäuremethylester
werden zu einer»gerührten lösung aus 0,02 Mol
Natriummethoxyd in wasserfreiem Methanol gegeben, das Ge- ·
misch wird 2 Stunden leicht erhitzt, gekühlt, eine Spur
verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird zur Neutralisation des Gemischs zugegeben, die Lösungsmittel werden im Vakuum
entfernt,und der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne
unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (V/V 0-60$
Äther) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält
5-(p-Methoxymethylbenzoyl)-salicylsäure-methylester.
Wenn Kaliummethylmercaptid anstelle von Fatriummethoxyd
verwendet wird, wird S-Cp-MethylthiomethylbenzoylJ-salicylsäure-methylester
erhalten.
Beispiel 22 Herstellung von 5-(p-Dimethylaminomethylbenzoyl)-salicylsäure
Wenn 4-Hydroxy-4!-methylbenzophenon gemäß Beispiel 5 acetyliert
wird und die erhaltene Acetoxyverbindung mit N-Bromsuccinimid gemäß Beispiel 19» behandelt wird, wird 4-Acet-.oxy-4l-brommethylbenzophenon
erhalten.
Ein Gemisch aus 0,02 Mol der obigen Brdmmethylverbindung
und methanolischem Dimethylamin wird* mehrere Stunden erhitzt,
die Lösungsmittel-werden im Vakuum entfernt, der Rückstand
- q
009882/2269
wird in 2,5 η-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, filtriert,"
alkalisch gemacht, und das erhaltene 4-Dimethylaminomethyl-4'-hydroxybenzophenon
wird gesammelt.
Die Carbonisierung dieses Phenols nach dem Verfahren des Beispiels 5 ergibt 5-(p-Dimethylaminomethylbenzoyl)-salicylsäure.
,
Wenn wäßrigesAmmoniumhydroxyd anstelle von methanolischem
Dimethylamin in dem obigen Verfahren verwendet,wird, erhält
man 5-(p-Aminomethylbenzoyl)-salicylsäure.
methylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 5-(p-Aminobenzoyl)-salicylsäuremethylester
und 0,02 Mol Dimethylsulfat wird 4 Stunden bei 120 0C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt, das Gemisch wird
zwischen Chloroform und verdünnter Natriumbicarbonatlösung
verteilt, die Chloroformschicht wird getrocknet, filtriert" und im Vakuum konzentriert, das Rückstandsmaterial wird auf
einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Methanols Methylenchloridsystems (V/V 0-50$) als Eluiermittel chromatographiert,
und man erhält 5-(p-D}methylaminobenzoyl)-salicylsäure-methylester.
Beispiel 24 Herstellung von 3-Carboxy-4-hydroxydiphenylacetylen
Zu 0,02 Mol 2-Acetoxy-5-styrylbenzoesäure-methylester in 100 ml wasserfreiem Äther (Rühren,, trockene Stickstoff-
0 0 9 8 8 2/2269 ORDINAL inspected
13842 .-■ jj 2051224
atmosphäre) werden tropfenweise 0,02 Mol Brom Über eine
halbe Stunde zugegeben, man läßt die Reaktion eine weitere Stunde unter Rühren ablaufen,' das lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt und Spuren von Bromwasserstoff werden durch wiederholtes lösungsmittelentfernen verdrängt. · '
Das rohe Dibromid wird dann zu einem gekühlten Gemisch aus ' 0,1 Mol -Kaliumhydroxyd in 50 ml absolutem Äthanol (anfangs
zur Bildung der lösung erhitzt) über eine halbe Stunde zugegeben, 24 Stunden am Rückfluß gehalten, das Gemisch wird
zu 200 ml Wasser gegeben, filtriert, und das wäßrige Gemisch sorgfältig mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
das 3-Carboxy-4-hydroxydiphenylacetylen gewonnen.
Beispiel 25 Herstellung von 5-(p-ffluor-ß-phenäthyl)-salicylsäureainid
Ein Gemisch aus S-Cp-Fluor-ß-phenäthylJ-salicylsäuremethylester
und konzentrieren! Ammoniumhydroxyd (5-facher Überschuß)
wird bei 100 0C in einem geschlossenen Rohr 6 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zugegeben, und das
5-(p-Pluor-ß-phenäthyl)-salicylsäureamid wird gewonnen.
Wenn Monomethylamin, Dimethylamin, A'thylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin und dgl. anstelle von Ammoniumhydroxyd
verwendet werden, werden die entsprechenden substituierten Amide erhalten.
' ,- Beispiel 26
• Herstellung von N,N-Diäthylaminoäthyl-5-(p-fluorbenzoyl)-
salicylat ·
Zu einem Gemisch aua 0,01 Mol 5-?(p-3?luorbenzoyl)-salicylsäu-'
re und 0,01 Mol Ν,Ν-Diäthyläthanolamin in wasserfreiem Tetra-
! ' · ■ -29- ■' ■ ■ ' -
009882/2269
·,*« "... ; ; 30 2°31224
hydrofuran wird eine Lösung aus 0,0.1 Hol Ν,Ν-Dicyclohexyl-.
carbodiimid in einem Minimum des gleichen Lösungsmittels gegeben. Das Gemisch wird verschlossen, gut geschüttelt, una
man läßt es über Nacht stehen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert, das "Piltrat wird im Vakuum konzentriert,
der Rückstand wird zwischen Äther und 1 n-Chlorwasserstoffsäure
verteilt, die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht wird einmal mit Äther gewaschen und
mit gesättigter Natriumb'icarbonatlösung basisch gemacht.
Nach -Extraktion mit Chloroform und anschließendem Entfernen des Chloroforms im Vakuum (Hochvakuumpumpe zur Entfernung
von Spuren des Ausgangsamins) erhält man" Ν,Ν-Diäthylaminoäthyl-5-(p-fluorbenzoyl)-salicylat.
Beispiel 27
Herstellung "von Natrium-5-(p-fluorbenzoyl)-salicylat
Lösungen aus 0,001 Mol 5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäure
in Methanol und 0,001 Mol Natriumhydroxyd in Wasser
werden vermischt, unter Bildung einer Lösung erhitzt, filtriert, und "das Piltrat wird im Vakuum konzentriert,
wobei Natrium-5-(p-fluorbenzoyl)-salicylat zurückbleibt.
Wenn Kaliumhydroxyd· anstelle von Natriumhydroxyd in dem
obigen Beispiel verwendet wird, wird das entsprechende Kaliumsalz erhalten.
-30 -
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•1384-2'- 3
¥enn zwei Äquivalente der obigen Basen verwendet werden,
werden die entsprechenden Dinatrium- und Dikaliumsalze
erhalten. '
werden die entsprechenden Dinatrium- und Dikaliumsalze
erhalten. '
Beispiel 28 _ ■
benzoyl)-salicylsäure
0,001 Mol Ν,Ν,-Diäthyläthanolamin in 5 ml Äther werden zu
einer unter Rühren gehaltenen lösung aus 0,001 Mol 5-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure
in Chloroform-Methanol gegeben, man hält das erhaltene Gemisch eine Stunde unter Rühren,
das Salz wird gesammelt oder das Lösungsmittel im Yakuum
entfernt, und man erhält das Diäthylaminoäthanolsalz der
5-(p-Pluorbenzoyl)-salicylsäure.
Wenn Piperidin, Morpholin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin,
N-Methylmorpholin, Tributylamin oder andere organische
Amine anstelle von Diäthyläthanolamin in dem obigen Beispiel verwendet werden, wird das entsprechende Salz
erhalten.
erhalten.
- 31 009882/2269
2Q31224
13 842 &
Beispiel 29
Herstellung von N-(4-Aoetoxy-5-oarboTi]etlioxybenzhydryliden)-p-fluoranilin.
id
1,5 ral Bortrifluoäätherat werden zu eina? Lösung aus 0,05 Mol 2-Acetoxy-5-benzoylbenzoat und 0,08 Mol frischdestilliertem p-Fluoranilin in 20 ml Chloroform·bei Raumtemperatur zügegeben, und man läßt das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während eines ausgedehnten Zeitraums unter Rühren stehen. Palis notwendig werden zusätzliches Chloroform und eine geringe Menge Methanol zugegeben. Das Gemisch wird filizLertj der Filterkuchen mit frischem Chloroform gewaschens das Chloroform abfiltriert, konzentriert und getrocknet, und man erhält N-(4~Aeetoxy»3-carbomethoxybenzhydryliden)-=p-· fluoranilin.
1,5 ral Bortrifluoäätherat werden zu eina? Lösung aus 0,05 Mol 2-Acetoxy-5-benzoylbenzoat und 0,08 Mol frischdestilliertem p-Fluoranilin in 20 ml Chloroform·bei Raumtemperatur zügegeben, und man läßt das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während eines ausgedehnten Zeitraums unter Rühren stehen. Palis notwendig werden zusätzliches Chloroform und eine geringe Menge Methanol zugegeben. Das Gemisch wird filizLertj der Filterkuchen mit frischem Chloroform gewaschens das Chloroform abfiltriert, konzentriert und getrocknet, und man erhält N-(4~Aeetoxy»3-carbomethoxybenzhydryliden)-=p-· fluoranilin.
- 32 009882/22
Claims (1)
- 842 ■ ** 24. JuniPatentansprücheΛ Verbindung der allgemeinen Formelworin ■·■■-.R einen Hydroxy-, Amino- niederen Alkoxy-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-, Di-niedrigalkylamino-niedrig-alkylamino-, Di-niedrig-alkylamiho-niedrig-alkoxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy—niedrig-· alkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, niederen Alkanoylamino-niedrig-alkoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, H-Piperidino-j Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest,Rp Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest,R^ Wasserstoff, einen Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl- oder Alkoxyrest undX einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyl·^, halogen-,' Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylaruino-, Acylamino-, Mercapto-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, Sulfonamido-, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-- 33 0 0 9 8 8 2 / 2 2 Ö 9 bad original13 842araino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, Alkoxyniedrig-alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercapto-niedrig-alkyl--, Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxy-, Carbatnoyl-, Aryl-, Aralkyl-9 Aryloxy- oder Aralkoxyrest undY einen Methylen-, Carbonyl-, Yinylen-, Äthylen-9 Äthinylen- oder Imidocarbonylrest bedeuten,,
rait der Maßgabe, daß die ORg-ßruppe stets in ortho-Stellungzu der C-R- Gruppe steht und daß der Rest X nicht Halogen sein kann, wenn Y ein Methylenrest ist.2. Verbindung der FormelworinR einen Hydroxy-= oder niederen Aminorest» R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest9 Rx Wasserstoff^ einen niederen Alkylrestj Halogenrest, Σ Wasserstoff j einen niederen. Alkoxy-,, Halogen-^ Halogen= aiedrig-alkyl- oder Di-niedrig-alkylarainorest und Ϊ einen Methylen·= 9 Carbonyl-8 Vinylene9 A'thylen- oder Ith^nylenrest bedeuten^ und deren pharmazeutisch vertrag=' lieh© Additionssalze9mit &ΦΤ Maßgabe, daß die ORg^ßrupps stets in ortho-StellungL daS X keinHalogenatora ists13 842 ■ .wenn Y ein Methylenrest ist. ■ ·3. 4-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure4. 5-(p-Fluorbenzoyl)-salicylsäure ·5. 4-(p-iTuorphenaeetyl)-salicyl säure 6^. 5-(p-I1luorplienacetyl)-salicylsäure7. 5-(p-ß-Phenäthyl)-salicylsäure8. 5-(p-Pluorstyryl)-salicylsäure9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelworin . 'X einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di-niedrig-alkylämino-, Acylamino-, Mercapto-, niederen Alky!mercapto-, niederen Alkylsulfi^nyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuIfonamid>, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-alkyl-, niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, Alkoxy-niedrig-alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen AlkylKercapto-niedrig-alkyl-, Cyano-, Carboxy-,009882/226913 842Carboalkoxy-, Carbamoyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-oder Aralkoxyrest,
Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen-9 · ■ "Äthinylen- oder Imidocarbonylrest und R, V/asserstoff, einen Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,mit der,Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in ortho-Steilung au der Carboxygruppe steht-,· dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelX9 I und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,, mit Kohlendioxyd bei erhöhten (Temperaturen und Drücken umgesetzt wird«10. Entzündungshemmend©β Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der FormelWorinR einen Hydrö3sy=9 Amino·= 9 niederen Alkoxy= 9 niederen Al]sylsmino-=(, Di=niedrig«=alkylamino»?3615 842 0+Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy-niedrig-älkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy-, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, niederen Alkanoylamino-niedrig-alkoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrig-alkyläminorest, ,Rg Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest,R, -Wasserstoff, einen Halogen-, Halogen-rniedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyolo-niedrig-alkyl- oder Alkoxyrest,X Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylaraino-, Di-niedrig-alkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Mederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuIfon- : amido-, SuIfinylainido-, Amino-niedrig-alk'yl-,niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-nieTtig-alkyl-, Alkoxy-niedrig-aikyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercapto-niedrig.-alkyl-, Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxy-, Carbamoyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest undY einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, A'thylen, lthinylen- oder Imidocarbonylrest bedeuten,mit der Maßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in ortho-Stellungzu der C - R Gruppe steht und daß X kein Halogenatom ist,wenn Y ein Methylexirest ist.11. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel- 37 -009882/226913842C-Rworin.X Wasserstoff, einen niederen Alkoxy-, Halogen-, Halogen-'niedrig-alkyl- oderDi-niedrig-alkylaminorest und
Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Ithylen- oder· Äthinylenrest,R Hydroxy.. oder einen Aminorestj,
R2 Wasserstoff oder, einen niederen Alkylrest und
R, Wasserstoff, einen niederen Alkyl-j, oder Halögenrest be deuten und deren pharmazeutisch nieht-toische Additions salze,mit der.Maßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in ortho-Stellung zu C-R Θ^β^ΐ UH·^ daß X kein Halogenrest ist, wenn Y
ein Methylenrest ist«,12. Pharmazeutische -Zubereitung, gekennzeichnet durch wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formelworin, Rednea Hydroxy-^ einea AaainQ-9 niederen ll^oxy--, niederen , Di-niedrig-a. '»009882/2289.13 842 ■ Ο9amino-niedrig-alkyl-* Di-niedrig-alkylamino-niedrigalkylamino-, Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkdxy-, Hydroxy-niedrig-alkoxy-, Polyhydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy-niedr'ig-alkoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy-, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, niederen Alkanoylamino-niedrig-alkoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Hydroxy-niedrig-alkylaminorest,R« Wasserstoff, einen Acyl-, niederen Alkyl- oder Alkoxy- - carbonylrest, ·R, Wasserstoff, einen Halogen- Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkyl-, Cyclo-niedrig-alkyl oder Alkoxyrest,X Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen-, Halogen-niedrig-alkyl-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfinyl-, niederen Alkylsulfonyl-, SuI-fonamido-, Sulfinylamido-, Amino-niedrig-alkyl-, niederen Alkylamino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl—,-Alkoxy-niedrig-'alkyl-, Mercapto-niedrig-alkyl-, niederen Alkylmercapto-niedrig-alkyl-, Cyano-, Carboxy-, Garboalkoxy-, Carbaraoyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy» oder Aralkoxyrest undY einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen-, lthinylen- oder Imidocarbonylrest bedeuten,mit derQMaßgabe, daß die ORp-frruppe stets in ortho-Stellung zu der q _ j> ~ Gruppe steht und daß X kein Halogenatoin ist,wenn Y ein Methylenrest ist, als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.13. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch wenigstens eine 1.-* Verbindung der folgenden Pormel- 39 -009882/226913 842 WworinX Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, .. "Halogen-, Halogen-niedrig-Alkyl- oder Di-niedrig-alkylaminorest,Y einen Meöylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen- oder Ä'thinyl enr e s t,R einen Hydroxy- oder Arainorest,Rg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest undR, Wasserstoff, einen Halogen- oder niederen Alkylrest "bedeuten und deren pharmazeutisch nicht-toxische Additionssalze, . .mit derAMaßgabe, daß die ORg-Gruppe stets in ortho-Stellung zu der C-R- Gruppe steht und daß X kein Halogenatom ist, wenn Y ein Methylenrest ist, als einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen träger.14. Verbindung der IOrmelCOOHworin X Wasserstoff- und Halogenatome und Y einen Methylen-, Carbonyl-, Vinylen-, Äthylen- undjÄthinylenrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in ortho-Stel-zu
lung/der Carboxygruppe steht,.- 40 -009882/226915 84215. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel . ■.COOH\v y*sGS •(1-2)worin X Wasserstoff- und Halogenreste und Y einen Methylen-, Carbonyl-, · Vinylen-, Äthylen- und Äthinylenrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe stets in ortho-Stellung zu der Carboxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel(1-2)mit Kohlendioxyd bei erhöhten !Temperaturen und Drücken umgesetzt wird.- 41 -009882/2269
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