DE2062956A1

DE2062956A1 - 4(und 5 ) (substit Phenyl) phenyl essigsauren und Verfahren zu deren Her stellung

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Publication number: DE2062956A1
Application number: DE19702062956
Authority: DE
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-12-22
Filing date: 1970-12-21
Publication date: 1971-06-24
Also published as: GB1315830A; NL7017781A; AU2326070A; FR2081392A1; US3671580A; FR2081392B1

Description

4(und 5-)-(substit.-Phenyl)-phenylessigsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biphenylverbindungen, ein Verfahren zum Behandeln von Entzündungen unter Verwendung dieser Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung. Spezieller ausgedrückt, betrifft die vorliegende Erfindung substituierte 4-(oder 5-)-(Phenyl)-phenylessigsäuren, -ester,-amide, -anhydride und nicht-toxische, pharmazeutisch-annehmbare Salze davon. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der folgenden Formel:

OE^

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Hierin bedeuten:

^X(i-5) ^Hal°6^en (Chlor, Brom, Fluor und Jod); R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom und Pluor),

Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl und dgl.) oder Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Butoxy und dgl.)5

R Hydroxy, Amino, Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Ithoxy,

Butoxy, Pentoxy und dgl.)» Niedrigalkylamino (Methylamino, Propylamino, Pentylamino und dgl.), Di-(niedrigalkyl )-amino (Dimethylamino, Dibutylamino, Pro- W pylpentylamino und dgl.), Diniedrigalkylaminoniedrig-

alkylamino, Diniedrigalkylaminoniedrigalkoxy, Hydroxyniedrigalkoxy, (3-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy und dgl.), Polyhydroxyniedrigalkoxy (2,3-Dinydroxypropoxy, 2,$,4,5»6-Pentahydroxyhexyloxy und dgl.), Hiedrigalkoxyniedrigalkoxy (Äthoxyäthoxy), Phenyl-niedrigalkoxy (Benzyloxy, Phenyläthoxy und dgl.), Phenoxy, substituiertes Phenoxy (wie Niedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Benzyloxy«-2-earboxy-4-(4'-fluorphenyl), Niedrigalkanoylamino-niedrigalkoxy, Hydrazino, (Hydroxylamino), N-Morpholino, N-(4~Niedrigalkyl-piperidino)-N-Z^-(hydroxyniedrigalkyl)-piperidino7» (Hydroxylniedrigalkyl)-amino oder ein natürlich vorkommender Aminosäurerest mit Verknüpfung am N, wie Glycin, Phenylalanin, Prolin, Methionin und Taurin;

R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl und dgl.), Niedrigalkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl.), oder Niedrigalkenyl (wie Allyl, Butenyl und dgl.); und

R, Wasserstoff, 3-Niedrig-alkenyl, 3- und 4~Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Benzyl oder Halogen.' Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch nicht-toxischen Salze der Säure (wie die Ammonium-, Alkali-

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(Na, K) und Erdalkali-(Ca, Ba, Mg), Amin-, Aluminium-, Eisen-, Cholin-, Glucosamin- und S-Methy1-methionin-Salze, Piperazin-, Diniedrigalkylaminoniedrigalkanol-, Chloroquin- oder Hydroxychloroquin-Verbindungen und dgl-7; das Anhydrid der genannten Säuren sowie die gemischten Anhydride aus den genannten Säuren und 2-Acetoxy-phenyl-essigsäure.

Unter den bevorzugteren Aspekten der vorliegenden Erfindung bedeuten:

R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder

Niedrigalkoxy, insbesondere Methoxy; E. Hydroxy oder Amino, insbesondere Hydroxy; Ep Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl, insbesondere Acetyl} E, Wasserstoff oder Niedrigalkyl; X Chlor oder Fluor, insbesondere Fluor, wobei X in der 4-Stellung des Phenylanteils steht.

Eepräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sindι 2-Hydroxy-4(oder iO-C^-'-fluorphenyl^phenylacetamid;

2-Hydroxy-4(oder 5)-(4·' -fluorphenyl)-3-methylphenylacetamid;

2-Acetoxy-4(oder 5)-(^/*-^l-fluorphenyl)-phenylacetamid; 2-Acetoxy-4(oder 5)-(^z^^l~flu.orphenyl)-phenylacetmorpholidj

2-Hydroxy-4(oder 5-)-(^'-fluor-2'-methoxypheny1)-phenylessigsäure ;

2-Acetoxy-4-(oder 5-)-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-phenylessigsäure;

2-Hydroxy-4(oder 5)-(4-'-fluor-2'-methylphenyl^phenylessigsäure;

2-Acetoxy-4(oder 5)-(1-^l-fluor-3^l-methylphenyl)-phenylessigsäure;

2-Hydroxy~3-allyl-4-(oder 5)-(^'-fluorphenyl)-phenylessigsäure; und

2-Hydroxy-3-propyl-4(oder 5)-(4' -fluoi^phenyl)-phenyleseigaäure.

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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln von Entzündungen "bei Patienten unter Verwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung als aktiver Bestandteil.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Herabsetzung von Entzündungen und zur Erleichterung von Schmerzen bei solchen Erkrankungen, wie rheumaartiget* Arthritis» Gsteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, verwendet werden. Ausserdem weisen die erfindungsgemässen Verbindungen bessere Wirksamkeit bei denselben Dosierungsniveaus als Verbindungen ähnlicher Art, die zum bekannten Stand der Technik gehören, auf und zeigen ein geringeres Auftreten von Nebenwirkungen.

Die Verbindungen der Formel I haben auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit und werden, wenn sie wegen dieser Wirkungen Verwendung finden, in derselben Weise und in denselben Dosierungsbereichen verabreicht und angewandt, als wenn mit ihnen Entzündungen behandelt werden, wie weiter unten erörtert wird.

Die Behandlung von Entzündungen gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt, indem den Patienten ((Eier oder. Mensch) oral, parenteral, lokal oder rektal ein Mittel, das eine Verbindung der Formel I, insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen in einem nicht-toxischen, pharmazeutischannehmbaren !Träger enthält, vorzugsweise in tabletten- oder Kapselform verabreicht wird.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein· Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispiel»

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haft für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Verzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryl-distearat, allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch nützlichen Mittel sind verwendbar. Wenn ein fester Träger verwendet wird, können die Mittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Bhomben, annehmen, die nach pharmazeutischen Standard-Methoden hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Cremes, Gele und Salben können in herkömmlicher Art und Weise für die lokale Verabreichung und Stuhlzäpfchen für die rektale Verabreichung hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen Mittel liegen in einer für die Behandlung von Entzündungen, d. h. für die Verminderung von Entzündungen ausreichenden Menge vor. Vorteilhafterweise enthält das Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, in eiaer Menge von etwa 1 mg bis 140 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 10 g Je Patient je Tag), vorzugsweise von etwa 2 mg bis 70 mg/kg Körpergewicht je Tag . (100 mg bis 5 g ^e Patient je Tag).

Das erfindungsgemässe Behandlungsverfahren umfasst die innerliche Verabreichung an einen Patienten (Tier oder Mensch) einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nicht-toxischen, pharmazeutischen Träger, wie oben beispielhaft angegeben. Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen sind in einer Menge von 1 mg bis

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140 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise von etwa 2 mg bis etwa 70 mg/kg Körpergewicht je Tag und insbesondere von 4 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht je Tag vorhanden. Die rascheste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung erhält man bei einer oralen Verabreichung einer Tagesdosierung von etwa 4 bis 10 mg/kg/Tag. Es versteht sich jedoch, dass das Dosisniveau, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben werden, für jeden speziellen Patienten von der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch sind viele andere Faktoren, welche die Wirkungen von Heilmitteln verändern, vom Fachmann bei der therapeutischen Verwendung von Medizinen, insbesondere von denjenigen der Formel I in Rechnung zu stellen, z. B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Verabreichungsdauer, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Heilmittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Heftigkeit der speziellen Erkrankung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder aus. einem Biphenylphenol oder aus Ausgangsstoffen der folgenden Art hergestellt werden:

fl-5)

Hierin bedeutet

A ein Alkalimetallion, und die Symbole X, R, und R haben die früher angegebenen Bedeutungen.

Einige dieser Verbindungen !werden aus den einzelnen Phenyl-'! enteilen der oben angegebenen Ausgangsstoffe durch die gut-

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bekannte Gomberg-Reaktion hergestellt. Andere verlangen, wenn der Biphenyl-Anteil bekannt ist, die geeigneten Reaktionen, um, wenn erforderlich, die funktionelle Gruppe wie auch die Netallsalze zu erhalten. Jedoch können sämtliche Verbindungen erhalten werden, indem zunächst eine Anilinverbindung, die eine X- und, wenn gewünscht, eine R-Gruppe enthält, hergestellt wird, danach die Gomberg-Heaktion mit Nitrobenzol oder Anisol oder einem R_x substituierten Nitrobenzol oder Anisol durchgeführt wird und nachfolgend entweder die Nitrogruppe oder die Methoxygruppe (aus Nitrobenzol oder Anisol) der so hergestellten Biphenylverbindung umgesetzt wird, um das Alkalisalz-Ausgangsmaterial zu erhalten. Beispielsweise kann 2-Fluor-5-nitroanilin zu dem entsprechenden 2-Fluor-J?-nitrophenol diazotiert werden, das seinerseits unter Bildung des entsprechenden 3-Alkoxy-4~fluornitrobenzols alkyliert werden kann, und schliesslich kann die Nitrogruppe reduziert werden, um die geeignete Anilinverbindung zu erhalten, die für die Gomberg-Reaktion benötigt wird. (Wenn wie in diesem zitierten Beispiel die Benzolverbindung eine Alkoxygruppe enthält, wird die Gomberg-Reaktion mit Nitrobenzol durchgeführt.) Die methoxysubstituierte Anilinverbindung wird dann in Gegenwart von Isoamylnitrit mit Nitrobenzol umgesetzt. Die so erhaltene Nitrobiphenylverbindung kann leicht zu der Aminoverbindung reduziert und nachfolgend zu der entsprechenden Hydroxyverbindung diazotiert werden. Venn die bei der Gomberg-Reaktion verwendete Anilinverbindung keinen Alkoxy-Substituenten aufweist, kann sie andererseits auch statt mit Nitrob.enzol mit einem Alkoxybenzol umgesetzt werden. Unter Anwendung dieser Arbeitsweise kann die nach der Gomberg-Reaktion erhaltene Alkoxybiphenyl-Verbindung in einem Schritt, beispielsweise durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure in die entsprechende Hydroxy-biphenyl-Verbindung umgewandelt werden.

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Obgleich die oben angegebene Reaktionsfolge angewandt werden kann, wenn R* Methyl bedeutet_f wird, wenn R* Niedrigalkyl bedeutet, vorzugsweise der folgende Reaktionsablauf durchgeführtί Beispielsweise wird die erfindungsgemässe Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat-Verbindung zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Diese Alkoholverbindung wird dann acryliert, worauf die acylierte Verbindung nachfolgend zu dem entsprechenden 4~(4'-Elu.orphenyl)-2-methylphenylacetat hydriert wird. Diese Verbindung wird dann zu der entsprechenden Phenolverbindung verseift oder hydrolysiert, die ihrerseits mit Kohlendioxid zu der 5-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-benzbesäure umgesetzt wird. Weiterhin wird, wenn R, eine Niedrigalkenylgruppe sein soll, die folgende Arbeitsweise bevorzugt: Z. B. wird Methyl-5-(4'-fluorphenyl)-2-hydroxybenzoat mit Kaliumcarbonat in Aceton unter Bildung der entsprechenden 2-Allyloxy-Verbindung erhitzt. Dieses Produkt wird dann auf höhere Temperaturen erhitzt, um eine Umlagerung zu der entsprechenden 3-Allyl-2-hydroxy-Verbindung zu bewirken. Eine weitere Methode zur Herstellung eines R^-Alkyls besteht sodann beispielsweise in der Reduktion der oben angegebenen

3-Allyl-Verbindung zu der entsprechenden 3-Propyl-Verbindung, Ausserdem kann die oben erwähnte 3-Allyl-Verbindung mit Kaliumhydroxid erhitzt werden, damit sich eine Doppelbindung verlagert und die J-Propenyl-Verbindung bildet.

Bei der oben erwähnten Gomberg-Reaktion erhält man eine Mischung der Isomeren der Bipheny1-Verbindung; daher ist eine chromatographische Trennung erforderlich, um die gewünschten 4-(und 5-)-(substit.-Phenyl)-benzol-Verbindungen in reiner Form zu erhalten.

Die wie oben beschrieben erhaltenen (substit.-Phenyl)-pheno!-Verbindungen können dann nach irgendeiner bekannten Methode, z. B. durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel, in das entsprechend©

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Alkalisalz übergeführt werden.

Die Benzoesäure-Verbindungen können aus der vorher hergestellten Alkaliphenolat- oder Phenol-Verbindung hergestellt werden. Die Herstellung dieser Säureverbindungen erfolgt durch Anwendung der bekannten Kolbe-Schmidt-Arbeitsweise durch Einführung von Kohlendioxid. In dieser Stufe wird das Phenolat mit Kohlendioxid oder das Phenol mit Kohlendioxid in Gegenwart eines Alkalicarbonate umgesetzt. Viele der Säuren, die durch diese Erfindung nicht beansprucht werden, können als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemässen, neuartigen Ester und Amide verwendet werden. Das Verfahren kann wie folgt dargestellt werden;

ViL

COOH

Äquivalente: Wie früher angegeben.

Reaktionen und Bedingungen:

Stufe (1):, Umsetzung mit Kohlendioxid bei erhöhten Temperaturen (oberhalb 75° 0> vorzugsweise oberhalb

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10O⁰C) mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (oder im Falle, dass ein Lösungsmittel verwendet wird, ist jedes beliebige, hochsiedende, inerte Lösungsmittel brauchbar), bis die Umsetzung praktisch vollständig ist; und nachfolgendes Ansäuern des fieaktionsgemisch.es.
Stufe (2): Umsetzung mit Kohlendioxid in Gegenwart eines

Alkalicarbonate, wie Kalium-, Natrium- und ■ dgl», insbesondere Kaliumcarbonat, οsi erhöhten Temperaturen (oberhalb 75° C,vorzugsweise ober™, halb 100° C) mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (oder im Falle, dass ein Lösungsmittel verwendet wird, ist jedes beliebige, hochsiedende, inerte Lösungsmittel brauchbar), bis die Umsetzung praktisch vollständig ist; und nachfolgendes Ansäuern des

Die Reaktionsstufen (1) und (2) sind die bekannte Kolbe-Schmidt-Reaktion. Da die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, kommem für die vorliegende Erfindung nicht nur die speziell gezeigte Arbeitsweise, sondern alle anderen Variationen dieser Stufe der Umsetzung mit Kohlendioxid, die sämtlich zum bekannten Stand der Technik gehören, in Betracht.

Die erfindungsgemässen Phenylessigsäure-Verbindungen können hergestellt werden, indem die entsprechende Hydroxybenzoesäure mit einem Niedrigalkansäureanhydrid (vorzugsweise Essigsäureanhydrid) in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwefelsäure-, Pyridin, p-Toluolsulfonsäure und dgl. (vorzugsweise Pyridin), bei irgendeiner geeigneten Temperatur von Raumtemperatur bis zu erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen) unter Bildung der gewünsch-

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ten Hg-Verbindung umgesetzt wird, die dann die Arndt-Erstert-Synthese unter Bildung der gewünschten Essigsäure-Verbindung erfährt. Diese Synthese umfasst drei Stufen;

(1) Bildung des Säurechlorids durch Umsetzung der Benzoesäure mit irgendeinem geeigneten Chlorid der Formel SOGl₂I K)Cl, oder B-COCIi wobei fi - Alkyl, Aryl oder Eeteroarylj

(2) Umsetzung des Säurechlorids mit Diazomethan zu einem Diazoketonj und

(3) Umlagerung des Diazoketone unter Stickstoffverlust in Gegenwart eines Katalysators (Silber, Platin oder Kupfer). ¹In Gegenwart von Wasser bildet sioh eine Säure, in einem ,Alkohol ein Ester, und ein Amid ergibt sich, wenn Ammoniak verwendet wird.

Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen 1L· eine solche Gruppe bedeutet, dass die Endverbindung ein Ester ist (d. h. 3L· ■ Alkoxy), werden nach irgendeiner Veresterungsarbeitsweise unter Verwendung eines Veresterungsmittels, das die geeignete H^-Gruppe enthält, hergestellt. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Phenylessigsäure-Verbindungen mit dem geeigneten Niedrigalkanol (vorzugsweise Methanol) bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., unter Bildung der gewünschten R.-Verbindung umgesetzt werden.

Diejenigen j erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R. eine solche Gruppe bedeutet, das die Endverbindung ein Amid ist (d. h. R. β Amino), können ebenfalls nach irgendeiner geeigneten Amidierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise kann die Phenylessigsäureverbindung (vorzugsweise

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der Methyl- oder Äthylester) mit Ammoniak, Ammoniumhy^roxid oder einer Amin-Verbindung bei irgendeiner geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur) umgesetzt werden. Wenn die Aminogruppe erwünscht ist, wird die Reaktion vorzugsweise mit Ammoniak in einer Bombe bei !Temperaturen oberhalb 100° 0 durchgeführt, um die gewünschte iL-(Amino)-Verbindung zu bilden. Wenn ein Amid, das sich von einer Aminosäure ableitet, erwünscht ist, wird vorzugsweise die nachstehende Reaktionsfolge eingehalten: Die Phenylessigsäure-Endverbindung wird mit Isobutyl-chlorcarbonat zu dem gemischten Anhydrid umgesetzt. Diese Verbindung ih-) rerseits wird mit dem gewünschten Aminosäureester umgesetzt und anschliessend unter Bildung des gewünschten Amids hydrolysiert.

Die Endverbindung, bei der R^ Niedrigalkanoyl (vorzugsweise Acetyl) bedeutet, kann nach irgendeiner geeigneten Alkanoylierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise können die entsprechende Hydroxyphenylessigsäure, der entsprechende Ester oder das entsprechende Amid (vorzugsweise der Ester) mit einem Niedrigalkansäureanhydrid (vorzugsweise Essigsäur eanhydrid) in Gegenwart eines Katalysator, wie Schwefelsäure, Pyridin, p-Toluolsulfonsäure und dgl (vorzugsweise Pyridin), bei irgendeiner geeigneten Temperatur (Raumtem-" peratur bis erhöhte Temperaturen), vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, unter Bildung der gewünschten R~-Verbindung umgesetzt werden.

Die Endverbindung, bei der Rg Niedrigalkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, kann nach irgendeiner geeigneten Alkylierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise können die entsprechende Hydroxyphenylessigsäure, der entsprechende Ester oder das entsprechende Amid (vorzugsweise Ester) mit einem Di-(niedrigalkyl)-sulfat (vorzugsweise Dimethylsulfat) . in Gegenwart einer Base (wie eines Alkalicarbonate) bei ir-

- 12 - " 10 9 8 2 6/1956 ^0RIGINAL

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gendeiner geeigneten Temperatur (Baumtemperatur bis Rückflusstemperatur, aber vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflusstemperatur) umgesetzt und nachfolgend das Reaktionsgemisch, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl., angesäuert werden, um die gewünschte Ro-Verbindung zu bilden.

Diejenige Endverbindung, bei der Rp Niedrigalkenyl (vorzugsweise Allyl) bedeutet, kann ebenfalls durch irgendeine geeignete Alkylierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise können die Hydroxyphenylessigsäure, der Ester oder das Amid (vorzugsweise der Ester) mit einem Alkenylhalogenid in Gegenwart einer Base, die ein anorganisches Kation enthält, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Natriumcarbonat und dgl., in einem inerten Lösungsmittel, das mindestens eine geringe Solubilisierung bewirkt ßale Dioxan, Tetrafuran, Niedrigalkanol, Dimethoxy-äthan, Aceton und dgl. (vorzugsweise ein Niedrigalkanol, wie Methanol)7» hei irgendeiner geeigneten Temperatur (Raumtemperatur bis erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen) unter Bildung der gewünschten Rp-Verbindung umgesetzt werden.

Die Salze der erfindungsgemässen Säure-Endverbindungen können nach irgendeiner der bekannten Methathese-Arbeitsweisen hergestellt werden. Beispielsweise kann die Phenylessigsäure-Verbindung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Bariumhydroxid und dgl., umgesetzt werden. Die erfindungsgemässen Anhydride können nach irgendeiner der zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen hergestellt werden.

Diese Verbindungen, die R^- und Rg-Gruppen enthalten, die eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können in beliebiger Reihenfolge hergestellt werden. Die B^-Gruppe kann an das Molekül gebracht werden, und danach kann der Rp-

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Substituent angebracht werden, oder man kann zunächst die Rg-Verbindung herstellen und danach die R^-Gruppe anbringen. Die Rangfolge dieser Reaktionen ist nicht kritisch; sie können in jeder beliebigen gewünschten Art und Weise ausgeführt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung: .

Beispiel 1

4- (4-' -Fluorphenyl )-anilin

Eine Lösung von 3 g 4'-Fluor-4-nitrobiphenyl in 125 ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,81 kg/cm^ (4-0 p.s.i.) unter Verwendung von 100 mg eines Platinoxid-Katalysators durch Wasserstoff reduziert. Nachden die benötigte Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird das Gemisch filtriert und mit $0 ml 2,5n-Chlorwasserstoffsäure YerLutn-'; .jßd die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft« Each dem Waschen des Rückstandes mit Äther wird der Rückstand in Methanol gelöst, filtriert und mit überschüssigem Äther verdünnt. Der. Niederschlag, 4-(4'-Fluorphenyl)-anilin-hydrochlorid, wird filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

Beispiel 2

2',3',4',5',6'-Pentafluor-4-nitrobiphenyl und 2',3',4',5',6'-Pentafluor-3-nitrobiphenyl

Eine Mischung aus 7,5 g Pentafluoranilin, 200 ml Nitrobenzol und 9,0 g Iso-amyl-nitrit wird so lange auf dem Wasserdampfbad erwärmt, bis eine heftige Reaktion, bei der sich Gas entwickelt, einsetzt. Man lässt die Gasentwicklung ohne Erhitzen weitergehen, bis sie nachgelassen hat, und erhitzt das Gemisch dann auf dem Wasserdampfbad weitere 3 Stunden lang.

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Der Nitrobenzol-tJberschuss wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zur Gewinnung des gewünschten Isomeren durch Eluieren aus einer Silicagelsäule unter Verwendung von Petroleum-Benzol gereinigt. Man erhält 2',3',4*,5',6'-Pentafluor-4-nitrobiphenyl und 2¹,3',4',5',6'-Pentafluor-3-nitrobiphenyl.

Wenn man bei dem oben beschriebenen Beispiel 2-2?luoranilin anstelle von Pentafluoranilin verwendet, erhält man 2'-Fluor~ 4-nitrobiphenyl und 2'-i^lluor-3-nitrobiphenyl.

Wenn man bei dem oben beschriebenen Beispiel anstelle von Nitrobenzol 2-Nitrotoluol, 2-A* thyl-nitrobenzol, 2-Methoxynitrobenzol, 2-Äthoxy-nitrobenzol, 2-Chlor-nitrobenzol, 2-Brom-nitrobenzol, 3-Nitrotoluol, 3~Äthylnitrobenzol, 3-Methoxy-nitrobenzol, 3-Äthoxy-nitrobenzol, 3-0hlor-nitrobenzol oder 3-Brom-nitrobenzol verwendet, erhält man die entsprechenden 2- und 3-Alkyl-, Halogen- oder Alkoxy-biphenyle.

Wenn man bei dem oben beschriebenen Beispiel anstelle von 4-Fluor-2-methoxyanilin und Nitrobenzol 4-Fluoranilin und 2-Methyl-nitrobenzol verwendet, erhält man 4'-Fluor-3-methyl- ^-nitrobiphenyl und ^■^t-i^lluor-4-methyl-3-nitrobiphenyl.

Beispiel^

4-(Pentafluorphenyl)-anilin

Eine Mischune aus 5 g 2¹,3/ ,4'»5¹,6'-Pentafluor-4-nitrobiphenyl in 250 ml Äthanol wird unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur unter Verwendung von 0,5 g eines Palladium-(5 %)-auf-Holzkohle-Katalysators durch Wasserstoff reduziert. Nachdem die gewünschte Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird das Gemisch filtriert und der Katalysator mit frischem Äthanol gewaschen. Die Äthanollösung wird dann im

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Jb

Vakuum eingeengt und der Rückstand aus wässrigem Äthanol, umkristallisiert. Man erhält 4~(Pentafluorphenyl)-anilin.

Wenn man in den oben beschriebenen Beispielen anstelle von 2^ι,5'Λ',5'_ί6·-Pentafluor-4-nitrobiphenyl 2'-Fluor-4-nitrobiphenyl verwendet, erhält man 4-(2'-Fluorphenyl)-anilin.

Wenn man anstelle von 2'-Fluor-4~nitrobiphenyl 2'-Fluor-3-nitrobiphenyl gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, erhält man 3-(2'-i¹luorphenyl)-anilin.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man in dem oben beschriebenen Beispiel 2 anstelle von 2',3',4·',5',6'-Pentafluor-4-nitrobiphenyl das aus Beispiel 2 erhaltene 4-'-]?luor-2-methyl-3-nitrobiphenyl verwendet, 2-Methyl-3-(4'-fluorphenyl)-anilin.

Wenn man die aus Beispiel 2 erhaltenen 2- und 2-Alkyl-, Halogen- oder Alkoxy-biphenyle anstelle von 4-'-i'luor-2-methoxy-4-nitrobiphenyl in dem oben beschriebenen Beispiel verwendet, erhält man die entsprechenden 2- oder 3-Alkyl-, Halogen- oder Alkoxy-anilin-Verbindungen.

Beispiel 4

3-(3'-Ghlor-4'-fluorphenyl)-anisol und 4-(3'-Ghlor-4'-fluorphenyl)-anisol

Eine Mischung aus 8,0 g 3-Chlor-4-fluoranilin, 200 ml Anisol und 9iO g Iso-amyl-nitrit wird auf dem Wasserdampfbad so lange erwärmt, bis eine heftige Reaktion unter Gasentwicklung einsetzt. Man lässt diese Gasentwicklung ohne Erhitzen fortschreiten, bis sie nachgelassen hat, und erhitzt dann das Gemisch auf dem Wasserdampfbad weitere 3 Stunden lang» Der Anißolübersc3h.uss wird im Vakuum entfernt und der Rück-

1 0 9 8 2 8 /1 9 B 8 ' original, imspected

stand an einer Silicagei: cule unter Venrendung von Petroleum-Benzol als Eluierungsmittel Chromatograph!ert. Man erhält 3-(3'-Ghlor-4'-fluorphenyl)-anisol und 4-(3'-Cnlor-4-fluorphenyl)-anisol«

Wenn man anstelle von 3-Chlor-4-fluoranilin in dem oben beschriebenen Beispiel 2-Chlor-4-fluoranilin, 2,4-Bifluoranilin und 5-Fluoranilin verwendet» erhält man das entsprechende 3-(und 4-)-(2'-Chloi>-4^l-fluorphenyl)-anisol, 3-(und 4-)-(2',4'-Difiuorphenyl)-anisol und 3-(und 4-)-(3'-ΪΊαοΓ-phenyl)-anisol.

Venn man anstelle von Anisol in dem oben beschriebenen Beispiel 2-Methylanisol, 2-Äthylanisol, 2-Benzylanisol, 3-Methylanisol, 3-Äthylanisol, 3-Benzylanisol, 2-Ohloranisol, 2-Bromanisol, 3-Chloranisol oder 3-Bromanisol verwendet, erhält man die entsprechende 2- oder 3-Alkyl-» Benzyl- oder Halogen-substituierte Biphenyl-Verbindung.

Beispiel 5

i\. ' - (5' -Chlor-4·' -f luorphenyl )-phenol

Eine Lösung von 2,1 g 4-(3'-0hlor-4^l-fluorphenyl)-anisol in 50 ml siedender Essigsäure 'wird mit 5 ml Jodwasserstoffsäure versetzt, und das Sieden wird 3 Stunden lang fortgesetzt. Wasser wird zugefügt und das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das 4-(3'-Chlor-4'-fluorphenyl)-phenol kristallisiert. Weitere Reinigung wird dann durch Umkristallisieren des, Feststoffes aus wässrigem Äthanol erzielt. Man erhält 4- ( 3' -Chlor-4' -f luorphenyl)-phenol.

Wenn man anstelle von 4-(3'-Chlor-4-'-fluorphenyl)-anisol in dem oben beschriebenen Beispiel das aus dem Beispiel 4 erhaltene 4-(2'-Chlor-4'-fluorphenyl)-anisol, 3-(2',4¹-Difluorphenyl)-anisol und 4-(3'-ffluorphenyl)-anisol verwen-

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det, erhält man das entsprechende 4-(2'-Chlor-4'-fluorphenyl)-phenol, 3-(2',4'-Di^luorphenyl)-phenol und 4-(5'<■» ]j^lluorphenyl)-phenol.

Venn man anstelle von 4-(3'-Chlort'-fluorphenyl)-anisol in dem oben beschriebenen Beispiel die aas Beispiel 4 ©rhaltene 2- oder 3-Alkyl~_t Benzyl- oder Halogen- substituierren Biphenyl-Verbindungen verwendet» erhält man die entsprechende 4-(substit.-Phenyl)-2- oder 3-allcyl··» -ibenZyl- oder -halogen-phenol-Verbindung·

Beispiel 6

4~(4'-ffluorphen:7l)-T>henol

Eine Lösung von 32,66 g 4~(4'-Fluorphenyl)-anilin in 120 ml Eisessig wird auf 10 bis 12° 0 abgekühlt. Zm dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 12,25 S Satriumnitrit in 120 ml ■ Wasser unter Fihren ;.Tid beständigem Abkühlen zugefügt. 5 Minuten nach, ^j, Sugaoe wird die Suspension des Diazoniumacetats langsam au einer siedenden Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Nach der schliesslichen Zugabe des Diazoniumsalzes wird ^ die Suspension weitere 5 Minuten lang gekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und der Kuchen im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,07 g 4-(4'-I'luorphenyl)-phenol (Fp 152 bis 161° C).

Wenn man anstelle von 4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-anilin in dem oben beschriebenen 'Beispiel das aus Beispiel 3 erhaltene 4-(2^l-Fluorphenyl)-anilin, 3'-(?entafluorphenyl)-anilin und 3-(4'-Fluor-3^l-methoxyphenyl)-anilin verwendet, erhält man das entsprechende 4-(2'-Fluorphenyl)-phenol, 3-(Pentafluorphenyl)-phenol und 3-(4'-Fluor-3'-niethoxyphenyl)-pheiiol. , ·

- 18 109826/1966

/3

Venn man anstelle von 4-(4'-Fluorphenyl)-anilin in dem obenbeschriebenen Beispiel die aus Beispiel 3 erhaltenen Alkyl-, Halogen- oder Alkoxy-anilin-Verbindungen verwendet, erhält man die entsprechende 2- oder 3-Alkyl-, Halogen- oder Alkoxy -phenol-Verbindung.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle von Fluorphenyl)-anilin in dem oben beschriebenen Beispiel das aus Beispiel 3 erhaltene 2-Methyl-4-(4^l-fluorphenyl)-anilin verwendet, 2-Methyl-4-(4·' -fluorphenyl)-phenol· ■

Beispiel 7

2-Hydroxy-^-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure

Eine Mischung aus 10 g 4-(4^l-i'luorphenyl)-phenol und 2?,2 g Kaliumcarbonat wird unter einem Druck von 91 kg/cm und bei einer Temperatur von 175° C Kohlendioxid ausgesetzt. Die bei dieser Reaktion mit Kohlendioxid erhaltene, dunkle Masse wird in 300 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst, und die beiden Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2,5>n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dieses Gemisch wird filtriert und der Kuchen im Vakuum getrocknet. Man erhält 5»32 g des rohen Produktes. Das rohe Produkt wird aus Benzol-Methanol umkristallisiert und liefert 2,7 g Material (Fp 200 bis 204° C). Eine weitere Kristallisation dieses halbreinen Materials aus Benzol-Methanol ergibt analytisch reine 2-Hydroxy-5~(4-'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp 199 bis 203° C).

Wenn man anstelle von Ar-(V-Fluorphenyl)-phenol in dem oben beschriebenen Beispiel das aus Beispiel 5 erhaltene 4--(3¹-Chlor-4'-fluorphenyl)-phenol, 4-(2'-Chlor-4-'-fluorphenyl)-phenol, A~(2',4-'-Difluorphenyl)-phenol und 4~(3'-Fluor-

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phenyl)-phenol und das aus Beispiel 6 erhaltene 4'-(2·- Fluorphenyl)~phenol und 4-(Pentafluorphenyl)-phenol verwendet, erhält man die entsprechende 2-Hydroxy-5-(3'-chlor-4^l-fluorphenyl)-'benzoesäure, 2-Hydroxy-5-(2'-chlor-4'-:fluorphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure (Ip 210 bis 211° C)₁. 2-Hydroxy-5-(3'-fluorphenyl)-benzoesäure (Ip 196 bis 197° C), 2-Hydrbxy-5-(2'-fluorphenyl)-benzoesäure (Fp 201 bis 20$° 0) und 2-Hydroxy-5-(pentafluorphenyl)-benzoesäure (Fp 241 bis 243° C).

Wenn man die J-(oder 4-)-(substit.-Phenyl)-2-oder J- -benzyl- oder -halogen-phenol-Verbindungen des Beispiels 5 oder die 2- oder 3-Alkyl-, Halogen- oder Alkoxy-phenol-Verbindungen des Beispiels 6 anstelle von 4-(4'-Fluor-2'-methoxyphenyl)-phenol bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, erhält man 2-Hydroxy-3-niethyl-4(und-5-)-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-äthyl-4(und-5)-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-methoxy-4(und -5)-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-äthoxy-4(und-5)-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-chlor-4(und-5)-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-brom-4(und-5)-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-4-methyl-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-4-äthyl-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-4-methoxy-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-4-äthoxy-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-4-chlor-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl )-benzoesäure, 2-Hydroxy-4-brom-5-(4'-fluor-2'-methoxyphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-niethyl-4(und-5)-(3'-chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-äthyl-4(und-5)-(3'-chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-benzyl-4-(und-5)-(3'-chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-chlor-4(und-5)-(3'-chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-3-brom-4(und-5)-(3'-chlor-4'-fluorphenyl)-

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benzoesäure, 2~Hydroxy-4-methyl-5-(2'~chloi^4^l-fluorphenyl)·-' benzoesäure, 2-Hydroxy-4-äthyl-5-(2^l-chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure, 2-Hydroxy-4-benzy 1-5(2'~chlor-4^f--fluorphenyl)-· benzoesäure, 2-E^droxy-4-chlor-5-(2'-ohlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure bzw. 2-I^droxy-4-brom-5~(2'-chlor-4'-fluorphenyl)-benzoesäure.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle von 4-(V-Fluorphenyl)-phenol in dem oben beschriebenen Beispiel das aus Beispiel 6 erhaltene 2-Methyl-4-(4'-fluorphenyl)~phenol verwendet, 2-B^rdro3cy-5-(4'-fluorphenyl)-5-metliyl-benzoesäure.

Beispiel 8

2-Acetoxy-^-(4^>-fluorphenyl)-benzoesäure

Eine Lösung von 3,0 g 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure (Ip 134 bis 137° O-

Wenn man anstelle von 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure in dem obenbeschriebenen Beispiel die aus Beispiel 7

erhaltenen 2-Hydroxy-benzoesäure-Verbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden 2-Acetoxy-benzoesäure-Verbindungen.

In ähnlicher Weise erhält man die entsprechende 2-Propionoxy-Verbindung, wenn man Propionsäure-anhydrid anstelle von.Essigsäureanhydrid verwendet.

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Beispiel 9 2-Acetoxy-5~(p-flüorphenyl)-'benzoylchlorid

Eine Mischung aus 4,3 6 2-Acetoxy-5-(p-fluorphenyl)-benzoesäure und 40 ml Thionylchlorid wird 30 Minuten lang auf dem Wasserdampfbad unter Rückfluss gekocht. Sas Beakti©nggemisch wird im Vakuum eingeengt, 50 ml Benzol werden zugefügt und diese Lösung wird im Vakuum eingeengt» Das erhaltene öl wird im Vakuum getrocknet und ergibt 4,4- g 2-Acetoxy-5-(P"ilnorphenyl)-l)enzoyl-chlorid.

Wenn man die 2-Acetoxy-4(oder-5)-(phenyl)-benzoesäuren des Beispiels 8 bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, erhält man das entsprechende Benzoylchlorid.

Beispiel 10

4-Ac etoxy- 3r,dia2om^hyl^arbojayl-4' °f luorphenyl

Eine Lösung von 4<Λ ₆ 2-Aceto3£y-5-(p-fluorphenyl)-benzoylchlorid in 40 ml trockenem Äther wird langsam dem Diazomethan zugegeben, das aus 7,0 g N-Nitrosomethy !harnstoff hergestellt worden ist und in 350 ml Äther enthalten ist. Das Reaktionsgemisch wird langsam trübe; es wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf das halbe Volumen eingeengt und abgekühlt, und der Niederschlag wird gesammelt. Man erhält 2,4 g 4-Acetoxy-3-diazomethylcarbonyl-4'-fluorbiphenyl in zwei Kristallanschüssen.

Wenn man irgendeines der Benzoylchloride des Beispiels 9 bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Verwendet, erhält man das entsprechende Diazoketon. .

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""«!ρ ί -«ρ ι revisrw T"

Beispiel 11

5-(p-Pluorphenyl)-2-hydroxyphenyl-essigsäure

Eine Lösung von 2,4 6 ^-Acetoxy-J-diazomethylcarbonyl-A·'-fluorbiphenyl in 25 ml warmem Dioxan wird langsam zu einer Mischung aus 100 ml Wasser, 0,8 g Silberoxid, 1,6 g Kaliumcarbonat und 0,8 g Natriumthiosulfat, die auf 65 bis 70° 0 erhitzt worden ist, gegeben. Das Gemisch wird, nachdem die Zugabe beendet ist, $0 Minuten lang bei 65 bis 70° C gehalten und dann 1 bis 2 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, abgekühlt und mit konzentrierter Salpetersäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 829 mg rohes Produkt. Durch Umkristallisieren aus Toluol erhält man 0,54- g reine 5-(p-i^lluorphenyl)-2-hydroxyphenyl-essigsäure.

Wenn man irgendeines der nach der Arbeitsweise des Beispiels

10 hergestellten Diazoketone bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, erhält man die entsprechenden 4-(oder 5-)-Phenyl-2-hydroxyphenyl-essigsäure.

Beispiel 12 Natrium-2-hydro'xy-5~(^/t-'-fluorphenyl)-phenylacetat

Eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Hydroxy-5-(4-'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure und 0,1 Mol'Natriumhydroxid in 100 ml Wasser wird 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt. Man erhält Natrium-2-hydroxy-5-(4·'-fluorphenyl)-phenylacetat.

Wenn man anstelle der 2-Hydroxy-5-(4·'-fluorphenyl^phenylessigsäure in dem oben stehenden Beispiel die aus Beispiel

11 erhaltenen Phenylessigsäure-Verbindungen verwendet, er-

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hält man die entsprechenden Natriumsalze«

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle von Natriumhydroxid in dem oben beschriebenen Beispiel Cholin, Glucosamin, S-Methy!methionin, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Bariumhydroxid, Calciumhydroxid, Piperazin, Chloroquine, Hydroxychloroquine, Dimethylaminoathanol und Magnesiumhydroxid verwendet, das entsprechende Cholin-, Glucosamin-, S-Methyl-methionin-, Kalium-, Ammonium-, Barium-, Calcium-, Piperazin-, Chloroquin-, Hydroxychloroquin-, Dimethylaminoathanol bzw..Magnesiumsalz.

Beispiel 13

A. Methyl^-hydrpxy^-C^-'-fluorphenyl^phenylacetat

Eine Lösung von 0,01 Mol 2-Hydroxy-5-(4-'.-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure in 20 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und zwischen Wasser und Äthylacetat (75 * 150 ml) verteilt, und die organische Schicht wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingeengt. Man erhält Methyl-2-hydroxy-5-(4-'-fluorphenyl)-phenylacetat.

Wenn man anstelle von 2-Hydroxy-5-(^z'-^l-fluorphenyl)-phenylessigsäure in dem oben beschriebenen Beispiel die aus Beispiel 11 erhaltenen Phenylessigsäure-Verbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden Methylester.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle von Methanol in dem oben beschriebenen Beispiel Äthanol und n-Butanol verwendet, die entsprechenden Äthyl- und n-Butyl-ester.

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B. Phenyl-2-hydroxy~5- (4' -f luorphenyl)--phenylacetat

Eine Mischung aus 0,01 Mol 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure, 2,8 g Phenol und 1,7 S Phosphoroxychlorid wird so lange auf 114° C erhitzt, bis sich kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das erhaltene feste Material wird in verdünnter Natriumcarbonatlösung digeriert, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält Phenyl-2-hydroxy-5-(^/t-'-fluorphenyl)-phenylacetat.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man anstelle von 2-Hydroxy-5-(V-fluorphenyl^phenylessigsäure eine äquivalente Menge an 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure verwendet, Phenyl-2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-phenylacetat.

C. ß-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4^l-fluorphenyl)-phenylacetat-hydrochlorid

Eine Mischung aus 0,0175 Mol 2-Hydroxy-5-(4'~fluorphenyl)-phenyl-essigsäure und 2,4 g Kaliumcarbonat in 50 ml Isopropanol wird 1/2 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Man erhält 3,0 g (0,0175 Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid. HCl wird zugefügt, und das Gemisch wird unter Rühren 15 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Äthyläther verteilt. Die Ätherschicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis auf ein kleines Volumen verdampft. Dann wird trokkenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung eingeleitet, und der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Aceton/Äthylather umkristallisiert. Man erhält ß-Diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-phenylacetathydrochlorid.

- 25 -

109826/1958

Beispiel N,N-Dimethyl-2-hydroxy-5-(^z<-^t-flüorph.eiiyl)~phenylacetaiiiid

Eine Mischung aus 0,01 Mol Methyl-2-hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-phenylacetat und 20 ml Dimethylamin wird in einer Bombe 4- Stunden lang bei 100° C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die Bombe geöffnet und das überschüssige Dimethylamin entfernt. Der Rückstand wird dann aus Benzol umkristallisiert. Man erhält N,N-Dimethyl-2-hydroxy->-(V-fluorphenyl)-phenylacetamid. ,

Wenn man anstelle von Methyl-2-hydroxy-5-(V--fluorphenyl)-, benzoat in dem oben beschriebenen Beispiel die aus Beispiel 1J erhaltenen Phenylessigsäure-methylester verwendet, erhält man die entsprechenden Ν,Κ-Dimethylbenzamid-Verbindungen.

Beispiel 15

^—■■im——mn in mm ^n ii m ii B ι ι Mnnnmniiiiiiniiiii. um ι · sieaeassssSÜiJa

2-Acetoxy-^—(4',-fluorphenyl)-phenyl-essiKsäure-anhydrid

Eine Lösung von 0,01 Mol 2-Acetoxy-4-(4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure und 0,01 Mol (Thionylchlorid in 30 ml trockenen Benzols wird so lange erwärmt, bis die Bildung des substituierten Benzoylchlorids vollständig ist. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt und einer Lösung von 0,01 Mol 2-Acetoxy-4~(4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure und 0,01 Mol Pyridin in 30 ml Benzol zugefügt. Dag Gemisch wird bei Baumtemperatur übernacht gerührt und filtriert, und das illtrat wird mit kalter, verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Benzols wird das Produkt aus Benzol-Hexan umkrisfcallisiert.

Andererseits kann das Anhydrid auch dadurch hergestellt wer-

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den, dass 0,02 Mol 2-Acetoxy-4~(V-fluorphenyl)-phenylessigsäure und 0,01 Hol Dicyclohexylcarbodiimid in 20 Teilen Tetrahydrofuran 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, dann das Reaktionsgemisch, filtriert und das liltrat eingeengt werden.

Wenn man anstelle der 2-Acetoxy-4-(4'~fluorphenyl)-phenylessigsäure-Pyridin-Lösung in dem oben beschriebenen Beispiel eine Lösung von 2-Acetoxy-phenylessigsäure in Pyridin verwendet, erhält man das gemischte Anhydrid .aus 2-Acetoxy-4-(4^l-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure und 2-Acetoxyphenyl-essigsäure.

Beispiel 1.6

Aus den nachfolgenden Bestandteilen wird eine trockengefüllte Kapsel hergestellt:

2-Acetoxy-5-(4-'-fluorphenyl)-phenylessigsäure 300 mg

Maisstärke 150 mg

Gab-o-sil . 5 mg

Sterotix 15

Eine trockengefüllte Kapsel kann hergestellt werden, indem die folgenden Verbindungen anstelle von 2-Acetoxy-5-(^/l·¹-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure als aktive Bestandteile verwendet werden:

2-Hydroxy-4(oder -5)-(4^l-fluorphenyl)-phenylessigsäure\ 2-Acetoxy-4(oder -5)-(2',4'-difluorphenyl)-phenyl-essigsäure; 2-Hydroxy-3-methyl-4(oder-5)-(4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure ;

Phenyl-A-(oder -5)-(4'-fluorphenyl)-2-hydroxy-phenylacetat} 2-Hydroxy-4(oder -5)-(3'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure} oder irgendeine andere der in der Beschreibung gezeigten, bevorzugten Verbindungen.

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Venn Kapseln mit geringerer Wirksamkeit hergestellt werden sollen, kann die Kapselgrösse herabgesetzt oder die Menge der Maisstärke erhöht werden.

Beispiel 17

Komprimierte Tabletten werden mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Acetoxy-5-(4·' -fluorphenyl ^phenylessigsäure 300 mg

Maisstärke 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Magnesiumstearat 3 nig

Tabletten der oben angegebenen Art können hergestellt werden, indem die folgenden Verbindungen anstelle von 2-Acetoxy-5~ (4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure als aktive Bestandteile verwendet werden:

2-Hydroxy-4-(oder -5)~(^'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure; 2-Acetoxy-4(oder -5)-(2',4'-difluorphenyl)-phenyl-essigsäure; 2-Hydroxy-3-methyl-4-(oder -^-(^'-fluorphenyl^phenylessigsäure;

Phenyl-4(oder -5)-(4'-fluorphenyl)-2-hydroxy-phenylacetat; W 2-Hydroxy-^(oder-5)-(3^l-flüorphenyl)-phenyl-essigsäure;

oder irgendeine andere der in der Beschreibung gezeigten, speziell bevorzugten Verbindungen.

Tabletten, die eine andere Wirksamkeit besitzen, können durch Abänderung der Täblettengrösse in dem notwendigen Umfange hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

in der bedeuten«

X Halogen;

R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy;

H_x. Hydroxy, Amino, Medrigalkoxy, Diniedrigalkylamino· niedrigalkoxy, Hydroxyniedrigalkoxy, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino. Polyhydroxyniedrigalkoxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy, Phenylniedrigalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, wobei die Substituenten Niedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino_f Niedrigalkanoylamino, Benzyloxy-2-carboxy-4-(4·- fluorphenyl), Niedrigalkanoylaminoniedrigalkoxy, Diniedrigalkylaminoni edrigalkylamino, Hydrazino, Hydroxylamin, N-Morpholino, N-(4-Niedrigalkylpiperidino), N-^-(Hydroxyniedrigalkyl)-piperidinQ7, Hydroxyniedrigalkylamino, ein Best einer natürlich vorkommenden Aminosäure mit Verknüpfung am Stickstoff oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino sind j
Rg Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder Niedrigalkenylj und

B, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy» Benzyl, Niedrigalkenyl oder Halogen;

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13071

sowie die pharmazeutisch nicht-toxischen Salze der Säure, die Anhydride der Säuren und die gemischten Anhydride aus den Säuren und 2-Acetoxybenzoesäure.

2* Verbindungen der formel:

in der bedeuten:

X Chlor oder Fluor; R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Medrigalköxyj

R. Hydroxy oder Amino; Rp Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl; R, Niedrigalkyl oder Wasserstoff; sowie die pharmazeutisch nicht-toxischen Säureaddi· tionssalze davon.

3· Verbindungen der Formell

OH₂-C-OH

in der bedeuten:

R Methyl oder Methoxy; R₂ Wasserstoff oder Acetyl;

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15071

R, Wasserstoff oder Methyl;

sowie die pharmazeutisch nicht-toxischen Säureaddi tionssalze davon.

4. 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure. 5· 2-Hydroxy-4-(4'-fluorphenyl)-phenyl-essigsäure.

J&. Verfahrenes um Behandela^JEoa^-BrtatlliaunRen, dadi

kennzeichnet, dass man einem Patienten eine thea tisch wirksame Menge einer Verbindung der Eorprels

E.

CH₂C-R₁

in der "bedeuten:
X Halogenj
R Wasserstoff,
Hydroxy, Amino
niedrigalkoxy,
amino, Dinie

R,

Medrigalkyl oder Hi edrigalkoxy$ 'edrigalkoxy, Dini edrigalkylaminordroxy—niedrigalkoxy, Niedrigalkyl-.galkylamino, Polyhydroxyniedrigalk-

oxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy, Phenylniedrigalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, wobei die Substitue/ten Niedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino,

Lkanoylamino, Benzyloxy-2-carboxy-4-(4·'-f luorpjienyl) , Niedrigalkanoylaminoniedrigalkoxy, Diniediagalkylaminoniedrigalkylamino, Hydrazino, Hydroxylamino, N-Morpholino, N-(4-Niedrigalkylpip^ridino), N-^5-(Hydroxyniedrigalkyl)-piperidinQ7_> rdroxyniedrigalkylamino, ein Reet einer natürlich

- 31 -109826/1956

in der bedei

R Methylyoder Methoxy;

R₀ Wasserstoff oder Acetyl;

iserstoff oder Methyl;
Boyde der pharmazeutisch nicht-toxischen Säureadditions-"dHve^nvorabroi oht.

9· Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung der Formel:

in der bedeutens

X Halogen;

R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy J

R« Hydroxy, Amino,Niedrigalkoxy, Diniedrigalkylarainoniedrigalkoxy, Hydroxyniedrigalkoxy, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Polyhydroxyniedrigalkoxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy, Phenylniedrigalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, wobei die Substituenten Niedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino, Nie-

- 33 109826/1956

13071

drigalkanoylämino, Benzyloxy-2-carboxy-4~(4 '-fluorphenyl), Niedrigalkanoylaminoniedrigalkoxy, Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino, Hydrazino, Hydroxyl amino, N-Morpholino, N-(4--Niedrigalkylpiperidino), H-/Jl·-(Hydroxyniedrigalkyl)-piperidino7» Hydroxyniedrigalkylamino, ein Best einer natürlich vorkommenden Aminosäure mit Verknüpfung am Stickstoff oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino sind} Ho Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder

Niedrigalkenyl; und
R, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Kiedrigalkoxy, Benzyl, Niedrigalkenyl oder Halogen;

einem pharmazeutisch nicht-toxischen Salz der Säure, einem Anhydrid der Säuren oder einem gemischten Anhydrid aus den Säuren und 2-Acetoxybenzoesäure als aktivem Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischannehmbaren Träger.

10. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung der Formel j

Β.

in der bedeuten:

X Chlor oder iluorj

R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxyj H^ Hydroxy oder Amino j

Bp Wasserstoff oder Medrigalkanoyl j Βχ Niedrigalkyl oder Wasserstoff;

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20Ö2956

oder einem pharmazeutischen, nicht-toxischen Säureadditionssalz davon als aktivem Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung der Formel:

in der bedeuten:
H Methyl oder Methoxy;
Eg Wasserstoff oder Acetyl;
H, Wasserstoff oder Methyl;

oder einem pharmazeutisch, nicht-toxischen Säureadditionssalz davon als aktivem Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren (Präger.

12* Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formelι

(1-5)

in der bedeuten:
X Halogen;

K Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Medrigalk· oxy;

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R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder

Niedrigalkenyl; und
R, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Benzyl, Niedrigalkenyl oder Halogen;

der pharmazeutiscli nicht-toxisehen Salze der Säure, der Anhydride der Säuren und der gemischten Anhydride aus den Säuren und 2-Acetoxybenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) eine Phenylbenzoesaure mit einem Chlorid, und zwar mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Verbindungen der Formel R-GOGl, in der R Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, umsetzt;

(b) das in der Stufe (a) gebildete Säurechlorid mit Diazomethan zu einem Diazoketon umsetzt; und

(c) das Diazoketon unter Verlust von Stickstoff unter Bildung einer Phenylessigsäureverbindung der Formel I umlagert.

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