DE2031223A1 - Pharmazeutische Massen mit einem Ge halt an tncyclischen Carbonsauren - Google Patents
Pharmazeutische Massen mit einem Ge halt an tncyclischen CarbonsaurenInfo
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Description
Patentanwälte
Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Han«·- Λ' Γ '
...
...
13.843
Merck & Co., Ino.
Rahway, New Jersey, V. St. A.
Rahway, New Jersey, V. St. A.
Pharmazeutische Massen mit einem Gehalt an tricyclischen Carbonsäuren
Die Entwicklung entzündungshemmender Verbindungen ergab in
den letzten beiden Jahrzehnten das Anwachsen einer grossen Vielzahl neuer Arzneimittel. Die meisten dieser Arzneimittel
waren Steroide der 11-oxygenierten Pregnanreihe. Obgleioh
diese hochwirksam sind, besitzen sie den Nachteil, dass sie
viele Nebenwirkungen auslösen. Es besteht auf dem Markt ein *
Bedarf an gleichwirksamen Verbindungen von niohtsteroider Natur
mit weniger Nebenwirkungen. '
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Massen, die als einen aktiven Bestandteil eine substituierte, trioyolische
Carbonsäure aufweisen sowie ein Verfahren zur Behandlung von
009887/203?
Entzündungen unter Anwendung dieser Verbindungen„ Einige
dieser Verbindungen haben auch eine antipyretische, anal»
getische, diuretische, antifibrinolytisshe und hypoglykämische
Wirkung. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Massen* die als einen aktiven Bestand*-
teil eine substituierte, tricyclisehe Carbonsäure, einen
-ester, -amid, -anhydrid oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten» Noch
genauer betrifft die Erfindung pharmazeutisch© Massen, die als einen aktiven Bestandteil ©ine Verbindung der folgenden
allgemeinen Formel aufweisen?
G - R
(D
R einen Hydroxy-* Amino-, niederen Alkoxyrest (z. B, einen
Methoxy-, Äthoxy-, Butoxy-^ Fentoxyrest. und dergleichen),
einen niederen Alkylaminorest.(Methylamin©-# Propy!amino»,
Pentylaminorest und dergleichen) 9 einen Di»(niedrigalkyl)-aminorest
(einen Dimetliylamlno»s Dibutylamino-^
Propylpentylamlnorest und dergleichen) a Di-niedrigßlkylamino-niedrig=>alkylamino-s
Di-niedri alkoxy-^. Hydroxy-2ai@drigalk@2syr©st C
84-3 3 -
2-Hydroxypropoxy-, 4-Hydroxybutoxyrest und dergleichen),
Polyhydroxy-niedrigalkoxyrest (2,3-Dihydroxypropoxy-,
2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyloxyrest und dergleichen), niederen Alkoxy-niedrigalkoxyrest (Äthoxyäthoxyrest),
Aryl-niedrigalkoxyrest (Benzyloxy-, Phenäthoxyrest und
dergleichen), Phenoxyrest, substituierten Phenoxyrest (25. B. einen niederenAlkoxy-, Di-niedrigaZkylamino- und
niederen Alkanoylaminophenoxyrest), Carboxy- und Carboniedrigalkoxyrest,
niederen Alkanoylamino-niedrigalkoxy-, Hydrazino-, Hydroxylamino-, N-Morpholino-, N-(4-niedrig-Alkyl)-piperidino-,
N-(4~Hydroxy-niedrigalkyl)- -
piperidino-, (Hydroxy-niedrigalkyl)-aminorest und/oder
einen natürlich vorkommenden Aminosäurerest mit Bindung am Stickstoffatom, z. B. Glykokoll, Phenylalanin, Prolin,
Methionin und Taurin,
Hp Wasserstoff, einen Acylrest (vorzugsweise einen niederen
Acylrest, z. B. einen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylrest und dergleichen), Alkylrest (vorzugsweise
einen niederen Alkylrest,z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest und dergleichen) oder einen Alkoxycarbonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxycarbonylrest, z. B. Methoxycarbonyl-,
A'thoxycarbonylrest und dergleichen),
X Wasserstoff, einen Halogenrest (z. B. Chlor, Brom, Fluor f
oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor), Halogenalkylrest (vorzugsweise einen Halogen-niedrigalkylrest, z. B.
Trifluormethylrest und dergleichen), Alkoxyrest (vorzugsweise
einen niederen Alkoxyrest, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Butoxyrest und dergleichen), Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Di-niedrigalkylaminorest (vorzugsweise
Dimethylamino-, Dibutylamino-, Propylpen· ylaminorest
und dergleichen), Acylaminorest (vorzugsweise einen niederen Acylaminorest, z. B. Formylamino-, Acetylamino-,
Propionylamino-, Butyrylaminorest und derglei-
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13 843 ^
chen), Mercapto-, Alkylmercaptorest (vorzugsweise einen
niederen Alkylmercaptorest„ z« Bo Methylmercapto=·,
Äthylmercaptorest und dergleichen), Alkylsulfinylrest
(vorzugsweise einen niederen Alkylsulfinylrest, z. B. ·
einen Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Butylsulfinylrest
und dergleichen)■ oder einen Alkylsulfonylrest
(vorzugsweise einen niederen Alkylsulfonylrest, z. B.-Methylsulfonyl-,
Ithylsulfonyl-t Butylsulfonylrest und
dergleichen) und
Y einen Carbyl™ oder Carbonylrest "bedeuten können, mit
Y einen Carbyl™ oder Carbonylrest "bedeuten können, mit
»der Massgabe, dass 0R0 und
0 d
It
C - R in ortho-Stellung zueinander stehen»
Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen sind folgendes
7-Fluor-2-hydroxyfluoren-/l-carbonsäure,
7-Fluor-2-hydroxyfluoren-3~carbonsäure?
7-Chlor-2-hydroxyfluoren-'1 -carbonsäure, 7-Chior-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
7-Methoxy-2-hydroxyfluoren-2-carbonsäure,ä
6-I1IuOr- 2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
6-I1I uor-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäure,
^ 7-I)iIIi6thylamino-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
7-Trifluormethyl-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäuret
7-Trifluormethyl-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
7-Fluor-2-hydroxyfluorenon-1-carbonsäure und -2-hydroxyfluorenon-3-carbonsäure»
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten (Tier oder Mensch) unter An
wendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung, als aktiven Bestandteil.,
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Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von
Entzündungen verwendet werden, wodurch bei Krankheiten, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus,
infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, Entzündungen herabgesetzt werden- und die Schmerzen aufhören.
Die Verbindungen der Formel I weisen auch antipyretische,
analgetische, diuretische, anti-fibrinolytische und hypo- ■
glykämische Wirksamkeit auf und können in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und angewendet werden, wie sie zur Behandlung von Entzündungen,
wie im folgenden erörtert, verwendet werden.
Die Behandlung von Entzündungen nach dem Verfahren der Erfindung
erfolgt durch orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung einer Zusammensetzung einer Verbindung
der Formel I, insbesondere der bevorzugten Verbindungen in einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger,
insbesondere in Tabletten oder Kapselform an Patienten.
Der nichttoxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise
ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk,
Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose,
Agar, Pectin, Cab-o-sil und Acacia. Beispiele für flüssige
Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In gleicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel
ein Zeitverzögerungsmaterial, z. B. Glyceryl-monostearat oder Glyceryl-distearat allein oder zusammen mit einem Wachs
enthalten.
Verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen können verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Zu-
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sammensetzungen die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern,
Pillen oder Pastillen annehmen, welche durch pharmazeutische Standard-Methoden hergestellt werden» Wird ein flüssiger
Träger verwendet, so kann die Zubereitung in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups oder einer flüssigen
Suspension vorliegen.» Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Gele zur topischen Verabreichung können in üblicherweise
hergestellt werden«
Die wirksamen Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemässen
Zusammensetzungen liegen in ausreichender Menge vor, um Entzündungen zu behandeln, do ho die Entzündung
herabzumindern» In vorteilhafterweise enthält die Masse den
aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, · in einer Menge von etwa 1 mg Ms 100 mg je kg Körpergewicht
je Tag (50 mg bis 7g 0© Patient 3® Tag), vorzugsweise von
etwa 2 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (100 mg bis
3 g je Patient de
Das erfindungsgemässe Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung
einer Verbindung der .Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nichttoxischen,
pharmazeutischen Träger, xfie vorstehend als Beispiel angegeben, an einen Patienten (Tier oder Mensch)» Die
Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders be=
vorsugten Verbindungen werden in einer Menge von 1 mg bis
100 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsx-feise von etwa 2 mg
bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht je Tag? insbesondere 4· mg
bis 20 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreichtο Die schnellste
und wirksamste, entzündungshemmende Wirkung wird durch
orale Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 4 bis 20 mg/kg/Tag erhalten= Es sei jedoch darauf hingewiesen,
dass, obgleich bevorzugte Bosierangsbereiche angegeben
werden, die DosierungshohQ für irgendeinen speziellen Patien·=
15 845 - η
ten von der Wirksamkeit der verwendeten speziellen Verbindung
abhängt. Auch andere Faktoren, welche die Wirkungen der Arzneimittel modifizieren, werden von den Fachleuten auf dem
Gebiet der therapeutischen Anwendung medizinischer Mittel, insbesondere solcher der Formel I, berücksichtigt, z. B. Alter,
Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneimittelkombination, Eeaktionsempfindlichkeiten und Ernsthaftigkeit der speziellen Krankheit.
Die Verbindungen der Erfindung können aus der folgenden Art
von Ausgangsmaterial hergestellt werden: ■■-.."
worin X und Y die vorstehend angegebene.· Bedeutung besitzen.
Die substituierten Fluorene und Fluorenone werden zu den
entsprechenden Aminofluorenonen und Fluorenaminen reduziert. Die Reduktion kann in irgendeiner geeigneten Weise erfolgen,
z. B. durch Erhitzen eines Gemische des entsprechend substituierten
Fluorens oder Fluorenons und eines Reduktionsmit- '
tels, z. B. Wasserstoff, Zinn(II)-chlorid, Zinkstaub, Raney- ™
Nickel oder Platin. Gegebenenfalls kann ein saures Medium zur Reduktion verwendet werden.
Wenn ein substituiertes Fluorenon das Ausgangsmaterial ist, können dessen entsprechende Aminofluorenone zu dem entsprechenden Fluorenamin in irgendeiner geeigneten Weise reduziert
werden. ,
Das substituierte Fluorenamin wird dann mit einem Alkali-
-7 -
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nitrit in Gegenwart einer starken Säure, ζ ο Bo Schwefelsäure,
Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, behandelt, wodurch
das entsprechende Fluorenol entsteht«
Die Säureverbindungen der Erfindung können durch Carboxylierung
des entsprechend substituierten Fluorenols hergestellt werden.'Dies kann durch Erwärmen des in geeigneter Weise
substituierten Fluorenols unter Druck mit Kohlendioxidgas erfolgen. Das Produkt kann dann aus dem Reaktionsgemisch
durch bekannte Methoden isoliert werden. Die Temperatur, bei der die Carboxyl!erungsreaktion stattfinden kann, liegt
bei 50 bis 300° C. Die Reaktion kann auch "bei Atmosphärendruck
bis zu hohem Druck erfolgen, vorzugsx-jeise jedoch bei
200° C und etwa 110 kg/cm2 (1.600 p.s.i.)·
Die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R ein solcher
Rest ist, dass das Endprodukt ein Ester ist (ά. h. R gleich Alkoxyrest), werden durch irgendein Veresterungsverfahren .
unter Anwendung eines Veresterungsmittels, das die entsprechende R-Gruppe enthält, hergestellt» Beispielsweise können
die Carbonsäureverbindungen der Erfindung mit dem entsprechenden niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol, bei erhöhten
!Temperaturen in Gegenwart einer starken Säure, l Bo
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-ütoluolsulfonsäure
und dergleichen, unter Bildung des gewünschten Esters umgesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R ein solcher
Rest ist, dass die Endverbindung ein Amid ist (do ho R ist·
ein Amino- oder substituierter Aminorest), können durch irgendeine geeignete Amidierungsreaktion hergestellt werden»
Z. B. kann die Carbonsäureverbindung, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester, mit Ammoniak, Ammoniumhydro2d.d oder
einer Aminoverbindung bei irgendeiner geeigneten Temperatur
- 8 - ■
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(Raumtemperatur bis lückflusstemperatur) umgesetzt werden. Wenn die Aminogruppe erwünscht ist, wird es bevorzugt, die
Reaktion mit Ammoniak in einer Bombe bei Temperaturen oberhalb von 100° C unter Bildung der gewünschten R (Amino)-Verbindung
durchzuführen. Wenn ein Amid erwünscht ist, dass sich von einer Aminosäure ableitet, führt man die folgende
Reaktionsfolge durch: Die Carbonsäure-Endverbindung wird mit
Isobutylchlorcarbonat.unter Bildung des gemischten Anhydrides
umgesetzt. Diese Verbindung wird wiederum mit dem gewünschten
Aminosäureester umgesetzt und anschliessend unter Bildung des gewünschten Amids hydrolysiert. ä
Die Salze der Endsäure-Verbindungen der Erfindung können durch
irgendwelche der bekannten, doppelten Umsetzungsverfahren
hergestellt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäureverbindung mit einer anorganischen Base, z. B. Natriumhydroxid,
EaIiumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid und dergleichen,
umgesetzt werden. Das Anhydrid der Erfindung kann durch irgendeines der bekannten Verfahren hergestellt werden.
Gegebenenfalls kann die substituierte Hydroxyfluorencarbonsäure zu der entsprechenden Hydroxyfluorenoncarbonsaure in
irgendeiner geeigneten Weise oxidiert werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Bei s ρ i el 1A
2-Amino-7-fluorfluorenon
Ein Gemisch aus 0,04MoI 7-Fluor-2-nitrofluorenon, 40,6 g
(0,18 Mol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat, 40 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Äthanol wird unter Rückfluss
■ ■ - 9 -
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und Eühren 1 Stunde erhitzt»
Das Gemisch wird dann gründlich abgeschreckt, das Aminhydro·=
chlorid abfiltriert und mit wenig kaltem, wässrigem Äthanolgewaschen»
Das freie 2-lmino™7-fluorfluorenon wird durch
Neutralisation mit wässrigem immoniumhydroxid freigesetzte Das Min wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen«,
Wenn 2-Chlor-5-ni't3?oili3-orenon, 4~F1uor-1 -methyl-5-nitrofluorenon,
2-Benzolsulfonyl-7-nitrofluorenon oder 2-p-Toluolsulfonyl~7-nitrofluorenon
anstelle von 8-Brom-2~nitrofluorenon
in dem obigen Beispiel veriirendet wird, wird das
entsprechende Aminofluorenon erhalten=,
Wenn 2-Cyclohexyl-7-nitrofluoren3 S-Brom-^-nitrofluoren',
5-Brom-2-nitrofluoren oder 2-Methansulfonyl-5-nitrofluoren
anstelle von 8-Brom-2=nitrofluoren©n in dem obigen Beispiel
verwendet wird, wird das entsprechende Flaorenamin erhaltene
7-Fluor-2-fluorenamin
Ein Gemisch aus 0,055 Mol 2-iminO'=7-flaorfluorenon, 26 g
rotem Phosphor, 35 ml 47%iger Jodwasserstoff säure und 300 ml
Eisessig wird 40 Stunden unter Biickfluss erhitzte
Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Huckstand wird mit 300 ml Wasser
verdünnt«. Das Gemisch wird aim Sieden erhitzt, heiss filtriert,
-und aas Filtrat wird mit wässrigem Immoniumhydroxid
neutralisiert«, lach gründlichem Abkühlen idrd das 7
2-fluorenamin abfiltriert und. -gut mit liasser gewaschen.
13 843 ft
Venn 4-Amino-7-hromfluorenon, 2-Amino^^-dichlorf luorenon
oder irgendeines der Aminofluorenone des Beispiels 1A anstelle von 2-Amino-8-bromfluorenon in dem oMgen Beispiel
verwendet wird, wird das entsprechende 3?luorenamin erhalten.
Hydroxyfluorenone, z. B. 4-Hydroxyfluorenon, 6-Methyl-2-hydroxyfluorenon
und 5 »6-Dimethyl-2-hydroxyfluorenon werden
zu den entsprechenden Pluorenolen mit Hydrazinhydrat und
Kaliumhydroxxd in Diäthylenglycol reduziert.
B ei spiel 1C
7-Fluor-2-fluorenol
Zu einer' unter Rühren gehaltenen, eisgekühlten Lösung aus
2,0 g (0,010 Mol) 7-Fluor-2-fluorenamin in 20 ml Essigsäure
und 60 ml Wasser werden aufeinanderfolgend 2 ml konzentrierte
Schwefelsäure und eine Lösung aus 1,0 g (0,015 Mol) Natriumnitrat in 10 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch kann sich
auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann langsam auf 80° erhitzt und "bei dieser Temperatur gehalten, bis die Stickstoff
entwicklung aufhört.
Das Gemisch wird gründlich gekühlt und 7-^luor-2-fluorenol
wird abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und aus wässrigem Alkohol umkristaliisiert.
Wenn 7-Brom-2-fluorenamin, 7-Chlor-2-fluorenamin, 7-Jod-2-fluorenamin,
7-Benzyl-2-fluorenamin, 7~P-Methylbenzyl-2-fluorenamin,
7-Wethansulfonyl-2-fluorenaminϊ 6-Chlor-2-fluorenamin,
6-I?luor-2-fluorenamin, 5-i1luor-2-fluorenamin,
5-Nitro-2-fluorenamin, 8-i1luor-2-fluorenamin, 6,7-Dichlor-2-fliuorenamin,5,7-Difluor-2-fluorenamin,
6,8-Difluor-2-fluorenamin
oder irgendeines der Fluorenamine nach den Bei-
■ - 11 -
0 0 9887/2037 '
spielen 1A und 1B anstelle von 7-Fluor-2-fluorenamin in dem
obigen Beispiel verwendet wird, wird das entsprechende Fluorenol
erhalten.
Beispiel 1D
7-ffluor-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäure und 7-Fluor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
10,Og (0,05 Mol) 7-i1luor-2-fluorenol werden in einer Lösung
aus 2,8 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxid in 7?5 ^l Wasser und
18 ml Äthanol gelöst; die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft»
Das sorgfältig getrocknete Kaliumsalz wird mit 27 g wasserfreiem Kaliumcarbonat innig gemischt, und das Gemisch wird
10 Stunden bei 1700 C unter Anwendung von trockenem Kohlendioxid
bei einem Druck von 50 At erhitzt.
Das Gemisch wird in 750 ml Wasser aufgenommen, und die erhaltene
Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und gründlich abgekühlt. Die gemischten Hydroxysäuren, 7-2J1IuOr-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäure
und 7-^1IuOr-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gut •gewaschen und durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol
getrennt.
Wenn 7-Amino-2-fluorenol, 7-Nitro-2-fluorenol, 7-Methoxy-2-fluorenol,
7-Acetyl-2-fluorenol, 7-Carboxy-2-fluorenol, 7-Carbomethoxy-2-fluorenol,
7-Carboäthoxy-2-fluorenol, 7-Methyl-2-fluorenol,
7-lthyl-2-fluorenol, 6-Nitro-2-fluorenol,
8-Methyl-2-fluorenol, 6-Amino-7-methoxy-2-fluorenol, 7-Brom-8-methyl-2-fluorenol,
6,7-Dimethyl-2-fluorenol, 7-Methoxy-6-
nitro-2-fluorenol oder irgendeines der 2-Fluorenole der
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13 843 4& -
Beispiele 1B und 1C anstelle von 7-I'luor-2-fluorenol in dem
obigen Beispiel verwendet wird, werden die entsprechenden
2-Hydroxyfluoren-1- und -3-carsonsäuren erhalten.
Wenn 1-Methyl-2-fluorenol oder 1^-Dimethyl^-fluorenol an~
stelle von 7-5'luor-2-fluorenol in dem obigen Beispiel verwendet
-wird, wird die entsprechende 2-Hydroxyfluoren-3-carbonsäure
erhalten.
Wenn 7-Amino-3-fluorenol, 7-Nitrö-3-fluorenoli 6~Chlor-9-trifluormethyl-3-fluorenol
oder 6-IPluor-9-tri fluorine thyl-3-fluorenol
anstelle von 7-Fluor-2-fluorenol in dem obigen Beispiel verwendet wird, wird die entsprechende 3-Eydroxy'-fluoren-2-carbonsäure
erhalten.
7-Fluor-2-hydroxyfluorenon-5-carbonsäure
Ein Gemisch aus 2,7 g (0,011 Mol) 7-Fluor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
7,5 g (0,025 Mol) Hatriumdichromat und
100 ml Eisessig wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und wird dann in 400 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert und dann in überschüssigem, wässrigern Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird filtriert und
das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach gründ
lichem Abkühlen wird 7-i>lu.or-2-hydroxyfluorenon-3-carbon-
* säure abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die substituierten o-Hydroxyfluorencarbonsäuren des '
Beispiels ID anstelle von 7-Fluor~2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden substituierten o-Hydroxyfluorenoncarbonsäuren
erhalten. ;
- 13--
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Beispiel 3
Beispiel 3
7-Fl^or-2-hydroxyfl^oren-3-carbonsäure--methylester.
Zu einem Gemisch aus 0,015 Mol 7-Fluor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
und 6,1 ml (0,15 Mol) absolutem Methanol ; werden langsam unter Bohren 0,6 ml konzentrierte Schwefelsäure
gegeben. Das Gemisch wird dann 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Methanol wird durch Eindampfen
im Vakuum entfernt, und der Bückstand wird unter Rühren mit 25 ml Eiswasser behandelt. Der 7-Fluor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure-methylester
wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird durch Umkristallisation
aus wässrigem Alkohol gereinigt.
Wenn Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder Benzylalkohol anstelle von Methanol in dem vorstehend
beschriebenen Verfahren eingesetzt wird, wird der entsprechende Ester erhalten.
Wenn die o-Hydroxyfluoren- und o-Hydroxyfluorenoncarbonsäuren
der Erfindung anstelle von 7-^1uor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
verwendet werden, werden die entsprechenden Ester erhalten.
7-Fluor-2-hydroxyfluoren-5-carbonsäure-amid
Ein Gemisch aus 0,003 Mol 7-i<luor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
30 ml wasserfreiem Benzol und 0,0033 Mol Thionylchlorid
wird 1 1/2 Stunden am Rückfluss gehalten und dann langsam zu einer kräftig gerührten, eisgekühlten Lösung aus
75 ml Ammoniumhydroxid zugegeben.
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Das Gemisch kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen, das
Benzol wird unter einem Stickstoffstrom entfernt und das
ausgefällte 7-Fluor-2-hydroxyfluoren-3-car'bonsäureamid wird
gesammelt und getrocknet.
Wenn wässriges Methyl-, Dimethyl-, Äthyl- oder Diäthylamin,
Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin anstelle von Ammoniak in der obigen Reaktion verwendet wird, wird das entsprechend
substituierte Amid erhalten. .
Wenn die o-Hydroxyfluoren- und o-Eydroxyfluorenoncarsonsäuren
der Erfindung anstelle von 7~i<lu.or-2-hydroxyfluoren-3-car'bpnsäure
verwendet werden, werden die entsprechenden Amide erhalten.
Beispiel 5
7-ffluor-2-methoxyfluoren-5-carbonsäure
O,010 Mol 7-Pluor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure-methylester,
23Ο mg (0,010 g-Atom) Natrium in 10 ml wasserfreiem Methanol
und 1,6 g (0,011 Mol) Methyljodid werden zusammen mehrere
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit
25 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit Natriumhydroxid
alkalisch gemacht, um nichtumgesetztes Ausgangsmaterial zu. lösen, und wird dann zweimal mit 25 nil Anteilen Äther extrahiert.
Die vereinigten, ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft
, wobei 7-*1luor-2-methoxyfluoren-3-earbonsäure-methylester
erhalten wird.
Der Ester wird unter Rückfluss durch 0,7 g (0,0125 Mol) Kaliumhydroxid
in 12,5 ml Alkohol hydrolysiert. Die Lösung ·
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wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Bückstand
in 25 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird filtriert and das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Die ausgefällte 7~^luor-2-methoxyfluoren-3~carbonsäure wird
abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert*
Venn Äthyljodid, Propyljodid, Butyljodid, tert„»Butyljodid,
Vinylbromid and Bensylchlorid anstelle von Methyljodid in
dem vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt werden,
wird das entsprechende Alkoxy-Derivat erhalten»
Wenn die o-Hydroxyfluoren- und o=-Hydroxyfluorenoncarbonsäureester
der Erfindung anstelle von.7ra51lu.or-2=hydroxyfluoren-3-carbonsäure-methylester
eingesetzt werden, werden die entsprechenden Alkoxy-Derivate erhaltene
B e i s Pn i, e 1 <
6
7-i'luor-2rac_etoxyfluoren-5-carbonsäure
Zu einem Gemisch aus 0,008 Mol 7-^lu-or-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
in 3 ^- wasserfreiem Pyridin werden 5 »6 ml Essigsäureanhydrid
zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf dem konischen Dampfbad 1,5 Stunden erhitzte Das Gemisch
wird während dieser Zeit frei von feuchtigkeit gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zu einem unter Rühren gehaltenen
100 ml Anteil Wasser gegeben, das wässrige System wird mit Äther extrahiert, die Ätherschichten werden mit
In-ChIorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrierung der filtrierten Ätherlösung erhält man 7-Fluor-2-acetoxy-fluoren-3-carbonsäure.
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säure-ahhydrid, Valeriansäure-anhydrid, Benzoesäure-anhydrid
und Phthalsäure-anhydrid anstelle von Essigsäure-anhydrid im
vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, wird
das entsprechende Acyloxy-Derivat erhalten.
Wenn die o-Hydroxyfluoren- und o-Hydroxyfluorenoncarbonsäuren
der Erfindung anstelle von 7~illüor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
verwendet werden, werden die entsprechenden . Acyloxy-Derivate erhalten.
Ein Geraisch aus 250 Teilen 7-J&1lu-or-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
und 25 Teilen Lactose wird mit geeigneter Menge
Wasser granuliert, und dazu werden 100 Teile Maisstärke zugegeben. Die Masse wird durch ein Sieb mit Sieböffnungen
von 1,19 mm (16 mesh) gegeben. Die Granulate werden bei einer
Temperatur unterhalb 60° C getrocknet. Die trockenen Granulate
werden durch ein Sieb von 1,19 ππη. Sieböffnung (16
mesh) gegeben und mit 3j8 Teilen Magnesiumstearat vermischt.
Sie werden dann zu Tabletten verpresst, die zur oralen Verabreichung
geeignet sind.
Die 7-^lu.or-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure kann durch irgendeine
der substituierten o-Hydroxyfluoren- und o-Hydroxyfluorenoncarbonsäuren,
-amide, -ester oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze gemäss der Erfindung ersetzt werden,
um Tabletten herzustellen, die zur oralen Verabreichung als entzündungshemmendes, anti-pyretisches und/oder analgetisches
Mittel nach dem Verfahren der Erfindung geeignet sind. . ·
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• Beispiel 8
• Beispiel 8
Ein Gemisch aus 50 Teilen y-Trifluoraethyl^-hydroxyfluoren-3-carbonsäure,
60 Teilen Saccharose, 1,0 TeileiAcetylalkohol-Polyäthylenoxid-Kondensat,
2 Teilen Polyvinylpyrolidon, 0,50 Teilen p-Hydroxybenzoesäure-methylester und 100 Teilen
Wasser wird mehrere Stunden in einer Kugelmühle "behandelt.
Nach der Einarbeitung geeigneter Färb™ und Geschmacksstoffe,
wird eine wässrige Suspension erhalten, die zur oralen Verabreichung geeignet ist.
5 Teile 7-Methoxy-2-hydroxy-fluorenon-3-carbonsäure werden
in einer feinzerteilten Form mit 12 Teilen pulverförmiges! Akaziengummi, 0,8 Te.ilen pulverförmigem Tragant und 0,4
Teilen Saccharinelixier vermischt,, und das Ganze wird mit
50 Teilen Wasser vermischt, wobei eine Emulsion erhalten
wird, die aur oralen Verabreichung geeignet ist.
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Claims (15)
1. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch wenigstens eine der Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel
worin
Y eine Carbyl- oder Carbonylgruppe,
R Wasserstoff, einen imino-, niederen Alkoxy-, niederen
Alkylamino-, Di-niedrigalkylamino-, Dini
edri galkyl amino-ni edri galkyl amino-, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy-,
Hydroxy-niedrigalkoxy-, Polyhydroxy-niedrigalkoxy-, niederen Alkoxy-niedrigalkoxy-,
Aryl-niedrigalkoxy-, Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, Carboxy-, Carbo-niedrigalkoxy-,
niederen Alkanoylamino-niedrigalkoxy-, Hydrazino-, Morpholino-, Hydroxy-niedrigalkylamino- ä
rest oder einen natürlich vorkommenden Aminosäurerest mit Bindung am Stickstoff,
E2 Wasserstoff, einen niederen Acyl-, niederen Alkyl-
oder niederen Alkoxycarbonylrest bedeuten und
X Wasserstoff, einen Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyl-.
oxy-, Halogen- , Halogenalkyl- , Ni.tro-, Amino-, Alkylamino-, Di-niedrigalkylamino-, Acylamino-,
Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsillfiny 1-, Alkylsulfonyl-,
SuIfonamido-, SuIfinylamino-, Aminoalkyl-,
Alkyl amino alkyl-, Hydroxyalkyl-,, Alkoxyalkyl-,
- . '- 19 -■
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Mercaptoalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-, Cyano-, Carboxy-,
Carboalkoxy-, Carbamyl-, ArylU, Aralkyl-,
Aryloxy-, Aralkoxy- und einen Acylrest bedeuten können , mit der Massgabe, dass die OEp-Gruppe stets in ortho-Stellung
zu der O
Il ' ·
C -1 Ε-Gruppe steht, als aktiven Bestandteil zusammen mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Y einen Carbyl- oder Carbonylrest,
X einen Halogen-, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-
alkyl- oder Di-niedrigalkylaminorest,
E einen Hydroxy- oder Aminorest und Eo ein Wasserst off atom bedeuten,
mit der Massgabe, dass die OEp-Gruppe stets in ortho-Stellung zu der
O
C - Ε-Gruppe steht, als einen aktiven Bestandteil zusam men mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als ein aktiver Bestandteil 7-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäure
vorliegt.
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4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass als ein aktiver Bestandteil 7-^lu-or-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
vorliegt.
5· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass als ein aktiver Bestandteil 7-Chlor-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäure
vorliegt.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, dass als ein aktiver Bestandteil 7-Chlor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
vorliegt.
7· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als ein aktiver Bestandteil 7-Methoxy-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäure
vorliegt.
.8· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als ein aktiver Bestandteil 6-Fluor-2-hydroxyfluoren-3-carbonsäure
vorliegt.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als ein aktiver Bestandteil 6-Fluor-2-hydroxyfluoren-1-carbonsäure
vorliegt.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, dass als ein aktiver Bestandteil 7-Dimethyl amino-2-hydroxyf luoren- J-c arbonsäure vorli egt .
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als ein aktiver Bestandteil 7-Trifluormethyl-2-hydröxyfluoren-1-carbonsäure
vorliegt. '
12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als ein aktiver Bestandteil 7-OJri-
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fluormethyl-2-liyaroxyfluoren-J-carbonsäure vorliegt.
13· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass als ein aktiver Bestandteil 7-Pluor-2-hydroxyfluorenon-1-carbonsäure
vorliegt.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach.Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass als ein aktiver Bestandteil y-Fl&or-2-hydroxyfluorenon-3-carbonsäure
vorliegt.
15. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch -wenigstens eine Verbindung der Formel
•worin X Wasserstoff oder ein Halogena>rfeom und Y einen
öarbyl- oder Carbonylrest bedeuten^ mit der Maßgabe,
daß die Eydro/gruppe stets in ortho-Stellung zu der
gruppe steht9 als ein aktiver Bestandteil ζύ-sanimen
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger«
- 22 -
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