DE2031225A1 - Substituierte Anilmocarbonsauren - Google Patents

Description

Patentanwälte

Or. Ing. Waiter AbA ,

Dr. Dieter F. Wort
Dr. Hans-A. Brauns . .

24. Juni 1970

13840

MERCK & CO., INC. Rahway, Hew Jersey / USA.

Substituierte Anilinocarbonsäuren

Im Rahmen der Entwicklung antiinflammatorischer Verbindungen sind in den vergangenen zwei Jahrzehnten sehr viele neue · Arzneimittel geschaffen worden. Die meisten von ihnen waren Steroide der Pregnanreihe mit einer Sauerstoffunktion in der 11-Stellung. Obwohl diese Verbindungen sehr wirksam sind, besitzen sie den Nachteil, daß si'ß viele Nebenwirkungen verur-.sachen. Es besteht daher ein Bedürfnis nach gleichwirksamen Verbindungen mit viel einfacherer Struktur und geringeren Nebenwirkungen¹. · .

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< 2031

13840 £.V J \

Allgemein gesagt befaßt sich daher .die Erfindung mit neuen substituierten Anilinoearbonsäuren und deren Herstellungsverfahren. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung verschiedener Carbonsäuren zur Behandlung von Entzündungszuständen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr nützlich, da sie antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen und die Bildung von Ödem- und Granulomgewebe wirkungsvoll verhüten und hemmen, Ausserdem. besitzen einige von ihnen einen brauchbaren Grad an antipyretischer, ·anaigetischer„ diuretischer, antifibrinolytischer und hypoglykäraischer Wirksamkeit.

Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Anilinoearbonsäuren, Ester, Amide und deren nicht-toxische, pharmazeutisch, verträgliche Salze« Koch spezieller betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden Pormeli

worin 1 Wasserstoff oder liedrigalkyls, wie Methyl, Äthyl₈ jpropyl* Isopr©pyl_? etoos bed-eutet und H nur Wasserstoff dar-'¹ stellt, wenn X Fluor, Dinisdrigalkylajnino,· liedrigälkylaminöV' lieärigalkylthio5 liedrigalkylmalfinyl oder liedrigalkyl- -' sulfonyl bedeutet;

R- Hydroxy, ,Amino, liedrigalkoxy (wi@ Methoxy/ Ititoxy, But"oxy_s.

(wie Methylamiiio^ Propyl- '

/ 22 4 0

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amino, Pentylamino etc.), i)i-(niedrigalkyl)-amino (wie Dimethylamino, Dibutylamino, Propylpentylamino, etc.)ι Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino, Dinieärigalkylamino- · niedrigalkoxy, Hydroxyniedrigalkoxy (wie 3-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy, etc.), Polyhydroxyniedrig-" alkoxy (wie 2,3-Dihydroxypropoxy, 2,3»4>5,6-Pentahydroxyhexyloxy etc.), Niedrigalkoxyniedrigalkoxy (wie Äthoxyäthoxy), Phenyliiiedrigalkoxy (Benzyloxy oder Phenäthoxy), Phenoxy,

substituiertes Phenoxy, s :——_:—■ ·_ (wie niedrig- ·

alkoxyphenoxy, Diniedrigalkylaminophenoxy, Halophenoxy, |

Niedrigalkanöylaminophenoxy, etc., Phenylamino, Niedrigalkanoylamino-niedrigalkoxy, Hydrazino, Hydroxylamino, U-morpholino, Hydroxyniedrigalkylamino und ein natürlich auftretender Aminosäurerest mit Gruppen am If, wie Glycin, Phenylalanin,· Prolin, Methionin, Taurin, etc.), bedeutet, R₂ Wasserstoff, Acyl (vorzugsweise Uiedrigacyl wie Pormly, Acetyl, Propionyl, Butyryl etc.), Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, etc.), Alkoxycarbonyl (vorzugsweise Hiedrigalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, etc.), wobei der ORg-Rest sich in ortho-Stellung zum Carboxyrest •befindet, bedeutet;

R, Wasserstoff, Halogen (wie Chlor, Brom, Pluor oder Jod, ^

vorzugsweise Pluor oder Chlor), Haloalkyl (vorzugsweise HaIoniedrigalkyl, wie Trifluormethyl etc.), Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, · Pentyl, etc.),^: Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, ■ Cyclopentyl, Cyclohexyl^, Cycloheptyl etc.), Alkoxy (vorzugsweise Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Butoxy etc.), bedeutet und

X Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, etc.), .Hydroxy, Alkoxy (vorzugsweise Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy,. Isopropoxy, Butoxy, etc.)» Acyloxy (wie Benzoyloxy, Acetoxy,

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Propionoxy, etc.), Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor), Haloalkyl (vorzugsweise HaIoniedrigalkyl, wie Trifluormethyl, etc.)» Nitro, Amino, Alkylamino (vorzugsweise Medrigalkylamino, wie Methylamino, Propylamino, Pentylamino, etc.), Diniedrigalkylamino (vor-" zugsweise Dimethylamine, Diäthylamino, Dibutylamino, Propylpentylamino etc.), Acylamino (vorzugsweise Medrigacylamino, wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, etc.),«Mercapto, Alkylmercapto (vorzugsweise Medrigalkylmercapto, wie Methylmercapto, Äthylmercapto, etc.), Alkylsulfinyl (vorzugsweise Niedrigalkylsulfinyl, wie MethyI-sulfinyl, Äthylsulfinyl, Butylsulfinyl, etc.), Alkylsulfonyl (vorzugsweise Niedrigalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Butylsulfonyl etc.), Sulfonamido, SuIfamyl, Alkylaminoalkyl (vorzugsweise Niedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Methylaminomethyl, Äthylaminomethyl), Dialkylaminoalkyl, vorzugsweise Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Hydroxyalkyl (vorzugsweise Hydroxyniedrigalkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, etc.), Alkoxyalkyl (vorzugsweise Wiedrigalkoxyniedrigalkyl, wie Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Äthoxypropyl, etc.), Mercaptoalkyl (vorzugsweise Mercaptoniedrigalkyl, wie Mercaptomethyl, Mercaptoäthyl, etc.), Alkylmercaptoalkyl (vorzugsweise Niedrigalkylmercaptoniedrigalkyl, wie Methylmercaptomethyl, Äthylmercaptoäthyl, Äthylmercaptopropyl, etc.), Cyano, Carboxy, Carbalkoxy (wie Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbamoyl), Aryl (wie Phenyl, Tölyl, Halophenyl, etc.), Aralkyl, (wie Benzyl, Phenäthyl, etc.), Aryloxy, Aralkoxy, bedeutet.

Zu bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen der Anilinoteil der substituierten Anilinocarbonsäure an die 4- oder 5-Stellung des Salicylsäureteiles gebunden ist und deiei^iichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze. Vorzugsweise bedeuten:

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R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,, wobei R nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn X Fluor, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl darstellt; ■

R.J Hydroxy, Niedrigalkoxy, Diäthylaminoäthoxy und einfache Amine, wie Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Morpholino und Dialkylaminoalkylamino; ·

Rg Wasserstoff, Acetyl, Niedrigalkyl, Kiedrigalkoxycarbonyl;

R, V/asserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl, liiedrigalkoxy; . \

■ ■

X Halogen, liiedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino, Medrigalkyl, Niedrigalkylthio und die Oxydationsprodukte von Niedrigalkyl thio, wie Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl. .

Repräsentative Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind: . .

5-(N-Methyl-p-fluoranilino)-salicylsäure; S-Cp-Fluoranilino-N-methylJ-salicylsäuremethylesterj 5-(p-Fluoranilino)-2-aeetoxybenzoesäure; 5-(N-Methyl-p-fluoranilino)-2-acetoxybenzoesäure.

Die Erfindung betrifft auch Mittel zur Behandlung von Entzündungen unter Verwendung von Verbindungen der Pormel I, wobei X nur dann auf bestimmte Gruppen beschränkt ist, wenn.R Wasserstoff bedeutet, insbesondere jedoch betrifft die Erfindung Mittel zur Behandlung von Entzündungen unter Verwendung einer besondere bevorzugten Verbindung als aktiver Bestandteil.

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Bei denjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen E Wasserstoff bedeutet, sei darauf hingewiesen, daß sich die Erfindung nur auf entsprechende Mittel zur Behandlung von Entzündungen bezieht. Verbindungen, bei denen R Wasserstoff und X Fluor und andere spzifizierte Gruppen darstellen, sind ebenfalls neu. Bezüglich der Verbindungen, bei denen R Nied* rigalkyl darstellt, betrifft die Erfindung die Verbindungen per se und auch die Mittel zur Behandlung von Entzündungen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen und bei der Verhütung und Hemmung der ödem- und Granulomgewebsbildung wirksam sind,, was durch die' Verringerung von Rattenfußödemen gezeigt wurde, die durch die Injektion eines inflammatorisehen (phlogistischen) Mittels in den Rattenfuß induziert worden wären.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung'können in Mitteln zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, wobei sie in Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber die Entzündung verringern und Schmerz beseitigen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch antipyretische, analgetische, diuretische, antifibrinolytische und hypogiykämische Wirksamkeit und werden auf gleiche Weise und in den gleichen Dosisbereichen verabreicht und verwendet, als ob sie bei Entzündungen» wie oben erwähnt, verwendet würden.·

Als entzündungshemmende Mittel der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen einer Verbindung der Formel I, ins besondere die speziell bevorzugten Verbindungen in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, vorzugsweise in !Tabletten- oder Kapselform,., dem Patienten oral ' verabreicht.

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Der nicht-toxische pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder eine Pestsubstanz oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind lactose, Maisstärke, Gelatine, . Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat,, Terraalba, Sacharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Acacia. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Verzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit Wachs enthalten.

Verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauch- ■ ■" baren Zusammensetzungen können verwendet werden. Wenn z.B. .'■' ein fester Träger verwendet wird, können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, runden Pastillen oder rautenförmigen Pastillen besitzen, die nach pharmazeutischen Standardtechniken hergestellt werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, so kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinkapsel, eines Sirups oder einer flüssigen Suspension vorliegen.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in einer Menge verwen-det, die ausreicht, um die Entzündung herabzusetzen. Vor- '^j

teilhafterweise enthält die Zusammensetzung den aktiven Be- standteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, in einer Menge von etwa. 1 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (50 mg bis 7 g pro Patient pro Tag), vorzugsweise etwa 2 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag (100 mg bis 3 g pro Patient pro Tag).

Bei der innerlichen Verabreichung an einen Patienten (Mensch oder Tier) wird eine Verbindung*der Formel I, insbesondere eine der speziell bevorzugten Verbindungen, im Gemisch mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen Träger, wie oben ge-.

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nannt, verabreicht. Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die speziell bevorzugten Verbindungen, werden in einer Menge von 1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, speziell in Mengen von 4 mg bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Die rascheste und erfolgreichste antiinflammatorische Wirkung erzielt man bei der oralen"Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 4 bis 20 mg/kg/Tag. Es sollte jedoch klar sein, daß obgleich bevorzugte Dosisbereiche angegeben worden sind, die Dosierung bei jedem einzelnen Patienten von der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Der Fachmann wird auch viele andere Faktoren, welche die Wirkung von Arzneimitteln, insbesondere diejenigen der Formel I, modifizieren, in Rechnung stellen, beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsart, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Empfindlichkeit der Reaktion und Schwere des besonderen Leidens.

Alle Salicylsäureverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Carboxylierung des entsprechend substituierten Anilinophenols hergestellt werden. Dies kann erreicht werden, indem man das passend substituierte Anilinophenolsalz unter Druck mit Kohlendioxyd-Gas erhitzt. Das Produkt kann dann nach bekannten Methoden aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Die Temperatur, bei der die Reaktion stattfinden kann, liegt bei 50 bis 300⁰C. Die Umsetzung kann auch., bei Drucken von AtmοSphärendruck bis hohem Druck stattfinden, vorzugsweise jedoch bei 200 C und etwa 112 kg/cm (1600 psi) Druck.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R₁ eine solche Gruppe ist, daß die Endverbindung ein Ester ist (d.h. R₁ = Alkoxy) werden nach irgendeinem Veresterungsverfahren hergestellt, wobei man ein Veresterungsmittel verwendet, das

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die passende R..-Gruppe enthält. Beispielsweise können die Salicylsäureverbindungen der vorliegenden Erfindung mit dem passenden Hiedrigalkanol, vorzugsweise Methanol, in Anwesenheit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und dergleichen unter Bildung der gewünschten Verbindung umgesetzt werden. Die Umsetzung kann bei Baumtemperatur über längere Zeit oder bei erhöhten Temperaturen stattfinden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R-j eine solche Gruppe ist, daß ein Amid die Endverbindung ist * (d.U. wo K₄ Amino oder substituiertes Amino bedeutet) können nach jeder geeigneten Amidierungsreaktion hergestellt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäureverbindung (vorzugsweise der Methyl- oder A'thylester) mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder einer Aminverbindung bei einer geeigneten ^: Temperatur (Kaumtemperatur bis Küekflußtemperatur) umgesetzt werden. Wünscht man die Aminogruppen so zieht man es vor, die Umsetzung mit Ammoniak in einer Bombe bei ca. 100⁰C durchzuführen, um die gewünschte R- (Amino)-Verbindung herzustellen, . .

Die Salze der fertigen Säureverbindungen der vorliegenden Erfindung können nach einem der gut bekannten Austauschverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäureyerbindung mit· einer .anorganischen Base, wie Ifatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, etc. oder mit einem Amin, wie Diäthylaminoäthanol und dergleichen umgesetzt werden.

■ Zahlreiche Derivate der substituierten Anilinocarbonsäure-Verbindungen, insbesondere diejenigen mit Substituenten im Phenylring und im Salicylsäurering,, werden aus anderen Derivattypen hergestellt, die andere Substituenten besitzen als diejenigen, die nach üblichen Verfahren.des Standes der Tech-

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nik hergestellt werden. Zur Beschreibung dieser Verfahren werden einige.Beispiele gebracht.

Im allgemeinen werden die Endverbindungen der vorliegenden Erfindung nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

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' .":" " ORIGINAL

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X₁ + H₂N

substituierter Phenoläther

(ID substituiertes Anilin

(III)

MeO

substituiertes Diphenylamin (IV)

\_y

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ORlGlMAL INSPECTS)

worin X₁ Brom oder Chlor bedeutet;.und X und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen.

Ganz allgemein wird zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ein substituierter Phenoläther mit einem substituier-· ten Anilin umgesetzt, um ein substituiertes Diphenylamin der Formel IV herzustellen.

Wenn Verbindungen der Formel I₅ in denen R Uiedrigalkyl bedeutet, gewünscht werden, dann wird das_substituierte Diphenylamin mit einem Diniedrigalkylsulfat oder Alkylhalogenid unter Bildung eines N-Hiedrigalkylderivätes der.Formel V umgesetzt.

Die unmittelbaren Vorläufer der gewünschten Endprodukte, nämlich Verbindungen VI, werden dann hergestellt, indem man Verbindung V oder IV in das gewünschte Hydroxyderivat VI durch " Spaltung der Verbindungen V oder IV umwandelt.

Die gewünschten Endprodukte werden dann durch Carboxylierung · der Verbindung VI, wie oben beschrieben_? hergestellt.

Verschiedene Derivate der Verbindung I können nach gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Viele dieser Umwandlungen werden in den Beispielen gebracht» Dadurch daß man von passend substituierten Ausgangsmaterialien der Formel II oder III ausgeht, kann man ebenfalls zu,den gewünschten substituierten Verbindungen I gelangen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken«,

Beispiel 1

A. N-Methyl-N-phenyl-p-anisidin

Eine Mischung aus N-Phenyl-p-anisidin (0,1 M) und Dimethylr sulfat (0,12 M) wird auf dem Dampfbad unter wasserfreien Bedingungen 8 Stunden lang erhitzt. Man läßt die Mischung abkühlen, überschüssige verdünnte Natriumhydroxydlösung wird vorsichtig zugefügt, und die Mischung wird gut mit ChIoroform-und Benzol extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Schichten, filtriert, engt ein und chromategraphiert den Rückstand auf einer Silikagelkolonne unter Verwendung eines Äther/Petroläther-Systems (O bis 90 # Äther) als Eluierungsmittel und erhält U-Methyl-lT-phenyl-panisidin. *

Wird Diäthylsulfat anstelle von Dimethylsulfat in der obigen Reaktion verwendet, so erhält man die entsprechende U-Äthyl-Verbindung. ......

B. IT- (p-Ui tr ophenyl) -p-ani s id in

Eine Mischung aus p-Nitroanilin (0,3 M), gepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat (10 g), p-Bromanisol (0,4 M) und Kupfer-I-jodid (0,5 g) wird 15-Stunden lang bei 200 bis 220⁰C erhitzt (Kitrobenzol (100 ml) kann als Ko-Iösungsmittel gewünschtenfalls verwendet werden), danach wird die Mischung abgekühlt, Chloroform zugefügt, die Chloroformmischung mit V/asser, In Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand an einer Kieselgelkolonne unter Verwendung eines Äther/-Petroläther-Systems (Vol/Vol 0. bis 70 1* Äther) als Eluierungs-•fflittel chromatographiert, wobei man U-(p-ITitrophenyl)-p- anieidin erhält.

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Wird m-Bromanisol anstelle von p~Bromanisol im obigen Bei-. 'spiel verwendet, so erhält man N-(p-lTitrophenyl)-m-anisidin.

Werden m- und o-Nitroaniline, . o-, m- und p-ToIuidine, o-, m- und p-ITuoraniling, o-, m- und p-Chloraniline, o-,·m- und

_; p-Aminobiophenyi, o-, m- und p-Dimethylaminoanilin.(die saure Wäsche ausgeschlossen oder Anwendung einer sauren Extraktion), o-, m- und p-Carbomethoxyaniline, p-Amino-

' acetophenon, p-Phenoxyanilin, p-Benzyloxyanilin, 4-Aminodi-« phenylmethan, p-Methylsulfonylanilin und p-TrifIuormethylanilin anstelle von p-Uitroanilin in den obigen Beispielen

■ verwendet, so erhält man die entsprechenden N-(substituiertes Phenyl)-m- oder p-anisidine«

■ Wird 4-Brom-2-methylanisol, 4~Brom~2-chloranisol, 4-Brom-3~ trifluormethylanisol und 4-Benzyloxy-2-bromanisol anstelle von Bromanisol in den obigen Beispielen verwendet, so erhält

! man die entsprechenden H-(substituiertes Phenyl)-substi- ! tuierten m- und p-Anisidine.

C. U-Uiedrigalky 1-IT--substituierte Phenylanisidine

Werden die substituierten 3Ü»Phenylanisidine des Beispiels 2 mit Dimethylsulfat wie in Beispiel 1 umgesetzt, so erhält man die entsprechenden ΪΓ-Methyl-N-substituierten Phenylanisidine.

Wird A'thylsulfat anstelle von Methylsulfat verwendet _s so erhält man die entsprechenden ΪΓ-ithyl-N» subs, ti tuierten Phenyl» anisidine.

• ι

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D. ρ- (N-Methylanilino) -phenol

Eine Mischung aus Ii-Methy 1-N-phenyl-p-anisidin (5 g) und Pyridinhydrochlorid (25 g) unter trockener Stickstoffatmos- " phäre bringt man in ein Ölbad von 23O⁰G, hält sie 10 Minuten lang darin, entfernt aus dem Bad, kühlt ab und extrahiert gut mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden dann mit Wasser-gewaschen, getrocknet und an einer Silikagelkolonne · unter -Verwendung eines Ather/Petroläther-Systems (Vol/Vol 5 bis 90 °/o Äther) als Eluierungsmittel_; chromatographiert, wobei man p-( IT-Me thylanilino)-phenol erhält.

Werden die Anisidine der Seile A, B und' C, ausgenommen diejenigen, die eine Benzyloxygruppe enthalten, wie oben demethyliert, so erhält man die entsprechenden Phenole.

Enthalten die Anisidine eine Dimethylaminogruppe, so muß die Reaktionsmischung mit entlüfteter Hatriumbicarbonatlösung vor der Chloroformextraktion behandelt werden.

Die Demethylierung wird auch durch Verwendung von Bortri-,bromid, Jodwasserstoff und andere übliche Itherspaltungsmittel erreicht.

E. p-(4-Methoxyanilino)-phenol '

Eine Mischung aus 4-Benzyloxy-4¹-methoxydiphenylamin (0,01 M), Methanol (200 ml) und 10 °ß> Pd/C (0,2 g) wird in einer Wasserstoffatmosphäre (2,81 kg/cm j 40 psi) bei Raumtemperatur umgesetzt. Sobald die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist, wird· die Mischung filtriert und-die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, wobei man p-(4-Methoxyanilino)-phenol erhält.

Werden diejenigen substituierten Anisidine des Beispiels 1,

'„. ₁₅ „ 009882/22A0

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B und C, die eine Benzyloxygruppe enthalten, wie oben behandelt, so erhält man die entsprechenden Phenole.

]?. 5- ( p-Fluoranilino ) - salicylsäur e

Eine innig vermählene Mischung von p-(4-ITuoranilino)-phenol (5g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (15 g) wird bei 20O⁰C in einer Kohlendioxydatmosphäre von 84,4 bis 98,4 kg/cm { (1200 bis 1400 psi) 8 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, zu Wasser gegeben (300 ml), gerührt, filtriert, das Mltrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH 6) und man erhält 5-(p-JPluoranilino)-salicyl- ^ säure, Pp = 179 bis 181⁰C*

Werden die Phenole der Teile D und E wie im obigen Beispiel carboxyliert, so erhält man die entsprechenden Salicylsäureverbindungen.

Beispiel 2

5-(p-Pluoranilino)-salicylsäuremethylester

Zu einer wasserfreien Methanollösung (100 ml), die etwa 1 g wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, gibt man 0,01 H 5-(p-ITuoranilino)-salicylsäure und erhitzt die entstandene Mischung mehrere Stunden lang unter !Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das rückständige Material zwischen Chloroform und verdünnter Uatriumbicarbonatlösung verteilt, die Schichten werden getrennt. Man trocknet die Chlorpformschicht, filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 5-.(p-.I«luoranilino)-salicylsäuremethylester.

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Anstelle von Chlorwasserstoff kann Schwefelsäure bei der obigen Veresterung verwendet werden.

\v^rird wasserfreies Äthanol anstelle von Methanol im obigen Pail verwendet, so erhält man den Äthylester.

Die Veresterung wird auch bei Anwendung von Diazomethan in Methylenchloridlösung (ein Äquivalent) erreicht.

Yierden die Salicylsäuren des Beispiels 1P anstelle von 5-(p-l?luoranilino)-salicylsäure verwendet, so erhält man die entsprechenden Methyl- und Äthylester.

Beispiel 3
2-Acetoxy-5-(p-fluoranilino)-benzoesäure

Zu einer Mischung aus S-ip-PluoranilinoJ-salieylsäure (0,04 M) in wasserfreiem Pyridin (15 ml) gibt man Acetanhydrid (28 ml) und erhitzt die erhaltene Mischung 1,5 Stunden lang leicht auf dem Wasserdampftrichter unter Ausschluß von Feuchtigkeit. Nach dem Abkühlen gibt man die Mischung unter Rühren zu 500 ml Y/asser, das wäßrige System wird gut mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden mit 0,5 η Chlorwasserstoffsäure und V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der filtrierten iösung erhält man 2-Acetoxy-5-(p-fluoranilino)-benzoesäure. Durch Umkristalliaatibn oder Chromatographie des Methylesters (Diazomethan) wird eine weitere Reinigung erreicht.

Wird Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid im obigen Beispiel verwendet, so erhält man die ent-

* ·■■■-■■■

".¹T " 00*882/22*0

T3840 .

sprechende Propionoxy-* und Butyroxyverbindung.

Werden die Salicylsäuren des Beispiels 1 anstelle von 5-(p-Eluoranilino)-salicylsäure im obigen Beispiel verwendet, so erhält man die entsprechenden Acyloxybenzoesauren.

Bei" spiel 4 5~(lif-»Methyl--p-hydroxyanilino)-salicylsäureinethylester

• Wird 5-(IT-Methyl-p-methoxyanilino)~salicylsäureiaethylester wie in Beispiel 1D demethyliert, so erhält man den 5-(33F-Methyl-p-hydroxyanilino)-salicylsäuremethylester.

Beispiel 5 5~(p-Ben2yloxyrN~iaethylanilino)~salicylsäure

Eine Mischung aus 5-(3?-Methyl-p-hydroxyanilino)-salicylsäure (0,01 M), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,02 M) und wasserfreiem Methanol (50 ml) wird ca, 30 Hinuten lang unter dem Schutz eines Kalziumchlorid-Trockenrohres gerührt. Man gibt 0,02 M Benzylchlorid hinzu, kocht die Mischung 6 Stunden lang am Rückfluß, gibt Kaliuiiilaydroxyd (2 g) und Wasser (100 ml) hinzu, kocht eine Stunde lang am Rückfluß,, filtriert kalt, säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an, isoliert öle Säure und reinigt durch Uakristallisation oder durch Säulen-Chromatographie des Methylesters, man erhält 5-(p-Be»5syl©2y·* N-methylaniiino)-salicylsäure.

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-IS

B e i s ρ i el 6

5-(p~Amino-IT-inetliylaniIino)-salxcylsätiremethylester

Eine Mischung von 5-(N-Methyl-p-nitroanilino)-salicylsäuremethylester (0,01 M) in Methanol/Dioxan (1:1) (ca. 200 ml) wird mit Wasserstoff bei Raumtemperatur bei 2,81 kg/cm (40 psi) in Anwesenheit von 10 $ Palladium auf Kohle (0,3 g) umgesetzt. Die Mischung wird filtriert, der Kuchen gut mit Methanol gewaschen, das Piltrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf einer Silikagelkolonne chromatographiert, wobei man ein Methanol/Methylenchlorid-System (Vol/Vol 0 bis 30 ^Methanol) als Eluierungsmittel verwendet und erhält S-ip-Amino-N-methylanilinoJ-salicylsäuremethylester.

Beispiel 7

2-Acetoxy-5-[p-(acetoxy oder acetamido)-lT-methylanilino] benzoesäure· .

V/ird 5-(p-Hydroxy-IT-methylanilino)-salicylsäure und 5-(p-Amino-N-methylanilino)-salicylsäure mit Acetanhydrid wie in' Beispiel 3 umgesetzt, so erhält man 2-Acetoxy-5-(p-acetoxy-B! methylanilino)-benzoesäure und '2-Acetoxy-5-(p-acetamido-irmethylanilino)-benzoesäure. -

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Beispiel 8

5-(p-Carboxy-N-methylanilino)-salicylsäure

Zu einer Mischung von 5-(p-Carbomethoxy-N-methylanilino)-salicylsäure (0,01 M) und Methanol (100 ml) gibt man unter Rühren *Natriumhydroxyd (0,06 M) und Wasser (15 ml) und rührt die entstandene Mischung über Uacht bei Raumtemperatur, ν erdünnt;-mit Wasser (200 ml), filtriert, säuert das Filtrat mit 2,5n Chlorwasserstoffsäure an und isoliert die 5-(p-Carboxy-N-methylanilino)-salicylsäure.

Beispiel 9
5-(p-Cyano-U~methylanilino)-salicylsäuremethylester

Eine Mischung aus 5-(p-Chlor-N-methylanilin"o)-salicylsäuremethylester (0,02 M), Kupfer~I-cyanid (0,0? M) und frisch destilliertem U-Methylpyrrolidin wird entlüftet, mit Stickstoff atmosphäre bedeckt, langsam auf 180⁰C erhitzt, 3 Stunden dort gehalten, abkühlen gelassen, zwischen Benzol und 7 Chlorwasserstoffsäure, die Eisen-III-chlorid (0,03 M) enthält, verteilt, die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet, eingeengt und ^:der Rückstand an einer Silikagelkolonne chroma to graphi er t, wobei man ein Xther/Petroläthcr-System (Vol/Vol 5 bis 90 % Äther) als Eluierungsmittel verwendet, man erhält S-ip-Cyano-N-methylanilinoJ-salicylsäuremethylester,

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Beispiel 10 '

5-(p-Carbarayl-3!J-inethylanilino)-salicylsä-ure

Eine Mischung aus ^-(p-Cyano-N-methylanilinoJ-salicylsäure (0,002 M) und Polyph.osph.orsäure (5 ml) wird auf einem Bampftrichter 1 Stunde lang erhitzt, abgekühlt, zu Eiswasser gegeben,, die wäßrige Schicht wird mit Natriuinbicarbonat basisch gemacht, auf dem Darapftrichter erhitzt, um gebildeten Ester oder Anhydrid zu hydrolysieren, filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wird die 5-(p-Carbamyl-U-methylanilino)-salicylsäure isoliert.

Beispiel Vj^

5-(p~Aminomethyl-3!T--methylanilino)-salicylsäuremethylester

S-Cp-Cyano-N-methylanilinoJ-salicylsäuremethylester (0,005 M) in. Essigsäure (50 ml) wird bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 2,81 kg/cm (40 psi) und unter Verwendung von 0,5 g PtO₂ als Katalysator reduziert. Sobald die " theoretische V/asserstoffmenge verbraucht worden ist., wird · die Mischung abfiltriert, das lösungsmittel im Vakuum entfernt und der-Rückstand an einer Silikagelkolonne chromatographiert, wobei man ein Methanol/Methylenchlorid-System (Vol/Vol 0 bis 20 % Methanol) als Eluierungsmittel verv/endet, man erhält S-ip-Aminomethyl-li-methylanilinoJ-salicylsäuremethylester.

- 21 - .

009882/2240

13840

Bei s ρ i e 1 12

5-(p-Dime thylaminometliyl-li-inetliylanilino)-salicyl säur en ethylester *

Eine Mischung aus. S-ip-Aminomethyl-lT-methylanilinoÖ-salicylsäuremethyleSter (0,004 M), 37 ^ IOrmaldehyd ( 6 ml), wasser-. freiem" 1,2-Mmethoxyäthan (80 ml), Eisessig (50 ml) und Raney-Hickel (0,3 tsp.) wird mit 2,81 kg/cm (40 psi) Wasserstoff bei Raumtemperatur behandelt. Sobald die V/asser- t stoffaufnähme beendet ist, wird die Mischung filtriert, der Kuchen gut mit frischem Dimethoxyäthan" gewaschen, die vereinigten Filtrate werden zwischen Chloroform/verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung-verteilt, die Chloroformschicht wird getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand an einer Silikagelkolonne chromatographiert, wobei man ein A'ther/Petroläther-System (Vol/Vol 5 bis 90 fo Äther) als Eluierungsmittel verwendet, man erhält 5-(p-Dimethylaminomethyl-H-methylanilino)-salicylsäuremethylester.

Beispiel 13

A. Werden p-Methylthioanilin und 4-Benzyloxybrombenzol v/ie in Beispiel 1B umgesetzt, so erhält man'4-Benzyloxy-4'-methylthibdiphenylamin.

B, Wird 4-Benzyloxy-4'-methylthiodiphenylamin mit V/asserstoff und überschüssigem Katalysator wie in Beispiel 11 umgesetzt und das entstandene. Phenol wie in Beispiel carboxyliert, so erhält man 5-(p-Methylthioanilino)~ salioylsäure.

- 22 -

009882/2240

C. Wird S-ip-MethylthioanilinoO-salicylsäuremethylester (aus der entsprechenden Säure nach, dem Verfahren des Beispiels 2) demethyliert, wie nach Beispiel 1£, so erhält man 5-.(p-Me5ccaptoanilino)-salicylsäuremethylester. "

B ei.spiel 14 5-(p-Methylsulfinylanilino)-salicylsäuremethylester

Zu S-ip-MethylmercaptoanilinoJ-salicylsäuremethylester (0,01 M) in Aceton/Methanol (1:1) (200 ml),· bei 0 bis 5⁰Cj gibt man Natriummetaperjodad (0,01 M) in einem Minimum von V/asser zur Lösung. Die Mischung wird kalt gerührt bis die Ausfällung von Natrium-odad beendet ist, dann wird sie filtriert, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in wasserfreiem Chloroform aufgenommen, einmal mit ¥asser gewaschen, filtriert und eingeengt, wobei man 5-(p-Methylsulfinylanilino)-salicylsäuremethylester erhält.

Beispiel 15

A. 4-Acetoxy-4^!-brommethyl-IT-methyldiphenylaain

Eine Mischung aus 4-Acetoxy-4^l-N-dimethyldiphenylamin (aus dem entsprechenden Phenol und Acetanhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 3), 0,05 M), N-Bromsuccinimid (0,05 M), Tetrachlorkohlenstoff (500 ml\ und Dibenzoylperoxyd (0,002 M) wird 3 Stunden lang leicht am Rückfluß gekocht, abgekühlt, das Succirtimid wird durch Abfiltrieren entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man das rohe 4-Acetoxy-

- 23--- 009882/2240

4^l-brommethyl-N-methyldiphenylamin erhält, das ,so wie es ist, in den folgenden beiden Abschnitten verwendet wird.

B, 4-Hydroxy-4'-hydroxymethyl-N-methyldiphenylainin

Eine Mischung aus 4-Acetoxy-4^t-brommethyl-N-methyldiphenylamin (0,01 M), Silberacetat (0,01 M) und Essigsäure (30 ml) wird 3* Stunden lang leicht erhitzt, abgekühlt, filtriert, das Mitrat wird im Vakuum eingeengt', man erhält einen Rückstand aus rohem 4-Acetoxy-4'-acetoxymethyl-N-methyldiphenylamin. Man gibt wasserfreies Methanol (50 ml) und p-Toluolsulfonsäure hinzu, erhitzt die Mischung 3 Stunden lang am Rückfluß, engt ein, verteilt zwischen Wasser/-Chloroform, trocknet die Chloroformschicht, engt ein und ■ chromatographiert das Konzentrat an einer Kieselgelkolonne-·, wobei man ein Äther/Petroläther-System (Vol/Vol 0 bis 100 % Äther) als Eluierungsmittel verwend.et und erhält 4-Hydroxy-4•-hydroxymethyl-N-methyldiphenylamin.

Wird Kaliumthiolacetat anstelle von Silberacetät in der obigen Umsetzung verwendet, so erhält man 4-Hydroxy-4'-mercaptomethyl-N-methyldiphenylamin.

C. 4"Hydroxy-4'-methoxymethyl-N~methyldiphenylamin

4-Acetoxy~4^l-brommethyl-N-methyldiphenylarain (0,01 M) gibt man unter Rühren zu einer Lösung von Natriummethylat (0,02 M) in wasserfreiein Methanol, Die Mischung wird 1 Stunde lang leicht am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, man gibt eine Spur verdünnte Chlorwasserstoffsäure hinzu, um die Mischung

zu neutralisieren, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an einer Silikagelkolonne, wobei man ein Äther/Petroläther-System (Vol/Vol 0 bis 80 # Äther) als Eluierungsmittel verwendet, man erhält 4-Hydroxy-

- 24 -

009882/2.240

13840 *⁹

4 · -methoxymethyl-N-methyldiphenylamin.

Wird Natriummethylat durch. Kaliummethylmercaptid ersetzt, so erhält man 4-Hydroxy-4^l-methylmercaptomethyl-N~methyldi- . phenylamin.

D. ·

Werden die Hyäroxydiphenylamine der .Teile B.und G, wie in Bei spiel 13? carboxyliert, so werden die entsprechenden Salicylsäuren:

S-Cp-Methoxymeth.yl-IT-meth.ylanilinoJ-salicylsäure, 5- (p-Me thylthiomethyl-N-methylanilino) -salicylsäure, S-Cp-Hydroxymethyl-lT-meth.ylanilinoJ-salicyrsäure und 5-(p-Mercaptometh.yl-H-meth.ylanilino)-salicylsäure

erhalten.

Beispiel 16 .

5-(Polysubstituierte s Anilino)-salicylsäure rä

V/erden 2,4,5-Srimethylanilin und 1-Bromanisol wie in Beispiel 1B umgesetzt, das entstandene Diphenylamin wie in Beispiel 1D demethyliert und das gebildete Phenol wie in Beispiel 1P carboxyliert, so erhält man 5-(2,4»5-3}rimethylanilino)-salicylsäure.

Werden Dimethyl-, andere Trimethyl-, Tetramethyl-, Dichlor-, Trichlor-, Tetrachlor-, Pentachlor- und andere polysubstituierte Aniline anstelle von 2,4,5-Trimethylanilin in der obigen Reaktionsfolge verwendet, so erhält man die entsprechenden 5-(polysubst,-Anilino)-salicylsäuren.

- ²⁵ - 009882/2240

Ib 2051225

B e i s ρ i e.l 17

5~(^T--Methylanilino)-0-anissäure

Zu einer heißen Lösung von 5-(N-Methylanilina)-salicylsäure (0,01 M) in 2,On Natriumhydroxydlösung (50 ml) gibt man im Verlaufe von ca. 210 Minuten Dimethylsulfat (7 χ 0,5 cm Portionen). Die entstandene· Mischung wird mehrere Stunden lang;·gerührt, filtriert mit 2,On Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die rohe 5-(N-Methylanilino)-0~anissäure isoliert.

Bei s pi e 1 18
Methyl-2-carboxy-4-(IT-methylanilino)-phenylcarbonat

Zu einer Mischung aus 5-(N-Methylanilino)-salicylsäure (0,01 M), Dimethylanilin (0,02 M) und Benzol (30 ml) gibt man im Verlauf 1 Stunde unter konstantem Rühren und Kühlen 0,011 M Methylchlorformiat. Sobald der Geruch des Chlorformiates im wesentlichen verschwunden ist, gibt man Chlorwasserstoff säure (1n, 100 ml) hinzu und filtriert die Mischung; ein eventueller Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert, das Benzol wird im Vakuum entfernt und man erhält Me.thyl-a-carboxy-^-iN-methylanilinoJ-phenylcarbonat.

- 26 -

009882/2240

13840 '

B e i s ρ i e 1 19

5- (Il-Methylanilino) »salicylamid \

Eine Mischung aus ^-(IT-MethylanilinoJ-salicylsäuremethylester und konzentriertem Ammoniumhydroxyd. (5-facher Überschuß) wird bei 1OD⁰C in einem verschlossenen Rohr 6 Stunden lang erhitzt» Nach, dem Abkühlen gibt man· Wasser hinzu und isoliert das 5-(N-Methylanilino)-salicylamid.

Werden Monomethylamin, Dimethylamin, Ä'thylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, etc. anstelle von Ammoniumhydroxyd verwendet, so erhält man die entsprechenden Amide. ·

Beispiel 20 . .

IT,N--I)iäthylaminoäthyl-5-(l3"-methylanilino)--salicylat .

•Zu einer Mischung aus 5-(N-Methylanilino)-salicylsäure (0,01 M) und Ν,Ιί-Diäthyläthanolamin (0,01 M) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gibt man eine Lösung von Dicyclo- "■ hexylcarbodiimiä (0,01 M) in einem Minimum des gleichen Lösungsmittels. Die Mischung wird verschlossen, gut geschüttelt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration entfernt, das Piltrat . im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Äther und 1n Chlorwasserstoffsäure verteilt,- die Schichten werden abgetrennt, die wäßrige Lösung wird einmal mit frischem Äther gewaschen und dann mit gesättigter .■Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Extraktion mit Chloroform und die anschließende' Entfernung des Chloroforms .im Vakuum (Hochvakuum-

009882/22AO

13840

pumpeι um Spuren des Ausgangsamines zu entfernen) führt zu. N,N-Diäthylaminoäthyl-5-(N-methylanilino)-salicylat.

Beispiel 21

Natrium-!?-(N-Methylanilino)-salicylat

Lösungen von 5- (N*»Methylanilino X- salicyl säure (0,01 M) in Methanol und Natriumhydroxyd (0,01 M) in Wasser werden vermischt, leicht erhitzt, filtriert, das Mitrat wird im Vakuum eingeengt, wobei Natrium-5-(N-methylanilino)-salicylat hinterbleibt.

Wird Kaliumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd im obigen Beispiel verwendet, so erhält man das entsprechende Kaliumsalz.

Werden zwei Äquivalente der obigen Basen verwendet, so erhält man die entsprechenden Di-Natrium- und Di-Kaliumsalze.

Beispiel 22

, Diäthylaminoäthylsalz von 5-(N-Methylanilino)-salicylsäure

Zu einer Lösung von 5-(N-Methylanilino)-salicylsäure (0,001 M) ! in Chloroform/Methanol gibt man unter Rühren eine Ätherlösung

von Ν,Ν-Diäthylaminoäthanol (0,00*1 M) und rührt die entstan-. dene Mischung 1 Stunde lang, entfernt das Lösungsmittel in Vakuum und erhält das Diäthylaminoäthanolsalz der 5-(N-methylanilino)-salicylsäure.

* 28 -

Werden Piperidin, Morpholin, Triethylamin, N-Methylpiperidin, KkMethylmorpholin, Tributylamin oder andere organische Amine anstelle von Biäthylaminoäthanol im obigen Beispiel verwendet, so erhält man die entsprechenden Salze« -

Beispiel 23 5-(y-Methylanilino)~salicylsäure~phenylester

Zu einer Mischung von Polyphosphatestern (15 Äquivalent) und Chloroform gibt man je ein Äquivalent von 5-(lT-Methylanilino)-salicylsäure und Phenol, Die entstandene Mischung wird 30 Minuten lang leicht erhitzt, abgekühlt, gut mit verdünnter Ifatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, das Chloroform wird im Vakuum entfernt und man erhält 5- (N-Methylanilino)-salicylsäure-phenylester.

B- e i spiel 24 ^(ff-Methylanilino)-aalicylanilid,

Sine Mischung aus 5-(If-Methylanilino)-salicylsäure-phenylester CO»!- M), Anilin (0,1 M) und 1-Methylnaphthalin (50 ml) wird langsam auf 230 C erhitzt, bei dieser Temperatur gehalten, bis das Phenol nicht mehr überdestilliert (manchmal ist ein leichtes Vakuum erforderlich, um das Phenol'Überzutreiben), man gibt 2 β Kohle hinzu, dann 20 ml zusätzliches 1-Hethyl«- naphthali», erhitzt 10 Minuten lang weiter, filtriert die Mischung heiß und läßt abkühlen· Bas gesammelte Material wird dann uokriBtalliaitrt und man erhält reines 5-(H-Kethyl- «nilino)-ealicylanilid, -

" -29- 009082/2240

Claims (1)

1. \ 2Q31225

   13Θ4Ο 24. Juni I970

   HBROK & CO., ING.

   PASS.H XAHS PR Ό G-HE :

   TJ . Verbindung der Formel:

   (D

   worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, wobei R jedoch nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn X Fluor, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Dialkylamino oder Alkylamino darstellt;

   R₁ Hydroxy, Amino, Niedrigalkoxy, ifiedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino, Diniedrigalkylamino-niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino-niedrigalkoxy, Hydroxyniedrigalkoxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy, Phenylniedrigalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Miedrigalkanoylamino-niedrigalkoxy, Hydrazino, N-Morpholino, Anilino, Hydroxyniedrigalkylamino■ und natürlich vorkommender Aminosäurerest mit Gruppen am H, bedeutet;

   R₂ Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Alkoxyqarbonyl, wobei der Rest in o-St#llung sum

   ~ 30 - .

   009802/2240

   . BAD ORIGINAL

   steht; - . .

   R, Wasserstoff, Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy und -

   X Wasserstoff, Alkyl·, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino,Diniedrigalkylamino, Acylamino, Mercapto, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl,* Sulfonamido, Sulfonylamido, Alkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Mereaptoalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carbamoyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder Aralkoxy bedeuten,

   wobei der Anilineteil der substituierten Anilinocarbonsäure an die 4- oder 5-Steilung des Salicylsäureteiles gebunden ist, und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

   2. Antiinflammatorisches Mittel, gekennzeichnet durch' einen Gehalt an einer Verbindung der Formel: .

   , R₂, R-

   worin R Wasserstoff und Niedrigalkyl bedeutet und und X die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und der.Anilinoteil der substituierten Anilinocarbonsäure an die

   - 51 -

   009882/2240

   ORIGINAL INSPECTED

   4- oder 5-Stellung des Salicylsäureteiles gebunden ist, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

   3· Verbindungen der Formel ·

   R Wasserstoff oder liedrigalkyl bedeutet, und R nur dann Wasserstoff bedeutete wenn X Fluor, Medrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonylp Niedrigalkylamino„ oder Diniedrigalkylamino bedeutet^

   R₁ Hydroxy, IJiedrigalkoxy, Phenoxyj, Dialkylaminoäthoxy₉ Dialkylarainoäthylamino j Amino- Anilinoj, Medrigalkylamino, Diniedrigalkylamino und Morpholino bedeutet j R₂ Wasserstoff, Acetyl, liedrigalkyl, Nieärigalkoxycarbonyl bedeutet und der 0R₉~Rest sich in o-Stellung zum

   il

   -0-R.pRest
   befindet, bedeutet;

   R^ Wasserstoff, Halogen- Hledrigalkyl, Srifluormethyl_p Niedrig-. alkoxyι bedeutet, und

   X Halogen, lieärigalkoxyj Diniedrigalkylaminop Niedrigalkyl_p liedrigallEyltMos, liedrigalk^leulfinjl und Niedrigalkylsulfonyl bedeutet^ !
   und iles¹ AHilinoteil äer eybstituierten Anilinooarbonsäure an·

   ORIGINAL INSPECTED

   13840

   die 4- oder 5-Steilung des Salicylsäureteiles gebunden ist, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

   4. Antiinflammätorisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel:

   N_
   ι -(G Γ Il R Γ O 3

   - H₁

   worin R Viasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet} E₁ Hydroxy, Niedrigalkoxy, Phenoxy, Diäthylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthylamino, Amino, Aniliho, Niedrigalkylamino,

   Diniedrigalkylamino und Morpholino bedeutet;

   B2 Wasserstoff, Acetyl, Medrigalkyl, Uiedrigalkoxycarbonyl bedeutet, und der ORp-Rest sich in o-Stellung zum

   0 •1

   -C-R^-Rest befindet;

   R, Wasserstoff, Halogen, Hiedrigalkyl, iErifluormethyl und Niedrigalkoxy bedeutet;

   X Halogen, Niedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio und Niedrigalkylsulfinyl bedeutet und der Anilinoteil der substituierten Anilinocarbonsäure an die 4- oder 5-Stellung des Salicylsäureteiles gebunden ist, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze. * ■'

   009882/2240

   ORIGINAL INSPECTED

   5. Verbindung nach Anspruch 3» in der X Fluor; R Wasserstoff; R₁ Hydroxy; R₂ Wasserstoff und R₃ Wasserstoff bedeuten.

   6, Verbindung nach Anspruch 3, in der X Fluor; R Methyl; R₁ Hydroxy; R₂ Wasserstoff und R₃ Wasserstoff bedeuten.

   7. Verbindung nach Anspruch 3, in der X Fluor; R Methyl; R^ Methoxy; R₂ Wasserstoff und R, Wasserstoff bedeuten«

   8. Verbindung nach Anspruch 3ι in der X Pluor; R Methyl; R- Hydroxy; R₂ Acetyl und

   R, Wasserstoff . .

   bedeuten.

   - 34 -

   009382/22A0

   :■ ORIQINAi" INSPECTED

   Antiinflammatorisches Mittel nach Anspruch 4, ge- ,.

   kennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der \[

   X Fluor, _# .' ■ . . ■■"■■'.

   R Wasserstoff, . ' .

   R₁ Hydroxy, \ ■

   R₂ Wasserstoff und . I

   R, Wasserstoff . ' I

   bedeuten. · ;'·.

   10. Antiinflammatorisches Mittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der X Fluor, · -

   R Methyl, ■

   R₁ Hydroxy,

   R₂ Wasserstoff und

   R, Wasserstoff

   bedeuten.

   11. Antiinflammatorisches Mittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der X Fluor,

   R Methyl,

   R₁ Methoxy,

   R₂ Wasserstoff und ·

   R, Wasserstoff

   bedeuten.

   12. Antiinflammatorisches Mittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet _:durch einen Gehalt an einer Verbindung, in der X Fluor,
   R Methyl,

   R₁ Hydroxy, Y . .

   R₂ Acetyl und
   R, Wasserstoff ·

   bedeuten.
   j-- - 35 - . 009882/2240

   13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß,eine Verbindung der Formel:

   (D

   carboxyliert wird, um eine Salicylsäure der Formel:

   COOH

   herzustellen, in der X, R und R- die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, die» in Stufe 1 gebildete Verbindung mit einem Veresterungsmittel umgesetzt wird, um Verbindungen der Formel I herzustellen, in denen die

   It

   -C^ß^-Gruppe

   eine Estergruppe darstellt und die in Stufe 1 gebildete Verbindung mit einem Amin oder substituierten Amin unter BiI-

   009882/2240

   ORiGfNAL INSPECTED

   13840

   dung einer Verbindung umgesetzt wird, bei der die

   O ■ .

   - -C-R₁-Gruppe '

   eine Amidgruppe darstellt. ■

   14. Verfahren nach Anspruch 13t wobei

   X Halogen; .

   R, R₁-, R₂ und R- V/asserstoff

   bedeuten» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

   carboxyliert wird, um eine Salicylsäure der Formel:

   COOH

   j herzustellen, in der X₁ R und R*~ die oben genannte Bedeutung besitzen. ' j

   - 37 -

   009882/2240

   ORIGINAL-

   15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei X Halogenj

   R Niedrigalkyl;

   R₁, R₂ und R- Wasserstoff

   bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

   carboxyliert wird, um eine Salicylsäure der Formel:

   COOH

   herzustellen, in der X,»R und R, die oben genannte Bedeutung besitzen.

   009882/2240