DE2428415A1 - 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number
DE2428415A1
DE2428415A1 DE19742428415 DE2428415A DE2428415A1 DE 2428415 A1 DE2428415 A1 DE 2428415A1 DE 19742428415 DE19742428415 DE 19742428415 DE 2428415 A DE2428415 A DE 2428415A DE 2428415 A1 DE2428415 A1 DE 2428415A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ester
trifluoromethylphenyl
dihydro
group
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742428415
Other languages
English (en)
Inventor
@@ Loev Bernard
Anthony Maitland Roe
Robert Antony Slater
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2428415A1 publication Critical patent/DE2428415A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, Großbritannien
11 1,^-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 12. Juni 1973, Großbritannien, Nr. 27 793/73
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneton Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten d:.e Reste R Methyl gruppen, R ein Wasser st off atom und A eine 1,2-Äthylengruppe.
Die Umsetzung von 2-Trifluormethylbenzaldehyd mit der Verbindung der allgemeinen Formel II, in der B die Gruppe -CO-CH-bedeutet, d. h. einem Acylcarbonsäureester der allgemeinen Formel III
409882/1154
R- CO - CH2COO - A - OQ (ill)
in der R und A die vorstehende Bedeutung haben und Q ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe, wie die Benzylgruppe, darstellt, wird in Gegenwart von Ammoniak oder einem niederen Alkylamin durchgeführt. Diese Kondensatioiisreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt* Die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise abgespalten werden, beispielsweise ira Falle einer Benzyl— gruppe durch Hydrogenolyse.
Bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der B die Gruppe -C = CII- darstellt, d« h. einer Verbindung der allgemeinen Formel IV NHR''"
R-C= CH-COO - A - OQ - (iv)
1 A
in der R, R/und Q die "vorstehende Bedeutung haben, wird die Umsetzung vorzugsweise mit 2-Trifluorbenzaldehyd in Essigsäure oder Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt. Gegebenenfalls vorliegende Schutagruppen können in an sich bekannter Weise abge- . spalten werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem niederen Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, erhalten werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Umsetzung ist Dimethylformamid.
409882/1154
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit blutdrucksenkender Wirkung. Die Verbindungen haben eine gefäßerweiternde ¥irkung auf die Präkapillaren. Dies haben pharmakologische Untersuchungen an Hunden mit normalem Blutdruck ergeben, denen bei Bewußtsein eine Kanüle eingeführt wurde, wobei die blutdrucksenkende Wirkung in Abhängigkeit von oralen Zugabedosen von 2,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen wurde. Ebenso an Ratten, bei denen erhöhte Durchblutungsgeschwindigkeit im Gesäß, welches bei konstantem Druck durchblutet wurde, nach intravenöser Verabreichung von 0,8 mg/kg Körpergewicht der Verbindungen der Erfindung festgestellt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Abhängigkeit vom Alter, der Größe und dem Zustand des Patienten oral, parenteral, beispielsweise subkutan oder intravenös verabreicht. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln oder als Injektionslösung verabfolgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1,4-Dihydro-2,o-dimethyl-^-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-ester.
a) Ein Gemisch aus 13,0 g Acetessigsäureäthylester und 22,0 g 2-Benzyloxyäthanol wird 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
409882/1154
destilliert. Es werden 21,5 g Rohprodukt erhalten, aus dem durch nochmalige Destillation 17»2 g Acetessigsäure-2-benzyl-oxyäthylester als farbloses Öl gewonnen werden. 1 124°C.
b) Ein Gemisch aus 30 g Acetessigsäure-2-benzyloxyäthylester, 11,2 g o-Trifluormothylbenzaldehyd und 8,0 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung der Dichte 0,88 in 100 ml Äthanol wird 2k Stunden unter Rückfluß gerührt und anschlie ßend in ein Eis-Wasser-Gemisch geschüttet. Das abgeschiedene gelbe Öl wird abgetrennt und durch Äthanolzugabe zur Kri stallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 10,4 g 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)—pyridin-3» 5—dicarbonsäure-bis-(2-benzyloxyäthyl)— ester in Form von farblosen Kristallen vom F. 141 - 142°C ei'halten.
c) 8g der in (b) erhaltenen Verbindung werden in Äthanol gelöst und in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand zunächst aus Isopropylacetat und anschließend aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute kf6 g 1,4—Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3»5-dicarbonsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-ester von F. 125 - 127°C.
409882/1154
- 5 -Beispiel 2
1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin~ 3,5-dicarbonsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-es ter a) Eine Lösung von 18,2 g 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-bis~(2~ benzylDXäthyl)-ester in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird portionenweise, und unter Rühren mit 1,38 S einer 60prozentigen Dispersion von Natriurahydrid in Mineralöl versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur* werden 30 ml Methyljodid zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und die gebildete Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt·wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute 6,0 g 1,4-Dihydr0-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-bis-(2-benzyloxäthyl)-ester als schwach gelb gefärbtes Öl,
k) 5ti S des in (a) erhaltenen Bis-bsizyläthers werden gemäß Eieispiel 1 in Gegenwart von Palladium~auf-Kohlenstoff hydriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung und Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol werden 1,1 g 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3»5-dicarbonsäure-bis-(2-hydroxy-. äthyl)-ester in Form von farblosen Kristallen vom F. 120 122°C erhalten.
409882/1154
Beispiel 3
1,4-Dihydro—2f 6-dimethyl-4-(2-trifluormethy!phenyl)-pyridin-3, 5—dicarbonsäure-bis-(3-hydroxy-2-propyl)—ester
a) Ein Gemisch aus 19fO S Acetessigsäureäthylester und 32,0 g 3—Benzyloxy—2-propanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, Ausbeute 15»2 g
Acetessigsäure- (3-t>enzyloxy-2-propyl)-ester in Form eines farblosen Öls vom Kpn 130 - 135°C.
b) Ein Gemisch aus 23t8 S Acetessigsäure-(3-benzyloxy—2-propyl)-ester, 8,7 S o-Trifluormethy!benzaldehyd und 10,0 ml konzentrierter wässriger Ammoniklösung· der Dichte 0,88 in 200 ml Äthanol wird 2k Stunden unter Rückfluß gerührt und
ein
anschließend in/Eis-Wasser-Gemisch geschüttet. Das abgeschie dene gelbe Öl wird abgetrennt und säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute 2^,8 g 1,4-Dihydro-2,6~dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin~3,5-dicarbonsäure-bis-(3—benzyloxy—2-propyl)—ester in Form eines schwach gelb
gefärbten Öls.
c) 1O46 g des in (b) erhaltenen Bis-banzyläthers werden in
Äthanol, gelöst und gemäß Beispiel 1 in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung und Kristallisation wird der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-bis-(3-hydroxy-2-propyl)-ester erhalten.
409882/1154

Claims (1)

  1. - 7 P atentansprüche
    ίλ) 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel
    (I) HO-A-O-CO Jk CO-O-A-OH
    bei der R einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A einen unverzweigten oder verzweig ten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
    2. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-bis-(2-hydroxyäthyl)-ester.
    3. 1,4-Dihydro-t, 2,6-trimethyl-4- (2-trif luormethylphenyl )-pyri -
    - (2-hydroxyäthyl)-ester.
    '4. 1,4-Dihydro - 2t6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-5,5-dicarbonsäure-tais-(3-hydroxy-2-propyl)-ester.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Trifluormethylbenzaldehyd mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    R-B-COO-A-OQ ' (H)'
    ^umsetzt, in der R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Q ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe und B die
    409882/1154
    NHR1 ·
    Gruppe -CO-CH2- oder -C=CH- bedeutet, in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Ammoniak oder einem niederen Alkylamin durchgeführt wird, falls B eine -CO-CHp-Gruppe bedeutet, und, falls Q kein Wasserstoffatom bedeutet, die Schutzgruppe anschließend entfernt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der Q eine Benzylgruppe bedeutet.
    7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    409882/1154
DE19742428415 1973-06-12 1974-06-12 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Withdrawn DE2428415A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2779373A GB1425729A (en) 1973-06-12 1973-06-12 1,4-dihydropyridine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2428415A1 true DE2428415A1 (de) 1975-01-09

Family

ID=10265398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742428415 Withdrawn DE2428415A1 (de) 1973-06-12 1974-06-12 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3910937A (de)
JP (1) JPS5035173A (de)
AU (1) AU475890B2 (de)
BE (1) BE816157A (de)
CA (1) CA1016177A (de)
DE (1) DE2428415A1 (de)
FR (1) FR2233052B1 (de)
GB (1) GB1425729A (de)
HU (1) HU167965B (de)
IL (1) IL44933A0 (de)
NL (1) NL7407837A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0330470A2 (de) * 1988-02-24 1989-08-30 Ajinomoto Co., Inc. Gegen Tumorzellen verwendbare 1,4-Dihydropyridin-Derivate
US5216172A (en) * 1988-02-24 1993-06-01 Ajinomoto Co., Inc. 1,4-dihydropyridine-4-aryl-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylates useful as agents against drug resistant tumor cells

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT657432E (pt) * 1993-12-10 2003-07-31 Bayer Ag 1,4-di-hidropiridinas fenil-substituidas com actividade cerebral

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0330470A2 (de) * 1988-02-24 1989-08-30 Ajinomoto Co., Inc. Gegen Tumorzellen verwendbare 1,4-Dihydropyridin-Derivate
EP0330470A3 (de) * 1988-02-24 1992-01-02 Ajinomoto Co., Inc. Gegen Tumorzellen verwendbare 1,4-Dihydropyridin-Derivate
US5216172A (en) * 1988-02-24 1993-06-01 Ajinomoto Co., Inc. 1,4-dihydropyridine-4-aryl-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylates useful as agents against drug resistant tumor cells

Also Published As

Publication number Publication date
IL44933A0 (en) 1974-07-31
CA1016177A (en) 1977-08-23
FR2233052B1 (de) 1978-07-28
GB1425729A (en) 1976-02-18
HU167965B (de) 1976-01-28
US3910937A (en) 1975-10-07
AU6962074A (en) 1975-12-04
FR2233052A1 (de) 1975-01-10
JPS5035173A (de) 1975-04-03
NL7407837A (de) 1974-12-16
AU475890B2 (en) 1976-09-09
BE816157A (fr) 1974-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002208B1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
EP0012180B1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CH637938A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate.
DE2756226A1 (de) 1,4-dihydropyridin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2841667A1 (de) Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0039863B1 (de) 1,4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1645903C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3 Halogen-3H-1,2-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
DE2141616C3 (de) Oxazole- und Oxazine eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2659665A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridin-derivate
DE2428415A1 (de) 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
WO1997040032A1 (de) Chirale phenyldihydrofuranone als pde-iv inhibitoren
DE2549568C3 (de) 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel
EP0009465A1 (de) N-(1-(4-Amino-2-chinazolinyl)-3- oder -4-piperidyl-lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DD284024A5 (de) Verfahren zum herstellen von o hoch 2 tief ,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)thymin
EP0385287A2 (de) Verfahren zur Herstellung von D-Mannosaminderivaten
DE960813C (de) Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª†- und ª€-Laktonen
DE2530005C3 (de) 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2446495A1 (de) Neue pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d) pyridin-2-carboxylsaeuren und -saeureester
DE2551235B2 (de) Aryloxyalkylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0042566B1 (de) 4,4-Disubstituierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2042580B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Lactamen
DE2140601A1 (de) Derivate von Thiazolino Pyrin idinon und Verfahren zu deren Herstellung
DE2614294A1 (de) Verfahren zur herstellung von phthalid
AT368493B (de) Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen
DE1470065C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee