JP2001520226A - ５−ｈｔ１ａ受容体のリガンドとしての３−オキソ−２（ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１ａ受容体のリガンドとしての３−オキソ−２（ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）：［式中Ｒ1 は：任意に置換された窒素原子をＡが示す場合の水素；直鎖または分岐鎖型Ｃ1-4 アルキル基；Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル等の一種または二種以上の基によりフエニル環が任意に置換された場合のＣ1-4 フエニルアルキル基を示す］で表される新規３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体に関する。Ｒ2 は：水素；直鎖または分岐鎖型Ｃ1-4 アルキル基；Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1- 3 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル等の一種または二種以上の基によりフエニル環が任意に置換された場合のＣ1-4 フエニルまたはフエニルアルキル基を示す。Ａは酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示す。Ｒ3 は水素またはメチル基を示す。Ｂは、（ＩＩａ）［式中Ａｒ自体は、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の一種もたは二種以上の基により任意に置換されたフエニル、ピリジルまたはピリミジル等の芳香族環を示し、ｎは３から４の全数をとり得る］；（ＩＩｂ）［式中Ａｒは式（ＩＩａ）で定義したと同じ、ｍは１から２の全数をとる得る］；（ＩＩｃ）［式中Ｒ4 は水素またはＣ1-3 アルキル基、ｎは３から５の全数をとり得る］；等の基を示す。
【化１】
Description
【０００１】 この発明の目的は、５位置で官能化された新規３−オキソ−（２Ｈ）−１，２
，４−トリアジン誘導体、それらの調製法および治療上へのそれらの応用にある
。
，４−トリアジン誘導体、それらの調製法および治療上へのそれらの応用にある
。
【０００２】 ５−ＨＴ1A受容体は、高血圧、性的機能不全、食欲不振または追想等の各種病
変におけるそれらの役割が主張されてきた。しかし５−ＨＴ1A受容体の関与を暗
示する主たるターゲットは、不安および抑欝症等の中枢神経系障害からなる。動
物モデル試験および臨床研究により支持される仮説は、これら病変の一層効果的
な治療は、極めて選択的で著しく有効な高親和性５−ＨＴ1Aアゴニスト化合物を
予見し得ることを暗示する。
変におけるそれらの役割が主張されてきた。しかし５−ＨＴ1A受容体の関与を暗
示する主たるターゲットは、不安および抑欝症等の中枢神経系障害からなる。動
物モデル試験および臨床研究により支持される仮説は、これら病変の一層効果的
な治療は、極めて選択的で著しく有効な高親和性５−ＨＴ1Aアゴニスト化合物を
予見し得ることを暗示する。
【０００３】 ３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体および３
，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体
は以前に出願人により特許出願された［FR特許第 2,707,294 号（1993年７月６
日付き）および同第 2,727,682号公報（1994年12月２日付き）］。
，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体
は以前に出願人により特許出願された［FR特許第 2,707,294 号（1993年７月６
日付き）および同第 2,727,682号公報（1994年12月２日付き）］。
【０００４】 本発明に係わる化合物は、高度選択性との組み合わせにおける、５−ＨＴ1A受
容体に関する、特にＤ2 およびα1 受容体に関するそれらの強力な親和性、なら
びに高度の固有活性により特徴付けられる。
容体に関する、特にＤ2 およびα1 受容体に関するそれらの強力な親和性、なら
びに高度の固有活性により特徴付けられる。
【０００５】 本発明に係わる化合物は、次の一般式Ｉ
【０００６】
【化６】 〔式中Ｒ1 は： ●任意に置換された窒素原子をＡが示す場合の水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル等の
一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フ
エニルアルキル基を示し、 Ｒ2 は： ●水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル等の
一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フ
エニルまたはフエニルアルキル基を示し、 Ａは： 酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示し、 Ｒ3 は： 水素またはメチル基を示し、 Ｂは： ●式
一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フ
エニルアルキル基を示し、 Ｒ2 は： ●水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル等の
一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フ
エニルまたはフエニルアルキル基を示し、 Ａは： 酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示し、 Ｒ3 は： 水素またはメチル基を示し、 Ｂは： ●式
【０００７】
【化７】 ［式中Ａｒ自体は、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチルまたはハロゲン等の一種または二種以上の基により任意に置換され
たフエニル、ピリジルまたはピリミジル等の芳香族構造を示し、ｎは３から５の
整数値をとり得る］、 ●式
ルオロメチルまたはハロゲン等の一種または二種以上の基により任意に置換され
たフエニル、ピリジルまたはピリミジル等の芳香族構造を示し、ｎは３から５の
整数値をとり得る］、 ●式
【０００８】
【化８】 ［式中Ａｒは、式ＩＩａで定義したと同じ、かつｍは１から２の整数値をとり得
る］、 ●式
る］、 ●式
【０００９】
【化９】 ［式中、Ｒ4 はＣ1-3 アルキル基、およびｎは３から５の整数値をとり得る］ にて表される型の基を示す〕 に対応する。
【００１０】 本発明は、医薬として容認できる酸類と一般式Ｉの化合物との無機または有機
塩類も包含する。加えて本発明は、一種または二種以上の不斉炭素原子を有する
化合物の各種鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびに任意比率のそれらの
混合物特にラセミ混合物も包含する。
塩類も包含する。加えて本発明は、一種または二種以上の不斉炭素原子を有する
化合物の各種鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびに任意比率のそれらの
混合物特にラセミ混合物も包含する。
【００１１】合成 本発明に係わる化合物は各種方法に従って調製できる。これらの化合物は、以
下に記載の合成経路を用いて、または当業者間で既知の合成法を用いて合成でき
る。
下に記載の合成経路を用いて、または当業者間で既知の合成法を用いて合成でき
る。
【００１２】 一般式Ｉの化合物の合成は、一般式ＩＩＩ（図式１）：
【００１３】
【化１０】 で表される誘導体をアルコールＢ−ＯＨ（ＩＶ）またはアミンＢＨＮＲ3 （Ｖ）
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＢは一般式Ｉで定義したと同じ意味を有する］
を用いて縮合させることに特徴がある。
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＢは一般式Ｉで定義したと同じ意味を有する］
を用いて縮合させることに特徴がある。
【００１４】 化合物ＩＩＩは、次の工程： １− チオセミカルバジドとグリオキシル酸との縮合に続く水酸化ナトリウム溶
液等による塩基性処理、 ２− 塩基性水性媒体中でのヨウ化メチルによるメチル化に続く塩化水素酸等に
よる酸性処理、 ３− ピリジン等の溶媒中での Lawesson's 試薬の存在下における５位置での
硫化、 ４− 水酸化ナトリウム溶液等の塩基性水性媒体中でのヨウ化メチルによるメチ
ル化、 ５− ＤＭＦ中でのＮａＨの存在下におけるハロゲン化アルキルＲ1 Ｘ［ＸはＣ
ｌ、ＢｒまたはＩを示す］による２位置でのアルキル化 により特徴付けされる方法（図式１）に従って得られる。
液等による塩基性処理、 ２− 塩基性水性媒体中でのヨウ化メチルによるメチル化に続く塩化水素酸等に
よる酸性処理、 ３− ピリジン等の溶媒中での Lawesson's 試薬の存在下における５位置での
硫化、 ４− 水酸化ナトリウム溶液等の塩基性水性媒体中でのヨウ化メチルによるメチ
ル化、 ５− ＤＭＦ中でのＮａＨの存在下におけるハロゲン化アルキルＲ1 Ｘ［ＸはＣ
ｌ、ＢｒまたはＩを示す］による２位置でのアルキル化 により特徴付けされる方法（図式１）に従って得られる。
【００１５】
【化１１】
【００１６】 アルコールＩＶまたはアミンＶと中間体ＩＩＩとの縮合は、ジオキサン、ＴＨ
Ｆまたはトルエン中での水素化ナトリウムもしくはtert.-ブトキシカリウム等の
塩基の存在下に実施する。
Ｆまたはトルエン中での水素化ナトリウムもしくはtert.-ブトキシカリウム等の
塩基の存在下に実施する。
【００１７】 一種または二種以上の不斉炭素原子を有する化合物の鏡像異性体またはジアス
テレオ異性体の光学的分離は一般的にはキラルカラム上での液クロマトグラフイ
ーにより最終生成物について実施する。
テレオ異性体の光学的分離は一般的にはキラルカラム上での液クロマトグラフイ
ーにより最終生成物について実施する。
【００１８】アルコールＢ−ＯＨ（ＩＶ）の合成 Ａ− Ｂが式：
【００１９】
【化１２】 の型の基を表す場合、下記により対応するアルコール
【化１３】 を得ることができる。 １） ピペラジン
【００２０】
【化１４】 を、Ｋ2 ＣＯ3 および任意のＫＩの存在下に、Ｈａｌ＝ＢｒまたはＣｌの場合は
還流アセトニトリル中で、ハロアルコール ＶＩＩ ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −Ｈａｌ を用いて処理することによる。 ２） ｎ＝４または５の場合は、ピペラジンＶＩを、ＡｌＣｌ3 等のルイス酸お
よびジクロロメタン中でのトリエチルアミンの存在下に、ラクトン（ＶＩＩＩ）
還流アセトニトリル中で、ハロアルコール ＶＩＩ ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −Ｈａｌ を用いて処理することによる。 ２） ｎ＝４または５の場合は、ピペラジンＶＩを、ＡｌＣｌ3 等のルイス酸お
よびジクロロメタン中でのトリエチルアミンの存在下に、ラクトン（ＶＩＩＩ）
【００２１】
【化１５】 を用いて処理し、次いでＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4 等の水素化物を用いて、形成し
たアミドＩＸ
たアミドＩＸ
【００２２】
【化１６】 を還元することによる。
【００２３】 ３） Ａｒがピリミジン型の複素環を表す場合には、トリエチルアミン等のアミ
ンの存在下にトルエン等の溶媒中で、任意に置換された２−クロロピリミジンを
ヒドロキシアルキルピペラジン（Ｘ）
ンの存在下にトルエン等の溶媒中で、任意に置換された２−クロロピリミジンを
ヒドロキシアルキルピペラジン（Ｘ）
【００２４】
【化１７】 で処理することによる。 Ｂ− Ｂが次式
【００２５】
【化１８】 の型の基を表す場合、 １） ｍ＝１の場合は、Pfizer 特許 WO 第93/25552 号公報（１９９２）に開
示の方法に従い、 ２） ｍ＝２の場合は、Swern 条件下に アルコールＸＩ
示の方法に従い、 ２） ｍ＝２の場合は、Swern 条件下に アルコールＸＩ
【００２６】
【化１９】 を酸化後、得られたアルデヒドＸＩＩ
【００２７】
【化２０】 をＴＨＦ中の塩化メトキシメチルトリフエニルホスホニウム等の Wittig 試薬を
用いて処理し、次いで、得られたエノール型エーテル（ＸＩＩＩ）
用いて処理し、次いで、得られたエノール型エーテル（ＸＩＩＩ）
【００２８】
【化２１】 を酸性水性媒体中で加水分解することにより、対応アルデヒドＸＩＶ
【００２９】
【化２２】 が得られ、このアルデヒドはエタノール中ＮａＢＨ4 等の水素化物で還元すれば
アルコールになる。
アルコールになる。
【００３０】 Ｃ） Ｂが次式の型の基を表す場合、
【００３１】
【化２３】 １） パラグラフＡ−２記載の方法に従ってベンゾジオキサンメチルアミンで処
理することにより、 ２） アミノアルコール（ＸＶ） ＸＶ ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ2 とベンゾジオキサンメタノールと縮合させることにより、対応するアルコール
理することにより、 ２） アミノアルコール（ＸＶ） ＸＶ ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ2 とベンゾジオキサンメタノールと縮合させることにより、対応するアルコール
【００３２】
【化２４】 が調製できる。
【００３３】アミンＢ−ＮＨＲ 3 （Ｖ）の合成 １）Ｒ3 ＝Ｈの場合は、 化合物Ｖは、市販のアミンであるか、または中間体フタルイミドからの１級アミ
ンの生成等により慣習的に取得できる。
ンの生成等により慣習的に取得できる。
【００３４】 ２）Ｒ3 ＝Ｍｅ場合は、 上記化合物は、ピリジン等の溶媒中で上記アミンＢＮＨ2 （調製法は上記の通り
）を無水ギ酸でホルミル化して、ホルムアミドＸＶＩ
）を無水ギ酸でホルミル化して、ホルムアミドＸＶＩ
【００３５】
【化２５】 を生成させることにより得られ、これはＴＨＦ中でのＬｉＡｌＨ4 等の水素化
物を用いて還元する。
物を用いて還元する。
【００３６】 （実施例） 次の実施例は本発明の範囲の限定なしに本発明を説明する。元素分析値および
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは本発明に従って得られた化合物の構造を確認する
。
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは本発明に従って得られた化合物の構造を確認する
。
【００３７】実施例１： ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ −１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジ−３−ノン（１ ）
【００３８】
【化２６】
【００３９】 ａ） ５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３ −オン（１ａ） ラウエソン（Lawesson）試薬；９８．３ｇ（２４３ｍｍｏｌ）をピリジン；４
００ｍｌ中の２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３，５−ジオン（５０ｇ、４２
ｍｍｏｌ）溶液に添加する。混合物を４時間、還流させる。減圧下に溶媒を蒸発
後、得られた残渣を水；４００ｍｌ中に取り上げる。形成した褐色沈殿を濾別す
る。これらの結晶を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ 4 上で乾燥後、濃縮・乾涸すると黄色結晶が得られる。水性溶液（４００ｍｌ）
を酢酸エチルで抽出し再処理すると、固形画分をさらに単離できる。乾燥後、黄
色結晶が全部で６０ｇ得られる。 Ｍ．ｐ．＝２３９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４
００ｍｌ中の２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３，５−ジオン（５０ｇ、４２
ｍｍｏｌ）溶液に添加する。混合物を４時間、還流させる。減圧下に溶媒を蒸発
後、得られた残渣を水；４００ｍｌ中に取り上げる。形成した褐色沈殿を濾別す
る。これらの結晶を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ 4 上で乾燥後、濃縮・乾涸すると黄色結晶が得られる。水性溶液（４００ｍｌ）
を酢酸エチルで抽出し再処理すると、固形画分をさらに単離できる。乾燥後、黄
色結晶が全部で６０ｇ得られる。 Ｍ．ｐ．＝２３９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４
【００４０】 ｂ） ５−メチルスルフアニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（ １ｂ ） 化合物１ａ（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ3 Ｉ（１５．９ｍｌ、２５
５ｍｍｏｌ）を水；３００ｍｌ中に入れる。ＮａＯＨ；１８．６ｇ（４６５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で混合物を１時間撹拌する。氷床上で冷却した反応混合物を
酢酸；２７ｍｌで中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、濃縮・乾涸する。エーテルからの再結晶により化合物１ｂ；２９
．９ｇが単離される。 Ｍ．ｐ．＝１７１℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５
５ｍｍｏｌ）を水；３００ｍｌ中に入れる。ＮａＯＨ；１８．６ｇ（４６５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で混合物を１時間撹拌する。氷床上で冷却した反応混合物を
酢酸；２７ｍｌで中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、濃縮・乾涸する。エーテルからの再結晶により化合物１ｂ；２９
．９ｇが単離される。 Ｍ．ｐ．＝１７１℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５
【００４１】 ｃ） ２−メチル−５−メチルスルフアニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ −３−オン（１ｃ） ＤＭＦ；５０ｍｌ中のＮａＨ［液状パラフイン中６０％、４．４ｇ；１１０ｍ
ｍｏｌ］からなる窒素雰囲気中の懸濁物を氷床上で０℃に冷却する。ＤＭＦ；１
００ｍｌで希釈した化合物１ｂ（１５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をこの懸濁物中
に滴下する。次いで混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮・乾涸後
、残渣を水中に取り上げ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、減圧下に蒸発する。ＥｔＯＨ／イソプロピルエーテルから結晶化し、次い
で乾燥すると、生成物１ｃ；１３．９ｇがベージュ色結晶として単離する。 Ｍ．ｐ．＝１０６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５２
ｍｏｌ］からなる窒素雰囲気中の懸濁物を氷床上で０℃に冷却する。ＤＭＦ；１
００ｍｌで希釈した化合物１ｂ（１５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をこの懸濁物中
に滴下する。次いで混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮・乾涸後
、残渣を水中に取り上げ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、減圧下に蒸発する。ＥｔＯＨ／イソプロピルエーテルから結晶化し、次い
で乾燥すると、生成物１ｃ；１３．９ｇがベージュ色結晶として単離する。 Ｍ．ｐ．＝１０６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５２
【００４２】 ｄ） ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イ ル）ブタンノ−１−オン（１ｄ ） 不活性雰囲気（Ｎ2 ）中でジクロロメタン；１００ｍｌ中にＡｌＣｌ3 （１８
．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を懸濁する。ジクロロエタン；４０ｍｌ中に希釈した
トリエチルアミン（２２．３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷床上で０℃に
冷却した上記混合物上に滴下する。この混合物を室温に戻し、次いでジクロロエ
タン；８０ｍｌ中の２−ピリミジニルピペラジン（１９．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ
）およびブチロラクトン（８．２ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室
温で混合物を２時間撹拌し、次いで氷；２００ｍｌ上に速やかに注ぐ。ジクロロ
メタンで抽出後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発・乾涸すると結晶；２７
ｇが回収されるので、さらに精製することなく次工程に使用する。
．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を懸濁する。ジクロロエタン；４０ｍｌ中に希釈した
トリエチルアミン（２２．３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷床上で０℃に
冷却した上記混合物上に滴下する。この混合物を室温に戻し、次いでジクロロエ
タン；８０ｍｌ中の２−ピリミジニルピペラジン（１９．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ
）およびブチロラクトン（８．２ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室
温で混合物を２時間撹拌し、次いで氷；２００ｍｌ上に速やかに注ぐ。ジクロロ
メタンで抽出後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発・乾涸すると結晶；２７
ｇが回収されるので、さらに精製することなく次工程に使用する。
【００４３】 ｅ） ４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１− オール（１ｅ） ＬｉＡｌＨ4 （４．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ；１００
ｍｌ中に懸濁させる。ＴＨＦ；１５０ｍｌ中に希釈した１ｄ（２７ｇ、１０８ｍ
ｍｏｌ）を、室温維持に注意しながら滴下する。この混合物を１時間撹拌し、最
少限の水で加水分解し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥する。アルミニウム塩を濾別後、濾
液を濃縮・乾涸する。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶
離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製する。黄色油；７．３ｇ
が回収される。エタノール中フマル酸で塩形成させると、白色固体が単離する。 Ｍ．ｐ．＝１１２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５４
ｍｌ中に懸濁させる。ＴＨＦ；１５０ｍｌ中に希釈した１ｄ（２７ｇ、１０８ｍ
ｍｏｌ）を、室温維持に注意しながら滴下する。この混合物を１時間撹拌し、最
少限の水で加水分解し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥する。アルミニウム塩を濾別後、濾
液を濃縮・乾涸する。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶
離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製する。黄色油；７．３ｇ
が回収される。エタノール中フマル酸で塩形成させると、白色固体が単離する。 Ｍ．ｐ．＝１１２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５４
【００４４】 ｆ） ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１− イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１） 不活性雰囲気中ＮａＨ（液状パラフイン中６０％、０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ
）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に入れる。ＤＭＥ；２０ｍｌ中に希釈した化
合物１ｅ（塩基形、４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した上記混合
物中に滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に戻す。ＤＭＥ
；４０ｍｌ中に希釈した１ｃ（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を次いで滴下する。次
いで混合物の温度を室温に戻し、１時間撹拌する。減圧下に無機生成物を濾別し
、濾液を濃縮・乾涸させる。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイ
ー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製する。結晶性黄色
油が回収される。アセトンから再結晶すると化合物１が２ｇ得られる。 Ｍ．ｐ．＝１３４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６
）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に入れる。ＤＭＥ；２０ｍｌ中に希釈した化
合物１ｅ（塩基形、４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した上記混合
物中に滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に戻す。ＤＭＥ
；４０ｍｌ中に希釈した１ｃ（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を次いで滴下する。次
いで混合物の温度を室温に戻し、１時間撹拌する。減圧下に無機生成物を濾別し
、濾液を濃縮・乾涸させる。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイ
ー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製する。結晶性黄色
油が回収される。アセトンから再結晶すると化合物１が２ｇ得られる。 Ｍ．ｐ．＝１３４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６
【００４５】 実施例２： ２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル ）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３− オン・フマル酸塩（２）
【００４６】
【化２７】
【００４７】 ａ） ４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ ブタノ−１−オール（２ａ） ４−メチル−２−ピペラジニ−１−イル−ピリミジン・２ＨＣｌ（７ｇ、３８
．８ｍｍｏｌ）および４−クロロブタノール（４．６ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）をＫ 2 ＣＯ3 （２１．５ｇ、１５５．５ｍｍｏｌ）の存在下にアセトニトリル；１５
０ｍｌ中に入れる。混合物を１６時間還流させる。冷却後、無機生成物を濾別し
、濾液を濃縮・乾涸させる。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイ
ー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製すると、白色結
晶；４．７ｇが得られる。 Ｍ．ｐ．＝７６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４１
．８ｍｍｏｌ）および４−クロロブタノール（４．６ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）をＫ 2 ＣＯ3 （２１．５ｇ、１５５．５ｍｍｏｌ）の存在下にアセトニトリル；１５
０ｍｌ中に入れる。混合物を１６時間還流させる。冷却後、無機生成物を濾別し
、濾液を濃縮・乾涸させる。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイ
ー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製すると、白色結
晶；４．７ｇが得られる。 Ｍ．ｐ．＝７６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４１
【００４８】 ｂ） ２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペ ラジニ−１−イル］ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・ フマル酸塩（２） この化合物は［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−
１−イル］ブタノ−１−オールを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次い
でエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１４４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．７
１−イル］ブタノ−１−オールを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次い
でエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１４４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．７
【００４９】 実施例３： ５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジニ−２−イル）ピペ ラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ −３−オン・フマル酸塩（３）
【００５０】
【化２８】
【００５１】 この化合物は、４−［４−（４，６−ジメチルピリミジニ−２−イル）ピペラ
ジニ−１−イル］ブタノー１−オール（方法２ａに従って調製）およびＴＨＦを
用いて実施例工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩
形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１８０℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６１
ジニ−１−イル］ブタノー１−オール（方法２ａに従って調製）およびＴＨＦを
用いて実施例工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩
形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１８０℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６１
【００５２】 実施例４： ５−［４−［４−（４−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジ ニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３ −オン・フマル酸塩（４ ）
【００５３】
【化２９】
【００５４】 この化合物は４−［４−（４−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−
１−イル］ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびＴＨＦを用いて
実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中でのフマル酸を用いた塩
形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１６４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６
１−イル］ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびＴＨＦを用いて
実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中でのフマル酸を用いた塩
形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１６４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６
【００５５】 実施例５： ５−［４−［４−（５−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジ ニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３ −オン（５）
【００５６】
【化３０】
【００５７】 この化合物は４−［４−（５−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−
１−イル］ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用
いて実施例１工程ｆに従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝１０１℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５８
１−イル］ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用
いて実施例１工程ｆに従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝１０１℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５８
【００５８】 実施例６： ５−［４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ −１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３− オン（６）
【００５９】
【化３１】
【００６０】 ａ） ４−ピペラジニ−１−イル−ブタノー１−オール（６ａ） アセトニトリル；５００ｍｌ中にピペラジン（５０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を入
れ、この混合物を６０℃に加熱する。Ｋ2 ＣＯ3 （９６ｇ、６９４ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を還流させる。次いで４−クロロブタノール（５８ｍｌ、５８
１ｍｍｏｌ）を滴下し、還流を４時間継続する。無機生成物を濾別後、減圧下に
濾液を濃縮・乾涸させる。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：８０／１８／２）により精製
すると、淡色油分６ａが ５１ｇ回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆ＝０．４０
れ、この混合物を６０℃に加熱する。Ｋ2 ＣＯ3 （９６ｇ、６９４ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を還流させる。次いで４−クロロブタノール（５８ｍｌ、５８
１ｍｍｏｌ）を滴下し、還流を４時間継続する。無機生成物を濾別後、減圧下に
濾液を濃縮・乾涸させる。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：８０／１８／２）により精製
すると、淡色油分６ａが ５１ｇ回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆ＝０．４０
【００６１】 ｂ） ４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ ブタノ−１−オール（６ｂ ） 化合物６ａ（３０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．６ｍ
ｌ、２２６ｍｍｏｌ）をトルエン中に入れ、次いでこの混合物を還流させる。次
いで２，４−ジクロロピリミジン（２８．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、３時
間還流を継続する。反応混合物を濃縮・乾涸後、ＮａＨＣＯ3 で飽和した水中に
残渣を取り上げ、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
次いで濃縮・乾涸させる。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製すると、油分として
の生成物６ｂが ９．１３ｇ回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５６
ｌ、２２６ｍｍｏｌ）をトルエン中に入れ、次いでこの混合物を還流させる。次
いで２，４−ジクロロピリミジン（２８．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、３時
間還流を継続する。反応混合物を濃縮・乾涸後、ＮａＨＣＯ3 で飽和した水中に
残渣を取り上げ、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
次いで濃縮・乾涸させる。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製すると、油分として
の生成物６ｂが ９．１３ｇ回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５６
【００６２】 ｃ） ５−［４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペリジニ−１− イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン （ ６） この化合物は、４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−
１−イル］ブタノ−１−オール（６ｂ）およびＴＨＦを用いて実施例１工程ｆ記
載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝９６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６
１−イル］ブタノ−１−オール（６ｂ）およびＴＨＦを用いて実施例１工程ｆ記
載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝９６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６
【００６３】 実施例７： ５−［４−［４−（５−フルオロピリミジニ−２−イル）ピペラジ ニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３ −オン（７）
【００６４】
【化３２】
【００６５】 この化合物は、５−フルオロ−２−クロロピリミジンを用いて実施例６工程ｂ
記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝１０２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６
記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝１０２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６
【００６６】 実施例８： ２−プロピル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジ ニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマ ル酸塩（８）
【００６７】
【化３３】
【００６８】 この化合物は、４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブ
タノ−１−オ−ル（実施例２ａに従って調製）およびＴＨＦ中の２−プロピル−
５−メチルスルフアニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（ヨウ化
プロピルを用いて実施例１ｃに従って調製）を用いて実施例１工程ｆ記載の方法
に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１３１℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルク シリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５５
タノ−１−オ−ル（実施例２ａに従って調製）およびＴＨＦ中の２−プロピル−
５−メチルスルフアニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（ヨウ化
プロピルを用いて実施例１ｃに従って調製）を用いて実施例１工程ｆ記載の方法
に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１３１℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルク シリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５５
【００６９】 実施例９： ２，６−ジメチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペ ラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（ ９）
【００７０】
【化３４】
【００７１】 この化合物は、工程ａの６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，
５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−
イル）ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて
実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝６９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７
５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−
イル）ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて
実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝６９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７
【００７２】 実施例１０：２−メチル−６−フエニル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジ ニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１０ ）
【００７３】
【化３５】
【００７４】 この化合物は、工程ａの６−フエニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３
，５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１
−イル）ブタノ−１−オール（方法ａに従って調製）およびジオキサンを用いて
実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝９９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４８
，５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１
−イル）ブタノ−１−オール（方法ａに従って調製）およびジオキサンを用いて
実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝９９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４８
【００７５】 実施例１１： −メチル−６−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２− イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ− ３−オン（１１）
【００７６】
【化３６】
【００７７】 この化合物は、工程ａの６−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３
，５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１
−イル）ブタンノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用
いて実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝８６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３３
，５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１
−イル）ブタンノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用
いて実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝８６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３３
【００７８】 実施例１２： ２−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラ ジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１ ２）
【００７９】
【化３７】
【００８０】 この化合物は、工程ｃの塩化ベンジルおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−
２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製
）およびジオキサンを用いて実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝８６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３８
２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製
）およびジオキサンを用いて実施例１記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝８６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３８
【００８１】 実施例１３： ２−メチル−５−［３−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジ ニ−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フ マル酸塩（１３）
【００８２】
【化３８】
【００８３】 この化合物は、４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）プ
ロパノ−１−オール（３−クロロプロパノールから方法２ａに従って調製）およ
びジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フ
マル酸を用いた塩形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１６７℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６０
ロパノ−１−オール（３−クロロプロパノールから方法２ａに従って調製）およ
びジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フ
マル酸を用いた塩形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１６７℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６０
【００８４】 実施例１４： ２−メチル−５−［５−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジ ニ−１−イル）ペンチルオキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（ １４）
【００８５】
【化３９】
【００８６】 この化合物は、４−（４−ピリミジニ−２−イルピペラジニ−１−イル）ペン
タノ−１−オール（５−クロロペンタノールから方法２ａに従って調製）および
ジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝９８℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５０
タノ−１−オール（５−クロロペンタノールから方法２ａに従って調製）および
ジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝９８℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５０
【００８７】 実施例１５： ５−［４−［４−（３−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラ ジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ− ３−オン・フマル酸塩（１５）
【００８８】
【化４０】
【００８９】 この化合物は、４−（４−（３−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ
−１−イル）ブタノ−１−オール（実施例２ａに従って調製）およびＴＨＦを用
いて実施例１工程ｆ記載の方法により、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩
形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１４６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３８
−１−イル）ブタノ−１−オール（実施例２ａに従って調製）およびＴＨＦを用
いて実施例１工程ｆ記載の方法により、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩
形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１４６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３８
【００９０】 実施例１６： ５−［４−［４−（３−クロロフエニル）ピペラジニ−１−イル ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４] トリアジノ−３−オン・フマ ル酸塩（１６）
【００９１】
【化４１】
【００９２】 この化合物は、４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジニ−１−イル）
ブタノ−３−オール（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施
例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成によ
り調製する。 Ｍ．ｐ．＝１５３℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７
ブタノ−３−オール（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施
例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成によ
り調製する。 Ｍ．ｐ．＝１５３℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７
【００９３】 実施例１７： ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−ピペ ラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ −３−オン・フマル酸塩（１７ ）
【００９４】
【化４２】
【００９５】 この化合物 、４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フエニル）ピペラ
ジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（実施例２ａに従って調製）およびジオキ
サンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を
用いた塩形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１８４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６５
ジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（実施例２ａに従って調製）およびジオキ
サンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を
用いた塩形成により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１８４℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６５
【００９６】 実施例１８： ４−［４−［４−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ− ［１，２，４］トリアジニ−５−イルオキシ）ブチル］ピペラジニ−１−イル］ ベンゾニトリル（１８ ）
【００９７】
【化４３】
【００９８】 この化合物は、４−（４−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジニ−１−イル
）ベンゾニトリル（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例
１工程ｆ記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝１３２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５６
）ベンゾニトリル（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例
１工程ｆ記載の方法に従って調製する。 Ｍ．ｐ．＝１３２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５６
【００９９】 実施例１９： ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−ピペ ラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ −３−オン・フマル酸塩（１９）
【０１００】
【化４４】
【０１０１】 この化合物は、４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）ピペラジ
ニ−１−イル）ブタノ−１−オ−ル（実施例２ａに従って調製）およびジオキサ
ンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フマル酸を用
いた塩形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１４９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５４
ニ−１−イル）ブタノ−１−オ−ル（実施例２ａに従って調製）およびジオキサ
ンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フマル酸を用
いた塩形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１４９℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５４
【０１０２】 実施例２０： ５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ− ２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリ アジノ−３−オン・フマル酸塩（２０）
【０１０３】
【化４５】
【０１０４】 この化合物は、工程ｄのＣ−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシ
ニ−２−イル）メチルアミンを用いて実施例１に従い、次いでエタノール中フマ
ル酸を用いた塩形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１５２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５８
ニ−２−イル）メチルアミンを用いて実施例１に従い、次いでエタノール中フマ
ル酸を用いた塩形成反応により調製する。 Ｍ．ｐ．＝１５２℃ ＴＬＣ、６０Ｆ ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５８
【０１０５】 実施例２１： （Ｒ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオ キシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２， ４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２１）
【０１０６】
【化４６】
【０１０７】 ａ） （Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸−２，３−ジヒドロベンゾ［１， ４］ジオキシニ−２−イル・メチルエステル（２１ａ） （Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イル）メタノ
ール（３．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を−５℃でジクロロメタン；３２０ｍｌ中
に入れる。次いでＣＨ2 Ｃｌ2 ；２０ｍｌ中の無水トリフリド酸（Triflic acid
）（３．３ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を−５℃で５時間
撹拌する。引き続いて１Ｎ ＨＣｌ；５０ｍｌで反応混合物を洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸させる。得られる油分２１ａはさらに精製する
ことなく次工程に用いる。
ール（３．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を−５℃でジクロロメタン；３２０ｍｌ中
に入れる。次いでＣＨ2 Ｃｌ2 ；２０ｍｌ中の無水トリフリド酸（Triflic acid
）（３．３ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を−５℃で５時間
撹拌する。引き続いて１Ｎ ＨＣｌ；５０ｍｌで反応混合物を洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸させる。得られる油分２１ａはさらに精製する
ことなく次工程に用いる。
【０１０８】 ｂ） （Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イ ルメチル）アミノ］ブタノ−１−オール（２１ｂ） 上記化合物２１ａをジクロロメタン；３０ｍｌ中に入れる。次いでＣＨ2 Ｃｌ 2 ；１０ｍｌ中に希釈した４−アミノブタノール（３．６ｍｌ、３８．９０ｍｍ
ｏｌ）をこの反応混合物中に滴下する。この混合物を室温で１４時間撹拌する。
反応混合物を濃縮・乾涸し、残渣を水中に取り上げる。ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出後、
有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮・乾涸すると、油分が単離する。これをシ
リカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4
ＯＨ：９０／９／１）で精製すると、淡色油分２１ｂが２．５ｇ得られる。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３３
ｏｌ）をこの反応混合物中に滴下する。この混合物を室温で１４時間撹拌する。
反応混合物を濃縮・乾涸し、残渣を水中に取り上げる。ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出後、
有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮・乾涸すると、油分が単離する。これをシ
リカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4
ＯＨ：９０／９／１）で精製すると、淡色油分２１ｂが２．５ｇ得られる。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３３
【０１０９】 ｃ） （Ｒ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキジニ− ２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリ アジノ−３−オン・フマル酸塩（２１） この最終化合物は、アミノアルコール２１ｂおよびジオキサンを用いて実施例
１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フマル酸を用いた塩形成により
得られる。 Ｍ．ｐ．＝１３７℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６５
１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フマル酸を用いた塩形成により
得られる。 Ｍ．ｐ．＝１３７℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６５
【０１１０】 実施例２２： （Ｓ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオ キシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２， ４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２２ ）
【０１１１】
【化４７】
【０１１２】 この化合物は、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２
−イル）メタノールを用いて実施例２１記載の方法に従って得られる。 Ｍ．ｐ．＝１３５℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５９
−イル）メタノールを用いて実施例２１記載の方法に従って得られる。 Ｍ．ｐ．＝１３５℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５９
【０１１３】 実施例２３： トランス−２−メチル−５−（２−ピリミジニ−２−イル−オク タヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イルメトキシ）−２Ｈ−［１，２ ，４］トリアジノ−３−オン（２３ ）
【０１１４】
【化４８】
【０１１５】 この化合物は、トランス−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド
［１，２ａ］ピラジニ−７−イル）−メタノールおよび tert.- ブトキシカリウ
ムを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って得られる。 Ｍ．ｐ．＝１４０℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３５
［１，２ａ］ピラジニ−７−イル）−メタノールおよび tert.- ブトキシカリウ
ムを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って得られる。 Ｍ．ｐ．＝１４０℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３５
【０１１６】 実施例２４： トランス−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル −オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ− ［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２４）
【０１１７】
【化４９】
【０１１８】 ａ） ２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン −７−カルブアルデヒド（２４ａ） 塩化オキサリル（６．２ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ）を−５０℃でジクロロメタ
ン；２２０ｍｌ中に入れる。ジクロロメタン；２５ｍｌ中に希釈したＤＳＭＯ（
１０ｍｌ、１４０．９ｍｍｏｌ）を添加する。ＣＨ2 Ｃｌ2 ；３０ｍｌ中に希釈
したトランス−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ
］−ピラジニ−７−イル）メタノールを−５０℃に維持した上記混合物中に滴下
する。−５０℃で０．５時間撹拌後、トリエチルアミン（４０．８ｍｌ、２９３
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物温度を室温に戻す。この反応混合物を水洗し、
次いで有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られた油分２ ４ａ はフラッシュクロマトグラフイー、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０に
より精製する。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．２４
ン；２２０ｍｌ中に入れる。ジクロロメタン；２５ｍｌ中に希釈したＤＳＭＯ（
１０ｍｌ、１４０．９ｍｍｏｌ）を添加する。ＣＨ2 Ｃｌ2 ；３０ｍｌ中に希釈
したトランス−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ
］−ピラジニ−７−イル）メタノールを−５０℃に維持した上記混合物中に滴下
する。−５０℃で０．５時間撹拌後、トリエチルアミン（４０．８ｍｌ、２９３
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物温度を室温に戻す。この反応混合物を水洗し、
次いで有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られた油分２ ４ａ はフラッシュクロマトグラフイー、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０に
より精製する。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．２４
【０１１９】 ｂ） （２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジ ニ−７−イル）アセトアルデヒド（２４ｂ ） 塩化メトキシメチルトリフエニルホスホニウム（４１．４ｇ、１２０．８ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．６、８８．５ｍｍｏｌ）を不活性雰
囲気下に０℃でＴＨＦ；１８０ｍｌ中に入れる。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ
のＴＨＦ溶液、５５．２ｍｌ、８８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温でこの混合物
を１時間撹拌する。この反応混合物を０℃に戻し、ＴＨＦ；１２０ｍｌ中に希釈
した２４ａを滴下する。この混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いで蒸発・乾涸す
る。この残渣を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出する。有機相を酸性水（ｐＨ
＝１）で洗浄する。この水性相をＡｃＯＥｔで洗浄し、次いでｐＨ１２に戻し（
濃ＮａＯＨ溶液）、ジクロロメタンで抽出する。これらの有機相をＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られる油分をシリカフラッシュクロマトグ
ラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０およびＡｃＯＥｔ／ア
セトン：５０／５０）により２回精製する。黄色油６．３ｇが回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３４
ｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．６、８８．５ｍｍｏｌ）を不活性雰
囲気下に０℃でＴＨＦ；１８０ｍｌ中に入れる。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ
のＴＨＦ溶液、５５．２ｍｌ、８８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温でこの混合物
を１時間撹拌する。この反応混合物を０℃に戻し、ＴＨＦ；１２０ｍｌ中に希釈
した２４ａを滴下する。この混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いで蒸発・乾涸す
る。この残渣を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出する。有機相を酸性水（ｐＨ
＝１）で洗浄する。この水性相をＡｃＯＥｔで洗浄し、次いでｐＨ１２に戻し（
濃ＮａＯＨ溶液）、ジクロロメタンで抽出する。これらの有機相をＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られる油分をシリカフラッシュクロマトグ
ラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０およびＡｃＯＥｔ／ア
セトン：５０／５０）により２回精製する。黄色油６．３ｇが回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３４
【０１２０】 ｃ） ２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピ ラジニ−７−イル）エタノール（２４ｃ） エタノール；３０ｍｌ中にＮａＢＨ4 （１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を入れ、次
いでエタノール；４０ｍｌ中に希釈した２４ｂ（６．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）
を滴下する。この混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いで水で加水分解する。ジク
ロロメタンで抽出後、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。
得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＭｅＯＨ：９０／１０）で精製する。黄色油分４．５ｇが回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．１２
いでエタノール；４０ｍｌ中に希釈した２４ｂ（６．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）
を滴下する。この混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いで水で加水分解する。ジク
ロロメタンで抽出後、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。
得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＭｅＯＨ：９０／１０）で精製する。黄色油分４．５ｇが回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．１２
【０１２１】 ｄ） トランス−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタ ヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−［１，２ ，４］トリアジノ−３−オン（２４） この化合物は、アルコール２４ｃおよびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記
載の方法に従って得られる。 Ｍ．ｐ．＝１４５℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３３
載の方法に従って得られる。 Ｍ．ｐ．＝１４５℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３３
【０１２２】 実施例２５： トランス−（−）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ− ２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ− ２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２５ ）
【０１２３】
【化５０】
【０１２４】 実施例２４に従って調製したラセミ化合物を分離用ＨＰＬＣクロマトグラフイ
ー［シリカグラフト Chiracel OD-20 μｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノー
ル：６５／３５および１／１０００ジエチルアミン］により分離する。単離され
る油分は再度フラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
：９０／１０）により精製する。エーテル／イソプロピルエーテル混合物から結
晶化後、白色結晶０．３１ｇが単離される。 Ｍ．ｐ．＝１４５℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３６
ー［シリカグラフト Chiracel OD-20 μｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノー
ル：６５／３５および１／１０００ジエチルアミン］により分離する。単離され
る油分は再度フラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
：９０／１０）により精製する。エーテル／イソプロピルエーテル混合物から結
晶化後、白色結晶０．３１ｇが単離される。 Ｍ．ｐ．＝１４５℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３６
【０１２５】 実施例２６： トランス−（＋）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ− ２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］ −２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２６）
【０１２６】
【化５１】
【０１２７】 この化合物は、実施例２５記載の方法に従って単離する。白色固体０．４２ｇ
が単離される。 Ｍ．ｐ．＝１４６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３６
が単離される。 Ｍ．ｐ．＝１４６℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３６
【０１２８】 実施例２７： ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジ ニ−１−イル）ブチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（ ２７）
【０１２９】
【化５２】
【０１３０】 ａ） ４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イ）ブチルアミン（ ２７ａ） ピリミジニ−２−イル−ピペラジン・２ＨＣｌ（１７．５ｇ、７３．８ｍｍｏ
ｌ）および４−ブロモブチルフタルイミド（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタ
ノール；２００ｍｌ中に入れ、８時間還流して加熱する。反応混合物を濃縮・乾
涸後、得られた残渣をエチレンジアミン；１００ｍｌ中に取り上げ、５時間還流
させる。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を塩基性水（ｐＨ＝１１）中に取り
上げ、この水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し
、次いで濃縮・乾涸する。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１）により精製すると、生
成物２７ａに対応する油分１０ｇが回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／１８／２、Ｒｆ＝０．２４
ｌ）および４−ブロモブチルフタルイミド（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタ
ノール；２００ｍｌ中に入れ、８時間還流して加熱する。反応混合物を濃縮・乾
涸後、得られた残渣をエチレンジアミン；１００ｍｌ中に取り上げ、５時間還流
させる。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を塩基性水（ｐＨ＝１１）中に取り
上げ、この水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し
、次いで濃縮・乾涸する。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１）により精製すると、生
成物２７ａに対応する油分１０ｇが回収される。 ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／１８／２、Ｒｆ＝０．２４
【０１３１】 ｂ） ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１− イル）ブチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２７ ） １ｃ（１．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の存在下に、アミン２７ａ（２．２ｇ、
９．３ｍｍｏｌ）をトルエン；３０ｍｌ中に入れ、この混合物を４時間還流して
加熱する。減圧下にこの混合物を濃縮・乾涸させ、残渣を水／ＮａＨＣＯ3 中に
取り上げ、ジクロロメタンで抽出する。水性相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで
濃縮・乾涸する。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製すると、白色結晶２．５０ｇが得ら
れる。 Ｍ．ｐ．＝１８８℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．２６
９．３ｍｍｏｌ）をトルエン；３０ｍｌ中に入れ、この混合物を４時間還流して
加熱する。減圧下にこの混合物を濃縮・乾涸させ、残渣を水／ＮａＨＣＯ3 中に
取り上げ、ジクロロメタンで抽出する。水性相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで
濃縮・乾涸する。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製すると、白色結晶２．５０ｇが得ら
れる。 Ｍ．ｐ．＝１８８℃ ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．２６
【０１３２】 本発明の化合物を薬理学試験に処したところ、これらの治療用活性物質として
の有利性が実証された。
の有利性が実証された。
【０１３３】５−ＨＴ 1A 、Ｄ 2 ドーパミン作動性およびα1 −アドレナリン作動性受容体への 結合 −７０℃に保持したオス Sprague-Dawley １８０−２００ｇネズミ［Ico:OFA
SD (I.O.P.S. Caw）；Iffa Credo, フランス］からの脳を全てのこの実験に用い
た。各種受容体に対する上記生成物の親和性を、表１に要約した条件下に放射活
性リガンドの置換により測定した。
SD (I.O.P.S. Caw）；Iffa Credo, フランス］からの脳を全てのこの実験に用い
た。各種受容体に対する上記生成物の親和性を、表１に要約した条件下に放射活
性リガンドの置換により測定した。
【０１３４】 減圧下に Whatman GF/B フイルターを通じての急速濾過により反応を停止し、
Tris-HCl 50mM 、pH 7.4 、 緩衝液（２５℃）２×５ｍｌを用いて上記管をす すぐ。液状シンチラント（Emulsifier Safe, Packard) ；４ｍｌ添加後、フイル
ター上に捕集された放射能を液シンチレーションにより分析する。全ての実験値
は３回の繰り返しで実施する。
Tris-HCl 50mM 、pH 7.4 、 緩衝液（２５℃）２×５ｍｌを用いて上記管をす すぐ。液状シンチラント（Emulsifier Safe, Packard) ；４ｍｌ添加後、フイル
ター上に捕集された放射能を液シンチレーションにより分析する。全ての実験値
は３回の繰り返しで実施する。
【０１３５】 上記生成物の阻害定数（Ｋｉ）は EBDA ［equilibrium binding data analysis（平衡結合データ分析）Padling 版 4 非線形回帰プログラム ( Biosoft, Cambridge, UK; McPherson, 1985)を用いた置換実験から推定する。 ｐＫｉ（−ｌｏｇ Ｋｉ）値は、少なくとも３回の実験値の平均± SEMの形で与
えられる。
えられる。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】 表２ ｐＫｉ 化合物番号 ５−ＨＴ 1A α 1 Ｄ 2 １ ９．１７ ６．２５ ５．８０ ２ ９．５７ ６．１１ ５．７６ ３ ９．５６ ６．０１ ５．９５ ４ ９．８６ ６．７４ ５．６５ ６ ９．６８ ６．２５ ５．７７ ７ ９．０４ １５ ９．５８ １６ １０．１２ １７ ９．８９ １９ ９．５１ ８．２１ ７．８２ ２０ ９．９７ ７．６５ ７．１８ ２１ ９．４８ ２２ １０．４７ ２４ ９．２８ ６．３５ ５．５４ ２６ ９．６１ Buspirone ７．６５ ６．１９ ７．４９Flesinoxan ８．９１ ６．５０ ７．０５
【０１３８】セロトニン作動性症候群： 本発明に係わる化合物の中心活性を５−ＨＴ症候群を引き起こす化合物の能力
により評価したが、これは次により特徴付けられる： − 前節の交互屈曲および伸ばし［reciprocal fore-paw treading（往復前節踏
み込み）：ＦＰＴ］ − 下唇の収縮（lower lip retraction（下唇収縮）：ＬＬＲ］ − 動物の体位または腹部表の接地および伸長した後節［flat body posture （身体の平らな姿勢）：ＦＢＰ］
により評価したが、これは次により特徴付けられる： − 前節の交互屈曲および伸ばし［reciprocal fore-paw treading（往復前節踏
み込み）：ＦＰＴ］ − 下唇の収縮（lower lip retraction（下唇収縮）：ＬＬＲ］ − 動物の体位または腹部表の接地および伸長した後節［flat body posture （身体の平らな姿勢）：ＦＢＰ］
【０１３９】 ５−ＨＴ症候群の評価実験は、F.C. Colpaert ら（Drug. Dev. Res., 26, 21-
48, 1992）および M.S. Keleven ら（J.P.E.T., 282, 747-759, 1997）らにより
記載された技法に従ってオスネズミ（Sprague-Dawley) を用いて実施する。 Buspirone および Flesinoxan 等の参照製品との比較における、本発明に係わる
幾つかの誘導体の活性用量（ＥＤ50）を表３に例示する。
48, 1992）および M.S. Keleven ら（J.P.E.T., 282, 747-759, 1997）らにより
記載された技法に従ってオスネズミ（Sprague-Dawley) を用いて実施する。 Buspirone および Flesinoxan 等の参照製品との比較における、本発明に係わる
幾つかの誘導体の活性用量（ＥＤ50）を表３に例示する。
【０１４０】 表３ ５−ＨＴ 症候群 ＥＤ 50 ｍｇ／ｋｇ ｐｏ 化合物番号 ＦＢＰ ＬＬＲ ＦＰＴ １ ０．０８ ０．０２ ０．０８ ２ ０．０８ ０．０２ ０．０８ ３ ０．０８ ０．０８ ０．０８ ４ ０．０８ ＜０．０４ ０．０８ ６ ０．０８ ０．０８ ０．０８ ７ ０．３１ ０．０８ ０．３１ １７ ０．３１ ０．０８ ０．３１ ２０ ０．０８ ＜０．０４ ０．３１ ２４ ０．０８ ＜０．０４ ０．０８ ２６ ＜０．０４ ＜０．０４ ０．０４ Buspirone ２０ ２．５ ＞４０Flesinoxan １．２５ １．２５ ５
【０１４１】 抗欝活性：強制水泳試験： R. Porsolt ら（Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391, 1978 ）による記載の方
法に従って本発明に係わる化合物を試験する。活性用量（ＥＤ50）は、対照動物
（ｐ＜０．０５）との比較において、静止時間（表４）の顕著な低減を示す動物
の百分率に従って各化合物の場合を計算する。
法に従って本発明に係わる化合物を試験する。活性用量（ＥＤ50）は、対照動物
（ｐ＜０．０５）との比較において、静止時間（表４）の顕著な低減を示す動物
の百分率に従って各化合物の場合を計算する。
【０１４２】表４ 化合物番号 ＥＤ 50 ｍｇ／ｋｇ po ２ ０．０４ ６ ０．６３ ２４ ０．０４ ２６ ０．０４ Buspirone ＞１６０ Flesinoxan １．２５
【０１４３】 各種試験結果は、一般式Ｉの化合物が in vitro で５−ＨＴ1A型のセロトニン
作動性受容体に対する高度の親和性、および、α1 およびＤ2 受容体に関して良
好な選択性を有することを示す。これらは in vivo では５−ＨＴ1Aに関してア
ゴニスト活性を示し、かつ、強制水泳試験等の挙動モデルに関して強く活性であ
ることを示す。
作動性受容体に対する高度の親和性、および、α1 およびＤ2 受容体に関して良
好な選択性を有することを示す。これらは in vivo では５−ＨＴ1Aに関してア
ゴニスト活性を示し、かつ、強制水泳試験等の挙動モデルに関して強く活性であ
ることを示す。
【０１４４】 したがって本発明に係わる化合物は、不安症、抑欝症、疼痛、神経変性、精神
分裂症、アルツハイマー疾患および睡眠障害の治療用に、食物摂取調節用に、胃
液分泌制調節用に、ならびに高血圧または偏頭痛等の血管、心血管および脳血管
障害の治療用に使用できる。
分裂症、アルツハイマー疾患および睡眠障害の治療用に、食物摂取調節用に、胃
液分泌制調節用に、ならびに高血圧または偏頭痛等の血管、心血管および脳血管
障害の治療用に使用できる。
【０１４５】 活性成分として一般式Ｉの化合物を含む医薬調製物は、経口、レクタルまたは
非経口投与用として例えば硬質ゼラチンカプセルを包含するカプセル、錠剤、顆
粒、液状溶液、経口投与用シロップまたは懸濁物の形態で処方でき、また、適当
な賦形剤を含んでもよい。医薬用および治療用として容認される他の活性成分と
の併用もできる。
非経口投与用として例えば硬質ゼラチンカプセルを包含するカプセル、錠剤、顆
粒、液状溶液、経口投与用シロップまたは懸濁物の形態で処方でき、また、適当
な賦形剤を含んでもよい。医薬用および治療用として容認される他の活性成分と
の併用もできる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月１７日（２０００．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ1 は： ●任意に置換された窒素原子をＡが示す場合の水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●一種または二種以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチル基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニ
ルアルキル基を示し、 Ｒ2 は： ●水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●一種または二種以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチル基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニ
ルまたはフエニルアルキル基を示し、 Ａは： 酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示し、 Ｒ3 は： 水素またはメチル基を示し、 Ｂは： ●式
リフルオロメチル基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニ
ルアルキル基を示し、 Ｒ2 は： ●水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●一種または二種以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチル基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニ
ルまたはフエニルアルキル基を示し、 Ａは： 酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示し、 Ｒ3 は： 水素またはメチル基を示し、 Ｂは： ●式
【化２】 ［式中Ａｒ自体は、一種または二種以上のＣ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン基により任意に置換されたフ
エニル、ピリジルまたはピリミジル等の芳香族構造を示し、ｎは３から５の整数
値をとり得る］、 ●式
ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン基により任意に置換されたフ
エニル、ピリジルまたはピリミジル等の芳香族構造を示し、ｎは３から５の整数
値をとり得る］、 ●式
【化３】 ［式中Ａｒは、式ＩＩａで定義したと同じ、かつｍは１から２の整数値をとり得
る］、 ●式
る］、 ●式
【化４】 ［式中、Ｒ4 は水素またはＣ1-3 アルキル基、およびｎは３から５の整数値をと
り得る］ にて表される型の基を示す〕 に対応する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体。 ここで、一般式Ｉの化合物は、ラセミ混合物および各種純鏡像異性体もしくは
ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物の両形態、ならびに一般式Ｉで表さ
れる化合物の治療的に容認される無機塩または有機塩の形態で存在する。
り得る］ にて表される型の基を示す〕 に対応する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体。 ここで、一般式Ｉの化合物は、ラセミ混合物および各種純鏡像異性体もしくは
ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物の両形態、ならびに一般式Ｉで表さ
れる化合物の治療的に容認される無機塩または有機塩の形態で存在する。
【化５】 の誘導体を、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエン中で水素化ナトリ
ウムまたは tert.−ブトキシカリウムの存在下にアルコールＢ−ＯＨ（ＩＶ）ま
たはアミンＢＮＨＲ3 （Ｖ）［Ｒ1 、Ｒ2 Ｒ3 およびＢは請求項１で定義したと
同じ］で処理することを特徴とする、請求項１および２記載の化合物の調製方法
。
ウムまたは tert.−ブトキシカリウムの存在下にアルコールＢ−ＯＨ（ＩＶ）ま
たはアミンＢＮＨＲ3 （Ｖ）［Ｒ1 、Ｒ2 Ｒ3 およびＢは請求項１で定義したと
同じ］で処理することを特徴とする、請求項１および２記載の化合物の調製方法
。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】
【化１５】 を用いて処理し、次いでＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4 等の水素化物を用いて、形成し
たアミドＩＸ
たアミドＩＸ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】
【化１６】 を還元することによる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】 ３） Ａｒがピリミジン型の複素環を表す場合には、トリエチルアミン等のアミ
ンの存在下にトルエン等の溶媒中で、任意に置換された２−クロロピリミジンを
ヒドロキシアルキルピペラジン（Ｘ）
ンの存在下にトルエン等の溶媒中で、任意に置換された２−クロロピリミジンを
ヒドロキシアルキルピペラジン（Ｘ）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】
【化１７】 で処理することによる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 471/04 １２０ 471/04 １２０ (72)発明者 ブーテ、コーク フランス国ビビエ‐レ‐モンターニュ、ロ ティスマン、‘レ、ミニョナード’ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC44 CC82 DD12 DD29 DD44 EE01 4C065 AA03 BB12 CC01 DD02 EE02 HH04 JJ01 KK05 LL01 PP11 PP14 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC64 CB09 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA36 ZA66 ZA70 ZC42 【要約の続き】
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1 は： ●任意に置換された窒素原子をＡが示す場合の水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル等の
一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フ
エニルアルキル基を示し、 Ｒ2 は： ●水素 ●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基 ●Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル等の
一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フ
エニルまたはフエニルアルキル基を示し、 Ａは： 酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示し、 Ｒ3 は： 水素またはメチル基を示し、 Ｂは： ●式 【化２】 ［式中Ａｒ自体は、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチルまたはハロゲン等の一種または二種以上の基により任意に置換され
たフエニル、ピリジルまたはピリミジル等の芳香族構造を示し、ｎは３から５の
整数値をとり得る］、 ●式 【化３】 ［式中Ａｒは、式ＩＩａで定義したと同じ、かつｍは１から２の整数値をとり得
る］、 ●式 【化４】 ［式中、Ｒ4 は水素またはＣ1-3 アルキル基、およびｎは３から５の整数値をと
り得る］ にて表される型の基を示す〕 に対応する新規３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体。 一種または二種以上の不斉炭素原子を含む場合の一般式Ｉの化合物は、ラセミ
混合物および各種純鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体もしくはそれらの混
合物の両形態、ならびに一般式Ｉで表される化合物の治療的に容認される無機塩
または有機塩の形態で存在し得る。 - 【請求項２】 次の化合物： ＊ ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−
イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペ
ラジニ−１−イル］ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・
フマル酸塩 ＊ ５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ
−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−
オン・フマル酸塩 ＊ ５−［４−［４−（４−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１
−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
・フマル酸塩 ＊ ５−［４−［４−（５−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラゾニ−１
−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ５−［４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−
イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ５−［４−［４−（５−フルオロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１
−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ２−プロピル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１
−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩 ＊ ２，６−ジメチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ
−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ２−メチル−６−フエニル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピ
ペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ２−メチル−６−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピ
ペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ２−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１
−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ２−メチル−５−［３−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−
イル）プロポキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩 ＊ ２−メチル−５−［５−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−
イル）ペンチルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ５−［４−［４−（３−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１
−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
・フマル酸塩 ＊ ５−［４−［４−（３−クロロフエニル）ピペラジニ−１−イル］ブトキ
シ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩 ＊ ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）ピペラジニ−１
−イル］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸
塩 ＊ ４−［４−［４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２
，４］トリアジニ−５−イルオキソ）ブチル］ピペラジニ−１−イル］ベンゾニ
トリル ＊ ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）ピペラジニ−１
−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
・フマル酸塩 ＊ ５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イル
メチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−
３−オン・フマル酸塩 ＊ （Ｒ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−
２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリ
アジノ−３−オン・フマル酸塩 ＊ （Ｓ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−
２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリ
アジノ−３−オン・フマル酸塩 ＊ トランス−２−メチル−５−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロ
ピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イルメトキシ）−２Ｈ−［１，２，４］ト
リアジノ−３−オン ＊ トランス−（−）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル
−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−
［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ トランス−（＋）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル
−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−
［１，２，４］トリアジノ−３−オン ＊ ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−
イル）ブチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式ＩＩＩ 【化５】 の誘導体を、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエン中で水素化ナトリ
ウムまたは tert.−ブトキシカリウム等の塩基の存在下にアルコールＢ−ＯＨ（
ＩＶ）またはアミンＢＮＨＲ3 （Ｖ）［Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１で定義
したと同じ］で処理することを特徴とする、請求項１および２記載の化合物の調
製方法。 - 【請求項４】 ５−ＨＴ1A受容体のアゴニストを必要とする疾病の治療に使用できる新規医薬
としての、請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物。 - 【請求項５】 不安、抑欝症、疼痛、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー疾患および睡眠
障害の治療、食物摂取調節、胃液分泌調節、ならびに、血管、心血管および脳血
管障害の治療に使用する新規医薬としての、請求項１および２のいずれか記載の
定義による化合物。 - 【請求項６】 請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物を活性成分として含むこ
とを特徴とする、医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物を、適切な任意賦形剤と
の組み合わせで含むことを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物を、他の活性成分との組
み合わせで含むことを特徴とする、請求項６および７いずれか記載の医薬組成物
。
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