JPS6319504B2 - - Google Patents
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- JPS6319504B2 JPS6319504B2 JP18544383A JP18544383A JPS6319504B2 JP S6319504 B2 JPS6319504 B2 JP S6319504B2 JP 18544383 A JP18544383 A JP 18544383A JP 18544383 A JP18544383 A JP 18544383A JP S6319504 B2 JPS6319504 B2 JP S6319504B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１−（３，４−ジピバロイルオキシフ
エニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノール
合成中間体の製造法に関する。
エニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノール
合成中間体の製造法に関する。
１−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−
２−メチルアミノ−１−プロパノン〔〕は眼内
圧低下剤として有用な１−（３，４−ジピバロイ
ルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−プ
ロパノール〔〕の合成中間体として用いられる
化合物である。そしてその製造法として、１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−ブロモ−
１−プロパノン〔〕にメチルアミンを作用させ
て１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアミノ−１−プロパノン〔〕とし、次いで
ピバロイルクロリドを作用させるか、前記化合物
〔〕にピバロイルクロリドを作用させて１−
（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−ブ
ロモ−１−プロパノン〔〕とし、次いでメチル
アミンを作用させる方法が提案されている（特許
出願公表昭58−50044号）。
２−メチルアミノ−１−プロパノン〔〕は眼内
圧低下剤として有用な１−（３，４−ジピバロイ
ルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−プ
ロパノール〔〕の合成中間体として用いられる
化合物である。そしてその製造法として、１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−ブロモ−
１−プロパノン〔〕にメチルアミンを作用させ
て１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアミノ−１−プロパノン〔〕とし、次いで
ピバロイルクロリドを作用させるか、前記化合物
〔〕にピバロイルクロリドを作用させて１−
（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−ブ
ロモ−１−プロパノン〔〕とし、次いでメチル
アミンを作用させる方法が提案されている（特許
出願公表昭58−50044号）。
しかしながら、これらの方法によれば目的物の
収率が悪く、満足できる結果を与えない。その原
因は明らかではないが、おそらく副反応の生起や
立体障碍などによると思われる。
収率が悪く、満足できる結果を与えない。その原
因は明らかではないが、おそらく副反応の生起や
立体障碍などによると思われる。
本発明者らは化合物〔〕を工業的規模で収率
良く生産しうる方法を探究した結果、本発明の方
法を確立するに至つた。
良く生産しうる方法を探究した結果、本発明の方
法を確立するに至つた。
本発明は、１−（３，４−ジピバロイルオキシ
フエニル）−２−カルボベンジルオキシメチルア
ミノ−１−プロパノン〔XI〕にハロゲン化水素を
作用させることを特徴とする１−（３，４−ジピ
バロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−
１−プロパノン〔〕の製造法、１−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−カルボベンゾキシ
メチルアミノ−１−プロパノン〔〕をピバリン
酸でアシル化して１−（３，４−ジピバロイルオ
キシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチルア
ミノ−１−プロパノン〔XI〕とし、次いでこれに
ハロゲン化水素を作用させることを特徴とする１
−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノン〔〕の製造法、
１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノン〔〕を脱ベンジ
ル化し、得られる１−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノン
〔〕にカルボベンゾキシハライドを作用させて
１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−カル
ボベンゾキシメチルアミノ−１−プロパノン
〔〕を生成させ、これをピバリン酸でアシル化
して１−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）
−２−カルボベンゾキシメチルアミノ−１−プロ
パノン〔〕とし、次いでこれにハロゲン化水素
を作用させることを特徴とする１−（３，４−ジ
ピバロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ
−１−プロパノン〔〕の製造法、および１−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−ハロ
−１−プロパノン〔〕にメチルアミンを作用さ
せて１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
２−メチルアミノ−１−プロパノン〔〕を生成
させ、これを脱ベンジル化したのち、カルボベン
ゾキシハライドを作用させて１−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチ
ルアミノ−１−プロパノン〔〕を生成させ、次
いでピバリン酸でアシル化したのち、脱カルボベ
ンゾキシ化することを特徴とする１−（３，４−
ジピバロイルオキシフエニル）−２−メチルアミ
ノ−１−プロパノン〔〕の製造法である。
フエニル）−２−カルボベンジルオキシメチルア
ミノ−１−プロパノン〔XI〕にハロゲン化水素を
作用させることを特徴とする１−（３，４−ジピ
バロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−
１−プロパノン〔〕の製造法、１−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−カルボベンゾキシ
メチルアミノ−１−プロパノン〔〕をピバリン
酸でアシル化して１−（３，４−ジピバロイルオ
キシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチルア
ミノ−１−プロパノン〔XI〕とし、次いでこれに
ハロゲン化水素を作用させることを特徴とする１
−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノン〔〕の製造法、
１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノン〔〕を脱ベンジ
ル化し、得られる１−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノン
〔〕にカルボベンゾキシハライドを作用させて
１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−カル
ボベンゾキシメチルアミノ−１−プロパノン
〔〕を生成させ、これをピバリン酸でアシル化
して１−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）
−２−カルボベンゾキシメチルアミノ−１−プロ
パノン〔〕とし、次いでこれにハロゲン化水素
を作用させることを特徴とする１−（３，４−ジ
ピバロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ
−１−プロパノン〔〕の製造法、および１−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−ハロ
−１−プロパノン〔〕にメチルアミンを作用さ
せて１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
２−メチルアミノ−１−プロパノン〔〕を生成
させ、これを脱ベンジル化したのち、カルボベン
ゾキシハライドを作用させて１−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチ
ルアミノ−１−プロパノン〔〕を生成させ、次
いでピバリン酸でアシル化したのち、脱カルボベ
ンゾキシ化することを特徴とする１−（３，４−
ジピバロイルオキシフエニル）−２−メチルアミ
ノ−１−プロパノン〔〕の製造法である。
本発明の反応は、ピバリン酸を酸ハライドの形
で作用させた場合、次式で示されうる。
で作用させた場合、次式で示されうる。
〔式中、ＸはハロゲンＺはPhCH2OCO基、
Piv.はピバロイル基を表わす〕 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ハロ−１−プロパノン〔〕としては、たとえ
ば２−クロロもしくは２−ブロモ化合物が用いら
れ、これとメチルアミンとの反応はベンゼンのよ
うな溶媒中で行われる。過剰のメチルアミンを吸
収させた溶液に化合物〔〕の溶液を加えて反応
させれば、反応を円滑に進行させると共に副反応
を抑制することができる。生成する１−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−２−メチルアミ
ノ−１−プロパノン〔〕は新規物質で、反応混
合物を過し、液を減圧・濃縮して得られる残
留物を精製することなく次工程の反応を用いうる
が、所望により、たとえばピクリン酸塩として精
製することもできる。
Piv.はピバロイル基を表わす〕 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ハロ−１−プロパノン〔〕としては、たとえ
ば２−クロロもしくは２−ブロモ化合物が用いら
れ、これとメチルアミンとの反応はベンゼンのよ
うな溶媒中で行われる。過剰のメチルアミンを吸
収させた溶液に化合物〔〕の溶液を加えて反応
させれば、反応を円滑に進行させると共に副反応
を抑制することができる。生成する１−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−２−メチルアミ
ノ−１−プロパノン〔〕は新規物質で、反応混
合物を過し、液を減圧・濃縮して得られる残
留物を精製することなく次工程の反応を用いうる
が、所望により、たとえばピクリン酸塩として精
製することもできる。
次いで、化合物〔〕を脱ベンジル化する。こ
の反応は、たとえば、氷酢酸のような溶媒中で、
濃塩酸のようなハロゲン化水素酸の濃水溶液を化
合物〔〕に作用させて行うことができる。反応
の結果、化合物〔〕のフエニル基の３位と４位
にあるベンジルオキシ基は開裂されて１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアミノ
−１−プロパン〔〕が生成する。
の反応は、たとえば、氷酢酸のような溶媒中で、
濃塩酸のようなハロゲン化水素酸の濃水溶液を化
合物〔〕に作用させて行うことができる。反応
の結果、化合物〔〕のフエニル基の３位と４位
にあるベンジルオキシ基は開裂されて１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアミノ
−１−プロパン〔〕が生成する。
化合物〔〕のメチルアミノ基を次の工程にお
けるアシル化反応から保護するため、〔〕にカ
ルボベンゾキシハライドを作用させて１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−カルボベンゾ
キシメチルアミノ−１−プロパノン〔〕を生成
させる。この反応は、たとえば、化合物〔〕の
アルカリ塩水溶液に、水酸化アルカリのような脱
酸剤の添加の下に、カルボベンゾキシハライド、
たとえばクロライドを作用させることによつて行
われる。
けるアシル化反応から保護するため、〔〕にカ
ルボベンゾキシハライドを作用させて１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−カルボベンゾ
キシメチルアミノ−１−プロパノン〔〕を生成
させる。この反応は、たとえば、化合物〔〕の
アルカリ塩水溶液に、水酸化アルカリのような脱
酸剤の添加の下に、カルボベンゾキシハライド、
たとえばクロライドを作用させることによつて行
われる。
かくして得られた化合物〔〕を、次いて、ピ
バリン酸でアシル化してフエニル基の３位と４位
の水酸基をピバロイルオキシ基に変換し、１−
（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−カ
ルボベンゾキシメチルアミノ−１−プロパノン
〔XI〕を生成させる。ピバリン酸は酸ハライドや
酸無水物の形でアシル化反応に用いるのが好まし
いが、所望によりピバリン酸を脱水条件下に用い
てもよい。酸ハライドの形で用いる場合は、脱酸
剤、たとえばピリジン、ジメチルアミノピリジン
などの存在下に反応を行うのがよく、これらは溶
媒と兼用してもよい。
バリン酸でアシル化してフエニル基の３位と４位
の水酸基をピバロイルオキシ基に変換し、１−
（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−カ
ルボベンゾキシメチルアミノ−１−プロパノン
〔XI〕を生成させる。ピバリン酸は酸ハライドや
酸無水物の形でアシル化反応に用いるのが好まし
いが、所望によりピバリン酸を脱水条件下に用い
てもよい。酸ハライドの形で用いる場合は、脱酸
剤、たとえばピリジン、ジメチルアミノピリジン
などの存在下に反応を行うのがよく、これらは溶
媒と兼用してもよい。
かくして生成する化合物〔XI〕にハロゲン化水
素を作用させれば目的物１−（３，４−ジピバロ
イルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−
プロパノン〔〕が生成する。反応はクロロホル
ムのような溶媒中で、好ましくはハロゲン化水素
−酢酸のような溶液の形で、ハロゲン化水素を化
合物〔XI〕に作用させることによつて行われる。
素を作用させれば目的物１−（３，４−ジピバロ
イルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−
プロパノン〔〕が生成する。反応はクロロホル
ムのような溶媒中で、好ましくはハロゲン化水素
−酢酸のような溶液の形で、ハロゲン化水素を化
合物〔XI〕に作用させることによつて行われる。
本発明の方法によれば、各工程の平均収率は80
％を超え、化合物〔〕から出発して目的物
〔〕に至る全体収率も約50％に近くなり、中間
体を精製することなく次工程に用いることもで
き、工業的生産に適した方法ということができ
る。
％を超え、化合物〔〕から出発して目的物
〔〕に至る全体収率も約50％に近くなり、中間
体を精製することなく次工程に用いることもで
き、工業的生産に適した方法ということができ
る。
参考例 １
３，４−ジベンジルオキシプロピオフエノン
29.03ｇを氷酢酸290mlに溶解し、ピリジン・ハイ
ドロブロマイド・パーブロマイド27.16ｇを加え
る。その混合物を50℃（浴温）にて30分間撹拌す
る。反応の進行に従つて反応液の色は脱色する。
反応終了後、水を加え、ベンゼンにて抽出し、抽
出液を飽和硫酸銅水溶液および５％水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、無水炭酸カリウムにて乾燥
し、溶媒を留去し、無色結晶を得た。本結晶をベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶し、１−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−２−ベロモ−１−
プロパノンの無色プリズム晶26.95ｇ（収率75.6
％）を得た。mp90−93℃〔lit.mp93−94.5℃，
Chem.Abstr.，68，59199d（1968）〕。
29.03ｇを氷酢酸290mlに溶解し、ピリジン・ハイ
ドロブロマイド・パーブロマイド27.16ｇを加え
る。その混合物を50℃（浴温）にて30分間撹拌す
る。反応の進行に従つて反応液の色は脱色する。
反応終了後、水を加え、ベンゼンにて抽出し、抽
出液を飽和硫酸銅水溶液および５％水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、無水炭酸カリウムにて乾燥
し、溶媒を留去し、無色結晶を得た。本結晶をベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶し、１−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−２−ベロモ−１−
プロパノンの無色プリズム晶26.95ｇ（収率75.6
％）を得た。mp90−93℃〔lit.mp93−94.5℃，
Chem.Abstr.，68，59199d（1968）〕。
実施例 １
(1)
ベンゼン400mlにメチルアミンのガス32ｇを吸
収させて溶液に、氷冷撹拌下、１−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−２−ブロモ−１−プ
ロパノン20.45ｇをベンゼン90mlに溶解した溶液
を50分間にわたつて滴下し、その混合物を同温度
にて0.5時間放置した後、室温にて１日反応させ
た。反応終了後、析出物を去し、液を減圧濃
縮し、残留物として淡黄色油状の１−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−２−メチルアミノ
−１−プロパノン20.8ｇ（定量的）を得た。本品
は精製することなく次の工程の反応に用いた。な
お、文品の一部（0.024ｇ）をとり、エタノール
0.2mlに溶解し、ピクリン酸0.015ｇを加えてピク
リン酸塩とし、エタノールより再結晶して黄色微
細針状晶（mp177−180℃）として本品のピクリ
ン酸塩を得た。
収させて溶液に、氷冷撹拌下、１−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−２−ブロモ−１−プ
ロパノン20.45ｇをベンゼン90mlに溶解した溶液
を50分間にわたつて滴下し、その混合物を同温度
にて0.5時間放置した後、室温にて１日反応させ
た。反応終了後、析出物を去し、液を減圧濃
縮し、残留物として淡黄色油状の１−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−２−メチルアミノ
−１−プロパノン20.8ｇ（定量的）を得た。本品
は精製することなく次の工程の反応に用いた。な
お、文品の一部（0.024ｇ）をとり、エタノール
0.2mlに溶解し、ピクリン酸0.015ｇを加えてピク
リン酸塩とし、エタノールより再結晶して黄色微
細針状晶（mp177−180℃）として本品のピクリ
ン酸塩を得た。
NMR（CDCl3）δ：
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，CHCＨ 3）
2.12（1H，ｓ，NH，exchangeable）
2.31（3H，ｓ，NCH3）
4.07（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，COCＨ（Ｎ）
CH3） 5.20（4H，ｓ，PhCＨ 2O×２） 6.92（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.20−7.80（12H，ｍ，arom.H×12） (2) アルゴンふん囲気下に前例で得た粗製の１−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−メチ
ルアミノ−１−プロパノン20.8ｇを氷酢酸400ml
に溶解し、濃塩酸200mlを加え、１時間加熱還流
した。反応終了後、減圧下に氷酢酸および濃塩酸
を留去し、残渣にベンゼンを加えて繰返し減圧留
去した後、充分にエーテルにて洗浄して、褐色油
状の１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノン塩酸塩12.6ｇ（定
量的）を得た。これを精製することなく次の反応
に用いた。
CH3） 5.20（4H，ｓ，PhCＨ 2O×２） 6.92（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.20−7.80（12H，ｍ，arom.H×12） (2) アルゴンふん囲気下に前例で得た粗製の１−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−メチ
ルアミノ−１−プロパノン20.8ｇを氷酢酸400ml
に溶解し、濃塩酸200mlを加え、１時間加熱還流
した。反応終了後、減圧下に氷酢酸および濃塩酸
を留去し、残渣にベンゼンを加えて繰返し減圧留
去した後、充分にエーテルにて洗浄して、褐色油
状の１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノン塩酸塩12.6ｇ（定
量的）を得た。これを精製することなく次の反応
に用いた。
NMR（CD3OD）δ：
1.59（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，CHCＨ 3）
2.67（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，COCＨ（Ｎ）
CH3） 2.75（3H，ｓ，NCH3） 6.92（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.35〜7.70（2H，ｍ，C2−and C6−Ｈ） (3) 前例で得た粗製の１−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノン
塩酸塩12.6ｇを2N NaOH82mlに溶解し、氷冷撹
拌下カルボベンゾキシクロライド46.4ｇおよび
4N NaOH68mlを加えた。その混合物を室温にて
24時間、次いで50℃（浴温）にて1.5時間撹拌後、
4N NaOH（50ml）を加え、同温度で１時間撹拌
した。反応終了後、水を加え、エーテルにて抽出
し、抽出液を５％のNaOH水溶液にて洗浄し、
初めて抽出母液およびNaOH洗浄液を合併して
濃塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出
し、その抽出液を乾燥硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−カルボベンゾ
キシメチルアミノ−１−プロパノン16.5ｇを得
た。文品は精製することなく次の反応に用いた。
CH3） 2.75（3H，ｓ，NCH3） 6.92（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.35〜7.70（2H，ｍ，C2−and C6−Ｈ） (3) 前例で得た粗製の１−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノン
塩酸塩12.6ｇを2N NaOH82mlに溶解し、氷冷撹
拌下カルボベンゾキシクロライド46.4ｇおよび
4N NaOH68mlを加えた。その混合物を室温にて
24時間、次いで50℃（浴温）にて1.5時間撹拌後、
4N NaOH（50ml）を加え、同温度で１時間撹拌
した。反応終了後、水を加え、エーテルにて抽出
し、抽出液を５％のNaOH水溶液にて洗浄し、
初めて抽出母液およびNaOH洗浄液を合併して
濃塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出
し、その抽出液を乾燥硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−カルボベンゾ
キシメチルアミノ−１−プロパノン16.5ｇを得
た。文品は精製することなく次の反応に用いた。
NMR（CDCl3）δ：
1.34（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，CHCＨ 3）
2.78（3H，ｓ，NCH3）
5.13（2H，ｓ，OCＨ 2Ph）
5.40−5.75（1H，ｍ，COCＨ（Ｎ）CH3）
6.79（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ）
7.10−7.60（7H，ｍ，arom.H×７）
(4)
前例で得た粗製の１−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−カルボベンゾキシメチルアミノ
−１−プロパノン16.5ｇをピリジン70mlに溶解
し、４−ジメチルアミノピリジン５ｇを加えた
後、室温にて撹拌下ピバロイルクロライド18.1ｇ
を徐々に滴下した。この時僅かに発熱した。滴下
終了後、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、
水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和
硫酸銅水溶液および５％NaOH水溶液にて洗浄
後、無水炭酸カリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒
を留去し、濃褐色油状物22.44ｇを得た。このも
のを、SiO2カラムクロマトグラフイー〔＃7734
（メルク）、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝30：
１（Ｖ／Ｖ）〕ならびにLobar カラム〔サイズＢ
（メルク）、抽出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝30：
１（Ｖ／Ｖ）にて精製後、さらに溶出溶媒Et2O：
ヘキサン＝１：３（Ｖ／Ｖ）にて精製〕を併用し
て精製し、無色結晶の１−（３，４−ジピバロイ
ルオキシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチ
ルアミノ−１−プロパノン10.99ｇ（実施例１よ
りの通算収率45.9％）を得た。本品の一部をとり
ヘキサンにて再結晶を行い、無色プリズム晶、
mp71.5−73.5℃を得た。
フエニル）−２−カルボベンゾキシメチルアミノ
−１−プロパノン16.5ｇをピリジン70mlに溶解
し、４−ジメチルアミノピリジン５ｇを加えた
後、室温にて撹拌下ピバロイルクロライド18.1ｇ
を徐々に滴下した。この時僅かに発熱した。滴下
終了後、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、
水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和
硫酸銅水溶液および５％NaOH水溶液にて洗浄
後、無水炭酸カリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒
を留去し、濃褐色油状物22.44ｇを得た。このも
のを、SiO2カラムクロマトグラフイー〔＃7734
（メルク）、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝30：
１（Ｖ／Ｖ）〕ならびにLobar カラム〔サイズＢ
（メルク）、抽出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝30：
１（Ｖ／Ｖ）にて精製後、さらに溶出溶媒Et2O：
ヘキサン＝１：３（Ｖ／Ｖ）にて精製〕を併用し
て精製し、無色結晶の１−（３，４−ジピバロイ
ルオキシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチ
ルアミノ−１−プロパノン10.99ｇ（実施例１よ
りの通算収率45.9％）を得た。本品の一部をとり
ヘキサンにて再結晶を行い、無色プリズム晶、
mp71.5−73.5℃を得た。
元素分析：C28H35NO7
計算値 Ｃ，67.58；Ｈ，7.09；Ｎ，2.82
実験値 Ｃ，67.88；Ｈ，7.08；Ｎ，2.80
IRνCHCl3
maxcm-1：1765，1693（CO）
NMR（CDCl3）δ：
1.36（18H，ｓ，Ｃ（CH3）3×２）
1.38（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，CHCＨ 3）※
2.73（3H，ｓ，NCH3）
5.16（2H，ｓ，OCＨ 2Ph）
5.70（1H，dif.q，Ｊ＝7.0Hz，COCＨ（Ｎ）
CH3） 7.18（1H，br.d，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.31（5H，ｓ，CH2 Ph） 7.80（1H，br.s，C2−Ｈ） 7.86（1H，br.d，Ｊ＝9.0Hz，C6−Ｈ） ※ δ1.36のシグナルと重なる。
CH3） 7.18（1H，br.d，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.31（5H，ｓ，CH2 Ph） 7.80（1H，br.s，C2−Ｈ） 7.86（1H，br.d，Ｊ＝9.0Hz，C6−Ｈ） ※ δ1.36のシグナルと重なる。
(5)
前例で得た１−（３，４−ジピバロイルオキシ
フエニル）−２−カルボベンゾキシメチルアミノ
−１−プロパノン0.349ｇをクロロホルム４mlに
溶解し、30％HBr−AcOH溶液１mlを加え、室
温にて２時間放置し、反応終了後減圧下に過剰の
試薬を留去して淡褐色油状物を得た。このものに
ベンゼンを加えて繰り返し減圧下に留去した後、
残渣にエーテルを加えて結晶化させ、充分にエー
テルにて洗浄し、無色結晶の１−（３，４−ジピ
バロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−
プロパノン臭化水素酸塩0.29ｇ（収率93％）を得
た。mp115−120℃、このものの一部をアセトン
−エーテルより再結晶し、無色プリズム晶、
mp140−148℃を得た。
フエニル）−２−カルボベンゾキシメチルアミノ
−１−プロパノン0.349ｇをクロロホルム４mlに
溶解し、30％HBr−AcOH溶液１mlを加え、室
温にて２時間放置し、反応終了後減圧下に過剰の
試薬を留去して淡褐色油状物を得た。このものに
ベンゼンを加えて繰り返し減圧下に留去した後、
残渣にエーテルを加えて結晶化させ、充分にエー
テルにて洗浄し、無色結晶の１−（３，４−ジピ
バロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−
プロパノン臭化水素酸塩0.29ｇ（収率93％）を得
た。mp115−120℃、このものの一部をアセトン
−エーテルより再結晶し、無色プリズム晶、
mp140−148℃を得た。
元素分析：C20H29NO5・HBr
計算値 Ｃ，54.05；Ｈ，6.81；Ｎ，3.15
実験値 Ｃ，53.74；Ｈ，6.70；Ｎ，3.14
IRνKBr
maxcm-1：1767，1695（CO）
NMR（CD3OD）δ：
1.36（18H，ｓ，Ｃ（CH3）3×２）
1.59（3H，ｄ，Ｊ＝7.0H3，CHCＨ 3）
2.78（3H，ｓ，NCH3）
5.17（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，COCＨ（Ｎ）
CH3） 7.40（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.90（1H，dif.d，Ｊ＝2.0Hz，C2−Ｈ） 7.98（1H，dd，Ｊ＝9.0，2.0Hz，C6−Ｈ） 実施例 ２ 例４で得られた１−（３，４−ジピバロイルオ
キシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチルア
ミノ−１−プロパノン1.01ｇに、氷酢酸80mlに対
して塩化水素ガスを9.8ｇの割合で吸収させた溶
液20mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応終了
後、減圧下に過剰の試薬を留去し、淡褐色油状物
を得た。このものにベンゼンを加え、繰り返し減
圧留去した後、残渣にエーテルを加えて結晶化さ
せ、充分にエーテルで洗浄して無色結晶の１−
（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−メ
チルアミノ−１−プロパノン塩酸塩0.79ｇ（収率
98.2％）を得た。mp148−158℃。このものの一
部をアセトン−エーテルより再結晶し、無色プリ
ズム晶、mp157−162℃を得た。
CH3） 7.40（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.90（1H，dif.d，Ｊ＝2.0Hz，C2−Ｈ） 7.98（1H，dd，Ｊ＝9.0，2.0Hz，C6−Ｈ） 実施例 ２ 例４で得られた１−（３，４−ジピバロイルオ
キシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチルア
ミノ−１−プロパノン1.01ｇに、氷酢酸80mlに対
して塩化水素ガスを9.8ｇの割合で吸収させた溶
液20mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応終了
後、減圧下に過剰の試薬を留去し、淡褐色油状物
を得た。このものにベンゼンを加え、繰り返し減
圧留去した後、残渣にエーテルを加えて結晶化さ
せ、充分にエーテルで洗浄して無色結晶の１−
（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−メ
チルアミノ−１−プロパノン塩酸塩0.79ｇ（収率
98.2％）を得た。mp148−158℃。このものの一
部をアセトン−エーテルより再結晶し、無色プリ
ズム晶、mp157−162℃を得た。
元素分析：C20H29NO5・HCl
計算値 Ｃ，60.06；Ｈ，7.56；Ｎ，3.50
実験値 Ｃ，59.57；Ｈ，7.43；Ｎ，3.53
IRνKBr
maxcm-1：1770，1695（CO）
NMR（CD3OD）δ：
1.37（18H，ｓ，Ｃ（CH3）3×２）
1.59（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，CHCＨ 3）
2.78（3H，ｓ，NCH3）
5.13（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，COCＨ（Ｎ）
CH3） 7.40（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.89（1H，dif.d，Ｊ＝2.0Hz，C2−Ｈ） 7.98（1H，dd，Ｊ＝9.0，2.0Hz，C6−Ｈ） 参考例 ２ 実施例５で得られた１−（３，４−ジピバロイ
ルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−プロパ
ノン臭化水素酸塩0.296ｇをメタノール10mlに溶
解し、PtO2・１〜3H2O（0.065ｇ）を加え、室温
にて水素添加し、理論量の水素を吸収したのち、
触媒を去し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に
エーテルを加え結晶させたのち、アセトン−エー
テルより再結晶を行い、無色プリズム晶として１
−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノール臭化水素酸塩
0.211ｇ（収率71.0％）を得た。mp222−227℃。
CH3） 7.40（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.89（1H，dif.d，Ｊ＝2.0Hz，C2−Ｈ） 7.98（1H，dd，Ｊ＝9.0，2.0Hz，C6−Ｈ） 参考例 ２ 実施例５で得られた１−（３，４−ジピバロイ
ルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−プロパ
ノン臭化水素酸塩0.296ｇをメタノール10mlに溶
解し、PtO2・１〜3H2O（0.065ｇ）を加え、室温
にて水素添加し、理論量の水素を吸収したのち、
触媒を去し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に
エーテルを加え結晶させたのち、アセトン−エー
テルより再結晶を行い、無色プリズム晶として１
−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−
メチルアミノ−１−プロパノール臭化水素酸塩
0.211ｇ（収率71.0％）を得た。mp222−227℃。
元素分析：C20H31NO5・11Br
計算値 Ｃ，53.81；Ｈ，7.23；Ｎ，3.14
実験値 Ｃ，54.09；Ｈ，7.20；Ｎ，3.13
IRνKBr
maxcm-1：3280（OH），1765（CO）
NMR（CD3OD）δ：
1.08（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，CHCＨ 3）
1.33（18H，ｓ，Ｃ（CH3）3×２）
2.77（3H，ｓ，NCH3）
3.49（1H，ｄ，ｑ，Ｊ＝7.0，2.5Hz，CHCＨ
（Ｎ）CH3） 5.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，ArCＨ（Ｏ）
CH） 7.17（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.22（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，C2−Ｈ） 7.32（1H，dd，Ｊ＝9.0，2.0Hz，C6−Ｈ） 参考例 ２ 参考例１における１−（３，４−ジピバロイル
オキシフエニル）−２−メチルアミノ−プロパノ
ン臭化水素酸塩に代えて同塩酸塩0.455ｇを用い、
またメタノール15ml，PtO2・１〜3H2O（0.150ｇ）
を用いるほかは参考例１と同様にして１−（３，
４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−メチル
アミノ−プロパノール塩酸塩の無色プリズム晶
0.310ｇ（収率67.7％）を得た。mp188−194℃。
（Ｎ）CH3） 5.14（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，ArCＨ（Ｏ）
CH） 7.17（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，C5−Ｈ） 7.22（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，C2−Ｈ） 7.32（1H，dd，Ｊ＝9.0，2.0Hz，C6−Ｈ） 参考例 ２ 参考例１における１−（３，４−ジピバロイル
オキシフエニル）−２−メチルアミノ−プロパノ
ン臭化水素酸塩に代えて同塩酸塩0.455ｇを用い、
またメタノール15ml，PtO2・１〜3H2O（0.150ｇ）
を用いるほかは参考例１と同様にして１−（３，
４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−メチル
アミノ−プロパノール塩酸塩の無色プリズム晶
0.310ｇ（収率67.7％）を得た。mp188−194℃。
元素分析：C20H31NO5・HCl
計算値 Ｃ，59.76；Ｈ，8.03；Ｎ，3.49
実験値 Ｃ，59.38；Ｈ，8.00；Ｎ，3.49
IRνKBr
maxcm-1：3250（OH），1768（CO）
NMR（CD3OD）δ：
1.14（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CHCＨ 3）
1.36（18H，ｓ，Ｃ（CH3）3×２）
2.78（3H，ｓ，NCH3）
3.40−3.70（1H，ｍ，CHCH（Ｎ）CH3）
5.17（1H，ｄ，Ｊ＝3.0Hz，ArCH（Ｏ）
CH） 7.16（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz，C5−Ｈ） 7.28（1H，bif.s，C2−Ｈ） 7.36（1H，dd，Ｊ＝8.5，2.5Hz，C6−Ｈ）
CH） 7.16（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz，C5−Ｈ） 7.28（1H，bif.s，C2−Ｈ） 7.36（1H，dd，Ｊ＝8.5，2.5Hz，C6−Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）
−２−カルボベンジルオキシメチルアミノ−１−
プロパノンにハロゲン化水素を作用させることを
特徴とする１−（３，４−ジピバロイルオキシフ
エニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノンの
製造法。 ２ １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−
カルボベンジルオキシメチルアミノ−１−プロパ
ノンをピバリン酸でアシル化して１−（３，４−
ジピバロイルオキシフエニル）−２−カルボベン
ジルオキシメチルアミノ−１−プロパノンとし、
次いでこれにハロゲン化水素を作用させることを
特徴とする１−（３，４−ジピバロイルオキシフ
エニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノンの
製造法。 ３ １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
２−メチルアミノ−１−プロパノンを脱ベンジル
化し、得られる１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノンにカ
ルボベンゾキシハライドを作用させて１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−カルボベンゾ
キシメチルアミノ−１−プロパノンを生成させ、
これをピバリン酸でアシル化して１−（３，４−
ジピバロイルオキシフエニル）−２−カルボベン
ゾキシメチルアミノ−１−プロパノンとし、次い
でこれにハロゲン化水素を作用させることを特徴
とする１−（３，４−ジピバロイルオキシフエニ
ル）−２−メチルアミノ−１−プロパノンの製造
法。 ４ １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
２−ハロ−１−プロパノンにメチルアミンを作用
させて１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−２−メチルアミノ−１−プロパノンを生成さ
せ、これを脱ベンジル化したのち、カルボベンゾ
キシハライドを作用させて１−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−カルボベンゾキシメチル
アミノ−１−プロパノンを生成させ、次いでピバ
リン酸でアシル化したのち、脱カルボベンゾキシ
化することを特徴とする１−（３，４−ジピバロ
イルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−
プロパノンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18544383A JPS6075451A (ja) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | １−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノ−ル合成中間体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18544383A JPS6075451A (ja) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | １−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノ−ル合成中間体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6075451A JPS6075451A (ja) | 1985-04-27 |
| JPS6319504B2 true JPS6319504B2 (ja) | 1988-04-22 |
Family
ID=16170879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18544383A Granted JPS6075451A (ja) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | １−（３，４−ジピバロイルオキシフエニル）−２−メチルアミノ−１−プロパノ−ル合成中間体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6075451A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102153485B (zh) * | 2011-02-21 | 2013-06-19 | 天津科洛医药科技有限公司 | 地匹福林的制备方法 |
-
1983
- 1983-10-03 JP JP18544383A patent/JPS6075451A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6075451A (ja) | 1985-04-27 |
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