JPH0249726A - 血小板活性化因子拮抗剤 - Google Patents

血小板活性化因子拮抗剤

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JPH0249726A
JPH0249726A JP63201555A JP20155588A JPH0249726A JP H0249726 A JPH0249726 A JP H0249726A JP 63201555 A JP63201555 A JP 63201555A JP 20155588 A JP20155588 A JP 20155588A JP H0249726 A JPH0249726 A JP H0249726A
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ethyl acetate
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Toshiyasu Mase
間瀬 年康
Hiroshi Hara
弘 原
Hitoshi Nagaoka
長岡 均
Takeshi Suzuki
健師 鈴木
Takumi Takahashi
高橋 工
Kenichi Tomioka
健一 富岡
Toshimitsu Yamada
山田 利光
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、下記一般式(I)で示される飽和ヘテロ環カ
ルボン酸アミド誘導体又はその非毒性塩を有効成分とす
る血小板活性化因子(PAF)拮抗剤に関する。
R′=  ベンゼン環が縮合していてもよい置換又は未
置換の5乃至6員のヘテロ 陳基。
R2:  水素原子、低級アルキル基、又はR1と同一
の基。
X: 酸素原子、硫黄原子、又は低級アルキル基で置換
されていてもよいメチ レン基。
Y: 酸素原子、硫黄原子、又は式>N−R’で示され
る基。
A璽:  低級アルキル基でそれぞれ置換されていても
よいメチレン基又はエチレ ン基。
(式中の記号は以下の意味を有する。
R4:  水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル 基、又はアシル基。
R5及びR6:  一方が水素原子又は置換若しくは未
置換の炭化水素基、他方が置 換又は未置換の炭化水素基、又はベ ンゼン環が縮合していてもよい5乃 至6員ヘテロ環基。
A2及びA3 :  同−又は異って、置換又は未置換
の低級アルキレン基。
Z : メチン基(>CH−) 、  又は窒素す子R
7:  水素原子、置換若しくは未置換の炭化水素基、
カルボキシ基、低級アル コキシカルボニル基、アシル基、カ ルバモイル基、又はモノ若しくはジ 低級アルキルアミノカルボニル基。
Ra、 RQ、 RIG及びR11:  同−又は異っ
て、水素原子、低級アルキル基、アラルキル 基、又はアリール基。) (従来の技術) PAFは、ヒトおよび動物の細胞より放出される化学物
質であり、下記式で示されるホスホリルコリンのアセチ
ルグリセリルエーテルである。
C式中lは15または17を意味する。)PAFは、気
道平滑筋の収縮、血管透過性の光通、血小板の凝集、血
圧降下等の生理活性を有し。
喘息、炎症、血栓症、ショック等の諸症状を惹き起こす
因子と考えられている。それ故、PAFの生理活性に拮
抗する物質の研究が進められており。
幾つかの抗PAF薬が報告されている(たとえば。
特開昭61−93191号、特開昭60−116679
号、特開昭60−142932号、特開昭59−134
798号、特開昭61−87684号、特開昭61−3
7726号)。
一方、従来9本発明の有効成分である化合物(I)の如
き飽和ヘテロ環カルボン酸アミド誘導体としては種々の
化合物が知られている。例えば、西ドイツ特許2729
414には R1:炭素数2〜17のアルカノイル基。
R2:  カルボキシル基又はそのエステル。
アミド で示される化合物が結石除去作用を有するこが。
アメリカ特許3592905には (R: OH,アルコキシ、アミノ) で示される化合物が抗炎症作用を有することが。
各々開示されているが、前記の如き化学構造上の特徴を
有する化合物は具体的には知られていない。
(発明が解決しようとする課題) しかしながら、従来公知の抗PAF薬の活性はいずれも
低(、臨床的使用に供するにはまだ不十分であり、その
改善が望まれてし・た。
(課題解決の手段) そこで9本発明者らは上記課題解決を目的として鋭意研
究した結果2頭記一般式(I)で示される新規な飽和ヘ
テロ環カルボン酸アミド誘導体及びその塩が強力な抗P
AF活性を有することを見出し2本発明を完成させるに
至った。
(化合物) 本発明医薬の有効成分である頭記一般式(I)で示され
る化合物は、特定の飽和ヘテロ環の特定の位置が特定の
ヘテロ環並びに特定のカルボキサミドで必ず置換された
飽和ヘテロ環カルボン酸アミド誘導体である点に化学構
造上の特徴される飽和ヘテロ環、すなわち5又は6員の
飽和ヘテロ環、の特定の位置に、特定のヘテロ環。
すなわちR1で示されるベンゼン環が縮合されることも
ある5又は6員のヘテロ環、及び特定のカルボキサミド
基、すなわち−COR3で示される特定のアミン基で置
換されたカルボキサミドで必ず置換している化合物であ
る。
以下化合物(I)につき詳述する。
本明細書の一般式の定議において、特に断わらな(・限
り、′低級、なる用語は炭素数が1乃至6個の直鎖又は
分岐状の炭素鎖を意味する。
従って、li″低級アルキル基、とじては、具体以下余
白 的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基。
イソピロピル基、ブチル基、イソブチル基、 secブ
チル基、  terj−ブチル基、ペンチル(アミル)
基、インペンチル基、ネオペンチル基+  tert 
−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル
基、1.2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、1−メチルペンチル基。
2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基。
1.1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基
、2.2−ジメチルブチル基、1.3−ジメチルブチル
基、2.3〜ジメチルブチル基、3.3−ジメチルブチ
ル基、1−エチルブチル基、2−エチルフチル基、l、
1.2−1リメチルプロビル基。
1、2.2−ト、 l、J メチルプロピル基、1−エ
チル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチル
プロピル基等が挙げられる。
また、「モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル
基」は、カルバモイル基のアミン基に前記r低級アルキ
ル基」がモノ又はジ置換した基を意味する。従って、具
体的には例えば。
メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基
、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカ
ルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、インブチルア
ミノカルボニル基。
ペンチルアミノカルボニル基、インペンチルアミノカル
ボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、イソへキシル
アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジ
エチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニ
ル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルア
ミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−
ヘキシルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカル
ボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、エチル
プロピルアミノカルボニル基、エチルイソプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミ7カルボニル基、ブ
チルプロピルアミノカルボニル基環カ挙ケラレル。
本発明において、「炭化水素基」は、炭素と水素とだけ
からなる化合物の総称である炭化水素の分子から1個の
水素原子を除いた1価基を意味し、殊に非環式炭化水素
としては飽和炭化水素1価基であるアルキル基が、環式
炭化水素基としては単環式飽和炭化水素1価基であるシ
クロアルキル基、芳香族単環及び多環式炭化水素1価基
であるアリール基、非芳香族縮合多環式炭化水素基、及
び側鎖のある芳香族単環及び多環式炭化水素の側鎖部分
における1価基であるアラルキル基やアラルケニル基が
好適である。
ここに、「アルキル基」は、炭素数が1〜20個の直鎖
又は分岐状のものが好適であり、具体的には上記「低級
アルキル基」の具体例に加えて、さらにヘプチル基、5
−メチルヘキシル基。
オクチル基、6−メチルヘプチル基、ノニル基。
7−メチルオクチル基、デシル基、8−メチルノニル基
、ウンデシル基、9−メチルデシル基。
ドデシル基、  10−メチルウンデシル基、トリデシ
ル基、11−メチルドデシル基、テトラデシル基、  
12−メチルトリデシル基、 ペンタデシル基、13−
メチルテトラデシル基、 ヘキサデシル基、14−メチ
ルペンタデシル基、 ヘプタデシル基、15−メチルヘ
キサデシル基、オフタデフル基、16−メチルヘプタデ
シル基、 ノナデシル基、17−メチルオクタデシル基
、アイコシル基、  18−メチルノナデシル基等が挙
げられる。
「シクロアルキル基」は、炭素数が3〜7個のものが好
適であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基等である。
「アリール基」としては、具体的にはフェニル基やナフ
チル基などが好適なものとして例示できる。
「アラルキル基」としては、前記「低級アルキル基」の
任意の水素原子が前記「アリール基」で置換された基が
好ましく、具体的にはベンジル基、フェネチル基、i−
フェニルエチル基。
3−フェニルプロピル基+  2−フェニルグロビル基
、1−フェニルプロピル基、1−#チルー2−フエニ/
l/ 工f A/ 基、 4−フェニルブチル基。
3−フェニルブチル基、2−フェニルブチル基。
1−7エニルブチル基、2−メチル−3−フェニルプロ
ピル基、2−メチル−2−フェニルプロピル基、2−メ
チル−1−7エニルプロビル基、1−メチル−3−フェ
ニルプロピル基、1−メチル−2−フェニルプロピル基
、1−メチル−1−フェニルプロピル基、1−エチル−
2−フェニルエチル基、t、1−ジメチル−2−フ二二
ルエチル基、5−フェニルペンチル基、4−フェニルペ
ンチル基、3−フェニルペンチル基、2−フェニルペン
チル基、1−フェニルペンチル基、3−メチル−4−フ
ェニルブチル基。
3−メチル−3−フェニルブチル基、3−メチル−2−
フェニルブチル基、3−メチル−1−フェニルブチル基
、6−フェニルヘキシル基。
5−フェニルヘキシル基、4−フェニルヘキシ/14.
3−7エニルヘキシル基、2−フェニルヘキシル基、1
−7エニルヘキシル基、4−メチル−5−フェニルペン
チル基、4−メチル−4−フェニルペンチル基、4−メ
チル−3−フェニルペンチル基、4−メチル−2−フェ
ニルペンチル基、4−メチル−1−フェニルペンチル基
、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、2−
(1−ナフチル)エチル基、2−(2−ナフチル)エチ
ル基、1−(1−ナフチル)エチル基、1−(2−ナフ
チル)エチル基。
3−(1−ナフチル)プロピル基、3−(2−ナフチル
)プロピル基、2−(1−ナフチル)プロピル基、2−
(2−ナフチル)プロピル基。
■−(1−ナフチル)プロピル基、1−(2−ナフチル
)プロピル基、1−メチル−2−(1−ナフチル)エチ
ル基、1−メチル−2−(2−す7チル)エチル基、4
−(1−ナフチル)ブチル基、4−(2〜ナフチル)ブ
チル基、3(1−ナフチル)ブチル基、3−(2−ナフ
チル)ブチル基、2−(1−ナフチル)ブチル基、2−
(2−ナフチル)ブチル基、1−(1ナフチル)ブチル
基、1−(2−ナフチル)ブチル基、2−メチル−3−
(1−ナフチル)プロピル基、2−メチル−3−(2−
ナフチル)プロピル基、2−メチル−2−(1−ナフチ
ル)プロピル基、2−メチル−2−(2−ナフチル)プ
ロピル基、2−メチル−1−(1−ナフチル)プロピル
基、2−メチル−1−(2−ナフチル)プロピル基、5
−(1−ナフチル)ペンチル基。
5−(2−ナフチル)ペンチル基、4−(1−ナフチル
)ヘンチル基、4−(2−ナフチル)ペンチル基、3−
メチル−4−(1−ナフチル)ブチル基、3−メチル−
4−(2−ナフチル)ブチル基、6−(1−ナフチル)
ヘキシル基。
6−(2−ナフチル)ヘキシル基、5−(1ナフチル)
ヘキシル基、5−(2−ナフチル)ヘキシル基、4−メ
チル−5−(1−ナフチル)ペンチル基、4−メチル−
5−(2−ナフチル)ペンチルa、ジ7ヱニルメチル基
(ベンズヒドリル基)、トリチル基等が挙げられる。
「アラルケニル基」は、前記「アリール基」が低級アル
ケニル基に結合したものであって。
具体的には例えば、2−7エニルエテニル基3−フェニ
ル−1−フロベニル基、3−フェニル−2−フロベニル
基、1−メチル−2−フェニル−1−フfニル基、4−
フェニルー2−ブテニル基、4−フェニル−3−ブテニ
ル基、5−フェニル−1−ペンテニル基、5−フェニル
2−ペンテニル基、5−フェニル−3−ペンテニル基、
5−フェニル−4−ペンテニル基。
6−フェニル−1−へキセニル基、6−−yエニルー2
−へキセニル基、6−フェニルー3−ヘキセニル基56
−フェニル−4−へキセニル基。
6−フェニル−5−へキセニル基、2−(1−ナフチル
)エチニル基、2−(2−ナフチル)エチニル基、3−
(1−ナフチル)−2−プロへ=#基、  3− (2
−ナフチル) −2−フロペ= ル基、  4− (1
−ナフチル)−3−フチニル基、4−(2−ナフチル)
−3−ブテニル基。
5−(l−ナフチル)−2−ペンテニル基、5(2−ナ
フチル)−2−ペンテニル基、5−(1−ナフチル)−
4−ペンテニル基、5−(2−ナフチル)−4−ペンテ
ニル基、  6−(1−ナフチル)−2−へキセニル基
、6−(2−ナフチル)−2−ヘキセニル基、6−(1
−ナフチル)−5−へキセニル基、6−(2−f7チル
)−5−へキセニル基等である。
「非芳香族縮合多環式炭化水素基」としては具体的にイ
ンダニル基(Ce−1但し結合手はベンゼン環、飽和環
のいずれに結合するものであってもよいことを示す。以
下同様の結合手の表示は、同様の意味を示す)、インデ
ニル基。
−1−シクロへブテニル基(Cel−)、フルオレニル
基(()≦≧8−)、2.3−ジヒドロ−IH−ベンズ
[f]インデニル基(ぐ二p)IH−ベンズ[f]イン
デニル基(3,、)等芳香族炭化水素基に含まれない縮
合多環式炭化水素基が挙げられる。
本発明化合物において、R1や、R1と同一の基である
場合のR2やR5又はR6が示す「ベンゼン環が縮合し
ていてもよい5乃至6員のヘテロ環基」としては。
酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を含む飽和又
は不飽和のヘテロ環基が好適であり。
具体的にはピロリル基、ピローリニル基、ピロリジニル
基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジ
ニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニ
ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基
、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ピリジル基
ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基。
ピペリジニル基、ピリミジニル基、ビリダジニ基、ピラ
ジニル基、ピペラジニル基、キノリル基・キナゾリニル
基、キノキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル
基、などの窒素原子のみを含有する単環又は二環式飽和
又は不飽和ヘテロ環基、チアゾリル基、チアゾリニル基
、チアゾリジニル基9インチアゾリル基、チアジアゾリ
ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基な
どの窒素原子と硫黄原子を含有する単環又は二環式飽和
又は不飽和ヘテロ環基、オキサシリル基、オキサゾリニ
ル基、オキサゾリジニル基、インオキサシリル基、オキ
サジアゾリル基、ベンズオキサシリル基、ベンズイソオ
キサシリル基などの窒素原子と酸素原子を含有する単環
又は二環式飽和又は不飽和ヘテロ環基等の含窒素ヘテロ
環基の他、チエニル基、テトラヒドロチエニル基等の含
硫ヘテロ環基やフリル基、テトラヒドロフリル基、ピラ
ニル基、テトラドロピラニル基、ジオキシリル基、ベン
ゾフリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾジオキソリン基
などの含酸素ヘテロ環基が挙げられる。
これらのヘテロ環基はその結合手が環炭素原子又は環窒
素原子のいずれに、あるいはヘテロ環又はベンゼン環の
いずれに有するものであってもよい。
A2やA3が示す「低級アルキレン基」は、炭素数1乃
至3個の直鎖状のアルキレン基が好ましく、具体的には
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基が挙げられる
また、「アシル基」は、殊に、ホルミル基。
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基。
ピバロイル基、ヘキサノイル基等の低級アルカノイル基
、ベンジルカルボニル基、3−フェニルプロハノイル基
、2−フェニルプロパノイル基、1−フェニルプロパノ
イル基、4−フェニルブタノイル基、3−フェニルブタ
ノイル基。
2−フェニルフタノイル基、1−フェニルフタノイル基
、2−メチル−3−フェニルプロパノイル基、5−フェ
ニルペンタノイル基、4−フェルペンタノイル基、3−
7エニルペンタノイル基、2−フェニルペンタノイル基
、1−フェニルペンタノイル基、3−メチル−4−フェ
ニルブタノイル基、3−メチル−2−7エニルプタノイ
ル基、6−フェニルヘキサノイル基、5フェニルヘキサ
ノイル基、4−フェニルヘキサノイル基、3−フェニル
ヘキサノイル基、2−7ヱニルヘキサノイル基、■−フ
ェニルヘキサノイル基、4−メチル−5−フェニルペン
タノイル基、4−メチル−3−フェニルヘキサノイル基
、4−メチル−2−フェニルヘキサノイル基等のアラル
カッイル基、ベンゾイル基、1−ナフトイル基、2−ナ
フトイル基や(Or my又はp)トルオイル基、(o
、m又はp)−フルオロベンゾイル基、(0゜m又はp
)−クロロベンゾイル基、(o、m又はp)−フロモペ
ンソイル基、(or my P)−フェニルベンゾイル
基、各種フルオロナフトイル基、各種クロロナフトイル
基、各種ブロモナフトイル基等の置換又は未置換のアリ
ールカルボニル基、メトキサリル基(C)1,0OC−
Co−)、エトキサリル基(C,H。
ooc−co−)などの低級アルコキシオキサリル基等
が好適なものとして挙げられる。
またゝ低級アルコキシカルボニル基−としてはメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基、イソブトキシカルボニル基、  811e−
ブトキシカルボニル基、  tert  7’トキシカ
ルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、3−メチル
ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、
4−メチルペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる
R11乃至R11の2アラルキル基jや2アリール基、
は前記炭化水素基中で示したアラルキル基やアリール基
で例示された基が好適である。
前記′炭化水素基、やrベンゼン環が縮合していてもよ
い5乃至6員のヘテロ環基jは、R5゜R6及びR?並
びにR’及びR2において更に1乃至3個の置換基を有
していてもよ(、これらの置換基は、ハロゲン原子、低
級アルキル基、水酸基群(水酸基、メルカプト基、アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル低級ア
ルコキシ基、シクロアルキル低級アルキルチオ基、アラ
ルキルオキシ基、アラルキルチオ基、アリールオキン基
、アリールチオ基、アリールオキシ低級アルコキシ基、
アリールオキシ低級アルキルチオ基。
アリールチオ低級アルコキシ基、アリールチオ低級アル
キルチオ基並びに前記チオ基のモノオキシド(スルフィ
ニル基)又はジオキシド(スルホニル基)体)、オキソ
基群(オキソ基、チオキソ基)、カルボキシ基群(カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基)、
  シアン基、カルバモイル基群(カルバモイル基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基)。
ニトロ基、アミン基群(アミン基、モノ若しくはジ低級
アルキルアミノ基、モノ若しくはジアラルキルアミノ基
、N−アラルキル−N−低級アルキルアミノ基、ピロリ
ジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基)やR5及びR6
にあっては更に含窒素ヘテロ環基を加えたものの中から
選択される。
ここニ、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子が好適である。「低級アルキル基」は前
記のものを意味する。
「アルコキシ基」は、炭素数が1〜10個の直鎖又は分
岐状のものが好適であり、具体的にはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキン基
、インブトキン基。
5ec−ブトキシ基、  t’ert−ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ(アミルオキシ)基、イソペンチルオキシ
基+  tert−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、2−メチルブトキシ基11.2−ジメチルプロ
ポキシ基、1−エチルプロポキシ基。
ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、5−メチルへキ
シルオキシ基、オクチルオキシ基、6メチルへブチルオ
キシ基、ノニルオキシ基7−メチルオクチルオキシ基、
デシルオキシ基。
8−メチルノニルオキソ基等が挙げられる。
なお、「低級アルコキシ基」は、上記「アルコキシ基」
のうち、炭素数が1乃至6個のものが挙げられる。
「低級アルキルチオ基」としては、上記「低級アルコキ
シ基」の酸素原子が、硫黄原子となったもので、具体的
には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基。
ブチルチオ基、  5ec−ブチルチオ基、  ter
t−フチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ
基、2−メチルブチルチオ基、1.2−ジメチルプロピ
ルチオ基、】−エチルグロピルチオ基。
ヘキシルチオ基等が挙げられる。
「/クロアルキル低級アルコキシ基」や「シクロアルキ
ル低級アルキルチオ基」としては。
前記r低級アルコキシ基」や「低級アルキルチオ基」の
任意の水素原子が前記rシクロアルキル基」で置換され
た基を意味し、具体的には例えばシクロプロピル−メト
キシ(又はメチルチオ)基(シクロプロピル−メトキシ
基又はシクロプロピル−メチジチオ基の意味。以下同じ
)。
2−シクロプロピル−エトキシ(又はエチルチオ)基、
1−シクロプロピル−エトキシ(又はエチルチオ)基、
3−シクロブロピルーブロボキシ(又はプロピルチオ)
基、2−シクロブロビループロボキシ(又はブ・ロピル
チオ)基、1−7りロプロピループロボキシ(又はプロ
ピルチオ)基、2−シクロプロピルー1−メチル−エト
キシ(又はエチルチオ)基、4−シクロプロピル−ブト
キシ(又はブチルチオ)基、5−シクロプロピルベンチ
ルーオキシ(又はチオ)基、6−シクロブロビルヘキシ
ルーオキシ(又はチオ)基、シクロブチル−メトキシ(
又はメチルチオ)基、2−シクロブチル−エトキシ(又
はエチルチオ)基、l−シクロブチル−エトキシ(又は
エチルチオ)基、3−シクロブチル−プロポキシ(又は
プロピルチオ)基、2−シクロブチループロポキシ(又
はプロピルチオ)基。
1−シクロブチル−1−メチル−エトキシ(又はエチル
チオ)基、4−シクロブチル−ブトキシ(又はブチルチ
オ)基、5−シクロプチルペンチルーオキシ(又はチオ
)基、6−シクロプチルヘキシルーオキシ(又はチオ)
基、シクロペンチル−メトキシ(又はメチルチオ)基、
2−シクロベンチルーエトキシ(又はエチルチオ)基、
l−シクロペンチル−エトキシ(又はエチルチオ)基、
3−シクロペンチル−プロポキシ(又はプロピルチオ)
基、2−シクロペンチル−プロポキシ(又はプロピルチ
オ)基、1−シクロペンチル−プロポキシ(又はプロピ
ルチオ)基、2−シクロペンチルー1−メチル−エトキ
シ(又はエチルチオ)基、4−シクロペンチルブトキシ
(又はブチルチオ)基、5−シクロペンチルペンチル−
オキシ(又はチオ)基、6−シクロペンチルヘキシル−
オキシ(又ハチオ)基、シクロヘキシル−メトキシ(又
はメチルチオ)基、2−シクロヘキシル−エトキシ(又
はエチルチオ>基、1−シクロヘキシル−エトキシ(又
はエチルチオ)基、3−シクロヘキシループロポキシ(
又はプロピルチオ)基、2−シクロへキシル−プロポキ
シ(又はプロピルチオ)基、1−シクロへキシル−プロ
ポキシ(又はプロピルチオ)基、2−シクロヘキシルー
1−メチル−エトキシ(又はエチルチオ)基、4−シク
ロヘキシル−ブトキシ(又はブチルチオ)基。
5−シクロヘキシルペンチル−オキシ(又ハチオ)基、
6−シクロヘキジルヘキシルーオキシ(又はチオ)基、
シクロヘプチル−メトキシ(又はメチルチオ)基、2−
シクロヘプチル−エトキシ(又はエチルチオ)基、1−
シクロヘプチル−エトキシ(又はエチルチオ)基、3−
シクロヘプチル−プロポキシ(又はプロピルチオ)基、
2−シクロヘプチル−プロポキシ(又はプロピルチオ)
基、1−シクロヘプチル−プロポキシ(又はプロピルチ
オ)基、2−シクロヘプチルー1−メチル−エトキシ(
又はエチルチオ)基、4−シクロヘプチル−ブトキシ(
又はブチルチオ)基、5−シクロへブチルベンチルーオ
キシ(又はチオ)基、6−シクロヘブチルヘキシルーオ
キシ(又はチオ)基等が挙げられる。
[アラルキルオキシ基」や「アラルキルチオ基」は、前
記「低級アルコキシ基」や「低級アルキルチオ基jの任
意の水素原子が、前記「アリール基」で置換された基を
意味し、具体的には「アリール基」としてフェニル基の
みで例示すれば1例えばベンジル−オキシ(又はチオ)
基。
フェネチル−オキシ(又はチオ)基、1−フェニル−エ
トキシ(又はエチルチオ)基、3−フェニル−プロポキ
シ(又はプロピルチオ)基。
2−フェニル−プロポキシ(又はプロピルチオ)基、1
−フェニル−プロポキシ(又はプロピルチオ)基、2−
フェニルー1−メチルーエトキシ(又はエチルチオ)基
、4−フェニル−ブトキシ(又はブチルチオ)基、5−
フェニルベンチルーオキシ(又はチオ)基、6−7エニ
ルヘキシルーオキシ(又はチオ)基等である。
「アリールオキシ基」や「アリールチオ」基としては具
体的にはフェノキシ(又はフェニルチオ)基、ナフチル
−オキシ(又はチオ)基等の芳香族単環又は多環式炭化
水素ヒドロキシ又はメルカプト化合物より誘導されたエ
ーテル又はチオエーテル残基が挙げられる。
「アリールオキシ低級アルコキシ基」、「アリールオキ
シ低級アルキルチオ基」、「アリールチオ低級アルコキ
シ基」やrアリールチオ低級アルキルチオ基」は、前記
「低級アルコキシ基」や「低級アルキルチオ基」の任意
の水素原子に前記「アリールオキシ基」や「アリールチ
オ基」が置換した基を意味し、「アリールオキシ基」や
「アリールチオ基」としてフェノキシ(又はフェニルチ
オ)基のみで例示すれば、フェノキシ(又はフェニルチ
オ)−メトキシ(又はメチルチオ)基、2−フェノキシ
(又はフェニルチオ)−エトキシ(又はエチルチオ)基
、1−フェノキシ(又はフェニルチオ)−エトキシ(又
はエチルチオ)基、3−フェノキシ(又はフェニルチオ
)−プロポキシ(又はプロピルチオ)基、2−フェノキ
シ(又はフェニルチオ)−プロポキシ(又はプロピルチ
オ)基、■−7エノキシ(又はフェニルチオ)−プロポ
キシ(又はプロピルチオ)基、2−フェノキシ(又はフ
ェニルチオ)−1−メチル−エトキシ(又はエチルチオ
)基、4−フェノキシ(又はフェニルチオ)−ブトキシ
(又はブチルチオ)基、5−フェノキシ(又はフェニル
チオ)ペンチル−オキシ(又はチオ)基、6−フェノキ
シ(又はフェニルチオ)ヘキシル−オキシ(又はチオ)
基等である。
「アシル基」や「モノ若しくはジ低級アルキルアミノカ
ルボニル基」は、前記と同様の基が具体的置換基として
挙げられる。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」は。
アミン基の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキ
ル基」で置換された基を意味する。具体的にはメチルア
ミン基、エチルアミノ基、プロピルアミン基、イノプロ
ピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、
ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルア
ミノ基、イソへキンルアミノ基等 炭素数が1乃至6個
の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換されたモノアルキ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基。
ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピ
ルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジベンチルアミノ基、
ジヘキシルアミノ基等炭素数が1乃至6個の直鎖又は分
岐状のアルキル基でジ置換された対称型のシアルギルア
ミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ
基。
エチルプロピルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、ブチ
ルエチルアミノ基、ブチルプロピルアミ7/基等炭素数
が1乃至6個の直鎖又は分岐状のアルキル基のうち相異
なるアルキル基でジ置換された非対称型のジアルキルア
ミノ基が挙げられる。
「モ、ノ若しくはジアラルキルアミノ基」としては、ベ
ンジルアミノ基、フェネチルアミノ基。
3−フェニルプロピルアミン基、4−フェニルブチルア
ミノ基、5−フェニルペンチルアミノ基、6−フェニル
ヘキシルアミノ基、■−す7チルメチルアミノ基、2−
ナフチルメチルアミン基、1−ナフチルエチルアミノ基
、2−ナフチルエチルアゴノ基、1−ナフチルプロピル
アミノ基、2−ナフチルプロピルアミノ基、1−ナフチ
ルブチルアミノ基、2−ナフチルブチルアミノ基、ジフ
ェニルメチルアミノ基、2.2−ジフエニルニチルアミ
ノ基、3,3−ジフェニルプロピルアミノ基、4.4−
ジフェニルフ゛チルアミノ基、トリフェニルメチルアミ
ン基等のモノアラルキルアミノ基、ジベンジルアミノ基
、ジアルキルアミノ基、ビス(3−フェニルフロビル)
アミン基、ビス(4−フェニルブチJl−)アミン基、
ビス(5−フェニルペンチル)アミン基、ビス(6−フ
ェニルヘキシル)アミン基などの対称型ジアラルキルア
ミノ基、N−ベンジルフェネチルアミノ基、N−ベンジ
ル−3−フェニルプロピルアミノJI 、 N−ヘンシ
ル−4−フェニルブチルアミノ基、N−ベンジル−57
Lニルペンチルアミノ基、N−ベンジル−6−フエニル
ヘキジルアミン基、N−フエネチ#−3−フェニルプロ
ピルアミノ基、N−フェネチル−4−フ二−、ルブチル
アミノ基、N−フェ:*fシル−−−・−ニルペンチル
アミノ基、N−フェネチル・−6−フェニルヘキシルア
ミノ基。
N−(3−フェニルプロピル)−4−フェニルブチルア
ミノ基、N−(3−フェニルプロピル)−5−フェニル
ペンチルアミノ基、N−(3−フェニルプロピル)−6
−フエニルヘキジルアミノ基、N−(4−フェニルブチ
ル)−5−フェニルペンチルアミノ基、N−(4−フェ
ニルブチル)−6−フエニルヘキジルアミノ基1N−(
5−フェニルヘンチル) −6−7エチルメチルアミノ
基などの非対称型ジアラルキルアミノ基が挙げられる。
「N−アラルキル−N−低級アルキルアミノ基」は。
前記「モノアラルキルアミノ基」のアミン基に前記「低
級゛アルキル基」が置換して三級化したアミン基を意味
し、N−メチルベンジルアミノ基、N−エチルベンジル
アミノ基、N−プロピルベンジルアミノ基、N−ブチル
ベンジルアミノ基、N−ペンチルベンジルアミノ基、N
−へキシルベンジルアミノ基、N−メチルフェネチルア
ミノ基、N−エチルフェネチルアミノ基。
N−プロピルフェネチルアミノ基、N−ブチルフェネチ
ルアミノ基、N−ペンチルフェネチルアミン基、N−へ
キシルフェネチルアミノ基。
N−メチル−3−フェニルプロピルアミン基。
N−エチル−3−フェニルプロピルアミ/基。
N−7’ロピルー3−7エニルプロピルアミノ基。
N−ブチル−3−フェニルプロピルアミン基。
N−ペンチルー3−フェニルプロピルアミン基。
N−へキシル−3−フェニルプロピル7ミ/基。
N−メチル−4−フェニルブチルアミノ基、N−エチル
−4−フェニルブチルアミノ基、N−プロピル−4−フ
ェニルブチルアミノ基、N−ブチル−4−フェニルブチ
ルアミノ基、N−ペンチルー4−フェニルブチルアミノ
基、N−へキシル−4−フェニルブチルアミノ基などが
代表的な具体的基として挙げられる。
R5及びR6の置換基としての「含窒素ヘテロ環基」は
、ペテロ原子として窒素原子を含み、他に硫黄原子や酸
素原子を含んでいてもよく、かつベンゼン環と縮合して
いてもよい飽和又は不飽和の5乃至6員ヘテロ環基を意
味し、具体的には前記「ベンゼン環が縮合していてもよ
い5乃至6員のヘテロ環基」のうち、窒素原子を少なく
とも一個有するヘテロ環基が挙げられる。
これらのヘテロ環の結合手についても、前記と同様、環
炭素原子や環窒素原子のいずれK。
またヘテロ環やベンゼン環のいずれに結合するものであ
ってもよい。
また AtやA3が有していてもよい置換基としては、
低級アルキル基、アラルキル基やアIJ−ル基が好適で
あり、具体的には前記「低級アルキル基」で例示された
基や、「炭化水素基」の中でアラルキル基やアリール基
として例示された基が好適である。
本発明医薬の有効成分としては化合物(I)の薬理学上
許容される非毒性の塩も包含される。
このような塩としては具体的には、塩酸、硫酸。
硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の鉱酸や、
酢酸、シーウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、フマール酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸との塩、
塩化メチル。
臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルとの
結合による第4級アンモニウム塩等が挙げられる。
また9本発明によって提供される化合物(I)には少な
(とも2個以上の不整炭素原子を有しており、その存在
に基づく異性体が存在する。
また、ヘテロ環に水酸基又はメルカプト基が結合した化
合物とオキソ基又はチオキソ基が結合した化合物とはケ
ト−エノール型の互変異性体の場合がある。
本発明には、これらの分離された各異性体及びこれらの
混合物が含まれる。
なお1本発明の有効成分である化合物(I)は。
全て新規物質であるが9本出願人の出願に係る特願昭6
3−37224号明細書に記載した方法により容易に入
手できる。
典型的には化合物(I)は、一般式(■)(式中1 x
、 ”  は前記の意味を有し、  R′2は保護基を
有していてもよいR1と同一の基。
R14は保護基を有していてもよいR2と同一の基、Y
tは保護基を有していてもよ(・Ylと同一の基を意味
する) で示される保護基を有していてもよいヘテロ環カルボン
酸、又はその反応性誘導体と 一般式(III) H−R14(m) (式中 RI4は保護基を有していてもよいR3と同一
の基を意味する。) で示されるアミン類とを反応させ、必要により次いで保
護基を除去する方法により、全て製造しうる。
ここで、保護基としては、アミン基の保護基。
カルボキシ基の保護基、メルカプト基の保護基。
水酸基の保護基が挙げられ、アミン基の保護基としては
ベルジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、p−メチルヘンシルオキシカルボニ
ル基+p−クロロベンジルオキシカルボニル基、p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、p−フェニルアゾベ
ンジルオキシカルボニル基、p−メトキシフェニルアゾ
ベンジルオキシカルボニル基、3,5−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル基、  3,4.5=トリメトキ
シベンジルオキシカルボニル基。
tert−ブトキシカルボニル基、  tert−7ミ
ルオキシカルボニル基、p−ビフェニルイソプロピルオ
キシカルボニル基、ジイソプロピルメチルオキシカルボ
ニル基などのウレタン型の保護基、ホルミル基、トリフ
ルオロアセチル基、フタリル基、トシル基、o−ニトロ
フェニルスルフェニル基、p−メトキン−〇−ニトロフ
ェニルスルフェニル基、ヘンジイル基、クロロアセチル
基などのアシル型の保護基、トリチル基。
ベンジル基、2−ベンゾイル−1−メチルビニル基、ト
リメチルシリル基などのアルキル型の保護基、ベンジリ
デン基、2−ヒドロキシアリリデン基などのアリリデン
型の保護基が挙げられる。
また、カルボキシ基の保護基としては、ベンジル基、p
−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジル基+  2
.4.6− ) +)メチルベンジル基。
ペンタメチルベンジル基、メチル基、エチル基。
tert−ブチル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、
フタルイミドメチル基、シクロペンチル基。
2−メチルチオエチル基、フェナシル基、4ピコリル基
などのエステル残基が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、ベンジル基。
p−メ)キシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ベンゾイル基、エチルカルバモイル基、アセトアミ
ドメチル基、エチルチオ基、ベンジルチオメチル基など
が、また水酸基の保護基としてはベンジル基、tert
  7’チル基、アセチル基、トリフルオロセチル基、
ベンジルオキシカルボニル基などがそれぞれ挙げられる
化合物(II)の反応性誘導体としては、酸クロライド
、酸ブロマイドの如き酸ハライド;酸アジド;N−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやNヒドロキシスクシンイミ
ド等との活性エステル;対称型酸無水物;アルキル炭酸
+P  Fルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が挙
げられる。
化合物(II)を遊離のカルボン酸で反応させるときは
、ジシクロへキシルカルボジイミドや1゜1′−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するのが
有利である。
反応条件は原料化合物、殊に化合物(II)の反応性誘
導体の種類によって若干具なるが、ピリジン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、  N、N−ジメ
チルホルムアミド、ベンゼン。
トルエン、キシレン、メチレンクロリド、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、 酢酸エチル、アセトニ) IJル
等反応に不活性な有機溶媒中、原料化合物(II)、(
TIT)を等モル乃至は一方を過剰モルを用いて反応さ
せるのが有利である。
反応性誘導体の種類によって、あるいは原料化合物(m
)の塩を用いる場合など9反応に際し。
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、ジメチルアニリン。
N−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム。
水酸化す) IJウム、水酸化カリウム等の無機塩基な
どの塩基の存在下に実施するのが有利な場合がある。な
お、原料化合物(III)を過剰モルとして反応を促進
させることもできる。また、ピリジンは溶媒を兼ねるこ
ともできる。
反応温度は反応性誘導体の種類によって異なり、適宜設
定される。
本反応においては、他にメルカプト基や反応性のアミン
基、カルボキシ基、ヒドロキシ基が存在しない方が好ま
しいが、保護基を導入して反応させた後保護基を除去す
ることによって目的物とすることができる。
保護基の脱離は、保護基の種類によって異なる。例えば
アミン基の保護基が置換又は未置換のべ/ジルオキシカ
ルボニル基などである場合には接触還元が好適であり、
場合によっては臭化水素酸/酢酸、臭化水素酸/トリフ
ルオロ酢酸、フッ化水素酸などによる酸処理が用いられ
る。tert−ブトキシカルボニル基などの他のウレタ
ン型保護基は臭化水素酸/酢酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸、塩酸/酢酸、塩酸/ジオキサンなどによる酸処理が
有利である。
また、カルボキシ基の保護基が、メチル基。
エチル基であるときは、ケン化により、ベンジル基や各
種置換ベンジル基は接触還元やケン化により、  te
rt−ブチル基は上記と同様の酸処理により、トリノチ
ルシリル基は水と接触させることにより、それぞれ容易
に除去される。
メルカプト基や水酸基の保護基は、大力、ナトリウム/
液体アンモニア処理やフッ化水素酸処理により除去でき
る他、保護基の種類にょっ”(1! (例えばO−ベン
ジル、0−ベンジルオキシカルボニル+S、p−ニトロ
ベンジル) 4i&触還元を適用して、また、アシル系
の保護基であるときは酸又はアルカリの存在下加水分解
することにより除去することができる。
これらの処理は、常法によって行うことが可能である。
(用途) 一方2本発明について「血小板活性化因子拮抗剤」とは
、PAFによって惹き起こされる各種の病態に対して、
その拮抗作用に基づいて病態の惹起を抑制し、あるいは
病態の緩解をもたらす予防・治療剤を意味し、殊に拮喘
息剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤、ショック症状の緩和剤、虚
血性脳及び心疾患、肝疾患、血栓症および腎炎の治療剤
、臓器移植時の拒絶抑制剤などが挙げられる。なお、化
合物(I)やその非毒性塩には前記作用の他に、血管拡
張作用をも併有する化合物が含まれており、前記病態に
血管収縮あるいはそれに起因する病態が併発する疾患の
治療剤も挙げられる。
′(薬理効果、投与方法及び投与量) 化合物(I)及びその非毒性塩が示す薬理活性は以下の
試験方法によって確認された。
PAFによる血小板凝集に対する作用 方法二体重約3 kgの雄性日本白色家兎の耳動脈より
38%クエン酸ナトリウム水溶液を1容入れたプラスチ
ックシリンジに血液を9容採取した。血液を270 X
 gで10分間、室温で遠心しその上清を基面小板血漿
(以下、PRP)とし、残りをさらに1100 X g
で15分間遠心して乏血小板血漿(以下、ppp)を得
た。
PRPをPPPで稀釈して血小板を50万個、/μtに
調整した後、PAFによる血小板凝集をボーンとクロス
(ジャーナル オプ フィジオロジー168巻、  1
78−195頁(1963年) ) [G、V、RoB
orn and M、 j、 Cross、 Jour
nal of Physiology、 168゜17
8−195. (1963) ]の方法により測定した
すなわち、NBSヘマトレーサー(二光バイオサイエン
ス)を用い、PAF(10−”M)KよるPRPの光透
過度の変化を測定した。なお。
化合物はPAF添加の2分前に加え、対照におけるPA
Fによる最大光透過度に対する抑制率からIC5o値(
50%抑制濃度)を求めた。
結果二表1に示したように9本発明化合物の多数がウサ
ギ血小板において抗PAF作用(IC6゜値10”” 
M以上)を示し9%に、製造例37,49゜67.71
,81,83,85,90,91,119,142.1
44の化合物では強く、そのIC50値は2.8 X 
10−’ 〜8.5 xlo−8Mであった。
これらの化合物はADP (3μM)、アラキドン酸(
100pM )およびコラーゲン(10ag/ml )
による血小板凝集に対しては抑制作用を示さないことか
ら(データは示さず)、PAFに特異的な拮抗薬と思わ
れる。
表1゜ 本発明の医薬製剤は化合物(I)又はその非毒性塩をそ
のままも1.<は自体公知の薬学的に許容されうる担体
、賦形剤などと混合した医薬組成物[例9錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤。
丸剤、軟膏剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤。
坐剤]として経口的もしくは非経口的に安全に投与する
ことができる。投与量は投与対象、投与ルート、症状な
どによっても異なるが2通常成人1日当り01〜500
1TIg好ましくは1〜200 lTlgであり、これ
を1日2〜3回に分けて経口または非経口投与する。
(発明の効果) 本発明は、前記薬効試験結果からも明らかなように、優
れた抗PAF活性を示す化合物(I)又はその非毒性塩
を有効成分とすることにより。
前記課題解決を図れるPAF拮抗剤の提供を達成できた
点に、産業上顕著な効果を奏する。
(処方例) 処方例 1゜ 錠  剤 製造例91の化合物      20ff1g乳  糖
                   57mgコー
ンスターチ        38ff1gヒドロキシグ
ロピルセルロース    4■マグネシウム ステアレ
ート     11T1g製造例91の化合物20g、
乳糖57g、コーンスターチ38gを均一に混合する。
次に10%ヒドロキシプロピルセルロース溶液40gを
加工て湿式造粒する。篩過後、乾燥する。得られた造粒
物にマグネシウム ステアレート1gを加えて混合する
。7 m/m 5.6 Rの臼杵を用(・て打錠し錠剤
とする。
処方例 2゜ カプセル 製造例91の化合物      15mg結晶セルロー
ス        40mg結晶乳糖        
   144■総     量       200 
mg製造例91の化合物15g、結晶セルロース40g
結晶乳糖144g、 マグネシウム ステアレート1g
を均一に混合し、カプセル充填機で3号カプセルに受て
んしカプセル剤とする。
処方例 3 凍結乾燥製剤 1バイアル中 製造例91の化合物     1rr′LgD−マンニ
トール      5Q+T1g総     量   
    51■ 水800 mlをとり、製造例91の化合物1g及びD
−マンニトール50gを順次加えて溶かし、水を加えて
1tとする。この液を無菌的に一過した後、バイアルに
l mlずつ充填し、凍結乾燥し、用時溶解型の注射薬
とする。
(製造例 ) 以下に製造例を掲記し1本発明を更に詳細に説明する、 なお、前記原料化合物中には、新規化合物が含まれてお
りその製法を参考例に示す。
なお1文中NMRはTMSを内部標準とする核磁気共鳴
スペクトルを、MSはマススペクトルを、LAHは水素
化リチウムアルミニウムを。
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを・、
DCCはジシクロへキシルカルボジイミドを、THFは
テトラヒドロフランを、DMFはN。
N−ジメチルホルムアミドを表わす。
参考例 1゜ L−システィンとピリジン−3−アルデヒドとから製造
された 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸2
.1g、水20mZ、  ジオキサン40 mlの混液
にジーLert−ブチルージーカルボネート2.4 g
 、及び】規定水酸化ナトリウム水溶液10m1を4℃
以下で加え、室温で30分間攪拌する。反応液を減圧濃
縮し、水30 mlを加え、0.5Mのクエン酸水溶液
を加えpH2〜3としたのち酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、減圧
濃縮し残留物を酢酸エチルより再結晶してN−tert
−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チアゾリ
ジン−4−カルボン酸1gを得た。 融点 167〜】
69°C0 加熱した。活性炭100■を温時に加え一過した。
冷時析出した結晶をP取しエタノールで洗い、2−(4
−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸1.2gを
得た。 融点 171〜】73℃ON M R(DMS
O−da ) δ:3.0〜3.5(2H)、 3.9〜4.2(IH
)、 5.56.5.78(各39合せてIH)、 7
.4〜7.6(2H)、  8.5〜8.6(2)() 参考例 3゜ C)r、SH 参考例 2゜ CH,SH ピリジン−47アルデヒド1.07gトLトン−ティン
1.21gを60%エタノール中還流温度に4時間キノ
リン−3−アルデヒド1.57g及びL−システィン1
.21gを50%エタノール50mZに溶解し。
室温で1時間攪拌した。析出した結晶を吸引捕集し、5
0%エタノールで洗い、乾燥して2−(3−キノリル)
チアゾリジン−4−カルボン酸1.95gを得た。 融
点 173〜175°C(分解)参考例 4゜ p−クロロメチル−(4−フェニルブトキシ)ベンゼン
1.20g及びフタルイミドカリ1.15gのN、N−
ジメチルホルムアミド20 rnlnl液溶液00℃で
3時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し水3
回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた固体を酢酸エ
チルから再結晶してN−[p−(4−フェニルブトキシ
)ペンジルコフタルイミド1.85gを得た。 融点 
106〜]07.5℃+21 −一−−−−→ C)(
CH,ト0−C)CH,鵬(1)で得られたN−[1)
−(4−フェニルブトキシ)ペンジルコフタルイミド9
20 mgとヒドラジン水和物200mgのエタノール
10mt中溶液を3時間加熱還流した。冷後2分離した
固体を濾過し去り。
P液を濃縮した。残留物にクロロポルムラ加え。
不溶物をf別した。このP液を濃縮してp−(4−フェ
ニルブトキシ)ベンジルアミン1901T1gヲ得り。
NM R(CDCl、 ) δ:1.6〜1.9(4H)、 2.5〜2.8(2H
)、 3.75(2H。
br)、 3.8〜4.0(2H)、 6.7〜6.9
(2H)、 7.1−7.3 (7H’) 参考例 5゜ CH,(CH,)。−oQcH,NH。
、−クロロメチル(ヘプチルオキシ)ベンゼン900 
lTlgのN、N−ジメチルホルムアミド25 ml中
溶液にナトリウムアジド1.25gの水2.5 ml中
溶液を加え、100℃で6時間攪拌した。今後1反芯温
合物を水で希釈し、エーテルで生成物を抽出した。
エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。得られた残留油状
物のテトラヒドロフラン10m1中溶液を、水素化リチ
ウムアルミニウム200 ff1gのテトラヒドロフラ
ン15mt中悪濁液へ、0℃で5分間かげて滴下した。
同温度で1時間、室温で1時間攪拌したのち、硫酸ナト
リウム】0水和物を加え。
過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。
不溶物をf5通し去り、P液を減圧濃縮してp−へブチ
ルオキシベンジルアミン860 Ingヲ(4タ。
M S : m/z  221 (M+)NMR(CD
Cl、 ) δ:  0.8〜1.0(3H)、 1.2〜1.5(
IOH)、  1.6〜1.9(2H)、 3.80(
2’H,s)、 3.94(2H,t)、 6.87(
2T(、d)、 7.22C2H,d)参考例 66 m−ヒドロキシベンズアルデヒド380mg、1−70
モー4−フェニルブタン600■及び炭酸カリウム58
01’l1gのN、N−ジメチルホルムアミド3 ml
l中漬液室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、水、】規定水酸化ナトリウム、水。
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。酢酸エチル層を減圧濃縮してm−(4−フェニ
ルブトキシ)ペンズアルデヒ)”660■を得た。
MS :  m/z  254 (M”)NMR(CD
Cl! ) δ:  1.6〜1.9(4H)、  2.6〜2.8
(2H)、  4.06(2H,t)。
742〜7.4(9H)、 9.96(IH,s)m−
(4−フェニルブトキシ)ベンズアルデヒド660 m
gのメタノール10m7中溶液に水素化ホウ素tトリウ
ム200mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合
物を減圧濃縮して得た残留物に、  5%塩酸を加え、
酢酸エチルで生成物を抽出した。
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮してm−(4−7エニルブトキシ)ベンジ
ルアルコール510mgL得り。
N M R(CDctj ) δ:1.6〜1.9(4H)、 2.6〜2.8(2H
)、 3.9〜4.1(2H)、 4.60(2)(、
s)、 7.2〜7.5(9H)δ :1.6〜1.9
(4H)、  2.6〜2.8(2)()、  3.6
〜3.9(2H)、3.9〜4.1(2H)、6.7〜
6.9(3H)。
7.2〜7.4(6H) 参考例 7゜ 3)LAI( m−(4−7エニルフトキシ)ベンジルアルコール5]
O+11gをベンゼン5 mlに溶解し、塩化チオニル
1.4gを加え室温で4時間攪拌した。反応混合物を減
圧下濃縮してm−クロロメチル(4−7エニルブトキシ
)ベンゼン520mgを得た。この化合物を引き続き参
考例4の方法で処理して、m−(4−7エニルブトキシ
)ベンジルアミン470mgを得た。
MS  : m/z  255 (M+)NMR(CD
Cl、 ) 2−アミノ−5−メルカプト−1,3,4−チアジアゾ
ール320mg、1−ブロモ−4−フェニルブタン43
01T1g及び炭酸カリウム350■のN、N−ジメチ
ルホルムアミド5 mll中台合物室温で一夜攪拌した
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、1規定水酸化
ナトリウム、水、・飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮した。
得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して2−アミノ−
5−[(4−フェニルブチル)チオコー1,3.4−チ
アジアゾール300 mgを得た。 融点 111℃ 元素分析値(CIIH15N3S2として)C(チi 
  H[働   N(燭   S(彌理論値 54.3
1 5.70 15.83 24.16実験値 54.
29 5.69 15.88 23.90C(−H(@
   Br(− 理論値  54.72  6.43  24.27実験
値  54,98  6.40  23.91参考例 
8゜ 2.4−ジヒドロキシ−3−プロピルアセトフェノン5
.0g、 ]、]3−ジブロモブタン11.1g、炭酸
カリウム60 g及びテトラn−ブチルアンモニウムプ
ロミド50rr@のアセトン130m1中温合物を一夜
加熱還流した、今後、不溶物をP別し、P液を濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液;ヘキサン:酢酸エチル=8:1)C−n製し1−[
4−(3−ブロモブトキシ)−2−ヒドロキシ−3−プ
ロビルフェニルコエタノン2.47gを得た。 融点 
53〜55°C 元素分析値(Cl5H210s Brとして)参考例 
9゜ (X)−(CH2)4−Br + HOCOOCHtC
HF五5→””0CCHt)4−0H 1−エトキシカルボニルピペラジン1.93g、 炭m
カリウム1.76g、  2−ブタノ715mZの混液
に室温下】−ブロム−4−フェニルブタン2.47 g
と2一プタノン5mlの溶液を加えた。80℃で12時
間攪拌後冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液・;ヘキサン:酢酸
エチル=4:])で精製し。
1−!トキシカルボニルー4−(4−−yエニルフ゛チ
ル)ピペラジンを得た。得られた化合物をエタノール2
0mX、  ]O%水酸化ナトリウム水溶tL20ml
に溶解して、100℃で12時間攪拌した。冷却後。
反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=25
%アンモニア水= 100 : 30 : 1 )でn
裂し、油状の1−(4−フェニルブチル)ピペラジ舜得
た。
NMR(CDCl、) δ :  1.34〜1.85(4H,m)、2.20
〜3.04(12H,m)。
7.04〜7.40(5H,m) MS  :  m/z  217  (M+)参考例 
10゜ 1−エトキシ力ルポニルビベラジント1−フOモー3−
フェニルプロパンを出発原料として、参考例9と同様だ
処理して】−(3−7エニルプロビル)ピペラジノを得
た。
NMR(CDCl! ) δ:  1.’63〜1.97 (2H,m )。
7.04〜7.44 (5H,m ) MS : m/z  203 (M )2.44〜3.
00 (12H,m )。
参考例 11゜ H,N−(>0−(C1(、)、−C)p−アミンフェ
ノール3.06gと10%水酸化ナトリウム水溶液の3
0 mlの混液に室温でジーtart −ブチル−ジ−
カルボネート6.43gとT HF 5’mtの溶液を
加えた。80℃で12時間攪拌後冷却し1反応液を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸す) IJウム上で
乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル
=4 : ] )で精製し、  p −21ON、2−
ブタン710m1の混液を室温下30分間攪拌した後、
室温で1−ブロム−4−フェニルブタン310■と2−
ブタノン5 mlの溶液を加え。
80℃で12時間攪拌した。冷却後反応液に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水。
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸す) IJウム上で
乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル
=10:1)でa製し、 1− (tertに水冷下ト
リフルオロ酢酸5 mlを加え、水冷下30分間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水でjgA次洗浄し。
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮してp−(
4−7エニルブトキシ)アニリ略た。
NMR(CDCl、) δ :  ]、66〜1.90(4H,m)、2.67
(2H,t)、3.90(2H,t)、6.56〜6’
、82(4H,m)、7.13〜7.33(5H,m) MS  :  m/z  241  (M”)参考例 
12゜ 0(CHy)s OH−一→G(CHt)s Br5−
フェニルペンタン−1−オール20g、 47%臭化水
素酸30 mlの混液を6時間加熱還流する。反応液を
冷却しn・−ヘキサンで抽出する。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出i:n−ヘキ
サン:酢酸エチル=100:3 ) テn’Mシ、  
1− フロモー5−フェニルベアpン16.87gを得
た。
NMR(CDCl、 ) δ:  1.28〜2.03(6T(、m)、 2.6
3(2H,t)、 3.42(2H,tL 7.08〜
7.40(5H,rn)MS  + m/z  228
 (M”+1 )参考例 13゜ +11  C)’−e:H,OH σCH,O3O,CH。
シクロペンタンメタノール1.11g、  )リエチル
アミン1.50 gのジクロロメタン30mt中の溶液
に、水浴上で冷却しながら、 メタンスルホニルクロリ
ド1.52gを5分間で滴下した。反応混合物を室温で
30分間攪拌し、水3回、飽和食塩水1回で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
濃縮してシクロペンタンメチルメタンスルホネート2.
06gを得た。
NMR(CDCl! ) δ:  1.!〜1.9(8H)、 2.1〜2.5(
IH,m)、 2.02(3H,s)、 4.13(2
)(、d、 J=7Hz)。
MS : m/z  17B CM” )(1)で得ら
れたシクロペンタンメチル メタンスルホネート0.8
0g、  p−ヒドロキシベンズアルデヒド0.60g
及び無水炭酸カリウム0.93gのN、N−ジメチルホ
ルムアミド6 mll中台合物70℃で一夜攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機層
を、l規定水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し。
減圧下濃縮してp−シクロベンクンメトキシベンズアル
デヒド460 mgを得た。
NMR(CDCl、) δ:  1.2〜2.0(8H)、 2.40(IH,
quintet、 J=7Hz)。
3.92(2H,d、 J=7Hz)、 6.99(2
H,d、 J =10Hz)、 7.86(2H,d、
 J=10Hz)、 9.88(IH。
S) MS : m/z  204 (M”)参考例14 p−ヒドロキシベンズアルデヒ)” 1.00 g+ 
 ヨウ化イソアミル・1.46g及び炭酸カリウム1.
80 gのN、N−ジメチルホルムアミド15 mZ中
中台合物2日間室温で攪拌した。反応混合物に水を加え
、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規
定水酸化す) IJウム、水及び飽和食塩水で頭次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮して
p、−(3−メチルブトキシ)ベンズアルデヒド1.3
4gを得た。
NMR(CDCl、 ) δ: 0.97(6H,d、 J=7Hz)、  1.
6〜1.9(3’H)。
4.08 (2H,t、 J=7Hz)、 6.99 
(2H,d、 J=13Hz)。
7.87 (2H,d、 J=8Hz)、 9.90 
(I H,s )MS : m/z 192 (M”) 参考例15〜17 参考例14と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 18 )(、N−CM、QO−CH(龍 p−インプロポキシベンズアルデヒド770mg。
酢酸77モニウム4.Ogのメタノール20m/中溶f
iにナトリウムシアノボロハイドライド33Qmgを加
えた混合物を室温で40時間攪拌した。反応混合物に濃
塩酸を加えt  p)(を2以下にした。濃縮したのち
、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層に
固体の水酸化カリウムを加え、pHを11以上とした。
酢酸エチルで生成物を抽出した。
酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮してp−インプロポ
キシベンジルアミン110■ヲ得た。
NMR(CDCl、 ) δ’ L28(6H,d、 J=6Hz)、 1.50
(2)(、D20で消失) 、  3.71 (2H,
s)、 4.46(IH,hep、。
J =6Hz)、  6.75(2H,d、 J=8H
z)、  7.14(2)(、d、 J=8T(z) MS: m/z  I65 (M”) 参考例 19〜21 参考例18と同様にして以下の化合物を得た。
参考例22 H2N−cH,Qo−(cH2)、−C>p−(3−フ
ェニルプロポキシ)ベンズアルデヒド7501T1g及
びヒドロキシルアミン塩酸塩2.3gのメタノール20
 mll浴溶液、水冷下、 10%水酸化ナトリウムを
加えpHを8に調整した。反応混合物を1時間攪拌した
のち、メタノールを蒸発させて得た残留物に水を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して。
p−(3−フェニルプロポキシ)ベンズオキシム750
mgを得た。この化合物のテトラヒドロフラン10++
+Z中溶液を水素化リチウムアルミニウム300■のテ
トラヒドロ7ラン6 rob中懸濁液に一30℃で滴下
した。−30ICで20分間攪拌したのち、室温として
2時間攪拌した。硫酸す) IJウム10水和物で過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解したのち1反応混
合物を濾過した。P液を酢酸エチルで希釈し、  10
%塩酸で洗った。塩酸層を固体水酸化カリウムでアルカ
リ性とし、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチル
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し。
減圧下濃縮してp−(3−7エニルプロポキシ)ベンジ
ルアミン260+1@を得た。
NMR(CDCI! ’) δ: 1,6(2H,D20で消失)、 2.00〜2
.35 (2H,m )。
2.70〜3.OO(2H,m)、 3.81 (2H
,s )、 3.97(2H,t、 J=6Hz)、 
6.87(2H,d、 J=9Hz)。
7.24(2H,d、 J=9Hz)、 7.25(5
H,s)MS : m/z  241 (M”)参考例
 23〜27 参考例22と同様にして以下の化合物を得た。
参考例28 oHcQo−cH2c+−r、cH(:七HO−CH2
−C>−0−CI(、CH,CH<:: =→at−c
H,(:)−〇−cH,cH,cH(g塁 −111−
9AH N、 −cH,0o−cu2cH,cH(c。
p−(3−メチルブトキシ)ベンズアルデヒド1.35
gのテトラヒドロフラン50 mll浴溶液。
−10℃で水素化リチウムアルミニウム350mgを徐
々に加えた。室温で1時間攪拌したのち、過剰の水素化
リチウムアルミニウムを硫酸ナトリウム・10水和物で
分解した。 この混合物から不溶物をP別して得たF液
を濃縮してp−(3−メチル71キシ)ベンジルアルコ
ール1.33 g ヲ得り。
この化合物のベンゼン25m7中溶液に塩化チオニル3
gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し+  p−(3−メチルブトキシ)ベンジルクロ
リド1.4sgを得た。この化合物のN、N−ジメチル
ホルムアミド50mL中溶液にナトリウムアジド3.3
gの水14mZ中溶液を水冷下加えた。
反応混合物を一夜室温で攪拌したのち、水で希釈し、生
成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下濃縮してp−(3−メチルブトキシ)ベンジル アジ
ド1.48gを得た。この化合物のテトラヒドロフラン
30 mll浴溶液水素化リチウムアルミニウム500
mgを水冷下加えた。
反応混合物を徐々に室温として2時間攪拌した。
過剰の水素化リチウムアルミニウムを硫酸ナトリウム・
10水和物で分解した。不溶物をf別した溶液を減圧下
濃縮し一′c、p−(3−メチルブトキシ)ベンジルア
ミン1.13gを得た。
NMR(CDCl3 ) δ : 0.95(6H,d、 J=7Hz)、 1.
5(2H,D、Oで消失)。
1.6〜1.9−(3H)、 3.80(2H,s)、
 3.98(21(、t。
J=7Hz)、 6.87(2H,d、 J=9Hz)
、 7.24(2)(。
d、 J=9Hz) MS:m/z   193(M”) 参考例29 エチル 1−(4−カルボキシ)ヒベリジン力ルポキシ
レート1.01g とトリエチルアミン0.72 g。
のテトラヒドロフラン 201ulの溶液に−10〜−
5℃でクロルギ酸エチル0.67g、テトラヒドロ7ラ
ン21tItの溶液を加え30分間攪拌する。析出する
結晶をr去し、F液を水素化ホウ素ナトリウム0,57
g、水10m1の溶液に水冷下30分かげて加え、室温
で30分間攪・拌する。反応混合物を水冷下IN塩酸で
酸性としエーテルで抽出する。エーテル層を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥後、・減圧下濃縮す−る。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘ
キサン−酢酸エチル(1: 1 v/v’)の混液で溶
出してエチル1−(4−ヒドロキシメチル)ピペリジン
カルボキシレートを0.69g得た。
NMR(CDCI、 ) δ: 0.88〜1.42 (IH,br)、 1.3
0 (3H,t、 J=7.0Hz)。
1.42〜2.OO(5H,m)、 2.77 (2H
,dt、 J=12.0゜3.0Hz)、 3.52(
2H,d、 J=6.0Hz)、 4.15(2H,q
J=7.0Hz)、 4.00〜4.36(2H,m)
MS: m/z  187 (M”) CH,C4 オキザリルクロリド1.59gのジクロロメタン30+
r+Z溶液に−60〜−50℃の範囲でジメチルスルホ
キシド1.97gのジクロロメタン5mZ溶液を加え5
分後にエチル 1−(4−ヒドロキシメチル)ピペリジ
ンカルボキシレート2.11gのジクロロメタンl0I
IIt溶液を滴下し、15分間攪拌する。
反応混合物にトリエチルアミン5.73gを加え 5分
間攪拌し、室温で15分間攪拌する。反応液に水を加え
ジクロロメタンで抽出する。有機層をIN塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
減圧下濃縮して、エチル 1−(4−ホルミル)ピペリ
ジンカルボキシレート1.97gを得た。
NMR(CDCI、 ’) δ: 1.25(3H,t、 J=7.0Hz)、 1
.42〜2.10(4H,m)。
2.24〜2.65 (IH,m)、 2.65〜3.
24 (2H,m)。
3.82〜4.41 (4H,rr+)、 9.68(
IH,s)MS : m/z  185 (M”)水素
化ナトリウム0.24gをジメチルスルホキシド6m1
VC加え75℃で30分間攪拌した後室温だもどし、室
温下ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド2.1
gのジメチルスルホキシド5 ml懸濁液を加え、15
分間攪拌する。この混合物にエチル 1−(4−ホルミ
ル)ピペリジンカルボキシレート0.93gのジメチル
スルホキシド5 ml溶液を加え1時間攪拌する。水を
加えエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3sg)に付
し。
ヘキサン:酢酸エチル(3:1)の混液で、溶出してエ
チル (4−スチリル)ピペリジンカルボキシレート1
.13gを得た。
NMR(CDCl2 ’) δ: 1.29(3H,t、 J=7.0Hz)+ 1
.10〜1.95(4H,m)。
2.03〜2.58 (IH,m)、 2.58〜3.
05 (2H,m)。
4.16 (2H,q、 J=7.0Hz)、 3.8
8〜4.4.0 (2H,m)。
5.46(1/7H,dd、J=12.0.10.0)
(z)、  6.13(6/7H,−dd、 J=16
.0.6.0 Hz)、 6.42 (1/7H,d。
J=12.0Hz)、 6.43 (6/7H,d、 
J=16.0Hz)。
7.08〜7.45 (5H,m ) MS:  m/z  259  (M”)エチル 1−
(4−スチリル)ヒベリジンカルボ午シレー)0.80
gと10%パラジウム−炭素80■の酢酸エチル(40
mj)中温合物を室温下水素の吸収が止むまで接触還元
する。触媒をf去し、F液を減圧下濃縮し、エチル 1
−[4−(2−フェニルエチル)]ヒペリジン力ルポキ
シレート0.80gを得た。
NMR(CDCl、 ) δ: 1.28 (3H,t、 J=8.0Hz)、 
0.72〜2.01 (7H,m)。
2.50〜2.98 (4H,m)、 3.89〜4.
42 (2H,m)。
4.14 (2H,q、 J=8.0Hz)、 7.0
2〜7.54 (5H,m)MS : m/z  26
1 (M”)n エチル 1−[4−(2−フェニルエチル)コピベリジ
ンカルボキシレート0.70gと47%臭化水素酸6 
mlの溶液を、100’Cで6時間加熱還流する。少量
の水を加え、結晶を溶解しエーテルで洗浄し、水層な2
0%水酸化ナトリウムでアルカリ性とする。食塩で塩析
後エーテルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥後、減圧下濃縮して4−(2−フェニルエチル)ピ
ペリジン0.42gを得た。
NMR(CDCl、 ) δ:0.78〜2.06 (8H,m)、 2.30〜
2.86 (4’H,m )。
2.86〜3.32 (2H,m)、 6.95〜7.
50 (5H,m)MS : m/z  189 (M
”)参考例 30〜32 とを用い、参考例(3)〜(5)と同様に処理して以下
の化合物を得た。
参考例 33 Na OCOCHy H,0 ホモピペラジン1.10gの水15n+L溶液に室温下
2N塩酸をpH2になるまで加える。次にこれに40%
酢酸ナトリウム水溶液とクロロギ酸エチル1.28gと
をp )12.0〜3.5の範囲で交互に加え室温で2
時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層を炭
酸カリウムで飽和する。酢酸エチルで抽出し有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸す) IJウム上で乾燥域
圧下濃縮しエチル 1−ホモピベラジンカルポキシレ−
1−1,27gを得た。
NMR(CDCI、) δ: 1.28(3H,t、 、J=7Hz)、 1.
60〜1.99(3H,m)。
2.75−3.04 (4H,m)、 、3.30〜3
.65(4H,m)。
4.15(2T(、q、J=7Hz) MS:  m/z  17.2(M”)エチル 1−ホ
モピペラジ7カルポキシレート0.86gトペンジルプ
ロマイド0.90gのテトラヒドロ7ラン5mZ溶液に
炭酸カリウム0.80gを加え4時間加熱還流する。反
応後これに水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸す) IJウム上で乾燥後、
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付す。
ヘキサン−酢酸エチル(2:1)の混液で溶出し。
エチル 1−(4−ベンジル)ホモピペラジンカルボキ
シレート1.06gを得た。
NMR(CDCI、) δ: 1.25(3H,t、 J=7Hz)、  1.
62〜2.05(2H,m)。
2.50〜2.81(4H,m)、 3.32〜3.7
5(4H,m)。
3.61 (2L !+ )、4.14 (2)(+ 
q、J=7 Hz )、7.29(5H,s) M S : m/z  262(M”)0.85gと4
7%臭化水素酸溶液5 mZの混液を10時間100℃
で加熱する。反応液に少食の水を加え。
酢酸エチルで洗浄する。 水層を30%水酸化す) I
Jウム水溶液でアルカリ性とし食塩で塩析後、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮し 1−ベンジルホ
モピペラジン0.55gを得た。
NMR(CDCI、) δ: 1.60〜1.96(2H,m)、 1.91(
IH,s)、2.52〜2.80(4H,m)、 2.
80〜3.07(4H,m)、 3.68(2H,s)
、 7.12〜7.45(5H,m)M S : m/
z 19Q 参考例94〜37 参考例33の(2)〜(3)と同様に処理して以下の化
合物を得た。
参考例 エチル 1−ビベラジンカルボキシレー)2.02g、
無水炭酸カリウム1.92 g 、デシルブロマイド3
.08g及び2−ブタノン20 mlの混液を80℃で
一夜攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル層を3N塩酸で抽出する。抽出液を炭酸カ
リウムでアルカリ性とした後酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残留物にエタノール20m1. 10%苛性ソー
ダ水溶液20 rnlを加え、100℃で一夜攪拌する
。反応液を冷却し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗し、無水硫酸ナトリウで乾燥し減圧濃縮して、油状の
1−デシルピペラジン0.38gを得た。
N M R(CDCl2) δ: 0.73〜1.74(19H,m)、 2.16
〜2.52(6H,m)。
2.84〜2.98 (4H,m ) MS : m/z  226(M”) 参考例 CH3CH,0CO−QH + CM、−C>cH。
CH3CH,0CO−0−cHt−(>cH3エチル 
1−ピペラジンカルホキシレー)1.6g。
p−)ルアルデヒド1.3g、  エタノール30mZ
の混液に、水素化ホウ素ナトリウムsoo mgを加え
、室温で一夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し水50mZ
を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を希
塩酸で抽出する。希塩酸抽出液を酢酸エチルで洗い、炭
酸水素ナトリウムでアルカリ性とし。
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無水炭酸カリ
ウムで乾燥し減圧濃縮して、油状のエチル4− p −
) +フル?−1−ビベラジンカルボキシレー) 0.
8 gを得た。このものを参考例38の方法にならいカ
ルボエトキシ基を除去し、油状の1−p−トリルピペラ
ジン0.36gを得た。
N M R(CDCI、 ) δ: 2.42(3H,s、 CH3)、 2.3〜2
.6(4H,m)、 2.7〜3.1(4H,rn)、
 3.43(2H,s、 CHt)、 7.14(4H
S) 参考例 52 エチル 1−ピペラジンカルボキシレートとシンナムア
ルデヒドを原料として、参考例51と同様に処理して、
油状の1−シンナミルピペラジンを得た。
N M R(CDCI、 ) δ: 2.:2−2.6(4H,m)、 2.8〜3.
0(4H,m)、 3.16(2H,d、 CH,)+
 6.28(LH,dt)、 6.56(IH。
d )+ 7.0〜7.5 (5H,m )参考例 5
3 L−N−メチルシスティン!酸!1.72g、ニコチン
アルデヒド1.07g、水21IIlの混液を、室温で
24時間攪拌する。反応液にピリジン0.8 ml 、
エタノール1 mZを加え析出する結晶な戸数、エタノ
ールで洗浄後乾燥して、3−メチル−2−(3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−カルボン酸0.74gをiた。
N M R(DMSO−d、) δ: 2−24+ 2.32 (3H/2 X 2 r
 s、N CHs ) 、3−00〜3.64(5/2
 H,m)、 4.16〜4.32(’/’2. m)
、4.92゜5.36(H/2X2.8)、 7.10
〜7.32(IH,m)、 7.80〜8.00(IH
,m)、 8.44〜8.72(2H,m)M S (
FAB) : m/z 225 (M+’H)+参考例
 54 CH,SH 参考例 55 3−アセチルピリジン3.63g、L−システィン3.
63 g 、水25 ml 、 エタノール25m&の
混液を24時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し
、残渣にイソプロパツールを加え、生成する粉末を戸数
する。粉末にエタノールを加え、不溶物を戸先した後、
濃縮乾固する。残渣を水に溶解し、水冷攪拌下、希塩酸
を加え、  p)(6にし生成する粉末な戸数、エタノ
ールで洗浄した後、乾燥し、1−メチル−1−(3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−カルボン酸2.54gを得
た。
N M R(DMSO−d、 ) δ: 1.78.1.88(合せて3Hl各s )+ 
2.92〜3.56 (2H。
m)、 3.56〜4.38(IH,m)、 7.20
〜7.44(IH,m)。
7.80〜9.08(IH,m)、 9.32〜9.5
2(IH,m)。
9.68〜9.86 (L H,m )M S (FA
B) : m/z  225 (M+H)+ジー2−ピ
リジルケトン3.68g、L−システィン2.42g、
  水25m4. エタノール25m1の混液を3.5
時間加熱還流する。放冷後、不溶物を炉去し。
減圧下に濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル、エーテルで
屓次洗浄し、2,2−ジー(2−ピリジル)チアゾリジ
ン−4−カルボン酸0.63gを得た。
N M R(DMSOda ) δ: 2.85〜4.15(3H,m)、 7.20〜
8.90(8H,m)参考例 56゜ 参考例 57゜ 3−ピペリジ/メタノール4.0Ogのジオキサン50
mZ、  水30 mt中浴溶液、0°Cでジーter
t−プチルージーカルボネー)7.58g及び1規定水
酸化ナトリウム35rr+Lを加えた。反応混合物を室
温とし、1.5時間攪拌したのち、生成物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮して1
− Lert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−メ
タノール7.20gを得た。 融点 77〜79°CN
M R(CDCl5) δ: 1.48(9H,s )、 1.4〜1.9(4
H)、 2.6〜3.2(4H)。
3.6〜3.9(4H) MS : m/z  215 (M”)C00C(01
3人               COOC(CH3
)3オキザリルクロリド0.50mLのジクロロメタン
10m1中溶液に一60℃でジメチルスルホキシド0.
85m1を加え、3分後に1  tert−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−3−メタノ−/L’ 1.08 
gのジクロロメタン10m1中溶液を5分間で滴下した
。15分間攪拌後1反応混合物にトリエチルアミン3.
OmAを加えた。
5分間攪拌したのち反応混合物に水20 mlを加え振
盪したのち、ジクロロメタン層を分液した。ジクロロメ
タン層を1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮して1−Lert−ブ
トキシカルボニルピペリジン−3−アルデヒド098g
を得た。
N M R(CDCl、) δ: 1.46 (9H,s)、 1.4〜2.0(4
H)、 2.4 (IH,m。
w/2=21Hz)、 3.10 (IH,dd、 J
 =8.5及び14Hz)。
3.6.5(IH,ddd、 J=4.5及び12.5
Hz )、 3.94(IH,dd、 J=4及び14
Hz )、 9.68 (LH,S )MS : m/
z  213  (M”)参考例 68゜ 参考例 69゜ 3− tart−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボンM& 3.10 g
のジクロロメタン30mZ中溶液に一78℃でオキザリ
ルクロリド1.31 ml及びN、 N−ジメチルホル
ムアミド50IT1gを加えた。反応混合物を徐々に室
温に温め。
12時間攪拌した。生じた沈殿を戸数し乾燥して1゜3
−ジオキソ−5−(3−ピリジル)チアシリジノ[3,
’4−e]オキサゾリジン塩酸塩1.90gを得た。
融点 170℃(分解) 元素分析値(C+。H,CI N30.Sとして)C開
 H(至) N開  S鉤 C1開計算値 44.04
 3゜33 10.27 11.76 13.00実験
値 43.94 3.37 10.24 11.76 
13.30p−メトキシフェニル5.34gをメタノー
ル溶液中10%パラジウム−炭素200mgを触媒とし
水素ガスの吸収が止むまで攪拌した。触媒をP去し炉液
を減圧上濃縮して 3−(p−メトキシフェニル)プロ
ピオン酸5.43gを得た。
NMR(CDCI、) δ: 2.34〜3.15(4H)、 3.76(3H
,s)6.64〜7.30(4,H)、 11.00(
IH,S)参考例 70゜ 水素化リチウムアルミニウム1.10gの無水エーテル
50mA懸濁溶液に室温下撹拌しながら、3−(p−メ
トキシフェニル)プロピオン酸の無水エーテル100m
t中溶液を2b分かけて滴下した。30分室温で攪拌後
、1時間加熱還流した。今後、水冷下反応°液に水を加
えて、さらに10%塩酸水溶液を加えて酸性とした反応
液をエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧上濃縮して 3−
(p−メトキシフェニル)グロパノール5.06gを得
た。
NM R(CDCIs) δ:1.60〜2.16(2H)、 2.38〜2.9
5(3H)、 3.69(2H,t、 J=6Hz )
、 3.80(3H,s )。
6.71〜7.30(4H) 参考例 75゜ a2NQcH=cH−cooH−−→O,N−C)CH
=CH−COOCH。
p−ニトロケイヒ酸5.80g、  とヨウ化メチル1
0.4 g 、無水炭酸カリウム10.4 gとアセト
ン200m1混合溶液を室温下2日間攪拌した。沈殿物
をP去後、P液を減圧上濃縮し、残渣に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧上濃縮して p−ニトロケイヒ酸メチルエステ
ル3.30gを得た。
N M R(CDCI3) δ: 3.83(3H,s )、 6.52(LH,d
、 J =16Hz )。
7.50−7.95 (3H)、 8.21 (2H,
d、 J=9Hz)参考例 76゜ 〇−トルアルデヒド1.20gと無水テトラヒドロフラ
ン20mtの溶液を室温下メチル (トリフェニルフォ
スフォラニリデン)アセテート3.67gの無水テトラ
ヒドロフラン20 mZ懸濁溶液に加え、15時間加熱
還流した。溶媒を減圧上濃縮し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(40g)に付した。
ヘキサン−酢酸エチル(2:1)の混液で溶出し、〇−
メチルケイヒ酸メチルエステル1.65gを得た。
N M R(CDCI、) δニドランス体2.45 (3H,s )、 3.80
 (3H,s )。
6.34(11(; d、 J=16Hz)、 6.9
9−7.66(4H)。
7.97(IH,d、 J=16Hz)。
シス体2.29(s)、 3.63(s)、 6.03
(d、 J =12Hz) 参考例 79 参考例 80゜ 1Mスーパーハイドライド/テトラヒドロフラン溶液(
3,3mDと無水テトラヒドロフラン(5m7)溶液を
アルゴンガス気流下−50〜−60℃に冷却した。
これに P−シアノベンズアルデヒドとメチル(トリフ
ェ二ルフォスフォラニリデン)アセテートを原料として
参考例76及び69に従って合成した3−(p−シアノ
フェニル)プロピオン酸メチルエステル210rr@の
テトラヒドロ7ラン2111Z溶液を滴下し、同温で1
0分間攪拌した。同温で水、IN塩酸を反応液に順次加
えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
上濃縮して 3−(p−シアノフェニル)プロパツール
120mgを得た。
NMR(CDCIs) 3.68(2H,t、J=6Hz)、7.10−7.7
5(4H)3−(p−)リル)プロパツール2.13g
を47%臭化水素酸水溶液7ml中で5時間加熱還流し
た。
溶媒を減圧上濃縮し残渣に水を加えエーテルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥して減圧上濃縮した。残渣を減圧上蒸留して 
3−(p−)リル)プロピルブロマイド1.75gを得
た。
沸点 659C/ 0.7mm Hg N M R(CDCI、) δ: 1.852.43(2H)、 2.32(3H,
s )、 2.55−2.95(2H)、 3.39(
2I(、t、 J =6Hz)、 7.04(4H,s
 )参考例 81 CI(,0−C)(賜−ou、  MsC1→C1(ρ
0(cH2)3oso、cH。
3−(p−メトキシフェニル)プロパツール5gの無水
ピリジン50m1溶液に、水冷下メタンスルホニルクロ
リド3.8gをゆっくり滴下し、同温で3時間攪拌した
。溶媒を減圧上濃縮し残渣に水を加え10%塩酸で酸性
とし酢酸エチルで抽出した。有機層をIN塩酸、飽和炭
酸水素す) IJウム水溶液。
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧上濃縮して 3−(p−メトキシフェニル)
プロピルメタンスルホネート6.32 gを得た。
N M R(CDCI、) δ: 1.75−2.36(2H)、 2.55−2.
93(2H)、 3.00(3H。
s )、 3.80(3H,S )、 4.24(2H
,t、 J =6Hz)。
6.70−7.30(4H) アセトン100m1混合溶液を15時間加熱還流した。
減圧上濃縮し残渣に水を加えエーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し減圧上濃縮して 3−(p−メトキシフェニル)プ
ロピル7−ダイ)”6.62gヲ得た。
N M R(CDCI3) δ: 1.81−2.35(2H)、 2.18(2H
,br、 t、 J =7Hz)。
3.16(2H,t、 J=6Hz)、 3.80(3
H,s)、 6.71−7.30(4H) 参考例 82 CMρQ(CMl)、−0Si)、CH,−−→CHρ
0cHt)a l3−(p−メトキシフェニル)プロピ
ルメタンスルホネート6.30gとヨウ化ナトリウム1
.11gの参考例84゜ 3−(p−10ロフエニル)グロバノール1.55gと
トリフェニルフォスフイン2.51gのN、 N−ジメ
チルホルムアミド1OITlt混合溶液に、室温下ヨウ
$2.42gのN、N−ジメチルホルムアミド8ml溶
液を1色の消失を確認しながらゆっくりと滴下した。反
応液の色の消失が止んだ後反応液に水を加え5%チオ硫
酸ナトリウム水溶液を加え過剰のヨウ素を還元し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧上濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し
、ヘキサンで溶出して73−(p−クロロフェニル)プ
ロピルヨータイト1.82 gを得た。
N M R(CDCI、) δ: 1.922.40(2H)、 2.71 (2H
,br t、 J =7Hz)。
3.13(2H,L J=6Hz)、 6,91 7.
40(4H)参考例 83゜ 参考例89゜ フェニルプロピルブロマイド5.01gを、水冷下濃硝
酸(65%)Iom!と濃硫酸10m1の混合溶液圧5
分間かけて滴下し、同温で1時間攪拌後、室温で1週間
放置した。反応混合物を氷中にあけて。
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧下濃縮して残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (150g)に
付した。ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出して
、2.3−ジニトロフェニルプロピルブロマイド5.5
0 gを得た。
NMR(CDCI、) δ: 2.08−2.51 (2H)、 3.20(2
H,dd、 J=7Hz。
J =9Hz)、 3.50(2H,t、 J=6Hz
)。
7.68 (LH,d、 J =9Hz )、 8.4
2(1M、 dd、 J=3Hz、 J =9Hz)、
 8.79(IH,d、 J=3Hz)H,N−C>−
(CHl)3−OH−一→HtNOCCH,”)、−B
r−HEr3−(p−アミノフェニル)プロパツール(
0,51g)の47%臭化水素酸水溶液(5ml)を6
時間加熱還流し溶媒を減圧上濃縮した。メタノール、ト
ルエンを加え溶媒を減圧上製・縮し、再び操り返して。
3−(p−アミノフェニル)プロピルブロマイド臭化水
素酸塩C1,04g )を得た。
NMR(DMSO−d、+CDC1,(3:1))δ:
 1.91−2.47(2H)、 2.64−3.03
(2H)。
3.43(2H,t、 J =6Hz)、 4.85(
3H,br s)。
7.40(4に、凰) 参考例 101゜ THF カルボエトキシエチレンジアミン0.88g、  3−
フェニルプロピロブロマイド1.33gと無水炭酸・カ
リウム1.0gのテトラヒドロフラン10mZの混合溶
液を篩−4−夜船熱還流した。不溶物をP去後、′P液
を減圧下濃縮して残渣をアルミナカラムクロマトグラフ
ィー(25g )に付した。ヘキサン−酢酸エチル(3
:1)で溶出して N−カルボエトキシ−N、N−シー
(3−フェニルプロピル)エチレンジアミン0.54 
g■と N−カルボエトキシ−N−(3−7エニルプロ
ピル)エチレンジアミン0.60 goを得た。
■ NMR(CDCl、 )  δ: 1.23(3H
,t、 J==7Hz)。
1.56−2.02(4)(、m)、  2.20−2
.87(IOH,m)。
3.0Q−3,45(2H,m)、  4.12(2H
,t、 J=7H4)。
■ 5.13(IH。
NMR(CDCI、) J=7Hz)。
(6H,m)。
(2H,t。
(5H,5) br)、  7.21(IOH,s) δ: 1.21(IH,s)、  1.25.(3H,
t。
1.61−2.10(2H,m)、  2.45−2.
933.29(2H,q、J=6Hz)、  4.15
J=7Hz)、  5.15(IH,br)、  7.
21参考例1oz。
噛ocoNF(CH,CH,NH−(CH,)、−C>
 −→H,NCH,CH,NH−(CH,)、−C)・
2HCI N−カルボエトキシ−7−(3−7エニルプロビル)エ
チレンジアミン580Ir1gの濃塩酸10m1溶液を
封管中120℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下NMR(
DMSO−d、) 曹δ: 1.76−2.20(2H,m)、 2.48
−3.10(4H,m)、  3.22(4H+ g)
、7.18(5H1s)+ 8.0 10.0(5H+
 br)MS :  m/z  179 (M”+1 
)参考例】o4゜ NC−C)(CHり3CI−一→)(G−(CH,)3
−C) CN5−(p−シアノフェニル)プロピルヨー
ダイト250 mgと無水ピペラジン0.85 gと炭
酸カリウム0.5gのテトラヒドロフラン10rnlの
混合溶液を2時間加熱還流した。減圧濃縮して残渣に飽
和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し。
溶媒を減圧下濃縮して ]−[3−(p−シアノフェニ
ル)プロピルコピペラジン(1401T1g )を得た
NMR(CDCl、 ) δ: 1.60−2.10(2H,m)、  2.04
(IH,s)。
2.19−2.54(6H,m)、 2.69(2H,
t、 J=8Hz)。
2.89(4H,L、 、J=5H1)、 7.27(
2H,d、 J=97(z)。
7.56(2T(、d、 J =9Hz)MS: m/
z  229 (M” )参考例105゜ C>−CH,0CONH(CH,)、CH。
1−ベンジルピペラジン1.76g、  テトラヒドロ
フラン20 mlの溶液に、n−ブチルイソシア゛ネー
) 1.0gとテトラヒドロフラン5mZの溶液を水冷
下加える。室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して粗製
の1−ベンジル−4−ブチルアミノカルボニルピペラジ
ン2,8gを得た。このものを精製することなく次の反
応に用いた。
NMR(CDCl、 ) δ: 0.90(3H,t)+  1.1〜1.7(4
H,m)、  2.2〜2.6(4H,m)、  3.
0〜3.6(6H,m)、  3.50(2H,s)。
4.5(IH,br s)、  7.0〜7.5(5)
T、 m)1−ベンジルピペラジン3.52g、  3
−フェニルフロピオン酸3.5g、テトラヒドロフラン
20 mlの混液にジシクロへキシルカルボジイミド4
,5gを加え、室温で一夜攪拌した。生じたジシクロヘ
キシル尿素をP別し、母液を減圧濃縮する。残留物に酢
酸エチル100m7.水50ffltを加え、炭酸カリ
ウムでアルカリとした後分液する。酢酸エチル層を、水
、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧濃縮して、油状の1−ベンジル−4−(3−フェニ
ルプロピオニル)ピペラジン6gを得た。
NMR(CDCl、 ) δ: 2.1〜2.5(4H,m)、  2.4〜3.
2(4)(、m)、  3.3〜3.8(4H,m)、
  3.45(2H,s)、  7.1〜7.4(IO
H,m)参考例107 参考例】06゜ ()−CH,N”N−C0(CH,)ご〕〕1−ベンジ
ルー4−ブチルアミノカルボニルピペラジン28g、エ
タノール15m1の溶液に10%パラジウム−炭素25
0 mgを加え、水素の吸収が止むまで接触還元する。
触媒をP別し、P液を減圧濃縮し、1−ブチルアミノカ
ルボニルピペラジン2.2gを得た。このものは精製す
ることなし・に次の反応に用いた。
NMR(CDCl、 ) δ:0.92(3H,t)、  1.1−1.7(4H
,m)、  2.7〜3.0(4H、m) 3.0〜3
.5 (6H、m)参考例10F3゜ 1−ベンジル−4−(3−フェニルプロピオニル)ピペ
ラジンを出発原料として、参考例107と同様にして1
−(3−フェニルプロピオニル)ピペラジンを得た。
Is:  m/z  2’18 (M”)参考例】C9
゜ N−カルボベンジルオキシ−セリン2.0g、  ] 
−(]3−フェニルプロピルピペラジン1.57g、 
]ン4 ヒドロキシベン、4ト+)アゾール1.04gのN、 
N −ジメチルホルムアミド301Tll中溶液に、水
冷下シンクロヘキシルカルボジイミド1.58gを加え
た。反応混合物を室温で24時間攪拌し、酢酸エチルで
希釈し、4%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回。
水で1回、飽和食塩水で1回頭次洗浄し、無水硫酸す)
 IJウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して]−[2−(
ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプ
ロピオニル]−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジ
ン239gを得た。
融点 95〜97°C 元素分析値(Cx<Hs+NsO<として)C((転)
  H[@ 計算値  67.74  7,34  9.87実験値
  67.74  7.26 N(@ NMR(CDCI、) δ:1.7〜2.0(2H)、  1.8〜2.6(3
)(、D、Oで消失)。
2.3〜2.8(8H)、  3.4〜3.8(77(
)、  7.1〜7.3(5H)MS:  m/z  
 291 (M”)参考例110゜ 参考例111゜ ]−[2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)3−ヒ
ドロキシプロピオニル]−4−(3−フェニルプロピル
)ピペラジ71.12gのエタノール30m1中溶液K
IO%パラジウム−炭素100mgを加え。
水素気流下水素の吸収が止むまで攪拌した。触媒を濾過
し去り、P液を減圧下濃縮して1−(2−アミノ−3−
ヒドロキシプロピオニル)−4−(3−フェニルプロプ
ル)ヒベラジン800mg141.:。
p−へブチルオキシベンジルアミン200 mg 、グ
リセロール酸(65%水溶1)150■及び】−ヒドロ
キシベンズトリアゾール110mgのN、N−ジメチル
ホルムアミド2mt中溶液にジシクロへキシルカルボジ
イミド160mgを加えた。反応混合物を室温で16時
間攪拌し、酢酸エチルで希釈したのち。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し。
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグ
ラフィーでn製してN−(p−へブチルオキシベンジル
)−グリセルアミドsomgを得た。
NM R(cncl、 ) δ: 0.90(3H,br  t)、  1.2〜1
.5(8H)、  1.7〜1.9(2H)、  3.
0(IH,D、0で消失)、  3.8〜4.0(2H
)。
3.9(IH,D、Oで消失)、  4.1〜4.3(
IH)、 4.38(2H,d、 J=6)(z)、 
 6.88(2H,d、 J=8Hz)。
7.18(2H,d、 J=8Hz)、 7.0〜7.
3(IH,DtOで消失) MS :  m/z   309 (M” )参考例1
12゜ MF 2−(3−ピリジル)−1−ピロリン−4−カルボン酸
矛へ化水素酸塩1.15g、 ]−へブチルピピラ9フ
フフフmg、 ジシクロへキシルカルボジイミド860
 mg及び】−ヒドロキシベンゾトリアゾール560 
mgのN、N−ジメチルホルムアミド35mt中温合物
を室温で3日間攪拌した。酢酸エチルで反応え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をIN塩酸で抽出後、水層に炭
酸カリウムを加えpH10として再び酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す) I
Jウム上で乾燥して、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(15g)に付し、酢酸エチ
ルで溶出して1−へブチル−4−[2−(3−ピリジル
)−2−ピロリン−5−イルカルボニルコピペラジン1
、OIgを得た。
])  NMR(CDCl、) δ: 0.9i(3T(、t、 J=6Hz)、 1.
12〜1.72(IOH,m)。
1.92〜2.93(9H,m)、  2.95〜3.
26(2)(、m)。
3.37〜4.30(3H,m)、  5.04〜5.
30(IH,m)。
製造例 1 N  tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸5QQmg、テト
ラヒドロフラン10m1の溶液に、4℃以下で、L−メ
チオニン メチルエステル・塩酸塩390mg、  1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール390mg、 N−メ
チルモルホリyi’+omg、  ジシクロへキシルカ
ルボジイミド44011’?を順次加え、4℃以下で1
時間、室温で1時間攪拌する。生じた沈澱を炉去し、F
液を減圧濃縮、酢酸エチル50m4を加え、不溶物を戸
先し。
F液を0,5Mのクエン酸水溶液、水、5%炭酸水累す
) IJウム水溶液、水で順次洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮して、油状の[N −tert −ブ
トキシカルボニル−2−(3−ピリジルチアンリジン−
4−カルボニル]−L−メチオニン メチルエステル4
401T1gを得た。
NMR(CDCI、) δ :  1.36(9H,s )、  1.8〜2.
2(3H,m)、  2.2〜2.6(2H。
m)、3.26GIH,dd)、3.6(IH,dd)
、3.78(3H。
s)、4.6〜4.8(IH,m)、4.86(LH,
dd)、6.02(LH,s )、  7.3 (IH
,dd )、  7.8〜8.0 (14(、m)。
8.52(IH,del)、8.65(IH,dd)製
造例 2 N−ホルミル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−カルボン酸1.3g、テトラヒドロ7ラン50同、 
N、 N−ジメチルホルムアミド10m1の混液K。
4℃以下でL−メチオニン メチル エステル・塩酸塩
1.16 g、 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1
.17g、N−メチルモルホリン560mg、  ジシ
クロへキシルカルボジイミド1.32gを順次加え、4
°C以下で1時間、室温で1時間攪拌する。以下製造例
1と同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶出/I!: 、zロロホルムーメタノール(9:
1)混液]で精製して、油状の[N−ホルミル−2−(
3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボニル]−L−
メチオニンメチル エステル820mgを得た。
元素分析値(C+aHz+NsO<Stとして)N開 10.96 10.62 理論値 実験値 NMR(CDCI、) δ: 2.08(3H,s )、 1.8〜2.6(4
H,rn)、 3.2−3.5(IH。
m)、 3.8 (3H,s )、 3.5−3.8 
(IH,m)、 4.5〜4.8(IH,m)、 4.
8−5.1(IH,m)、 6.1.6.41(合せて
LH,各s )、 7.2〜7.5 (IH,m )、
 7.8〜8.0 (IH。
m)、8.34 (IH,3)、 8.4〜8.9 (
2H,m )製造例 [N −tart−ブトキシカルボニル−2−(3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−カルボニル]−L−メチオ
ニン メチル エステル4301Ttgに氷冷下トリフ
ルオロ酢酸5m7を加え、室温で2時間攪拌し。
反応液を減圧濃縮する。残留物に酢酸エチルを加え再度
減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル5 mlに溶解し、
氷冷下、4規定−塩化水素−ジオギサン溶液1 mlを
加える。析出した結晶を戸数し、結晶を酢酸エチルで洗
い、乾燥して、(2−(3−ピリジル)チアゾリジン−
4−カルボニル]−L−メチオニン メチル エステル
・2塩酸塩300mgを得た。融点 110℃ 元素分析値(C+5HtsNxO4StC1tとして)
C鉤  H(至)  N(至) 理論値 40,36  5.64  9.41実験値 
40.00  5.35  9.24製造例  4 N −tart−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸600 mg、テ
トラヒドロフラン5m7の溶液に、4℃以下で、L−ロ
イシン メチル エステル・塩酸塩350ffg、 1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール390ff1g、  
N−メチルモルホリン190rIIg、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド440mgを順次加え、氷室内で一夜
攪拌する。生じた沈澱を戸先し、P液を減圧濃縮し、酢
酸エチル50mZを加え、不溶物を戸先し、P液を0.
5 Mクエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液。
水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して、油状の[N −tert−ブトキシカルボニル−
2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボニル]
−り一ロイシン メチル エステル830mgを得た。
得られた化合物800 Qに水冷下トリフルオロ酢酸3
mlを加え室温で3時間攪拌する。
反応液を減圧濃縮し酢酸エチル10mZを加え、再度減
圧濃縮する。残留物を酢酸エチル10ITItに溶解し
水冷下、2.2規定−塩化水素−ジオキサン溶液3ml
を加え、氷室で一夜静置する。結晶を戸数し、酢酸エチ
ルで洗い、乾燥して[2−(3−ピリジル)100℃ 元素分析値(C16H23Nρ、S・ C鉤   H開 理論値 45,24  6.31 実験値 45,21  5.98 2HC1・′15H20として) N((至)   8問 9.89   7.55 9.85   7.55 製造例 5 N −tart−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸とり、L−α−ア
ミノ酪酸メチルエステル・塩酸塩を出発原料として、 
製造例4と同様に処理して、2−[2−(3−ピリジル
)チアゾリジン−4−イル]カルボニルアミノ酪酸メチ
ルエステル・2塩酸塩を得た。融点 98〜ioo℃ 元素分析値(C16H23Nρ、S・2)(C1)(、
Oとして)C鉤 理論値  42.00 実験値  42.08 製造例 6 N −tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸とD−メチオニ/
 エチル エステル・塩酸塩を出発原料として、製造例
4と同様に処理して、[2−(3−ピリジル)チアゾリ
ジン−4−カルボニル]−D−メチオニン エチル エ
ステル・2塩酸塩を得た。
融点 94〜96°G 元素分析値(ClaHt3NsOsSt・2HC1・に
H2Oとして)C開  H開 N開  S開  C1開
理論値 42.0?  5.87 9.20 14.0
4 15.52実験値 42.17 5.89 8.8
9 13.77 15.68製造例゛ 7 N −tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸とL−メチオニン
アミド・塩酸塩を出発原料として、製造例4と同様に処
理して、[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カ
ルボニル]−L−メチオニンアミド・2塩酸塩を得た。
融点 131°CMS : m/z 340 (M” 
 2HC1)製造例 8 N −tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸とグリシン メチ
ル エステル・塩酸塩を出発原料とし。
製造例4と同様に処理して、[2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−カルボニルコグリシンメチル エステ
ル・2塩酸塩を得た。融点116〜118℃ 元素分析値 (Cl2H15N303S・2HC1−H
,Oとして)C鉤  H凋  N開 理論値  3B、72  5.14  11.29実験
値  3EL99  4.62  10.99gA造例
 9 N−terL−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−カルボン酸600I11g。
テトラヒドロフラン10m1の溶液に、4℃以下で3−
メチルチオプロピルアミン200ff1g、 1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール390111g、 ジシクロ
へキシルカルボジイミド440 mgを順次加え、室温
で3時間攪拌する。生じた沈澱を戸先し、P液を減圧濃
縮し。
残留物を酢酸エチル50+nZに溶解する。酢酸エチル
溶液を0.5Mのクエン酸水溶液、水、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗い、無水硫酸ナトIJクムで乾
燥し、減圧濃縮して N−(3−メチルチオプロピル)
 −3−tert−ブトキシカルボニA/−2−(3−
ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド250m
gを得た。得られた化合物250■に水冷下トリフルオ
ロ酢酸2m7を加え、製造例 4と同様に処理して油状
のN−(3−メチルチオプロピル)−2−(3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩13
0mgを得た。
NMR(DMSO−da) δ:1.6〜1.9(2H)、 2,03(3H)、 
2.4〜2.6 (2H)。
3.0〜3.7(4H)。4.05〜4.50(IH>
、5.9〜6.1(IH)、 7.4〜9.2 (4H
)製造例 1O N  tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸とn−へブチルア
ミンを出発原料にして nm例9と同様に処理して、N
−n−へブチル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−
4−カルボキサミド・2塩酸塩を得た。
NMR(DMSO−d、) δ:0.6〜1.1(3H)、 1.1〜1.8(IO
H)、 2.9〜3.9(4H)。
4.4〜4.7 (I H)、6.20 (I H)、
 8.0−8.3 (I H)。
8.6〜9.3(3H) 製造例 11 N  terL−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と2−アミノピリ
ジンを用い製造例9と同様に処理してN−(2−ピリジ
ル)−2−(3−ピリジル)チア ソIJジンー4−カ
ルボキサミド・3塩酸塩を得た。融点 145°C 元素分析値(C,4H,、N、OS CI 、として)
C(至)   H(至)   S開 理論値  42.49  4,33  8.10実験値
  42.83  4.58  8.03製造例 12 N −tart−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と0−アニンジン
を用い製造例9と同様に処理してN−(2−メトキシフ
ェニ#)−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カ
ルボキサミド・2塩酸塩を得た。
融点 129℃ 元素分析値(c+a H1jN302SCI2として)
C(%IH鉤  N(至) 理論値  49.49 4.93 、10.82実験値
  49.29 5.18 10.38製造例  13 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸6
30rl1g、  m−アニシジン350mg、  ジ
シクロへキシルカルボジイミド650 ff1g及び1
−ヒドロキシベンゾトリアシー#430mgのジメチル
ホルムアミド8 mll中台合物一夜室温で攪拌した。
酢酸エチル50m1で反応混合物を希釈し、不溶物を炉
去した。p液を水2回、炭酸水素ナトリウム水溶液。
水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマト
グラフィーにて精製してN−(3−メトキシフェニル)
−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサ
ミド230 mgを得た。この化合物を酢酸エチルに溶
解し2規定塩化水素−ジオキサン溶液を1mt加えた。
生じた固体を戸数し。
酢酸エチルで洗い乾燥してN−(3−メトキシフェニル
)−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−力ルポキ
サミド・2塩酸塩250■を得た。
融点 129℃ 元素分析値(C+aH+oN302SCI2として)C
開  H(ト)  N鉤  S鉤 理論値 49.49 4.93 10.82 8.26
実験値 49,49 5.08 10,56 8.24
製造例  14 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
2−フェニルエチルアミンとから、製造例13の方法に
従い、N−(2−フェニルエチル)−2−(3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得
た。融点 115℃元素分析値(C,、H2,N、03
CI2として)C[有])  H開  N開  S開 理論値 52.85 5.48 10.88 8.30
実験値 52,25 5.74 10.77 8.16
製造例  15 製造例 13の方法に従い、参考例2で得た化合物と3
−メチルチオプロピルアミンからN−(3−メチルチオ
プロピル)−2−(4−ピリジル)チアゾリジン−4−
カルボキサミド・2塩酸塩を得た。融点 70°C 元素分析値(Cl5H21N30S2C1,として)c
r%) H開 N開 理論値 42,16 5.72 11.35実験値 4
1.65 5.83 10.87製造例 16 ピリジンー2−アルデヒド1.50gと L−システィ
ン1.70gの50%エタノール中溶液を室温で4時間
攪拌した。不溶物を戸別した反応混合物を減圧上濃縮し
、シロップ状物質を得た。これをテトラヒドロフラン3
5m1に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド2.
89g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.89g
及び3−メチルチオプロピルアミン1.62gを加え室
温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
不溶物を濾過して除いた。Piを水2回、炭酸水素ナト
リウム水溶液、水2回。
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸す) IJウム上で乾
燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー(溶出液 トルエン:酢酸エチル=1 : 1 
)で精製して、N−(3−メチルチオフロビル)−2−
(2−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド1
50gを得た。この化合物8o。
■を酢酸エチルに溶解し、2規定塩化水累−ジオキサン
溶液を加えた。溶媒を留去して得られろ残渣を乾燥して
、N−(3−メチルチオプロピル)−2−(2−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩830
 ffgを得た。融点 65°C元累分桁値(C13H
72N302S2C’として)C開 H開 N開  S
鉤 理論値 44.37 6.30 11.94 18.2
2実験値 44.59 6.09 11.79 1.8
.38製造例 17 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルホン酸6
:3omg、  :3.4.5− )リメトキシアニリ
7520■f ジシクロへキシルカルボジイミド650
 +ng及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール430
 mgのN、N−ジメチルホルムアミド8 mll中台
合物室温で一夜攪拌した。酢酸エチルで反応混合物を希
釈し。
不溶物をr去した。F?aを炭酸水素ナトIJウム水、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥、減圧上濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル)で精製して、
  N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−
(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド3
70■を得た。この化合物を酢酸エチル10m1に溶解
し、2N塩化水累−ジオキサン溶液2+ntを加えた。
生じた固体を戸数し、酢酸エチルで洗い、乾燥してN−
(3,45=トリメトキシフエニル)−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩2
00■を得た。融点 130〜132°C 元素分析値(C+5HtsNsO4S Catとして)
C開  H開 N開 S開 理論値 48,22 5.17 9,37 7.15実
験値 48,23 5,35 9,02 7.12製造
例 18 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
アニIJンとから、製造例 17の方法に従い。
N−フェニル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−カルボキサミド・2塩酸塩を得た。
融点 145〜148℃ NMR(DMSO−d、) δ:3.4〜4.2(2H)、 4.96(IH,t)
、 6.31.6.35(合せて1B)、7.0〜7.
4(3H)、7.6〜7.8 (2H)。
8.10(IH,dd)、 8.9〜9.0(2H)、
 9.3(IH)製造例  19 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸及
びベンジルアミンとから、製造例17の方法に従いN−
ベンジル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カ
ルボキサミド・2塩酸塩を得た。融点 126〜130
℃ NMR(DMSO−da) δ:3.2〜3.7 (2H)、 4.3〜4.6(3
H)、 6.08.6.14(合せてIH)、7.3(
5H)、8.06(LH,dd)。
8.7〜9.0(2H)、 9.1〜9.2(IH)製
造例 20 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
p−メチルベンジルアミンとから製造例17の方法に従
い、N−(p−メチルベンジル)−2−(3−ピリジル
)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得た
。融点 130〜136℃元素分析値(C+7)(2,
N30 S CI、として)C(%jH開 N(%1 理論値 52.85 5.48 10.88実験値 5
2.64 5.56 10.81 8.388.30 S(至) 製造例  21 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
4−7エニルプチルアミンとから、製造例17の方法に
従い、N−(4−フェニルブチル)−2−(3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得
た。融点 100〜104°C元累分析値(C桁値H,
、N、OS CI、・0.2H,Oとして)C開 H鉤
 N鉤 S鉤 C1開 理論値 54.36 6.15 10.01 7.64
 16.84実験値 54,44 6.16 10.0
8 7.68 16.59製造例 22 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
N−メチルベンジルアミンとから、製造例17の方法に
従い、N−ベンジル−N−メチル−2−(3−ピリジル
)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得た
。融点 105〜110 ’C元素分析値(C,、H2
,N、OS CI□・H,Oとして)C開 H鉤 N(
至) S(至) C1(至)理論値 50.50 5.
73 10.39 7.93 17.54実験値 50
.63 5.60 10.43 7.98 17゜26
製造例  23 2−(3−ピリジ、ル)チアゾリジン−4−カルボン酸
とp−(4−7エニルブトキシ)ベンジルアミンとから
、製造例17の方法に従い、N−[p−(4−フェニル
ブトキシ)ベンジル]−2−(3−ピリジル)チアゾリ
ジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得た。融点 1
33〜135℃元素分析値(C26H31Ns O□S
CI、・0.2 H2Oとして)C鉤 H開 N開 S
開 C1鉤 理論値 59.58 6.04 8.02 6.12 
13.53実験値 59.58 6.02 7.96 
6.23 13.58製造例 24 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
p−へブチルオキシベンジルアミンとから、製造例17
の方法に従い、N−(p−ヘプチルオキシベンジル)−
2−(3−ピリジル)チアンリジン−4−カルボキサミ
ド・2塩酸塩を得た。
融点 155〜160°C 元素分析値(C23N3:l N30□5CI2・0.
3 N20として)C5’d   He%l  N V
ex  S ’Wd  C+ ’5@理論値 56.1
6 6,88 8.54 6.52 14.41実験値
 56.11 6.84 8.47 6.53 14.
50製造例 25 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
m −(4−フェニルブトキシ)ベンジルアミンとから
、’A造例 17の方法に従い、N−[m−(4−フェ
ニルブトキシ)ベンジル]−2−(3−ピリジル)チア
ゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得た。融点
 88〜93℃ 元素分析値(CzaHs+N、0zSC12・0.5H
20として)C開 H凋 N開 S(至) C1凋 理論値 58.97 6,09 7.94 6.06 
13.391実験値 58.96 6,07 7.96
 6.11 13.36製造例 26 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボy 酸
トm−ヘプチルオキシベンジルアミンとから、製造例 
17の方法に従い、N−(m−へブチルオキシベンジル
”)−2−(3−ピリジル)チアンリジン−4−カルボ
キサミド・2塩酸塩を得た。
融点 135〜140℃ 元素分析値(C,、H,、N、O□5C12として)C
鉤 H開 N開 S開 理論値 56.76 6.84 8,64 6.59実
験値 56,68 6.85 8.69 6.62製造
例 27 2−(3−ピリジル)チアゾリジ/−4−カルボン酸と
2−アミノ−5−[(4−フェニルブチル〕チオ]−1
,3,4−チアジアゾールとから。
製造例 17の方法に従(・、N−[5−[(4−フェ
ニルブチル)チオ]−1,3,4−チアジアゾール−2
−イル]−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カ
ルボキサ、ミド・2塩酸塩を得た。
融点 99〜105℃ 元素分析値(C21H250S3C1□として)CF−
+H鉤 N(%I  S凋 理論値 47.54 4.75 13.2.0 18.
13実験値 47.58 4.84 13.09 18
.28製造例 28 2−(3−キノリル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
3−メチルチオプロピルアミンとから製造例17の方法
に従い、N−(3−メチルチオプロピル)−2−(3−
キノリル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸
塩を得た。融点122〜126℃ 元素分析値(C,、N7.N、032C12・0.5H
20として)C開  H%) N□□□  S[有]j
   C1開理論値 47.55 5.63 9.78
 14.93 16.51実験値 47゜57 5.7
2 9.75 15.02 16.47製造例 29 2−(3−キノリル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
4−7エニルプチルアミンとから、製造例17の方法に
従い、N−(4−フェニルブチル)−2−(3−キノリ
ル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得
た。融点 116〜122℃元素分析値(C23H2□
N、03CI□として)C(至) H開 N(飛 S開 理論値 59.48 5,86 9,05 6.90実
験値 59.13 5,84 8.99 7.14製造
例  30 製造例 34 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
ピロリジンを出発原料として、製造例17と同様に処理
して1−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−イ
ルカルボニル]ピロリジン拳2塩酸塩を得た。融点 1
36°C NMR(DMSO−d6) δ: 1.60−2.13(4H,m)、 3.06〜
3.90(6H,m)。
4.55〜4.71 (IH,m )、 6.09.6
.26 (合せてIH。
各s)、8.08(IH,dd)、8.72〜9.20
(3H,m)製造例 31 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
シクロヘキシルアミンを出発原料として。
製造例17と同様に処理して N−シクロヘキシル−2
−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド
・2塩酸塩を得た。融点 139°CNMR(DMSO
−d6) δ: 0.90〜1.95 (1,1H,m )、 3
.06−3.69 (3H,m )。
4.39(LH,dd)、6.0?、6.14(合せて
IH,各3)。
8.03 (IH,dd )、 8.46〜9.13 
(3H,m)融点 169℃ NMR(DMSO−d6) δ: 3.04〜4.20(IOH,m)、4.64〜
4.84(IH,m)。
6.00.6.23(合せてIH,各s)、 7.04
〜7.64 (5H。
m)、7.99〜8.14(IH,m)、8.70〜9
.16(3H,m)製造例 33 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
ピペリジンを出発原料として、製造例17と同様に処理
して、1−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−
イルカルボニルコピベリジン・2塩酸塩を得た。融点 
172℃ 元素分析値(C,4H2,N、OS C12−0,3H
,Oとして)C(至) H鉤 N鉤 S開 C1開 理論値 47.27 6.12 11.81 9.01
 19.93実験値 47.36 6.03 11.7
5 9.01 19.712−(3−ピリジル)チアゾ
リジン−4−カルボン酸とモルホリンを出発原料として
、  ?a例17と同様に処理して4−[2−(3−ピ
リジル)チアソリシン−4−イルカルボニル1モルホリ
ン・2塩酸塩を得た。融点 143°C NMR(DMS Odo ) δ: 2.97〜3.78(IOH,m)、 4.62
〜4.78(IH,m)。
6.00.6.23(合せてIH,各8)、 8.05
(IH,da)8.71〜9.10(3H,m) 製造例 32 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
1−フェニルピペラジンを出発原料として、製造例17
と同様に処理して 1−フェニル−4−[2−(3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−イルカルボニルコピペラジ
ン・3塩酸塩を得た。
製造例 35 製造例 36 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
イソアミルアミンを出発原料として、製造例17と同様
に処理して N−(3−メチルブチル)−2−(3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩
を得た。融点 115℃元素分析値(CI4H2□N3
0SCI、・0.3H,Oとして)C(7) H(%l
 N鉤 S(ト) ・2HC1 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
 4−ベンジルピペリジンを出発原料として、’A造例
 17と同様に処理して 4−ベンジル−1−[2−(
3−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボニルコピ
ベリジン・2塩酸塩を得た。
融点 135℃ NMR(DMSO−d、 )” δ: 0.76〜2.06(5H,m)、 2.35〜
4.54(8H,m)。
4.68〜5.08 (IH,m)、 6.0B、 6
.28 (合せてIH。
各s )、  7.06〜7.28(5H,m)、 8
.07(LH。
dd )、 8.71〜9.30(3H,m )製造例
 37 製造例 38 3MCl 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸、
!:、  1−(3−フェニルプロピル)ピペラジンを
出発原料として、製造例17と同様に処理して、1−(
3−フェニルプロピル)−4−[2−(3−ピリジル)
チアゾリジン−4−イルカルボニルコピペラジン・3塩
酸塩を得た。
融点 144℃ NMR(DMSO−da ) δ:  1.85〜4.86(17H,m)、5.97
,6.18(合せてIH。
各s)、  7.10〜7.48(5H,m)、 8.
06(IH,dd)。
8.65〜9.12 (3H,m ) 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸ト
p−(4−フェニルブトキシ)アニリンを出発原料とし
て、製造例 17と同様に処理してN−[p−(4−フ
ェニルブトキシ)フェニル]−2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得た。
融点 117℃ 元素分析値(CzsHt。N、O□SCI、として)C
(%)H(灼 N(%) S(%) 理論値  59,28 5.77 8.30 6.33
実験値  59.65 5.76 8,40 6.39
製造例 39 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸5
10mg、 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール490
IT1g、ノナデシA/アミy 680mg、 ! )
ラヒドロ7ラン12 rnLの混合物に、水冷下ジシク
ロへキシルカルボジイミドsoo tngとテトラヒド
ロフラン3rntの溶液を滴下し、水冷下1時間攪拌後
、室温で12時間攪拌した。酢酸エチル30111Zで
反応混合物を希釈し、不溶物を戸先した。F液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液
:酢酸エチル)で精製し、酢酸エチ、lから再結晶して
、N−ノナデシル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン
−4−カルボキサミド勺え。
融点 108〜110°C 元素分析値(C*aH<aNzO3・115H,Oとし
て)C(%)   H(殉 N(%)   S(%)理
論値  ?0.30 10.20 8.78 6.70
実験値  ?0.37 10.34 8.83 6.8
0製造例 40゜ 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と
デシルアミンを出発原料として、製造例39と同様に処
理して N−デシル−2−(3−ピリジル)チアゾリジ
ン−4−カルボキサミドを得た。
融点 88℃ 元素分析値(C+。H3゜N、O3として)C(%) 
 H(%)   N(%l  S(%)理論値  65
.48 8.68 12.0G  9.20実験値  
65.16 8.80 11.91 9.04(IH,
s)、6.7C1−7,03(4H,m)、7.19〜
7.32(IH,m)、  7.75〜7.84 (L
H,m)、  8.51 (IH。
dd)、8.63(IH,d) 製造例 41゜ 製造例 42゜ N −tart−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸トチラミンを出発
原料として、製造例39と同様に処理しテ、N−[2−
(p−ヒドロキシフェニル)エチル]3−tert−ブ
トキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チアゾリジン
−4−カルボキサミドを得た。
融点 76℃ NMR(CDCI、) δ:  1.34(9H,s)、 2.72(2H,t
)、 3.22(LH,dd)。
3.4:3−3.70 (3H,m)、 4.80 (
IH,dd)、 5.992−(3−ピリジル)チアゾ
リジン−4−カルボン酸500mg、 O−ベンジルヒ
ドロキシルアミン・塩酸塩380mg、  1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール480Ir1g、N−メチルモ
/L/ホリ7240mg、テトラヒドロフラン15rn
Lの混合物に水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド
490 mgとテトラヒドロフラン5mZの溶液を滴下
し、水冷下1時間攪拌後、室温で12時間攪拌した。酢
酸エチル30m1で反応混合物を希釈し、不溶物をF去
した。F液を飽和炭酸水素す) IJウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
。減圧濃縮して得られた残虐をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:酢酸エチル)にて精製して製造
例 43 物を酢酸エチルに溶解し、2規定塩化水素−ジオキサン
溶液を1.5 ml加えた。生じた固体を戸取し。
酢酸エチルで洗い、乾燥して、N−ベンジルオキ融点 
115°C NMR(DMSO−as) δ: 3.02〜3.52 (2H,m )。
4.90(2H,s)、6.00゜ 7.28〜7.53(5H,m)。
9.26 (3H,m) 4.07〜4.20 (L H,m )。
6.08 (合せてLH,各3)。
8.07(LH,dd)、8.64〜 N −tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸810 mg。
4−メチルピペリジン260mg、  1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール5301T1g、テトラヒドロフラ
ン10rrItの混合物に水冷下、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド540■とテトラヒドロフラン5 mtの
溶液を滴下し、水冷下1時間攪拌後、室温で12時間攪
拌した。酢酸エチル30m1で反応混合物を希釈し。
不溶物を戸先した。p液を飽和炭酸水素す) IJウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。減圧濃縮して、4−メチル−1−[3−
tert−ブトキシカルボニル−2−(3,−ピリジル
)チアゾリジン−4−イルカルボニルコピペリジンを得
た。得られた化合物にトリフルオロ酢酸5 mlを加え
、室温で1時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液:酢酸エチル)にて精製して、4−
メチル−4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニルコピペリジンを得た。この化合物を酢
酸エチルにG解し、2規定塩化水素−ジオキサン溶液を
3 ml加えた。生じた固体を戸数し、酢酸エチルで洗
い、乾燥して。
4−メチル−1−[2−(3−ピリジル)チアン融点 
130”C 元素分析値(CIl H23N30 S Cltとして
)C(%)  H(%)   N(%) 理論値  49,45 6.39 11.53実験値 
 49.59 6.60 11.47S (%) 8.80 8.63 製造例 44゜ MCI N −tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸とN、 N −ジ
メチルエチレンジアミンを出発原料として製造例43と
同様に処理して、 N−[2−(N’、N’−ジメチル
アミノ)エチル]−2−(3−ピリジル)チアゾリジン
−4−カルボキサミド・3塩酸塩を得た。
融点 150°C NMR(DMSO−d、 ) δ: 2.63〜3.80(12H,m)、4.26〜
4.50(IH,m)。
6.01.6.08(合せてIH,各s )、8.06
 (I Hldd )+8.70−9.18 (3H,
m ) ゛製造例 45・ ’A造例 46゜ N −tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボンa、!:N−メチル
ーN−フェニルヒドラジンを出発原料とし。
製造例 43と同様に処理して、N′−メチル−N/−
フェニルー2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カ
ルボヒドラジド・2塩酸塩を得た。
融点 145℃ NMR(DMSOdaン δ: 3.04〜3.72 (5H,m)、 4.28
〜4.50 (IH,m)。
6.03.6.12(合せてIH1各a )、  6.
70〜7.32(51(、m)、 8.07(IH,d
d)、 8.69〜9.17(3H,m)N −tar
t−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チアゾ
リジン−4−カルボン酸と4−フェニルピペリジンを出
発原料とし、製造例 43と同様に処理して、4−フェ
ニル−1−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−
イルカルボニルコピペリジン・2塩酸塩を得た。
融点 115℃ NMR(0M80−da ) δ: 1.32〜2.08 (4H,m)、 2.58
〜3.82 (6H,m )。
3.96〜5.00 (2H,m )、 6.04.6
.28 (合せてLH。
各s)+ 7.08〜7.44(5H,m)、 8.0
6(LH,dd)。
8.68〜9.16 (3H,m ) 製造例 47゜ 製造例 48゜ HC1 N −tert−ブトキシガルボニル−2−(3−ビリ
ジルンチアン°リジンー4−カルボン酸と1−メチルピ
ペラジンを出発原料として、a/1jJII 43と同
様に処理して1−メチル−4−[2−(3−ピリジル)
チアゾクジシー4−イルカルボニルコピペラジン・3塩
酸塩を得た。
融点 182℃ NMR(DMSOda ) δ: 2.62〜5.0O(14H,m)、6.03,
6.22(合せてIH1各s )、 8.09(LH,
dd)、 8.70−9.20(3H,m)HC1 N −tert−ブトキシ、カルボニル−2−(3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−カルボン酸と1−ベンジル
ピペラジンを出発原料として、製造例 43と同様に処
理して、l−ベンジル−4−[2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−イルカルボニルコピペラジン・3塩酸
塩を得た。
融点 165℃ NMR(DMSOdo ) δ: 2.76〜4.80 (13H,m)、 5.9
3.’ 6.15 (合せてIH2各s )、 7.3
6〜7.80(5H,m)、 8.03(11(。
dd)、 8.62〜9.10(3H,m)製造例 4
9 製造例 50・ N−tert−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−カルボン酸と、1−(4−フェ
ニルブチル)ピペラジンを出発原料としてr’A造例4
3と同様に処理して1−(4−フェニル)゛チル) −
4−[2−(3−トリ’)ルンチアゾリジンー4−イル
カルボニル]ピペラジン・3塩酸塩を得た。
融点 157°C NMR(DMS Odo )′ δ: 1.33〜1.85 (4H,m)、 2.30
〜2.76 (8H,rn)。
2.86〜3.78(6H,m)、 3.99〜4.3
0(IH,m)。
5.96.6.17 (合せてLH,各s )、  7
.12〜7.44(6H,m)、 8.12(IH,d
d)、 8.72〜9.17 (2H,m)N  ta
rt−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チア
ゾリジン−4−カルボン酸680 mg。
フェニルヒドラジン240ff1g、  1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール450 mg、テトラヒドロフラ
ン20 rnlの混合物に水冷下ジシクロへキシルカル
ボジイミド450mgとテトラヒドロフラン5 mlの
溶液を滴下し、水冷下1時間攪拌後、室温で12時間攪
拌した。酢酸エチル30m1で反応混合物を希釈し1不
溶物を炉去した。P液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。減圧濃縮してN′−フェニル得た。得られた化
合物にトリフルオロ酢酸5 mlを加え、室温で1時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃
縮して得られた結晶を酢酸エチルから再結晶してN′−
フェ融点 155°C NMR(CDCl5 + DMSOda )δ: 3.
22−3.5,6 (2H,m)、 4.22〜4.3
6 (IH,m)。
5.60.5.72(合せてIH,各s)、  6.7
2〜7.44(6H。
m)、7.81〜7.95(IH,m)、8.56(I
H,dd)。
8.79(IH,d) 製造例 51・ N−(2−(p−ヒドロキシフェニル)エチル]3  
tcrt−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)
チアゾリジン−4−カルボキサミド540■、炭酸カリ
ウム180mg、  N、N−ジメチルホルムアミド1
0m1の混液に室温下1−プロモー4−フェニルブタン
280mgとN、N−ジメチルホルムアミドの5ml溶
液を加えた。80 ’Cで3日間攪拌し、冷却後反応液
に水20mZを加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:へキサン:酢酸エチル
=1:3)で精製して。
N −[2−[p −(4−フェニルブトキシ)フ工二
A、 ] x fk ] −3−tert −フトキシ
力ルポニルロ酢酸5 mlを加え、室温で1.5時間攪
拌したb反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶
解し。
飽和炭酸水素す) IJウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して
得られた残置をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液:酢酸エチル)にて精製して。
N−[2−[p−(4−7エニルプトキシ)フェ製造例
 52・ 酢酸エチルに溶解し、2規定塩化水素−ジオキサン溶液
を1 mZ加えた。生じた固体を戸数し、酢酸エチルで
洗い、乾燥してN−[2−[p−(4−フェニルブトキ
シ)フェニルコニチル]−2−(3−ピリジルンチアン
°リジンー4−カルボキサミド・2塩酸n智だ。
融点 102℃ 元素分析値(c、、H,3N3o、set、として)C
(%)  U(%1  N(%)  S(%)理論値 
 60.67 6.22 7.86 6.00実験値 
 60.51 6.15 7.94 5.97N−[:
2−(p−ヒドロキシフェニル)エチルコ3− tar
t−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリジル)チアゾ
リジン−4−カルボキサミドと1−フロモー3−フェニ
ルプロパンヲ出発原料トして、製造例 51と同様に処
理して、N−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)
フェニルコニチル]−2−(3−ピリジル)チアゾリジ
ン−4−カルボキサミド・2塩酸塩を得た。
融点 98℃ 元素分析値(Ct。H31’N30t S CIt・0
.3H20として)C(%l  H(刈 N(%l  
S(%)CI(%)理論値 59.38 6,06 7
.99 6.10 13.48実験値 59.37 6
.05 8.01 6.09 13.31製造H53 製造例 54 N−[:2−(p−ヒドロキシフェニル)エチル]−3
−tertブトキシカルボニル−2−(3−ビリ、ジル
)チアゾリジン−4−カルボキサミドと1−プロモー2
−フェニルエタンを出発原料として。
製造例51と同様に処理して、N−[2−[p−(2−
フェニルエトキシ)フェニルコニチル]−2−(3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩
を得た。
NMR(DMSOda ) δ: 2.58〜3.64 (8H,m)、 4.11
〜4.40 (3H,m)。
6.03(IH,s)、 6.83〜7.35(5H,
m)、 8.02(IH,dd )、 8.66〜8.
85 (IH,m)、 8.88〜9.01(IH,m
)、 9.07(LH,dd)MS  :  m/z 
433 (M”−2XHCl )p−(3−メチルブト
キシ)ベンジルアミン1、x3g、  2− (3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−カルボン酸1.29g、ジ
シクロへキシルカルボジイミド1.25 g + 及び
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.82gのN、N
−ジメチルホルムアミド20ffll中混合物を室温で
一夜撹拌した。酢酸エチル100m1で反応混合物を希
釈し、不溶物をF別した。 r液を飽和炭酸水素す)リ
ウム水溶液。
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精
製し、N−[p−(3−メチルブトキシ)ベンジル]−
2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミ
ド2.20gを得た。この化合物の酢酸エチル60mZ
中溶液に4規定塩化水素−ジオキサ/溶液4mlを加え
た。分離した固体をP取し、酢酸エチルで洗い、減圧下
乾燥してN−[p−(3−メチルブトキシ)ベンジル]
−Z−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサ
ミド・2塩酸塩2.30gを得た。
融点 120〜128“C 元素分析値(C2IH,N、02SCI2・0.4 H
,0として)C(%)  H(%)N(%)  S(%
)  Ct(%)理論値 54.17 6.45 9.
02 6.89 15.23実測値 54.23 6.
37 8.96 7.00 15.16製造例 55〜
80 製造例54と同様にして以下の化合物を得た。
製造例 81゜ 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸0
.34g、 ]−デデシルビ29フ00.3フ、 ]−
ヒドロキシベンゾトリアゾール0.33g、 N、N−
ジメチルホルムアミド10mZの混液に、氷冷下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド0.34gを加え、室温で
一夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を
r去した。P液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い
2次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル51114を加え
、不溶物をP去した。P液に2規定塩化水素−ジオキサ
ンを加えた。生じた結晶をP取し、酢酸エチルで洗い、
乾燥して、1−デシル−4−[2−(3−ピリジル)チ
アゾリジン−4−イルカルボニルコピペラジン・3塩酸
塩0.63gを得た。
融点 170°C 元素分析値(CゎH4,N40SCI、・H7Oとして
)C(爾  H(−N(%l   Sf−C1(・鱒理
論値  50.59 7.94 10.26 5.87
 19.48実験値  50.50 7.81 10.
22 6.07 19.47製造例 86 m)、7.6−7.9(]H,m)、8.24(IH,
s)、8.4〜8.8 (3H,m ) MS  :  m/z    424  (M+ンHO 1−(3−フェニルプロピル)−4−[2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−イルカルボニルコピペラジン
40■、ジクロロメタン5IIItの溶液に、ギ酸−無
水酢酸(5: 3 v/v )の混液0.5 mlを加
え、室温で一夜攪拌した。反応液に酢酸エチル20mZ
を加え、5%炭酸水素す) IJウム水溶液及び水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し。
減圧濃縮して油状の1−[3−ホルミル−2−(3−ピ
リジル)チアゾリジン−4−イルカルボニル]−4−(
3〜フエニルプロピル)ピペラジン30■を得た。
NMR(CDCl、 ) δ: 1.6〜2.0(2H,m)、 2.2−2.8
(8H,m)、 3.0〜3.4(2H,m)、 3.
6−3.9(4H,m)、 5.0〜5.7(IH。
m)、  6.14,6.4(合せてIH,各3)、 
 7.0〜7.5(5H。
製造例・ 87゜ 3− tart−ブトキシカルボニル−2−(3−ピリ
ジル)チアゾリジン−4−カルボン酸650■及び 1
−(3−フェニルプロピル)ピペラジン4001T1g
を出発原料として製造例54と同様に処理した。塩酸塩
になさずに、シリカゲルカラムクoマドグラフィー(溶
出液二酢酸エチル)で精製して。
油状の1− [3−(tert−ブトキシカルボニル)
−2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボ
ニル]−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン56
0 mgを得た。
NMR(CDCl、) δ :  1.40(9H,s)、  1.6〜2j 
(2H,m)、  2.2〜2.8(8H,m)、3.
0〜3.4(2H,m)、3.4〜4.0(6H。
m)、5.08(IH,br t)、’6.16(IH
,br s)。
7.0〜7.5 (5H,m ) 、8−4〜8−8’
(4H+ m )MS  :  z/m   496 
 (M”)製造例 88〜89 製造例 87と同様にして以下の化合物を得た。
製造例 90゜ 2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−カルボン酸0
.84g、  1−オクチルピペラジン0.79g、 
 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.54g、 N
、N−ジメチルホルムアミド20 mlの混液忙、水冷
下、ジシクロへキシルカルボジイミド0.82gを加え
、室温で一夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し。
不溶物をP去した。P液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
残渣に酢酸エチルを加え不溶物をP去し、P液を減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[溶出液=10%メタノールー酢酸エ酢酸エチル製し
、得られた油状物をエタノール25 mlに溶解し、7
マル酸0.32gを加える。2日間放置した後、4=成
する結晶をP取、冷エタノールで洗い乾燥して、1−オ
クチル−4−[2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4
−イルカルボニルコピペラジン・7マル酸塩0.72g
を得た。
融点 135℃ 元素分析値(C25HsaN40sSとして)C(n 
  )((92N(I   5(Llj理論値  59
.27 7.56 11.06 6.33実験値  5
9.01 7.66 10.95 6.27製造例 9
1〜94 製造例90と同様忙処理して以下の14化合物を得た。
製造例 1−へグチル−4−[2−(3−ピリジル)−2−ピロ
リン−5−イルカルボニルコヒペラジン570111g
を水20111Z−エタノール20rnl溶液中、酸化
白金を触媒として用い、水素の吸収が止むまで接触還元
した。触媒をF去後、P液を減圧上濃縮して残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(5g)に付した。メ
タノール−酢酸エチル(1:10)の混液で溶出して、
1−へブチル−4−[5−(3−ピリジル)ピロリ′ジ
ンー2−イルカルボニ/I/]ピペラジン250 rr
Igを得た。製造例54に従い、この3塩酸塩を得た。
融点 138〜143℃ 元素分析値(C2,H,、N、0CI3・1.8H20
として)C(%)  H(%)N(%)  Ct(%)
理論値 50.41 8.1B  11.20 21.
26実験値 50.49 7.83 11.09 21
.10rA造例 134 ムクロマトグラフィー(zog)に付し、メタノール−
酢酸エチル(1:10)の混液で溶出してN−(3−フ
ェニルプロピルアミ7エチル)−2−(3−ピリジル)
チアゾリジン−4−カルボキサミド160■を得た。本
化合物のNMRおよびMSデータは製造例115の化合
物のそれと一致した。
3−7工ニルグロビルエチレンジアミン200ff1g
とN−メチルモルホリン51mgとのジメチルホルムア
ミド5mA混合溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル120mg、 シンクロヘキシルカルボジイミド18
01?@及び2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−
カルボン酸170■を順次加え、室温で一夜撹拌した。
反応混合液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をr去後r液
を減圧上濃縮した。残渣K O,5,N水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を】N塩
酸で抽出後、水層を炭酸カリウムでpH10として再び
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧上製綿して残渣を
アルミナカラ製造例 135 1.3−ジオキソ−5−(3−ピリジル)チアシリジノ
[3,4−c]オキサゾリジン塩酸塩50mgのジメチ
ルスルホキシド1mZ中溶液て、室温で1−(3−フェ
ニルプロピル)ピペラジン40rl′1gのジメチルス
ルホキシド0.5 ffl1中溶液を加えた。反応混合
物を室温で2時間撹拌したのち、酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸す) IJウム上で乾燥し、減圧上濃
縮して1−(3−7ヱニルプロピル)−4−[2−(3
−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボニルコピペ
ラジン70mgを得た。このものの物理化学的性質は、
製造例108のものと一致した。
製造例 137 1− [2(1−tert−ブトキシカルボニル−3−
ピペリジニル)チアゾリジン−4−イルカルボニル]−
4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン430 Nを
ジクロロメタン3mZに溶解し、トリフルオロ酢酸2I
IILを加えて室温で6時間撹拌した。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60□L中
に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥したのち、減圧上濃縮して1−(3−7エニル
グロビル)−4−[2−(3−ピペリジニル)チアゾリ
ジン−4−イルカルボニルコピペラジン280mgを得
た。この化合物を酢酸エチル8+++Zに溶解し、4規
定塩化水素ジオキサン溶e、1rnl’r:加えた。3
0分撹拌したのち、生じた固体をP取し乾燥して1−(
3−フェニルグロビル)−4−[2−(3−ピペリジニ
ル)チアゾリジン−4−イルカルボニルコビペラジン・
3塩酸塩200■を得た。
融点 174〜178℃ 元素分析値(CnH,、N4OSCI、 ・1.5Ht
Oとして)C(%)  H(%)  N(%)  S(
%)理論値 49.02 7.48.10.39 5.
95実験値 49.02 7.40 10.29 6.
00製造例 138 のベンゼン10m1.  ピリジン2.5mt中溶液に
p−トルエンスルホ/酸5IT1gを加え、12時間還
流して共沸脱水した。今後9反芯温合物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で2回、水で3回、飽和食塩水で1回
頭次洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し。
減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィーで精製してN−(+)−へブチルオキ
シベンジル’)−2−(3−ピリジル)−1,3−ジオ
キソラン−4−カルボキサミドロ0mgを得た。
NMR(CDCl5) δ: 0.90(3H,br L)11.2〜1.5(
8)()+ 1.6〜2.0(2)()、 3.95(
2H,t、 J=7Hz)、 4.1〜4.8(5H)
5.89.5.99 (合せてIH)、6.6〜7.2
 (I H,D、Oで消失)、 6.8〜7.4(5H
)、7.6〜7.8(IH)、8.6〜8.7(2H) MS : m/z  398 (M”)N−(p−ヘプ
チルオキシベンジル)−グリセルアミド70mg、  
ピリジン−3−アルデヒド50mg製造例 139 製造例  140 1−(2−アミノ−3−ヒドロキシグロビオニル)−4
−(3−7エニルプロビル)ヒヘラジンとピリジン−3
−アルデヒドとから、製造例138ノ方法に従い、1−
(3−7エニルプロビル)−4−[2−(3−ピリジル
)オキサゾリジン−4−イルカルボニルコピペラジンを
得た。
元素分析値(C2□H28N402として)C(%) 
 H(%)  N(%) 理論値 69.45 7.42 14゜72実験値 6
9.16 7.38 14.58M、S : m/z 
 380 (M”)CR2 NC3−7xニルプロピルアミノエチル)−2−(3−
ピリジル)チアゾリジン−4−カルボキサミド50ff
g、p−)ルアルデヒド17mg、モレキュラーシーブ
(4A)xoomgのトルエン2rnt混合溶液を12
0℃で8時間封管中で加熱した。反応液を濾過後、P液
を減圧下濃縮して残渣を薄層分取りロマトグラフイー(
2%メタノール−酢酸エチルで2回展開、 Rf値0.
15)に付し、1−(3−フェニルグロビル)−3−[
2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボニ
ル]−2−(p−トリル)イミダゾリジン3.3mgを
得た。
+NMR(CDCl5) δ: 1.55〜1.93(3H,m)、 2.39(
3H,s)。
2.42〜2.87(8H,m)、3.09(IH,d
d、J=8Hz。
121(z)、 3.41(IH,dd、 J=4Hz
、 J=12Hz)。
4.07〜4.30 (I H,m)、 5.16 (
I H,s )、 5.52(IH。
s )、 7.03〜7.42 (IOH,m)、 7
.60〜7.81 (IH。
m)、 8.44(IH,dd、 J=2Hz、 J=
5Hz)。
8.63(IH,d、J=2Hz) MS  : mHz  472(M”)製造例 141 1−[2−(5,6−シメトキシー3−ピリジル)チア
ゾリジン−4−イルカルボニル]−4−(3−7エニル
プロビル)ピペラジン730IT1gを酢酸エチル25
m4に溶解し、室温撹拌下に2規定塩化水素−ジオキサ
ン溶液を加える。生じた粉末をP取し、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液に溶解する。酢酸エチルを加え、有機層を分取
、水洗乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製しくシリ
カゲル50 rnl。
10%メタノール−酢酸エチル)+1  Cz−(5−
メトキシ−6−オキソ−5,6−シヒドロー3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−イルカルボニル]−4−(3−
フェニルグロビル)ピペラジン210■を得た。
N M R(DMSO−d6) δ: 1.56〜1.94 (2H,m)、 2.20
〜2.80 (8H,m)。
2.90−4.40 (IOH,m)、 5.28〜5
.66 (I H,m)。
6.80〜7.44 (7H,m ) M S : mHz  442 (M”)参考例 11
4 参考例80と同様にして以下の化合物を得た。
1−70モー3−7エニルフリン NMR(CDCl、) δ :  1..29(3H,d、 J=7Hz)、 
2.11(2H,q、 J=7Hz)、2.64〜3.
50(3H,m)、7.24(5H,s)参考例 11
5 参考例102と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 114 参考例101と同様にして以下の化合物を得た。
エチル 1−[4−(3−フェニルブチル)]ピピペラ
ジノンカルボキシレー トMR(CDCI、) δ :  1.11〜1.50(6H,m)、1.56
〜3.05(9H,m)。
3.50(4H,t、 J=6Hz)、 4.19(2
H,q、 J =7 Hz )、 7.24 (5H,
s )1−(3−フェニルブチル)ピペラジンNMR(
CDC5) δ: 1.24(3H,d、 J=7Hz)、 1.7
6(2H,q、 J =7Hz)、 1.93(IH,
s)、 2.10〜2.46(6H,m)。
2.51〜2.97 (5H,m)、 7.00〜7.
38 (5H,m)MS : (mHz ) 218 
(M”)製造例 142 製造例90と同様に処理して以下の化合物を得た。
1−(3−フェニルブチル)−4−[2−(3−ピリジ
ル)チアゾリジン−4−イルカルボニルコピペラジン、
フマール酸塩 融点 166〜168℃ 元素分析値(C27H34N405 Sとして)C(%
)  H(%)  N(%)   S(%)計算値 6
1.58 6.51 10.64実験値 61.21 
6.45 10.58M5  :  (m/z)  4
10 (M”−c、H,o、)6.09 6.42 参考例 116 参考例70.80.102及び103と同様にして以下
の化合物を得た。
3−メチル−3−フェニルブタノール NMR(CDCl5 )δ: 1.10(LH,a)、1.34(6H,s)1.92
 (2H,t、 J=7Hz)、 4.48 (2H,
t、 J=7Hz)。
7.03〜7.53 (5H,m ) 1−7”コモ−3−メチル−3−フェニルブタンNMR
(cDcls )δ: 1.33 (6H,s )、 2.04〜2.33 (
2H,m)。
2.95−3.21 (2H,m)、7.02〜7.4
3(5H,m)エチル 1−(3−メチ/l/−3−フ
ェニルブチル)ピペラジン−4−カルボキシレート NMR(CDcls)δ: 1.42(3H,t、J=7Hz)、  1.32(6
H,s)。
1.60−2.15(2H,m)、  2.15〜2.
46(6H,m)。
3.43 (4H,t、 J=6Hz)、 4.13 
(2H,q、 J=7Hz)。
7.03−7.50 (51(、m) 1−(3−メチル−3−フェニルブチル)ピペラジンN
MR(cvcls )δ: 1.31(6H,s)、  1.60(IH,s)。
1.65−1.96(2H,m)、  1.96〜2.
20(2H,m)。
2.30 (4H,t、 J=6Hz)、 2.85 
C4H,t、 J=6Hz)。
7.03〜7.46(5H,m) MS + m/z  232 (M”)製造例 143 製造例87と同様に処理して以下の化合物を得た。
1−(4−メチル−4−)iニルブチル)−4−[2−
(3−ピリジル)チアシリシアー4−イルカルボニルコ
ピペラジン NMR(cDcls)?J : 1.35(6H,s)、  1.6.5〜1.97(2
H,m)。
1.97〜2.48(7H9m)+  2.78〜3.
73(6H,m)。
3.78〜4.30 (IH,m)、 5.57 (0
,5H,brd、 J=12Hz)。
5.95 (0,5H,brd、 J=5Hz)、 7
.05〜7.43 (6H,m)。
7.71−7.96(IH,m)、  8.43〜8.
63(IH,m)8.6 ’l−8,81(I H,m
 )MS : rn/z 434 (M”)製造例 1
44 参考例 117゜ 製造例143の化合物を原料として製造例90の造塩反
応と同様に処理して以下の化合物を得た。
1−(3−メチル−3−フェニルブチル−4−[2−(
3−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボニルコピ
ペラジン・フマール酸壇 融点172〜173°C 元素分析値(C,、H8N、O,Sとして)C((5)
 H((6)  N((6)  S(@計算値  62
.20 6.71 10.36 5.93実測値  6
1,92 6.67 10.17 6.09フエニル酢
酸メチルエステル(7,50g ) トロ0%水素化ナ
トリウム(2,1g )のN、N−ジメチルホルムアミ
ド(7伽L)溶液を室温下1時間攪拌した。
この混合液に氷冷下、ヨウ化メチル(IOg)を滴下し
、これを50℃で3時間攪拌し、冷後生じる結晶をP去
した。f液に60%水素化ナトリウム(2,1g )を
加え、以下同様に処理した。再び得られたP液に60%
水素化ナトリウム(04g )  を加え50℃で1時
間加温し、これに氷冷下ヨウ化メチル(2,Og )を
加え15時間攪拌した。 氷冷下反応液に水を滴下後、
溶媒を減圧下濃縮した。
残渣に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を2回
水洗後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム ク
ロマトグラフィー(200g ’)に付した。ヘキサン
−酢酸エチル(10: 1 )の混液で溶出し、2−メ
チル−2−フェニルプロピオン酸メチルエステル804
gを得た。
NMR(CDCl、)  δ: 1.60(61(、s)、  3.68(3H,s)、
  7.36(5H,bra)(2:1)の混液で溶出
し、 2−メチ/l/ −2−フ二二ルグロバノール6
32gヲ得り。
NMR(CDCl、 )δ: 1.32(6H,s)、  1.72(IH,s)、 
 3.61(2H,s)。
7.10〜7.61(5H,m) 水素化リチウムアルミニウム(1,71g )のテトラ
ヒドロ7ラン(50ml )懸濁液に、2−メチル−2
−フェニルプロピオン酸メチルエステル(7,97g 
)のテトラヒドロフラン(20o+4 )溶液を水冷下
滴下し、室温で30分間攪拌した。反応液に水冷下水を
滴下し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、エーテルで抽
出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(100g )に付した
。ヘキサン−酢酸エチルオキザリルクロリド(4,1m
l )のジクロロメタン(100ml )溶液にジメチ
ルスルホキシド(7,14g )のジクロロメタン(1
0ml )溶液を一60℃で滴下し、10分間攪拌する
。混合液に、2−メチル−2−フェニルプロパツール(
6,16g )のジクロロメタン(15ml )溶液を
加え、1時間攪拌後、トリエチルアミン(20,7g 
)を加えてさらに30分攪拌した。
室、温にもどし、水を加え、ジクロロメタンで抽出した
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラム
 クロマトグラフィー(400g )K付し、2%酢酸
エチル−ヘキサン溶液で溶出し。
2−メチル−2−フェニルプロパナール4.93g ヲ
得た。
NMR(CDCl、 )  δ: 1.46(6H,s)、  7.32(5H,s)、 
 9.51(IH,5)2−メチル−2−フェニルプロ
パナール(0,30g )とトリフェニルホスフィリデ
ン酢酸メチルエステ# (o、74g )のテトラヒド
ロフラン(7ml)溶液を6時間加熱還流した。反応液
を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグ
ラフィー(25g )に付し、ヘキサン−酢酸エチル(
2:1)の混液で溶出り、4−メfルー4−フェニルー
2−ペンテ/酸メチルエステル0.37gを得た。
N M R(CDCl、)δ:。
1.46(6H,s)、  3.75(3H,s)、 
 5.82(LH,d、 J=17Hz)、  7.1
9(IH,d、 J=17Hz)、  7.30(5H
,@)4−メfルー4−フェニルー2−ペンテン酸メチ
ルエステル(0,3g )の無水メタノール(10mZ
)溶液にリボン状の金属マグネシウム(0,36g )
を加え室温で2時間攪拌した。反応液に10%塩酸を加
え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して 4−
メチ#−4−フェニルーペンタン酸メチルエステルを0
.30g得た。
NMR(CDCl! )  δ: 1.35(6H,s)、  2.05(4H,s)、 
 3.63(3H,s)。
7.01〜7.52(5H,m) 参考例 118゜ 参考例117 (21,80,102及び103と同様
にして以下の化合物を得た。
3.29(2H,L、  J=6Hz)、  7.11
〜7.48(5H,m)4−メfルー4−フェニルペン
タノールNMR(CDCl、 )δ: 1.32(6)(、s)、  1.10〜1.92(4
1(、m)。
1.56(LH,a)、  3.51(21,t、 J
==7)(z)。
7.05〜7.50(5H,m) エチ#  1−(4−メチル−4−フェニルペンチル)
ピペラジン−4−カルボキシレートNMR(CDCl、
 )δ: 1.25(3H,t、 J=7Hz)、  1.32(
6H,s)。
1.08〜1.93(4H,m)、  2.08〜2.
53(6H,m)。
3.48(4](、t、 J=6Hz)、  4.29
(2H,q、 J=7Hz)。
7.09〜7.52 (5I(、m) ン NMR(CDCI、)  δ: 1.32(6H,s)、  1.40〜1.91(4H
,m)。
1−(4−メチル−4−フェニルペンチル)ピペラジ/ NMR(CDCI、)  δ: 1.07〜1.45(2)(、m)、  1.32(6
H,s)。
1.45〜1.77(2H,m)、  1.70(IH
,s)’。
2.08〜2.45(6H,m)、  2.87(4H
,t、J=6Hz)。
7.01〜7.43(5H,m) 8.38〜8.75(2H,m) MS : ny’z  438 (M” −C4H40
4)製造例 145゜ 製造例90と同様に処理して以下の化合物を得た。
1−(4−メチA/−4−フェニルペンチル)−4−C
2−(3−ピリジル)チアゾリジン−4−イルカルボニ
ルコピペラジン・フマール酸塩NMR(CDCl、)δ
: 1.05〜1.47(2H,m)、  1.35(6H
,s)。
1.47〜1.86(2H,m)、  2.09〜2.
63(6H,m)。
2.73〜3.76(6H,m)、  4.27(IH
,q  J=6Hz)。
5.58(0,5H,s)、  5.89(0,5H,
s)、  6.65(2H,s)。
7、Q5〜7.53(6H,m)、  7.75〜8.
05(IH,m)。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、下記一般式で示される飽和ヘテロ環カルボン酸アミ
    ド誘導体又はその非毒性塩を有効成分とする血小板活性
    化因子拮抗剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中の記号は以下の意味を有する。 R^1:ベンゼン環が縮合していてもよい置換又は未置
    換の5乃至6員のヘテロ環基、 R^2:水素原子、低級アルキル基、又はR^1と同一
    の基、 X:酸素原子、硫黄原子、又は低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいメチレン基、 Y^1:酸素原子、硫黄原子、又は式▲数式、化学式、
    表等があります▼で示される基、 A^1:低級アルキル基でそれぞれ置換されていてもよ
    いメチレン基又はエチレン基、 R^3:式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、
    又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
    、 R^4:水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基、低
    級アルコキシカルボニル基、又はアシル基、 R^5及びR^6:一方が水素原子又は置換若しくは未
    置換の炭化水素基、他方が置換又は未置換の炭化水素基
    、又はベンゼン環が縮合していてもよい5乃至6員ヘテ
    ロ環基、 A^2及びA^3:同一又は異って、置換又は未置換の
    低級アルキレン基、 z:メチン基(▲数式、化学式、表等があります▼)、
    又は窒素原子、 R^7:水素原子、置換若しくは未置換の炭化水素基、
    カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基
    、カルバモイル基、又はモノ若しくはジ低級アルキルア
    ミノカルボニル基、 R^8、R^9、R^1^0及びR^1^1:同一又は
    異って、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、又
    はアリール基。)
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