KR20180015114A - 항미생물 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

항미생물 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20180015114A
KR20180015114A KR1020177028697A KR20177028697A KR20180015114A KR 20180015114 A KR20180015114 A KR 20180015114A KR 1020177028697 A KR1020177028697 A KR 1020177028697A KR 20177028697 A KR20177028697 A KR 20177028697A KR 20180015114 A KR20180015114 A KR 20180015114A
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아쇼케 밧타챠르지
에린 엠 더피
졸탄 에프 카뇨
소메나트 초두리
비나이 타쿠르
완 라우
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멜린타 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시는 일반적으로 항미생물 화합물의 분야 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 인간 및 동물에서 미생물 감염을 치료, 예방하고, 이의 위험을 감소시키고, 이의 개시를 지연시키는데 유용하다.

Description

항미생물 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법
우선권 주장
본 출원은 2015년 3월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/131,751호의 우선권을 주장한다. 상기의 전체 내용은 이로써 참고로 포함된다.
1920년대 페니실린 및 1940년대 스트렙토마이신의 발견 이후로, 많은 신규 화합물이 항생제로서 사용하기 위해 발견되고 특이적으로 설계되었다. 한때 이 같은 치료제의 사용으로 감염증을 완전히 제어하거나 근절할 수 있다고 생각하였다. 그러나 이러한 견해는 현재 효과적인 치료제에 내성을 가진 세포 또는 미생물 균주가 계속 진화하고 있기 때문에 이의가 제기되었다. 임상 용도로 개발된 거의 모든 항생제는 결국, 내성 균주의 출현의 문제에 직면하게 되었다. 예를 들어, 그람 양성균의 내성 균주, 예를 들어, 메티실린 내성 포도상구균(staphylococci), 페니실린 내성 연쇄 구균(streptococci), 및 반코마이신 내성 장내 구균(enterococci)이 발생하였다. 내성균은 감염된 환자에 심각하고 심지어 치명적인 결과를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 문헌(Lowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Exaple of Staphylococcus aureus," J. Clin . Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003); 및 Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl . J. Med ., vol. 335, pp. 1445-53 (1996))을 참조한다.
많은 제약 회사들은 수십 년간 신규 항세균제의 발견 및 개발에 주력해왔다. 그럼에도, 최근 몇 년간 연구 및 약물 개발 분야에서 벗어나 시장에 진입하는 신규 항생제는 거의 존재하지 않았다. 이러한 신규 항생제의 부재는, 특히 현재 요법에 대한 세균 내성이 병원 및 지역사회 환경에서 모두 증가하고 있는 시기에, 특히 불안감을 주고 있다.
신규 항미생물 화합물을 개발하는 한 가지 접근법은 세균 리보솜 기능의 조절 인자, 예를 들어, 억제제를 설계하는 것이다. 세균 리보솜 기능을 조절 또는 억제함으로써, 항미생물 화합물은 RNA 번역 및 단백질 합성과 같은 필수적인 과정을 방해함으로써 항미생물 효과를 제공할 수 있었다. 실제로, 에리트로마이신, 클린다마이신 및 리네졸리드와 같은 일부 항생 화합물이 리보솜에 결합한다고 알려져 있다.
발명의 요약
본 개시는 일반적으로 항미생물 화합물의 분야 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 화합물 및 이의 호변 이성질체는 인간 및 동물에서 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 또는 이의 개시를 지연시키는데 유용하다. 또한, 본 개시는 본 화합물 및 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 및 전구 약물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, NR11, 또는 S(O)p이고;
W는 N(R5) 또는 C(R5)(R5')이고;
R1은 H, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R5'는 H이거나;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
W가 N(R5)일 때, R6 및 W는 W를 연결하는 Z 원자와 R6이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
각 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -NH2이고;
각 R8은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -NHC(NH)NH2, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R10은 독립적으로 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
R11은 H, -NHC(NH)NH2, -C(O)H, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 -OH, (C1-C3) 알콕시, -NH2, 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R12는 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
R13'는 H 또는 -CH3이고;
n은 1 또는 2이고;
각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H 또는 F이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, F, I, 또는 -NO2이다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, NR11, 또는 S(O)p이고;
R1은 H, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
각 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -NH2이고;
각 R8은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R10은 독립적으로 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
R11은 H, -NHC(NH)NH2, -C(O)H, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 -OH, (C1-C3) 알콕시, -NH2, 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R12는 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
R13'는 H 또는 -CH3이고;
n은 1 또는 2이고;
각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐 또는 -NO2이다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 B의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -NHS(O)2(C1-C3) 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
Z는 O, CH2, 또는 NR11이고;
R1은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, -S(C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
R3은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R5는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 적어도 하나의 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, -OH, -S(O)2NH2, C(O)NH2, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, 또는 -N((C1-C3) 알킬)2로 경우에 따라 치환되고;
R11은 H 또는 (C1-C4) 알킬이고;
각 R12는 할로겐, (C1-C3) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, -N((C1-C3) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R14는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 B-1의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 B-2의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 C의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3) 알킬, 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이고;
Z는 O, CH2, 또는 NR11이고;
R1은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, -S(C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
R3은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R5는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
RA는 헤테로아릴, (C1-C3) 알킬렌-NH-헤테로아릴 또는 (C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴이고, 이들 각각은 적어도 하나의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R11은 H 또는 (C1-C3) 알킬이고;
각 R12는 할로겐, (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, -N((C1-C3) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R14는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 C-1의 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 C-2의 화합물을 제공한다:
Figure pct00010
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH이고;
Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
R5'는 H 또는 CH3이고;
R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
R60은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 0 또는 1이다.
본 개시의 또 다른 측면은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH2이고;
R70은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
R80은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 미생물 감염의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 미생물 감염의 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 미생물 감염의 위험의 감소 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 미생물 감염의 개시의 지연 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 피험체에서 미생물 감염을 치료, 예방, 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 피험체에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소 및/또는 이의 개시의 지연 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
게다가, 본 개시는 상기 화합물 및 이의 호변 이성질체, 및 상기 화합물 및 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 전구 약물의 합성 방법을 제공한다. 합성 후, 유효량의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물은 항미생물제, 특히 항세균제로서 사용하기 위해 인간 또는 동물에 투여하기 위한 약학적으로 허용 가능한 담체와 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 화합물은 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키는데, 또는 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 유용하다.
따라서, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물 또는 이들의 제제는 인간 또는 동물에게 유효량의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 제공하기 위해, 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥 내, 귀, 눈, 코, 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 개시의 상기 및 기타 측면 및 실시양태는 하기 상세한 설명 및 청구범위를 참고로 하여 더 완전히 이해될 수 있다.
본 개시는 신규 항미생물제를 발견하고 개발하기 위한 구조 기반의 약물 설계 접근법을 이용한다. 본 접근법은 특정 화학 구조, 리보솜 결합 특성, 및 항미생물 활성을 갖는 신규 부류의 항미생물 화합물을 설계하기 위해 리보솜의 고해상도 X-선 결정에서 시작한다. 이 구조 기반 약물 발견 접근법은 문헌(Franceschi, F. and Duffy, E.M., "Structure-based Drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006))에 기재되어 있다.
이 구조 기반 약물 설계 접근법을 기초로 하여, 본 개시는 인간 및 동물에서 세균 감염의 치료에 유용한 신규 화학적 부류의 항미생물 화합물을 기재한다. 이론에 제한되지 않더라도, 이들 화합물은 리보솜에 결합하여 세균 리보솜 기능을 억제할 것으로 생각된다. 이들 리보솜 결합 부위를 이용하여, 본 개시의 항미생물 화합물은 현재 이용 가능한 항생제 화합물에 비해, 특히 세균의 내성 균주에 대해, 더 우수한 활성을 제공할 수 있다.
따라서, 본 개시는 신규 항미생물제, 특히 내성 병원성 세균에 대해 활성을 갖는 항미생물제에 대한 중요한 지속적인 요구를 충족시킨다.
본 개시는 항미생물제, 더 구체적으로 항세균제로서 사용될 수 있는 화합물 부류 또는 이의 호변 이성질체를 제공한다.
또한, 본 개시는 상기 화합물 및 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 및 전구 약물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물은 광학적으로 활성이거나 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예를 들어, 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 또한, 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 본원에 개시된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 존재할 수 있으며, 안정한 상기 모든 이성질체는 본 개시에서 고려된다. 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되며 이성질체의 혼합물로서 또는 별개의 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않더라도 구조의 모든 키랄, 부분입체, 라세미, 및 기하 이성질체 형태가 의도된다. 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 및 본원에서 제조된 중간물질을 제조하는데 사용되는 모든 공정은 본 개시의 일부가 된다고 간주한다. 또한, 제시되고 기재된 화합물의 모든 호변 이성질체는 본 개시의 일부가 된다고 간주한다. 게다가, 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물질의 대사물질을 포함한다.
또한, 본 개시는 자연에 가장 빈번하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자의 치환을 제외하고는 본 개시의 화학식에 열거된 것들과 동일한 동위원소 표지된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 포함한다. 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 결합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 플루오린의 동위원소, 예를 들어, 3H, 11C, 14C 및 18F를 포함한다.
상기에 언급한 동위원소 및/또는 기타 원자의 동위원소를 포함하는 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물은 본 개시의 범위 내에 있다. 본 개시의 동위원소 표지된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예를 들어, 3H 및 14C가 결합된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소가 이의 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(positron emission tomography: 양전자 방출 단층촬영술)에 특히 유용하다. PET는 뇌영상법에 유용하다. 게다가, 중수소, 즉, 2H와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 즉 생체 내 반감기의 증가 또는 필요 투여량의 감소로 인해 어떤 치료 이점을 제공할 수 있어서, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본원에서 개시된 화학식을 갖는 동위원소 표지된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여, 본원에 개시된 절차, 반응식 및/또는 실시예에 기재되는 바와 같이 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물은 동위원소로 표지되지 않는다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 본원에 개시된 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 이상의 존재할 때, 각 존재에서 이들의 정의는 다른 모든 존재에서 이의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 하나 이상의 R 모이어티로 치환된다고 나타내는 경우, 각 존재에서 R은 R의 정의와 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 조합이 결과적으로 명시된 원자의 정상 원자가 내에서 안정한 화합물이 되기만 한다면 허용된다.
화학 결합을 점선 표시로 나타내는 화학 구조는 결합이 경우에 따라 존재한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 실선의 단일 결합 옆에 그려진 점선은 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 나타낸다.
치환기와의 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로질러 나타낼 때, 이러한 치환기는 고리 상에 어느 원자에든 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 나타내지 않고 열거되면, 상기 치환기는 상기 치환기 내 어느 원자를 통해서든 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 조합이 결과적으로 안정한 화합물이 되기만 한다면 허용된다.
본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물이 질소 원자를 포함할 경우, 적합한 경우, 이들은 산화제(예를 들어, 메타-클로로페록시벤조산 (mCPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환될 수 있다. 따라서, 나타내거나 청구된 질소 원자는, 적절하게, 나타낸 질소 및 이의 N-옥시드(N→O) 유도체 모두를 포함한다고 생각된다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 N-옥시드에 관한 것이다.
개선된 항증식제 및 항감염제를 개발하는 한 가지 접근법은 리보솜 기능의 조절 인자(예를 들어, 억제제)를 제공하는 것이다.
리보솜은 리보핵단백질로, 원핵생물 및 진핵생물 모두에 존재한다. 리보솜은 단백질 합성을 담당하는 세포 내 세포 소기관이다. 유전자 발현 과정에서, 리보솜은 전령 RNA에 코딩된 유전 정보를 단백질로 번역한다(Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions," American Society for Microbiology, Washington, D.C.).
리보솜은 2개의 비등가의 리보핵단백질 소단위를 포함한다. 더 큰 소단위("큰 리보솜 소단위"로도 알려짐)는 더 작은 소단위("작은 리보솜 소단위"로도 알려짐)의 크기의 대략 두 배이다. 작은 리보솜 소단위는 전령 RNA(mRNA)에 결합하고 전사의 정확도가 결정되는 mRNA와 전달 RNA(tRNA) 안티코돈 사이의 상호작용을 매개한다. 큰 리보솜 소단위는 펩티드 결합 형성, 즉 단백질 합성의 펩티딜-트랜스퍼라아제 반응을 촉매하고, 아미노아실, 펩티딜, 및 출구 부위로서 공지된 적어도 3개의 상이한 tRNA 결합 부위를 포함한다. 아미노아실 부위 또는 A-부위는 들어오는 아미노아실-tRNA를 수용하며, 이는 이의 아미노산을 성장하는 펩티드 사슬에 제공한다. 또한, A-부위의 A 공간이 중요하다. 펩티딜 부위 또는 P-부위는 펩티딜-tRNA 복합체, 즉, 성장하는 펩티드 사슬의 일부인 이의 아미노산을 가진 tRNA를 수용한다. 출구 또는 E-부위는 tRNA가 이의 아미노산을 성장하는 폴리펩티드 사슬에 공여한 후 탈아실화된 tRNA를 수용한다.
1. 정의
"이성질 현상"은 동일한 분자 화학식을 갖지만 이들의 원자 결합의 특성 또는 순서 또는 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"로 불린다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 부분입체 이성질체라고 부르고, 서로 포갤 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체로 부른다. 4개의 다른 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 불린다.
"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄성의 2가지 거울상 이성질체 형태를 가지며 각각의 거울상 이성질체로서 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성의 각각의 거울상 이성질체 형태를 동일량으로 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 부른다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의 거울 이성질체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 개수이다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 각각의 부분입체 이성질체로서 또는 "부분입체 이성질체 혼합물"이라고 불리는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 부분이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특성화될 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서 배열을 언급한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 순위 규칙에 따라 순위가 매겨진다(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하 이성질체"는 이중 결합에 대해 회전이 방해받아 존재하게 되는 부분입체 이성질체를 의미한다. 이들 배열은 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 이들의 이름이 구별되며, 이들은 기들이 칸-인골드-프렐로그 규칙에 띠라 분자 내 이중 결합의 같은쪽 또는 반대쪽에 존재한다는 것을 나타낸다.
게다가, 본 출원에 논의되는 화합물은 이들의 모든 아트로프 이성질체(Atropic isomer)를 포함한다. "아트로프 이성질체"는 두 가지 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체 이성질체의 유형이다. 아트로프 이성질체는 중심 결합에 대해 큰 기의 회전의 방해에 의해 유발되는 제한된 회전에 의해 존재하게 된다. 이러한 아트로프 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술이 최근 진보된 결과, 선택된 경우에 2가지 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
본 개시의 일부 화합물은 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 또한 의도되는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. "호변 이성질체"는 그 구조가 원자의 배열에서 크게 상이하지만 쉽고 신속한 평형 상태로 존재하는 화합물을 언급한다. 본 개시의 화합물은 다양한 호변 이성질체로서 도식될 수 있다 것을 이해해야한다. 또한, 화합물이 호변 이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변 이성질체 형태는 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 의도된다는 것을 이해해야 하며, 화합물의 명명법은 어떤 호변 이성질체도 배제하지 않는다.
본 개시의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 전구 약물은 하나 이상의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 에놀과 이민 형태, 및 케토와 에나민 형태 및 기하 이성질체와 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 모든 호변 이성질체는 본 개시의 범위 내에 포함된다. 호변 이성질체는 용액 내에 호변 이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 대개 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 하나의 호변 이성질체가 기재될 수 있더라도, 본 개시는 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
호변 이성질체는 평형 상태로 존재하는 2가지 이상의 구조 이성질체 중 하나이며 한 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환된다. 이 반응은 결과적으로 인접하게 접합된 이중 결합의 이동에 의해 수반되는 수소 원자의 형식적인 이동을 일으킨다. 호변 이성질체화가 가능한 용액에서, 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달될 수 있다. 호변 이성질체의 정확한 비율을 온도, 용매, 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 결정된다. 호변 이성질체화에 의해 상호 전환 가능한 호변 이성질체의 개념은 호변 이성질 현상으로 불린다.
가능한 호변 이성질 현상의 여러 가지 형태 중, 두 가지가 보편적으로 발견된다. 케토-에놀 호변 이성질 현상에서, 전자와 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 글루코오스와 다른 당에 의해 나타나는 고리-사슬 호변 이성질 현상은 당 사슬 분자 내 알데히드 기(-CHO)가 동일한 분자 내 히드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하여 시클릭(고리 모양) 형태를 형성한 결과로서 일어난다.
호변 이성질체화는 염기: 1. 탈양성자화; 2. 비편재화 음이온(예를 들어, 에놀레이트)의 형성; 3. 음이온의 다른 부위에서 탈양성자화; 산: 1. 양성자화; 2. 편재화된 양이온의 형성; 3. 양이온에 인접한 다른 부분에서 탈양성자화에 의해 촉매된다.
통상적인 호변 이성질체 쌍은 케톤 - 에놀, 아미드 - 니트릴, 락탐 - 락팀, 헤테로시클릭 고리에서 아미드 - 이미드산 호변 이성질 현상(예를 들어, 핵염기 구아닌, 티민, 및 시토신에서), 아민 - 에나민 및 에나민 - 에나민을 포함한다. 하기 예는 예시적인 목적으로 포함되며, 본 개시는 예에 제한되지 않는다:
Figure pct00013
용어 "결정 다형체" 또는 "다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있으며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 대개 상이한 X선 회절 양상, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 전자적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 기타 인자는 한 결정 형태가 다른 결정 형태에 비해 우세하게 할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 명시된 원자, 대개 탄소, 산소, 또는 질소 원자 상의 하나 이상의 임의의 수소가 명시된 기로부터 선택된 것으로 치환된다는 것을 의미하며, 단 명시된 원자의 정상의 원자가를 초과하지 않는다는 것과 치환의 결과 안정한 화합물이 되게 한다. 치환기가 케토 또는 옥소(즉, =O)이면, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 본원에서 사용되는 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자(예를 들어, C=C, C=N, N=N 등) 사이에 형성된 이중 결합이다. 치환기는, 예를 들어, 히드록실, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환된 -(C1-9 알킬); -(C1-9 할로알킬); 할라이드; 히드록실; 카보닐[예를 들어, -C(O)OR, 및 -C(O)R]; 티오카보닐[예를 들어, -C(S)OR, -C(O)SR, 및 -C(S)R]; 할라이드, 히드록실, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환된 -(C1-9 알콕실); -OPO(OH)2; 포스포네이트[예를 들어, -PO(OH)2 및 -PO(OR')2]; -OPO(OR')R"; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)NR'R"; -C(NR')R"; 시아노; 니트로; 아지도; -SH; -S-R; -OSO2(OR); 설포네이트[예를 들어, -SO2(OH) 및 -SO2(OR)]; -SO2NR'R"; -SO2R를 포함할 수 있으며; 여기서 R, R' 및 R"의 존재는 H, -(C1-9 알킬), 1-3R"'로 경우에 따라 치환된 C6-10 아릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 이종원자를 갖고 1-3R"'로 경우에 따라 치환된 5-10원 헤테로아릴, 1-3R"'로 경우에 따라 치환된 C3-7 카보시클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 이종원자를 갖고 1-3 R"'으로부터 경우에 따라 치환된 3-8원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각 R"'는 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할라이드(예를 들어, F), 히드록실, -C(O)OR, -C(O)R,　 -(C1-6 알콕실), -NRR', -C(O)NRR', 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R 및 R'의 각 존재는 H 및 -(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환기는 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할라이드(예를 들어, F), 히드록실, -C(O)OR, -C(O)R,　 -(C1-6 알콕실), -NRR', -C(O)NRR', 및 시아노로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'의 각 존재는 H 및 -(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하고자 한다. 예를 들어, C1-4는 C1, C2, C3, 및 C4를 포함하고자 하고, C1-6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬 기를 포함하고자 하며, C1-8은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함하고자 한다. 알킬의 일부 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은, 에테닐 및 프로페닐과 같이, 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 사슬 및 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하고자 한다. 예를 들어, C2-6 알케닐은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하고자 하며 C2-8 알케닐은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함하고 한다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은, 에티닐 및 프로피닐과 같이, 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 사슬 및 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 포함하고자 한다. 예를 들어, C2-6 알키닐은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기를 포함하고자 하며 C2-8 알키닐은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 "알킬렌"은 디라디칼인, 즉 2개의 부착 지점을 갖는 모이어티를 포함하고자 한다. 이같은 알킬렌 모이어티의 비제한적인 예는 -CH2CH2-, 즉, 각 말단 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 공유 결합된 C2 알킬 기이다. 또한, 알킬렌 디라디칼은 "알킬레닐" 라디칼로 알려져 있다. 알킬렌 기는 하나 또는 여러 위치에서 포화 또는 불포화될 수 있다(예를 들어, -CH=CH- 또는 -C≡C- 소단위를 포함). 일부 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 9개 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 6개 탄소 원자, 1 내지 4개 탄소 원자, 또는 1 내지 2개 탄소 원자)를 포함한다. 알킬렌 기의 일부 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소-펜틸렌, sec-펜틸렌, 및 네오-펜틸렌을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸과 같은 포화 또는 불포화 비방향족 고리 기를 포함하고자 한다. C3-8 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 시클로알킬 기를 포함하고자 한다. 시클로알킬은 다중 스피로- 또는 융합된 고리를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 달리 명시되지 않는다면 하나 이상의 이종원자(예를 들어, O, N, S, 또는 Se)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3-8원 모노시클릭, 7-12원 비시클릭(융합되거나 가교되거나 스피로 고리), 또는 11-14원 트리시클릭 고리계(융합되거나 가교되거나 스피로- 고리)를 언급한다. 융합된 방향족 고리를 포함하는 헤테로시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리 형성 원자를 포함하는 임의의 고리 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 또는 2개 이종원자 및 하나 이상의 산화된 고리 일원을 갖는 모노시클릭 4-6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 이종원자 및 하나 이상의 산화된 고리 일원을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 4-10원 헤테로시클로알킬이다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로퓨라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다
용어 "경우에 따라 치환된 알킬"은 비치환된 알킬 또는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 명시된 치환기를 갖는 알킬을 언급한다. 상기 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴로 치환된 알킬(예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다. "알킬아릴" 모이어티는 알킬로 치환된 아릴(예를 들어, 메틸페닐)이다.
본원에서 사용된 "아민" 또는 "아미노"는 달리 명시되지 않는다면 비치환된 -NH2를 언급한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 수소 중 하나가 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 아미노 또는 -NH2 기, 즉, -NH(알킬)을 언급한다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노(즉, -NH(CH3)), 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 수소 2개 모두가 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 아미노 또는 -NH2 기, 즉, -N(알킬)2를 언급한다. 아미노 기 상에 알킬 기는 동일하거나 상이한 알킬 기일 수 있다. 알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노(즉, -N(CH3)2), 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-sec-부틸아미노, 디-tert-부틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(부틸아미노) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도 치환기를 언급한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소(예를 들어, -CvFwH2v -w+1, 여기서 v = 1 내지 3이고 w = 1 내지 (2v+1)) 둘 다를 포함하고자 한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 언급한다. 할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "할로알케닐"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 불포화 탄화수소 기 둘 다를 포함하고자 한다. 할로알킬의 예는 -CH=CHF, -CH=CHCl, -CH=CF2, -CH=CCl2, CH2CH=CHF, CH2CH=CHCl, CH2CH=CF2, 및 CH2CH=CCl2를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 가진 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기를 언급한다. C1-6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하고자 한다. C1-8 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 알콕시 기를 포함하고자 한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시, n-헵톡시, 및 n-옥톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알킬티오"는 황 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자를 가진 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기를 언급한다. C1-6 알킬티오는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬티오 기를 포함하고자 한다. C1-8 알킬티오는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 알킬티오 기를 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 방향족성을 가진 기로 "접합"되거나 적어도 하나의 방향족 고리를 가진 다중고리 계를 포함하고 고리 구조 내에 이종원자를 전혀 포함하지 않는다. 아릴은 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐)일 수 있다. 용어 "Cn-m 아릴"은 n 내지 m개 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 언급한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 10개 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.
본원에서 사용되는 용어 "방향족 헤테로사이클", "방향족 헤테로시클릭" 또는 "헤테로아릴" 고리는 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자, 예를 들어, 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개 이종원자로 이루어진 안정한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미하고자 한다. 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 또는 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리의 경우, 두 개의 고리 중 하나만은 방향족이어야 하지만(예를 들어, 2,3-디히드로인돌), 둘 다 일 수 있다(예를 들어, 퀴놀린). 두번째 고리는 또한 헤테로사이클에 대해 상기에 정의된 바와 같이 융합되거나 가교될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR 여기서, r은 H이거나 정의된 바와 같은 또 다른 치환기). 질소 및 황 이종원자는 경우에 따라 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 특정 화합물에서, 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 많아야 1이다.
방향족 헤테로사이클, 방향족 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조옥사디아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 시놀리닐, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 이미다졸로닐, 1H-인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸벤즈트리아졸릴, 메틸퓨라닐, 메틸이미다졸릴, 메틸티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피리딜, 피리미디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸로피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 알킬 기가 하나 이상의 OH 기로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 히드록시알킬 기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자를 갖는 치환기, 즉, C≡N을 의미한다.
본원에서 사용되는 "옥소"는 "=O" 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 적정한 이익/위험 비율에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 이의 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 언급한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 모화합물 또는 이의 호변 이성질체가 모화합물 또는 이의 호변 이성질체의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형되는 개시된 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 유도체를 언급한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기의 무기염류 또는 유기산 염, 예를 들어, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들어, 카복실산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된, 모화합물, 또는 이의 호변 이성질체의 통상적인 비독성 염 또는 4가 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아사닐산, 헥실레조신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈라투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 및 톨루엔 설폰산으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모화합물 또는 이의 호변 이성질체로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990))에서 확인된다.
전구 약물이 약제의 여러 바람직한 특성(예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시킨다고 알려져 있기 때문에, 본 개시의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 전구 약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 개시는 현재 청구하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 전구 약물, 상기의 전달 방법, 및 상기를 포함하는 조성물을 포함하고자 한다. "전구 약물"은 상기 전구 약물이 포유동물 피험체에 투여될 때 본 개시의 활성의 모약물을 생체 내에서 방출하는 공유 결합된 임의의 담체를 포함하고자 한다. 본 개시의 전구 약물은 화합물 또는 이의 호변 이성질체에 존재하는 작용 기를 변형시켜 변형된 작용 기가 통상의 조작으로 또는 생체 내에서 절단되어 모화합물 또는 이의 호변 이성질체를 방출하거나, 형성하거나, 생산하는 방식으로 제조될 수 있다. 전구 약물은 히드록시, 아미노, 또는 설프히드릴 기가 임의의 기에 결합되어 포유동물 피험체에 투여될 때 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 설프히드릴 기를 각각 형성하도록 절단되는 화합물의 전구 약물 또는 호변 이성질체를 생산하는 본 개시의 화합물 또는 이의 호변 이성질체를 포함한다. 전구 약물의 예는 본 개시의 화합물에서 알코올의 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체 및 아민 작용 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화에 견딜 정도로 충분히 강력한 화합물을 나타내고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 외과적 또는 침습척 의료 절차를 받는 인간 또는 동물(동물일 경우, 더 전형적으로 포유동물) 피험체를 의미한다. 상기 환자 또는 피험체는 외과적 절차 또는 침습적 의료 절차로 인한 감염의 치료 방법, 이의 위험의 감소 방법 또는 예방 방법을 필요로 한다고 간주할 수 있다. 상기 환자 또는 피험체는 또한 수술 전후 예방을 필요로 한다고 간주할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 감염을 치유 또는 개선하기 위한 치료적 개입을 제공하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, "치료"는 치료 목적을 위해 본원에서 제공되는 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 언급한다. 용어 "치료 조치"는 질환에 이미 걸린 환자에게 치료를 시행하여 치료적으로 유익한 효과, 예를 들어, 기존 증상의 개선, 증상의 기저 대사 원인의 개선, 장애의 추가의 발생의 지연 또는 예방, 및/또는 발생할 것이거나 발생할 것으로 예상되는 증상의 중증도의 감소를 일으키는 것을 언급한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방"은, 예를 들어, 환자 또는 피험체가 감염되기 쉽거나 감염에 걸릴 위험에 있을 때, 감염의 발생을 완전히 또는 거의 완전히 정지시키는 것을 의미한다. 예방은 또한 감염의 억제, 즉 발생의 저지를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "~의 위험의 감소"는, 예를 들어, 환자 또는 피험체가 감염되기 쉽거나 감염에 걸릴 위험에 있을 때, 감염이 발생할 가능성 또는 확률을 낮추는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "불포화"는 적어도 하나의 불포화 정도(예를 들어, 적어도 하나의 다중 결합)를 갖는 화합물을 언급하며 부분적 및 완전한 불포화 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 단독 또는 항미생물제와 함께 투여될 때 효과적인 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물(화합물 및/또는 이의 호변 이성질체, 및/또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 조합을 포함)의 양을 언급한다. 예를 들어, 유효량은 생물학적 활성, 예를 들어, 항미생물 활성, 항세균 활성, 항진균 활성, 항바이러스 활성, 또는 항기생충 활성과 같은 항감염 활성을 유발하기에 충분한, 수여 환자 또는 피험체에게 제공되는 조성물, 제제, 또는 의료 장치에 존재하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 양을 언급한다.
용어 "예방 유효량"은 단독 또는 항미생물제와 함께 투여될 때 예방에 효과적인 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물(또한, 화합물 및/또는 이의 호변 이성질체, 및/또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 조합을 포함)의 양을 의미한다. 예를 들어, 예방 유효량은 외과적 절차 또는 침습적 의료 절차로 인한 감염을 예방하거나 이의 위험을 감소시키기에 충분한, 수여 환자 또는 피험체에게 제공되는 조성물, 제제, 또는 의료 장치에 존재하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 양을 언급한다.
명세서에서, 단수 형태는 본문에서 달리 명백하게 명시하지 않는다면 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 본 명세서가 조절할 것이다. 본원에서 사용되는 "포유동물"은 인간 및 비인간 환자를 언급한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 단독 또는 항미생물제와 함께 투여될 때 효과적인 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물(또한, 화합물 및/또는 이의 호변 이성질체, 및/또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 조합을 포함)의 양을 언급한다. 예를 들어, 치료 유효량은 생물학적 활성, 예를 들어, 항미생물 활성, 항진균 활성, 항바이러스 활성, 항기생충 활성, 항설사 활성, 및/또는 항증식 활성을 유발하기에 충분한 양으로 수여 환자 또는 피험체에게 제공되는 조성물, 제제, 또는 의료 장치에 존재하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 양을 언급한다. 한 측면에서, 화합물 및/또는 이의 호변 이성질체, 및/또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 조합은 상승작용적 조합이다. 예를 들어, 문헌(Chou and Talalay, Adv . Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984))에 의해 본원에서 기재된 상승작용은 조합으로 투여될 때 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 효과가 단일 제제로 단독으로 투여될 때 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 상가효과보다 훨씬 클때 일어난다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 차선의 농도에서 가장 명백하게 증명된다. 상승작용은 각각의 성분과 비교하여 조합의 독성의 감소, 항증식 및/또는 항감염 효과의 증가, 또는 일부 다른 유익한 효과의 면에서 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 ESBL은 확장된 범위의 베타-락타마아제이다. 용어 KPC는 클레브지엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia) 카바페네마아제이다.
본원에서 사용되는 용어 급성 세균 피부 및 피부 구조 감염(ABSSSI: acute bacterial skin and skin structure infection)은 상호 호환적으로 사용되어온 복합성 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI: complicated skin and skin structure infection) 및 복합성 피부 및 연조직 감염(cSSTI: complication skin and soft tissue infection)을 포함한다. 용어 비복합성 피부 및 피부 구조 감염(uCSSSI: ucomplicated SSSI) 및 비복합성 피부 및 연조직 감염(uCSSTI: uncomplicated SSTI)은 상호 호환적으로 사용되어 왔다.
본원에서 사용되는 용어 "종(spp.)"은 종(species)의 약어이다.
본원에서 사용되는 용어 "본 개시의 화학식" 또는 "본원에 개시된 화학식"은화학식 A, B, B-1, B-2, C, C-1, C-2, I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ig, Ih, Ii, Il, Im, In, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IV, V, VI, 및 VII 중 하나 이상의 화학식을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "본 개시의 화합물" 또는 "본원에 개시된 화합물"은 본 개시의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 명백하게 개시된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 모든 퍼센트 및 비율은 달리 명시하지 않는다면 중량에 의한다.
명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 구성요소를 갖거나, 포함하는(containing, 또는 comprising) 것으로 기재되거나, 공정이 특정 공정 단계를 갖거나 포함하는(containing, 또는 comprising) 것으로 기재되는 경우, 본 개시의 조성물이 또한 열거된 구성요소로 필수적으로 이루어지거나, 이루어진다는 것과 본 개시의 공정이 열거된 공정 단계로 필수적으로 이루어지거나, 이루어진다는 것으로 고려된다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 조치를 취하는 순서는 본 발명이 실시 가능하기만하면 중요하지 않다. 게다가, 2개 이상의 단계 또는 조치가 동시에 수행될 수 있다.
2. 본 개시의 화합물
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00014
상기 식에서,
Figure pct00015
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, NR11, 또는 S(O)p이고;
W는 N(R5) 또는 C(R5)(R5')이고;
R1은 H, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R5'는 H이거나;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
W가 N(R5)일 때, R6 및 W는 W를 연결하는 Z 원자와 R6이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
각 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -NH2이고;
각 R8은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -NHC(NH)NH2, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R10은 독립적으로 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
R11은 H, -NHC(NH)NH2, -C(O)H, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 -OH, (C1-C3) 알콕시, -NH2, 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R12는 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
R13'는 H 또는 -CH3이고;
n은 1 또는 2이고;
각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H 또는 F이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, F, I, 또는 -NO2이다.
화합물 (A)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)(C1-C3 알킬), 또는 -CH2NH2이고, R5가 H 또는 CH3이면, R6은 CH3, -CH=CH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH 또는 하기 화학식의 기가 아니고:
Figure pct00016
;
Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)CH3, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NH2 또는 하기 화학식의 기이면:
Figure pct00017
Figure pct00018
;
R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않고:
Figure pct00019
;
Z가 O이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2이고, R5가 H이면, R6은 하기 화학식의 기가 아니다:
Figure pct00020
.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물이 아니다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 갖는다:
Figure pct00080
상기 식에서,
Figure pct00081
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, NR11, 또는 S(O)p이고;
R1은 H, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이거나;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
-(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
각 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -NH2이고;
각 R8은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R10은 독립적으로 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
R11은 H, -NHC(NH)NH2, -C(O)H, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 -OH, (C1-C3) 알콕시, -NH2, 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R12는 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
R13'는 H 또는 -CH3이고;
n은 1 또는 2이고;
각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 Cl 또는 -OCF3이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R11은 H이고;
R13은 -CH3이고;
R13'는 H이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)CH3, -(CH2)nOH, -CH2S(O)2NH2, -CH2NHCH2CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이면, R6은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2NH2NH2, 또는 -CH=CH2가 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, CH2NHC(NH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2OH, -CH2S(O)2NH2, CH2NHCH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NH2, 또는 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00082
;
여기서 임의의 한 화학식은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2,
Figure pct00083
이고;
여기서, 상기 구조 내 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
R6은
Figure pct00084
이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R1은 H이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 또는 -CH(OH)헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R1은 H이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 할로알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 하기 화학식의 기이고:
Figure pct00085
;
여기서, (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 및 임의의 한 화학식은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z가 NH이고 X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)NH2, 또는 -CH2NH2이면, R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않는다:
Figure pct00086
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00087
이 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z가 NH이고 X가 하기 화학식 중 임의의 하나이면:
Figure pct00088
Figure pct00089
;
R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않는다:
Figure pct00090
.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure pct00091
.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
X는
Figure pct00092
이고;
여기서, 상기 구조 내 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R1은 H이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z는 O이고;
W는 CH2이고;
R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -(CH2)nOH, -CH2NHC(NH)NH2, CH2NH2, CH2NH헤테로아릴, CH2N((C1-C3) 알킬)2, 또는 -CH2NHC(=NH) (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z는 O이고;
W는 CH2이고;
R6은 CH3, -CH=CH2, CH2F, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2-N(CH3)2, -CH2NHC(=NH)CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH2티아졸, -CH2NH2이미다졸 또는 -CH2NH2피리딘이고, 여기서 상기 피리딘은 적어도 하나의 F로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
X가 -CH2NHC(NH)NH2이면, R6은 하기 화학식의 기가 아니다:
Figure pct00093
.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z는 O이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
-(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z는 CH2이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
-(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z는 NH이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
-(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
단, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 H, (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아니다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
X는 -CH2NH2 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고;
Z는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 -CH2NHC(NH)헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, 또는 -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, X는 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된 -CH(OH)헤테로아릴이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, X는
Figure pct00094
이고; 여기서, 각각은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -Cl이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -Cl 또는 -CF3이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -Cl, 또는 -OCF3이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -Cl 또는 -SCF3이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R1은 H이고, R3은 H이고 R4는 H이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, Z는 NH이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, Z는 O이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, Z는 CH2이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R3은 H이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, W는 NR5이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, W는 CHR5이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고; X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 또는 -CH(OH)헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R6은 -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, 또는 -(CH2)nNH2이다.
화학식 (A)또는 화학식(I)의 일부 실시양태에서, R6은
Figure pct00095
,
Figure pct00096
이고; 여기서, 상기 구조 내 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R6은
Figure pct00097
이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -NHC(NH)NH2, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -N((C1-C3) 알킬)2; -C(=NH)-(C1-C3) 알킬; -C(=NH)(NH2); (C1-C3) 히드록시알킬; -NH2C(=NH)NH2, -NH2C(=NH)(C1-C3) 알킬, -(C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, 또는 -NH-헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH, -NHC(=NH)NH2 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 -NHC(NH)NH2, -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -N((C1-C3) 알킬)2; -C(=NH)-(C1-C3) 알킬; -C(=NH)(NH2); (C1-C3) 히드록시알킬; -NH2C(=NH)NH2; 또는 -NH2C(=NH)(C1-C3) 알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 H, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -N((C1-C3) 알킬)2; -C(=NH)-(C1-C3) 알킬; -C(=NH)(NH2); (C1-C3) 히드록시알킬; -NH2C(=NH)NH2; 또는 -NH2C(=NH)(C1-C3) 알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 -CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 -(C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, 또는 -NH-헤테로아릴이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 -OH, -NHC(=NH)NH2, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R9는 H, -CH=CH2, -NH2, -N(CH3)2; -C(=NH)(CH3); -C(=NH)(NH2); -CH2CH2OH; -NH2C(=NH)NH2, -NH2C(=NH)CH3, -CH2-이미다졸, -NH-이미다졸리딘, -CH2-NHC(=NH)NH2, 또는 -CH2NH2이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R11은 H이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R11은 H 또는 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R11은 H 또는 CH3이다.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나를 갖는다:
Figure pct00098
.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서,
Z가 NH이고, X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)(C1-C3 알킬) 또는 -CH2NH2이고, R5가 H 또는 CH3이면, R6은 CH3, -CH=CH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH 또는 하기 화학식의 기가 아니고:
Figure pct00099
;
Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)CH3, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 하기 화학식의 기이면:
Figure pct00100
Figure pct00101
;
R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않고:
Figure pct00102
;
Z가 O이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2이고, R5가 H이면, R6은 하기 화학식의 기가 아니다:
Figure pct00103
.
화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 표 1에 열거된 화합물 1, 3-78, 81-92, 96, 97, 106-111, 119, 120, 123, 127, 128, 132-135, 137, 138, 143, 150-153 중 임의의 하나로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시는 화학식 B의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00104
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -NHS(O)2(C1-C3) 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
Z는 O, CH2, 또는 NR11이고;
R1은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, -S(C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
R3은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R5는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 적어도 하나의 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, -OH, -S(O)2NH2, C(O)NH2, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, 또는 -N((C1-C3) 알킬)2로 경우에 따라 치환되고;
R11은 H 또는 (C1-C4) 알킬이고;
각 R12는 할로겐, (C1-C3) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, -N((C1-C3) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R14는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(=NH)NH2 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(=NH)NH2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(NH)CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(O)NH2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, X는 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00105
.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, Z는 O 또는 NR11이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, Z는 O 또는 NH이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, Z는 O이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, Z는 NR11이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, Z는 NH이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, 또는 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R1은 F 또는 Cl이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R1은 H이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R2는 Cl 또는 -OCF3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R2는 Cl 또는 -SCF3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R2는 Cl이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, 또는 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R3은 F 또는 Cl이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R3은 H이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R5는 H, -CF3; -CHF2; -CH2OH; -CH=CH2; 또는 -CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH(C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 알킬렌-N((C1-C3) 알킬)2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, RG는 CH3, CH=CH2, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2-NH-에틸, 또는 -CH2-N(CH3)2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2 또는 -CH2-NHC(NH)CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-NHC(NH)CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, RG는 CH3, CH=CH2, CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2-NH-에틸, 또는 -CH2-N(CH3)2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R11은 H 또는 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R11은 H 또는 CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R11은 H이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R13은 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-(C1-C3) 알콕시, 또는 (C1-C3) 히드록시알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R13은 CH3, CH=CH2, 시클로프로필, -CH2F, CH2OCH3, 또는 -CH2OH이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R13은 시클로프로필이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R13은 -CH=CH2, -CH2F, CH2OCH3 , 또는 -CH2OH이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R13은 CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R14는 H 또는 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R14는 H이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R14는 CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서, R13은 CH3이고 R14는 CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z는 O 또는 NH이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 이미다졸리디논이고;
R1은 H이고;
R2는 할로겐, CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH(C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 알킬렌-N((C1-C3) 알킬)2이고;
R13은 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-(C1-C3) 알콕시, 또는 (C1-C3) 히드록시알킬이고;
R14는 H 또는 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z는 O 또는 NH이고;
X는 -NHC(=NH)NH2 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이고;
R1은 H이고;
R2는 Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
RG는 CH3, CH=CH2, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2-NH-에틸, 또는 -CH2-N(CH3)2이고;
R13은 CH3, CH=CH2, 시클로프로필, -CH2F, CH2OCH3, 또는 -CH2OH이고;
R14는 H 또는 CH3이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z는 NH이고;
X는 -NHC(=NH)NH2이고;
R1은 H이고;
R2는 Cl이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
RG는 (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH2, 또는 (C1-C3) 알킬렌-NH(C1-C3) 알킬이고;
R13은 (C1-C3) 알킬이고;
R14는 H이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
RG는 -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 또는 -CH2-NH-에틸이고;
R13은 CH3이고;
R14는 H이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이고, R5가 H 또는 (C1-C3) 알킬이면,
RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NH2, 또는 -(C1-C3) 히드록시알킬이 아니다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2이고, R5가 H이면,
RG는 CH3, CH=CH2, CH2NH2, -CH2CH2NH2, CH2CH2OH, 또는 CH2OH가 아니다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z는 NH이고, X는 -NHC(NH)NH2이고,
RG는 (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, 또는 (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z는 NH이고, X는 -NHC(NH)NH2이고,
RG는 (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, 또는 (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z는 O이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -NHS(O)2(C1-C3) 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R2는 할로겐 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-NH2, 또는 (C1-C3) 알킬렌-N((C1-C3) 알킬)2이고;
R13은 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-(C1-C3) 알콕시, 또는 (C1-C3) 히드록시알킬이고;
R14는 H 또는 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (B)의 일부 실시양태에서,
Z는 O이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 이미다졸리디논이고;
R2는 Cl 또는 -OCF3이고,
R3은 H이고;
R5는 H이고;
RG는 CH3, CH=CH2, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 또는 -CH2-N(CH3)2이고;
R13은 CH3, CH=CH2, 시클로프로필, -CH2F, CH2OCH3 또는 -CH2OH이고;
R14는 H 또는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (B)의 화합물은 하기 화학식 B-1을 갖는다:
Figure pct00106
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, R13은 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, R13은 CH3이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 적어도 하나의 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, -OH, -S(O)2NH2, C(O)NH2, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, 또는 -N((C1-C3) 알킬)2로 경우에 따라 치환되고;
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NH2, 또는 -(C1-C3) 히드록시알킬이 아니다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 CH3, CH=CH2, CH2NH2, -CH2CH2NH2, CH2CH2OH, 또는 CH2OH가 아니다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, 또는 (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, 또는 (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, -CH2-S(O)2NH2, 또는 -CH2-C(O)NH2이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2-S(O)2NH2, 또는 -CH2-C(O)NH2이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-NHC(NH)CH3이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-S(O)2NH2이다.
화학식 B-1의 일부 실시양태에서, RG는 -CH2-C(O)NH2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (B)의 화합물은 하기 화학식 B-2를 갖는다:
Figure pct00107
상기 식에서, RG, X, R2, R13 및 R14는 화학식 (B)에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (B)의 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나를 갖는다:
Figure pct00108
상기 식에서, RG, R2, R13, 및 R14는 화학식 (B)에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 B의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 4, 13, 15, 30, 57, 61, 67, 및 107 중 어느 하나로부터 선택된다.
화학식 B의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 59, 64, 66, 68, 71, 72, 132, 및 135 및 표 1a에 열거된 화합물 159-178 중 어느 하나로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 C의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 제공한다.
Figure pct00109
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3) 알킬, 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이고;
Z는 O, CH2 또는 NR11이고;
R1은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, -S(C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
R3은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R5는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
RA는 헤테로아릴, (C1-C3) 알킬렌-NH-헤테로아릴, 또는 (C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴이고, 이들 각각은 적어도 하나의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R11은 H 또는 (C1-C3) 알킬이고;
각 R12는 할로겐, (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, -N((C1-C3) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
R14는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(NH)NH2이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, Z는 O 또는 NH이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, Z는 O이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, Z는 NH이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R1은 H이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R2는 Cl 또는 F이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R2는 Cl이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R3은 H이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, RA는 (C1-C3) 알킬렌-NH-헤테로아릴, 또는 (C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, RA는 (C1-C3) 알킬렌-NH-헤테로아릴이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, RA는 CH2-NH-헤테로아릴이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, RA는 (C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, RA는 CH2-헤테로아릴 또는 CH2CH2-헤테로아릴이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, RA는 하기 식 중 어느 하나의 기이다:
Figure pct00110
,
여기서, 각 화학식은 1-4개의 R12로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R13은 (C1-C3) 알킬이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R13은 CH3이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, R14는 H이다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, Z가 NH이고 X가 -NHC(NH)NH2이면, RA는 하기 화학식의 기가 아니고:
Figure pct00111
;
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, Z가 O이고 X가 -NHC(NH)NH2이면, RA는 하기 화학식의 기가 아니다:
Figure pct00112
.
일부 실시양태에서, 화학식 (C)의 화합물은 하기 화학식 C-1을 갖는다:
Figure pct00113
상기 식에서, RA 및 R13은 화학식 (C)에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (C)의 화합물은 하기 화학식 C-2를 갖는다:
Figure pct00114
상기 식에서, RA 및 R13은 화학식 (C)에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 7, 14, 21, 24, 25, 33, 36, 37-40, 45-51, 54-56, 58, 62, 63, 65 및 106 중 어느 하나로부터 선택된다.
화학식 (C)의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 60, 75 및 76 중 어느 하나로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00115
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
-(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 CH2아릴이고;
Figure pct00116
는 단일 또는 이중 결합이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, R5가 메틸이고 R6이 H이면, X는 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2가 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00117
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2이고, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
Figure pct00118
는 단일 또는 이중 결합이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Ic)을 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00119
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
Figure pct00120
는 단일 또는 이중 결합이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Id)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00121
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
Figure pct00122
는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Ie)를 갖는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00123
상기 식에서,
X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C2-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00124
이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식e (If) 또는 (Ig) 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00125
, 또는
Figure pct00126
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Ih) 또는 (Ii) 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00127
, 또는
Figure pct00128
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Il)을 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00129
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, R5가 메틸이고 R6이 H이면, X는 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2가 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (Im)을 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00130
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (In)을 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다:
Figure pct00131
상기 식에서,
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 특징으로 한다:
Figure pct00132
상기 식에서,
X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH이고;
Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
R5'는 H 또는 -CH3이고;
R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
R60은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R101은(C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (IIa)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00133
상기 식에서,
X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH이고;
Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
R5'는 H 또는 -CH3이고;
R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
각 R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (IIb)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00134
상기 식에서,
X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
R5'는 H 또는 -CH3이고;
R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
각 R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (IIc)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00135
상기 식에서,
X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
R5'는 H 또는 -CH3이고;
R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
각 R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (IId)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00136
상기 식에서,
X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
R5'는 H 또는 -CH3이고;
R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
R60은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
각 R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (IIe) 또는 (IIf)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00137
, 또는
Figure pct00138
상기 식에서,
X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
R5'는 H 또는 -CH3이고;
R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
각 R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00139
상기 식에서, X', R6', R5', 및 R50은 화학식 II에 대해 본원에서 기재된 바와 같다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00140
상기 식에서,
R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -N((C1-C3) 알킬)2; -C(=NH)-(C1-C3) 알킬; -C(=NH)(NH2); (C1-C3) 히드록시알킬; (C1-C3) 알킬렌-NH2C(=NH)NH2, -NH2C(=NH)NH2, 또는 -NH2C(=NH)(C1-C3) 알킬이고;
RC는 H, (C1-C7) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 아미노알킬, (C1-C7) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, -NH2, -CH2NH2, 또는 -C(=NH)NH2이고;
RD는 H, (C1-C7) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 아미노알킬, (C1-C7) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, -NH2, -CH2NH2, 또는 -C(=NH)NH2이다.
한 측면에서, 본 개시는 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00141
상기 식에서,
R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -N((C1-C3) 알킬)2; -C(=NH)-(C1-C3) 알킬; -C(=NH)(NH2); (C1-C3) 히드록시알킬; (C1-C3) 알킬렌-NH2C(=NH)NH2, -NH2C(=NH)NH2, 또는 -NH2C(=NH)(C1-C3) 알킬이고;
RD는 H, (C1-C7) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 아미노알킬, (C1-C7) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, -NH2, -CH2NH2, 또는 -C(=NH)NH2이고;
R13은 (C1-C3) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, 및 (C1-C4) 히드록시알킬로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 특징으로 한다:
Figure pct00142
상기 식에서,
각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH2이고;
R70은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
R80은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (IIIa)를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00143
상기 식에서,
각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH2이고;
R70은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 특징으로 한다:
Figure pct00144
상기 식에서,
W는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R9'는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -OH, 또는 -NH2이고;
R130은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
R130'는 H 또는 -CH3이다.
화학식 (IV)의 한 실시양태에서, W는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고; R2는 -Cl 또는 -OCF3이고; R9'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -OH, 또는 -NH2이고; R130은 -CH3, 또는 -CH2OH이고; R130'는 H이다. 화학식 (IV)의 또 다른 실시양태에서, W는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고; R2는 -Cl 또는 -OCF3이고; R9'는 H이고; R130은 -CH3, 또는 -CH2OH이고; R130'는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 특징으로 한다:
Figure pct00145
상기 식에서,
W'는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R9'는 H 또는 (C1-C3) 알킬이고;
R140은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
R140'는 H 또는 -CH3이다.
화학식 (V)의 한 실시양태에서, W'는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고; R2는 -Cl 또는 -OCF3이고; R9'는 (C1-C3) 알킬이고; R140은 -CH3, 또는 -CH2OH이고; R140'는 H이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 특징으로 한다:
Figure pct00146
상기 식에서,
G는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
R90은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고;
R91은 H 또는 -CH3이다.
화학식 (VI)의 한 실시양태에서, R2는 -Cl 또는 -OCF3이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 특징으로 한다:
Figure pct00147
상기 식에서,
W'는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고;
각 J는 독립적으로 CH2 또는 NH이고;
R150은 -H 또는 -C(NH)NH2이고;
R9'는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -OH, 또는 -NH2이고;
t는 0, 1, 2, 또는 3이고;
u는 0 또는 1이다.
화학식 (VII)의 한 실시양태에서, W'는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고; 각 J는 독립적으로 CH2 또는 NH이고; R150은 H 또는 -C(NH)NH2이고; R9'는 H이고; t는 0, 1, 2, 또는 3이고; u는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00148
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이거나;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
R13은 -CH3 또는 -CH2OH이고;
R13'는 H이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00149
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이거나;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
R13은 -CH3이고;
R13'는 H이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00150
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이거나;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
-(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
R13은 -CH3이고;
R13'는 H이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 H가 아니다.
다른 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00151
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 H, (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00152
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2,
Figure pct00153
Figure pct00154
이고,
여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, -NH2, 또는 -NHR10이고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 CH2아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00155
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00156
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00157
이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
R1은 H이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H이고;
R4는 H이고;
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 또는 -NH2이고;
각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00158
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 O이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00159
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 -CH2이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
Figure pct00160
는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
Z는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 H 또는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
-(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이고;
R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이다.
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
단, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 H, (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것으로, 식에서,
X는 -CH2NH2 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고;
Z는 NH이고;
R1은 H 또는 -NO2이고;
R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
R3은 H 또는 -NO2이고;
R4는 -NO2이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R6은 H이다.
임의의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ig, Ih, Ii, Il, Im, In, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IV, V, VI, 및 VII의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물은 적용 가능한 경우 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 또는 -CH(OH)헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00161
Figure pct00162
이고, 여기서, 각 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 NH이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -NO2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -Cl이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -OCF3이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -NO2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -NO2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -CH3이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R7은 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -NH2이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 (C1-C3) 알킬, F, Cl, 옥소, 또는 -NH2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R8은 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R9는 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, 또는 -NH 헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R10은 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서,
Figure pct00163
는 이중 결합이다. 상기 화학식의 일부 실시양태에서,
Figure pct00164
는 단일 결합이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, p는 0이다. 또 다른 실시양태에서, p는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 H가 아니다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6은 H이면, R4는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아니다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C2-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00165
이고, 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z가 NH일 때, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Z가 NH일 때, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C2-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00166
이고, 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 -CH2NHC(NH)헤테로아릴이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, X는 -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00167
이고, 여기서 각각은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, X는 -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00168
이고, 여기서 각각은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R2는 -Cl이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R1은 H이고, R3은 H이고, R4는 H이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z는 NH이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 -CH2NHC(NH)헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00169
_
Figure pct00170
Figure pct00171
이고, 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R6은 -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, 또는 -(CH2)nNH2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R6은
Figure pct00172
,
Figure pct00173
Figure pct00174
이고, 여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6이 함께 (C5-C6) 시클로알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아니다. 또 다른 실시양태에서, R5 및 R6이 함께 (C5-C6) 시클로알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C2-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴,
Figure pct00175
Figure pct00176
이고, 여기서 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, X'는 -NHC(NH)NH2이다. 또 다른 실시양태에서, X'는 -NHC(NH)CH3이다. 또 다른 실시양태에서, X'는 -NH헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, X'는 헤테로아릴이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Y'는 CH2 또는 NH이다. 또 다른 실시양태에서, Y'는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Y'는 NH이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, Z'는 O, NH, 또는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Z'는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Z'는 NH이다. 또 다른 실시양태에서, Z'는 CH2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R5'는 H 또는 -CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R5'는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R5'는 -CH3이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C2) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 1 내지 3개의 R101로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R50은 H 또는 -C(NH)NH2이다. 또 다른 실시양태에서, R50은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R50은 H 또는 -C(NH)NH2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R60은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R60은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R60은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 (C1-C5) 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R60은 (C1-C2) 알킬 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 (C1-C5) 알킬이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, r은 0, 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, r은 0이다. 또 다른 실시양태에서, r은 1이다. 또 다른 실시양태에서, r은 2이다. 또 다른 실시양태에서, r은 3이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, s는 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1이다.
또 다른 실시양태에서, r은 0이고 s는 0이다. 또 다른 실시양태에서, r은 3이고 s는 1이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R70은 H 또는 -C(NH)NH2이다. 또 다른 실시양태에서, R70은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R70은 -C(NH)NH2이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, R80은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R80은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R80은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C5) 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R80은 (C1-C2) 알킬 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 (C1-C5) 알킬이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, o는 0, 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, o는 0이다. 또 다른 실시양태에서, o는 1이다. 또 다른 실시양태에서, o는 2이다. 또 다른 실시양태에서, o는 3이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, q는 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1이다.
상기 화학식의 일부 실시양태에서, o는 0이고 q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, o는 3이고 q는 1이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 표 1 또는 표 1a에서 어느 한 화합물에 따른화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다.
표 1:
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
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일부 실시양태에서, 본 개시는 리보솜에 결합하는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 리보솜은 세균 리보솜이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물 및 화합물의 전달 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 질환 상태의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 피험체에서 미생물 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물로서, 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 피험체에서 미생물 감염을 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물로서, 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 피험체에서 미생물 감염의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물로서, 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 피험체에서 미생물 감염의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물로서, 본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 예방하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 개시를 지연시키는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어, 상기 미생물 감염이 하기 미생물 중 하나 이상에 의해 유발되는 것인 방법에 관한 것이다: 아시네토박터 종(Acinetobacter spp .)(아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanni )), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis ), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis ), 박테로이데스 오바투스(Bactroides ovatus ), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron ), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 시트로박터 프레운디(Citrobacter freundii), 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri), 클로스트리듐 클로스트리디오포르메(Clostridium clostridioforme), 클로스트리듐 페르프린젠스(Clostridium perfringens), 엔테로박터 에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아세(Enterobacter cloacae ), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis ), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .)(반코마이신 감수성 및 내성 단리체), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)(ESBL 및 KPC 생산 단리체 포함), 유박테리움 렌툼(Eubacterium lentum ), 푸소박테리움(Fusobacterium) 종, 헤모필루스 인플루엔제(Haemophilus Influenzae)(베타-락타마아제 양성 단리체 포함), 헤모필루스 파라인플루엔제(Haemophilus parainfluenzae ), 클레브지엘라 뉴모니에(ESBL 및 KPC 생산 단리체 포함), 클레브지엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca )(ESBL 및 KPC 생산 단리체 포함), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophilia), 모락셀라 카탈리스(Moraxella catarrhalis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii ), 마이코플라즈마 종(Mycoplasma spp .), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp .), 포르피로모나스 아사카롤리티카(Porphyromonas asaccharolytica), 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 스트렙토코커스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린 감수성 및 내성 단리체), 스태필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)(메티실린 감수성 및 내성 단리체), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 콘스텔라투스(Streptococcus constellatus), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae )(페니실린 감수성 및 내성 단리체), 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes ), 또는 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes).
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어, 상기 감염이 아시네토박터 종(아시네토박터 바우마니), 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 오바투스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 박테로이데스 유니포르미스, 박테로이데스 불가투스, 시트로박터 프레운디, 시트로박터 코세리, 클로스트리듐 클로스트리디오포르메, 클로스트리듐 페르프린젠스, 엔테로박터 에로게네스, 엔테로박터 클로아세, 엔테로코커스 페칼리스, 엔테로코커스 종, 에쉐리키아 콜라이, 유박테리움 렌툼, 푸소박테리움 종, 헤모필루스 인플루엔제, 헤모필루스 파라인플루엔제, 클레브지엘라 뉴모니에, 클레브지엘라 옥시토카, 레지오넬라 뉴모필라, 모락셀라 카탈리스, 모르가넬라 모르가니, 마이코플라즈마 종, 펩토스트렙토코커스 종, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 프레보텔라 비비아, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 스투아르티, 슈도모나스 에루지노사, 세라티아 마르세센스, 스트렙토코커스 안지노수스, 스태필로코커스 아우레우스, 스태필로코커스 에피더미디스, 스테노트로포모나스 말토필리아, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 콘스텔라투스, 스트렙토코커스 뉴모니에, 스트렙토코커스 파이오제네스, 및 스트렙토코커스 파이오제네스로부터 선택된 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이들을 수반하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 상기 감염이 스태필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니에, 엔테로코커스 종, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 파이오제네스, 및 스태필로코커스 에피더미디스로부터 선택된 하나 이상의 호기성 및 조건성 그람 양성 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 상기 감염이 에쉐리키아 콜라이, 헤모필루스 인플루엔제, 클레브지엘라 뉴모니에, 시트로박터 프레운디, 엔테로박터 에로게네스, 엔테로박터 클로아세, 모르가넬라 모르가니, 세라티아 마르세센스, 슈도모나스 에루지노사, 아시네토박터 바우마니, 모락셀라 카탈리스, 프로테우스 미라빌리스, 시트로박터 코세리, 헤모필루스 파라인플루엔제, 클레브지엘라 옥시토카, 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 레트게리, 및 프로비덴시아 스투아르티로부터 선택된 하나 이상의 호기성 및 조건성 그람 음성 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 상기 감염이 하나 이상의 혐기성 미생물, 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 오바투스, 박테로이데스 테타이오타미크론, 박테로이데스 유니포르미스, 클로스트리듐 클로스트리디오포르메, 유박테리움 렌툼, 펩토스트렙토코커스 종, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 프레보텔라 비비아, 박테로이데스 불가투스, 클로스트리듐 페르프린젠스, 및 푸소박테리움 종에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 엔테로코커스 종이 반코마이신 감수성 단리체 및 반코마이신 내성 단리체로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 에쉐리키아 콜라이가 확장된 범위의 베타-락타마아제(ESBL) 생산 단리체 및 클레브지엘라 뉴모니에 카바페네마아제(KPC) 생산 단리체로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 헤모필루스 인플루엔제가 베타-락타마아제 양성 단리체인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 클레브지엘라 뉴모니에가 확장된 범위의 베타-락타마아제(ESBL) 생산 단리체 및 클레브지엘라 뉴모니에 카바페네마아제(KPC) 생산 단리체로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 클레브지엘라 옥시토카가 확장된 범위의 베타-락타마아제(ESBL) 생산 단리체 및 클레브지엘라 뉴모니에 카바페네마아제(KPC) 생산 단리체로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 스태필로코커스 아우레우스가 메티실린 감수성 단리체 및 메티실린 내성 단리체로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 스태필로코커스 에피더미디스가 메티실린 감수성 단리체 및 메티실린 내성 단리체로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 미생물 스트렙토코커스 뉴모니에가 페니실린 감수성 단리체 및 페니실린 내성 단리체로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) 및 다중 약물 내성(MDR: Multi Drug Resistant) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스(Franciscella tularensis ), 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei ), 및 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어, 상기 미생물 감염이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이 중 하나 이상의 미생물에 의해 유발되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 있어서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법 또는 용도, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 예방 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 위험의 감소 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 있어서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 방법, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물의 용도로서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 용도, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물의 용도로서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 용도, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 예방하기 위한 의약의 제조에 있어 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물의 용도로서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 용도, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물의 용도로서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 용도, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물의 용도로서, 상기 미생물 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 용도, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 피험체에서 미생물, 예를 들어, 세균 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소 및/또는 이의 개시의 지연 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물로서, 상기 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 피험체에서 미생물, 예를 들어, 세균 감염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물로서, 상기 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 피험체에서 미생물, 예를 들어, 세균 감염의 예방 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물로서, 상기 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 피험체에서 미생물, 예를 들어, 세균 감염의 위험의 감소 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물로서, 상기 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 피험체에서 미생물, 예를 들어, 세균 감염의 개시의 지연 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물, 또는 이의 약학 조성물로서, 상기 감염이 생물학적 무기로서 사용될 수 있는 하나 이상의 미생물에 의해 유발되거나 이를 수반하는 것인 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 하나 이상의 미생물이 바실러스 안트라시스 및 다중 약물 내성(MDR) 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 에르시니아 페스티스, 부르크홀데리아 말레이, 및 부르크홀데리아 슈도말레이로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 인간 또는 동물에서 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도로서, 상기 미생물 감염이 피부 감염, 그람 양성 감염, 그람 음성 감염, 병원 감염 폐렴, 지역사회 획득 폐렴, 바이러스 감염 후 폐렴, 원내 감염 폐렴/인공 호흡기 관련 폐렴, 기도 감염, 예를 들어, 만성 기도 감염(CRTI: chronic respiratory tract infection), 급성 골반 감염, 복합성 피부 및 피부 구조 감염, 비복합성 피부 및 연조직 감염(uSSTI)과 복합성 피부 및 연조직 감염을 포함하는 피부 및 연조직 감염(SSTI), 복부(abdominal) 감염, 복합성 복강 내(intra-abdominal infection) 감염, 요로 감염, 세균혈증, 패혈증, 심내막염, 방실 단락(atrio-ventricular shunt) 감염, 혈관통로 감염, 수막염, 외과적 예방, 복막 감염, 뼈 감염, 관절 감염, 메티실린 내성 스태필로코커스 아우레우스 감염, 반코마이신 내성 엔테로코키 감염, 리네졸리드 내성균 감염, 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도에 관한 것이다.
본 개시의 화합물은, 예를 들어, 명시된 미생물의 감수성 단리체에 의해 유발될 수 있는 중등도 내지 중증 감염 환자의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 복합성 복강 내 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 인간 또는 동물에서 복합성 복강 내 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 복합성 복강 내 감염은 에쉐리키아 콜라이, 클로스트리듐 클로스트리디오포르메, 유박테리움 렌툼, 펩토스트렙토코커스 종, 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 오바투스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 박테로이데스 유니포르미스, 스트렙토코커스 안지노수스, 스트렙토코커스 콘스텔라투스, 엔테로코커스 페칼리스, 프로테우스 미라빌리스, 또는 클로스트리듐 페르프린젠스로 인한 농양과 같은 다균성 감염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 복합성 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI, 급성 세균 피부 및 피부 구조 감염 또는 ABSSSI로도 알려짐)의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 복합성 피부 및 피부 구조 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 복합성 피부 및 피부 구조 감염은 스태필로코커스 아우레우스(메티실린 감수성 및 내성 단리체), 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 파이오제네스, 에쉐리키아 콜라이, 클레브지엘라 뉴모니에, 프로테우스 미라빌리스, 박테로이데스 프라질리스, 펩토스트렙토코커스 종, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 또는 프레보텔라 비비아로 인한 골수염 없는 당뇨성 발 감염으로부터 선택된다.　
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 지역사회 획득 폐렴(CAP: community acquired pneumonia)의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 지역사회 획득 폐렴을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 지역사회 획득 폐렴은 동시 발생하는 세균혈증을 가진 사례를 포함한 스트렙토코커스 뉴모니에(페니실린 감수성 및 내성 단리체), 헤모필루스 인플루엔제(베타-락타마아제 양성 단리체 포함), 모락셀라 카탈리스, 또는 마이코플라즈마 종과 같은 비정형 세균에 기인한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 복합성 요로 감염(cUTI: complicated urinary tract infection)의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 복합성 요로 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 복합성 요로 감염은 에쉐리키아 콜라이, 동시 발생하는 세균혈증, 또는 클레브지엘라 뉴모니에로 인한 신우신염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 급성 골반 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 급성 골반 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 급성 골반 감염은 산후 자궁근내막염, 패혈 유산 및 외과 수술 후 부인과 감염으로부터 선택되고 감염은 스트렙토코커스 아갈락티에, 에쉐리키아 콜라이, 박테로이데스 프라질리스, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 펩토스트렙토코커스 종, 및 프레보텔라 비비아로부터 선택된 미생물에 기인한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 원내 감염 폐렴(HAP: hospital acquired pneumonia)/인공 호흡기 관련 폐렴(VAP: ventilator associated pneumonia)의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 원내 감염 폐렴/인공 호흡기 관련 폐렴을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 원내 감염 폐렴/인공 호흡기 관련 폐렴은 스트렙토코커스 뉴모니에(페니실린 감수성 및 내성 단리체), 스태필로코커스 아우레우스(메티실린 감수성 및 내성 단리체), 클레브지엘라 뉴모니에, 슈도모나스 에루지노사, 아시네토박터 종, 스테노트로포모나스 말토필라, 헤모필루스 인플루엔제 (베타-락타마아제 양성 단리체 포함), 및 레지오넬라 뉴모필라로부터 선택된 미생물에 기인한다.
본 개시의 화합물 또는 호변 이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물은 또한 수술 부위 감염의 방지, 예방, 또는 감소에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 호변 이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물은 선택 결장직장 수술 후에 유용하다.
원인균을 단리하고 확인하고 본 개시 화합물에 대한 이들의 감수성을 결정하기 위해 세균학적 검사에 적합한 검체를 얻어야 한다. 본 개시의 화합물 또는 호변 이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물을 이용한 요법은 이들 검사 결과를 알기 전에 실험적으로 개시될 수 있으며; 결과가 이용 가능해지면, 항미생물 요법은 이에 따라 조정되어야 한다.
내약성 세균의 발생을 감소시키고 본 개시의 화합물 또는 호변 이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물 및 항세균 약물의 효과를 유지하기 위해서, 화합물 또는 호변 이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물은 감수성 세균에 의해 유발되는 것으로 입증되거나 강하게 의심되는 감염을 치료하거나 예방하는 데에만 사용되어야 한다. 배양 및 감수성 정보가 이용 가능할 때, 이들은 항세균 요법을 선택거나 조정하는데 고려되어야 한다. 이러한 데이터가 없을 경우, 지역 방역학 및 감수성 양상이 요법의 실험적 선택에 기여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 호기성 또는 조건성 그람 양성 미생물로 인한 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 호기성 또는 조건성 그람 양성 미생물로 인한 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 호기성 및 조건성 그람 양성 미생물은 스태필로코커스 아우레우스(메티실린 감수성 및 내성 단리체), 스트렙토코커스 뉴모니에(페니실린 감수성 및 내성 단리체), 엔테로코커스 종(반코마이신 감수성 및 내성 단리체), 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 파이오제네스, 및 스태필로코커스 에피더미디스(메티실린 감수성 및 내성 단리체)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 호기성 및 조건성 그람 음성 미생물로 인한 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 호기성 또는 조건성 그람 양성 미생물로 인한 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 호기성 및 조건성 그람 음성 미생물은 에쉐리키아 콜라이(확장된 범위의 베타-락타마아제(ESBL) 및 클레브지엘라 뉴모니아(KPC) 생산 단리체 포함), 헤모필루스 인플루엔제(베타-락타마아제 양성 단리체 포함), 클레브지엘라 뉴모니에(ESBL 및 KPC 생산 단리체 포함), 시트로박터 프레운디, 엔테로박터 에로제네스, 엔테로박터 클로아세, 모르가넬라 모르가니, 세라티아 마르세센스, 슈도모나스 에루지노사, 아시네토박터 바우마니, 모락셀라 카탈리스, 프로테우스 미라빌리스, 시트로박터 코세리, 헤모필루스 파라인플루엔제, 클레브지엘라 옥시토카(ESBL 및 KPC 생산 단리체 포함), 프로테우스 불가리스, 프로비덴시아 레트게리, 및 프로비덴시아 스투아르티로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 혐기성 미생물로 인한 미생물 감염의 치료, 예방, 이의 위험의 감소, 또는 이의 개시의 지연 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 혐기성 미생물로 인한 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 혐기성 미생물은 박테로이데스 프라질리스, 박테로이데스 디스타소니스 , 박테로이데스 오바투스, 박테로이데스 테타이오타미크론, 박테로이데스 유니포르미스, 클로스트리듐 클로스트리디오포르메, 유박테리움 렌툼, 펩토스트렙토코커스 종, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 프레보텔라 비비아, 박테로이데스 불가테스, 클로스트리듐 페르프린젠스, 푸소박테리움 종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 또는 이의 위험의 감소 방법으로서, 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 또는 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위한 의약의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 미생물은 레지오넬라 뉴모필라이다.
일부 실시양태에서, 미생물 엔테로코커스 종은 반코마이신 감수성 단리체 및 반코마이신 내성 단리체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 미생물 에쉐리키아 콜라이는 확장된 범위의 베타-락타마아제(ESBL) 생산 단리체 및 클레브지엘라 뉴모니에 카바페네마아제(KPC) 생산 단리체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 미생물 헤모필루스 인플루엔제는 베타-락타마아제 양성 단리체이다. 일부 실시양태에서, 미생물 클레브지엘라 뉴모니에는 확장된 범위의 베타-락타마아제(ESBL) 생산 단리체 및 클레브지엘라 뉴모니에 카바페네마아제(KPC) 생산 단리체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 미생물 클레브지엘라 옥시토카는 확장된 범위의 베타-락타마아제(ESBL) 생산 단리체 및 클레브지엘라 뉴모니에 카바페네마아제(KPC) 생산 단리체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 미생물 스태필로코커스 아우레우스는 메티실린 감수성 단리체 및 메티실린 내성 단리체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 미생물 스태필로코커스 에피더미디스는 메티실린 감수성 단리체 및 메티실린 내성 단리체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 미생물 스트렙토코커스 뉴모니에는 페니실린 감수성 단리체 및 페니실린 내성 단리체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 방법, 용도 또는 화합물로서, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 양이 0.1 mg 내지 1500 mg을 포함하는 것인 방법, 용도, 또는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 방법, 용도 또는 화합물로서, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 양이 약 25 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 275 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 325, 또는 약 350 mg, 또는 약 375 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 425 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 475 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 525 mg, 또는 약 550 mg, 또는 약 575 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 625 mg, 또는 약 650 mg, 또는 약 675 mg, 또는 약 700 mg, 또는 약 725 mg, 또는 약 750 mg, 또는 약 775 mg, 또는 약 800 mg, 또는 약 825 mg, 또는 약 850 mg, 또는 약 875 mg, 또는 약 900 mg, 또는 약 925 mg, 또는 약 950 mg, 또는 약 975 mg, 또는 약 1000 mg, 또는 약 1025 mg, 또는 약 1050, mg, 또는 약 1075 mg, 또는 약 1100 mg, 또는 약 1125 mg, 또는 약 1150 mg, 또는 약 1175 mg, 또는 약 1200 mg, 또는 약 1225 mg, 또는 약 1250 mg, 또는 약 1275 mg, 또는 약 1300 mg, 또는 약 1325 mg, 또는 약 1350 mg, 또는 약 1375 mg, 또는 약 1400 mg, 또는 약 1425 mg, 또는 약 1450 mg, 또는 약 1475 mg, 또는 약 1500 mg을 포함하는 것인 방법, 용도, 또는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 방법, 용도 또는 화합물로서,화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물이 귀, 눈, 코, 경구, 비경구, 국소, 또는 정맥 내로 투여되는 것인 방법, 용도, 또는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 합성 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물을 포함하는 의료 장치에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 장치는 스텐트이다.
3. 본 개시의 화합물의 합성
본 개시의 화합물은 당 업계의 인정받은 기술, 예를 들어, US 2012-0220566호, WO 2012/173689호, 또는 PCT/US2014/054869호에 기재된 것들을 이용하여 합성될 수 있으며, 이들 각 내용은 본원에서 그 전문으로 참고로 포함된다. 이렇게 얻은 화합물은, 예를 들어, 플래시 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화, 또는 임의의 공지된 정제 방법에 의해 더 정제될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시의 화합물은 하기 합성 반응식 1-3에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00253
반응식 1을 참고하여, D-말산(1a)의 에스테르화는 트리플루오로아세트산 무수물을 카복실산, 예를 들어, (1a)에 첨가하고 생성된 혼합물을, 예를 들어, 실온에서 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에서, 예를 들어, 40분간 교반하여 수행한다. 휘발물질을 제거하고, 무수 알코올, 예를 들어, 메탄올을 첨가하고 혼합물을, 예를 들어, 실온에서, 예를 들어, 1 h 30분간 교반한다. 그 후 생성된 혼합물을 농축하고 잔사를, 예를 들어, 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 2a를 얻는다.
중간물질 2a를 용매, 예를 들어, 무수 THF 중에 환원제, 예를 들어, BH3-DMS를 이용하여 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에 저온, 예를 들어, -10℃에서 환원시켜 중간물질 3a를 얻는다. 중간물질 4a는 3a를 용매, 예를 들어, 무수 DMF 중에 TBDMS-Cl 및 이미다졸로 저온, 예를 들어, -10℃에서 처리하여 얻는다. 용매, 예를 들어, 무수 DMF 중에 염기, 예를 들어, 수소화나트륨 및 4-브로모벤즈알데히드를 이용하여 중간물질 4a를 알킬화하여 5a를 얻는다. 에스테르 5a를 용매, 예를 들어, 무수 THF 중에, 예를 들어, LiBH4로 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에 저온에서 환원시킨 후, 예를 들어, THF 중에 LiEt3BH의 용액을 첨가하여 6a를 얻는다.
중간물질 7a는 6a를 용매, 예를 들어, 무수 메틸렌 클로라이드 중에 디히드로피란, 이어서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS)로 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에서, 예를 들어, 14 h 처리하여 제조한다. 7a를 용매, 예를 들어, THF 중에, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 이용하여 탈보호하여 8a를 얻는다. 8a를 용매, 예를 들어, 무수 톨루엔 중에 디페닐포스포릴 아지드로 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에 상승된 온도, 예를 들어, 80℃에서 처리하여 9a를 얻는다. 중간물질 10a는 9a를 용매, 예를 들어, THF 및 물 중에 트리페닐포스핀으로 상승된 온도, 예를 들어, 60℃에서, 예를 들어, 3 h 처리하여 얻는다.
10a를 용매, 예를 들어, 무수 DMSO 중에 비스피나콜라토디보란, 아세트산 칼륨, 및 PdCl2 (dppf).CH2Cl2로 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에 상승된 온도, 예를 들어, 80℃에서 처리하여 16a를 얻는다. 16a를 아세트산 구리 일수화물, 테트라메틸에틸렌디아민, 물, 및 용매, 예를 들어, 메탄올의 존재하에서 5-요오도시토신으로 아실화하여 17a를 얻는다. 17a를 표준 소노가시라(Sonogashira) 커플링 조건을 이용하여 알킬과 커플링하여, 예를 들어, 17a 및 알킨을 용매, 예를 들어, 무수 DMF 중에 N-N-디이소프로필에틸아민, Pd(PPh3)4, 및 CuI로 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에 상승된 온도, 예를 들어, 70℃에서, 예를 들어, 12 h 처리하여 18a를 얻는다.
HCl을 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에 18a의 용액에 첨가하고, 예를 들어, 실온에서, 예를 들어, 1 h 교반한다. 생성된 혼합물을 농축하고 잔사를 용매, 예를 들어, 무수 메탄올에 용해한다. 비스-boc-1-피라졸카복사미드 및 N-N-디이소프로필에틸아민을 잔사에 첨가하고 생성된 혼합물을, 예를 들어, 실온에서, 예를 들어, 12 h 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 조 혼합물은 트리플루오로아세트산 중에 티오아니솔로, 예를 들어, 실온에서, 예를 들어, 17 h 처리하여 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물 71을 얻는다.
<반응식 2>
Figure pct00254
반응식 2를 참고하여, 4-브로모벤즈알데히드와 대니세프스키(Danishefsky)의 디엔을 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에 (S)-H8-BINOL, 4 Å 분말 분자체, 및 Ti(OiPr)4의 존재하에서 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤 대기하에서 고리화하여 1a를 얻는다. 1a를 용매, 예를 들어, THF 중에 CuI, 비닐 마그네슘 브로마이드, DMPU, 및 TMS-Cl를 이용하여 저온, 예를 들어, 0℃에서 알킬화하여 2a를 얻는다. 2a를 용매, 예를 들어, 메탄올 중에, 예를 들어, NaBH4를 이용하여 환원시켜 3a를 얻는다. 중간물질 4a는 3a를 용매, 예를 들어, THF 중에 N-Boc-2-아미노티아졸, 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD), 및 트리페닐포스핀으로 아미노화하여 제조한다. 4a를 용매, 예를 들어, 무수 THF 중에 9-BBN 이량체로 불활성 대기, 예를 들어, 아르곤하에서, 예를 들어, 16 hr 처리하여 부분입체 이성질체 5a와 6a의 혼합물을 얻는다. 그 후 중간물질 7a는 6a를 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에 DPPA 및 DBU로 처리하여 제조한다.
7a의 환원 및 보호는 7a를 용매, 예를 들어, THF 및 물 중에 트리페닐포스핀을, 예를 들어, 60-65℃로 가열하면서, 예를 들어, 21 hr 처리하여 수행한다. 그 후 생성된 혼합물은, 예를 들어, RT로 냉각시키고, 트리에틸아민 및 (Boc)2O로, 예를 들어, RT에서 처리하여 8a를 얻는다. 8a를 용매, 예를 들어, DMSO 중에서 비스피나칼라토디보란 및 KOAc 이어서 PdCl2(dppf)CH2Cl2로 상승된 온도, 예를 들어, 80-85℃에서, 예를 들어, 19 hr 처리하여 9a를 얻는다. 9a를 용매, 예를 들어, MeOH 및/또는 물 중에 요오도시토신, Cu(OAc)2, 및 TMEDA를 이용하여, 예를 들어, RT에서, 예를 들어, 16 hr 아릴화하여 10a를 얻는다. 10a를 11a와 용매, 예를 들어, DMF 중에 DIPEA, Pd(PPh3)4, 및 CuI의 존재하에 상승된 온도, 예를 들어, 70-75℃에서, 예를 들어, 13 hr 커플링하고 이어서 메탄올로 처리하여 12a를 얻는다.
그 후 12a는 용매, 예를 들어, CH2Cl2(5.0 ml) 중에서 디옥산 중에 4N HCl 용액으로, 예를 들어, RT에서, 예를 들어, 4 hr 처리한다. 그 후 반응 혼합물을 농축하고 용매, 예를 들어, 메탄올 중에 N,N'-비스Boc구닐피라졸 (13a) 및 DIPEA로, 예를 들어, RT에서, 예를 들어, 18 hr 처리한다. 생성된 산물은 TFA 중에 티오아니솔로 상승된 온도, 예를 들어, 40-45℃에서, 예를 들어, 3,5 hr 처리하여 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물 108을 얻는다.
<반응식 3>
Figure pct00255
Figure pct00256
반응식 1을 참고하여, 출발 이산 1은 알코올, 예를 들어, 메탄올로 산성 조건하에서 에스테르화하여 에스테르 2를 얻을 수 있고, 이를 붕소 환원제, 예를 들어, BH3 DMS로 추가로 환원시켜 알코올 3을 얻을 수 있다. 상기 알코올 3은 적합한 보호기, 예를 들어, TBS로 추가로 보호할 수 있고 생성된 중간물질 4의 2차 알코올은 알킬화제, 예를 들어, p-브로모벤질 브로마이드로 추가로 알킬화할 수 있다. 중간물질 5의 에스테르 기는 붕소 시약, 예를 들어, LiBH4로 환원시켜 알코올 6을 얻을 수 있다. 알코올 6은 적합한 보호기, 예를 들어, THP로 추가로 보호할 수 있다. 중간물질 7의 히드록실 기를 TBAF로 탈보호한 후, 생성된 중간물질 8은 미츠노부 반응을 거쳐 아지드 9를 얻을 수 있고, 이는 아지드를 PPh3과 반응시켜 아민으로 추가로 환원시키고 생성된 아미노 기를 BOC 기로 보호하여, 예를 들어, 중간물질 10을 얻는다. 10의 히드록실기를 탈보호하여 알코올 11을 얻고, 차례로 11을 MeCl, 그 후 아지드화나트륨 및 PPh3, 이어서 Boc2OO와 반응시켜 디-보호된 아민 12를 얻을 수 있다. 중간물질 12를 적합한 붕소 시약 및 전이금속 촉매(예를 들어, 팔라듐 촉매)와 반응시켜 중간물질 12를 붕소산 유도체로 전환할 수 있다. 중간물질 13은, 예를 들어, 요오도 시스테인과 구리 촉매하에서 반응시킨 후, 시토신의 아미노 기를 Bz 기로 보호할 수 있다. 시토신 유도체를 적합한 알킨과 팔라듐 촉매하에서 추가로 반응시켜 보호된 피라졸로피리미딘 유도체 15를 얻는다. 비스-Boc 피락솔카복사미딘으로 15의 탈보호 및 반응시, 화합물 654를 얻을 수 있다.
4. 본 개시의 화합물의 특성화
상기에 기재된 방법으로 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 일단 생산되면 화합물이 생물학적 활성을 갖는지를 결정하기 위해서 당 업계에 공지된 다양한 분석법을 이용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 이들이 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지를 결정하기 위해서 하기에 기재된 분석법을 포함한, 그러나 이에 제한되지 않는, 통상의 분석법에 의해 특성화될 수 있다.
더욱이, 고처리량 스크리닝은 상기 분석법을 이용한 분석을 신속히 하는데 사용될 수 있다. 결과적으로, 활성, 예를 들어, 항암제, 항세균제, 항진균제, 항기생충제 또는 항바이러스제로서의 활성에 대해 본원에 개시된 분자를 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 또한, 당 업계에 공지된 기술을 이용하여 화합물이 리보솜 또는 리보솜 소단위와 어떻게 상호작용하고/거나 단백질 합성의 조절인자(예를 들어, 억제제)로서 얼마나 효과적인지를 분석하는 것이 가능할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법론은, 예를 들어, 문헌(Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker), 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고처리량 분석은 하기 기재된 분석들을 포함한, 그러한 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 다양한 분석을 이용할 수 있다.
(1) 표면 결합 연구. 다양한 결합 분석법이 신규 분자를 이들의 결합 활성에 대해 스크리닝하는데 유용할 수 있다. 한 가지 접근법은 리보솜, 리보솜 소단위 또는 이의 단편에 대해 관심 분자의 결합 특성을 평가하는데 이용될 수 있는 표면 플라스몬 공명(SPR: surface plasmon resonance)을 포함한다.
SPR 방법은 2개 이상의 거대분자 사이의 상호작용을 양자역학적 표면 플라스몬의 생성을 통해 실시간으로 측정한다. 한 장치(BIAcore Biosensor RTM(Pharmacia Biosensor, 뉴저지주 피스카타웨이 소재))는 사용자에 의해 조절될 수 있는 금 필름(일회용 바이오센서 "칩"으로 제공됨)과 완충 구획 사이의 계면에 다색광의 집속 빔을 제공한다. 관심의 분석물을 공유적으로 고정하기 위한 매트릭스를 제공하는 카복실화 덱스트란으로 구성된 100 nm 두께의 "히드로겔"이 금 필름에 부착된다. 집속 광이 금 필름의 유리 전자 구름과 상호작용할 때, 플라스몬 공명이 상승된다. 그 결과 반사 광은 공명을 최적으로 발산한 파장의 스펙트럼이 소모된다. 반사된 다색광을 이의 구성요소 파장으로 분리하고(프리즘에 의해), 소모된 주파수를 결정하여, 바이어코어(BIAcore)는 생성된 표면 플라스몬 공명의 행동을 정확하게 보고하는 광학 계면을 확립한다. 상기와 같이 설계될 때 플라스몬 공명(및 이에 따른 소모 스펙트럼)은 소산장(evanescent field)(대략 히드로겔의 두께에 해당)에서 질량에 민감하다. 상호작용하는 쌍의 한 구성요소가 히드로겔에 고정되고 상호작용하는 파트너가 완충 구획을 통해 제공된다면, 두 구성요소 사이의 상호작용은 소산장에서 질량의 축적 및 소모 스펙트럼에 의해 측정되는 플라스몬 공명의 이의 해당 효과를 기준으로 하여 실시간으로 측정될 수 있다. 이 시스템은 어느 구성요소도 표지할 필요없이 분자 상호작용의 신속하고 민감한 실시간 측정을 허용한다.
(2) 형광 편광. 형광 편광(FP: Fluorescence Polarization)은 두 분자 사이의 결합 반응의 IC50 및 Kd를 유도하기 위하여 단백질-단백질, 단백질-리간드, 또는 RNA-리간드 상호작용에 쉽게 적용될 수 있는 측정 기술이다. 이 기술에서, 관심 분자 중에 하나는 형광단과 접합된다. 이는 일반적으로 시스템 내 더 작은 분자(이 경우, 관심 화합물)이다. 리간드-프로브 접합체 및 리보솜, 리보솜 소단위 또는 이의 단편 둘 다를 포함하는 시료 혼합물은 수직 편광으로 여기된다. 빛은 프로브 형광단에 의해 흡수되고 잠시 후에 재방출된다. 방출된 빛의 편광도를 측정한다. 방출된 빛의 편광은 여러 가지 인자에 따라 결정되지만 용액의 점도 및 형광단의 겉보기 분자량에 따라 가장 중대하게 결정된다. 적절한 조절로, 방출된 빛의 편광도의 변화는 형광단의 겉보기 분자량에서의 변화에 의해서만 결정되고, 이는 결국 프로브-리간드 접합체가 용액에서 유리 상태인지 또는 수용체에 결합된 상태인지에 따라 결정된다. FP에 기반한 결합 분석은 실제 균일한 평형 조건하에서 IC50 및 Kd의 측정, 분석 속도, 자동화에 따른 편리성, 및 탁한 현탁액 및 유색 용액에서의 스크리닝 가능성을 포함한 많은 중요한 이점을 갖는다.
(3) 단백질 합성. 상기 생화학적 분석에 의한 특성화 이외에, 관심 화합물은 또한 리보솜 또는 리보솜 소단위의 기능적 활성의 조절인자(예를 들어, 단백질 합성의 억제제)로서 특성화될 수 있다고 생각된다.
게다가, 더 특이적인 단백질 합성 억제 분석은 전체 생물체, 조직, 기관, 세포 소기관, 세포, 세포 또는 세포 이하의 추출물, 또는 정제된 리보솜 제조물에 시행하고, 이의 약리학적 억제 특성을, 예를 들어, 단백질 합성의 억제에 대한 이의 억제 상수(IC50)를 결정하여 관찰함으로써 실시될 수 있다. 3H 류신 또는 35S 메티오닌의 결합, 또는 유사한 실험은 단백질 합성 활성을 조사하기 위해 실시될 수 있다. 관심 분자가 존재할 경우 세포에서 단백질 합성의 양 또는 속도의 변화는 분자가 단백질 합성의 조절인자라는 것을 나타낸다. 단백질 합성의 속도 또는 양의 감소는 분자가 단백질 합성의 억제제라는 것을 나타낸다.
(4) 항미생물 분석 및 기타 평가. 더욱이, 화합물은 세포 수준에서 항증식 또는 항감염 특성에 대해 분석될 수 있다. 예를 들어, 표적 생물이 미생물일 경우, 관심 화합물의 활성은 화합물이 포함되거나 결여된 배지에서 관심 미생물을 배양하여 분석될 수 있다. 성장 억제는 분자가 단백질 합성 억제제로서 작용성일 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 더 구체적으로, 세균 병원체에 대한 관심 화합물의 활성은 화합물이 인간 병원체의 정해진 균주의 성장을 억제하는 능력에 의해 증명될 수 있다. 이 목적을 위해, 일단의 세균 균주를 일부는 특성화된 내성 기전을 포함하는 다양한 목표 병원균 종을 포함하도록 모을 수 있다. 이러한 일단의 생물체의 사용은, 효능 및 범위와 관련하여서뿐만 아니라 내성 기전을 없애기 위한 목적으로, 구조-활성 관계의 결정을 가능하게 한다.
본 개시의 화합물의 시험관 내 활성이 결정될 수 있다. 전형적으로 항미생물 시험을 실시하여 최소 억제 농도(MIC: minimum inhibitorty concentration)를 결정한다. 최소 억제 농도(MIC)는 미국 임상검사 표준 연구원(CLSI; Clinical and Laboratory Standards Institute)에 의해 개략적으로 설명된 프로토콜에 따라 최종 부피 100 ㎕에서 미량 희석법에 의해 결정된다. 기준 균주에 대한 수행 기준은 품질 관리를 유지하도록 동일한 실험 설계 내에서 평가된다. 예를 들어, 문헌(Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically M7-A8. 　Approved Standard-Eighth Edition. Wayne, PA: CLSI; December 2008; 및 Clinical Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing M100-S20; Approved Standard-Twentieth Edition. Wayne, PA: CLSI; June 2010)을 참조한다.
화합물의 항미생물 및 기타 약물 특성은 여러 생체 내 포유동물 분석법, 예를 들어, 생쥐 또는 쥐 복막염 감염 모델, 피부 및 연조직 모델(대개 대퇴 모델로 언급됨)언어, 또는 생쥐 폐렴 모델에서 더 평가될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 패혈증 또는 기관 감염 모델이 있다. 이들 효능 모델은 평가 과정의 일부로 이용될 수 있고, 인간에서 가능한 효능의 가이드로 이용될 수 있다. 종점은 세균 양의 감소에서 치사까지 다양할 수 있다. 후자의 종점일 경우, 결과는 대개 PD50 값, 또는 사망으로부터 동물의 50%를 보호한 약물 용량으로 나타낸다.
화합물의 약물 유사 특성을 더 평가하기 위해서, 시토크롬 P450 효소 및 II상 대사 효소 활성의 억제 측정값이 또한 재조합 효소 시스템 또는 인간 간 마이크로솜과 같이 더 복잡한 시스템을 이용하여 측정될 수 있다. 또한, 화합물은 이들 대사 효소 활성의 기질로서 평가될 수 있다. 이들 활성은 약물-약물 상호작용을 유발하거나 유용한 항미생물 활성을 보유하거나 이를 갖지 않는 대사물질을 생성하는 화합물의 가능성을 결정하는데 유용하다.
경구적으로 생체 이용 가능한 화합물의 가능성의 추정치를 얻기 위해서, 또한 용해도 및 Caco-2 분석을 실시할 수 있다. 후자는 인간 상피 유래의 세포주로 대개 1 마이크론 막이 구피된 24웰 마이크로타이터의 웰 내에서 성장하는 Caco-2 세포 단층을 통한 약물 흡수 및 이행의 측정을 허용한다. 유리 약물 농도는 단층의 기저층 쪽에서 측정되어 장의 단층을 통과할 수 있는 약물의 양을 평가할 수 있다. 단층의 완전성 및 간극 연결을 보증하기 위한 적절한 대조군이 요구된다. 상기 동일한 시스템을 이용하여, P-당단백질 매개된 유출량의 추정치를 얻을 수 있다. P-당단백질은 세포의 정단막에 국소화된 펌프로 극성화된 단층을 형성한다. 이 펌프는 Caco-2 세포막을 통한 능동 또는 수동 흡수를 제거하여, 결과적으로 장 상피층을 통해 약물 통과를 감소시킬 수 있다. 상기 결과는 대개 용해도 측정과 함께 측정되며 이들 인자 모두는 포유동물에서 경구 생체이용률에 기여한다고 알려져 있다. 종래의 약동학적 실험을 이용한 동물 및 궁극적으로 인간에서 경구 생체이용률의 측정은 절대적인 경구 생체이용률을 결정할 것이다.
또한, 실험 결과를 이용하여 약물 유사 특성에 기여하는 물리화학적 매개변수를 예측하는 것을 돕는 모델을 세울 수 있다. 이러한 모델이 입증될 때, 모델 예측성에 대해 신뢰도가 증가되면서 실험 방법을 줄일 수 있다.
(5) 동물 약리학 및 독성학. 본 개시의 화합물은 잘 알려진 동물 모델에서 효능에 대해 평가될 수 있다. 하기 표는 여러 감염 징후에 대한 대표적인 동물 모델을 제공한다.
Figure pct00257
복합성 피부 및 피부 구조 감염( cSSSI )에 대한 동물 모델:
호중구 감소증 암컷 CD-1 생쥐의 대퇴에서 클레브지엘라 뉴모니에 1705966의 쥣과 피부 및 연조직 감염 모델
본 모델은 암컷 ICR(CD-1) 생쥐를 이용하여 클레브지엘라 뉴모니에 1705966 호중구 감소증 생쥐 대퇴 감염에서 본 개시의 화합물의 효능을 평가하는데 유용하다.
연구 설계:
종: 암컷 ICR(CD-1) 생쥐, 8 내지 9주령, 체중 25-29g.
접종물: 클레브지엘라 뉴모니에 17059663을 냉동 저장액으로부터 혈액 한천배지(트립신 처리 대두 한천배지 + 5% 양 혈액), BD, #221261)에 도말하고 35℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 하룻밤 인큐베이션 후, OD625=0.990을 측정하기에 충분한 세균(대략 1회 루프 가득)을 플레이트로부터 옮겨 10 ml의 미리 가온된 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 부용에 희석하였다. 이 배양물을 미리 가온된 MH 부용에 1:1000으로 더 희석하고 35℃에서 진탕하면서 대략 2시간 배양하였다. 각 생쥐에게 이소플루오란 흡입 마취하에 양쪽 뒤쪽 대퇴(caudal thigh) 근육에 0.1mL의 1:1000 희석 배양액을 주사하여 제공하였다.
희석율 초기 O.D . 최종 O.D .(~2시간 인큐베이션 후)
1:10 0.135 0.424
1:100 0.014 0.215
1:1000 0.001 0.035
호중구 감소증은 제-4일(150mg/kg) 및 제-1일(100mg/kg)에 시클로포스파미드 일수화물의 복막 내(I.P.) 투여에 의해 유도한다.
비히클: 0.9% 염화나트륨
투약: 처리군 내 각 생쥐에게 세균 접종 후 2 및 8시간에 0.2 ml 부피로 시험하는 화합물의 적절한 용량을 주었다.
시점:
대조군: 0, 2, 6, 및 24시간.
처리군: 24시간.
시료 채취: 시점당 2 또는 3마리 생쥐를 CO2에 의해 안락사시키고 이들의 뒤쪽 대퇴 근육을 절제하고 균질화하였다. 대퇴 근육을 스토마커 필터백(Stomacher Filter bag)에 5 ml 멸균 PBS에 넣고 마이크로바이오마스터(MicroBiomaster) 80(Brinkmann)으로 60초간 균질화하고, 일반 설정, 및 1:10 희석액을 표준 프로토콜에 따라 96웰 플레이트에 만들었다. 각 희석액, 및 균질화물에 대해 25 ㎕ 분액을 혈액 한천배지 플레이트에 플레이팅하고 35℃에서 인큐베이션하여 시간 경과에 따라 CFU/mL을 결정하였다. 하룻밤 인큐베이션 후, 콜로니를 계수하였다.
패혈증을 위한 동물 모델:
쥣과 복막염 모델(이. 콜라이. 케이. 뉴모니에, 이. 페칼리스, MRSA)
본 모델을 사용하여 암컷 스위스 웹스터(Swiss Webster) 생쥐에서 에쉐리키아 콜라이 ATCC 25922의 성장에 대해 본 개시의 화합물의 피하(SC) 처리의 효과를 평가한다.
대조군:
　 음성: 접종물 단독
접종물 비히클 복막 내
양성: 시프로플록사신
연구 설계:
종: 암컷 스위스 웹스터 생쥐
접종: 에쉐리키아 콜라이 ATCC 25922는 1ml의 (4/6/07) 저장액을 9ml의 0.25% 맥주 효소에 첨가하여 (1: 10)을 만들고, 그 후 1ml의 (1: 10)을 9ml의 0.25% 맥주 효모(Brewer's Yeast)에 첨가하여 (1: 100)을 만들고, 그 후 1ml의 (1: 100)을 9ml의 0.25% 맥주 효모에 첨가하여 (1: 1000)을 만들고, 그 후 2.5 ml의 (1: 1000)을 122.5ml의 0.25% 맥주 효모에 첨가하여 (1:50, 000)을 만들고, 그 후 생쥐당 l ml를 복강 내(IP) 접종하였다.
투여 경로: SC
투약: 본 개시의 화합물을 위한 비히클: 식염수 또는 물 중에 10% 캡티솔 중에 50mM 인산나트륨 완충액, pH=7.2.
용량 투여: 세균 접종 후 30분에 시작하여 Q3H x 3
연구 기간: 24시간. 0.25% 맥주 효모 추출물(BYE: Brewer's Yeast Extract): 11/12/09에 제조된 2%(Lot.2158K, MP Biomedicals)를 희석한다. 25ml 2% + 175ml 1x PBS.
결과 측정: 복막 세척액 및 비장 균질화물로부터 콜로니 형성 단위 및 세척액, 비장 균질화물, 및 혈장으로부터 약물 수준.
혈액은 생쥐가 CO2 혼수상태에 있는 동안 심장 천자를 통해 수집한다. 전혈 시료를 헤파린 처리된 에펜도르프 튜브에 놓고 젖은 얼음에 둔 후 원심분리한다(14,000rpm에서 4분). 혈장을 드라이 아이스에 있는 96 깊은 웰 블록에 옮기고 -20℃에서 보관한다. 혈액 수집 직후, 2 ml의 멸균 PBS(인산 완충 식염수)를 25G 주사로 복막 강에 주사하였다. 배를 살살 마사지하고, 작은 절개를 내서 복막강에 접근하도록 하였다. 복막 세척 액은 멸균 기술을 이용하여 수집하고 1:10으로 연속 희석하고, 혈액 한천배지 플레이트에 플레이팅하고 35℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다.
비장을 수거하고 스토마커 필터백에 1 ml 멸균 PBS에 넣고 마이크로바이오마스터 80(Brinkmann)으로 60초간 균질화하고, 일반 설정, 및 1:10 희석액을 만들었다. 각 희석액, 및 균질화물 25 ㎕를 혈액 한천배지 플레이트에 플레이팅하고 35℃에서 인큐베이션하여 시간 경과에 따라 CFU/mL을 결정하였다. 하룻밤 인큐베이션 후, 콜로니를 계수하였다.
기타 동물 모델
유사하게, 기타 동물 감염 모델은 원내 감염 폐렴(HAP)/인공 호흡기 관련 폐렴(VAP), 복합성 요로 감염(cUTI), 및 열성 호중구 감소증에 사용하였다.
5. 제제 및 투여
본 개시의 조성물 및 방법은, 예를 들어, 임의의 적합한 담체의 전달 방법을 이용하여 본 개시의 화합물을 전달함으로써 실시될 수 있다. 활성 화합물의 용량, 투여 방식 및 적합한 담체의 사용은 의도되는 환자 또는 피험체 및 표적화되는 미생물, 예를 들어, 표적 세균 생물체에 따라 결정될 것이다. 본 개시에 따른 화합물의 인간 의료 용도 및 수의학 용도 둘 다를 위한 제제는 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 상기 화합물을 포함한다.
담체(들)은 본 개시의 화합물과 적합하다는 의미로 "허용 가능"해야하고 수여자에게 무해해야 한다. 이와 관련하여 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학 투여와 적합한, 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 흡수 지연제 등을 포함하고자 한다. 약학적 활성 성분을 위한 상기 매질 및 제제의 용도는 당 업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 부적합한 경우를 제외하고는, 조성물에 이들의 사용이 고려된다. 또한, 추가의 활성 화합물(본 개시에 따라 확인되거나 설계되고/거나 당 업계에 공지됨)이 조성물에 포함될 수 있다. 제제는 투여 단위 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학/미생물학의 기술 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 일부 제제는 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 함께 제공한 후, 필요한 경우, 산물을 바라는 제제로 성형하여 제조된다.
본 개시의 약학 조성물은 이의 의도되는 투여 경로와 적합하도록 제제화되어야한다. 용액 또는 현탁액은 하기 구성요소를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 물, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항세균제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 아황산 수소 나트륨; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민 테트라아세트산; 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장도의 조정을 위한 제제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예를 들어, 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
예를 들어, 정맥 내 제제 및 투여 방법을 포함한 다양한 제제 및 투여 방법은 문헌(S.K. Niazi, ed., Handbook of Pharmaceutical Formulations, Vols. 1-6 [Vo1. 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol. 3 Liquid Products, Vol. 4 Semi-Solid Products, Vol. 5 Over the Counter Products, and Vol. 6 Sterile Products], CRC Press, April 27, 2004]에서 찾아볼 수 있다.
경구 또는 비경구 투여에 유용한 용액은, 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990))에 기재된 약학 기술 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위한 제제는 측협 투여를 위해 글리코콜레이트, 직장 투여를 위해 메톡시살리실레이트, 또는 질 투여를 위해 시트르산을 포함할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다회 용량 바이알에 포장될 수 있다. 직장 투여를 위한 좌약은 또한 약물을 비자극적인 부형제, 예를 들어, 코코아 버터, 기타 글리세리드, 또는 실온에서 고체이고 체온에서 액체인 기타 조성물을 혼합하여 제조될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 수소화 나프탈렌을 포함할 수 있다. 직접 투여를 위한 제제는 글리세롤 및 고점도의 기타 조성물을 포함할 수 있다. 이들 약물을 위한 기타 잠재적으로 유용한 비경구 담체는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식 가능한 주입 시스템, 및 리포솜을 포함한다. 흡입 투여를 위한 제제는 부형제로서, 예를 들어, 락토오스를 포함할 수 있거나, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 포함하는 수용액일 수 있거나, 점비액 형태로 또는 비강 내에 적용되는 겔로서 투여하기 위한 유성 용액일 수 있다. 또한, 정체 관장이 직장 전달에 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 개시의 제제는 각각이 예정된 양의 약물을 포함하는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 사세, 정제, 트로키, 또는 로렌지와 같은 개별 단위; 분말 또는 과립 조성물; 수성 액체 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 유탁액 또는 유중수 유탁액의 형태일 수 있다. 약물은 또한 볼러스, 연약 또는 페이스트 형태로 투여될 수 있다. 정제는 경우에 따라 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착되거나 주조하여 제조될 수 있다. 압착된 정제는, 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 약물을 적합한 기계에서 압착하여 제조될 수 있다. 주조된 정제는 분말 약물과 불활성 액체 희석제로 적셔진 적합한 담체의 혼합물을 적합한 기계에서 주조하여 제조될 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료제 투여를 위해서, 활성 화합물은 부형제와 혼합될 수 있다. 구강 청결제로서 사용하기 위해 유동 담체를 이용하여 제조된 경구 조성물은 유동 담체 내에 화합물을 포함하고, 경구로 적용하여 헹구고 뱉거나 삼킨다. 약학적으로 적합한 결합제, 및/또는 애주번트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분, 또는 유사한 특성의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미세결정 셀룰로오스, 트라가칸트 고무, 또는 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토오스; 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(Sterote); 활택제, 예를 들어, 콜로이드 이산화규소; 감미제, 예를 들어, 슈크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향.
주사 가능한 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 주사액 또는 현탁액을 즉석 제조하기 위해 멸균 수용액(수용성일 경우) 또는 현탁액 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥 내 투여 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포(Cremophor) ELTM(BASF, 뉴저지 주 파시패니 소재) 또는 인산 완충 식염수(PBS: phosphate buffered saline)를 포함한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액일 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 내에 등장제, 예를 들어, 당, 다가알코올, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 지속되는 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 일어날 수 있다.
멸균 주사액은 상기에서 열거된 성분의 하나 또는 조합과 적합한 용매 중에 필요량의 활성 화합물을 혼합하고, 필요한 경우, 이어서 필터 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기에 열거된 성분으로부터 필요한 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼합하여 제조된다. 멸균 주사액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조를 포함하며, 이는 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성한다.
관절 내 투여에 적합한 제제는 미세결정 형태, 예를 들어, 수성 미세결정 현탁액일 수 있는 약물의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있다. 리포솜 제제 또는 생체분해성 중합체 시스템이 또한 관절 내 및 안구 투여를 위한 약물을 제공하는데 사용될 수 있다.
눈 치료를 포함한 국소 투여에 적합한 제제는 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어, 리니멘트, 로션, 겔, 도포제, 수중유 또는 유중 수 유탁액, 예를 들어, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 점적제와 같은 용액 또는 현탁액을 포함한다. 피부 표면에 국소 투여를 위한 제제, 예를 들어, 로션, 크림, 연고 또는 비누는 피부과학적으로 적합한 담체와 약물을 분산시켜 제조될 수 있다. 도포를 배치하고 제거를 방지하는 피부 위에 필름 또는 층을 형성할 수 있는 담체가 유용하다. 내부 조직 표면에 국소 투여 경우, 제제는 액체 조직 접착제 또는 조직 표면에 흡착을 상승시킨다고 공지된 기타 성분에 분산될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 피브리노겐/트롬빈 용액이 유리하게 사용될 수 있다. 별법으로, 조직 코팅액, 예를 들어, 펙틴 포함 제제가 사용될 수 있다.
흡입 치료 경우, 스프레이 캔, 네불라이저, 또는 애터마이저로 분배되는 분말(자주식(self-propelling) 또는 스프레이 제제)의 흡입이 사용될 수 있다. 이러한 제제는 분말 흡입 장치 또는 자주식 분말 분배 제제로부터 폐 투여를 위한 미세 분말의 형태일 수 있다. 자주식 용액 및 스프레이 제제 경우, 효과는 바라는 스프레이 특성(즉, 바라는 입자 크기를 갖는 스프레이를 생산할 수 있는)을 갖는 밸브의 선택에 의해 또는 제어된 분말 크기의 현탁된 분말로서 활성 성분을 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 또한 적합한 추진제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체를 포함하는 가압된 용기 또는 분배기, 또는 네불라이저로부터 에어로졸 형태로 전달될 수 있다.
또한, 전신 투여는 경점막 또는 경피 방법에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여 경우, 투과되어야 하는 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여 경우, 계면활성제 및 담즙산염을 포함한다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 실시될 수 있다. 경피 투여 경우, 활성 화합물은 전형적으로 당 업계에 일반적으로 공지된 연고, 고약, 겔, 또는 크림으로 제제화될 수 있다.
활성 화합물은 이식편 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하여 제어 방출 제제와 같이 신체로부터 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리산 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당 업자에게 명백할 것이다. 또한, 리포솜 현탁액이 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당 업자에 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 또는 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화될 수 있다. 투여 단위 형태는 치료받을 피험체를 위해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 개별 단위를 언급하며, 각 단위는 필요한 약학 담체와 결합하여 바라는 치료 효과를 가져 오도록 계산된 활성 화합물의 예정된 양을 포함한다. 본 개시의 투여 단위 형태에 대해 세부 사항은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성될 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 제제화하는 기술에 내재하는 제약에 의해 명시되며 이에 따라 직접적으로 결정된다. 게다가, 볼러스의 주기적인 주사에 의해 투여될 수 있거나, 외부 저장소(예를 들어, 정맥 주사 백)로부터 정맥 내, 근육 내, 또는 복막 내 투여에 의해 더 연속적으로 투여될 수 있다.
조직 표면에 부착하는 것이 바람직할 경우, 조성물은 피브리노겐-트롬빈 조성물 또는 기타 생체접착제에 분산된 약물을 포함할 수 있다. 그 후 화합물은 페인트되거나, 분무되거나 그 외 바라는 조직 표면에 도포될 수 있다. 별법으로, 약물은 인간 또는 기타 포유동물에게, 예를 들어, 유효량, 예를 들어, 바라는 효과를 유도하기에 충분한 시간 동안 표적 조직에 적합한 약물 농도를 제공하는 양으로 비경구 또는 경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
활성 화합물이 이식 절차의 일부로서 사용되어야 하는 경우, 이는 공여자로부터 조직 또는 기관의 제거에 앞서 이식될 살아있는 조직 또는 기관에 제공될 수 있다. 화합물은 공여 숙주에게 제공될 수 있다. 별법으로 또는, 추가적으로, 공여자로부터 일단 제거되면, 기관 또는 살아있는 조직은 활성 화합물을 포함하는 보존 용액에 둘 수 있다. 모든 경우에, 활성 화합물은 바라는 조직에 바로, 조직에 주사에 의해 투여될 수 있거나, 이는 본원에서 개시되고/거나 당 업계에 공지된 임의의 방법 및 제제를 이용하여 경구 또는 비경구 투여에 의해 전신에 제공될 수 있다. 약물이 조직 또는 기관 보존 용액의 일부를 포함할 경우, 임의의 시판되는 보존액이 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 당 업계에 공지된 유용한 용액은 콜린스(Collins) 용액, 위스콘신(Wisconsin) 용액, 벨저(Belzer) 용액, 유로콜린스(Eurocollins) 용액 및 유산화(lactated) 링거액을 포함한다.
본 개시의 방법과 함께, 약리유전학(즉, 개인 유전자형과 외래 화합물 또는 약물에 대한 그 개인의 반응 사이의 관계의 연구)이 고려될 수 있다. 치료제의 대사에 있어서 차이는 용량과 약리학적 활성 화합물의 혈액 농도 사이의 관계를 변화시킴으로써 심각한 독성 또는 치료 실패를 가져올 수 있다. 따라서, 의사 또는 임상의는 약물을 투여할지를 결정하는데 적절한 약리유전학 연구에서 얻어진 지식을 적용하는 단계뿐아니라 약물을 이용한 치료의 투여량 및/또는 치료 레지멘을 조정하는 단계를 고려할 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 투여 유효량은 하루에 체중당 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 더 바람직하게는 하루에 체중당 약 0.1 내지 약 50 mg/kg 범위일 것이다. 또한, 투여되는 양은 아마도 수술 또는 침습적 의료 절차의 유형, 환자의 전체 건강 상태, 전달되는 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 약물의 제제, 제제 내 부형제의 존재 및 유형, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 결정될 것이다. 또한, 바라는 혈액 수준 또는 조직 수준을 신속하게 달성하기 위해서 투여되는 초기 투여량을 상기 상한 수준보다 높게 증가시킬 수 있거나, 초기 투여량은 최적보다 더 적을 수 있다는 것을 이해해야 한다.
활성 화합물의 비제한적인 용량은 투여당 약 0.1 내지 약 1500 mg을 포함한다. 환자에게 편리한 투여를 위한 단일 용량으로서 제제화될 수 있는 용량의 비제한적인 예는 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050, mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 및 약 1500 mg을 포함한다. 상기 용량은 본 개시의 방법에 따라 본 개시의 화합물을 투여하는데 유용하다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 일반적으로, 투여량이 약학적으로 활성이라고 기재될 때, 투여량은 부모 또는 활성 모이어티를 기준으로 제공된다. 따라서, 염, 수화물, 또는 부모 또는 활성 모이어티의 또 다른 형태가 사용될 경우, 화합물의 중량에서 상응하는 조정이 이루어지지만, 용량은 여전히 전달되는 부모 또는 활성 모이어티를 기준으로 언급된다. 비제한적인 예로서, 관심의 부모 또는 활성 모이어티가 분자량이 250인 모노카복실산일 경우, 그리고 산의 일나트륨 염이 동일한 투여량으로 전달되기를 바라는 경우, 일나트륨 염이 대략 272의 분자량을 갖는다는 것을 인식하여 조정된다(즉, 1H 또는 1.008 원자 질량 단위를 빼고 1 Na 또는 22.99 원자 질량 단위를 더한다). 따라서, 부모 또는 활성 화합물의 250 mg 투여량은 약 272 mg의 일나트륨 염에 해당하며, 이는 또한 250 mg의 부모 또는 활성 화합물을 전달한다. 또 다른 방법으로 말하자면, 약 272 mg의 일나트륨 염은 250 mg의 투여량의 부모 또는 활성 화합물과 등가일 것이다.
제제 예
I. 정맥 내 투여를 위한 제제
Figure pct00258
정맥 내 투여를 위한 상기 제제는 주사용 물을 약 60℃로 가열하여 제제화된다. 다음 시트르산 나트륨, 시트르산 및 덱스트로오스를 첨가하고 용해될 때까지 교반한다. 항미생물 화합물의 용액 또는 수성 슬러리를 이전 혼합물에 첨가하고 용해될 때까지 교반한다. 혼합물을 교반하면서 25℃로 냉각시킨다. pH를 측정하고 필요한 경우 조정한다. 마지막으로 혼합물은 필요한 경우 주사용 물로 바라는 부피로 만든다. 혼합물을 여과하고 원하는 용기(바이알, 주사기, 주입 용기 등)에 채우고 겉포장하고 최종적으로 습열 멸균시킨다.
상기 제제는 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위해 환자에게 정맥 내 투여, 볼러스 또는 주입에 유용하다.
II. 재구성을 위한 동결건조물
별법으로, 항미생물 화합물은 정맥 내 또는 근육 내 투여 전에 재구성될 수 있는 동결건조물로서 제공될 수 있다.
Figure pct00259
50 ml(주입)로 투여되는 부피를 위한 재구성 용액: 5% 글루코오스 수용액.
15 ml(볼러스)로 투여되는 부피를 위한 재구성 용액: 3.3% 글루코오스 수용액.
상기 동결건조물은 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위해 재구성 및 환자에게 정맥 내 투여, 볼러스 또는 주입에 유용하다.
III. 재구성을 위한 동결건조물
Figure pct00260
50 ml(주입)로 투여되는 부피를 위한 재구성 용액: 4% 글루코오스 수용액.
15 ml(볼러스)로 투여되는 부피를 위한 재구성 용액: 2% 글루코오스 수용액.
상기 동결건조물은 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위해 재구성 및 환자에게 정맥 내 투여, 볼러스 또는 주입에 유용하다.
IV. 재구성을 위한 동결건조물
Figure pct00261
15 ml(볼러스)로 투여되는 부피를 위한 재구성 용액: 3.3% 글루코오스 수용액.
상기 동결건조물은 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위해 재구성 및 환자에게 정맥 내 투여, 볼러스 또는 주입에 유용하다.
V. 경구 투여를 위한 정제
Figure pct00262
항미생물 화합물(바라는 전달 농도, 예를 들어, 정제 당 50 내지 1500 mg과 등가인 임의의 화합물)을 리본 블렌더에서 미세결정 셀룰로오스 NF의 1/3 및 무수 락토오스 NF의 1/2과 20 RPM에서 5분간 미리 혼합한다. 사전 혼합물에 미세결정 셀룰로오스 NF의 나머지 2/3 및 무수 락토오스 NF의 나머지 1/2을 첨가한다. 이를 20 RPM에서 10분간 혼합한다. 크로스카멜로오스 소듐을 혼합된 분말에 첨가하고 20 RPM에서 5분간 혼합한다. 마지막으로 마그네슘 스테아레이트를 90 메시 체를 통과시켜 혼합물에 첨가하고 20 RPM에서 5분간 더 혼합한다. 윤활제가 첨가된 혼합물을 압축하여 500 mg의 활성 성분의 정제를 얻는다.
상기 정제는 감염을 치료, 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 개시를 지연시키기 위해 환자에게 경구 투여에 유용하다.
6. 실시예
핵자기 공명(NMR: Nuclear magnetic resonance) 스펙트럼은 브루커 아방스(Bruker Avance) 300 또는 아방스 500 분광계, 또는 일부 경우에 GE-니콜레트(GE-Nicolet) 300 분광계에서 얻었다. 보통 반응 용매는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등급 또는 미국 화학 학회(ACS: American Chemical Society) 등급이었고, 달리 언급되지 않는다면 제조사로부터 얻은 대로 무수였다. "크로마토그래피" 또는 "실리카 겔에 의해 정제된"은 달리 명시되지 않는다면 실리카 겔(EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 mesh)을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피를 언급한다.
본 개시의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물은 당면한 구체적인 상황에 조정되는 공지된 화학적 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예의 합성에 대해 하기 실험의 상세 내용에 사용된 일부 약어는 하기에 정의한다: h 또는 hr = 시간; min = 분; mol = 몰; mmol = 밀리몰; M = 몰; μM = 마이크로몰; g = 그람; μg = 마이크로그람; rt= 실온; L = 리터; mL = 밀리리터; Et2O = 디에틸 에테르; THF = 테트라히드로퓨란; DMSO = 디메틸 설폭시드; EtOAc = 에틸 아세테이트; Et3N = 트리에틸아민; i-Pr2NEt 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민; CH2Cl2 = 메틸렌 클로라이드; CHCl3 = 클로로포름; CDCl3 = 중수소화 클로로포름; CCl4 = 사염화탄소; MeOH = 메탄올; CD3OD = 중수소화 메탄올; EtOH = 에탄올; DMF = 디메틸포름아미드; BOC = t-부톡시카보닐; CBZ = 벤질옥시카보닐; TBS = t-부틸디메틸실릴; TBSCl = t-부틸디메틸실릴 클로라이드; TFA = 트리플루오로아세트산; DBU = 디아자비시클로운데센; TBDPSCl = t-부틸디페닐클로로실란; 후니그(Hunig) 염기 = N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; CuI = 요오드화구리 (I); MsCl = 메탄설포닐 클로라이드; NaN3 = 아지드화나트륨; Na2SO4 = 황산나트륨; NaHCO3 = 중탄산나트륨; NaOH = 수산화나트륨; MgSO4 = 황산마그네슘; K2CO3 = 탄산칼륨; KOH = 수산화칼륨; NH4OH = 수산화암모늄; NH4Cl = 염화암모늄; SiO2 = 실리카; Pd-C = 탄소 상 팔라듐; Pd(dppf)Cl2 = 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II).
본 개시에 따라 합성된 대표적인 화합물은 표 1에 열거한다. 굵거나 파선인 결합은 키랄 중심에서 특정 입체화학을 나타내는 한편 물결 결합은 치환기가 어느 방향에든 있을 수 있거나 화합물이 이들의 혼합물이라는 것을 나타낸다.
본 개시의 화합물은 염, 에스테르, 및 전구 약물로서 제조, 제제화 및 전달될 수 있다. 편의상, 화합물은 일반적으로 구체적인 염, 에스테르, 또는 전구 약물 형태로 명시하지 않고 나타낸다.
본 개시의 화합물은 당 업자에게 잘 알려진 합성 화학 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예 1: 화합물 1-153 및 159-178의 합성
화합물 1-153 및 159-178은 US 2012-0220566호, WO 2012/173689호, 또는 PCT/US2014/054869호에 기재된 방법 및 화합물 64, 71, 76, 108, 및 125에 대해 기재된 것과 유사한 방법 및 절차에 따라 합성하였다. 화합물 64, 71, 76, 108, 및 125는 하기에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
화합물 64의 합성 반응식
Figure pct00263
Figure pct00264
실험(화합물 64의 합성 반응식을 참고하여):
중간물질 2의 합성: 트리플루오로아세트산 무수물(55 ml)을 D-말산 (1)(13.4 g, 100 mmol)에 첨가하고, 아르곤 대기하에 실온에서 40분간 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 80 ml의 무수 메탄올을 첨가하고 실온에서 1h 30분간 교반하였다. 농축하고 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 14.7 g(수율, 99%)의 2를 백색 고체로서 얻었다. 이 물질을 추가 공정 없이 다음에 사용하였다.
중간물질 3의 합성: BH3-DMS(THF 중에 1M, 200 ml, 200 mmol)를 무수 THF(334 ml) 중에 2(14.85, 100 mmol)의 교반 용액에 아르곤 대기하에 -10℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 2 h 교반한 후에, 냉각 배스를 치우고 실온에서 14 h 교반하였다. 반응은 200 ml의 메탄올을 적가하여 급랭하였다. 20분간 교반하고, 용매를 증발시켰다. 추가의 100 ml의 메탄올을 첨가하고 20분간 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔사는 200 ml의 디에틸 에테르에 용해하고, 셀라이트 플러그에 통과시키고 농축 건조하여 13 g(수율 96%)의 3을 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 4의 합성: -10℃에서 무수 DMF(75 ml) 중에 3(8.9 g)의 교반 용액에, TBDMS-Cl(9.59 g, 63 mmol), 이어서 이미다졸(4.95, 72 mmol)을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 교반하고 물(150 ml)로 급랭하고, 산물은 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(100 ml x 2) 및 염수(150 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 10.62 g(수율, 71%)의 4를 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 5의 합성: 수소화나트륨(광유 중에 60% 1.7 g, 42.7 mmol)을 무수 DMF(85 ml) 중에 4(10.60 g, 42.7 mmol) 및 4-브로모벤즈알데히드(11.26 g, 44.8 mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 3 h 후에, 반응은 물(5 ml)로 급랭하였다. 5분 후에, 추가의 100 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(50 ml x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 15.7 g(수율, 88%)의 5를 갈색을 띠는 액체로서 얻었다.
중간물질 6의 합성: 아르곤 대기하에 0℃에서 무수 THF(125 ml) 중에 5(10.42 g, 25 mmol)의 교반 용액에, LiBH4(95%, 0.80 g, 35 mmol)를 두 번에 나누어 첨가한 후, THF 중에 LiEt3BH(1 M, 2.5 ml, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하고 17 h 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 10 ml의 물, 이어서 추가의 100 ml의 물을 서서히 첨가하였다. 1h 후에 냉각 배스를 치우고 실온에서 5h 교반하였다. 산물은 에틸 아세테이트(50 ml x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 7.4 g(수율, 76%)의 6을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 7 및 8의 합성: 디히드로피란(4.67 ml, 51 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(24 ml) 중에 6(6.61 g, 17 mmol)의 용액에 첨가한 후, PPTS(0.43 g, 1.7 mmol)를 첨가하고 아르곤 대기하에 14h 교반하였다. 반응 혼합물은 물(25 ml x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하여 6.9 g의 7을 무색의 점성 액체로서 얻었다. 상기 조 액체에, THF 중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 20.4 ml, 20.4 mmol)의 용액을 첨가하고 1 h 30분간 교반하였다. LCMS는 TBS의 제거 완료를 나타냈다. 조 반응 혼합물을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 5.05 g(수율, 98%, MS, ESI, m/z 381.4 [M+H]+)의 8을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 9의 합성: 아르곤 대기하에 무수 톨루엔(100 ml) 중에 8(5.35 g, 17 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드(5.77 g, 21 mmol)를 첨가한 후 DBU(3.19 g, 21 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 이를 80℃ 온도의 오일 배스에 놓고 14 h 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타낸다. 실온으로 냉각시키고, 100 ml의 물을 첨가하고 산물은 에틸 아세테이트(75 ml x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(75 ml) 및 염수(75 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 5.37 g(수율, 93%, MS, ESI, m/z 406.4 [M+Na]+)의 9를 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 10의 합성: THF(130 ml) 중에 9(5.37 g, 14 mmol), 트리페닐포스핀(5.50 g, 21 mmol) 및 물(11 ml)의 용액을 60℃에서 3 h 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Boc 무수물(3.67 g, 16.8 mmol), 이어서 트리에틸아민(2.83 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 배스에 하룻밤 교반하면서 두었다. LCMS는 중간물질 아민의 완전한 소모를 나타낸다. 이를 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 6.3 g(수율, 98%, MS, ESI, m/z 480.5 [M+Na]+)의 10을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 11의 합성: 무수 메탄올(3.6 ml) 중에 10(1g, 1.8 mmol)의 교반 용액에, PPTS(0.46 g, 1.8 mmol)를 첨가하고 아르곤 대기하에서 14 h 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타낸다. 메탄올을 증발시키고; 잔사는 20 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 물(20 ml)로 세척하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 0.61 g(수율, 93%, MS, ESI, m/z 374.7 [M+H]+)의 11을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 12의 합성: DCM(200 ml) 중에 11(5.47 g, 14.6 mmol) 및 TEA(6 mL, 43.8 mmol)의 교반 용액에 MsCl(염화 메탄설포닐산, 2 g, 17.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 이것을 농축하고 헥산(400 mL)에 재용해하고, 중탄산나트륨 용액(5%, 100 mL x 3)으로 세척하고, 건조하여 투명한 오일(6.7 g)을 얻었다. 상기 메실레이트 유도체를 DMF(100 mL) 중에 NaN3(1.42 g, 21.9 mmol)으로 처리하고 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 에테르(300 mL)로 희석하고 물(100 mL x 3)로 세척하고, 건조하고 농축하여 5.56 g의 아지드 유도체를 얻었다. THF-H2O(120 + 20 mL) 중에 아지드 유도체(13.93 mmol)와 Ph3P(7.3 g, 27.5 mmol)의 혼합물을 가열하여 3시간 환류시켰다. 이것을 냉각시키고, Boc2O(3.69 g, 16.7 mmol)를 첨가하고 주변 온도에서 하룻밤 교반하였다. 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 12(5.94 g, 95%)를 얻었다.
중간물질 13의 합성: 무수 DMF(130 mL) 중에 12(5.94 g, 12.53 mmol)의 용액에, 비스피나콜라토디보란(15.94 g, 62.75 mmol), 아세트산 칼륨(3.69 g, 37.65 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(1.54 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다, 혼합물은 가스를 제거하고, 아르곤으로 2회 퍼지하고 80℃에서 14h 교반하였다. LCMS는 12 a의 완전 소모 및 13의 형성을 나타낸다. 실온으로 냉각시키고, 200 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(200 ml), 14% 수산화암모늄(100 ml), 물(100 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 6.31 g(96%)의 13을 무색의 끈적한 고체로서 얻었다.
중간물질 14의 합성: 메탄올(360 ml) 및 물(40 ml) 중에 13(6.31 g, 12.1 mmol)의 용액에 5-요오도시토신(4.31 g, 18.2 mmol), 아세트산 구리 일수화물(3.64 g, 18.2 mmol), 이어서 테트라메틸에틸렌디아민(5.4 ml, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 개방된 대기하에 실온에서 교반하였다. 17 h 후에, 혼합물을 농축하였다. 200 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(200 ml x 3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(200 ml), 14% 수산화암모늄(200 ml), 물(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하여 8 g(12 mmol)의 황백색의 고체를 얻었다. 이 고체를 250 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 벤조산 무수물(4.12 g, 18.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4 h 교반하였다. 용매를 증발시키고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 7.5 g(수율 85%)의 14를 백색 고체로서 얻었다.
중간물질 15 및 화합물 64의 합성: 무수 DMF(40 ml) 중에 14(2.94 g, 4 mmol) 및 알킨(1.65 g, 4.4 mmol)의 용액은 가스를 제거하고 아르곤으로 2회 퍼지하였다. 상기 용액에 N-N-디이소프로필에틸아민(2.09 ml, 12 mmol) 이어서 Pd(PPh3)4(232 mg, 0.2 mmol) 및 CuI(76 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12 h 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 70 ml의 메탄올을 첨가하고 80℃에서 3 h 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 증발시키고; 200 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(200 ml x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(200 ml), 14% 수산화암모늄(200 ml), 물(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g의 15를 황색 고체로서 얻었다. HCl(디옥산 중에 4N 65 ml)을 디클로로메탄(50 ml) 중에 15의 용액에 첨가하고, 실온에서 1h 교반하였다. 농축하고 잔사(1.95 mmol)는 무수 메탄올(50 ml)에 용해하였다. 비스-boc-1-피라졸카복사미드(1.51 g, 4.89 mmol) 및 N-N-디이소프로필에틸아민(3.4 ml, 19.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 12h 교반하였다. 용매를 제거하고, 트리플루오로아세트산(100 ml)에 용해하고, 100 방울의 티오아니솔을 첨가하고 실온에서 17 h 교반하였다. LCMS는 Boc 및 Cbz 기의 완전한 제거를 보였다. 그 후 이것을 농축하고 HPLC에 의해 정제하였다. 바라는 분획을 농축하여 건조하고, TFA를 HCl(6N aq., 15분 간격으로 100 ml x 2)와 교환하고 동결건조하여 416 mg(수율 60%), MS, ESI, m/z 625 [M+H]+)의 화합물 64를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 71의 합성 반응식
Figure pct00265
실험(화합물 71의 합성 반응식을 참고하여):
중간물질 2a의 합성: 트리플루오로아세트산 무수물(55 ml)을 D-말산 (1a)(13.4 g, 100 mmol)에 첨가하고, 아르곤 대기하에 실온에서 40분간 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 80 ml의 무수 메탄올을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 30분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하고 생성된 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 14.7 g(수율, 99%)의 2a를 백색 고체로서 얻었다. 상기 물질을 추가의 정제 또는 공정 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간물질 3a의 합성: BH3-DMS(THF 중에 1M, 200 ml, 200 mmol)를 무수 THF(334 ml) 중에 2a(14.85, 100 mmol)의 교반 용액에 아르곤 대기하에 -10℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 2 h 교반한 후에, 냉각 배스를 치우고 반응을 실온에서 14 h 교반하였다. 반응은 200 ml의 메탄올을 적가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 20분간 교반한 후 용매를 증발시켰다. 추가의 100 ml의 메탄올을 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 그 후 용매를 증발시켰다. 잔사는 200 ml의 디에틸 에테르에 용해하고, 셀라이트 플러그에 통과시키고 농축 건조하여 13 g(수율 96%)의 3a를 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 4a의 합성: -10℃에서 무수 DMF(75 ml) 중에 3a(8.9 g, 60 mmol)의 교반 용액에 TBDMS-Cl(9.59 g, 63 mmol) 이어서 이미다졸(4.95, 72 mmol)을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 교반하고 물(150 ml)로 급랭하였다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(100 ml x 2) 및 염수(150 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 10.62 g(수율, 71%)의 4a를 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 5a의 합성: 수소화나트륨(광유 중에 60% 1.7 g, 42.7 mmol)을 무수 DMF(85 ml) 중에 4a(10.60 g, 42.7 mmol) 및 4-브로모벤즈알데히드(11.26 g, 44.8 mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 3 h 후에, 반응은 물(5 ml)로 급랭하였다. 추가 5분간 교반한 후에, 추가의 100 ml의 물을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(50 ml x 2)로 세척하였다. 유기 상을 합하여 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 15.7 g(수율, 88%)의 5a를 갈색을 띠는 액체로서 얻었다.
중간물질 6a의 합성: 아르곤 대기하에 0℃에서 무수 THF(125 ml) 중에 5a(10.42 g, 25 mmol)의 교반 용액에, LiBH4(95%, 0.80 g, 35 mmol)를 두 번에 나누어 첨가한 후, THF 중에 LiEt3BH(1 M, 2.5 ml, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 17 h 교반하였다. 그 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10 ml의 물, 이어서 추가의 100 ml의 물을 서서히 첨가하였다. 1h 후에, 냉각 배스를 치우고 혼합물을 실온에서 5h 교반하였다. 산물은 에틸 아세테이트(50 ml x 2)로 혼합물로부터 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 7.4 g(수율, 76%)의 6a를 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 8a의 합성: 디히드로피란(4.67 ml, 51 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(24 ml) 중에 6a(6.61 g, 17 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 PPTS(0.43 g, 1.7 mmol)를 첨가하고 아르곤 대기하에서 14 h 교반하였다. 반응 혼합물은 물(25 ml x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조하여 6.9 g의 7a를 무색의 점성 액체로서 얻었다. 상기 조 액체에, THF 중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 20.4 ml, 20.4 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1h 30분간 교반하였다. LCMS가 TBS의 제거 완료를 나타내면, 조 반응 혼합물을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 5.05 g(수율, 98%, MS, ESI, m/z 381.4 [M+H]+)의 8a를 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 9a의 합성: 아르곤 대기하에 무수 톨루엔(100 ml) 중에 8a(5.35 g, 17 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드(5.77 g, 21 mmol)를 첨가하고 이어서 DBU(3.19 g, 21 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 혼합물을 오일 배스에서 80℃ 온도로 가열한 후 그 온도에서 14 h 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 나타내면, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 실온이 되면, 100 ml의 물을 첨가하고 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(75 ml x 2)로 세척하였다. 유기 상을 합하여 물(75 ml) 및 염수(75 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 5.37 g(수율, 93%, MS, ESI, m/z 406.4 [M+Na]+)의 9a를 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 10a의 합성: THF(130 ml) 중에 9a(5.37 g, 14 mmol), 트리페닐포스핀(5.50 g, 21 mmol) 및 물(11 ml)의 용액을 60℃에서 3 h 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 Boc 무수물(3.67 g, 16.8 mmol) 이어서 트리에틸아민(2.83 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 배스에서 하룻밤 교반하였다. LCMS가 중간물질 아민의 완전 소모를 나타내면, 반응 혼합물을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 6.3 g(수율, 98%, MS, ESI, m/z 480.5 [M+Na]+)의 10a를 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 16a의 합성: 무수 DMSO(14.6 ml) 중에 10a(1.00 g, 2.2 mmol)의 용액에 비스피나콜라토디보란(1.41 g, 5.5 mmol), 아세트산 칼륨(0.65 g, 6.6 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.090 g, 0.011 mmol)를 첨가하였다, 혼합물은 가스를 제거하고, 아르곤으로 2회 퍼지하고 80℃에서 14 h 교반하였다. LCMS가 10a의 완전 소모 및 16a의 형성을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(20 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(20 ml), 14% 수산화암모늄(20 ml), 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 1.0 g(수율 90%, MS, ESI, m/z 528.7 [M+Na]+)의 16a를 무색의 끈적한 고체로서 얻었다.
중간물질 17a의 합성: 메탄올(35 ml) 중에 16a(1.21 g, 2.4 mmol)의 용액에 9 ml의 물을 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물에 5-요오도시토신(0.8 g, 3.36 mmol) 및 아세테이트산 구리 일수화물(0.47 g, 2.4 mmol) 이어서 테트라메틸에틸렌디아민(0.55 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 개방된 대기하에 실온에서 19 h 교반하였다. 19 h 후에, 혼합물을 농축하고 20 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(25 ml x 2)를 이용하여 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(25 ml), 14% 수산화암모늄(25 ml), 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하여 황백색의 고체를 얻었다. 상기 고체를 43 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 벤조산 무수물(0.65 g, 2.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 h 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 1.1 g(수율 64%, MS, ESI, m/z 719.7 [M+H]+)의 17a를 백색 고체로서 얻었다.
중간물질 18a의 합성: 무수 DMF(4.9 ml) 중에 17a(0.35 g, 0.49 mmol) 및 알킨(0.182 g, 0.49 mmol)의 용액은 가스를 제거하고 아르곤으로 2회 퍼지하였다. 그 후 상기 용액에 N-N-디이소프로필에틸아민(0.19 g, 1.47 mmol) 이어서 Pd (PPh3)4(0.028 g, 0.024 mmol) 및 CuI(0.0094 g, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12 h 교반하였다. LCMS가 소노가시라 커플링의 완료를 나타내면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 7 ml의 메탄올을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 80℃에서 3h 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 25 ml의 물을 첨가하고 산물은 에틸 아세테이트(25 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(25 ml), 14% 수산화암모늄(25 ml), 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 디클로로메탄 중에 메탄올(0.2% 포화 수산화암모늄 포함) 0% 내지 10% 구배를 16 CV로 이용하여 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 바라는 산물 분획을 농축하여 0.35 g(수율 83%, MS, ESI, m/z 860.90 [M+H]+)의 18a를 고체로서 얻었다.
화합물 71의 합성: HCl(디옥산 중에 4N 3.87 ml, 15.5 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 중에 18a(0.26 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하고 잔사를 무수 메탄올(10 ml)에 용해하였다. 비스-boc-1-피라졸카복사미드(0.19 g, 0.62 mmol) 및 N-N-디이소프로필에틸아민(0.40 g, 3.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12 h 교반하였다. 12 h 후에, 용매를 진공으로 제거하였다. 생성된 잔사에 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 10방울의 티오아니솔을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17 h 교반하였다. LCMS가 Boc 및 Cbz 기의 완전한 제거를 보이면, 혼합물을 농축하고 HPLC에 의해 정제하였다. 바라는 분획을 농축하여 건조하였다. TFA를 HCl(6N aq., 15분 간격으로 10 ml x 2)과 교환하고, 산물을 동결건조하여 0.107 g(4단계에 걸친 수율 52%, MS, ESI, m/z 584.7 [M+H]+)의 71을 황색 고체로서 얻었다.
화합물 76의 합성 반응식
Figure pct00266
실험(화합물 76의 합성 반응식을 참고하여):
중간물질 2의 합성: 트리플루오로아세트산 무수물(55 ml)을 D-말산 (1)(13.4 g, 100 mmol)에 첨가하고, 아르곤 대기하에 실온에서 40분간 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 80 ml의 무수 메탄올을 첨가하고 실온에서 1h 30분간 교반하였다. 농축하고 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 14.7 g(수율, 99%)의 2를 백색 고체로서 얻었다. 이 물질을 추가 공정 없이 다음에 사용하였다.
중간물질 3의 합성: BH3-DMS(THF 중에 1M, 200 ml, 200 mmol)를 무수 THF(334 ml) 중에 2(14.85, 100 mmol)의 교반 용액에 아르곤 대기하에 -10℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 2 h 교반한 후에, 냉각 배스를 치우고 실온에서 14 h 교반하였다. 반응은 200 ml의 메탄올을 적가하여 급랭하였다. 20분간 교반하고, 용매를 증발시켰다. 추가의 100 ml의 메탄올을 첨가하고 20간 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔사는 200 ml의 디에틸 에테르에 용해하고, 셀라이트 플러그에 통과시키고 농축 건조하여 13 g(수율 96%)의 3을 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 4의 합성: -10℃에서 무수 DMF(75 ml) 중에 3(8.9 g, 60 mmol)의 교반 용액에, TBDMS-Cl(9.59 g, 63 mmol) 이어서 이미다졸(4.95, 72 mmol)을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 교반하고 물(150 ml)로 급랭하고, 산물은 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(100 ml x 2) 및 염수(150 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 10.62 g(수율, 71%)의 4를 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 5의 합성: 수소화나트륨(광유 중에 60% 1.7 g, 42.7 mmol)을 무수 DMF(85 ml) 중에 4(10.60 g, 42.7 mmol) 및 4-브로모벤즈알데히드(11.26 g, 44.8 mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 3 h 후에, 반응은 물(5 ml)로 급랭하였다. 5분 후에, 추가의 100 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(50 ml x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 15.7 g(수율, 88%)의 5를 갈색을 띠는 액체로서 얻었다.
중간물질 6의 합성: 아르곤 대기하에 0℃에서 무수 THF(125 ml) 중에 5(10.42 g, 25 mmol)의 교반 용액에, LiBH4(95%, 0.80 g, 35 mmol)를 두 번에 나누어 첨가한 후, THF 중에 LiEt3BH(1 M, 2.5 ml, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하고 17 h 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 10 ml의 물, 이어서 추가의 100 ml의 물을 서서히 첨가하였다. 1h 후에, 냉각 배스를 치우고 실온에서 5h 교반하였다. 산물은 에틸 아세테이트(50 ml x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 7.4 g(수율, 76%)의 6을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 7 및 8의 합성: 디히드로피란(4.67 ml, 51 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(24 ml) 중에 6(6.61 g, 17 mmol)의 용액에 첨가한 후, PPTS(0.43 g, 1.7 mmol)을 첨가하고 아르곤 대기하에 14h 교반하였다. 반응 혼합물은 물(25 ml x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하여 6.9 g의 7을 무색의 점성 액체로서 얻었다. 상기 조 액체에, THF 중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 20.4 ml, 20.4 mmol)의 용액을 첨가하고 1 h 30분간 교반하였다. LCMS는 TBS의 제거 완료를 나타냈다. 조 반응 혼합물을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 5.05 g(수율, 98%, MS, ESI, m/z 381.4 [M+H]+)의 8을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 9의 합성: 아르곤 대기하에 무수 톨루엔(100 ml) 중에 8(5.35 g, 17 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드(5.77 g, 21 mmol)를 첨가한 후 DBU(3.19 g, 21 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 이를 80℃ 온도의 오일 배스에 놓고 14 h 교반하였다. LCMS는 반응의 종료를 나타낸다. 실온으로 냉각시키고, 100 ml의 물을 첨가하고 산물은 에틸 아세테이트(75 ml x 2)에 의해 추출한다. 유기 상을 합하여 물(75 ml) 및 염수(75 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 5.37 g(수율, 93%, MS, ESI, m/z 406.4 [M+Na]+)의 9를 무색 액체로서 얻었다.
중간물질 10의 합성: THF(130 ml) 중에 9(5.37 g, 14 mmol), 트리페닐포스핀(5.50 g, 21 mmol)및 물(11 ml)의 용액을 60℃에서 3 h 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, Boc 무수물(3.67 g, 16.8 mmol), 이어서 트리에틸아민(2.83 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 배스에 하룻밤 교반하면서 두었다. LCMS는 중간물질 아민의 완전한 소모를 나타낸다. 이를 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 6.3 g (수율, 98%, MS, ESI, m/z 480.5 [M+Na]+)의 10을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 11의 합성: 무수 메탄올(3.6 ml) 중에 10(1 g, 1.8 mmol)의 교반 용액에, PPTS(0.46 g, 1.8 mmol)를 첨가하고 아르곤 대기하에서 14 h 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타낸다. 메탄올을 증발시키고; 잔사는 20 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 물(20 ml)로 세척하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 0.61 g(수율, 93%, MS, ESI, m/z 374.7 [M+H]+)의 11을 무색의 점성 액체로서 얻었다.
중간물질 12의 합성: 아르곤 대기하에 0℃에서 무수 THF(7 ml) 중에 11(0.25 g, 0.7 mmol)의 교반 용액에, PPh3(0.26 g, 1 mmol)을 첨가한 후, DIAD(0.22g, 1 mmol) 이어서 Boc-2-아미노boc 이미다졸(0.23 g, 0.8 mmol)을 적가하였다. 주변 온도에서 하룻밤 교반한 후에, 용액을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 0.3 g(수율 91%)의 12를 무색의 끈적한 고체로서 얻었다.
중간물질 13의 합성: 무수 DMF(12 ml) 중에 12(0.58 g, 0.9)의 용액에, 비스피나콜라토디보란(1.16 g, 4.55 mmol), 아세트산 칼륨 (0.27 g, 2.73 mmol) 및 PdCl2 (dppf).CH2Cl2(0.114 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다, 혼합물은 가스를 제거하고, 아르곤으로 2회 퍼지하고 80℃에서 14h 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 20 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(20 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(20 ml), 14% 수산화암모늄(20 ml), 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 0.430 g(수율 68%)의 13을 무색의 끈적한 고체로서 얻었다. 또한, 이 반응으로부터 모노-boc 보호된 13을 단리하였다(0.14g, 수율 25%).
중간물질 14의 합성: 메탄올(18 ml) 중에 13(0.43 g, 0.63 mmol) 용액에, 2 ml의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물에, 5-요오도시토신(0.23 g, 0.94 mmol), 아세트산 구리 일수화물(0.19 g, 0.93 mmol) 이어서 테트라메틸에틸렌디아민(0.28 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 개방된 대기하에 실온에서 교반하였다. 17 h 후에, 혼합물을 농축하였다. 20 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(25 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(25 ml), 14% 수산화암모늄(25 ml), 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건조하여 0.5 g의 황백색의 고체를 얻었다. 상기 고체를 50 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 벤조산 무수물(0.22 g, 0.94 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4 h 교반하였다. 용매를 증발시키고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 0.34 g(수율, 60%)의 14를 백색 고체로서 얻었다.
중간물질 15의 합성: 무수 DMF(4 ml) 중에 14(0.34 g, 0.4 mmol) 및 알킨(0.16 g, 0.42 mmol)의 용액은 가스를 제거하고 아르곤으로 2회 퍼지하였다. 상기 용액에 N-N-디이소프로필에틸아민(197 ㎕, 1.1 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4(0.023 g, 0.02 mmol) 및 CuI(0.076 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12 h 교반하였다. LCMS는 소노가시라 커플링의 완료를 나타냈다. 실온으로 냉각시키고, 7 ml의 메탄올을 첨가하고 80℃에서 3 h 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 증발시키고; 25 ml의 물을 첨가하였다. 산물은 에틸 아세테이트(25 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(25 ml), 14% 수산화암모늄(25 ml), 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 디클로로메탄 중에 메탄올(0.2% 포화 수산화암모늄 포함) 0% 내지 10% 구배를 16 CV로 이용하여 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 바라는 산물 분획을 농축하여 0.15 g(수율 38%)의 15를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 76의 합성: HCl(디옥산 중에 4N 6.5 ml)을 디클로로메탄(15 ml) 중에 15(0.192 g, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1h 교반하였다. 농축하고 잔사를 무수 메탄올(5 ml)에 용해하였다. 비스-boc-1-피라졸카복사미드(0.065 g, 0.2 mmol) 및 N-N-디이소프로필에틸아민(230 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 12h 교반하였다. 용매를 제거하고, 트리플루오로아세트산(17 ml)에 용해하고, 17방울의 티오아니솔을 첨가하고 실온에서 17 h 교반하였다. 그 후 이를 농축하고 HPLC에 의해 정제하였다. 바라는 분획을 농축하여 건조하고, TFA를 HCl(6N aq., 15분 간격으로 17 ml x 2)로 교환하고 동결건조하여 0.055 g(수율 60, MS, ESI, m/z 649 [M+H]+)의 화합물 76을 황색 고체로서 얻었다.
<반응식 4>
Figure pct00267
반응식 4를 참고하여, 출발 이산 1을 알코올, 예를 들어, 메탄올로 산성 조건하에서 에스테르화하여 에스테르 2를 얻을 수 있고, 이는 붕소 환원제, 예를 들어, BH3 DMS로 추가로 환원시켜 알코올 3을 얻을 수 있다. 상기 알코올 3은 적합한 보호기, 예를 들어, TBS로 추가로 보호할 수 있고 생성된 중간물질 4의 2차 알코올을 알킬화제, 예를 들어, p-브로모벤질 브로마이드로 추가로 알킬화할 수 있다. 중간물질 5의 에스테르 기는 붕소 시약, 예를 들어, LiBH4로 환원시켜 알코올 6을 얻을 수 있다. 알코올 6을 적합한 보호기, 예를 들어, THP로 추가로 보호할 수 있다. 중간물질 7의 히드록실 기를 TBAF로 탈보호한 후, 생성된 중간물질 8은 미츠노부 반응을 거쳐 아지드 9를 얻을 수 있고, 이는 아지드를 PPh3과 반응시켜 아민으로 추가로 환원시키고 생성된 아미노 기를 BOC 기로 보호하여, 예를 들어, 중간물질 10을 얻는다. 중간물질 10의 히드록실 기를 탈보호하여 알코올 11을 얻고, 차례로 11을 디-BOC 보호된 아미노이미다졸과 반응시켜 중간물질 12를 얻을 수 있다. 중간물질 12를 적합한 붕소 시약 및 전이금속 촉매(예를 들어, 팔라듐 촉매)와 반응시켜 중간물질 12를 붕소산 유도체로 전환할 수 있다. 중간물질 13은, 예를 들어, 요오도 시스테인과 구리 촉매하에서 반응시킨 후, 시토신의 아미노 기를 Bz 기로 보호할 수 있다. 시토신 유도체를 적합한 알킨과 팔라듐 촉매하에서 추가로 반응시켜 보호된 피라졸로피리미딘으로 유도체 15를 얻는다. 비스-Boc 피락솔카복사미딘으로 15의 탈보호 및 반응시, 화합물 76을 얻을 수 있다.
화합물 108의 합성 반응식
Figure pct00268
실험(화합물 108의 합성 반응식을 참고하여):
중간물질 1a의 합성: 톨루엔(96.0 ml) 중에 (S)-H8-BINOL(1.8 g, 6.1 mmol)의 용액에 무수 4 Å 분말 분자 체(10.0 g) 이어서 Ti(OiPr)4(1.4 g, 4.8 mmol)을 RT에서 첨가하였다(Ref: J. Org . Chem. 2002, 67, 2175-2182). 그 후 생성된 연노랑 유탁액을 아르곤 대기하에 오일 배스에서 35℃에서 90분간 가열하였다. 가열을 멈추고 용액을 RT로 냉각되도록 하였다. 상기 반응 혼합물에 4-브로모벤즈알데히드(4.5 g, 24.2 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 30분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 얼음 배스(0℃)에서 냉각시키고, 다니쉐프스키(Danishefsky)의 디엔(5.0 g, 29 mmol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 24 hr 교반하였다. 24 h 후에, 물 중에 6N HCl(8.0 ml, 48 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다(반응 혼합물은 암갈색으로 변함). 50분 후에, 10.0 ml의 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 소성 깔대기를 통과시켜 여과하여 고체를 제거하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하여 농축하고 용리액으로서 헵탄 중에 0-75% EtOAc를 사용하는 콤비플래시(Combiflash)(80 gm 컬럼)에 의해 정제하여 3.4 gm(55%)의 1a [HPLC에 의해 90% ee, LC-MS- M+: 253.3]를 얻었다.
중간물질 2a의 합성: -78℃에서 THF(115.0 ml) 중에 CuI(15.23 g, 80 mmol)의 현탁액에 비닐 마그네슘 브로마이드(1N, 80.0 ml, 80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 1 hr 교반하였다. 상기 용액에, DMPU(23.2 ml, 192 mmol), 이어서 TMS-Cl(10.15 ml, 80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 진한 페이스트를 건조 얼음 아세톤 배스에서 -78℃로 냉각시키고 10분간 교반하였다. 상기 혼합물에, THF(27.0 ml) 중에 1a(3.4 g, 13.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 진한 페이스트를 건조 얼음 아세톤 배스에 -78℃에서 교반한 후 RT로 2 hr 가온하도록 하였다. 반응을 으깨진 얼음 및 포화 NH4Cl 용액으로 급랭하였다. 물 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다(필요한 경우 유탁액을 제거하기 위해 셀라이트를 통과시켜 여과). 유기 층을 합하고 농축하고 콤비플래시를 이용하여 정제하여 1.41 g의 2a(37%) 및 1.95 g의 1a(57%) [LC-MS: M+: 283.4]를 얻었다.
중간물질 3a의 합성: 얼음 배스에서 0℃로 냉각된 메탄올(15.0 ml) 중에 2a(1.4 g, 5 mmol)의 용액에, NaBH4(0.38 g, 10 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 30분 후에, 얼음 배스를 치우고 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 1 hr 교반하였다. 그 후, 반응은 얼음 및 포화 NH4Cl 용액으로 급랭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하여 농축하고 콤비플래시(40 g)에 의해 정제하여 1.4 g의 3a(정량적)을 얻었다[LC-MS: M+: 285.3].
중간물질 4a의 합성: THF(10.0 ml) 중에 3a(0.693 g, 2.45 mmol), N-Boc-2-아미노티아졸(0.6 g, 2.94 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.96 g, 3.7 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 DIAD를 적가하였다. 15분 후에 아이스 배스를 치우고 반응 혼합물을 RT로 가온하도록 두었다. 30분 후에 반응 혼합물에서 약간의 혼탁도가 발생하고 ~ 1 hr 후에 약간의 고체가 침전되어 나왔다. 2 hr 후에, 반응 혼합물을 농축하고 콤비플래시(40 g)에 의해 정제하여 0.825 g(72%)의 4a [LC-MS: M+: 465.4]를 얻었다.
중간물질 5a 및 6a의 합성: 건조 THF 중에 4a(0.825 g, 1.8 mmol)의 용액에 9-BBN 이량체(0.44 g, 1.8 mmol)를 RT에서 첨가하고 생성된 용액을 아르곤 하에서 16 hr 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시키고 메탄올(2.0 ml), 이어서 4 N NaOH 수용액 및 30% H2O2(3.0 ml)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 RT에서 1 hr 교반한 후 50-55℃로 3 hr 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고 농축하고 콤비플래시(40 g)를 이용하여 정제하여 0.213 g의 5a(24%) [LC-MS: M+: 485.4] 및 0.26 g의 6a(30%) [LC-MS: M+: 485.4]를 얻었다.
중간물질 7a의 합성: 톨루엔(5.0 ml) 중에 6a(0.26 g, 0.54 mmol)의 용액에 DPPA(0.3 g, 1.08 mmol) 이어서 DBU (0.16 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다(DBU 첨가 후에 기포가 발생하고 용액은 혼탁해짐). 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 80-85℃에서 18 hr 가열하였다. 18 hr 후에, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 농축하고, 콤비플래시(40 g)를 이용하여 정제하여 0.26 g의 7a(95%) [LC-MS: M+: 508.5]를 얻었다.
중간물질 8a의 합성: THF(10 ml), 및 물(1.0 ml) 중에 7a(0.26 g, 0.51 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.27 ml, 1.02 mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 오일 배스에 60-65℃에서 교반하면서 21 hr 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.35 ml, 2.55 mmol) 및 (Boc)2O(0.2 g, 1.0 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물은 RT에서 48-72 h 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 콤비플래시에 의해 정제하여 0.2 g(67%)의 8a [LC-MS: M+: 584.5]를 얻었다.
중간물질 9a의 합성: DMSO(6.0 ml) 중에 8a(0.2 g, 0.34 mmol)의 가스를 제거한 용액에 비스피나칼라토디보란(0.104 g, 0.41 mmol) 및 KOAc(0.10 g, 1.02 mmol) 이어서 PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.028 g, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 그 후 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 80-85℃에서 19 hr 가열하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(필요한 경우 유탁액을 제거하기 위해 셀라이트를 통과시켜 여과). 유기 층을 합하여 농축하고 콤비플래시를 이용하여 정제하여 0.188 g(88%)의 9a [LC-MS: M+: 630.7]를 얻었다.
중간물질 10a의 합성: MeOH:물(10.0 ml, 4:1) 중에 9a(0.188 g, 0.3 mmol)의 용액에 요오도시토신(0.09 g, 0.36 mmol), Cu(OAc)2(0.06 g, 0.3 mmol) 및 TMEDA(0.09 ml, 0.6 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 대기에 개방하여 RT에서 16 hr 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축하고 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하여 수성 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 층을 합하여 농축하여 녹청색 포말(~0.275 g)을 얻고 이를 EtOAc(6.0 ml)에 용해하였다. 그 후 Bz2O(0.09 g (0.4 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤 하에 75-80℃에서 5 hr 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, NaHCO3 용액으로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 농축하고 콤비플래시에 의해 정제하여 0.16 g(63%)의 10a [LC-MS: M+: 843.6]을 얻었다.
중간물질 12a의 합성: DMF(5.0 ml) 중에 10a(0.16 g, 0.19 mmol)의 용액에 11a(0.09 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 가스를 제거한 후, DIPEA(0.1 ml, 0.6 mmol), Pd(PPh3)4(0.023 g, 0.02 mmol), CuI(0.008 g, 0.04 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 70-75℃에서 13 hr 가열하였다. 13 hr 후에, 메탄올(4.0 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 75-80℃에서 추가 3 hr 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 로타뱁(rotavap)에서 농축하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하여 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하여 14% NH4OH 용액 및 물로 세척하고, 농축하고, 예비 TLC(용매로서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 0.09 g(48%)의 12a [LC-MS: M+: 984.8]를 얻었다.
화합물 108의 합성: CH2Cl2(5.0 ml) 중에 12a(0.09 g, 0.09 mmol)의 용액에 디옥산 중에 4N HCl 용액(0.5 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 4 hr 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축하고 진공 하에 건조하여 조 산물을 얻었다[LC-MS: M+: 884.8]. 상기 점성의 조 액체를 메탄올(5.0 ml)에 용해하고 DIPEA(0.17 ml, 1.0 mmol) 이어서 N,N'-비스Boc구닐피라졸(13a, 0.04 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 18 hr 교반한 후, 농축하고 진공 하에 건조하여 점성의 액체로서 산물을 얻었다[LC-MS: M+: 1026.8]. 상기 점성의 액체를 TFA(5.0 ml)에 용해하고 티오아니솔(2-3 방울)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40-45℃에서 3.5 hr 가열하였다. 3.5 h 후에, 혼합물을 농축하고 예비 HPLC(0.15% TFA를 포함한 물 중에 30-65% MeOH)를 이용하여 정제하였다. 순수 HPLC 분획을 농축하고 6.0 N HCl로 2회 처리하여 최종 화합물의 HCl 염을 만들었다. 동결건조하여 0.022 g의 화합물 108을 얻었다. [LC-MS: M+: 692.7].
화합물 125의 합성 반응식
Figure pct00269
화합물 125는 중간물질 5a(화합물 125, 0.05 g)로부터 출발하여 화합물 109 에 대해 기재된 유사한 합성 프로토콜을 이용하였다 [LC-MS: M+: 692.6].
본 개시의 화합물은 표 1에 나타낸다. ESI-LCMS(electrospray ionization-liquid chromotography mass spectral: 전자이온 분무화-액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼) 데이터는 이용 가능한 경우 제공한다. 데이터가 이용 가능하지 않을 때, 이는 "NA"로 나타낸다. LCMS 데이터는 달리 명시되는 경우를 제외하고는 [M + H]+ 형식의 m/z에 대한 규정을 이용하여 제공한다.
실시예 2 - 항미생물 활성
본 개시의 화합물을 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 이들 데이터는 표 2에 제시한다. 화합물 1-149는 최소 억제 농도(MIC)를 결정하는 표준 미세희석 분석법을 이용하여 에쉐리키아 콜라이(이. 콜라이) 균주 ATCC25922 및 스태필로코커스 아우레우스(에스. 아우레우스) 11540 균주에 대해 시행하였다. "+"는 화합물이 16 μg/mL 이하의 MIC 값을 갖는다는 것을 나타내고 "-"는 화합물이 16 μg/mL 초과의 MIC 값을 갖는다는 것을 나타내어 데이터를 제시한다. 당업자는 화합물이 기타 세균에 대해 평가될 수 있다는 것과 에쉐리키아 콜라이 및 스태필로코커스 아우레우스에 대한 활성의 데이터의 제시는 예시적이며 결코 본 개시의 범위를 제한하고자 하지 않는다는 것을 인정할 것이다. 본 개시의 화합물은 수집하고자 하는 수행 활성에 따라 다양한 기타 미생물에 대해 평가될 수 있다. 게다가, "+" 및 "-" 표현 및 16 μg/mL의 컷오프 값의 선택은 또한 예시적이며 결코 본 개시의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 예를 들어, "-"는 화합물이 반드시 활성 또는 유용성이 없다 것이 아니라 명시된 미생물에 대한 이의 MIC 값이 16 μg/mL를 초과하지 않는다는 것을 나타내고자 한다.
<표 2>
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
<표 2a>
Figure pct00273
참고의 포함
본원에서 언급된 각각의 특허 문서 및 과학 논문의 전체 개시 내용은 모든 목적에 참고로 포함된다.
등가물
본 개시는 이의 취지 또는 필수적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 그러므로 상기 실시양태는 모든 측면에서 본원에서 기재된 본 개시에 대해 제한적이라기보다는 예시적으로 간주해야 한다. 따라서, 본 개시의 범위는 상기 상세 내용에 의해서라기보다는 첨부된 청구범위에 의해 명시되며, 청구범위의 등가성의 의미 및 범위 내에 해당하는 모든 변화는 그 안에 포함하고자 한다.

Claims (129)

  1. 하기 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르:
    Figure pct00274

    상기 식에서,
    Figure pct00275
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
    Z는 O, CH2, NR11, 또는 S(O)p이고;
    W는 N(R5) 또는 C(R5)(R5')이고;
    R1은 H, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
    R3은 H 또는 -NO2이고;
    R4는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이고;
    R5는 H 또는 -CH3이고;
    R5'는 H이거나;
    R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    W가 N(R5)일 때, R6 및 W는 W를 연결하는 Z 원자와 R6이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    각 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -NH2이고;
    각 R8은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
    각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -NHC(NH)NH2, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
    각 R10은 독립적으로 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
    R11은 H, -NHC(NH)NH2, -C(O)H, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 -OH, (C1-C3) 알콕시, -NH2, 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
    각 R12는 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
    R13'는 H 또는 -CH3이고;
    n은 1 또는 2이고;
    각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H 또는 F이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, F, I, 또는 -NO2이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)(C1-C3 알킬) 또는 -CH2NH2이고, R5가 H 또는 CH3이면, R6은 CH3, -CH=CH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH 또는 하기 화학식의 기가 아니고:
    Figure pct00276
    ;
    Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)CH3, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NH2 또는 하기 화학식의 기이면:
    Figure pct00277
    Figure pct00278
    ,
    R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않고:
    Figure pct00279
    ;
    Z가 O이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2이고, R5가 H이면, R6은 하기 화학식의 기가 아닌 것인 화합물:
    Figure pct00280
    .
  3. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르:
    Figure pct00281

    상기 식에서,
    Figure pct00282
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -CH2헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
    Z는 O, CH2, NR11, 또는 S(O)p이고;
    R1은 H, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R2는 -F, -Cl, -CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
    R3은 H 또는 -NO2이고;
    R4는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, 또는 -NO2이고;
    R5는 H 또는 -CH3이거나;
    R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되거나;
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    각 R7은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -NH2이고;
    각 R8은 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 옥소, -NH2, 또는 -NHR10이고;
    각 R9는 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -NH2, -NH2C(NH)NH2, -NH2C(NH)(C1-C3) 알킬, -CH2헤테로아릴, -NH헤테로시클로알킬, 또는 -NH헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
    각 R10은 독립적으로 (C1-C3) 알콕시 또는 할로겐으로 경우에 따라 치환된 -CH2아릴이고;
    R11은 H, -NHC(NH)NH2, -C(O)H, -C(O)(C1-C4) 알킬, -C(O)O(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 -OH, (C1-C3) 알콕시, -NH2, 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
    각 R12는 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-C4) 알킬, -N((C1-C4) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 -CH3, -CH=CH2, -CF3, -CH2F, 또는 -CH2OH이고;
    R13'는 H 또는 -CH3이고;
    n은 1 또는 2이고;
    각 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R5가 메틸이고, R6이 H이면, R4는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐 또는 -NO2이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 O, CH2, 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 -NO2이고;
    R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
    R4는 H 또는 -NO2이고;
    R11은 H이고;
    R13은 -CH3이고;
    R13'는 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)CH3, -(CH2)nOH, -CH2S(O)2NH2, -CH2NHCH2CH3, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 경우에 따라 하나 이상의 R8로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 경우에 따라 하나 이상의 R8로 치환되고;
    단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2NH2NH2, 또는 -CH=CH2가 아닌 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, CH2NHC(NH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2OH, -CH2S(O)2NH2, CH2NHCH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NH2, 또는 하기 화학식의 기이고:
    Figure pct00283
    ;
    여기서, 상기 화학식 중 어느 하나는 경우에 따라 하나 이상의 R8로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2,
    Figure pct00284
    이고;
    여기서, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
    단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아닌 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은
    Figure pct00285
    이고;
    단, Z가 NH이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아닌 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 헤테로아릴, -NHCH2헤테로아릴, -CH2NH헤테로아릴, -CH(OH)헤테로아릴, -CH2헤테로시클로알킬, -NHCH2헤테로시클로알킬, 또는 -CH2NH헤테로시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
    R1은 H이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아닌 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 또는 -CH(OH)헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고;
    R1은 H이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아닌 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 할로알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 하기 식으로부터 선택된 기이고:
    Figure pct00286
    ;
    여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 및 상기 구조 중 어느 하나는 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)NH2, 또는 -CH2NH2이면, R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않는 것인 화합물:
    Figure pct00287
    .
  14. 제12항에 있어서,
    Figure pct00288
    이 아닌 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 NH이고 X가 하기 화학식 중 어느 하나이면:
    Figure pct00289

    Figure pct00290

    R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않는 것인 화합물:
    Figure pct00291
    .
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하는 것인 화합물:
    Figure pct00292
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는
    Figure pct00293
    이고,
    여기서 상기 구조 내 각 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되고 ;
    R1은 H이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, (C5-C6) 시클로알킬 또는 하나 이상의 R9로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    단, Z가 NH이고, R1이 H이고, R2가 H이고, R3이 H이고 R4가 H이면, X는 -CH2NHC(NH)CH3이 아닌 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 O이고;
    W는 CH2이고;
    R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -(CH2)nOH, -CH2NHC(NH)NH2, CH2NH2, CH2NH헤테로아릴, CH2N((C1-C3) 알킬)2, 또는 -CH2NHC(=NH) (C1-C3) 알킬인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z는 O이고;
    W는 CH2이고;
    R6은 CH3, -CH=CH2, CH2F, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2-N(CH3)2, -CH2NHC(=NH)CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH2티아졸, -CH2NH2이미다졸 또는 -CH2NH2피리딘이고, 상기 피리딘은 적어도 하나의 F로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    X가 -CH2NHC(NH)NH2이면, R6은 하기 화학식의 기가 아닌 것인 화합물:
    Figure pct00294
    .
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 O이고;
    R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2,
    -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
    R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아닌 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 CH2이고;
    R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
    R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아닌 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 NH이고;
    R6은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 할로알킬, -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, -(CH2)nNH2, -CH2헤테로시클로알킬, -CH2NH2헤테로시클로알킬, -(CH2)n헤테로아릴, 또는 -CH2NH2헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되고;
    R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    단, X가 -CH2NHC(NH)NH2 또는 -CH2NH2이고, R1이 H이고, R3이 H이고, R4가 H이면, R6은 H, (C1-C3) 알킬 또는 (C2-C3) 알케닐이 아닌 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2NH2 또는 -CH2NHC(NH)NH2이고;
    Z는 NH이고;
    R1은 H 또는 -NO2이고;
    R2는 -Cl 또는 -OCF3이고;
    R3은 H 또는 -NO2이고;
    R4는 -NO2이고;
    R5는 H 또는 -CH3이고;
    R6은 H인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -NHC(NH)NH2, -CH2NH2, 또는 -CH2NHC(NH)NH2인 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 -CH2NHC(NH)헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환된 -CH(OH)헤테로아릴인 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는
    Figure pct00295
    이고,
    여기서 각각은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -Cl인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H이고, R3은 H이고, R4는 H인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NH인 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CH2인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, W는 NR5인 화합물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CHR5인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬인 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, X는 -CH2NHCH2C(O)CH3, -CH2NHC(NH)(C1-C4) 알킬, -CH2NHC(NH)(C3-C7) 시클로알킬, 또는 -CH2NHC(NH)헤테로아릴, 또는 -CH(OH)헤테로아릴이고, 여기서 (C1-C4) 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -CH2NHC(NH)NH2, -(CH2)nOH, -CH2S(O)pNH2, -CH2NH(C1-C3) 알킬, -CH2C(O)NH2, 또는 -(CH2)nNH2인 화합물.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    이고;
    여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R8로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  41. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은
    Figure pct00298
    인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00299
  43. 제3항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)(C1-C3 알킬) 또는 -CH2NH2이고, R5가 H 또는 CH3이면, R6은 CH3, -CH=CH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH 또는 하기 화학식의 기가 아니고:
    Figure pct00300
    ;
    Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2, -CH2NHC(NH)CH3, -CH2NHC(NH)NH2, -CH2NH2 또는 하기 화학식의 기이면:
    Figure pct00301

    Figure pct00302
    ,
    R5 및 R6은 하기 화학식의 고리를 형성하지 않고:
    Figure pct00303
    ;
    Z가 O이고, X가 -CH2NHC(NH)NH2이고, R5가 H이면, R6은 하기 화학식의 기가 아닌 것인 화합물:
    Figure pct00304
    .
  44. 제1항에 있어서, 화학식 A의 화합물은 표 1에 열거된 화합물 1, 3-78, 81-92, 96, 97, 106-111, 119, 120, 123, 127, 128, 132-135, 137, 138, 143, 150-153 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
  45. 하기 화학식 B의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르:
    Figure pct00305

    상기 식에서,
    X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -NHS(O)2(C1-C3) 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
    Z는 O, CH2, 또는 NR11이고;
    R1은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    R2는 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, -S(C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
    R3은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    R5는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 적어도 하나의 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, -OH, -S(O)2NH2, C(O)NH2, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, 또는 -N((C1-C3) 알킬)2로 경우에 따라 치환되고;
    R11은 H 또는 (C1-C4) 알킬이고;
    각 R12는 할로겐, (C1-C3) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, -N((C1-C3) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    R14는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이다.
  46. 제45항에 있어서, X는 -NHC(=NH)NH2 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, X는 -NHC(=NH)NH2인 화합물.
  48. 제45항에 있어서, X는 -NHC(NH)CH3인 화합물.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O 또는 NH인 화합물.
  50. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인 화합물.
  51. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NH인 화합물.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐, CF3, -SCF3, 또는 -OCF3인 화합물.
  54. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 Cl 또는 -OCF3인 화합물.
  55. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 Cl인 화합물.
  56. 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인 화합물.
  57. 제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  58. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH(C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 알킬렌-N((C1-C3) 알킬)2인 화합물.
  59. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RG는 CH3, CH=CH2, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2-NH-에틸, 또는 -CH2-N(CH3)2인 화합물.
  60. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2 또는 -CH2-NHC(NH)CH3인 화합물.
  61. 제45항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 H인 화합물.
  62. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-(C1-C3) 알콕시 또는 (C1-C3) 히드록시알킬인 화합물.
  63. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 CH3, CH=CH2, 시클로프로필, -CH2F, CH2OCH3 또는 -CH2OH인 화합물.
  64. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 CH3인 화합물.
  65. 제45항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 H 또는 (C1-C3) 알킬인 화합물.
  66. 제45항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 H인 화합물.
  67. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 CH3이고, R14는 CH3인 화합물.
  68. 제45항에 있어서,
    Z는 O 또는 NH이고;
    X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 이미다졸리디논이고;
    R1은 H이고;
    R2는 할로겐, CF3, -SCF3, 또는 -OCF3이고;
    R3은 H이고;
    R5는 H이고;
    RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH(C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 알킬렌-N((C1-C3) 알킬)2이고;
    R13은 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-(C1-C3) 알콕시 또는 (C1-C3) 히드록시알킬이고;
    R14는 H 또는 (C1-C3) 알킬인 화합물.
  69. 제45항에 있어서,
    Z는 O 또는 NH이고;
    X는 -NHC(=NH)NH2 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이고;
    R1은 H이고;
    R2는 Cl 또는 -OCF3이고;
    R3은 H이고;
    R5는 H이고;
    RG는 CH3, CH=CH2, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2-NH-에틸, 또는 -CH2-N(CH3)2이고;
    R13은 CH3, CH=CH2, 시클로프로필, -CH2F, CH2OCH3 또는 -CH2OH이고;
    R14는 H 또는 CH3인 화합물.
  70. 제45항에 있어서,
    Z는 NH이고;
    X는 -NHC(=NH)NH2이고;
    R1은 H이고;
    R2는 Cl이고;
    R3은 H이고;
    R5는 H이고;
    RG는 (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2, (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NH2 또는 (C1-C3) 알킬렌-NH(C1-C3) 알킬이고;
    R13은 (C1-C3) 알킬이고;
    R14는 H인 화합물.
  71. 제70항에 있어서,
    RG는 -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 또는 -CH2-NH-에틸이고;
    R13은 CH3이고;
    R14는 H인 화합물.
  72. 제45항에 있어서,
    Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이고, R5가 H 또는 (C1-C3) 알킬이면,
    RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NH2 또는 -(C1-C3) 히드록시알킬이 아닌 것인 화합물.
  73. 제71항에 있어서,
    Z가 NH이고, X가 -NHC(NH)NH2이고, R5가 H이면,
    RG는 CH3, CH=CH2, CH2NH2, -CH2CH2NH2, CH2CH2OH 또는 CH2OH가 아닌 것인 화합물.
  74. 제45항에 있어서,
    Z는 O이고;
    X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)(C1-C3) 알킬, -NHS(O)2(C1-C3) 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R2는 할로겐 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
    R3은 H이고;
    R5는 H이고;
    RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, -(C1-C3) 히드록시알킬, (C1-C3) 알킬렌-NH2 또는 (C1-C3) 알킬렌-N((C1-C3) 알킬)2이고;
    R13은 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-(C1-C3) 알콕시 또는 (C1-C3) 히드록시알킬이고;
    R14는 H 또는 (C1-C3) 알킬인 화합물.
  75. 제45항에 있어서,
    Z는 O이고;
    X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(NH)CH3, -NHS(O)2CH3, 또는 이미다졸리디논이고;
    R2는 Cl 또는 -OCF3이고;
    R3은 H이고;
    R5는 H이고;
    RG는 CH3, CH=CH2, -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, CH2CH2OH, CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 또는 -CH2-N(CH3)2이고;
    R13은 CH3, CH=CH2, 시클로프로필, -CH2F, CH2OCH3 또는 -CH2OH이고;
    R14는 H 또는 CH3인 화합물.
  76. 제45항에 있어서, 하기 화학식 B-1을 갖는 화합물:
    Figure pct00306
    .
  77. 제76항에 있어서, R13은 (C1-C3) 알킬인 화합물.
  78. 제76항에 있어서, R13은 CH3인 화합물.
  79. 제76항에 있어서, RG는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, (C1-C3) 알킬렌-NH2 또는 -(C1-C3) 히드록시알킬이 아닌 것인 화합물.
  80. 제76항에 있어서, RG는 CH3, CH=CH2, CH2NH2, -CH2CH2NH2, CH2CH2OH 또는 CH2OH가 아닌 것인 화합물.
  81. 제76항에 있어서, RG는 (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2 또는 (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2인 화합물.
  82. 제76항에 있어서, RG는 (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)NH2, (C1-C3) 알킬렌-NHC(NH)(C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알킬렌-S(O)2NH2 또는 (C1-C3) 알킬렌-C(O)NH2인 화합물.
  83. 제76항에 있어서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2F, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2인 화합물.
  84. 제76항에 있어서, RG는 -CH2-NHC(NH)NH2, -CH2-NHC(NH)CH3, -CH2-S(O)2NH2, -CH2-C(O)NH2인 화합물.
  85. 제45항에 있어서, 하기 화학식 B-2를 갖는 화합물:
    Figure pct00307
    .
  86. 제85항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00308
    .
  87. 제76항에 있어서, 표 1에 열거된 화합물 4, 13, 15, 30, 57, 61, 67, 및 107중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
  88. 제85항에 있어서, 표 1에 열거된 화합물 59, 64, 66, 68, 71, 72, 132, 및 135 및 표 1a에 열거된 화합물 159-178 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
  89. 하기 화학식 C의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르:
    Figure pct00309

    상기 식에서,
    X는 -NHC(NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3) 알킬, 또는 -NHC(NH)(C1-C3) 알킬이고;
    Z는 O, CH2, 또는 NR11이고;
    R1은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    R2는 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, -S(C1-C3) 할로알킬, 또는 -O(C1-C3) 할로알킬이고;
    R3은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    R5는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    RA는 헤테로아릴, (C1-C3) 알킬렌-NH-헤테로아릴 또는 (C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴이고, 이들 각각은 적어도 하나의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    R11은 H 또는 (C1-C3) 알킬이고;
    각 R12는 할로겐, (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C3) 알킬, -N((C1-C3) 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, -(C3-C5) 시클로알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 히드록시알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이고, 여기서 (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, 및 (C1-C3) 알콕시는 하나 이상의 R12로 경우에 따라 치환되고;
    R14는 H, (C1-C3) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, -O(C1-C3) 할로알킬, 할로겐, CN, 또는 -NO2이다.
  90. 제89항에 있어서, X는 -NHC(NH)NH2인 화합물.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, Z는 O 또는 NH인 화합물.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, Z는 O인 화합물.
  93. 제89항 또는 제90항에 있어서, Z는 NH인 화합물.
  94. 제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  95. 제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐인 화합물.
  96. 제89항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인 화합물.
  97. 제89항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  98. 제89항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 (C1-C3) 알킬렌-NH-헤테로아릴 또는 (C1-C3) 알킬렌-헤테로아릴인 화합물.
  99. 제89항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 하기 화학식 중 어느 하나의 기이고:
    Figure pct00310
    ,
    여기서 각 화학식은 1-4개의 R12로 경우에 따라 치환되는 것인 화합물.
  100. 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 (C1-C3) 알킬인 화합물.
  101. 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 CH3인 화합물.
  102. 제89항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 H인 화합물.
  103. 제89항에 있어서, Z가 NH이고 X가 -NHC(NH)NH2이면, RA는 하기 화학식의 기가 아닌 것인 화합물:
    Figure pct00311
    .
  104. 제89항에 있어서, Z가 O이고 X가 -NHC(NH)NH2이면, RA는 하기 화학식의 기가 아닌 것인 화합물:
    Figure pct00312
    .
  105. 제89항에 있어서, 하기 화학식 C-1을 갖는 화합물:
    Figure pct00313
    .
  106. 제89항에 있어서, 하기 화학식 C-2를 갖는 화합물:
    Figure pct00314
    .
  107. 제105항에 있어서, 표 1에 열거된 화합물 7, 14, 21, 24, 25, 33, 36, 37-40, 45-51, 54-56, 58, 62, 63, 65 및 106 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
  108. 제106항에 있어서, 표 1에 열거된 화합물 60, 75 및 76 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
  109. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르:
    Figure pct00315

    상기 식에서,
    X'는 -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)CH3, -NH헤테로아릴, 또는 -헤테로아릴이고;
    각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH이고;
    Z'는 O, NH, 또는 CH2이고;
    R5'는 H 또는 CH3이고;
    R6'는 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 또는 (C1-C3) 할로알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, -NHC(NH)NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되거나;
    R5' 및 R6'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 상기 두 탄소 원자를 연결하는 Z 원자와 함께, 하나 이상의 R101로 경우에 따라 치환된 1-3개 이종원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R50은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
    R60은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
    각 R101은 (C1-C3) 알킬, (C2-C3) 알케닐, 할로겐, -NH2, 및 -NH헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
    r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    s는 0 또는 1이다.
  110. 제109항에 있어서, Z'는 NH인 화합물.
  111. 제109항에 있어서, Z'는 O인 화합물.
  112. 제109항에 있어서, Z'는 CH2인 화합물.
  113. 제109항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R50은 H인 화합물.
  114. 제109항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R50은 -C(NH)NH2인 화합물.
  115. 제109항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, r은 0이고 s는 0인 화합물.
  116. 제109항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, r은 3이고 s는 1인 화합물.
  117. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르:
    Figure pct00316

    상기 식에서,
    각 Y'는 독립적으로 CH2 또는 NH2이고;
    R70은 H 또는 -C(NH)NH2이고;
    R80은 H 또는 (C1-C5) 알킬이고, 여기서 알킬은 (C1-C2) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C2) 할로알킬, (C1-C2) 히드록시알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    q는 0 또는 1이다.
  118. 제117항에 있어서, R70은 H인 화합물.
  119. 제117항에 있어서, R70은 -C(NH)NH2인 화합물.
  120. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, o는 0이고 q는 0인 화합물.
  121. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, o는 3이고 q는 1인 화합물.
  122. 표 1 또는 표 1a로부터 선택된 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르.
  123. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  124. 미생물 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염의 치료 방법.
  125. 미생물 감염의 예방을 필요로 하는 피험체에게 유효량의 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염의 예방 방법.
  126. 미생물 감염 위험의 감소가 필요한 피험체에게 유효량의 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염 위험의 감소 방법.
  127. 미생물 감염 개시의 지연이 필요한 피험체에게 유효량의 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염 개시의 지연 방법.
  128. 피험체에서 미생물 감염의 치료, 예방 또는 감소를 위한 의약의 제조에 있어 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물의 용도.
  129. 피험체에서 미생물 감염의 치료, 예방 또는 감소에 사용하기 위한 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구 약물.
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