SK287974B6 - Method for the preparation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4- (1-piperidyll)piperidine-4-carboxamide - Google Patents

Method for the preparation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4- (1-piperidyll)piperidine-4-carboxamide Download PDF

Info

Publication number
SK287974B6
SK287974B6 SK5002-2010A SK50022010A SK287974B6 SK 287974 B6 SK287974 B6 SK 287974B6 SK 50022010 A SK50022010 A SK 50022010A SK 287974 B6 SK287974 B6 SK 287974B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxamide
piperidine
piperidinyl
formula
diphenyl
Prior art date
Application number
SK5002-2010A
Other languages
English (en)
Other versions
SK50022010A3 (sk
Inventor
Ivan Kakalik
Pavol Valachovic
Vendel Smahovsky
Original Assignee
Hameln-Rds, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hameln-Rds, A.S. filed Critical Hameln-Rds, A.S.
Priority to SK5002-2010A priority Critical patent/SK287974B6/sk
Priority to SI201130124T priority patent/SI2354133T1/sl
Priority to EP11474001.2A priority patent/EP2354133B1/de
Publication of SK50022010A3 publication Critical patent/SK50022010A3/sk
Publication of SK287974B6 publication Critical patent/SK287974B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Process for the preparation and isolation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4-(1-piperidinyl)piperidine-4- carboxamide (piritramide) by the reaction of 4-bromo-2,2- diphenylbutyronitrile with 4-(1-piperidinyl)piperidine-4- carboxamide in the presence of a base and a solvent selected from N,N-dimethylformamide or aliphatic alcohol with the boiling point in the range of 100 to 140 řC. Subsequently, piritramide is isolated from the reaction mixture by means of an addition salt thereof which is formed by the addition of an organic or inorganic acid. The piritramide addition salt is converted into piritramide by using inorganic base.

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, známeho pod nechráneným názvom piritramid. Piritramid je syntetické ópioidné analgetikum.
Doterajší stav techniky
Príprava l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu (piritramid) vzorca (III)
je opísaná v patentoch US 915835 (1960) a US 3080366 (1963), ako aj v J. Med. Chem.: 7, 619, (1964). Piritramid sa pripravuje reakciou 2 ekvivalentov 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu s 1 ekvivalentom 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu v toluéne s použitím 1,5 ekvivalentu uhličitanu sodného ako bázy a katalytického množstva jodidu draselného (10 %).
V tomto postupe je použitý 100 % prebytok reakčného činidla 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu proti druhému reakčnému činidlu 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu.
S prekvapením sa zistilo, že piritramid môže byť pripravený vo vyššom výťažku pri použití iba mierneho prebytku ( max. 30 % ) 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu a bez použitia katalyzátora. Navyše bola nájdená veľmi efektívna izolácia vysoko čistého piritramidu z reakčnej zmesi cez jeho adičnú soť s kyselinou a následného spätného prevedenia adičnej soli na piritramidovú bázu.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu (piritramid) vzorca (III). l-(3,3-Difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamid (piritramid) sa pripravuje reakciou 1 až 1,3 ekvivalentov 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu vzorca (I) s 1 ekvivalentom 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (II) v prostredí bázy a rozpúšťadla, ako je N,N-dimetylformamid (DMF) alebo alifatický alkohol s teplotou varu v rozsahu 100 až 140 °C. Izolácia čistého piritramidu z reakčnej zmesi je uskutočnená cez jeho adičnú soľ vzorca (IV), s anorganickou alebo organickou kyselinou všeobecného vzorca (HX). Adičná soľ piritramidu vzorca (IV) sa izoluje vo forme kryštalickej látky alebo sa extrahuje do vody, keď adičná soľ piritramidu vzorca (IV) je rozpustná vo vode. Adičná soť 1-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (IV) sa opäť prevedie na 1-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamid vzorca (III) pôsobením anorganickej bázy vo vode. Piritramid vzorca (III) sa z vody extrahuje do organického rozpúšťadla a následne po zahustení sa záhustok kryštalizuje z organického rozpúšťadla.
Celý postup prípravy znázorňuje schéma 1.
Schéma 1
(Hl) (IV)
d)
Samotná reakcia prípravy piritramidu sa uskutoční za teploty varu príslušného alifatického alkoholu alebo AýV-dimetylformamidu (DMF) v rozmedzí teplôt od 100 do 140 °C. Konverzia vzniku produktu je od 82 až 89 % (tabuľka 1), pričom sa konverzia reakcie zvýšila o 10 % oproti postupu opísaného v patentoch US 915835 (1960) a US 3080366 (1963), kde bol ako rozpúšťadlo použitý toluén. Znížilo sa aj množstvo použitej východiskovej suroviny 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu vzorca (I) v reakcii takmer o polovicu (pozri tabuľka 1). Taktiež sa reakcia nemusela uskutočniť za prítomnosti katalyzátora jodidu draselného.
Pri reakcii sa ako slabá báza použije: uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, trietylamín, pyridín alebo dietylmetylamín.
Čas reakcie závisí od reakčnej teploty, pričom sa môže pohybovať od 10 až 30 hodín, pre najvhodnejšie teploty použitých rozpúšťadiel je optimálna doba reakcie 24 hodín. Pri reakcii sa používajú alifatické nerozvetvené a rozvetvené alkoholové rozpúšťadlá s teplotami varu medzi 100 až 140 °C, ako je 1-butanol, 2-butanol, 2-metyl-l-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metyl- 1-butanol, 3-metyl-l-butanol, 2-metyl-2-butanol, 3-metyl-2-butanol, 2, 2-dimetyl-l-propanol, 4-metyl-2-pentanol, 2-etyl-1-butanol a tiež DMF. S výhodou 2-metyl-1-propanolu, DMF a 2-pentanolu.
Následne sa piritramid z reakčnej zmesi izoluje cez jeho adičnú soľ vzorca (IV), ktorá sa vytvorí v surovej reakčnej zmesi pridaním anorganickej alebo organickej kyseliny všeobecného vzorca (HX). Ako kyselina HX sa použije kyselina chlorovodíková, bromovodíková, metánsulfónová, 4-toluénsulfónová, benzénsulfónová, gáforsulfónová, trifluormetánsulfónová, octová, mravčia, propiónová, vinná, jantárová, šťaveľová, maleínová, glutárová alebo malónová.
Adičná soľ piritramidu vzorca (IV) sa izoluje zo surovej reakčnej zmesi vo forme kryštalickej látky, alebo ak je adičná soľ piritramidu vzorca (IV) rozpustná vo vode, potom sa bez izolácie extrahuje do vody. Adičná soľ piritramidu vzorca (IV) sa prevedie vo vodnom prostredí anorganickej bázy späť na piritramid bázu vzorca (111).
Ako anorganická báza sa použije hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný.
Nakoniec sa piritramid extrahuje z vody do organického rozpúšťadla a po zahustení sa kryštalizuje.
Na kryštalizáciu sa môže použiť metanol, etanol, 2-propanol, etylacetát, n-butylacetát, acetón a etylmetylketón
Spôsobom podľa prezentovaného vynálezu sa získa produkt, l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamid vzorca (III) vo vyššom výťažku a vyššej čistote oproti príprave opísanej v patentoch US 915835 (1960) aUS 3080366 (1963), ako aj v J. Med. Chem.: 7, 619, (1964). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Piritramid pripravený podľa prezentovaného vynálezu je vhodný na použitie ako farmaceutická substanciu vo farmaceutickom priemysle na prípravu liekovej formy.
Tabuľka 1
Východiskové suroviny (mólové ekvivalenty) Rozpúšťadlo Teplota (°C) Použitá báza Izolácia (Čistenie) produktu Konverzia reakcie (%) Výťažok (%) Čistota HPLC (plošné %)
I 11
2 ekv. l ekv. Toluén nrc NA2CO3, Kl A:, ** B: acetón 72.9 47.5 98.4*
1,26 ekv. 1 ekv. 1-butanol 110°C NaHCO3 A: MeCO2H B: EtCOMe 86.8 65.8 99.91
1,05 ekv. 1 ekv. 2-metyl-lpropanol, 107°C K2CO3 A: vinná kys. B: EtCOMe 82.6 66.2 99.85
1 ekv. 1.1 ekv. 3-pentanol 115°C NaHCO3 A: MeSO3H B: i-PrOH 88.6 74.7 99.84
1. ekv 1 ekv. 2-metyl-lpropanol, 107°C K2CO3 A: HCI B: EtOAc 84.8 64.7 99.94
1,08 ekv. 1 ekv. DMF 120°C Na2CO3 A: HBr B: n-BuOAc 83.2 62.9 99.79
1,1 ekv. 1 ekv. 2-butanol 99.5°C khco3 A: p-PhSO3H B: EtOH 85.6 68 99.83
1,1 ekv. 1 ekv. 2-pentanol 119°C Et3N A: MeSO3H B: acetón 87.9 72.3 99.86
*- piritramid pripravený postupom podľa patentu US 915835,produkt bol kryštalizovaný dvakrát z acetónu
I- 4-bróm-2,2-difenylbutyronitril, II- 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamid, A- čistenie cez soľ kyseliny, B- kryštalizácia z rozpúšťadla
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V 50 ml 1-butanolu sa pri teplote 110 °C počas 24 hodín mieša pod dusíkovou atmosférou 5 g (23,7 mmol) 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, 7,1 g (23,7 mmol) 4-bróm-2,2-difenyl butyronitrilu, 2,5 g (29,8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 1,6 g (11,2 mmol) síranu sodného. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a zahustí do sucha na rotačnej vákuovej odparke. Surový záhustok sa rozmieša v 100 ml destilovanej vody a 100 ml chloroformu, organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom sodným. Do chloroformu sa prikvapká 2,85 g (47,4 mmol) kyseliny octovej a zmes sa mieša pri 10 °C jednu hodinu a vypadnutá soľ sa odsaje a premyje 20 ml chloroformu. Následne sa soľ rozmieša v 100 ml IM roztoku hydroxidu sodného a voľná báza sa extrahuje do 120 ml chloroformu. Chloroformová vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí do sucha. Olejovitá báza sa kryštalizuje z 45 ml etylmetylketónu.
Získa sa 6,7 g (65,8 %) l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu s čistotou 99,91 %(HPLC).
'H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 1,35-1,34 (2H, m), 1,42-1,44 (4H, m), 1,5-1,61 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,19 (2H, t), 2,36-2,39 (4H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,65 (2H, t), 6,89 (2H, d, NH2), 7,30-7,33 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,42-7,44 (4H, m) 13C NMR, δ: 24,68 (CH2), 26,60 (2xCH2), 30,35 (2xCHz), 35,39 (CH2), 46,84 (2xCH2N), 49,80 (C),
50,28 (2xCH2N), 54,40 (CH2N), 62,71 (C), 122,14 (CN), 126,45 (4xCHar), 127,78 (2xCHar), 128,90 (4xCHar), 140,06 (2x0^), 172,63 (CONH2)
MS: m/e =431 (M+l)+
Príklad 2
V 45 ml 2-metyl-l-propanolu sa za reíluxu počas 24 hodín mieša pod dusíkovou atmosférou 5 g (23,7 mmol) 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, 7,1 g (23,7 mmol) 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu, 4,2 g (30,7 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a zahustí do sucha na rotačnej vákuovej odparke. Surový záhustok sa rozmieša v 100 ml destilovanej vody a 100 ml chloroformu, organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom sodným. Potom sa ochladí na 10 °C a za miešania sa roztok prebubláva plynným chlorovodíkom 2 g (54,8 mmol). Vypadnutý dihydrochlorid l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu sa premyje 20 ml chloroformu, odsaje a prevedie na bázu v 100 ml IM roztoku hydroxidu sodného, ktorá sa vyextrahuje do 100 ml chloroformu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, zahustí a vypadnutý olejovitý produkt sa kryštalizuje z 80 ml etylacetátu. Získa sa 6,6 g (64,7 %) 1-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu s čistotou 99,94 % (HPLC).
*H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 1,35-1,34 (2H, m), 1,42-1,44 (4H, m), 1,5-1,61 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,19 (2H, t), 2,36-2,39 (4H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,65 (2H, t), 6,89 (2H, d, NH2), 7,30-7,33 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,42-7,44 (4H, m) 13C NMR, δ: 24,68 (CH2), 26,60 (2xCH2), 30,35 (2xCH2), 35,39 (CH2), 46,84 (2xCH2N), 49,80 (C),
50,28 (2xCH2N), 54,40 (CH2N), 62,71 (C), 122,14 (CN), 126,45 (4χϋΗΜ), 127,78 (2XCHJ, 128,90 (4xCHar), 140,06 (2XCJ, 172,63 (CONH,)
MS: m/e =431 (M+l)+
Príklad 3
V 150 ml Ν,Ν-dimetylforamidu sa pri teplote 120 °C počas 10 hodín mieša pod dusíkovou atmosférou 15 g (71,0 mmol) 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, 23 g (76,6 mmol) 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu, 9 g (85,1 mmol) uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C, odsajú sa anorganické soli a do roztoku sa pri teplote 10 °C zavádza plynný bromovodík 12 g (148,1 mmol). Vypadnutý dihydrobromid 1-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu sa premyje 20 ml Ν,Ν-dimetylforamidu, odsaje a prevedie na bázu rozmiešaním v 250 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Vypadnutá báza sa vyextrahuje do 300 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, zahustí a vypadnutý olejovitý produkt sa kryštalizuje z 130 ml n-butylacetátu. Získa sa 19,2 g (62,9 %) l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu s čistotou 99,79 % (HPLC).
'H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 1,35-1,34 (2H, m), 1,42-1,44 (4H, m), 1,5-1,61 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,19 (2H, t), 2,36-2,39 (4H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,65 (2H, t), 6,89 (2H, d, NH2), 7,30-7,33 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,42-7,44 (4H, m) 13C NMR, δ: 24,68 (CH2), 26,60 (2xCH2), 30,35 (2xCH2), 35,39 (CH,), 46,84 (2xCH2N), 49,80 (C),
50,28 (2xCH2N), 54,40 (CH,N), 62,71 (C), 122,14 (CN), 126,45 (4xCHar), 127,78 (2XCHJ, 128,90 (4XCHJ, 140,06 (2xCar), 172,63 (CONH2)
MS: m/e =431 (M+l)+
Príklad 4
V 60 ml 2-butanolu sa za reíluxu počas 30 hodín mieša pod dusíkovou atmosférou 20 g (94,6 mmol) 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, 31,3 g (104,1 mmol) 4-bróm-2,2-difenyl butyronitrilu, 2,5 g (122,0 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a 6,7 g (47,3 mmol) síranu sodného. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a zahustí do sucha. Surový produkt sa rozmieša v 400 ml destilovanej vody a 400 ml dichlórmetánu, organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom sodným. Do dichlórmetánu sa prikvapká 36,0 g (189,2 mmol) monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša pri 10 °C jednu hodinu a vypadnutá tozylátová soľ sa odsaje a premyjeme 50 ml dichlórmetánu. Následne sa soľ rozmieša v 400 ml IM roztoku hydroxidu sodného a voľná báza sa extrahuje do 420 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí do sucha. Olejovitá báza sa kryštalizuje z 120 ml etanolu. Získa sa 27,7 g (68 %) l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu s čistotou 99,83 % (HPLC).
*H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 1,35-1,34 (2H, m), 1,42-1,44 (4H, m), 1,5-1,61 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,19 (2H, t), 2,36-2,39 (4H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,65 (2H, t), 6,89 (2H, d, NH2), 7,30-7,33 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,42-7,44 (4H, m) 13C NMR, δ: 24,68 (CH2), 26,60 (2xCH2), 30,35 (2xCH2), 35,39 (CH2), 46,84 (2xCH2N), 49,80 (C),
50,28 (2xCH,N), 54,40 (CH2N), 62,71 (C), 122,14 (CN), 126,45 (4xCHar), 127,78 (2xCHar), 128,90 (4xCHar), 140,06 (2xC„), 172,63 (CONH2)
MS: m/e =431 (M+l)+
Príklad 5
V 50 ml 2-pentanolu sa za refluxu počas 28 hodín mieša pod dusíkovou atmosférou 5,1 g (24,1 mmol) 4(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, 8 g (26,6 mmol) 4-bróm-2,2-difenyl butyronitrilu a 10 ml (71,7 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a zahustí do sucha na rotačnej vákuovej odparke. Su5 rový záhustok sa rozmieša v 100 ml destilovanej vody a 110 ml chloroformu, organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom sodným. Do chloroformu sa prikvapká 4,6 g (48,2 mmol) metánsulfónovej kyseliny, zmes sa mieša pri 10 °C jednu hodinu a vypadnutá mezylátová soľ sa odsaje a premyje 25 ml chloroformu. Následne sa soľ rozmieša v 100 ml IM roztoku hydroxidu sodného a voľná báza sa extrahuje do 120 ml chloroformu. Chloroformová vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí do sucha. Olejovitý záhustok sa kryštalizuje z 100 ml acetónu.
Získa sa 7,5 g (72,3 %) l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu s čistotou 99,86 % (HPLC).
‘H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 1,35-1,34 (2H, m), 1,42-1,44 (4H, m), 1,5-1,61 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,19 (2H, t), 2,36-2,39 (4H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,65 (2H, t), 6,89 (2H, d, NH2), 7,30-7,33 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,42-7,44 (4H, m) l3C NMR, δ: 24,68 (CH2), 26,60 (2xCH2), 30,35 (2xCH2), 35,39 (CH2), 46,84 (2xCH2N), 49,80 (C),
50,28 (2xCH,N), 54,40 (CH2N), 62,71 (C), 122,14 (CN), 126,45 (4XCHJ, 127,78 (2XCHJ, 128,90 (4xCHar), 140,06 (2xCar), 172,63 (CONH2)
MS: m/e =431 (M+l)+
Príklad 6
V 60 ml 3-pentanolu sa za refluxu počas 24 hodín mieša pod dusíkovou atmosférou 5,4 g (25,6 mmol) 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, 7 g (23,3 mmol) 4-bróm-2,2-difenyl butyronitrilu, 2,5 g (29,8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 1,6 g (11,3 mmol) síranu sodného. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a zahustí do sucha na rotačnej vákuovej odparke. Surový záhustok sa rozmieša v 100 ml destilovanej vody a 80 ml chloroformu, organická vrstva sa oddelí a premyje 30 ml vody. Do chloroformu sa za intenzívneho miešania pridá 4,9 g (51 mmol) metánsulfónovej kyseliny rozpustenej v 90 ml destilovanej vody a zmes sa intenzívne mieša pri 30 °C 20 minút. Vodná vrstva sa oddelí, premyjeme 20 ml chloroformu a potom sa pridá 26 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Voľná báza sa extrahuje 3 x 50 ml chloroformu, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia do sucha. Olejovitý produkt sa kryštalizuje zo 40 ml 2propanolu.
Získa sa 7,5 g (74,7 %) l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu s čistotou 99,84 % (HPLC).
lH NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 1,35-1,34 (2H, m), 1,42-1,44 (4H, m), 1,5-1,61 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,19 (2H, t), 2,36-2,39 (4H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,65 (2H, t), 6,89 (2H, d, NH,), 7,30-7,33 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,42-7,44 (4H, m) 13C NMR, δ: 24,68 (CH2), 26,60 (2xCH2), 30,35 (2xCH2), 35,39 (CH2), 46,84 (2xCH,N), 49,80 (C),
50,28 (2xCH2N), 54,40 (CH2N), 62,71 (C), 122,14 (CN), 126,45 (4χ0Η„), 127,78 (2xCHar), 128,90 (4xCHar), 140,06 (2x0^), 172,63 (CONH2)
MS: m/e =431 (M+l)+
Príklad 7
V 60 ml 2-metyl-1 -propanolu sa za refluxu počas 24 hodín mieša pod dusíkovou atmosférou 6,3 g (29,8 mmol) 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu, 9,4 g (31,3 mmol) 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu, 5,3 g (38,7 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a zahustí do sucha. Surový zvyšok sa rozmieša v 100 ml destilovanej vody a 110 ml 1,2-dichlóretánu, organická vrstva sa oddelí a premyje 40 ml vody. Do roztoku 1,2-dichlóretánu sa za intenzívneho miešania pridá 8,9 g (59,6 mmol) kyseliny vínnej rozpustenej v 250 ml destilovanej vody a zmes sa intenzívne mieša pri 30 °C 20 minút. Vodná vrstva sa oddelí, premyjeme 40 ml 1,2-dichlóretánu a potom sa pridá 30 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Voľná báza sa extrahuje 3 x 60 ml 1,2-dichlóretánu, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia do sucha. Olejovitý produkt sa kryštalizuje zo 80 ml etylmetylketónu. Získa sa 8,5 g (66,2 %) l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu s čistotou 99,85 % (HPLC).
‘H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm): 1,35-1,34 (2H, m), 1,42-1,44 (4H, m), 1,5-1,61 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,19 (2H, t), 2,36-2,39 (4H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,65 (2H, t), 6,89 (2H, d, NH,), 7,30-7,33 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,42-7,44 (4H, m) 13C NMR, δ: 24,68 (CH2), 26,60 (2xCH2), 30,35 (2xCH2), 35,39 (CH2), 46,84 (2xCH,N), 49,80 (C),
50,28 (2xCH2N), 54,40 (CH2N), 62,71 (C), 122,14 (CN), 126,45 (4XCHJ, 127,78 (2xCHar), 128,90 (4xCHar), 140,06 (2x0^), 172,63 (CONH,)
MS: m/e =431 (M+l)+
Priemyselná využiteľnosť
Vynález je priemyselne využiteľný pri výrobe farmaceutickej substancie piritramid a injekčnej formy obsahujúcej túto substanciu.

Claims (1)

1. Spôsob prípravy T-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (III) z 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (II) a 4-bróm-2,2-difenyIbutyronitrilu vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že reaguje 1 ekvivalent 4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (II) s 1 až 1,3 ekvivalentom 4-bróm-2,2-difenylbutyronitrilu vzorca (I) pri teplote 100 až 140 °C v prostredí bázy a rozpúšťadla N, A-dimetylformamidu alebo alifatického alkoholu, ktorého teplota varuje v rozsahu 100 až 140 °C, pričom sa vzniknutý surový produkt l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamid vzorca (III) prevedie organickou alebo anorganickou kyselinou všeobecného vzorca (HX) na adičnú soľ l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (IV), ktorá sa izoluje vo forme kryštalickej látky alebo sa extrahuje do vody, následne sa adičná soľ l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (IV) spätne pôsobením anorganickej bázy vo vodnom prostredí prevedie na bázu l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamidu vzorca (III), ktorá sa extrahuje späť z vody do organického rozpúšťadla a následne po zahustení sa produkt l-(3,3-difenyl-3-kyanopropyl)-4-(l-piperidinyl)piperidín-4-karboxamid vzorca (III) kryštalizuje z organického rozpúšťadla.
SK5002-2010A 2010-01-28 2010-01-28 Method for the preparation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4- (1-piperidyll)piperidine-4-carboxamide SK287974B6 (sk)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5002-2010A SK287974B6 (sk) 2010-01-28 2010-01-28 Method for the preparation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4- (1-piperidyll)piperidine-4-carboxamide
SI201130124T SI2354133T1 (sl) 2010-01-28 2011-01-28 Postopek za pripravo 1-(3-ciano-3,3-difenilpropil)-4-(1-piperidil)-piperidin-4- karboksamida (piritramida)
EP11474001.2A EP2354133B1 (de) 2010-01-28 2011-01-28 Herstellungsverfahren von 1-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-(1-piperidyl)-piperidin-4-carboxamid (Piritramid)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5002-2010A SK287974B6 (sk) 2010-01-28 2010-01-28 Method for the preparation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4- (1-piperidyll)piperidine-4-carboxamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50022010A3 SK50022010A3 (sk) 2011-08-04
SK287974B6 true SK287974B6 (sk) 2012-08-06

Family

ID=43795019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5002-2010A SK287974B6 (sk) 2010-01-28 2010-01-28 Method for the preparation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4- (1-piperidyll)piperidine-4-carboxamide

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2354133B1 (sk)
SI (1) SI2354133T1 (sk)
SK (1) SK287974B6 (sk)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US915835A (en) 1908-10-23 1909-03-23 Nicola Di Domenico Tailor's measure.
US3080366A (en) 1961-06-13 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-(omega, omega-diphenylalkyl)-4-amino-4-piperidinecarboxyamides and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SI2354133T1 (sl) 2014-06-30
SK50022010A3 (sk) 2011-08-04
EP2354133B1 (de) 2013-12-11
EP2354133A1 (de) 2011-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7550591B2 (en) Imatinib production process
JP5959117B2 (ja) ビフェニル−２−イルカルバミン酸を調製するためのプロセス
JP2016512822A5 (sk)
EP3825305A1 (en) Process for preparing lenvatinib
WO2014192030A2 (en) An improved process for preparation of dabigatran etexilate and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US20180237378A1 (en) Asymmetric Bisamidation of Malonic Ester Derivatives
EP1856035B1 (en) Process for preparaing protected amiidines
AU2019201183A1 (en) Synthesis of trans-8-chloro-5-methyl-1 -[4-(Pyridin-2-yloxy)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulene and crytalline forms thereof
TWI430993B (zh) 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法
JP2013531004A (ja) トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
US20100036125A1 (en) Synthesis of ccr5 receptor antagonists
EP1999110B1 (en) PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES
SK287974B6 (sk) Method for the preparation of 1-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)-4- (1-piperidyll)piperidine-4-carboxamide
AU2008247136B2 (en) Process for preparing valsartan
KR20140028433A (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
CA2445766A1 (en) Improved process for preparing zolpidem
EP4136075B1 (en) Process for the synthesis of lofexidine
EP3679030B1 (en) A process for preparation of triaminopyrimidine compound and intermediates thereof
US20060100438A1 (en) Process of making fentanyl intermediates
EP3365327B1 (en) Process for the preparation of fexofenadine and of intermediates used therein
US9512077B2 (en) Process for the preparation of methylphenidate hydrochloride and its intermediates thereof
WO2002076958A1 (fr) Procede de production de composes oxazoles 5-substitues et de composes imidazoles 5-substitues
WO2015162551A1 (en) Process for the preparation of apixaban
US20100174073A1 (en) Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof
JP4441260B2 (ja) ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160128