JP2000517325A - アミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アミジン及びこのものと無機又は有機酸との塩を製造する方法を記載する。該方法は相応のニトリルを、メルカプトカルボン酸の存在で、場合により無機又は有機アンモニウム塩の存在でアンモニア、Ｃ_{1 〜6}−アルキルアミン又はヒドラジンと反応させることに本質がある。

Description

【発明の詳細な説明】 アミジンの製造方法 本発明はアミジンを製造するための新規方法に関する。 アミジンは幾多の方法で製造することができる。これらのうち極めて定評のあ る方法の一つは、ピンナー（Ｐｉｎｎｅｒ）反応であり、次いでイミノカルボン 酸エステルのアンモノリシスを行う（Ｂｅｒ．１８（１８８５）２８４５）。こ の場合は２段階の反応実施が欠点である。一般に大過剰の塩化水素を使用するが 、これは最終的に大きな塩負荷をもたらしかつ付随的な分離問題を生じる。この 反応順序の場合には結局反応時間が比較的長く、変換率及び収率は並の程度にす ぎない。またピンナー反応と同様にアミジンを製造するために補助試薬としてメ ルカプタンも使用することができる（Ｒ．Ｃ．Ｓｃｈｎｕｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．４４（１９７９）３７２６）。この合成の変法はチオカルボン酸アミドを 生成するニトリルへの硫化水素の付加であり、次いで硫黄のアルキル化及びアン モノリシスを行う（Ｈ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６（１ ９８１）２４５５；Ｍ．Ｏｈｎｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９ ７９）２５１７）。これらすべての場合極めて悪臭が あり、毒性の高い化合物を取扱わねばならない。アルキル化のためには一般にヨ ウ化メチル又は硫酸ジメチルを使用する。両化学薬品は明白に強力な発癌物質で ある。 アンモニアは圧力下で液体アンモニア中でヘテロ芳香族又は芳香族ニトリルに 直接付加されうるが、これは長い反応時間（１６時間）を要し、不良な収率（４ ０％）でしか生成物を与えない（Ｐ．Ｃ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２７（１９８４）２６６）。さらにアミジンは、ニトリルからヒドロ キシルアミンとの反応及び中間に生じるカルボン酸アミドオキシムの還元的分解 下で合成することもできる（Ｈ．Ｊｅｎｄｒａｌｌａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１（１９９５）１２０４７）。しかし還元的分解はニトリルの置換パターン （ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｍｕｓｔｅｒ）を著しく限定する。二重結合又は ニトロ基も同様に水素化されやすい。例えばベンジル基のような保護基も同様に 脱離されやすい。 Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒは、１９８６年にシステイン接触アミジン合成を 公表した（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６９（１９８６）１２２４）。しか しこの合成の実験的検証により、収率が約５８％にすぎないことが判明した。 アミジンの最も簡単な合成はニトリルに対するアンモニアの直接的付加である 。しかし置換されたニトリ ルでの実験では、変換が圧力下でも極めて小さく、したがってアミジンの収率も 小さいことが判った。 本発明の課題は、従来のアミジン合成法によって使用できない複雑な置換パタ ーンを有するニトリルも相応のアミジンに変換できる簡単な方法を開発すること であった。 本発明の対象は、アミジン及びこのものと無機又は有機酸との塩を製造する方 法であり、その特徴とするところは、相応のニトリルを、ＳＨ基及びＣＯＯＨ基 の他には反応条件下で反応する他の基を有しないメルカプトカルボン酸の存在で 、場合により無機又は有機アンモニウム塩の存在でアンモニア、Ｃ_{1 〜6}−アルキ ルアミン又はヒドラジンと反応させることである。 本発明方法によれば、一般式Ｉ： Ｒ−Ｃ（ＮＨＲ’）＝ＮＨ （Ｉ） で示されるすべてのアミジンを実際に製造することができ、同式中Ｒは脂肪族、 芳香族又は複素環式基を表し、Ｒ’は水素原子、Ｃ_{1 〜6}−アルキル基又はアミノ 基を表す。、 一般式ＩにおいてＲはベンゾールの誘導基、例えばフェニル、ｏ−フルオロフ ェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−クロロフェニル、 ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフ ェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル又 はｐ−メトキシフェニルを表すことができる。 さらにＲは複素環式環系、特にピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、 ピロール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ピロリン又はピ ロリジンの誘導基、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン −４−イル、イソオキサゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イ ル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はチオフェン−２−イルで あってよい。 前記の環のうち、ピリジン環が好ましく、特に２位でシアノ基によって置換さ れている場合が好ましい。また３位にシアノ官能基を有するイソオキサゾール環 及び３位にシアノ官能基を有する１，２，４−オキサジアゾール環も好ましい。 最後にまたＲは、１２種までの天然アミノ酸、相応のＤ−アミノ酸又は天然ア ミノ酸に極めて類似の化合物から成っているオリゴペプチド構造を表すこともで きる。特に次ぎのアミノ酸を挙げることができる：グリシン、アラニン、フェニ ルアラニン、プロリン、バリン、２，３−、３，４−又は４，５−ジデヒドロプ ロリン、シクロヘキシルアラニン。 該方法は、最近公知になった、アミジン基を有するトロンビン阻害剤の製造に とって特に極めて重要であり、同阻害剤は例えば特許出願明細書であるＷＯ９４ ／２９３３５、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９５／２ ３６０９、ＥＰ６６９，３１７、ＷＯ９５／３５３０９に記載されている。該阻 害剤は大部分次ぎの構造： を有しており、前記式中Ｘは場合により置換されたアミノ酸、好ましくはプロリ ン又はジデヒドロプロリンの基を表し、Ａは の基を表し、ここでＹ及びＺはＣＨ−又はＮＨ−基を表す。 式Ｉにおける不斉中心は反応を妨害せず、反応中に保存されている。 反応は、不活性溶剤中、好ましくはアンモニアがその中で０℃及び１バールで ２重量％よりも多く溶解する溶剤の中で行われる。このような溶剤は特にアルコ ール、例えばメタノール及びエタノールである。アミン及びヒドラジンの使用に ついても同様な考察ができる。 反応は一般に−１０〜２００℃の温度範囲及び１〜２０バールの圧力範囲で行 う。反応混合物の沸点及び１バールが好ましい。自己圧力下での反応の実施が特 に極めて好ましい。圧力なしに反応を実施する場合に は、アンモニア又はアミンで時々後飽和させる必要がある。 反応はアンモニウム塩の存在で行うことができる。この場合には一般に相応の アミジニウム塩が得られる。アンモニウム塩を使用する場合には、これは使用し たメルカプトカルボン酸よりもより強い酸の塩であるべきである。特に塩として はハロゲン化水素酸（特に塩酸）、硫酸、リン酸、硝酸及びＣ_{1 〜6}−カルボン酸 を挙げることができる。 しかしアンモニウム塩の不在での反応が好ましい。この場合には反応生成物は メルカプトカルボン酸のアミジニウム塩である。メルカプトカルボン酸は触媒効 果の他になおアミジンに対する安定化効果も発揮する。メルカプトカルボン酸は 一般にニトリル１モル当り０．０５〜５モル、好ましくは約１モルの量で反応に 投入する。 メルカプトカルボン酸の特別な利点は、このものが一般に無臭乃至ほとんど臭 気がない化合物である点であり、他方文献に記載された方法はしばしば悪臭を有 しかつ極めて有毒な化合物を必要とする。 メルカプトカルボン酸としては、ＳＨ基及びＣＯＯＨ基の他に別の反応性基を 有しないようなものである。特に式ＨＳ−Ｒ’−ＣＯＯＨ（式中Ｒ’はＣ_{1 〜12} −アルキレン基を表す）のようなものが適当であり、この際炭素鎖は３個までの 環を有しかつ反応条件下 では不活性的に挙動するヘテロ原子、例えば窒素及び酸素によって中断されてい るか又は置換されていてもよい。Ｒ’は好ましくはＣ_{1 〜6}−アルキレン基又はフ ェニレン基を表し、これらの基は次ぎの基によって１回又は２回置換されていて もよい：メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、Ｃ_{1 〜6} −アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}−ジアルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ。 特にメルカプト酢酸、α−及びβ−メルカプトプロピオン酸、Ｎ−アシル化ア ミノチオカルボン酸、例えばＮ−アシル化システイン、メルカプトアルキレンプ ロリン、例えばＮ−（３−メルカプトプロピル）−プロリン、メルカプトアルカ ノイルプロリン、例えばＮ−（３−メルカプトプロピオニル）−プロリン又は環 状チオカルボン酸、例えばメルカプト安息香酸を挙げることができる。 カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）及びアセチルシステインという物質が本 発明方法にとって特に有利であることが判った。 反応は一般に、常法で、反応混合物中にニトリルがもはや検出できなくなる（ 例えばＧＣ、ＨＰＬＣ、ＤＣによる）と中止される。 処理生成物を単離するための後処理は、一般に慣用方法、例えば蒸留、濾過、 遠心分離又は抽出により行う。 本発明方法は、不連続的に、例えば撹拌反応器で行うことができる。該方法の 簡単な実施能力は、同方法を例えば管状反応器（Ｒｅａｋｔｉｏｎｓｒｏｈｒ） 又は撹拌反応器カスケードの使用下に連続的操作法に適合させることができると いう利点を有する。 メルカプトカルボン酸の立体化学は、要求した反応におけるその効果に関して 重要ではない。 得られた粗生成物は所望ならば、例えば結晶化、抽出又はクロマトグラフィー によってさらに精製してもよい。 意外にも、本発明方法を実施する場合には不所望な副反応は起こらず、メルカ プトカルボン酸を使用する場合には反応は定量的であることが判った。 例１：触媒としてＮ−アセチル−（Ｓ）−システインを用いる（Ｓ）−（３，４ −デヒドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミドの合成 （Ｓ）−（３，４−デヒドロプロリン−（６−シアノ−３−ピコリニル）−ア ミド−塩酸塩２．６３ｇ（１０ミリモル）を、Ｎ−アセチル−（Ｓ）−システイ ン１．７９ｇ（１１ミリモル）と一緒にメタノール１０ｍｌ中に予め入れた。反 応混合物を６５℃でアンモニアで飽和した。２時間後に薄層クロマトグラフィー によって出発物質はもはや検出することはできなかった。反応混合物を回転蒸発 器により濃縮させた。ほとんど無色の固体４．７ｇが得られた、このものは所望 の生成物７０．５％を含有していた。融点：６６℃、¹³Ｃ，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）：１６２．１（アミジン） 例２：触媒としてＮ−アセチル−（Ｓ）−システインを用いるＮ−（（ｔ−ブト キシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プ ロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミドの合成 Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルア ラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−シアノ−３−ピコリニル）−アミド５０ｇ（ １０５ミリモル）を、Ｎ−アセチル−（Ｓ）−システイン１７．７ｇ（１０９ミ リモル）と一緒にメタノール５０ｍｌ中に予め入れた。反応混合物を６５℃でア ンモニアで飽和させた。４時間後に薄層クロマトグラフィーにより出発物質はも はや検出できなかった。反応混合物を回転蒸発器により濃縮した。ほとんど無色 の固体７０．３ｇが得られたが、このものはＮ−（（ｔ−ブトキシカルボニル） −メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−ア ミジノ−３−ピコリニル）−アミド７５．３％を含有していた。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１６２．３（アミジン）。 例３：触媒としてＮ−アセチル−（Ｓ）−システインを用いるＮ−Ｂｏｃ−Ｎ− （（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒ ドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミドの合成 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シク ロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒドロプロリン−（６−シアノ−３ −ピコリニル）−アミド１２４．３ｇ（１９７ミリモル）を、Ｎ−アセチル−（ Ｓ）−システイン３５．５ｇ（２１８ミリモル）と一緒にメタノール４００ｍｌ 中に予め入れた。反応混合物を６５℃でアンモニアで飽和させた。６．５時間後 には薄層クロマトグラフィーによって出発物質をもはや検出することはできなか った。反応混合物を回転蒸発器により濃縮した。ほとんど無色の固体１６５．２ ｇが得られたが、このものはＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）− メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒドロプ ロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミド８１．６％を含有していた 。融点：９１〜１１８℃（分解）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１２．４ｇ／モル。 例４：触媒としてＮ−アセチル−（Ｓ）−システインを用いるＮ−（（ｔ−ブト キシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（ ３，４−デヒドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミドの合成 Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルア ラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒドロプロリン−（６−シアノ−３−ピコリニル ）−アミド２５ｇ（５ミリモル）を、Ｎ−アセチル−（Ｓ）−システイン０．８ ９ｇ（５．５ミリモル）と一緒にメタノール６ｍｌ中に予め入れた。反応混合物 を６５℃でアンモニアで飽和させた。５時間後に薄層クロマトグラフィーによっ て出発物質はもはや検出できなかった。反応混合物を回転蒸発器により濃縮した 。ほとんど無色の固休３．３ｇが得られたが、このものはＮ−（（ｔ−ブトキシ カルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３， ４−デヒドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミド７３．６％ を含有していた。 例５：触媒としてメルカプト酢酸を用いるＮ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）− メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−アミ ジノ−３−ピコリニル）−アミドの合成 Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルア ラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−シアノ−３−ピコリニル）−アミド５ｇ（１ ０．５ミリモル）を、メルカプト酢酸１．１ｇ（１２ミリモル）と一緒にメタノ ール１０ｍｌ中に予め入れた。反応混合物を２５℃でアンモニアで飽和させた。 ４時間後に薄層クロマトグラフィーによって出発物質 はもはや検出できなかった。反応混合物を回転蒸発器により濃縮した。緑色の固 体６．３ｇが得られたが、このものはＮ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチ レン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−アミジノ −３−ピコリニル）−アミド７０％を含有していた。 例６：触媒としてＮ−（（Ｒ）−３−メルカプトイソブタノイル）−（Ｓ）−プ ロリン（カプトプリル）を用いるＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル ）−メチレン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒド ロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミドの合成 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ）−シク ロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒドロプロリン−（６−シアノ−３ −ピコリニル）−アミド３ｇ（５ミリモル）を、Ｎ−（（Ｒ）−３−メルカプト イソブタノイル）−（Ｓ）−プロリン１．２１ｇ（５．５ミリモル）と一緒にメ タノール８ｍｌ中に予め入れた。反応混合物を６５℃でアンモニアで飽和させた 。４時間後に薄層クロマトグラフィーによって出発物質はもはや検出できなかっ た。反応混合物を回転蒸発器により濃縮させた。ほとんど無色の固体４．１ｇが 得られたが、このものはＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチ レン）−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）− （３，４−デヒドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミド５４ ．９％を含有していた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１２．４ｇ／モル。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１６２．１（アミジン）。 例７：触媒としてＮ−アセチル−（Ｓ）−システインを用いるＢｏｃ−（Ｒ）− シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル ）−アミドの合成 Ｂｏｃ−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−シアノ −３−ピコリニル）−アミド５ｇ（１０．５ミリモル）を、Ｎ−アセチル−（Ｓ ）−システイン１．７ｇ（１０．５ミリモル）と一緒にメタノール２０ｍｌ中に 予め入れた。反応混合物を６５℃でアンモニアで飽和させた。５時間後には薄層 クロマトグラフィーによって出発物質をもはや検出できなかった。反応混合物を 一晩中撹拌した後回転蒸発器により濃縮させた。ほとんど無色の固体７ｇが得ら れたが、このものはＢｏｃ−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリ ン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミド７８．３％を含有していた。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１６２．３（アミジン）。 次の化合物を例１と同様にして合成した： 例８：Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２− イル）−（Ｒ）−シクロヘキシルグリシル−（Ｓ）−プロリン−（６−アミジノ −３−ピコリニル）アミド¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ＝１６２．３ （アミジン）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４６１。 例９：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチレン）−（Ｒ）− シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリンー（６−アミジノ−３−ピコリニル ）アミド¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ＝１６１．９（アミジン）ＦＡＢ−ＭＳ ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６２９。 例１０：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン）−（Ｒ） −シクロヘキシルアラニル−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸−（６ −アミジノ−３−ピコリニル）アミド¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ＝１６２．２（アミジン）、ＦＡＢ−Ｍ Ｓ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６０１．５。 例１１：Ｎ−（６−アミジノピリジン−３−イルメチル）−２−（２−オキソ− ３−フェニル−メタスルホニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４５。 例１２：Ｎ［（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン］−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）− シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−Ｎ−メチルアラニン−（６−アミジノ−３− ピコリニル）−アミド ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６０３。 例１３：Ｎ［（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン］−Ｎ−ベンジル−グリシ ル−（Ｓ）−３，４−デヒドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）− アミド ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５０７。 例１４：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−［（ブトキシカルボニル）−メチレン］−（Ｒ）−シ クロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒドロプロリン−（６−（Ｎ−メ チル）アミジノ−３−ピコリニル）−アミド ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６２６．６。 例１５：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン］−（Ｒ） −シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒドロプロリン−（６−（Ｎ −アミノ）アミジノ−３−ピコリニル）−アミド ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６２７．６。 例１６：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン］−（Ｒ） −シクロヘキシルアラニル−（４，４−ジメチル）プロリン−（６−アミジノ− ３−ピコリニル）−アミド ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６４２．７。 例１７：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ［（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン］−（Ｒ）− シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−（３，４−デヒドロプロリン−（３−アミジ ノ−イソオキサゾル−５−イル）−メチル−アミド ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６０２．７。 例１８：３−アミジノ−５−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル−１，２，４−オキサジ アゾール ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２４２。 例１９：３−（２−トリフルオロメチルベンジル）−ベンゾイル−（５）−３， ４−デヒドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミド−酢酸塩白 色結晶、融点：１８８〜１９１℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５０８。 例２０：９−ヒドロキシフルオレニル−９−カルボキシ−（Ｓ）−３，４−デヒ ドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミド−酢酸塩 白色結晶、融点：１８１〜１８５℃（分解）、 ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５４。 例２１：Ｎ−メチルスルホニル−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−３ ，４−デヒドロプロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル）−アミド−酢酸塩 白色結晶、融点：１７５〜１７６℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４７７。 触媒なしにアンモニアを用いる比較実験 ３００ｍｌのオートクレーブで、Ｂｏｃ−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル− （Ｓ）−プロリン−（６−シアノ−３−ピコリニル）−アミド１０ｇ（２１ミリ モル）及び塩化アンモニウム２．２５ｇ（４２ミリモ ル）を液体アンモニア６０ｍｌと一緒にメタノール１００ｍｌ中に予め入れ、加 圧窒素を適用して４０バールの内部圧力を調整した。３０℃での１００時間の反 応時間後に反応混合物を回転蒸発器により濃縮した。ＨＰＬＣによればＢｏｃ− （Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−アミジノ−３−ピ コリニル）−アミドの収率は４８．５％にすぎなかった。 触媒としてシステインを用いる比較実験 Ｂｏｃ−（Ｒ）−シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−シアノ −３−ピコリニル）−アミド１０ｇ（２１ミリモル）を、塩化アンモニウム２． ２５ｇ及び（Ｓ）−システイン２．５４ｇ（２１ミリモル）と一緒にメタノール １００ｍｌ中に予め入れた。反応混合物を２０〜３０℃でアンモニアで飽和させ た。１．５時間後に薄層クロマトグラフィーによって出発物質をもはや検出でき なかった。反応混合物を一晩中撹拌した後回転蒸発器により濃縮した。ほとんど 無色の固体１５ｇが得られたが、このものはＨＰＬＣによればＢｏｃ−（Ｒ）− シクロヘキシルアラニル−（Ｓ）−プロリン−（６−アミジノ−３−ピコリニル ）−アミド４０％を含有していた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アミジン及びこのものと無機又は有機酸との塩を製造するに当り、相応のニ トリルを、ＳＨ基及びＣＯＯＨ基の他には反応条件下で反応する他の基を有しな いメルカプトカルボン酸の存在で、場合により無機又は有機アンモニウム塩の存 在でアンモニア、Ｃ１〜６−アルキルアミン又はヒドラジンと反応させることを 特徴とする、アミジン及びこのものと無機又は有機酸との塩を製造する方法。 ２．該方法をアンモニウム塩の不在で行う、請求項１記載の方法。