KR20000068410A - 아미딘의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무기산 또는 유기산을 사용한 아미딘 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법에 따르면, 아미딘 및 그의 염에 상응하는 니트릴은 메르캅토카르복실산의 존재하에, 그리고 임의로는 무기 또는 유기 암모늄 염의 존재하에 암모니아, C1-C6-알킬아민 또는 히드라진과 반응된다.

Description

아미딘의 제조 방법{Process for Preparing Amidines}
본 발명은 신규한 아미딘 제조 방법에 관한 것이다.
아미딘은 많은 경로에 의해 제조될 수 있다. 가장 많이 시도되는 방법중의 하나는 이미노카르복실산 에스테르의 가암모니아분해가 후속되는 피너 (Pinner) 반응이다 (Ber. 18, (1885) 2845). 이 방법의 단점은 2 단계 반응이다. 대체로, 다량의 염화수소를 사용하며, 이는 궁극적으로 다량의 부생 염을 발생시키고, 종종 분리 문제를 일으킬 수 있다. 결국, 이 반응 순서에서 반응 시간은 비교적 길고, 전환률 및 수율은 중간 정도이다. 피너 반응과 유사한 방식으로, 메르캅탄이 아미딘 제조를 위한 보조 반응물로 사용될 수 있다 (R.C. Schnur, J. Org. Chem. 44, (1979) 3726). 이 합성의 한 변형 방법은 니트릴에 황화수소를 첨가하여 티오카르복스아미드를 생성하고, 이어서 황의 알킬화 및 가암모니아분해하는 것이다 (H. Rappoport, J. Org. Chem. 46, (1981) 2455; M. Ohno, Tetrahedron Lett. (1979) 2517). 이들 모든 경우에서, 악취가 심하고 매우 독성이 강한 화합물이 취급되어야 한다. 알킬화에 있어서, 요오드화메틸 또는 디메틸 설페이트가 통상 사용된다. 두가지 화학 물질은 강력한 발암성 물질인 것으로 밝혀져 왔다.
암모니아는 액상 암모니아로 가압하에 헤테로방향족 또는 방향족 니트릴에 직접 첨가될 수 있지만, 이는 긴 반응 시간 (16 시간)을 필요로 하며, 아주 열등한 생성물 수율 (40%)을 나타낸다 (P.C. Srivastava, J. Med. Chem. 27, (1984) 266). 아미딘은 또한 히드록실아민과의 반응 및 중간체인 카르복스아미드 옥심의 환원적 절단에 의해 니트릴로부터 합성될 수 있다 (H. Jendralla, Tetrahedron 51 (1995) 12047). 그러나, 환원적 절단은 니트릴의 치환 패턴을 상당히 제한한다. 이중 결합 또는 니트로기는 마찬가지로 쉽게 수소화된다. 보호기, 예를 들어 벤질기는 또한 쉽게 절단된다.
1986년에 에스켄모제르 (A. Eschenmoser)는 시스테인-촉매의 아미딘 합성 방법을 발표하였다 (Helv. Chim. Acta 69, (1986) 1224). 그러나, 이 합성의 실험 조사는 수율이 단지 약 58%임을 나타내었다.
아미딘의 가장 간단한 합성은 암모니아를 니트릴에 직접 첨가하는 것이다. 그러나, 치환된 니트릴에 대한 연구는 가압하에서 조차도 전환률이 제한되고, 따라서 아미딘 수율이 상응하게 낮다는 것을 나타냈다.
본 발명의 목적은 통상적인 아미딘 합성에 사용될 수 없는 복잡한 치환 패턴을 갖는 니트릴 조차도 상응하는 아미딘으로 전환시킬 수 있는 간단한 방법을 개발하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 상기 목적이 반응 조건하에 반응성인 기가 SH기 및 COOH기 이외에는 없는 메르캅토카르복실산의 존재하에 그리고 무기 또는 유기 암모늄 염의 존재 또는 부재하에 상응하는 니트릴을 암모니아, C1-C6-알킬아민 또는 히드라진과 반응시키는 것을 포함하는, 무기산 또는 유기산에 의한 아미딘 및 그의 염의 제조 방법으로 이루어진다는 것을 발견해 내었다.
이 방법에 의해, 실질적으로 하기 화학식 I의 모든 아미딘이 제조될 수 있다.
R-C(NHR')=NH
식 중, R은 지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, R'는 수소 원자, C1-C6-알킬 라디칼 또는 아미노기이다.
화학식 I에서, R은 벤젠의 유도체, 예를 들면 페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-니트fh페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐 또는 p-메톡시페닐일 수 있다.
R은 또한 헤테로시클릭 계, 구체적으로는 피리딘, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 피롤, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 피롤린 또는 피롤리딘의 유도체, 예를 들면 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 티오펜-2-일일 수 있다.
언급된 고리 중 피리딘 고리가 바람직하며, 시아노기에 의해 2번 위치에서 치환된 피리딘 고리가 특히 바람직하다. 또한, 3번 위치에서 시아노기를 갖는 이속사졸 고리 및 3번 위치에서 시아노기를 갖는 1,2,4-옥사디아졸 고리가 바람직하다.
또한, R은 12 이하의 천연 아미노산, 상응하는 D-아미노산 또는 천연 아미노산과 매우 유사한 화합물로 이루어지는 올리고펩티드 구조일 수 있다. 특히, 하기 아미노산이 있다:
글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 프롤린, 발린, 2,3-, 3,4- 또는 4,5-디히드로프롤린, 시클로헥실알라닌.
예를 들어, 특허 출원 제WO 94/29335호, 제WO 94/29336호, 제WO 95/23609호, 유럽 특허 제669,317호 및 제WO 95/35309호에서 언급되는 최근 공표된, 아미딘 라디칼을 갖는 트롬빈 억제제를 제조하는 방법은 매우 특히 중요하다. 이들 대개는 하기 구조를 갖는다:
식 중, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노산의 라디칼, 바람직하게는 프롤린 또는 디히드로프롤린이고, A는 라디칼(여기서, Y 및 Z는 CH기 또는 NH기이다)이다.
화학식 I의 화합물의 비대칭 중심은 반응을 방해하기 않으며 반응에 의해 영향을 받지 않은 채로 남는다.
반응은 불활성 용매, 바람직하게는 0℃ 및 1 bar에서 암모니아의 용해도가 2 중량%를 초과하는 용매 중에서 수행된다. 그러한 용매는 구체적으로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜이다. 아민 및 히드라진을 사용하기 위해 동일한 고려를 행할 수 있다.
반응은 일반적으로 -10 내지 200℃의 온도, 1 내지 20 bar의 압력하에서 수행된다. 바람직하게는 반응 혼합물의 비등점 및 1 bar하에서 수행된다. 반응은 아주 바람직하게는 자체 압력에서 수행된다. 과대기압력을 사용하지 않고 반응을 수행하는 것은 때때로 암모니아 또는 아민으로 재포화시킬 필요가 있다.
반응은 암모늄 염의 존재하에 수행될 수 있다. 이는 일반적으로 상응하는 아미디늄 염을 제공한다. 암모늄 염이 사용되는 경우, 이는 사용된 메르캅토카르복실산보다 강산인 산의 염이어야 한다. 구체적으로는, 이들은 할로겐화수소 (구체적으로는 염산), 황산, 인산, 질산 및 C1-6-카르복실산의 염이다.
그러나, 바람직하게 반응은 암모늄 염의 부재하에 수행된다. 이 경우, 반응 생성물은 메르캅토카르복실산의 아미디늄 염이다. 촉매 효과 이외에, 메르캅토카르복실산은 또한 아미딘에 대한 안정화 작용을 한다. 반응에서, 메르캅토카르복실산은 일반적으로 니트릴 1 몰 당 0.05 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 몰의 양으로 사용된다.
메르캅토카르복실산의 특별한 잇점은 문헌에 기재되어 있는 방법들이 흔히 악취성이고 매우 독성인 물질을 필요로 하는 반면에 냄새가 나더라도 거의 없다는 점이다.
적합한 메르캅토카르복실산은 SH기 및 COOH기 이외의 다른 반응성 기를 갖지 않는 것이다. 이들은 구체적으로 화학식 HS-R'-COOH (여기서, R'는 C1-12-알킬렌 라디칼이고, 탄화수소쇄는 3개 이하의 고리를 함유한다)의 화합물이고, 반응 조건하에서 불활성인 헤테로 원자, 예를 들어 질소 및 산소에 의해 치환되거나 차단될 수 있다. 바람직하게는, R'는 라디칼 메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, C1-6-알킬아미노, C1-6-디알킬아미노, 할로겐 또는 니트로에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐렌기 또는 C1-6-알킬렌 라디칼이다.
구체적으로는, 메르캅토아세트산, α- 및 β-메르캅토프로피온산, N-아실화 아미노티오카르복실산, 예를 들어 N-아실화 시스테인, 메르캅토알킬렌프롤린, 예를 들어 N-(3-메르캅토프로필)프롤린, 메르캅토알카노일프롤린, 예를 들어 N-(3-메르캅토프로피오닐)프롤린 또는 시클릭 티오카르복실산, 예를 들어 메르캅토벤조산이 있다.
캅토프릴 및 아세틸시스테인은 특히 본 발명의 방법에 유리한 것으로 판명되었다.
일반적으로, 반응은 반응 혼합물에서 더 이상의 니트릴이 검출되지 않는 경우 (예를 들어 GC, HPLC 또는 TLC에 의함) 통상적인 방식으로 종결된다.
생성물을 단리시키기 위한 후처리는 통상 증류, 여과, 원심분리 또는 추출과 같은 통상적인 방법으로 수행된다.
본 발명에 따른 방법은 회분식, 예를 들어 교반식 탱크 반응기 중에서 수행될 수 있다. 이 방법의 단순성은 예를 들어 관형 반응기 또는 교반식 탱크 반응기 캐스케이드를 사용하므로써 연속 작업에 적용될 수 있다는 잇점을 갖는다.
메르캅토카르복실산의 입체화학은 청구된 반응에서의 이들의 유효성에 비추어 중요하지 않다.
수득된 조 생성물은 필요한 경우 예를 들어 결정화, 추출 또는 크로마토그래피에 의해 더욱 정제될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우 목적하지 않는 부반응은 발생하지 않고, 메르캅토카르복실산을 사용하는 경우 전환률이 정량적이라는 것이 발견되었다.
〈실시예 1〉
촉매로서 N-아세틸-(S)-시스테인을 사용하는 (S)-3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 합성
(S)-3,4-디히드로프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 염화물 2.63 g (10 mmol)을 N-아세틸-(S)-시스테인 1.79 g (11 mmol)과 함께 메탄올 10 ml 중에 초기에 배합하였다. 65℃에서, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 2시간 후, 더 이상의 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 목적하는 생성물 70.5%를 함유하는 거의 무색의 고상물 4.7 g을 수득하였다. 융점: 66℃,13C, NMR (CDCl3, ppm): 162.1 (아미딘).
〈실시예 2〉
촉매로서 N-아세틸-(S)-시스테인을 사용하는 N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 합성
N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알리닐-(S)-프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 50 g (105 mmol)을 N-아세틸-(S)-시스테인 17.7 g (109 mmol)과 함께 메탄올 50 ml 중에 초기에 배합하였다. 65℃에서, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 4시간 후에, 더 이상의 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 75.3% N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드를 함유하는 거의 무색의 고상물 70.3 g을 수득하였다.13C-NMR (CDCl3, ppm): 162.3 (아미딘).
〈실시예 3〉
촉매로서 N-아세틸-(S)-시스테인을 사용하는 N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 합성
N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 124.3 g을 N-아세틸-(S)-시스테인 35.5 g (218 mmol)과 함께 메탄올 400 ml 중에 초기에 배합하였다. 65℃에서, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 6.5시간 후에, 더 이상의 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 81.6% N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드를 함유하는 거의 무색의 고상물 165.2 g을 수득하였다. 융점: 91-118℃ (분해). MS (EI): 612.4 g/몰.
〈실시예 4〉
촉매로서 N-아세틸-(S)-시스테인을 사용하는 N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 합성
N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드록프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 2.5 g (5 mmol)을 N-아세틸-(S)-시스테인 0.89 g (5.5 mmol)과 함께 메탄올 6 ml 중에 초기에 배합하였다. 65℃에서, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 5시간 후에, 더 이상의 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 73.6% N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드를 함유하는 거의 무색의 고상물 3.3 g을 수득하였다.
〈실시예 5〉
촉매로서 메르캅토아세트산을 사용하는 N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 합성
(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 5 g (10.5 mmol)을 메르캅토아세트산 1.1 g (12 mmol)과 함께 메탄올 10 ml 중에 초기에 배합하였다. 25℃에서, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 4시간 후에, 더 이상의 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 70% N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드를 함유하는 녹색의 고상물 6.3 g을 수득하였다.
〈실시예 6〉
촉매로서 N-((R)-3-메르캅토이소부타노일)-(S)-프롤린(캡토프릴)을 사용하는 N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 합성
N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 3 g (5 mmol)을 N-((R)-3-메르캅토이소부타노일)-(S)-프롤린 1.21 g (5.5 mmol)과 함께 메탄올 8 ml 중에 초기에 배합하였다. 65℃에서, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 4시간 후에, 더 이상의 출발 물질은 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 54.9% N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드를 함유하는 거의 무색의 고상물 4.1 g을 수득하였다. MS (EI): 612.4 g/몰.
13C-NMR (CDCl3, ppm): 162.1 (아미딘).
〈실시예 7〉
촉매로서 N-아세틸-(S)-시스테인을 사용하는 Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 합성
Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 5 g (10.5 mmol)을 N-아세틸-(S)-시스테인 1.7 g (10.5 mmol)과 함께 메탄올 20 ml 중에 초기에 배합하였다. 65℃에서, 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 5시간 후에, 더 이상의 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 78.3% Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드를 함유하는 거의 무색의 고상물 7 g을 수득하였다.13C-NMR (CDCl3, ppm): 162.3 (아미딘).
하기 화합물들은 실시예 1의 방법에 의해 합성되었다:
〈실시예 8〉
N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-(R)-시클로헥실글리실-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드
13C-NMR (DMSO, ppm): δ=162.3 (아미딘), FAB-MS: (M + H)+=461.
〈실시예 9〉
N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)에틸렌-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드
13C-NMR (DMSO, ppm): δ=162.9 (아미딘), FAB-MS: (M + H)+=629.
〈실시예 10〉
N-Boc-N-((t-부톡시카르보닐)메틸렌)-(R)-시클로헥실알라닐-1-아미노시클로프로판-1-(6-아미디노-3-피콜리닐)카르복스아미드
13C-NMR (DMSO, ppm): δ=162.2 (아미딘), FAB-MS: (M + H)+=601.5.
〈실시예 11〉
N-(6-아미디노피리딘-3-일메틸)-2-(2-옥소-3-페닐메탄술포닐아미노피롤리딘-1-일)아세트아미드
FAB-MS: (M + H)+=445.
〈실시예 12〉
N[(t-부톡시카르보닐)메틸렌]-N-Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-N-메틸알라닌(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드
FAB-MS: (M + H)+=603.
〈실시예 13〉
N[(t-부톡시카르보닐)메틸렌]-N-벤질글리실-(S)-3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드
FAB-MS: (M + H)+=507.
〈실시예 14〉
N-Boc-N-[(부톡시카르보닐)메틸렌]-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-(N-메틸)아미디노-3-피콜리닐)아미드
FAB-MS: (M + H)+=626.6.
〈실시예 15〉
N-Boc-N-[(t-부톡시카르보닐)메틸렌]-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(6-(N-아미노)아미디노-3-피콜리닐)아미드
FAB-MS: (M + H)+=627.6.
〈실시예 16〉
N-Boc-N-[(t-부톡시카르보닐)메틸렌]-(R)-시클로헥실알라닐(4,4-디메틸)프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드
FAB-MS: (M + H)+= 642.7.
〈실시예 17〉
N-Boc-N-[(t-부톡시카르보닐)메틸렌]-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-(3,4-디히드로프롤린(3-아미디노이속사졸-5-일)메틸아미드
FAB-MS: (M + H)+=602.7.
〈실시예 18〉
3-아미디노-5-N-Boc-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸
FAB-MS: (M + H)+=242.
〈실시예 19〉
3-(2-트리플루오로메틸벤질)벤조일-(5)-3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드 아세테이트
백색 결정, 융점: 188-191℃, FAB-MS: (M + H)+=508.
〈실시예 20〉
9-히드록시플루오르에닐-9-카르복시-(S)-3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드 아세테이트
백색 결정, 융점: 181-185℃ (분해), FAB-MS: (M + H)+=454.
〈실시예 21〉
N-메틸술포닐-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-3,4-디히드로프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드 아세테이트
백색 결정, 융점: 175-176℃, FAB-MS: (M + H)+=477.
〈촉매없이 암모니아를 사용한 비교 실험〉
300 ml 오토클레이브에, 메탄올 100 ml 중의 Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 10 g (21 mmol) 및 염화암모늄 2.25 g (42 mmol)을 액상 암모니아 60 ml와 함께 초기에 배합하고, 가압 질소를 넣으므로써 내부 압력을 40 bar로 조정하였다. 30℃에서 반응 시간 100시간 후에, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. HPLC를 사용한 Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-아미디노-3-피콜리닐)아미드의 수율은 단지 48.5%이었다.
〈촉매로서 시스테인을 사용한 비교 실험〉
염화암모늄 2.25 g 및 (S)-시스테인 2.54 g (21 mmol)과 함께 Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린(6-시아노-3-피콜리닐)아미드 10 g (21 mmol)을 메탄올 100 ml 중에 초기에 배합하였다. 20 내지 30℃에서 반응 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 1.5시간 후에, 더 이상의 출발 물질이 박막 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. HPLC를 사용하여 40% Boc-(R)-시클로헥실알라닐-(S)-프롤린 (6-아미디노-3-피콜리닐)아미드를 함유하는 거의 무색의 고상물 15 g을 수득하였다.

Claims (2)

  1. 반응 조건하에 반응성인 기가 SH기 및 COOH기 이외에는 없는 메르캅토카르복실산의 존재하에 그리고 무기 또는 유기 암모늄 염의 존재 또는 부재하에 아미딘 및 그의 염에 상응하는 니트릴을 암모니아, C1-C6-알킬아민 또는 히드라진과 반응시키는 것을 포함하는, 무기산 또는 유기산을 사용한 아미딘 및 그의 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 암모늄 염의 부재하에 수행되는 방법.
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