HRP20050227A2 - Novel benzonaphthyridines - Google Patents

Abstract

Spojevi određene formule 1, u kojoj R1, R2, R3, R4 i R5 imaju značenje navedeno u opisu, su novi učinkoviti PDE4 ili PDE3/4 inhibitori.

Description

Područje primjene izuma

Izum se odnosi na 6-fenilbenzonafthiridine koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih sastava.

Poznata tehnička pozadina izuma

Međunarodne aplikacije WO98/21208 (= USP 6,008,215), WO98/40382 (= USP 6,143,759), W099/57118 (= USP 6,306,869) i VJO00/12501 opisuju 6-fenilbenzonafthiridine i njihove N-okside kao PDE3/4 inhibitore. Međunarodna aplikacija WO02/066476 derivate benzonafthiridina opisuje kao PDE3/4 inhibitore koji imaju gvanidil substituent. U Međunarodnoj patentnoj aplikaciji WO01/70746 derivati furoizokvinolina su opisani kao PDE4 inhibitori. U Europskoj patentnoj aplikaciji EP 0490823 derivati dihidroizokvinolina su opisani da ih se može koristiti za tretiranje astme.

Opis izuma

Utvrđeno je da spojevi formule 1, koji su niže detaljno opisani i koji se razlikuju od prije poznatih spojeva osobito po substituciji na 6-fenil prstenu, iznenađujuće imaju osobito povoljna svojstva.

Soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

Izum se tako odnosi na spojeve formule 1,

[image]

u kojoj

R1 je 1-4C-alkil,

R2 hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R3 hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, ili u kojoj

R2 i R3 su 1-2C-alkilendioksi skupina,

R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R5 je radikal formule (a), (b) ili (c)

[image]

u kojoj

ako je R5 radikal formule (a)

drugi su

R6, R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, uz uvjet da najmnje jedan od R6, R7, R8 i R9 je 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azanon-1-il, azekan-1-il, tetrahidro-izokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-diraetoksi-kvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il-radikal,

ili

R6 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R8 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R9 cijano, Aril1, R26, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21,

u kojoj

ako je radikal formule (b)

drugi su

R10 i R11 nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azanon-1-il, azekan-1-il, tetrahidro-izokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-diraetoksi-kvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il,pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,S-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il-radikal,

ili

R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (c)

R14 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu na koju su oba vezani su Aril2

Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkvinazolin-2-il, benzo-tiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il,

Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, IH-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benziraidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7~trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, tiadiazolil, l,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[1,2,4]triazol-3-il, 1,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetli-pirimidin-2-il,

R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, fenil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, [benzo(1,3) dioksol]-5-ilmetil, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25,

R18 je halogen, dušik, karboksil, 1-4C-alkil, trifluorraetil ili 1-4C-alkoksi,

R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R22 je halogen, dušik, karboksil, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R24 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R26 je R27(R28)N-2-4C-alkil gdje

R27 i R28, zajedno i uključujući atom dušika na koji su vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(1-4C-alkil)piperazin-1-il, azepan-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il radikal,

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

1-4C-alkil predstavlja ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, propil, izopropil i, najradije etil i metil radikali.

2-4C-alkil predstavlja ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, propil, izopropil i, najradije etil radikali.

1-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, osim na atomu kisika, sadržavaju ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi i najradije, etoksi i metoksi radikali.

3-7C-cikloalkoksi predstavlja, na primjer ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih se preferiraju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.

3-7C-cikloalkilmetoksi predstavlja, na primjer, ciklopropilmetoksi, ciklobutilraetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih se preferira ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.

Kao 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, 2,2,3,3,3,-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi, trifluor-metoksi, točnije 2,2,2-trifluoretoksi, i bolje difluormetoksi radikali, na primjer mogu se spomenuti. U tom kontekstu, «pretežno» znači više od polovice atoma vodika skupine 1-4C-alkoksi je zamijenjeno s atomom fluora.

1-2C-alkilendioksi predstavlja, na primjer, metilendioksi (-O-CH2-O-) ili etiledioksi (-O-CH2-CH2-O-) radikal.

1-7C-alkil predstavlja ravni lanac ili razgranate alkil radikale koji imaju 1 do 7 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su heptil, izopheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil ili metil radikal.

3-7C-cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil radikal.

3-7C-cikloalkilmetil predstavlja metil radikal koji je substituiran s jednim od gore navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su cikloalkilmetil radikali ciklopropilmetil, ciklobutilmetil i ciklopentilmetil.

Hidroksi-2-4C-alkil predstavlja 2-4C-alkil radikal koji je substituiran s hidroksil skupinom. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil radikali.

Primjer koji se može spomenuti za hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil radikal je (2-hidroksietil)etil radikal.

Primjer za 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil radikla je (2-metoksietoksi)etil radikal.

Halogen unutar značenja izuma je fluor, klor ili brom.

1-4C-alkilkarbonil je karbonil skupina na koju je vezan jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala. Primjer je acetil radikal [CH3C(O)-] .

1-4C-alkoksikarbonil je karbonil skupina na koju su vezani gore spomenuti 1-4C-alkoksi radikali. Primjeri su metoksikarbonil [CH3O-C (O)-] i etoksikarbonil [CH3CH2O-C (O)-] radikal.

1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil stoji za jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala koji je substituiran s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjer je etoksikarbonilmetil radikal [CH3CH2OC (O) CH2-] .

1-4C-alkoksi-2-4C-alkil predstavlja 2-4C-alkil radikal, koji je substituiran s jednim od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su metoksietil i etoksietil radikal.

Fenil-1-4C-alkil radikali stoje za jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala substituiranih s fenil skupinom, Primjeri koji se mogu spomenuti su feniletil i benzil radikal.

R27(R28)N-2-4C-alkil radikali stoje za jedan od gore spomenutih 2-4C-alkil radikala substituiranih s R27(R28)N-skupinom. Primjeri koji se mogu navesti su morfolin-4-iletil i tiomorfolin-4-il etil radikali.

,,N-oksidi tih spojeva" stoji za pojedinačne ili višestruke N-okside, koji se mogu formirati polazeći od spojeva formule 1.

Preferira se pojedinačne N-okside na atomu dušika na 2-poziciji sustava benzonafthiridin prstena.

U formuli (a), (b) ili (c) horizontalna točkasta linija označava

[image]

da je R5 vezan na karbonil skupinu u formuli 1 preko veze nosi horizontalnu točkastu liniju jednostruke ili dvostruke veze.

Substituenti R4 i -C(O)R5 spojeva formule 1 mogu se dodati na orto, meta ili para položaju s obzirom na položaj vezanja u kojoj 6-fenil prsten je vezan na sustav benzonafthiridin prstena. Prednost je dana spojevima formule 1, u kojima R4 je vodik i -C(O)R5 je dodan u meta ili u para poziciji; više se preferira u para poziciji.

Odgovarajuće soli formule 1 - ovisno o substituciji - su sve soli dodanih kiselina ili sve soli s bazama. Osobito se mogu spomenuti farmakološki prihvatljive soli anorganskih i organskih kiselina i baza koje se uobičajeno koriste u farmaciji. One odgovarajuće su, s jedne strane, vodo-topljive i vodo-netopljive soli dodanih kiselina poput, na primjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, maleinska kiselina, laurilna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcininska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, emboična kiselina, stearinska kiselina, touensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, su kisleine koje se koriste u proizvodnji soli - ovisno da li je kiselina mono- ili polibazična i ovisno koja se sol zahtjeva - u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili različitom od toga.

S druge strane soli s bazama isto odgovaraju. Primjeri soli s bazama koji se mogu spomenuti su alkali metali (litij, natrij, kalij) ili kalcij, aluminij, magnezij ili titan soli, gdje se koriste dvije baze u proizvodnji soli u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili različitom od njega.

Farmakološki neprihvatljive soli koje se mogu prvo dobiti, na primjer, kao produkt procesa proizvodnje spojeva u skladu s izumom u industrijskom omjeru, se pretvore u farmakološki prihvatljive soli stručnjacima poznatim metodama.

Stručnjacima je poznato da spojevi u skladu s izumom i njihove soli, na primjer kada su izolirani u kristalnom obliku, mogu sadržavati različitu količinu otapala. Shodno tomu, izum isto obuhvaća sve solvate i osobito sve hidrate spojeva formule 1, kao i sve solvate i osobito sve hidrate soli spojeva formule 1.

Istaknuti su oni spojevi formule 1 u kojima

R1 1-4C-alkil,

R2 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-SC-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R3 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R5 je radikal formule (a), (b) ili (c)

[image]

u kojoj

ako je R5 je radikal formule (a),

drugi su

R6 je vodik,

R7 je vodik

R8 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-ciklo-alkilmetil ili i-4C-alkoksi-2-4C-alkil, i

R9 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7-ciklo-alkilmetil ili i-4C-alkoksi-2-4C-alkil, uz uvjet da najmanje jedan od R8 ili R9 je 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksi-izokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,

R8 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-ciklo-alkilmetil, i

R9 je cijano, Aril1, R26, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (b),

drugi su

R10 i R11 nezavisno jedan od drugog su vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-aikloalkilmetil, i

R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksi-izokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal,

ili

R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal, i R12 i R13, zajedno s uključenim atomom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidinil ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal.

u kojoj

ako je R5 radikal formule (c) ,

R14 je vodik, i

R15 i R16, zajedno i s uključenom N-C(-)-N strukturom na koju su vezani su aril2,

Aril je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il,

Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-diciano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-bnezimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1H-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-bnezimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-raetil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimeitl-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il ili 1H-[1,2,4]triazol-3-il,

R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil,

hidroksietil, 1-2C-alkoksietil, hidroksi-2-4C-alkoksietil, 1-2C-alkoksi-2-4C-alkoksietil, fenil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, [benzo(1,3)dioksol]5-ilmetil, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25,

R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R22 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R24 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R26 je R27(R28)N-2-4C-alkil gdje

R27 i R28, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(1-4C-alkil-)piperazin-1-il, azepan-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, morfolin-4-il, ili tiomorfolin-4-il radikal,

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

Osobito su istaknuti spojevi formule 1 oni u kojima

R1 metil,

R2 je 1-4C-alkoksi,

R3 j2 1-4C-alkoksi,

R4 je vodik,

R5 je radikal formule (a), (b) ili (c)

[image]

u kojoj

ako je R5 radikal formule (a),

drugi su

R6 je vodik,

R7 je vodik

R8 je vodik ili metoksi-2-4C-alkil,

R9 je metoksi-2-4C-alkil, ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

ili

R6 je vodik,

R7 je vodik,

R8 je vodik, i

R9 je cijano, Aril1, morfolin-4-iletil, naftil, fenil, fenil-1-2C-alkil, 3,4-dimetoksibenzil ili 3,4-dimetoksifeniletil,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (b),

drugi su

R10 je vodik

R11 je vodik, i

R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokvinolin-2-il, 4-benzil-piperidin-1-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il ili azecan-1-il radikal,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (c) ,

R14 je vodik, i

R15 i R16, zajedno i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2,

Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il ili benzotiazol-2-il,

Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, bnezimidazol-2-il,

R17 je acetil, (2-hidroksietoksi)etil, cikloheksil, etoksikarbonilmetil, fenil, [benzo(1,3)dioksol]-5-ilmetil, 2-metoksifenil, 3-trifluormetilfenil, 4-acetilfenil ili benzil,

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

Preferirani spojevi formule 1 su oni u kojima

R1 je metil,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi,

R4 vodik,

R5 ie radikal odabran od

[image]

[image]

[image]

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

Osobito preferirani spojevi formule 1 su

4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-N-(l-metil-4-okso-4,5-dihidro-1-H-imidazol-2-il)-benzamid;

N-(1-amino-1-azokan-1-il-metilen)-4-{(4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4al0b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-amino-metilen]-4-((4aR, lObS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-((R)-1-fenil-etil)-gvanidin;

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N-((S)-1-fenil-etil)-gvanidin;

N-[1-amino-1-(4-benzil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo [c] [1.6]nafthiridin-6-il)-henzamid:

N-{1-amino-1-[4-(2-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-imino-metil]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-naftalen-1 - il -gvanidin;

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-raetoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-(4-metil-tiazol-2-il)-gvanidin;

N-[1-(tetarhidroizokvinolin-2-il)-1-imino-metil] -4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-(lH-benzoimidazol-2-il)-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gvanidin,

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-fenil-gvanidin;

N-(amino-1-tiomorfolin-4-il-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-{1-amino-1-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[l-amino-1-(4-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-mecil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-{1-[4((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)fenil]-metanoil}-N'-cijano-gvanidin;

N-{1-[4((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)fenil]-metanoil}-n'-(2-morfolin-4-il-etil)-gvanidin;

N-[2-(3,4-diemtoksi-fenil)-etil]-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gvanidin;

N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gvanidin;

N-[1-amino-1-(4-benzil-piperidin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo [c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-amino-1-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,N-bis-(2-metoksi-etil)-gvanidin;

N-{1-amino-1-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-1-il}-metilen-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b -heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-amino-1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-amino-1-(4-cikloheksil-piperazin-1-il)metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

[4-(1-amino-1-{1-(4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoilimino}-metil)-piperazin-1-il]-etil ester octene kiseline;

N-{1-[4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-il]-1-amino-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

Ostvarenje (ostvarenje A) spojeva formule 1 je ono u kojem

R1 je 1-4C-alkil,

R2 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R3 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, ili u kojoj

R2 i R3 su zajedno 1-2C-alkilendioksi skupina,

R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R5 je radikal formule (a), (b) ili (c)

[image]

u kojoj

ako je R5 radikal formule (a) ,

drugi su

R6 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil

R7 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimeitl-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il radikal, ili

R6 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil,

R7 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil,

R8 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R9 je Aril1, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4c-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (b),

drugi su

R10 i R11 nezavisno jedan od drugog su vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il radikal,

ili

R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i R12 i R13, zajedno s uključenim atomom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (c),

R14 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R15 i R16, zajedno i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2,

Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkvinazolin-2-il, benzotiazol-2-il ili pirimidin-2-il,

Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-diciano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1H-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-bnezimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il tiadiazolil, 1,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[1,2,4]triazol-3-il, 1,3-dihidrobenzimidazol-5-il, 1H-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il,

R17 je formil, i-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkilsubstituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25,

R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R22 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

Spojevi formule 1 ostvarenje A koje treba istaknuti su oni u

ko j ima

R1 je 1-4C-alkil,

R2 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-SC-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R3 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R5 je radikal formule (a), (b) ili (c)

[image]

u kojoj

ako je R5 je radikal formule (a),

drugi su

R6 je vodik,

R7 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-ciklo-alkilmetil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-diraetil-morfolin-4-il, 2,6-dimeitl-piperidin-1-il radikal, ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,

R8 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R9 je Aril1, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili

R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (b) ,

drugi su

R10 i R11 nezavisno jedan od drugog su vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, a:okan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il,

ili

R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2, e-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (c),

R14 je vodik, i

R15 i R16, zajedno i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2,

Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il,

Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1H-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5, 6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il ili 1H-[1,2,4]triazol-3-il,

R17 je formil, 1-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25,

R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R22 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R24 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

soli tih spojeva, isto tako enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

Spojevi formule 1 ostvarenje A koje treba osobito istaknuti su

oni u koj ima

R1 je metil,

R2 je 1-4C-alkoksi,

R3 je 1-4C-alkoksi,

R4 je vodik,

R5 je radikal formule (a), (b) ili (c)

[image]

u kojoj

ako je R5 je radikal formule (a),

drugi su

R6 je vodik,

R7 je vodik, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il ili azekan-1-il radikal, ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, i

R8 je vodik ili 1-7C-alkil, i

R9 je Aril1, naftil ili fenil-1-2C-alkil, u kojem

ako je R5 radikal formule (b) ,

drugi j e

R10 je vodik ili 1-4C-alkil,

R11 je vodik ili 1-4C-alkil, i

R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il radikal,

u kojoj

ako je R5 radikal formule (c) ,

R14 je vodik, i

R15 i R16, zajedno i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2,

Aril1 je 4-metiltiazol-2-il ili benzotiazol-2-il, Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il ili 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il,

R17 je acetil, 2-metoksifenil ili benzil,

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

Preferirani spojevi formule 1 ostvarenja A su oni u kojima

R1 je metil,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi,

R4 je vodik,

R5 je N-(1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amino, N-(1-amino-1-azokan-1-il-metilen)-amino, N-[1-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-amino-metilen]-amino, N-(N'-(R)-1-fenil-etil)-gvanidinil, N-(N'-(S)-1-feniletil)gvanidinil, N-[1-amino-1-(4-benzilpiperazin-1-il)-metilen]-amino, N-[1-amino-1-(2-raetoksi-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-amino, N-[1-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-imino-metil]-amino, N-(N'-naftalen-1-il)gvanidinil, N-(N'-4-metiltiazol-2-il) gvanidinil ili N-[1-(tetrahidroizokvinolin-2-il)-1-imino-metil] -amino,

soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

Drugo ostvarenje (ostvarenje B) spojeva formule 1 su ona

u kojima

R1 je 1-4C-alkil,

R2 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R3 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, ili u kojoj

R2 i R3 zajedno su 1-2C-alkilendioksi skupina,

R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi,

R5 je radikal formule (a)

[image]

u kojoj

drugi su

R6, R7, R8 i R9 su nezavisno jedan od drugoga vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

uz uvjet da najmanje jedan od R6, R7, R8 i R9 je 1-4C- alkoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidro-6,7-dimetilizokvinolin-2-il ili 4-benzil-piperidin-1-il radikal,

ili

R6 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R8 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R9 je cijano ili R26, i

R17 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonilfenil ili [benzo(l,3)dioksol]-5-ilmetil,

R26 je R27(R28)N-2-4C-alkil gdje

R27 i 28, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(1-4C-alkil-)piperazin-1-il, azepan-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, morfolin-4-il, 2,6-dimeitl-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il radikal,

soli tih spojeva, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

Spojeva formule 1 ostvarenja B koji su istaknuti su oni

u kojima

R1 je 1-4C-alkil,

R2 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkil-metoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R3 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkil-metoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom,

R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluorraetil ili 1-4C-alkoksi,

R5 je radikal formule (a)

[image]

u kojoj drugi su

R6 je vodik,

R7 je vodik,

R8 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil i

R9 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

uz uvjet da najmanje jedan od R8 ili R9 je 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidro-6,7-dimetokaiizokvinolin-2-il ili 4-benzil-piperidin-1-il radikal, ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,

R8 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,

R9 je cijano ili R26, i

R17 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, 1-2C-alkoksietil, hidroksi-2-4C-alkoksietil, 1-2C-alkoksi-2-4C-alkoksietil, 1-4C-alkilkarbonilfenil ili [benzo(1,3)dioksol]-5-ilmetil,

R26 je R27(R28)N-2-4C-alkil gdje

R27 i 28, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(1-4C-alkil-)piperazin-1-il, azepan-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

soli tih spojeva, kao i N-oksiđi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

Spojevi formule 1 ostvarenja B koji su posebno istaknuti su

oni u kojima

R1 je metil,

R2 je 1-4C-alkoksi,

R3 je 1-4C-alkoksi,

R4 je vodik,

R5 je radikal formule (a)

[image]

u kojoj drugi su

R6 je vodik,

R7 je vodik,

R8 je vodik ili metoksi-2-4C-alkil,

R9 je metoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodik,

R7 je vodik, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokvinolin-2-il ili 4-benzil-piperidin-1-il radikal,

ili

R6 je vodik,

R7 je vodik,

R8 je vodik,

R9 je cijano ili morfolin-4-iletil, i

R17 je (2-hidroksietil)etil, cikloheksil, etoksikarbonil-metil, [benzo(l,3)dioksol]-5-ilmetil ili 4-acetilfenil,

soli tih spojeva, isto tako i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

Preferirani spojevi formule 1 ostvarenja B su

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-cijano-gvanidin;

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-gvanidin;

N-[1-amino-1-(4-benzil-piperidin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-amino-1-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N,N-bis-(2-metoksi-etil)-gvanidin;

N-(l-amino-1-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-1-il}-metilen-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-amino-1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-amino-1-(4-cikloheksil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

[4-(1-amino-1-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoilimino}-metil)-piperazin-1-il]-etil ester octene kiseline;

N-{1-[4-(4-aceti-fenil)-piperazin-1-il]-1-amino-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid;

soli tih spojeva, isto tako i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

Posebno ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuje one spojeve formule 1, u kojima R1 je metil, R2 je etoksi a R3 je metoksi.

Drugo posebno ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuje one spojeve formule 1 u kojima R1 je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi a R4 je vodik.

Još jedno posebno ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuje one spojeve formule 1 u kojima R1 je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi a R4 je vodik a radikal -C(O)-R5 je dodan na 6-fenil-prsten u para poziciji.

Sljedeće posebno ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve formule 1 u kojoj R1 je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi a R4 je vodik, radikal -C(O)-R5 je dodan na 6-fenil prsten u para poziciji a R5 je radikal formule (a) ili (b).

Sljedeće posebno ostvarenje prezentiranog izuma uključuje spojeve formule 1 u kojoj Rl je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi a R4 je vodik, radikal -C(O)-R5 je dodan na 6-fenil prsten u para poziciji a R5 je radikal formule (c).

Spojevi formule 1 imaju kiralni centar u poziciji 4a i 10b

[image]

Označavanje:

Izum zbog toga uključuje sve moguće čiste diastereomere i čiste enantiomere i njihovu smjesu i svakom omjeru mješanja, uključujući racemate. Prednost se daje spojevima formule 1 u kojoj atomi vodika na poziciji 4a i 10 b na cis poziciji jedan u odnosu na drugog. Čisti cis enentiomeri i njihove smjese u svakom omjeru a uključujući racemate se osobito preferiraju.

U tom kontekstu najviše se prefriraju oni spojevi formule 1, koji imaju s obzirom na pozicije 4a i 10b konfiguraciju prikazanu u formuli (1*) : ;[image] ;Enantiomeri se mogu separirati na poznati način (na primjer pripremanjem i separacijom odgovarajućih diastereoizomeričnih spojeva) ili metodama stereoselektivnih sinteza. Neki procesi separacije i metode sinteze su opisani, u EP 247 971 i u DE 42 17 401. ;Spojevi u skladu s izumom mogu se proizvesti, na primjer, kao što je prikazano dolje u reakcijskim shemama. ;Reakcijska shema 1: u prvom koraku reakcije, spojevi formule 7, u kojima R1, R2 i R3 imaju značenje navedeno gore, reagiraju sa spojevima formule 6, u kojoj R4 ima značenje dano gore, R je, na primjer, 1-4C-alkil a X je odgovarajuća ostatna skupina, na primjer atom klora. Ta benzoilacija se izvodi, na primjer, u skladu s Einhorn-ovim postupkom, Schotten-Baumann varijantom ili kao što je opisano u J.Chem.Soc.C, 1971, 1805-1808 . ;Opisano je pripremanje smjese cis/trans racemata i čistih cis racemata spojeva 7, na primjer, u USP 3,889,494 u DE-A 21 23 328 i u DE-A 21 23 328 i u DE-A 16 95 782. Čisti cis enantiomer spojeva formule 7 može se dobiti, na primjer, procesom prikazanim u EP 0 247 971 i u DE 42 17 401. ;Spojevi formule 6 su poznati ili se mogu proizvesti poznatim procesima kao što je, na primjer, proces prikazan u shemi 2. ;Spojevi formule 4 su dobiveni ciklokondenzacijom spojeva formule S dobivenih u prvom koraku reakcije. ;Ciklokondenzacija se izvodi na način od prije poznat stručnjacima u skladu s Bischler-Napieralski (npr. kao što je opisano u J.Chem.Soc, 1956, 4280-4282) u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za kondenzaciju, kao što je, na primjer, polifosforna kiselina, fosforni pentaklorid, fosforni triklorid, fosforni pentoksid, tionil klorid ili bolje fosforni oksitriklorid, u odgovarajućem inertnom otapalu, npr. u kloriranom hidrokarbonu kao što je kloroform, ili u cikličnom hidrokarbonu kao što je toluen ili ksilen, ili drugo inertno otapalo kao što je acetonitril, ili bez drugog otapala upotrebom suviška sredstva za kondenziranje, bolje povišenjem temperature, točnije točke vrenja otapala ili upotrebom sredstva za kondenziranje. ;Polazeći sa spojevima formule 4, spojevi formule 1 mogu se dobiti različitim putem. S jedne strane, spojevi formule 1 mogu se dobiti od spojeva formule 4 direktnom reakcijom sa spojevima formule R5-H, u kojima R5 ima značenje dano gore. ;Reakcijska shema 1: ;[image] ;Nadalje, moguće je za dodatnu aktivaciju derivata benzojeve kiseline formule 3 prije reakcije sa spojevima formule R5-H, na primjer formiranjem halida ili anhidrida kiseline, ili upotrebom sredstava za spajanje koja su poznata stručnjacima, kao što je, na primjer, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida ili N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimida (spojevi formule 2). ;Isto tako je moguće za dobivanje spojeva formule 1 od spojeva formule 2 s inicijalnom reakcijom spojeva formule 2 u kojoj Y je, na primjer, atom klora s odgovarajuće substituiranim S-alkil-izotioureama i potom, u drugom koraku, premještanjem S-alkil skupine s odgovarajuće substituiranim aminom. ;[image] ;Ista reakcije su opisane, na primjer u Arzneim.-Forsch. (Drug res.) 25, No.10, (1975), str. 1477-1482 ili u slijedećim primjerima. ;Pripremanje spojeva formule 4, u kojoj R1, R2 i R3 imaju značenje dano gore a R je 1-4C-alkil i derivatati benzojeve kiseline formule 3, u kojoj R1, R2 i R3 imaju značenje koje je dano gore, je isto opisano u međunarodnoj aplikaciji WO98/21208. ;Alternativni put sinteze za spojeve formule 1 je prikazan u reakcijksoj shemi 2. ;Polazeći od derivata odgovarajuće substituirane ftalične kisleine, izoftalične kisleine ili tereftalične kiseline (spojevi formule 12), kisela skupina je inicijalno aktivirana, na primjer formiranjem kiselog halida (spojevi formule 6). ;Reakcijska shema 2: ;[image] ;Kiseli halid (spoj formule 6) potom reagira sa spojem formule R5-H, u kojoj R5 ima gore dano značenje. Ester skupina nastala derivacijom gvanidina (spoj formule 11) se hidrolizira a nastale kiseline (spoj formule 10) su aktivirane, na primjer konverzijom u kisele halide (spoj formule 9). ;U sljedećem koraku reakcije, spoj formule 7, u kojem R1, R2 i R3 koji imaju gore dano značenje su benzoilirani sa spojem formule 9. Osim toga, ta benzoilacija se izvodi, na primjer, s Einhor-ovim postupkom, Schott-Baumann-ovom varijacijom ili kao što je opisano u J.Chem.Soc. (C), 1971, 1805-1808. ;Finalna ciklokondenzacija spoja formule 8 dobivene s benzoilacijom daje spoj formule 1. ;Spojeve formule 1 proizvedene gore opisanim procesom može se zatim, ako se zahtjeva, pretvoriti u njihovu sol spoja formule 1 proizvod dobiven može se zatim, ako se zahtjeva, pretvoriti u slobodan spoj. Odgovarajući procesi su poznati stručnjacima. ;Odgovarajući monoester derivati substituirane ftalične kiseline ili tereftalične kiseline (spoj dormule 6 ili 12) su jednako poznati ili se mogu proizvesti stručnjacima poznatim metodama. Primjerni spoj formule 6 koji se može navesti je metil 4-klorkarbonilbenzoat (proizvodnja opisana u J.Amer.Chem.Soc. 79, (1957), 96 ili u Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999, 227-232) i metil 3-klorkabonilbenzoat (proizvodnja opisana u J.Med.Chem.1999, 2621-2632). ;Stručnjacima je isto poznato, ako je prisutan pluralitet reaktivnih centara u polaznom materijalu ili intermedijeru, može biti neophodno privremeno blokirati jedan ili više reaktivnih centara s protektivnim skupinama tako da se reakcija izvodi samo na odabranom reaktivnom centru. Detaljni opis kako se koristi veliki broj dokazanih protektivnih skupina koje se mogu naći, na primjer, u T.VJ.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991. ;Sastojci u skladu s izumom su izolirani i purificirani na od prije poznati način, na primjer odstranjivanjem otapala destilacijom pod reduciranim tlakom i rekristalizacijom ostataka koji su dobiveni iz odgovarajućeg otapala ili izlaganjem jednoj od uobičajenim metoda purifikacije, kao što je, na primjer, kolonska kromatografija na odgovarajućem pomoćnom materijalu. ;Soli su dobivene rastapanjem slobodnog spoja u odgovarajućem otapalu (npr. u ketonu, kao što je aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, u eteru, kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan, u kloriranom hidrokarbonu, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili u alifatskom alkoholu male-molekulske mase, kao što je etanol ili izopropanol) koji sadržava odabranu kiselinu ili bazu, ili u koju odabranu kisleinu ili bazu se potom doda. Soli su dobivene filtracijom, reprecipitacijom, precipitacijom s neotapalom za dodanu sol ili evaporacijom otapala. Dobivene soli se mogu pretvoriti u slobodan spoj, koji može pretvoriti u soli, alkalizacijom ili s acidifikacijom. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se pretvoriti u farmakološki prihvatljive soli. ;Primjeri koji slijede dani su detaljno za ilustraciju bez ograničavanja istih. Drugi spojevi formule 1, čija proizvodnja nije eksplicitno opisana, mogu se proizvesti na analogni način ili na način poznat stručnjacima upotrebom uobičajenih tehnika proizvodnje. ;U primjerima, m.p. stoji za točku tališta, h za sate, Rt za sobnu temperaturu, EF za empirijsku formulu i MW za molekulsku ;masu. Spojevi spomenuti u primjerima i njihove soli su preferirani predmet izuma. ;Primjeri ;Krajnji produkti ;1. 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-N-(1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-benzamid ;2.6 ml diizopropil araina se doda u suspenziju 1.2 g 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahiđrobenzo [c][1,6]nafthiridin-6-il)benzojeve kiseline u 50 ml acetonitrila. Reakcijska smjesa se miješa na RT kroz 30 min i potom se doda 1.5 g o-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N -tetrametiluronijheksafluor-fosfata (HBTU), izdašna bistra svijetlo-žuta otopina. Ta otopina se doda u suspenziju od 0.41 g kreatinina u smjesu od 50 ml acetonitrila i 2.6 ml diizopropil amina. Reakcijska smjesa se miješa na RT preko noći i filtrira. Filtrat se jako koncentrira pod reduciranim tlakom, i jako viskozni ostatak se razdijeli između diklormetana i zasićene otopine natrij bikarbonata. Organska faza se ispere s vodom, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira. Smoli sličan ostatak se purificira sa silika gel kromatografijom, a produkt frakcija se separira i koncentrira. To daje 0.33 g imanovanog spoja kao krute pjene. ;MS: rač. : C27H31N5O4 (489.58) nađ.: [M+1] 490.2 ;2. N-(1-amino-1-azokan-1-il-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-benzamid ;Suspenzija od 0.5 g 1-{1-[4-(4aR,10bS)-9-etoksi-8-matoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10bheksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il]-fenil]-metanoil}-2-metil-izotiouree i 0.4 ml heptametilenimina u smjesi od 20 ml toluena i 0.5 ral trietilamina se miješa na 80°C kroz 4 dana. Smeđe žućkasta suspenzija se koncentrira u vakumu a smeđi ostatak se rastopi u 100 ml diklormetana. Organska faza postepeno se ispere tri puta sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (30 ml svaki puta), osuši iznad Na2SO4 i koncentrira u vakumu da bi se dobilo 0.8 g meke pjene. Sirovi produkt se purificira sa silika gel kromatografijom, frakcije produkta se separiraju i koncentriraju. Tako dobivenih 0.38 g spoja je čvrsta pjena. ;MS: rač.: C31H41N5O4 (531.70) nađ. : [M+1] 532.3 ;Analogno primjeru 2, imenovani spojevi koji slijede su dobiveni kada je, umjesto heptametilenamin, upotrebljen odgovarajući substituirani amin kao partner u reakciji: ;3. N-[1-(1-4-acetil-piperazin-1-il)-1-amino-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C30H38N6O4 (546.68) nađ.: [M+1] 547.2 ;4. N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-((R)-1-fenil-etil)-gvanidin ;MS: rač.: C32H37N5O4 (539.68) nađ.: [M+1] 540.3 ;5. N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-((S)-1-fenil-etil)-gvanidin ;MS: rač.: C32H37N5O4 (539.68) nađ.: [M+1] 540.2 ;6. N-[1-amino-1-(4-benzil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C35H42NSO3 (594.76) nađ. : [M+1] 595.2 ;7. N-{1-amino-1-[4-(2-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C35H42N6O4 (610.76) nađ.: [M+1] 611.3 ;Analogno primjeru 1, imenovani spojevi koji slijede su dobiveni kada je, umjesto kreatinina, upotrebijen odgovarajući substituirani gvanidin kao partner u reakciji: ;8. N-[1-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-imino-metil]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C29H34N6O3 (514.63) nađ.: [M+1] 515.3 ;9. N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-naftalen-1-il-gvanidin ;MS: rač.: C34H35N5O3 (561.69) nađ.: [M+1] 562.2 ;10. N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-(4-metil-tiazol-2-il)-gvanidin ;MS: rač.: C28H32N6O3 (532.67) nađ.: [M+1] 533.2 ;11. N-[1-(tetrahidroizokvinolin-2-il)-1-imino-metil]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b- ;heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C33H37N5O3 (551.69) nađ. : [M+1] 552.4 ;12. N-(1H-benzoimidazol-2-i1)-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-i1)-fenil]-metanoil)-gvanidin ;MS: rač.: C31H33N7O3 (551.65) nađ.: [M+1] 552.8 ;13. N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-fenil-gvanidin ;MS: rač.: C30H33N5O3 (511.63) nađ.: [M+1] 512.3 ;14. N-(1-Amino-1-tiomorfolin-4-il-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo [c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C28H35N5O3 (521.6) nađ.: [M+1] 522.2 ;15. N-{1-amino-1-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C35H39F3N6O3 (648.73) nađ.: [M+1] 649.6 ;16. N-[1-amino-1-(4-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C34H40N6O3 (580.74) nađ.: [M+1] 581.3 ;17. N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-cijano-gvanidin ;MS: rač. : C25H28N6O3 (460.54) nađ. : [M+1] 461.3 ;18. N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[e][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-gvanidin ;MS: rač.: C40H28N6O3 (548.69) nađ.: [M+1] 549.1 ;19. N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-benzamid ;MS: rač.: C41H28N5O5 (599.74) nađ.: [M+1] 600.1 ;20. N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gvanidin ;MS: rač.: C33H39N5O5 (585.71) nađ.: [M+1] 586.1 ;21. N-[1-amino-1-(4-benzil-piperidin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C36H43N5O3 (593.78) nađ. : [M+1] 594.3 ;22. N-[1-amino-1-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izopkvinolin-2-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C35H41N5O5 (611.75) nađ. : [M+] 612.3 ;23. N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]nafthiridln-6-il)-fenil]-metanoil)-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-N,N-bis-(2-metoksi-etil)-gvanidin ;MS: rač.: C30H41N5O5 (551.69) nađ.: [M+1] 552.4 ;24. H-(1-Amino-1-(4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-1-il)-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo [c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C32H44N6O5 (592.74) nađ.: [M+1] 593.3 ;25. N-[1-amino-1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C36H42N6O5 (638.77) nađ.: [M+1] 639.3 ;26. N-[1-amino-1-(4-cikloheksil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C34H46N6O5 (586.78) nađ.: [M+1] 587.3 ;27. [4-(1-Amino-1-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoilimino)-metil)-piperazin-1-il]-etil ester octene kiseline ;MS: rač.: C32H42N6O5 (590.73) nađ. : [M+1] 591.3 ;28. N-{1-[4-(4-metil-fenil)-piperazin-1-il]-1-amino-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid ;MS: rač.: C36H42N6O3 (622.77) nađ.: [M+1] 623.4 ;Polazni materijali ;A. 1-{1-[4-(4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]-nafthiridin-6-il-fenil]-metanoil}-2-metil-izotiourea ;Nakon proteka razdoblja 5 min na RT, 12.3 g O-benzotriazol-1-il-tetrametiluronij heksafluorfosfata se doda u suspenziju od 9.86 g 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-raetil-1,2,3,4,4a,10b -heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)benzojeve kiseline u 250 ml acetonitrila i 22 ml diizopropil-etilamina. Reakcijska smjesa se miješa 2 h. U atmosferi dušika nastala smeđa otopina se doda tijekom oko 90 min u suspenziju pripremljenu od 5.2 g S-metil-izotiourea sulfata u 150 ml acetonitrila i 22 ml diizopropil-etilamina. Smeđkasto žuta suspenzija se miješa na RT preko noći i filtrira. Svjetlo smeđi ostatak se ispere dvaput s 50 ml acetonitrila i osuši pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt se koristi bez daljnje purifikacije. To daje 11 g imenovanog spoja m.p. 199-201 °C (slow deliquescence) . ;EF: C25H30N3O3S; MW:466.61. ;Optička rotacija: [α]20D=-85 . 8 . 1° (C=9.67 mg/ml, metanol) ;B. 4-(4aR,10bS)-9-etokBi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][1,6]-nafthiridin-6-il)-benzojeva kiselina ;Imenovani spoj je proizveden kao što je opisano u WO98/21208; Optička rotacija: [α] 20D=-109.7° (c=l, metanol + 1.0 ekvivalent 0.1 N vod. natrij hidroksid)) ;Komercijalna iskoristivost ;Spoj u skladu s izumom ima vrijedna farmakološka svojstva koja ga čine komercijalno iskoristivim. Kao selektivni inhibitori tipa 4 ili tipa 3 i 4 ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE4, PDE3/4), su pogodni s jedne strane kao bronhialni terapeutici (za tretiranje obstrukcija zračnih putova radi njihovog dilatacijskog djelovanja i stimulirajučeg djelovanja na čilije ali i zbog njihovog respiratorγ rate- i respiratorv drive-inkreasing djelovanja), ali s druge strane osobito za tretiranje poremećaja upalne prirode, npr. zračnih putova (profilaksa astme), kože, crijeva, oči i spojnica, koji su posredovane medijatorima kao što su interferoni, članovi iz familije tumor nekroza faktora, interleukina, kemokina, faktora stimulacije kolona, faktora rasta, mediatora lipida (npr. inter alia, PAF, faktora aktivacije trombocita), bakterijskih faktora (npr. LPS), imunoglobulina, slobodnih radikala kisika i sličnih slobodnih radikala (npr. dušik monoksid NO), bigenih amina (npr. histamina, serotonina), kinina (npr. bradikina), neurogenih mediatora (kao što su sastojak P, neurokinin), proteini kao što su, na primjer, granularni sadržaj leukocita (inter alia kationski proteini eozinofila) i prianjajući proteini (npr. integrini). Spojevi u skladu s izumom imaju relaksirajuće djelovanje na glatku muskulaturur, npr. u području bronhijalnog sustava, cirkulacije krvi, i mokrenja (obavljanje pasaže urina). Nadalje, ima djelovanje na povećanje frekvencije cilija, na primjer u bronhijalnom sustavu. ;Zbog njihovih PDE-inhibicijskih svojstava, spojevi u skladu s izumom mogu se koristiti kao terapeutici u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se mogu koristiti, na primjer , za tretiranje i prevenciju sljedećih bolesti: akutnih i kroničnih (osobito upalnih i alergenima induciranih) respiratornih smetnji u različitim regijama (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, enfizem, COPD); smetnje povezane s umanjenom funkcijom ćelija ili povećanim zahtjevima na čili jami klirens (bronhitis, mukoviscidoza) , dermatoze (osobito proliterativnog, upalnog i alergijskog tipa) kao i, na primjer, psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboroični ekcem, lihen simpleks, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnoj regiji, alopecija areata, hipertrofija ožiljka, diskoidni lupus eritematosus, folikularna i rasprostranjena piodermija, endogene i egzogene akne, aken rozacee i druge proliferativne, upalne i alergijske smetnje kože; smetnje koje se baziraju na pretjeranom otpuštanju TNF i leukotriena, tj. na primjer, smetnje artritis tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitiS/ osteoartritis i drugi uvjeti artritisa) sistemski lupus etitrmatosus, smetnje imunog sustava (AIDS), uključujući s AIDS-om povezane encefalopatije, autoimuni poremećaji kao i diabetes melitus (tip I, autoimuni dijabetes), multipla skleroza i tip virusima-, bakterijama- ili parazitima inducirane demijelinizacijske bolesti, cerebralna malarija ili Lyme-ska bolest, simptomi šoka [septički šok, endotoksinski šok, Gram-negativne sepse, sindrom toksičnog šoka i ARDS (sindrom respiratorne boli odraslih)] i isto generalizirane upale u gastrointestinalnom području (Kronova bolest i ulcerozni kolitis); smetnje koje se baziraju na alergijskim i/ili kroničnim, manjkavim imunološkim reakcijama u području gornjih zračnih putova (ždrijelo, nos) i okolnog područja (paranazalni sinusi, oči), kao i, na primjer, aleregijski rinitis/sinusitis, kronični rinitis/sinusitis, alergijski konjuktivitis i nazalni polipi; i isto smetnje nervnog sustava kao i smetnje memorije i Alzheimer-ova bolest, kandidijaza, leišmanioza i lepra. ;Zbog njihovog vazorelaksirajučeg djelovanja, spojevi u skladu s izumom mogu se isto koristiti za tretiranje smetnji visokog tlaka različitog porijekla kao što su, na primjer, visoki plućni tlak i popratni simptomi povezani s njim, za tretiranje erekcijskih disfunkcija ili kolika bubrega u uretera koji su posljedica bubrežnih kamenaca. ;Zbog njihovog cAMP-povečanog djelovanja, međutim, mogu se isto koristiti za smetnje srca koje se mogu tretirati s PDE inhibitorima, kao što je, na primjer, insuficijencija srca, i antitrombotične, tvari za inhibiciju agregacije trombocita. ;Izum se nadalje odnosi na metodu za tretiranje sisavaca uključujući ljude koji pate od gore navedenih bolesti. Metoda obuhvaća aplikaciju bolesnim sisavcima terapijski učinkovite i farmakološki prihvatljive količine jednog ili više spojeva u skladu s izumom. ;Izum se dalje odnosi na spojeve u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji bolesti, osobito spomenutih bolesti. ;Izum se također odnosi na upotrebu spojeva u skladu s izumom za proizvodnju farmaceutskih sastava koji se koriste za tretiranje i/ili prevenciju spomenutih bolesti. ;Izum se nadalje odnosi na farmaceutske sastave za tretiranje i/ili prevenciju spomenutih bolesti i one koji sadržavaju jedan ili više spojeva u skladu s izumom. ;Daljni predmet izuma je komercijalni produkt, koji sadržava uobičajeno sekundarno pakovanje, primarno pakovanje sadržava farmaceutski sastav (na primjer ampula ili blister pakovanje) i, ako se zahtjeva, uputu za upotrebu, farmaceutski sastav pokazuje antagonističko djelovanje protiv ciklične nukleotidne fosfodiesteraze tipa 4 ili tipa 3 i 4 i dovodi do slabljenja simptoma oboljenja koja su povezana s cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 4 ili tipova 3 i 4 i dovodi do slabljenja simptoma oboljenja koja su povezana s cikličnom nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 4 ili tipova 3 i 4, i pogodnost farmaceutskih kompozicija za profilaksu ili tretiranje oboljenja koja su povezana s cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 4 ili tipova 3 i 4 su navedeni na sekundarnom pakovanju i/ili u uputi za upotrebu komercijalnog produkta, i farmaceutski sastav sadžava jedan ili više spojeva formule 1 u skladu s izumom. Sekundarno pakovanje sadržava farmaceutski sastav i uputu za upotrebu koja inače udovoljava standardima struke za farmaceutske sastave tog tipa. ;Povoljno, spojevi u skladu s izumom su isto pogodni za kombinaciju s drugim spojevima koji imaju stimulacijsko djelovanje na cAMP, kao što su prostaglandini (PGE2, PGI2 i prostaciklin) i njihovi derivati, direktni stimulatori adenilat ciklaze kao što su forskolin i srodni spojevi, ili spojevi koji indirektno stimuliraju adenilat ciklazu, kao što su kateholamini i agonisti adrenergičnog receptora, točnije beta-mimetici. U kombinaciji, zbog njihove cAMP degradacije-inhibicijsko djelovanje, u tom slučaju pokazuju sinergistično, superaditivno djelovanje. To dovodi do nošenja, na primjer, njihovu upotrebu u kombinaciji s PGE2 za tretiranje plućne hipertenzije. ;Farmaceutski sastavi se pripremaju procesima koji su poznati od prije i koji su bliski stručnjacima. Farmaceutski sastavi, spojevi u skladu s izumom (=aktivni spoj) se isto koriste kao takvi, ili preferirano u kombinaciji s odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili ekscipijensima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, caplets, supozitorija, flastera (npr. TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili otopina, povoljno je da je sadržaj aktivnog spoja između 0.1 i 95% i tako, s odgovarajućim pomoćnim tvarima i/ili ekscipijentima, farmaceutski oblik za aplikaciju (npr. oblik produženog otpuδtanja ili enterični oblik) pogodan za aktivni spoj i/ili za zahtjevani točni početak djelovanja može se postići. ;Stručanjacima su bliske pomoćne tvari ili ekscipijensi koji su pogodni za odabranu farmaceutsku formulaciju zbog njezinog/njegovog ekspertnog znanja. Osim otapala, sredstva za formiranje gela, baze za masti i drugih ekscipijensa za aktivni spoj, mogu se koristiti na primjer antioksidansi, sredstva za dispergiranje, emulgatori, konzervansi, sredstva koja pomažu otapanje, sredstva za bojenje, sredstva za stvaranje kompleksa ili pojačivaći prodiranja. ;Aplikacija farmaceutskih sastava u skladu s izumom može se izvesti dostupnim općenito prihvaćenim metodama aplikacije. Primjer za ilustraciju odgovarajućeg načina aplikacije uključuje intravenozni, oralni, nazalni, parenteralni, topički, transdermalni i rektalni način aplikacije. Preferira se oralna aplikacija. ;Za tretiranje smetnji respiratornog trakta, spojevi u skaldu s izumom preferirano se isto apliciraju inhalacijom u obliku aerosola; aerosol čestice čvrstog, tekućeg ili miješanog sastava preferirano imaju diametar od 0.5 do 10 μm, povoljnije od 2 do 6 μm. ;Stvaranje aerosola može se izvesti, na primjer, pritiskanjem-driven jet atomizera ili ultrazvučnog atomizera, ali prednost imaju propellant-driven metered aerosoli ili propellant-free aplikacija mikroniziranog aktivnog spoja za inhalacijske kapsule. ;Ovisno o korištenom sustavu za inhalaciju, osim za aktivne spojeve oblici za aplikaciju dodatno sadržavaju zahtjevane ekscipijense, kao što su, na primjer, propelenti (npr. frigen u slučaju doziranja aerosola), površinski aktivne spojeve, sredstva za emulgiranje, stabiliziranje, konzerviranje, korekciju okusa, punila (npr. laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ako se zahtjeva, druge aktivne spojeve. ;U svrhu inhalacije, veliki broj aparatura je dostupan s optimalnom veličinom čestica koje se mogu proizvesti i aplicirati, upotrebom inhalacijske tehnike koja je najbolja moguća za pacijenta. Osim upotrebe adaptera {spacera, ekspandera) i pear-shaped containera (npr. Nebulator'", Volumatic), i automatic device puffer spray (Autohaler ) za doziranje aerosola, točnije u slučaju praškastih inhalatora, dostupna su brojna tehnička rješenja (npr. Diskhaler*, Rotadisk , Turbohaler ili inhalator opisan u European Patent Application EP 0 505 321), upotreba kojih daje optimalnu aplikaciju aktivnog spoja.

Za tretiranje dermatoza, spojevi u skladu s izumom osobito se apliciraju u obliku farmaceutskih sastava koji su pogodni za topičku aplikaciju. Za proizvodnju farmaceutskih sastava, spojevi u skladu s izumom (=aktivni spoj) preferirano se miješaju s odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim tvarima i dalje daju odgovarajuću farmaceutsku formulaciju. Odgovarajuće farmaceutske formulacije su, na primjer, prašci, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, pomasti, masne pomasti, kreme, paste, gelovi ili otopine.

Farmaceutski sastavi u skladu s izumom se proizvode postupcima koji su poznati stručnjacima. Doziranje aktivnih spojeva izvodi se na način koji je uobičajen za PDE inhibitore. Takvi oblici za topičku aplikaciju (kao što je, na primjer, pomast) za tretiranje dermatoza koje sadržavaju aktivne spojeve su u koncentraciji od, na primjer 0.1-99%. Doza za aplikaciju inhalacijom je obično između 0.1 i 3 mg po danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o. ili i.v.) je između 0.01 i 10 mg po kilogranu po danu.

Biološka ispitivanja

Sekundarni mesenđer ciklične AMP (cAMP) je poznat kao inhibitor inflamatornih stanica i stanica odgovornih za imunološki odgovor. PDE4 izoenzim je široko rasprostranjen u stanicama povezanim s inhibicijom i širenjem inflamatornih bolesti (H Tenor i C Schudt, u „Phosphodeiesterase Inhibitors", 21-40, „The Handbook of Immunopharmacology„, Academic Press 1996); i njihov rezultat inhibicije dovodi do porasta koncentracije intracelularne cAMP i tako i inhibicije celularne aktivacije (JE Souness et al., Immunopharmacologv 47: 127-162, 2000).

Antiinfalamtorni potencijal PDE4 inhibitora in vivo opisan je na različitim modelima životinja (MM Teixeira, TIPS 18: 164-170, 1997). Za ispitivanje PDE4 inhibicije na staničnom nivou (in vitro), može se mjeriti veliki broj proinflamatornih odgovora. Primjeri su superoksid proizvodnja neutrofila (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) ili eozinofilnih (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) granulocita, koji se mogu mjeriti kao luminolom izmjenjena hemiluminiscencija, ili sinteza alfa faktora tumorske nekroze (TNFα) u monocitima, makrofagima ili dendritičnim stanicama (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997 i Pulmonarγ Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Imunomodulatorni potencijal PDE4 inhibitora nadalje postaje očit s inhibicijom odgovora T-stanice kao što su sinteza citokina ili proliferacija (DM Essaγan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999) . PDE4 inhibicija sa spojevima u skladu s izumom je tako centralni indikator supresije inflamatornih procesa.

Neke od stanica uključenih u upalni proces sadržavaju, osim za PDE4, isto i PDE3 izoenzime koji slično sudjeluju u ukupnom cAMP metabolizmu tih stanica. Primjeri su endotelijelne stanice, mastociti, T-stanice, makrofagi i dendritične stanice. U tom tipu stanica, inhibicijsko djelovanje PDE4 inhibitora može se povećati s dodatnom PDE3 inhibicijom. U slučaju (respiratorne) stanica glatke muskulature, inhibicija PDE3 aktiviteta je nadalje značajan za (bronho)relaksaciju (A Hatzelmann et al., u «Phosphodiesterase Inhibitors», 147-160, «The Handbook of ImmunoPharmacology», Academic Press, 1996) .

Metoda mjerenja inhibicije PDE4 aktiviteta

Metoda A:

PDE aktivitet se određuje u skladu s Thompson et al., (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) s nekim modifikacijama (Bauer and Schvrabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980). Test uzorak sadržava 20 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.5 μM cAMP ili cGMP, [3H] cAMP ili [3H]cGMP (oko 30 000 cpm/uzorku), specifični aditivi PDE izoenzima detaljnije su opisani dolje, naznačena koncentracija inhibitora i alikvot otopine enzima u ukupnom volumenu uzorka od 200 μl. Serija razrjeđenja spojeva se pripremi u DMSO i dalje razrijeđuje u uzorcima [1:100 (v/v)], da bi se dobila tražena krajnja koncentracija inhibitora u DMSO koncentraciji od 1% (v/v), koja za njezin dio ima samo kratak učinak na PDE djelovanje.

Nakon predinkubacije na 37 °C kroz 5 minuta, reakcija počinje dodavanjem substrata (cAMP ili cGMP). Uzorci se inkubiraju daljnih 15 min na 37 °C. reakcija se prekine dodavanjem 50 μl 0.2 N HC1. Nakon hlađenja uzorka na ledu kroz 10 minuta i dodavanja 25 μg 5'-nukleotidaze (zmijski venom od Crotalus atrox) smjesa se ponovo inkubira kroz 10 min na 37 °C, uzorci se potom apliciraju u QAE Sephadex A-25 kolone (uzorak volumena 1 ml). Kolone se eluiraju s 2 ml 30 mM amonij formata (pH 6.0). Mjeri se radioaktivnost eluata i korigira s vrijednosti odgovarajuće slijepe probe (mjereno u prisutnosti denaturiranog proteina) čija je vrijednost manja od 5% ukupne radioaktivnosti. U tom slučaju omjer ciklične hidrolizirane nukleotide ne prelazi 30 % originalne koncentracije substarta.

PDE3 (cGMP-inhibiran) je ispitan u homogenatu humanih trombocita (vidi Schudt et al. , Biochem Pharmacol 1991: 42, 153-162) upotrebom cAMP ili cGMP kao substrata.

PDE3 (cAMP-specifični) je ispitan u citosolu humanih polimorfonulkearnih leukocita (PMNL) [izoliran iz koncentrata leukocita, vidi Schudt et al., Arch Pharmacol 1991: 344, 682-690] upotrebom cAMP kao substarta. PDE3 inhibitor motapizon (1 μM) se koristi za supresiju PDE3 aktiviteta ispuštenog iz kontaminiranih trombocita.

IC50 vrijednost se određuje iz koncentracija-inhibicija krivulje nelinearnom regresijom.

Metoda B:

cDNA za PDE3A1 (GB br. U36798) se izolira u 2 koraku upotrebe PCR. 3' terminalni cDNA fragment PDE3A1 se amplificira iz masnih stanica cDNA (Clontech, Palo Alto) upotrebom primera OZ 485 (5'-AAAGTCGACTCACTGGTCTGGCTTTTGG-3') i OZ 457 (5'-GTCGACCAGGTGCCCTCGCTA-3') . 5' terminalni fragment od PDE3A1 se amplificira iz Placenta cDNA (Clontech, Palo Alto) upotrebom primera OZ 455 (5'-ATGGCAGTGCCCGGCGACGCT-3') i OZ 456 (5'-GTCGACTTTGCTTTTTAGCCT-3') . Produkt PCR se klonira u pCR2.1-Topo (Invitrogen Groningen, NL) u standarnim uvjetima (uputa proizvođača). 3' fragment se odsječe s Hindll i klonira u Hindll mjesto izvedenog konstrukta 5' fragmenta. Cijeli ORF se subklonira u pBacPak9 (Clontech, Palo Alto) upotrebom EcoRI. Aminokiselina 12 je aspartanska kiselina kao u sekvenciji GB br. AJ005036, aa 69 i aa 110 su serinu i glicinu slične u obje skevencije GB br. AJ005036 i GB br. M91667.

PDE4B2 (GB br. M97515) dobivena je od prof. M. Conti (Sanford Universiti, USA). Amplificirana je iz originalnog plazmida (pCMV5) via PCR s primerima Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') i Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') i klonira u pCR-Bac vektor (Invirtoge, Groningen, NL).

Rekombinirani bakulovirus se proizvodi s homolognom rekombinacijom u SF9 stanicama insekata. Ekspresije plazmida su contransfected s Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) ili Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) upotrebom standardnog protokola (Pharmingen, Hamburg). Supernatant WT virus-slobodnog rekombinantnog virusa je selektiran metodom plague analize. Nakon toga, visoki titar virusa u supernatantu se postiže amplifikacijom 3 puta. PDEs se ekspresira u SF21 stanicama infekcijom s 2x106 stanica/ml s MOI(multiplicitγ of infection) izmetu 1 i 10 u serum-slobodnom SF mediju (Life Technologies, Paisley, UK) . Stanice se kultiviraju na 28 °C kroz 48-72 sata, nakon čega se stvore kuglice kroz 5-10 min na 1000 g i 4 °C.

SF21 stanice insekata se resuspendiraju, na koncentraciju od aproksimativno 107 stanica/ml, u led-hladnom (4 °C) puferu za homogenizaciju (20 mM Tris, pH 8.2, sadržava sljedeće dodatke: 140 mM NaCl, 3.8 mM KC1, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2; 10 mM β-merkaptoetanola, 2mM benzamidina, 0.4 mM pefabloka, 10 μM leupeptina, 10 μM pepstatina A, 5 μM tripsin inhibitora) i prekida ultrazvukom. Homogenat se centrifugira kroz 10 min na 1000xg a supernatant se čuva na -80 °C sve do upotrebe (vidi niže). Sadržaj proteina se određuje Bradford-ovom metodom (BioRad, Minhen) upotrebom BSA kao standarda.

PDE3A1 i PDE4B2 aktivitet se inhibira s navedenim spojevima modifikacijom SPA (scintilacijskom srodnom analizom) testa, nabavljena od Amersham Biosciences (vidi proceduralne instrukcije «fosfodiesteraza [3H]cAMP SPA enzim analiza, kod TRKQ 7090»), izvodi se u mikrotitarskim pločama s 96-bunarića (MTP's). Ispitivani volumen je 100 μl i sadržava 20 mM Tris pufera (pH 7.4), 0.1 mg BSA (albumin bovinog seruma)/ml, 5 mM Mg2+, 0.5 μM cAMP (uključujući oko 50,000 cpm [3H] cAMP), 1 μl razrjedenja određenog spoja u DMS i dovoljno rekombiniranog PDE (1000xg supernatant, vidi gore) da se osigura da 10-20% cAMP je pretvoreno pod navedenim eksperimentalnim uvjetima. Finalan koncentracija DMSO u analizi (1% v/v) u suštini ne djeluje na aktivitet ipsitanog PDE-a. Nakon predinkubacije od 5 min na 37 °C reakcija počinje s dodavanjem substarta (cAMP) i inkubira se daljnjih 5 min; nakon čega, se prekida dodavanjem SPA zrnaca (50 μl). U skladu s uputama proizvođača, SPA zrnca se predhodno resuspendiraju u vodi, i potom se razrjeda 1:3 (v/v) u vodi; razrjeđena otopina sadržava 3 mM IBMX da se osigura kompletno prekidanje djelovanja PDE. Nakon što se zrnca sediraentiraju (>30 min), MTP se analizira u komercijalno dostupnom priboru za luminiscenciju. Odgovarajuća vrijednost IC50 spojeva za inhibiciju PDE djelovanja se određuje nelinearnom regresijom iz koncentracija-učinak krivulje.

Rezultati

U tablici 1, inhibicijska koncentracije [inhibicijksa koncentracija kao -log IC50 (mol/l)] u skladu s dijelom »Metoda mjerenja PDE3 i PDE4 aktiviteta» navedene su za brojne spojeve u skladu s izumom za PDE3 i PDE4 izoenzime. Broj spoja korespondira s brojem primjera u dijelu Krajnji produkti.

Inhibicijksa koncentracija spojeva 1 -7 i 14 -28 je određena u skladu s gore opisanom metodom A. Inhibicijske koncentracije spojeva 8-13 su određene u skladu s gore opisanom metodom B.

Tablica 1

[image]

Claims (15)

1. Spojevi naznačeni time, da su formule 1 [image] u kojoj R1 je 1-4C-alkil, R2 hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, R3 hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, ili u kojoj R2 i R3 su 1-2C-alkilendioksi skupina, R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R5 je radikal formule (a), (b) ili (c) [image] u kojoj ako je R5 radikal formule (a) drugi su RS, R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, uz uvjet da najmnje jedan od R6, R7, R8 i R9 je 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, ili R6 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azanon-1-il, azekan-1-il, tetrahidro-izokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksi-kvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-đimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il-radikal, ili RS je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, R8 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i R9 cijano, Aril1, R26, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21, u kojoj ako je radikal formule (b) drugi su R10 i R11 nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azanon-1-il, azekan-1-il, tetrahidro-izokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksi-kvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il,pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il-radikal, ili R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2,S-diraetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, u kojoj ako je R5 radikal formule (c) R14 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu na koju su oba vezani su Aril2 Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenziraidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkvinazolin-2-il, benzo-tiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il, Aril2 je 1-metil-4-okso-4,S-dihidro-1H-imidazol-2-il, iraidazol-2-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1H-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,S-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,S-dion-8-il, tiadiazolil, 1,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[1,2,4]triazol-3-il, 1,3-dihidrobenzimidazol-5-il, 1H-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetli-pirimidin-2-il, R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, fenil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, [benzo(l,3) dioksol]-5-ilmetil, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25, R18 je halogen, dušik, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R22 je halogen, dušik, karboksil, 1-4C-alkil, 1-4C-a1kilkarboni1, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R26 je R27(R28)N-2-4C-alkil gdje R27 i R28, zajedno i uključujući atom dušika na koji su vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(1-4C-alkil)piperazin-1-il, azepan-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetil-raorfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il radikal, soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

2. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da R1 1-4C-alkil, R2 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, R3 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R5 je radikal formule (a), (b) ili (c) [image] u kojoj ako je R5 je radikal formule (a), drugi su R6 je vodik, R7 je vodik R8 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, i R9 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7-cikloalkilmetil ili 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, uz uvjet da najmanje jedan od R8 ili R9 je 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, ili R6 je vodik, R7 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksi-izokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, ili R6 je vodik, R7 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, R8 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R9 je cijano, aril1, R26, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21, u kojoj ako je R5 radikal formule (b) , drugi su R10 i R11 nezavisno jedan od drugog su vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-aikloalkilmetil, i R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksi-izokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili 2 , 6-dimetil-piperidin-1-il radikal, ili R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-raorfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal, i R12 i R13, zajedno s uključenim atomom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,S-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidinil ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal, u kojoj ako je R5 radikal formule (c) , R14 je vodik, i R15 i R16, zajedno i s uključenom N-C(-)-N strukturom na koju su vezani su aril2, Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il, Aril2 je 1-metil-4-okso-4,S-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-diciano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-bnezimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1H-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-bnezimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimeitl-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il ili 1H-[1,2,4]triazol-3-il, R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksikarbonil-1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, hidroksietil, 1-2C-alkoksietil, hidroksi-2-4C-alkoksietil, 1-2C-alkoksi-2-4C-alkoksietil, fenil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, [benzo(1,3)dioksol]5-ilmetil, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25, R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R22 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R26 je R27(R28)N-2-4C-alkil gdje R27 i R28, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-(1-4C-alkil-)piperazin-1-il, azepan-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, morfolin-4-il, ili tiomorfolin-4-il radikal, soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

3. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da R1 metil, R2 je 1-4C-alkoksi, R3 je 1-4C-alkoksi, R4 je vodik, R5 je radikal formule (a), (b) ili (c) [image] u kojoj ako je R5 radikal formule (a), drugi su R6 je vodik, R7 je vodik R8 je vodik ili metoksi-2-4C-alkil, R9 je metoksi-2-4C-alkil, ili R6 je vodik, R7 je vodik, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, 4-benzil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, ili R6 je vodik, R7 je vodik, R8 je vodik, i R9 je cijano, Aril1, morfolin-4-iletil, naftil, fenil, fenil-1-2C-alkil, 3,4-dimetoksibenzil ili 3,4-dimetoksifeniletil, u kojoj ako je R5 radikal formule (b) , drugi su R10 je vodik R11 je vodik, i R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizckvinolin-2-il, 4-benzil-piperidin-1-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il ili azecan-1-il radikal, u kojoj ako je R5 radikal formule (c), R14 je vodik, i R15 i R16, zajeino i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2, Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il ili benzotiazol-2-il, Aril2 je i-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, bnezimidazol-2-il, R17 je acetil, (2-hidroksietoksi)etil, cikloheksil, etoksikarbonilmetil, fenil, [benzo(1,3)dioksol]-5-ilmetil, 2-metoksifenil, 3-trifluormetilfenil, 4-acetilfenil ili benzil, soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

4. Spojevi formule 1 u skaldu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da R1 je metil, R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi, R4 vodik, R5 je radikal odabran od [image] [image] soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

5. Spoj formule 1 u skaldu sa zahtjevoml naznačen time, da je odabran između 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzofc][1,6]nafthiridin-6-il)-N-(l-metil-4-okso-4,5-dihidro-1-H-imidazol-2-il)-benzamid; N-(1-amino-1-azokan-1-il-metilen)-4-((4aE,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4al0b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-[1-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-amino-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-((R)-1-fenil-etil)-gvanidin; N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-raetoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N-((S)-1-fenil-etil)-gvanidin; N-[1-amino-1-(4-benzil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-{1-amino-1-[4-(2-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-[1-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-imino-metil]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-naftalen-1-il-gvanidin; N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahiđro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N'-(4-metil-tiazol-2-il)-gvanidin; N-[1-(tetarhidroizokvinolin-2-il)-1-imino-metil]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-(lH-benzoimidazol-2-il)-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gvanidin; N-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,S]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-N' -fenil-gvanidin; N-(amino-1-tiomorfolin-4-il-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-benzamid; N-{1-amino-1-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin-1-il]-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-[l-amino-1-(4-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-{1-[4((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzotc][1,6]nafthiridin-6-il)fenil]-metanoil}-N'-cijano-gvanidin; N-{1-[4((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metokai-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)fenil]-metanoil}-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-gvanidin; N-[2-(3,4-diemtoksi-fenil)-etil]-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-tnetoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo [c][1,6] nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gvanidin; N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-gvanidin; N-[1-amino-1-(4-benzil-piperidin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6] nafthiridin-6-il)-benzamid; N-[1-araino-1-(6,7-đimetoksi~3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N'-{1-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoil}- N,N-bis-(2-metoksi-etil)-gvanidin; N-(1-amino-1-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-1-il}-metilen-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b -heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-[1-amino-1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; N-[1-amino-1-(4-cikloheksil-piperazin-1-il)metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; [4-(l-amino-1-{1-(4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-fenil]-metanoilimino}-metil)-piperazin-1-il]-etil ester octene kiseline,- N-{1-[4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-il]-1-amino-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]nafthiridin-6-il)-benzamid; soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

6. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da je R1 je 1-4C-alkil, R2 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, R3 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, ili u kojoj R2 i R3 su zajedno 1-2C-alkilendioksi skupina, R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R5 je radikal formule (a), (b) ili (c) [image] u kojoj ako je R5 radikal formule (a), drugi su R6 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil R7 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimeitl-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il radikal, ili R6 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, R7 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, R8 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R9 je Aril1, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4c-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21, u kojoj ako je R5 radikal formule (b) , drugi su R10 i R11 nezavisno jedan od drugog su vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il, tiomorfolin-4-il ili 1H-1,2,4-triazol-1-il radikal, ili R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2,6-đimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i R12 i R13, zajedno s uključenim atomom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-1-il ili tiomorfolin-4-il radikal, u kojoj ako je R5 radikal formule (c), R14 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R15 i R16, zajedno i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2, Aril1 je 4-raetiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenziraidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkvinazolin-2-il, benzotiazol-2-il ili pirimidin-2-il, Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-diciano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1H-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-bnezimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il tiadiazolil, 1,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[1,2,4]triazol-3-il, 1,3-dihidrobenzimidazol-5-il, 1H-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il, R17 je formil, 1-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkilsubstituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25, R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R22 je halogen, nitro, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, karboksi1, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

7. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da je R1 je 1-4C-alkil, R2 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, R3 je 1-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je kompletno ili pretežno substituiran s fluorom, R4 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R5 je radikal formule (a), (b) ili (c) [image] u kojoj ako je R5 je radikal formule (a), drugi su R6 je vodik, R7 je vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimeitl-piperidin-1-il radikal, ili R6 je vodik, R7 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, R8 je vodik, 1-7C--alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R9 je Aril1, naftil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R20 i/ili R21, u kojoj ako je R5 radikal formule (b), drugi su R10 i R11 nezavisno jedan od drugog su vodik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il, ili R10 i R11, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksahidroazepin-1-il, morfolin-4-il, 4-(1-4C-alkil-)-piperazin-1-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-1-il radikal, u kojoj ako je R5 radikal formule (c) , R14 je vodik, i R15 i R16, zajedno i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2, Aril1 je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-klorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il, Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imiđazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1H-[1,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, 1,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3, 7-dihidro-1H-purin-2,S-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il ili 1H-[1,2,4]triazol-3-il, R17 je formil, 1-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil substituiran s R22 i/ili R23, fenil-1-4C-alkil ili fenil-1-4C-alkil substituiran u fenil polovici s R24 i/ili R25, R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R19 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R21 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R22 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R23 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R25 je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, soli tih spojeva, isto tako enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

8. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da Rl je metil, R2 je 1-4C-alkoksi, R3 je 1-4C-alkoksi, R4 je vodik, R5 je radikal formule (a), (b) ili (c) [image] u kojoj ako je R5 je radikal formule (a), drugi su R6 je vodik, R7 je vodik, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezani, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il ili azekan-1-il radikal, ili R6 je vodik, R7 je vodik, i R8 je vodik ili 1-7C-alkil, i R9 je Aril1, naftil ili fenil-1-2C-alkil, u kojem ako je R5 radikal formule (b), drugi j e R10 je vodik ili 1-4C-alkil, R11 je vodik ili 1-4C-alkil, i R12 i R13 zajedno i uključujući atom dušika na koji su oba vezana, su piperazin-1-il radikal substituiran na 4-poziciji s R17, tetrahidroizokvinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, pirazol-1-il, azokan-1-il, azonan-1-il, azekan-1-il radikal, u kojoj ako je R5 radikal formule (c), R14 je vodik, i R15 i R16, zajedno i s uključivanjem N-C(-)-N strukture na koju su vezani su aril2, Aril1 je 4-metiltiazol-2-il ili benzotiazol-2-il, Aril2 je 1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, 1-etil-benzimidazol-2-il ili 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, R17 je acetil, 2-metoksifenil ili benzil, soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tauromeri tih spojeva i njihove soli.

9. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da je R1 je metil, R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodik, R5 je N-(1-metil-4-okso-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amino, N-(1-amino-1-azokan-1-il-metilen)-amino, N-[1-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-amino-metilen]-amino, N-(N'-(R)-1-fenil-etil)-gvanidinil, N-(N'-(S)-1-feniletil)gvanidinil, N-[1-amino-1-(4-benzilpiperazin-1-il)-metilen]-amino, N-[1-amino-1-(2-metoksi-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-amino, N-[1-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-imino-metil]-amino, N-(N-naftalen-1-il)gvanidinil, N-(N -4-metiltiazol-2-il) gvanidinil ili N-[1-(tetrahidroizokvinolin-2-il)-1-imino-metil]-amino, soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

10. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da atomi na poziciji 4a i 10 b su u cis položaju jedan u odnosu na drugog, soli tih spojeva, kao i na N-okside, enantiomere, E/Z izomere i tautomere tih spojeva i njihove soli.

11. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 nazančeni time, da u odnosu na poziciju 4a i 10 a konfiguracija je prikazana u formuli (1*) : [image] soli tih spojeva, isto tako N-oksidi, enantometi, E/Z izomeri i tautomeri tih spojeva i njihove soli.

12. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da se koriste za tretiranje bolesti.

13. Farmaceutski sastavi naznačeni time, da sadržavaju jedan ili više spojeva formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili ekscipijensima.

14. Upotreba spojeva formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačena time, da je za proizvodnju sastava za tretiranje respiratornih smetnji i/ili dermatoza.

15. Metoda za tretiranje oboljenja koja se mogu tretirati aplikacijom PDE4 inhibitora pacijentima naznačena time, da se aplicira navedenim pacijentima terapijski učinkovita količina spoja formule 1 u skladu sa zahtjevom 1.