PL168329B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydro-izochinoliny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydro-izochinoliny PL PL

Info

Publication number
PL168329B1
PL168329B1 PL91292738A PL29273891A PL168329B1 PL 168329 B1 PL168329 B1 PL 168329B1 PL 91292738 A PL91292738 A PL 91292738A PL 29273891 A PL29273891 A PL 29273891A PL 168329 B1 PL168329 B1 PL 168329B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
acid addition
addition salts
Prior art date
Application number
PL91292738A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292738A1 (en
Inventor
Reto Naef
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of PL292738A1 publication Critical patent/PL292738A1/xx
Publication of PL168329B1 publication Critical patent/PL168329B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych po- chodnych dihydro-izochinoliny o wzorze 1 , w którym R 1 do R4 niezaleznie od siebie oznaczaja grupy C 1 - 4-alkoksylowe albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze usuwa sie grupe ochronna od zwiaz- ku o wzorze 2, w którym R1-R4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe ochron- na grupy 3-hydroksylowej, a nastepnie wyo- drebnia sie otrzymane zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej albo w postaci soli addycyj- nych z kwasami. W ZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydro-izochinoliny o właściwościach farmaceutycznych.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 do R4 niezależnie od siebie oznaczają grupy C1_4-alkoksylowe albo sole addycyjne z kwasami takich związków.
W związkach o wzorze 1 grupy alkoksylowe mogą być proste lub rozgałęzione, korzystnie o łańcuchu prostym. Szczególnie korzystnie R1-R4 oznaczają grupy metoksylowe.
Związki o wzorze 1 mogą również występować w postaci fizjologicznie hydrolizującego i dopuszczalnego estru. Jest to związek, w którym grupa hydroksylowa w pozycji 3 jest zestryfikowana i może ulegać hydrolizie w warunkach fizjologicznych, przy czym otrzymuje się kwas, który z kolei też jest fizjologicznie tolerowany w stosowanych dawkach. Określenie to należy rozumieć jako postacie nadające się do leków. Jako przykłady takich estrów wymienia się 3-octany, jak również 3-benzoesany związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 i również ich estry występują w postaci wolnej i w postaci soli addycyjnych z kwasami. Jako odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wymienia się na przykład chlorowodorki, szczawiany i fumarany.
Atom węgla w pozycji 3 związków o wzorze 1 jest asymetryczny. Tak więc związki o wzorze 1 występują w postaciach enancjomerycznych, to jest w postaci antypodów optycznie czynnych o konfiguracji /3S/ lub /3R/. Przedstawione są one wzorami la i 1b, w których R1-R4 mają znaczenie wyżej podane. Wzór 1a przedstawia /3S/-enancjomer, a wzór 1b przedstawia /3R/-enancjomer. Jeśli nie podano inaczej, wynalazek obejmuje obydwa enancjomery /3S/ i /3R/, jak również mieszaniny, to jest mieszaniny racemiczne związków o wzorze 1 i soli addycyjnych z kwasami.
Na ogół w zastosowaniu farmaceutycznym korzystniejszy jest enancjomer /3S/. Tak więc korzystnym związkiem o wzorze 1 jest /3S/-3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-1-/3,5-dimetoksyfenylo/-3-hydroksymetylo-izochinolina/ związek o wzorze 1a, w którym wszystkie podstawniki R1-R4 oznaczają grupę metoksylową.
Tak więc wynalazek niniejszy korzystnie dotyczy wyżej określonego związku o wzorze 1 w postaci enancjomerycznej /3S/ na przykład w czystej lub zasadniczo czystej postaci enancjometrycznej /3S/, na przykład zawierającej 80% lub więcej, korzystnie 90% lub więcej, zwłaszcza 95 lub 98% lub więcej czystego enancjometru /3S/, albo soli addycyjnych z kwasami takich związków.
168 329
Poszczególnie enancjomery związków według wynalazku można wytwarzać w sposób konwencjonalny, np. stosując optycznie czynne materiały wyjściowe, albo drogą rozdzielania otrzymanych początkowo recematów, na przykład jak niżej opisano.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że usuwa się grupę ochronną od związku o wzorze 1 wyżej zdefiniowanego, w którym grupa 3-hydroksylowa jest w postaci chronionej, to jest od związku o wzorze 2, w którym R1-R4 mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza grupę chroniącą grupę hydroksylową, a następnie otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasami.
Proces można prowadzić według metod stosowanych do usuwania grup chroniących grupę hydroksylową. Odpowiednie grupy chroniące grupę hydroksylowąjako X obejmują grupy znane i stosowane do tego celu, na przykład grupę benzoilową lub podstawione grupy benzoilowe, zwłaszcza grupy 3,5-dialkoksy-benzoilowe, w których grupy alkoksylowe odpowiadają grupom R 3 i R4 we wzorze 1.
Grupy takie można na przykład usuwać drogą rozszczepiania hydrolitycznego, np. w obecności wodnego roztworu wodorotlenku litu i niższego alkanolu, np. w temperaturze 0-50°C.
Estryfikację związków o wzorze 1 można prowadzić według znanych metod, na przykład przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednim halogenkiem lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady, na przykład aminy albo węglanu metalu alkalicznego. Proces korzystnie prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład w temperaturze 0-120°C, w atmosferze gazu obojętnego.
W przypadku, gdy otrzymany produkt składa się z mieszaniny enancjomerów, np. mieszaniny racemicznej, poszczególne enancjomery można, jeśli to pożądane, rozdzielać w sposób konwencjonalny, np. przez rozkład drogą krystalizacji z zastosowaniem optycznie czynnych kwasów albo drogą rozdzielania chromatograficznego z zastosowaniem chiralnej fazy nieruchomej , przy czym otrzymuje się enencjomer /3S/ lub /3R/ w postaci czystej lub zasadniczo czystej. Czyste enancjomery można też wytwarzać bezpośrednio z odpowiedniego optycznie czystego materiału wyjściowego, np. związku o wzorze 2 w postaci enancjomeru /3S/, na przykład jak opisano w przykładzie.
Stosowane jako substancje wyjściowe pochodne o wzorze 2 o chronionej grupie hydroksylowej są również nowe. Można je wytwarzać zgodnie z przedstawionym na rysunku schematem.
W występującym w schemacie związku o wzorze 2a grupą odpowiadającą grupie X we wzorze 2, która chroni grupę hydroksylową, jest grupa 3,5-di/Ci-C4-alkoksy/-benzoilowa. Umożliwia to wprowadzanie grupy ochronnej i grupy amidowej, które są identyczne, w etapie c/. Należy jednak rozumieć, że powyższy schemat można dostosować do wprowadzania innych grup chroniących grupę hydroksylową w etapie c/.
Przedstawiony wyżej etap c/ obejmuje reakcję związku o wzorze 3, w którym Ri i R2 mają znaczenie wyżej podane, ze związkiem o wzorze 5, w którym R3 i R4 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Z oznacza grupę odszczepialną przy przeprowadzaniu estryfikacji i amidowania.
Jako odpowiednie związki o wzorze 5 wymienia się halogenki, gdy Z oznacza atom chlorowca, na przykład chloru; i bezwodniki, gdy Z oznacza grupę 3 -/R3/- 5-/R4/-benzoiloksylową. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od -20°C do 50°C, w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak dichlorometan i w obecności zasady, na przykład dialkiloaminopirydyny.
Proces według etapu d/ obejmuje odwadniającą cyklizację związku o wzorze 4, w którym R1-R4 mają znaczenie wyżej podane. Reakcję tę można prowadzić w znany sposób, na przykład drogą reakcji związku o wzorze 4 z fosforoksytrihalogenkiem w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak acetonitryl, w temperaturze np. od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
W przypadku prowadzenia powyższych procesów z zastosowaniem racemicznego związku o wzorze 3 otrzymuje się związki o wzorze 1, estry i sole w postaci racemicznej. W przypadku stosowania czystego enancjomeru /S/ lub /R/ o wzorze 3, uzyskuje się czyste lub zasadniczo czyste /3S/ lub /3R/ związki o wzorze 1, estry i sole.
168 329
Substancje wyjściowe o wzorze 3, zarówno w postaci racemicznej, jak i w postaci enancjomerów /S/ i /R/ są znane (np. Schrecker i in. J. Amer. Chem. Soc. 79, 3827-3828 /1957/ i Seki i in., Chem. Pharm. Bull. /Tokio/ 15 /12/, 1948-1954 /967/) albo można je wytwarzać analogicznie do znanych związków.
Związki o wzorze 1, jak i ich fizjologiczne hydrolizujące i dopuszczalne estry i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych związków i estrów, określane poniżej jako związki o wzorze 1, estry i/lub farmaceutycznie dopuszczalne sole, wykazują aktywność farmakologiczną i w związku z tym są wskazane do stosowania jako środki farmaceutyczne, np. w lecznictwie. Wykazują one zwłaszcza właściwości rozszerzające oskrzela i zapobiegające astmie, jak również właściwości przeciwzapalne. Właściwości te można wykazać na standardowych testach in vivo i in vitro, na przykład jak następuje.
A. Działanie oskrzela
1. Działanie bronchospazmolityczne in vitro.
1. a. Rozluźnianie tchawicznego mięśnia gładkiego świnki morskiej.
Świnki morskie /Dunkin-Hartley, 350-500 g/ uśmierca się za pomocą Pentothalu /100 mg/kg śródotrzewnowo/. Tchawicę wypreparowuje się i wycina odcinki o długości 2-3 cm. Tchawicę przecina się poprzecznie naprzemian przy płytkach chrząstkowych tak, aby uzyskać pierścienie tkanki o głębokości 3-5 mm. Najbliższe i najdalsze pierścienie odrzuca się. Poszczególnie pierścienie osadza się pionowo na podporach ze stali nierdzewnej, przy czym jedna z nich jest umocowana u podstawy kąpieli narządu, a druga jest połączona z przetwornikiem izometrycznym. Pierścienie zanurza się w roztworze Krebsa /skład w mM: NaHCCb 25, NaCl 113, KCl 4,7, MgSC4 · 7H2O 1,2, KH2PO4 1,2, CaCh 2,5, glukoza 11,7/ w temperaturze 37°C i poddaje gazowaniu za pomocą 02(C02) 95:5, obj./obj. Otrzymane w ten sposób pierścienie obciążone wstępnie za pomocą 1 g wytwarzają samorzutne napięcie i po upływie okresu równoważenia/45-60 minut/rozluźnienie zgodne z dodatkiem leków spazmolitycznych. W celu określenia aktywności spazmolitycznej testowane substancje rozpuszcza się w roztworze soli fizjologicznej i dodaje w ilościach wzrastających do kąpieli narządu w odstępach 5-minutowych dla uzyskania krzywej efektu kumulacyjnego stężeń.
W powyższym teście związki o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zależne od stężenia rozluźnienie preparatów pierścieni tchawicznych świnki morskiej przy stężeniach około 0,001-1,0 uM. Przez dodanie izoprenaliny nie uzyskuje się dalszego rozluźnienia, przy czym rozluźnienie jest całkowicie odwracalne przy przemywaniu.
.b. Rozluźnienie oskrzeli ludzkich.
Test prowadzi się analogicznie do punktu 1 .a., lecz stosuje pierścienie z oskrzeli ludzkich wypreparowanych z płuc poddanych resekcji z powodu raka. Wypreparowany materiał stosuje się natychmiast albo najpierw zanurza w surowicy cielęcej zawierającej 1,8 μ sulfotlenku dimetylowego, powoli zamraża do temperatury -70°C i przechowuje w ciekłym azocie w temperaturze -190°C. Przed użyciem przechowywane pierścienie poddaje się odtajaniu w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i w ciągu 3 minut w temperaturze 37°C.
W powyższym teście związki o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne sole wywołują zależne od stężenia rozluźnienie preparatów pierścieni z oskrzeli ludzkich przy stężeniu 0,1 -10,0 μΜ.
2. Działanie rozszerzające oskrzzla i n vivo.
Samce świnki morskiej /Dunkin-Hartley, 400-600 g/ usypia się fenzbarbitalem /100mg/kg śródotreewnowo/ i pentobarbitalem /30 mg/kg śródotrzewnowz/ i wywołuje porażenie za pomocą gallaminy /10 mg/kg domięśniowo/. Zwierzęta wentyluje się poprzez kaniulę tchawiczną /10 ml/kg, 1Hz/ za pomocą mieszaniny powietrza i tlenu (1:1, obą./zbj.). Ciśnienie krwi i częstość akcji serca rejestruje się przy tętnicy szyjnej. Wentylację monitoruje się za pomocą przepływowego przetwornika Fleischa zgodnie z obwodem wdechowym. Podczas pomiarów przepływu równoczesne zmiany ciśnienia w klatce piersiowej monitoruje się bezpośrednio poprzez wewnątrzpiersiowy trójgraniec pozwalający na ustalanie zróżnicowanego ciśnienia w stosunku do tchawicy. Z tych informacji w stosunku do przepływu i zróżnicowanego ciśnienia oblicza się opór /Ri/ i podatność /Cdyn/ stosując cyfrowy analizer oddychania dla każdego cyklu oddechowego.
168 329
Następnie podaje się 300-600 mg/kg bombezyny drogą iniekcji dożylnej w postaci jednej dawki, powodując skurcz oskrzeli utrzymujący się przez kilka minut. Gdy skurcz oskrzeli osiągnie stałą wartość /po 1-2 minutach/ testowaną substancję podaje się do żyły jarzmowej poprzez cewnik założony na stałe. Odpowiedź rozszerzającą oskrzela określa się jako procentową redukcję /pomiar w 1 i 3 minucie/ najwyższej odpowiedzi na bombezynę.
W powyższym teście związki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole powodują znaczne rozszerzenia oskrzeli przy dawkach około 0,01 -0,1 mg/kg dożylnie.
B. Hamowanie nadreaktywności dróg oddechowych
Zwierzęta traktowane PAF /czynnik aktywujący płytki/.
Świnki morskie usypia się i preparuje w celu rejestrowania czynności płuc, jak opisano wyżej w punkcie A.2. Dożylna iniekcja niskiej dawki histaminy /1,0-1,8 gg/kg/ ustala wrażliwość dróg oddechowych na skurcze. Następna infuzja PAF w ciągu 1 godziny (całkowita dawka = 600 mg/kg) i iniekcja niskiej dawki bombezyny w 20 minut po przerwaniu infuzji wykazuje rozwój nadreaktywności dróg oddechowych, co wyraża się jako różnicę pomiędzy najwyższą amplitudą odpowiedzi przed i po podaniu PAF.
Przy podawaniu związków o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalnych soli drogą infuzji w czasie podawania PAF w dawkach około 0,01-0,1 mg/kg obserwuje się hamowanie wywołanej przez PAF nadreaktywności dróg oddechowych.
Dodatkowo do powyższego ogólne testy farmakologiczne wskazują, że związki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują odznaczający się i niespodziewanie polepszony profil w stosunku do zamierzonego stosowania leczniczego w porównaniu z innymi, znanymi związkami o zbliżonej budowie, np. wykazują zmniejszony wpływ na odpowiedzi odnoszące się do zachowania, np. u samców myszy OFA i/lub zmniejszony sercowonaczyniowy efekt uboczny, na przykład w odniesieniu do parametrów hemodynamicznych. Związki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują również zalety w badaniach np. toksyczności ostrej u psa i naczelnych.
Ze względu na ich działanie rozszerzające oskrzela związki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować jako środki rozszerzające oskrzela, np. do leczenia zwężenia oskrzeli /chronicznego lub ostrego/. Jako środki rozszerzające oskrzela można je stosować zwłaszcza do leczenia objawowego czopujących lub zapalnych schorzeń oddechowych.
Ze względu na ich aktywność w hamowaniu nadreaktywności dróg oddechowych albo w zmniejszaniu podstawowej lub bieżącej nadreaktywności dróg oddechowych związki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować do leczenia profilaktycznego czopujących i zapalnych schorzeń dróg oddechowych. Tak więc związki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować profilaktycznie drogą ciągłego i regularnego podawania przez dłuższe okresy czasu w celu uzyskania ochrony przed wystąpieniem ataku zwężającego oskrzela w wyniku czopujących lub zapalnych schorzeń dróg oddechowych włącznie z niżej opisanymi specyficznymi schorzeniami albo do zwalczania, ograniczania lub odwracania podstawowego stanu takich schorzeń.
Określenia leczenie i traktowanie stosowane w niniejszym opisie i zastrzeżeniach odnośnie czopujących lub zapalnych schorzeń dróg oddechowych należy rozumieć jako odnoszące się do objawowego i profilaktycznego sposobu leczenia lub terapii, jak podano wyżej.
Zgodnie z powyższym sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, służące do rozszerzania oskrzeli u leczonego osobnika, przez podawanie temu osobnikowi efektywnej ilości związku o wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnych soli, jak również hamowania lub polepszania nadreaktywności dróg oddechowych u danego osobnika, przez podawanie temu osobnikowi efektywnej ilości związku o wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnej soli.
W szczególności związki o wzorze 1 służą do leczenia zaporowych lub zapalnych schorzeń dróg oddechowych, takich jak astma, pylica płuc i chroniczne zaporowe schorzenie dróg oddechowych (COAD), jak również zaoastrzenie nadreaktywności dróg oddechowych w wyniku leczenia innymi lekami.
Związki o wzorze 1 umożliwiają zwłaszcza leczenie astmy każdego typu i pochodzenia. Nadają się do stosowania w przypadku astmy pochodzenia wewnętrznego i zwłaszcza zewnę6
168 329 trznego. W szczególności nadają się do leczenia astmy alergicznej (atopowej, np. za pośrednictwem IgE).
Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do leczenia chronicznego lub ostrego zwężenia oskrzeli lub zaczopowania dróg oddechowych, jak również schorzeń lub stanów charakteryzujących się takim zwężeniem oskrzeli, np. chronicznego czopującego schorzenia płuc /COPd/, włącznie z chronicznym zapaleniem oskrzeli i samoistną rozedmą płuc lub dusznością.
Stosowane dawki mogą się zmieniać w zależności np. od leczonego stanu, danego związku o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalnej soli, sposobu podawania i żądanej terapii. Na ogół jednak jako wskazaną dawkę dzienną do podawania doustnego, zwłaszcza w przypadku działania jako środek rozszerzający oskrzela lub jako środek do hamowania lub polepszania nadrektywności dróg oddechowych, np. w przypadku wyżej opisanych schorzeń lub stanów, w szczególności do stosowania w czopujących lub zapalnych schorzeniach dróg oddechowych, zwłaszcza astmy, uważa się dawkę wynoszącą około 10-200 mg, zwłaszcza około 50-100 mg zazwyczaj podawaną raz albo w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie albo w postaci o przedłużonym działaniu. Dawki jednostkowe do podawania doustnego zawierają korzystnie około 2,5-200, zwłaszcza około 12,5-50 lub 100 mg związku o wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnyn rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Związki o wzorze 1 można podawać w postaci wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Sole takie wykazują taką samą aktywność jak wolne zasady.
Związki o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalne sole można podawać w dowolny konwencjonalny sposób, odpowiednio do stanu pacjenta i leczonej choroby, np. do nosa, dojelitowo, miejscowo, doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji. Można je też podawać drogą płucną, zwłaszcza w przypadku leczenia schorzeń lub stanów dróg oddechowych, które mają być leczone, na przykład dla uzyskania efektu rozszerzającego oskrzela albo do hamowania lub polepszania nadreaktywności dróg oddechowych.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób według wynalazku.
Przykład I. /3S/-3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-1-/3,5-dimetoksyfenylo/-3-hydroksymetylo-izochinolina /etap a/.
Zawiesinę 98,4 g /3S/-3,4-dihydro-6,7-dimetykso-3-[/3,5-dimetoksybenzoiloksy/-metylo]-1-/3,5-dimetoksyfenylo/-inzochinoliny /związek o wzorze 2a, w którym R1-R4 oznaczają grupy metoksylowe/, 5 1 CH3OH i 207 ml wodnego roztworu wodorotlenku litu miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, traktuje octanem etylu i przemywa lUO/NibCO?.. Fazę organiczną suszy się nad K2CO3, a rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w eterze etylowym, krystalizuje, sączy i suszy, otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 59-62°C, α2θ = -55,19° /c=0,5 w CH3OH/.
Otrzymaną wolną zasadę można przeprowadzać w sól, a uzyskaną sól przekrystalizowuje się w znany sposób. I tak związek tytułowy otrzymywać można w postaci następujących soli:
a/ wodoromaleinian: temperatura topnienia = 141-142°C, = +154° /c= 0,5 w CH3OH/;
b/ chlorowodorek: temperatura topnienia = 202-204°C, α2θ = +166° /c= 0,5 w CH3OH/; c/ wodorosiarczan: temperatura topnienia = 181-184°C, α2θ = +152° /c= 0,5 w CH3OH/. Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.
Etap c/. 204 g chlorku 3,5-dimetoksybenzoilu w 700 ml chlorku metylenu wprowadza się do 86 g /2S/-2-amino-3-/3,4-dimetoksy-fenylo/-propanolu /związek o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczają grupy metoksylowe/ i 4,9 g 4-dimetylo-aminopirydyny w 159 g trietyloaminy i 2,3 litra chlorku metylenu w temperaturze 3°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej w ciągu 12 godzin, przemywa 5% wodnym roztworem kwasu winowego i 10% H 20/NaHC O3 i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje z eteru etylowego, otrzymując 3,5-dimetoksybenzoesan /2S/-2-/3,5-dimetoksybenzoiloamino/-3-/3,4-dimetoksyfenylo/-propylu /zwią168 329 zek o wzorze 4, w którym R1-R4 oznaczają grupę metoksylową/ o temperaturze topnienia 171-174°C.
Etap d/. 159 g produktu z etapu c/ w 134 g fosforoksytrichlorku i 925 ml acetonitrylu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość traktuje 10%o roztworem NaHCO3 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując heksan/octan etylujako fazę ruchomą, otrzymując związek wyjściowy do etapu a/o temperaturze topnienia 101-108°C.
Racemiczną 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-1-/3,5-dimetoksy-fenylo/-3-hydroksymetyloizochinolinę wytwarza się analogicznie do etapów c/ do a/, wychodząc z racemicznego 2-amino-3-/3,4-dimetoksy-fenylo/-propanolu w etapie c/, przy czym temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 214-217°C.
Przykład II. /3S/-3,4-dihydro-1-/3,5-diizopropyloksy-fenylo/-3-hydroksymetylo-6izopropyloksy-7-metoksy-izochinolina.
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie I, lecz stosując chlorek 3,5-diizopropyloksybenzoilu i /2S/-2-amino-3-/3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo/-propanol jako substancje wyjściowe w etapie c/. / α/ D dla wolnej zasady wynosi +155° /c= 0,5 w metanolu/.
WZÓR 1 b
168 329
WZÓR 5 ch9 [S-] ' 2^ch-ch2-oh nh2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydro-izochinoliny o wzorze 1, w którym R1 do R4 niezależnie od siebie oznaczają grupy C1-4-alkoksylowe albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że usuwa się grupę ochronną od związku o wzorze 2, w którym R1-R4 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę ochronną grupy 3-hydroksylowej, a następnie wyodrębnia się otrzymane związki o wzorze 1 w postaci wolnej albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze 2 w postaci /3 S/-enancjomerycznej.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze 2, w którym R1-R4 oznaczają grupy metoksylowe.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 oznaczają grupę izopropyloksylową, a R2 oznacza grupę metoksylową.
PL91292738A 1990-12-13 1991-12-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydro-izochinoliny PL PL PL168329B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027055A GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1990-12-13 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292738A1 PL292738A1 (en) 1992-12-14
PL168329B1 true PL168329B1 (pl) 1996-02-29

Family

ID=10686945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91292738A PL168329B1 (pl) 1990-12-13 1991-12-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydro-izochinoliny PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5177085A (pl)
EP (1) EP0490823B1 (pl)
JP (1) JPH0764820B2 (pl)
KR (1) KR920012040A (pl)
AT (1) ATE145201T1 (pl)
AU (1) AU643575B2 (pl)
CA (1) CA2057524A1 (pl)
CZ (1) CZ281669B6 (pl)
DE (1) DE69123124T2 (pl)
DK (1) DK0490823T3 (pl)
ES (1) ES2093694T3 (pl)
FI (1) FI915844A7 (pl)
GB (1) GB9027055D0 (pl)
GR (1) GR3022034T3 (pl)
HU (1) HUT61729A (pl)
IE (1) IE914325A1 (pl)
IL (1) IL100328A (pl)
MX (1) MX9102502A (pl)
MY (1) MY129941A (pl)
NZ (1) NZ240936A (pl)
PL (1) PL168329B1 (pl)
PT (1) PT99775B (pl)
RU (1) RU2060992C1 (pl)
TW (1) TW201736B (pl)
ZA (1) ZA919858B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9322828D0 (en) * 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
RU2161967C2 (ru) * 1994-08-18 2001-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Соединения 7-(2-имидазолиниламино) хинолина, пригодные в качестве агонистов альфа-2-адренорецептора
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
DE69524962D1 (de) * 1994-08-22 2002-02-14 Welfide Corp Benzolderivate und deren medizinische verwendung
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
CA2206804C (en) * 1994-12-13 2002-03-19 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6268373B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9523267D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2593997A (en) * 1996-03-21 1997-10-10 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Craf1 (traf-3) isoforms and uses thereof
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998017636A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenylalaninol derivatives for the treatment of central nervous system disorders
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ID19155A (id) * 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
WO1998038168A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999005111A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel tetrazole derivatives
JP2001518468A (ja) * 1997-09-30 2001-10-16 モレキュラー デザインズ インターナショナル，インコーポレイテッド β３アドレナリン受容体拮抗薬、拮抗薬合成物およびこれらの応用方法
IT1296985B1 (it) 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
IT1302677B1 (it) * 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SI1212089T1 (sl) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Sinergisticna kombinacija roflumilasta in salmeterola
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2404226A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
WO2002040449A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Altana Pharma Ag Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
NZ525147A (en) 2000-11-14 2004-10-29 Altana Pharma Ag (Dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
CA2449118A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
CA2473461C (en) * 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
US7745180B2 (en) * 2002-04-24 2010-06-29 Hitachi Chemical Co., Ltd. Device and method for high-throughput quantification of mRNA from whole blood
PL373598A1 (pl) * 2002-08-17 2005-09-05 Altana Pharma Ag Nowe benzonaftyrydyny
WO2004018431A2 (en) * 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
AU2003255493B8 (en) 2002-08-29 2009-03-26 Takeda Gmbh 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors
JP4587295B2 (ja) * 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006522151A (ja) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤
BRPI0415497A (pt) * 2003-10-16 2006-12-26 Hoffmann La Roche composto processo para a sua preparação , composição farmacêutica que compreende o mesmo, utilização de um composto e método para o tratamento de diabetes do tipo ii
AU2005212857B2 (en) 2004-02-18 2011-04-28 Takeda Gmbh Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
RU2332212C2 (ru) 2004-02-24 2008-08-27 Санкио Компани, Лимитед Аминоспирт
SI2589599T1 (sl) 2004-03-03 2014-10-30 Takeda Gmbh Novi hidroksi-6-heteroarilfenantridini in njihova uporaba kot PDE4 inhibitorji
RU2281100C1 (ru) * 2005-01-11 2006-08-10 Общество с ограниченной ответственностью "Синтез-2000" Спазмолитическое средство
NZ560268A (en) 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3033082B1 (en) 2013-08-16 2021-06-16 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1400425A (en) * 1971-09-22 1975-07-16 Rolland Sa A Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives
PH25651A (en) * 1986-05-21 1991-08-21 Duphar Int Res New di, tetrahydroisoquinoline derivatives
HU196758B (en) * 1986-05-21 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
GB8800397D0 (en) * 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI915844A0 (fi) 1991-12-11
HU913760D0 (en) 1992-02-28
FI915844L (fi) 1992-06-14
US5177085A (en) 1993-01-05
EP0490823B1 (en) 1996-11-13
AU643575B2 (en) 1993-11-18
EP0490823A1 (en) 1992-06-17
AU8898591A (en) 1992-06-18
DE69123124D1 (de) 1996-12-19
JPH0764820B2 (ja) 1995-07-12
JPH04275276A (ja) 1992-09-30
DE69123124T2 (de) 1997-05-15
CA2057524A1 (en) 1992-06-14
NZ240936A (en) 1993-09-27
HUT61729A (en) 1993-03-01
CZ281669B6 (cs) 1996-12-11
PT99775A (pt) 1992-11-30
ATE145201T1 (de) 1996-11-15
MX9102502A (es) 1992-06-01
ES2093694T3 (es) 1997-01-01
PT99775B (pt) 1999-05-31
IL100328A (en) 1995-12-08
RU2060992C1 (ru) 1996-05-27
MY129941A (en) 2007-05-31
GR3022034T3 (en) 1997-03-31
GB9027055D0 (en) 1991-02-06
KR920012040A (ko) 1992-07-25
CS375791A3 (en) 1992-06-17
IL100328A0 (en) 1992-09-06
ZA919858B (en) 1993-06-14
PL292738A1 (en) 1992-12-14
IE914325A1 (en) 1992-06-17
FI915844A7 (fi) 1992-06-14
DK0490823T3 (pl) 1997-02-17
TW201736B (pl) 1993-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168329B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydro-izochinoliny PL PL
FI87356B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya xantinderivat.
US4678783A (en) Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4216220A (en) Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4921998A (en) Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments
US4980359A (en) Isoquinoline derivatives and their use
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP0061206A1 (en) 6-Aminopenicillanic acid esters and their use for producing new ampicillin esters
JPS63295566A (ja) キノキサリノン誘導体
US4373104A (en) Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0676373B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
EP0377977A1 (en) Glycine derivatives and preparation thereof
US5116985A (en) Isoquinoline derivatives and salts thereof
US4628115A (en) Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
JPS6183179A (ja) 新規フラボン誘導体
US4425349A (en) Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use
JPS60226877A (ja) ピペリジン誘導体
USRE32519E (en) Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2625094B2 (ja) 抗血小板・抗血栓剤
RO109541B1 (ro) Derivați de dihidro-izochinolină, procedee de obținere și compoziții farmaceutice
JPH0772168B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPS6133115A (ja) ヒドロキサム酸含有薬剤
JPWO1998009956A1 (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする肝疾患治療薬
JPH07258247A (ja) シアノアミジン化合物およびその使用