JPH02204488A - エブルナメニン誘導体 - Google Patents
エブルナメニン誘導体Info
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- JPH02204488A JPH02204488A JP1024939A JP2493989A JPH02204488A JP H02204488 A JPH02204488 A JP H02204488A JP 1024939 A JP1024939 A JP 1024939A JP 2493989 A JP2493989 A JP 2493989A JP H02204488 A JPH02204488 A JP H02204488A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、14−アセチルエプルナメニンに関する。
[従来の技術及び発明が解決しようとする課題]エブル
ナメニン誘導体は、脳血管拡張作用、脳虚血に対する保
護作用及び脳代謝促進作用等を有することが知られてい
る。このようなエブルナメニン誘導体として、特開昭5
6−71091号公報及び特開昭61−50981号公
報に記載された化合物等が知られている。
ナメニン誘導体は、脳血管拡張作用、脳虚血に対する保
護作用及び脳代謝促進作用等を有することが知られてい
る。このようなエブルナメニン誘導体として、特開昭5
6−71091号公報及び特開昭61−50981号公
報に記載された化合物等が知られている。
しかしながら、より薬効の強い化合物かもとめられてい
た。
た。
本発明の目的は、このような状況のもと、強力な薬効を
有する化合物を提供することにある。
有する化合物を提供することにある。
[課題を解決するための手段]
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を進
めた結果、14−アセチルエプルナメニン及びその酸付
加塩が脳血管障害に対する効果を著しく改善することを
見出し、本発明を完成した。
めた結果、14−アセチルエプルナメニン及びその酸付
加塩が脳血管障害に対する効果を著しく改善することを
見出し、本発明を完成した。
本発明において、本発明の化合物の酸付加塩とは、無機
酸又は有機酸が付加した塩を指す、この場合使用する無
機酸又は有機酸には特に制限はないが、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、プマル酸、フハク酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、サリチル酸、乳M、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
酸又は有機酸が付加した塩を指す、この場合使用する無
機酸又は有機酸には特に制限はないが、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、プマル酸、フハク酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、サリチル酸、乳M、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
本発明の化合物は不整羨素原子を含むため、光学異性体
が存在する1本発明においては光学活性体でもラセミ体
でもよいが、このうち(+)体が好ましい。
が存在する1本発明においては光学活性体でもラセミ体
でもよいが、このうち(+)体が好ましい。
本発明化合物は、例えば)記の反応により製造される。
(1)まず、公知の式
(式中、Rは低級アルキル基である。)で表されるアポ
ビンカミン酸エステルを強塩基の存在下、有機溶媒中で
式 %式% (式中、R′はフェニル基、低級アルキル基又は「ハロ
ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたフェニル
基」を示す。また、nは1又は2である。)で表される
化合物と反応させ、式(式中、R゛は前記と同意義であ
る。)で表される化合物とする。ここで強塩基としては
、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムエ)・キ
シドなどを用いることができる。有機溶媒としては、N
、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフランなどを用いることができる0反応時
間は1時間〜5時間、反応温度は01C〜溶媒の沸点で
ある。
ビンカミン酸エステルを強塩基の存在下、有機溶媒中で
式 %式% (式中、R′はフェニル基、低級アルキル基又は「ハロ
ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたフェニル
基」を示す。また、nは1又は2である。)で表される
化合物と反応させ、式(式中、R゛は前記と同意義であ
る。)で表される化合物とする。ここで強塩基としては
、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムエ)・キ
シドなどを用いることができる。有機溶媒としては、N
、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフランなどを用いることができる0反応時
間は1時間〜5時間、反応温度は01C〜溶媒の沸点で
ある。
次に、式(I)の化合物を有機溶媒中、ラネーニッケル
を用い脱離反応させて本発明の化合物を得る。有機溶媒
としては、アセトン、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフランなどを用いることができる。反応時間は1
時間〜8時間、反応温度は0°C〜溶媒の沸点である。
を用い脱離反応させて本発明の化合物を得る。有機溶媒
としては、アセトン、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフランなどを用いることができる。反応時間は1
時間〜8時間、反応温度は0°C〜溶媒の沸点である。
[実施例]
以下、実施例を示し本発明を具体的に説明する。
(実施例)
14−アセチルエプルナメニン塩酸塩
水素化ナトリウム1gをジメチルスルホキシド100d
に懸濁し、70〜78℃で30分間撹拌した。反応液を
20°Cに冷却12、アポビンカミン酸メチル5gを加
え、1時間撹拌した。反応液を水20M中に注ぎ、酢酸
を加え溶液のpHを6に調整し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す
l・リウムで乾燥後、減圧上濃縮1.た。
に懸濁し、70〜78℃で30分間撹拌した。反応液を
20°Cに冷却12、アポビンカミン酸メチル5gを加
え、1時間撹拌した。反応液を水20M中に注ぎ、酢酸
を加え溶液のpHを6に調整し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す
l・リウムで乾燥後、減圧上濃縮1.た。
更にこれをアセトン200ai!に溶かし、ラネーニッ
ケル10gを加え、室温で3時間撹拌した。ラネーニッ
ケルをP遇して除き、アセトンを減圧上濃縮した。濃縮
液をシリカゲルカラムクIr 7 hグラフィー(展開
溶媒:クロロホルム)に付し、溶出液を減圧下濃縮後、
ニーデルに溶かし、塩酸ガスを導入した。折用した結晶
を集めメタノール−エーテルより再結晶を行い、(+)
−14−アセチルエプルナメニン塩酸塩の無色針状晶4
50砧を得た。
ケル10gを加え、室温で3時間撹拌した。ラネーニッ
ケルをP遇して除き、アセトンを減圧上濃縮した。濃縮
液をシリカゲルカラムクIr 7 hグラフィー(展開
溶媒:クロロホルム)に付し、溶出液を減圧下濃縮後、
ニーデルに溶かし、塩酸ガスを導入した。折用した結晶
を集めメタノール−エーテルより再結晶を行い、(+)
−14−アセチルエプルナメニン塩酸塩の無色針状晶4
50砧を得た。
m、p、221〜223℃
’ H−N M R(DMSO−da、 200M11
z) l; ppri :H,92(IH,br、
s) 、 7.55(IH,m> 。
z) l; ppri :H,92(IH,br、
s) 、 7.55(IH,m> 。
7.0〜7.3(3H,m) 、 6.44(LH,s
) 。
) 。
4、98(IH,br、 s) 、 2.61(3H,
s) 。
s) 。
1、03(3H,t、 J=7Hz)
[発明の効果コ
本発明の化合物は脳内エネルギ・−の産生促進作用及び
血小板凝集阻害作用において優れているので、脳梗璽の
予防や治療、老人性痴呆症の治療に有用である。
血小板凝集阻害作用において優れているので、脳梗璽の
予防や治療、老人性痴呆症の治療に有用である。
[試験例コ
(試験例1)
シアン化カリウム投与による致死時間延畏に対する試験
薬物[本発明の化合物及び比較として(+)−アポビン
カミン酸エチルコを10%アラビアコ゛ムに懸濁しでi
olIIg/ 11!!〜100mg/ td温溶液調
製し、それぞれ一定量ICR系雄性マ冒ンス(1群8匹
七して試験に供した。)に経口投与し、30分後シアン
化カリウム(5mg/ kg )を尾静脈注射し[呼吸
停止までの時間を測定した。
カミン酸エチルコを10%アラビアコ゛ムに懸濁しでi
olIIg/ 11!!〜100mg/ td温溶液調
製し、それぞれ一定量ICR系雄性マ冒ンス(1群8匹
七して試験に供した。)に経口投与し、30分後シアン
化カリウム(5mg/ kg )を尾静脈注射し[呼吸
停止までの時間を測定した。
このマウスの生存時間を対照群(薬物のかわりに生理的
食塩水を投与した群)と比較して統計的に有意(分散分
析後ダンネット法にて統計処理、p<0.01)に生存
時間を延長したと認められた薬物投与量を最小有効投与
量とした。
食塩水を投与した群)と比較して統計的に有意(分散分
析後ダンネット法にて統計処理、p<0.01)に生存
時間を延長したと認められた薬物投与量を最小有効投与
量とした。
この結果を第1表に示す。
第 1 表
(試験例2)
血小板凝集阻害作用試験
ニューシーラント種雄性家兎の頚動脈よりクエン酸採血
を行い(3,2%クエン酸ナトリウム溶液1容:血液9
容)、この血液を室温にて150gで15分間遠沈して
得た上演を多血小板血漿(PRP)とし、1500gで
10分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿(PPP)と
した、PRPの血小板数は、PPPで希釈することによ
り50〜60X 10’/−に11!lた。血小板凝集
はボーンの方法[Bor−n 、 G、V、R,、Na
ture 、第194巻、927ページ(1962年)
]に基づいて行った。すなわち、薬物[本発明の化合物
及び比較として(+)−アポビンカミン酸エチル]をジ
メチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に
調整した検体254をPRP 2504に加え、37℃
で3分間インキュベートし、凝集惹起物質25−[アデ
ノシンニリン酸(ADP):終濃度5μM、コラーゲン
:終濃度5Pg/+al!又はアラキドン酸:終濃度0
.2mM]を添加し、血小板凝集能測定装置により5分
間測定し、最大凝集を50%抑制する被験薬濃度(re
s、)を算出した。
を行い(3,2%クエン酸ナトリウム溶液1容:血液9
容)、この血液を室温にて150gで15分間遠沈して
得た上演を多血小板血漿(PRP)とし、1500gで
10分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿(PPP)と
した、PRPの血小板数は、PPPで希釈することによ
り50〜60X 10’/−に11!lた。血小板凝集
はボーンの方法[Bor−n 、 G、V、R,、Na
ture 、第194巻、927ページ(1962年)
]に基づいて行った。すなわち、薬物[本発明の化合物
及び比較として(+)−アポビンカミン酸エチル]をジ
メチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に
調整した検体254をPRP 2504に加え、37℃
で3分間インキュベートし、凝集惹起物質25−[アデ
ノシンニリン酸(ADP):終濃度5μM、コラーゲン
:終濃度5Pg/+al!又はアラキドン酸:終濃度0
.2mM]を添加し、血小板凝集能測定装置により5分
間測定し、最大凝集を50%抑制する被験薬濃度(re
s、)を算出した。
この結果を第2表に示す。
Claims (1)
- (1)14−アセチルエプルナメニン及びその酸付加塩
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1024939A JPH02204488A (ja) | 1989-02-03 | 1989-02-03 | エブルナメニン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1024939A JPH02204488A (ja) | 1989-02-03 | 1989-02-03 | エブルナメニン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02204488A true JPH02204488A (ja) | 1990-08-14 |
Family
ID=12152025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1024939A Pending JPH02204488A (ja) | 1989-02-03 | 1989-02-03 | エブルナメニン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02204488A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996025161A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Use of vinpocetine derivatives for inhibiting production or secretion of amyloid beta protein |
-
1989
- 1989-02-03 JP JP1024939A patent/JPH02204488A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996025161A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Use of vinpocetine derivatives for inhibiting production or secretion of amyloid beta protein |
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