EA046889B1

EA046889B1 - Способы получения 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2h-пиразол-3-карбоновой кислоты

Info

Publication number: EA046889B1
Application number: EA202291183
Authority: EA
Inventors: Яньчунь ЦАО; Лян Чэнь; Цзяньхуа МАО; Чжицзянь Сюй
Original assignee: Фмк Корпорейшн; Фмк Агро Сингапур Пте. Лтд.
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2020-10-16
Publication date: 2024-05-07

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США № 62/916832, поданной 18 октября 2019 г., и предварительной заявки на патент США № 62/931310, поданной 6 ноября 2019 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение направлено на новые способы синтеза 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты. Соединения, полученные с помощью способов, раскрытых в данном документе, применимы для получения определенных антраниламидных соединений, которые представляют интерес как инсектициды, такие как, например, инсектициды хлорантранилипрол и циантранилипрол.

Уровень техники

Традиционным способам получения 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты свойственны некоторые производственные проблемные вопросы, такие как технологичность, вредное воздействие на окружающую среду, высокие издержки, реакционная способность реагентов и необходимое специализированное оборудование.

Настоящее изобретение предусматривает новые способы, применимые для получения 5-бром-2-(3хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и ее производных. Способы согласно настоящему изобретению обладают рядом преимуществ по сравнению с предыдущими способами и они включают повышение общего выхода, снижение затрат, устранение необходимости разделения смешанных растворителей, уменьшение количества отходов, упрощение эксплуатации и снижение технологических рисков.

С помощью раскрытых способов обеспечивается общий выход, составляющий приблизительно 50%, причем с использованием коммерчески доступных и простых в использовании реагентов.

Краткое описание

В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы VI

(формула VI), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена и

R₁₃ представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы V

(формула V), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила и

- 1 046889 где соединение формулы V получают в соответствии со способом, включающим:

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы III

(формула III), где R₄ представляет собой водород;

каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где соединение формулы III получают в соответствии со способом, включающим:

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы II,

(формула II), где каждый из R₄, R5 и R₆ независимо выбран из водорода и галогена;

где по меньшей мере один из R4, R5 и R₆ представляет собой водород и где соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим:

ia) формирование смеси, содержащей аа) соединение формулы VIII

(формула VIII), где R14 выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

каждый из R15, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из водорода и галогена и где по меньшей мере один из R15, R₁₆ и R₁₇ представляет собой галоген;

bb) растворитель и cc) неорганическое основание; и iia) обеспечение реакции в смеси; ВВ) соединение формулы IV

(формула IV), где каждый из R₇-R11 независимо выбран из водорода и галогена; СС) растворитель;

DD) неорганическое основание и

- 2 046889

ЕЕ) необязательно добавку; и

IIA) обеспечение реакции в смеси;

b) растворитель;

c) органическое соединение;

d) соединение, содержащее металл; и

e) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси; и

В) гидроксид металла; и

II) обеспечение реакции в смеси.

(формула VI), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R13 представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает: I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы III

(формула III), где R4 представляет собой водород;

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы II,

(формула II), где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена;

где по меньшей мере один из R4, R5 и R₆ представляет собой водород; и где соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим:

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы VIII

- 3 046889

где R14 выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

каждый из R15, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R15, R₁₆ и R₁₇ представляет собой галоген;

ВВ) растворитель и

СС) неорганическое основание; и

IIa) обеспечение реакции в смеси;

b) соединение формулы IV

где каждый из R7-R11 независимо выбран из водорода и галогена;

c) растворитель;

d) неорганическое основание и

e) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси;

B) карбонилсодержащее соединение;

C) растворитель;

D) соединение, содержащее металл, и

E) необязательно добавку; и

II) обеспечение реакции в смеси.

В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы II

где каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R₄, R5 и R6 представляет собой водород, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей А) соединение формулы VIII

B) растворитель и

C) неорганическое основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы VII

- 4 046889

где R14 выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

A) пиразол или производное пиразола,

B) сероорганическое соединение, C) необязательно растворитель и D) необязательно основание; и II) обеспечение реакции в смеси.

В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы VIII

каждый из R15, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R15, R₁₆ и R₁₇ представляет собой галоген, при этом способ включает

I) формирование смеси, содержащей: А) соединение формулы VII

B) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и

II) обеспечение реакции в смеси.

В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы V

(формула V), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила, при этом способ включает:

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы III

- 5 046889

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы II

ia) формирование смеси, содержащей:

аа) соединение формулы VIII

¹⁷ (формула VIII), где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

bb) растворитель и cc) неорганическое основание; и iia) обеспечение реакции в смеси;

ВВ) соединение формулы IV

(формула IV), где каждый из R7-R11 независимо выбран из водорода и галогена; СС) растворитель;

DD) неорганическое основание и

ЕЕ) необязательно добавку; и IIA) обеспечение реакции в смеси;

- 6 046889

b) растворитель;

c) органическое соединение;

d) соединение, содержащее металл, и

е) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси.

В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы III

(формула III), где R₄ представляет собой водород; и каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена, при этом способ включает:

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы II

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы VIII

где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

ВВ) растворитель и

СС) неорганическое основание; и

IIa) обеспечение реакции в смеси;

b) соединение формулы IV

- 7 046889 где каждый из R7-R11 независимо выбран из водорода и галогена;

с) растворитель;

d) неорганическое основание и

e) необязательно добавку; и ii) обеспечение реакции в смеси.

В одном аспекте в данном документе предусмотрен способ получения соединения формулы II-А

Н (формула II-А), где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R4, R5 и R₆ независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R₄, R5 и R₆ представляет собой водород, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VIII

B) растворитель и

C) неорганическое основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы II-А

^м (формула II-А), где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R₄, R₅ и R₆ представляет собой водород.

Подробное описание изобретения

Используемые в данном документе термины предусматривает, предусматривающий, включает, включающий, имеет, имеющий, содержит, содержащий, характеризующийся или любые другие их вариации предназначены охватывать неисключительное включение с учетом любого явно указанного ограничения. Например, композиция, смесь, процесс или способ, которые предусматривают перечень элементов, не обязательно ограничены только этими элементами, а могут включать другие элементы, явно не перечисленные или не свойственные для таких композиции, смеси, процесса или способа.

Переходная фраза состоящий из исключает любые неуказанные элемент, стадию или ингредиент. Если упомянутая фраза присутствует в пункте формулы изобретения, она будет ограничивать включение в пункт формулы изобретения материалов, отличных от тех, которые указаны, за исключением примесей, обычно ассоциированных с ними. Если фраза состоящий из появляется в формулировке отличительной части формулы изобретения, а не непосредственно после ограничительной части, она ограничивает только элемент, приведенный в этой формулировке; другие элементы в целом не исключаются из пункта формулы изобретения.

Переходная фраза по сути состоящий из применяется для определения композиции или способа, которые включают материалы, стадии, характерные особенности, компоненты или элементы в дополне

- 8 046889 ние к тем, которые в буквальном смысле раскрыты, при условии, что такие дополнительные материалы, стадии, характерные особенности, компоненты или элементы существенно не влияют на основную(основные) и новую(новые) характеристику(характеристики) заявленного изобретения. Термин по сути состоящий из является компромиссным вариантом между содержащий и состоящий из.

Если изобретение или его часть определяются с помощью открытого термина, такого как содержащий, должно быть понятно, что (если не указано иное) описание следует интерпретировать как описание такого изобретения с использованием терминов по сути состоящий из или состоящий из.

Кроме того, если явно не указано иное, или относится к включающему или, а не к исключающему или. Например, условие А или В удовлетворяется любым из следующего: А является истинным (или присутствует), а В является ложным (или не присутствует), А является ложным (или не присутствует), а В является истинным (или присутствует), и оба из А и В являются истинными (или присутствуют).

Кроме того, элемент или компонент по настоящему изобретению в форме единственного числа рассматривается как не ограничивающий в отношении числа представлений (т. е. повторений) элемента или компонента. Следовательно, форму единственного числа следует считать такой, которая включает один или по меньшей мере один элемент или компонент, причем форма единственного числа элемента или компонента также включает форму множественного числа, если очевидно, что число не должно быть единственным.

Применяемый в данном документе термин приблизительно означает плюс или минус 10% от указанного значения.

Термин галоген, либо сам по себе, либо в составных словах, таких как галогеналкил, включает атомы фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, при использовании в составных словах, таких как галогеналкил, указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными.

Если группа содержит заместитель, который может представлять собой водород, например R⁴, то в случае, когда данный заместитель является водородом, следует понимать, что он является эквивалентным указанной группе, которая является незамещенной.

Термин органическое основание включает без ограничения аминосоединения (например, первичные, вторичные и третичные амины), гетероциклы, в том числе азотсодержащие гетероциклы, и гидроксид аммония.

Термин неорганическое основание включает без ограничения неорганические соединения, обладающие способностью вступать в реакцию с кислотами или нейтрализовать их с образованием солей, таких как, например, соли металлов - гидроксид, карбонат, бикарбонат и фосфат.

Термин галогенирующий реагент включает без ограничения галогены и неорганические соединения, такие как, например, бром, NBS и 1,3-дибром-5,5-диметилгилгидантоин.

Термин катализатор фазового переноса включает соединения, которые способствуют переходу реагента из одной фазы в другую фазу, где происходит реакция. Межфазный катализ относится к ускорению реакции при добавлении катализатора фазового переноса.

Термин сложный эфир включает без ограничения функциональную группу, содержащую сложноэфирную связь (С(=О)-О-). В некоторых аспектах функциональная группа, содержащая сложноэфирную связь, представляет собой алкил (или циклоалкил), содержащий от одного до восьми атомов углерода, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 1-метилгептил (мептил) и т.д.

Термин простой эфир включает без ограничения функциональную группу, содержащую простую эфирную связь (С-О-С).

Термин нитрил включает без ограничения функциональную группу, содержащую нитрильную связь (-C=N).

Термин карбоновая кислота включает без ограничения функциональную группу, содержащую карбоксильную связь (С(=О)-ОН).

Термин органическая кислота включает без ограничения функциональную группу, которая придает кислотность и состоит из атомов, выбранных из углерода, азота, кислорода, и водорода.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры и геометрические изомеры. Специалист в данной области поймет, что один стереоизомер может быть более активным и/или может проявлять благоприятные эффекты, будучи обогащенным относительно другого(их) стереоизомера(ов) или будучи отделенным от другого(их) стереоизомера(ов). Кроме того, специалисту в данной области известно, как отделять, обогащать и/или селективно получать указанные стереоизомеры.

- 9 046889

Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее.

Вариант осуществления 1. Способ получения соединения формулы VI

(формула VI), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и R13 представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы V

(формула V), где каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена;

R12 выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила; и где соединение формулы V получают в соответствии со способом, включающим:

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы III,

каждый из R5-R₁₀ независимо выбран из водорода и галогена; и где соединение формулы III получают в соответствии со способом, включающим:

IA) формирование смеси, содержащей:

- 10 046889

АА) соединение формулы II,

(формула II), где каждый из R4, R₅ и R6 независимо выбран из водорода и галогена;

где по меньшей мере один из R₄, R₅ и R6 представляет собой водород; и где соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим:

ia) формирование смеси, содержащей:

аа) соединение формулы VIII,

каждый из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ представляет собой галоген;

ВВ) соединение формулы IV

(формула IV), где каждый из R₇-R11 независимо выбран из водорода и галогена;

СС) растворитель;

DD) неорганическое основание и

ЕЕ) необязательно добавку; и

IIA) обеспечение реакции в смеси;

b) растворитель;

c) органическое соединение;

d) соединение, содержащее металл, и

В) гидроксид металла; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 2. Способ по варианту осуществления 1, где гидроксид металла выбран из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла и их комбинаций.

Вариант осуществления 3. Способ по варианту осуществления 2, где гидроксид щелочного металла выбран из гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия.

Вариант осуществления 4. Способ по варианту осуществления 2, где гидроксид щелочноземельного металла выбран из гидроксид кальция и гидроксида бария.

Вариант осуществления 5. Способ по варианту осуществления 1, где стадию II) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 90°С.

Вариант осуществления 6. Способ по варианту осуществления 1, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 7. Способ по варианту осуществления 6, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl,

- 11 046889 iPr2NMgCl-LiCl, iPr2NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 8. Способ по варианту осуществления 7, где реагент Гриньяра представляет собой iPr₂NMgCl.

Вариант осуществления 9. Способ по варианту осуществления 6, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 10. Способ по варианту осуществления 1, где растворитель b) выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 11. Способ по варианту осуществления 10, где растворитель b) представляет собой THF.

Вариант осуществления 12. Способ по варианту осуществления 1, где органическое соединение выбрано из диметилкарбоната, Н^диметилацетамида и их комбинаций.

Вариант осуществления 13. Способ по варианту осуществления 12, где органическое соединение представляет собой диметилкарбонат.

Вариант осуществления 14. Способ по варианту осуществления 1, где стадию ii) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С.

Вариант осуществления 15. Способ по варианту осуществления 14, где стадию ii) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.

Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 1, где каждый из R₅ и R6 формулы III независимо представляет собой водород.

Вариант осуществления 17. Способ по варианту осуществления 1, где неорганическое основание DD) выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 18. Способ по варианту осуществления 1, где растворитель СС) выбран из толуола, Н^диметилформамида, ^^диметилацетамида, №метил-2-пирролидона, ацетонитрила и их комбинаций.

Вариант осуществления 19. Способ по варианту осуществления 1, где добавка ЕЕ) выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.

Вариант осуществления 20. Способ по варианту осуществления 19, где катализатор фазового переноса выбран из бутиламмония хлорида, тетрабутиламмония бромида, аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций.

Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 1, где стадию IIA) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 200°С.

Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 1, где растворитель bb) выбран из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 23. Способ по варианту осуществления 1, где неорганическое основание cc) выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 24. Способ по варианту осуществления 1, где стадию iia) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 25. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы VIII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VII

О

JL

Ii ⁰ (формула VII), где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

B) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 26. Способ по варианту осуществления 25, где галогенирующий реагент включает:

A) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5

- 12 046889 диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия, 1,2-дибромтетрахлорэтана и их комбинаций; и

B) необязательно перекись водорода.

Вариант осуществления 27. Способ по варианту осуществления 25, где растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 28. Способ по варианту осуществления 25, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 29. Способ по варианту осуществления 28, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 30. Способ по варианту осуществления 28, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 31. Способ по варианту осуществления 30, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.

Вариант осуществления 32. Способ по варианту осуществления 25, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Вариант осуществления 33. Способ по варианту осуществления 32, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

Вариант осуществления 34. Способ по варианту осуществления 25, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим

I) формирование смеси, содержащей А) пиразол или производное пиразола,

B) сероорганическое соединение,

C) необязательно растворитель и

D) необязательно основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 35. Способ по варианту осуществления 34, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

Вариант осуществления 36. Способ по варианту осуществления 34, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 37. Способ по варианту осуществления 34, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

Вариант осуществления 38. Способ по варианту осуществления 34, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 39. Способ получения соединения формулы VI (формула VI), где каждый из R₅-R₁₀ независимо выбран из водорода и галогена; и R₁₃ представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы III

- 13 046889

каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена; и где соединение формулы III получают в соответствии со способом, включающим

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы II

(формула II), где каждый из R₄, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена;

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы VIII

•а (формула VIII), где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

ВВ) растворитель и

СС) неорганическое основание; и

IIa) обеспечение реакции в смеси;

b) соединение формулы IV

’ 1 (формула IV), где каждый из R₇-R11 независимо выбран из водорода и галогена; c) растворитель;

d) неорганическое основание и

- 14 046889

B) карбонилсодержащее соединение;

C) растворитель;

D) соединение, содержащее металл, и

E) необязательно добавку; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 40. Способ по варианту осуществления 39, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 41. Способ по варианту осуществления 40, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 42. Способ по варианту осуществления 41, где реагент Гриньяра представляет собой iPr₂NMgCl.

Вариант осуществления 43. Способ по варианту осуществления 40, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 44. Способ по варианту осуществления 39, где растворитель С) выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 45. Способ по варианту осуществления 44, где растворитель С) представляет собой THF.

Вариант осуществления 46. Способ по варианту осуществления 39, где карбонилсодержащее соединение выбрано из диметилкарбоната, Н^диметилацетамида, диоксида углерода и их комбинаций.

Вариант осуществления 47. Способ по варианту осуществления 46, где карбонилсодержащее соединение представляет собой диоксид углерода.

Вариант осуществления 48. Способ по варианту осуществления 39, где стадию II) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С.

Вариант осуществления 49. Способ по варианту осуществления 48, где стадию II) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.

Вариант осуществления 50. Способ по варианту осуществления 39, где неорганическое основание d) выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 51. Способ по варианту осуществления 39, где растворитель с) выбран из толуола, Н^диметилформамида, Н^диметилацетамида, №метил-2-пирролидона, ацетонитрила и их комбинаций.

Вариант осуществления 52. Способ по варианту осуществления 39, где добавка е) выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.

Вариант осуществления 53. Способ по варианту осуществления 52, где катализатор фазового переноса выбран из бутиламмония хлорида, тетрабутиламмония бромида, аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций.

Вариант осуществления 54. Способ по варианту осуществления 39, где стадию ii) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 200°С.

Вариант осуществления 55. Способ по варианту осуществления 39, где растворитель ВВ) выбран из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 56. Способ по варианту осуществления 39, где неорганическое основание СС) выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 57. Способ по варианту осуществления 39, где стадию Па) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 58. Способ по варианту осуществления 39, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VII (формула VII), где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гете

- 15 046889 роарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

В) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 59. Способ по варианту осуществления 58, где галогенирующий реагент включает

A) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия, 1,2-дибромтетрахлорэтана и их комбинаций; и

B) необязательно перекись водорода.

Вариант осуществления 60. Способ по варианту осуществления 58, где растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 61. Способ по варианту осуществления 58, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 62. Способ по варианту осуществления 61, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 63. Способ по варианту осуществления 61, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 64. Способ по варианту осуществления 63, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.

Вариант осуществления 65. Способ по варианту осуществления 58, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Вариант осуществления 66. Способ по варианту осуществления 65, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

Вариант осуществления 67. Способ по варианту осуществления 58, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

А) пиразол или производное пиразола,

Вариант осуществления 68. Способ по варианту осуществления 67, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метил-бензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

Вариант осуществления 69. Способ по варианту осуществления 67, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 70. Способ по варианту осуществления 67, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

Вариант осуществления 71. Способ по варианту осуществления 67, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 72. Способ получения соединения формулы II (формула II), где каждый из R₄, R₅ и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R₅ и R6 представляет собой водород, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VIII

- 16 046889

B) растворитель и

C) неорганическое основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 73. Способ по варианту осуществления 72, где растворитель выбран из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 74. Способ по варианту осуществления 72, где неорганическое основание выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 75. Способ по варианту осуществления 72, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 76. Способ по варианту осуществления 72, где соединение формулы УШ получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VII

B) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 77. Способ по варианту осуществления 76, где галогенирующий реагент включает:

B) необязательно перекись водорода.

Вариант осуществления 78. Способ по варианту осуществления 76, где растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 79. Способ по варианту осуществления 76, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 80. Способ по варианту осуществления 79, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 81. Способ по варианту осуществления 79, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 82. Способ по варианту осуществления 81, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.

Вариант осуществления 83. Способ по варианту осуществления 76, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Вариант осуществления 84. Способ по варианту осуществления 83, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

Вариант осуществления 85. Способ по варианту осуществления 76, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим:

- 17 046889

I) формирование смеси, содержащей:

A) пиразол или производное пиразола,

Вариант осуществления 86. Способ по варианту осуществления 85, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

Вариант осуществления 87. Способ по варианту осуществления 85, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 88. Способ по варианту осуществления 85, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

Вариант осуществления 89. Способ по варианту осуществления 85, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от прибли зительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 90. Способ получения соединения формулы VII

где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

A) пиразол или производное пиразола,

B) сероорганическое соединение,

C) необязательно растворитель и

D) необязательно основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 91. Способ по варианту осуществления 90, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

Вариант осуществления 92. Способ по варианту осуществления 90, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 93. Способ по варианту осуществления 90, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

Вариант осуществления 94. Способ по варианту осуществления 90, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 95. Способ получения соединения формулы VIII

-чг (формула VIII), где R14 выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

каждый из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ представляет собой галоген, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VII

- 18 046889

B) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 96. Способ по варианту осуществления 95, где галогенирующий реагент включает

А) реагент, выбранный из бромоводорода, брома, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, бромида натрия, бромида калия, 1,2-дибромтетрахлорэтана и их комбинаций; и

В) необязательно перекись водорода.

Вариант осуществления 97. Способ по варианту осуществления 90, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 98. Способ по варианту осуществления 95, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Г риньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 99. Способ по варианту осуществления 98, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 100. Способ по варианту осуществления 98, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 101. Способ по варианту осуществления 100, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.

Вариант осуществления 102. Способ по варианту осуществления 95, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Вариант осуществления 103. Способ по варианту осуществления 102, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

Вариант осуществления 104. Способ по варианту осуществления 95, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

A) пиразол или производное пиразола,

B) сероорганическое соединение,

C) необязательно растворитель и

D) необязательно основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 105. Способ по варианту осуществления 104, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

Вариант осуществления 106. Способ по варианту осуществления 104, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 107. Способ по варианту осуществления 104, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

Вариант осуществления 108. Способ по варианту осуществления 104, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

- 19 046889

Вариант осуществления 109. Способ получения соединения формулы V

(формула V), где каждый из R5-R₁₀ независимо выбран из водорода и галогена; и R₁₂ выбран из простого эфира, сложного эфира и нитрила, при этом способ включает:

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы III

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы II

(формула II), где каждый из R4, R5 и R₆ независимо выбран из водорода и галогена;

ia) формирование смеси, содержащей:

аа) соединение формулы VIII

- 20 046889 где R14 выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

ВВ) соединение формулы IV

Re

СС) растворитель;

DD) неорганическое основание и

ЕЕ) необязательно добавку; и

IIA) обеспечение реакции в смеси;

b) растворитель;

c) органическое соединение;

d) соединение, содержащее металл, и

Вариант осуществления 110. Способ по варианту осуществления 109, где соединен,ие содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 111. Способ по варианту осуществления 110, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 112. Способ по варианту осуществления 111, где реагент Гриньяра представляет собой iPr₂NMgCl.

Вариант осуществления 113. Способ по варианту осуществления 110, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 114. Способ по варианту осуществления 109, где растворитель b) выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 115. Способ по варианту осуществления 114, где растворитель b) представляет собой THF.

Вариант осуществления 116. Способ по варианту осуществления 109, где органическое соединение выбрано из диметилкарбоната, ^№диметилацетамида и их комбинаций.

Вариант осуществления 117. Способ по варианту осуществления 109, где органическое соединение представляет собой диметилкарбонат.

Вариант осуществления 118. Способ по варианту осуществления 109, где стадию ii) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С.

Вариант осуществления 119. Способ по варианту осуществления 118, где стадию ii) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.

Вариант осуществления 120. Способ по варианту осуществления 109, где каждый из R5 и R6 формулы III независимо представляет собой водород.

Вариант осуществления 121. Способ по варианту осуществления 109, где неорганическое основание DD) выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 122. Способ по варианту осуществления 109, где растворитель СС) выбран из толуола, ^^диметилформамида, Ц^диметилацетамида, №метил-2-пирролидона, ацетонитрила и их комбинаций.

Вариант осуществления 123. Способ по варианту осуществления 109, где добавка ЕЕ) выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.

Вариант осуществления 124. Способ по варианту осуществления 123, где катализатор фазового переноса выбран из бутиламмония хлорида, тетрабутиламмония бромида, аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций.

- 21 046889

Вариант осуществления 125. Способ по варианту осуществления 109, где стадию IIA) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 200°С.

Вариант осуществления 126. Способ по варианту осуществления 109, где растворитель bb) выбран из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 127. Способ по варианту осуществления 109, где неорганическое основание cc) выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 128. Способ по варианту осуществления 109, где стадию iia) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 129. Способ по варианту осуществления 109, где соединение формулы VIII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VII

B) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 130. Способ по варианту осуществления 129, где галогенирующий реагент включает:

B) необязательно перекись водорода.

Вариант осуществления 131. Способ по варианту осуществления 129, где растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 132. Способ по варианту осуществления 129, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 133. Способ по варианту осуществления 132, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 134. Способ по варианту осуществления 132, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 135. Способ по варианту осуществления 134, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.

Вариант осуществления 136. Способ по варианту осуществления 129, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Вариант осуществления 137. Способ по варианту осуществления 136, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

Вариант осуществления 138. Способ по варианту осуществления 129, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

A) пиразол или производное пиразола,

B) сероорганическое соединение,

C) необязательно растворитель и

D) необязательно основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 139. Способ по варианту осуществления 138, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

- 22 046889

Вариант осуществления 140. Способ по варианту осуществления 138, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 141. Способ по варианту осуществления 138, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

Вариант осуществления 142. Способ по варианту осуществления 138, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 143. Способ получения соединения формулы III

где R4 представляет собой водород; и каждый из R₅-R₁₀ независимо выбран из водорода и галогена, при этом способ включает:

i) формирование смеси, содержащей: а) соединение формулы II

Н (формула II), где каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо выбран из водорода и галогена;

где по меньшей мере один из R4, R₅ и R6 представляет собой водород; и где соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим:

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы VIII

ВВ) растворитель и

СС) неорганическое основание; и

IIa) обеспечение реакции в смеси;

b) соединение формулы IV

- 23 046889

с) растворитель;

d) неорганическое основание и

Вариант осуществления 144. Способ по варианту осуществления 143, где каждый из R5 и R6 формулы III независимо представляет собой водород.

Вариант осуществления 145. Способ по варианту осуществления 143, где неорганическое основание d) выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 146. Способ по варианту осуществления 143, где растворитель с) выбран из толуола, Н^диметилформамида, Н^диметилацетамида, №метил-2-пирролидона, ацетонитрила и их комбинаций.

Вариант осуществления 147. Способ по варианту осуществления 143, где добавка е) выбрана из йодида калия, катализатора фазового переноса и их комбинаций.

Вариант осуществления 148. Способ по варианту осуществления 147, где катализатор фазового переноса выбран из бутиламмония хлорида, тетрабутиламмония бромида, аликват-336, 18-краун-6 и их комбинаций.

Вариант осуществления 149. Способ по варианту осуществления 143, где стадию ii) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 200°С.

Вариант осуществления 150. Способ по варианту осуществления 143, где растворитель ВВ) выбран из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 151. Способ по варианту осуществления 143, где неорганическое основание СС) выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 152. Способ по варианту осуществления 143, где стадию Па) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 153. Способ по варианту осуществления 143, где соединение формулы VIII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VII

О

R₁₄ ——-S---N

Ii \-^J θ (формула VII), где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

B) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 154. Способ по варианту осуществления 153, где галогенирующий реагент включает:

B) необязательно перекись водорода.

Вариант осуществления 155. Способ по варианту осуществления 153, где растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 156. Способ по варианту осуществления 153, где соединение, содержащее

- 24 046889 металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 157. Способ по варианту осуществления 156, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 158. Способ по варианту осуществления 156, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 159. Способ по варианту осуществления 158, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.

Вариант осуществления 160. Способ по варианту осуществления 153, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Вариант осуществления 161. Способ по варианту осуществления 160, где стадию способа, на которой осуществляют реакцию смеси, наблюдают при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

Вариант осуществления 162. Способ по варианту осуществления 153, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

A) пиразол или производное пиразола,

B) сероорганическое соединение,

C) необязательно растворитель и

D) необязательно основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 163. Способ по варианту осуществления 162, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

Вариант осуществления 164. Способ по варианту осуществления 162, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 165. Способ по варианту осуществления 162, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

Вариант осуществления 166. Способ по варианту осуществления 162, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 167. Способ получения соединения формулы II-А

Н (формула II-А), где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R₄, R₅ и R6 независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R₄, R₅ и R6 представляет собой водород, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VIII

В) растворитель и

С) неорганическое основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 168. Способ по варианту осуществления 167, где растворитель выбран из

- 25 046889

THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 169. Способ по варианту осуществления 167, где неорганическое основание выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и их комбинаций.

Вариант осуществления 170. Способ по варианту осуществления 167, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 171. Способ по п.167, где М выбран из лития, натрия, калия, кальция и магния.

Вариант осуществления 172. Способ по варианту осуществления 167, где соединение формулы VIII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VII

О

JL /^ι

У ⁰ (формула VII), где R₁₄ выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоцикла и замещенного или незамещенного гетероцикла;

B) галогенирующий реагент;

C) растворитель и

D) соединение, содержащее металл; и II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 173. Способ по варианту осуществления 172, где галогенирующий реагент включает:

B) необязательно перекись водорода.

Вариант осуществления 174. Способ по варианту осуществления 172, где растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций.

Вариант осуществления 175. Способ по варианту осуществления 172, где соединение, содержащее металл, выбрано из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения.

Вариант осуществления 176. Способ по варианту осуществления 172, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

Вариант осуществления 177. Способ по варианту осуществления 172, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

Вариант осуществления 178. Способ по варианту осуществления 177, где литийсодержащее соединение представляет собой nBuLi.

Вариант осуществления 179. Способ по варианту осуществления 172, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Вариант осуществления 180. Способ по варианту осуществления 179, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

Вариант осуществления 181. Способ по варианту осуществления 172, где соединение формулы VII получают в соответствии со способом, включающим:

I) формирование смеси, содержащей:

A) пиразол или производное пиразола,

B) сероорганическое соединение,

C) необязательно растворитель и

D) необязательно основание; и

II) обеспечение реакции в смеси.

Вариант осуществления 182. Способ по варианту осуществления 181, где сероорганическое соединение выбрано из бензолсульфонилхлорида, 4-метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4-этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций.

Вариант осуществления 183. Способ по варианту осуществления 181, где растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов и их комбинаций.

Вариант осуществления 184. Способ по варианту осуществления 181, где основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций.

- 26 046889

Вариант осуществления 185. Способ по варианту осуществления 181, где стадию способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С.

Вариант осуществления 186. Соединение формулы II-А

(формула II-А), где М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов; каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо выбран из водорода и галогена; и где по меньшей мере один из R4, R₅ и R₆ представляет собой водород.

Вариант осуществления 187. Соединение по варианту осуществления 186, где соединение представляет собой

В одном аспекте соединение формулы VI получено в соответствии со способом, представленным на схеме 1. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

Схема 1.

В одном аспекте соединение формулы VI получено в соответствии со способом, представленным на схеме 2. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

Схема 2.

В одном аспекте 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота получена в соответствии со способом, представленным на схеме 3.

Схема 3.

В одном аспекте 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота получена в соответствии со способом, представленным на схеме 4.

Схема 4.

В одном аспекте соединение формулы VII получено в соответствии со способом, представленным на схеме 9. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

- 27 046889

Схема 9.

Данный аспект предусматривает обеспечение реакции пиразола с реагентом для введения защитной группы необязательно в присутствии основания и необязательно в органическом растворителе. В одном варианте осуществления реагент для введения защитной группы выбран из бензолсульфонилхлорида, 4метилбензолсульфонилхлорида, 3-метилбензолсульфонилхлорида, 2-метилбензолсульфонилхлорида, 4этилбензолсульфонилхлорида и их комбинаций. В другом варианте осуществления реагент для введения защитной группы представляет собой бензолсульфонилхлорид. В одном варианте осуществления органический растворитель выбран из толуола, ксилола, гептанов или их комбинаций. В другом варианте осуществления органический растворитель представляет собой толуол. В одном варианте осуществления основание выбрано из органического основания и неорганического основания. В другом варианте осуществления основание выбрано из пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, раствора гидроксида натрия, порошкообразного ацетата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления основание отсутствует. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 90°С.

В одном аспекте соединение формулы VIII получено в соответствии со способом, представленным на схеме 10. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

Схема 10.

Данный аспект предусматривает обеспечение реакции соединения формулы VII с галогенирующим реагентом в органическом растворителе в присутствии основного реагента. В одном варианте осуществления галогенирующий реагент выбран из Br₂, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5диметилгилгидантоина, 1,2-дибромтетрахлорэтана (DBTCE) и их комбинаций. В другом варианте осуществления галогенирующий реагент представляет собой Br₂. В одном варианте осуществления органический растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой THF. В одном варианте осуществления основный реагент выбран из LDA, nBuLi, iP^NMgCl, iP^NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций. В другом варианте осуществления основание представляет собой nBuLi. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно -65°С до приблизительно -50°С.

В одном аспекте соединение формулы II получено в соответствии со способом, представленным на схеме 11. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

Схема 11.

Данный аспект предусматривает обеспечение реакции соединения формулы VIII с органическим растворителем в присутствии неорганического основания. В одном варианте осуществления растворитель выбран из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой толуол. В одном варианте осуществления неорганическое основание выбрано из NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 и их комбинаций. В другом варианте осуществления неорганическое основание представляет собой NaOH. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 120°С.

В одном аспекте соединение формулы II-А получено в соответствии со способом, представленным на схеме 12. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

- 28 046889

Схема 12.

R

ill-Ai

В одном варианте осуществления соединение формулы II-А представляет собой соль металла формулы II. В одном варианте осуществления связь между М и N представляет собой ионную связь. В одном варианте осуществления М выбран из щелочных металлов и щелочно-земельных металлов. В одном варианте осуществления М выбран из лития, натрия и калия. В другом варианте осуществления М представляет собой натрий. В другом варианте осуществления М выбран из кальция и магния.

В одном варианте осуществления соединение формулы II-А представляет собой

Вг

N_

Данный аспект предусматривает обеспечение реакции соединения формулы VIII с органическим растворителем в присутствии неорганического основания. В одном варианте осуществления растворитель выбран из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой толуол. В одном варианте осуществления неорганическое основание выбрано из NaOH, KOH, Na₂CO3, K₂CO3 и их комбинаций. В другом варианте осуществления неорганическое основание представляет собой NaOH. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 150°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 120°С.

В одном аспекте соединение формулы III получено в соответствии со способом, представленным на схеме 13. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

Схема 13.

run

Данный аспект предусматривает смешивание соединения формулы II с соединением формулы IV в растворителе в присутствии неорганического основания и необязательно добавки. В одном варианте осуществления неорганическое основание выбрано из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций. В одном варианте осуществления растворитель выбран из толуола, Н^диметилформамида (DMF), Н^диметилацетамида (DMAc), \-метил-2пирролидона (NMP), ацетонитрила и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой толуол. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 200°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 130°С до приблизительно 180°С. В другом варианте осуществления температура находится в диапазоне от приблизительно 145°С до приблизительно 160°С.

В одном аспекте соединение формулы VI получено в соответствии со способом, представленным на схеме 14. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

- 29 046889

Схема 14.

Данный аспект предусматривает смешивание соединения формулы III с СО₂ в растворителе в присутствии основного реагента и необязательно добавки. В одном варианте осуществления основный реагент выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, LDA, nBuLi, iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций. В другом варианте осуществления основный реагент представляет собой iPr₂NMgCl. В одном варианте осуществления растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой THF. В одном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С. В другом варианте осуществления температура находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.

В одном аспекте соединение формулы V получено в соответствии со способом, представленным на схеме 15. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

Схема 15.

Данный аспект предусматривает смешивание соединения формулы III с диметилкарбонатом (DMC) в растворителе в присутствии основного реагента и необязательно добавки. В одном варианте осуществления органический основный реагент выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, LDA, nBuLi, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций. В другом варианте осуществления органическое основание представляет собой iPr2NMgCl. В одном варианте осуществления растворитель выбран из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой THF. В одном варианте осуществления, температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С. В другом варианте осуществления температура находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 30°С.

В одном аспекте соединение формулы VI получено в соответствии со способом, представленным на схеме 16. R-группы являются такими, как определено в любом месте в данном описании.

Схема 16.

Данный аспект предусматривает обеспечение реакции соединения формулы V с водным раствором гидроксида металла. В одном варианте осуществления гидроксид металла выбран из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла и их комбинаций. В одном варианте осуществления гидроксид щелочного металла выбран из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и их комбинаций. В одном варианте осуществления гидроксид щелочноземельного металла выбран из гидроксида кальция, гидроксида бария и их комбинаций. В другом варианте осуществления гидроксид металла представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия. В одном варианте осуществления тем

- 30 046889 пература реакции находится в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 90°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 60°С до приблизительно 80°С. В другом варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне от приблизительно 40°С до приблизительно 70°С.

Примеры

Без дополнительного уточнения считается, что специалист в данной области с помощью вышеприведенного описания может реализовать настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Поэтому следующие примеры следует рассматривать исключительно как иллюстративные и абсолютно не ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Исходный материал для следующих примеров не обязательно должен быть приготовлен посредством определенного подготовительного цикла, процедура которого описана в других примерах. Также следует понимать, что любой численный диапазон, приведенный в данном документе, включает все значения в диапазоне от нижнего значения до верхнего значения. Например, если диапазон указан как 10-50, то предполагается, что такие значения, как 12-30, 20-40 или 30-50 и т.д., в явной форме перечислены в этой спецификации. Это только примеры того, что указано конкретно, и все возможные комбинации числовых значений между перечисленными наименьшим значением и наибольшим значением включительно должны рассматриваться как явно указанные в данной заявке.

Пример 1. Реакция для добавления защитной группы.

В 150 г толуола растворяли 50 г пиразола, а затем вносили 29,6 г NaOH и вносили 136 г бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до 25°С. Вносили 100 г 5% NaHCO₃ и перемешивали смесь в течение 1 ч, а затем органический слой отделяли и перегоняли с получением 147 г Bz-защищенного пиразола в качестве продукта.

Пример 2. Галогенирование.

г Bz-защищенного пиразола растворяли в 500 г сухого THF и данную смесь охлаждали до -50°С. После этого добавляли по каплям 132 мл BuLi (2,5 М в гексане) при температуре ниже -50°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч и затем добавляли по каплям 73,6 г обезвоженного Br₂ при -50°С. После добавления реакцию гасили с помощью 15% НОАс и органический слой собирали и перегоняли с получением 64 г 5-бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пиразола.

Пример 3. Удаление защитной группы.

5-Бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пиразол растворяли в толуоле и вносили 22 г NaOH. После этого реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем удаляли воду путем азеотропной перегонки. Затем смесь охлаждали до 25°С и применяли для последующих стадий.

Пример 4. Реакция сочетания.

Обеспечивали реакцию 11,5 г 3-бром-Ш-пиразола и 14,7 г 40% раствора NaOH в присутствии толуола и при температуре от 150 до 160°С. Удаляли воду путем азеотропной перегонки при температуре кипения с получением соответствующей натриевой соли 3-бром-Ш-пиразола. Затем добавляли толуол и 13,5 г 2,3-дихлорпиридина и обеспечивали реакцию в смеси при 150-160°С. После реакции реакционную смесь гасили водой и отделяли органический слой. Органический слой затем промывали водой и концентрировали под вакуумом при температуре 40-45°С с получением 2-(3-бром-Ш-пиразол-1-ил)-3хлорпиридина в виде твердого вещества.

Пример 5. Реакция в присутствии реагента Гриньяра.

г 2-(3-бром-Ш-пиразол-1-ил)-3-хлорпиридина растворяли в THF, затем при 0°С добавляли iPr₂NMgCl (in situ MeMgCl и iPr₂NH) с получением соответствующей магниевой соли 2-(3-бром-1Нпиразол-1-ил)-3-хлорпиридина. Через 2,5 ч добавляли по каплям 52,0 г DMC при комнатной температуре в течение 6 ч. Температуру реакции контролировали на уровне 20-40°С. После реакции THF и DMC отгоняли при пониженном давлении и затем реакционную смесь гасили водой. После этого добавляли толуол. После разделения и концентрирования получали 36,7 г метил-3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-Шпиразол-5-карбоксилата высокой чистоты (90%, LC Area).

Пример 6. Гидролиз.

В колбу вносили 30 г метил-3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата и раствор каустической соды в 90 г толуола при 85°С. Смесь поддерживали при температуре 80-85°С в течение 2 ч до завершения реакции. Водную фазу дважды промывали толуолом. Для регулирования рН до приблизительно 1 использовали разбавленный раствор H2SO4. После фильтрования и высушивания получали 26,5 г 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (97%, LC Area).

Пример 7. Карбоксилирование.

г 2-(3-бром-Ш-пиразол-1-ил)-3-хлорпиридина растворяли в THF и затем добавляли iPr₂NMgCl, получаемый in situ путем раздельного добавления MeMgCl и iPr₂NH, при 0°С с получением соответствующей магниевой соли 2-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорпиридина. Через 2,5 ч добавляли газообразный СО2 при комнатной температуре в течение 1 ч. Температуру реакции контролировали на уровне 2040°С. После реакции THF отгоняли при пониженном давлении и затем реакционную смесь гасили водой. После этого добавляли толуол. После разделения и концентрирования получали 30,0 г 5-бром-2-(3хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты высокой чистоты (95%, LC Area).

- 31 046889

В данном письменном описании примеры используются для иллюстрации настоящего изобретения, включая наилучший вариант, а также для того, чтобы предоставить возможность любому специалисту в данной области реализовать настоящее изобретение на практике, включая создание и использование любых устройств или систем и выполнение любых предусмотренных способов. Объем патентоспособности настоящего изобретения определен формулой изобретения и может включать другие примеры, которые представляются возможными специалистам в данной области техники. Предполагается, что такие другие примеры находятся в пределах объема формулы изобретения, если они имеют структурные элементы, которые не отличаются от буквальной формулировки формулы изобретения, или если они включают эквивалентные структурные элементы с незначительными отличиями от буквальной формулировки формулы изобретения.

Claims

1. Способ получения соединения формулы VI

R₁₃ представляет собой органическую кислоту, при этом способ включает:

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы V

Rs Re

R12 представляет собой сложный эфир и где соединение формулы V получают в соответствии со способом, включающим:

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы III

- 32 046889

каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена и где соединение формулы III получают путем смешивания соединения формулы II с соединением формулы IV в растворителе в присутствии неорганического основания, выбранного из порошкообразного гидроксида натрия, порошкообразного гидроксида калия, карбоната калия, фосфата калия, порошкообразного метоксида натрия, порошкообразного трет-бутоксида калия и их комбинаций;

где соединение формулы II имеет структуру

R& Re

Н (формула II), где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена; по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород и соединение формулы IV имеет структуру

где каждый из R7-R11 независимо выбран из водорода и галогена и соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим: ia) формирование смеси, содержащей:

аа) соединение формулы VIII, где

(Формула VIII)

R14 выбран из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного карбоцикла, замещенного или незамещенного гетероцикла;

bb) растворитель; и сс) неорганическое основание; и iia) проведение реакции с полученной смесью;

b) растворитель, выбранный из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций;

- 33 046889

c) органическое соединение, выбранное из диметилкарбоната, Ν,Ν-диметиацетамида и их комбина ций;

d) соединение, включающее металл, выбранное из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения; и ii) реакция смеси при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 60°С; и

В) гидроксид металла, выбранный из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла и их комбинаций; и

II) реакция смеси при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 90°С.

2. Способ по п.1, где соединение формулы III получают в соответствии со способом, включающим:

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы II,

ВВ) соединение формулы IV,

СС) растворитель;

DD) неорганическое основание и

IIA) обеспечение реакции в смеси.

3. Способ по п.1, где гидроксид щелочного металла выбран из гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия.

4. Способ по п.1, где гидроксид щелочноземельного металла выбран из гидроксида кальция и гидроксида бария.

5. Способ по п.1, где реагент Гриньяра выбран из MeMgCl, iPrMgCl, iPrMgBr, EtMgCl, iPr₂NMgCl, iPr₂NMgBr, Et₂NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl-LiCl, iPr₂NMgCl-LiCl, iPr₂NMgBr-LiCl и их комбинаций.

6. Способ по п.5, где реагент Гриньяра представляет собой iPr₂NMgCl.

7. Способ по п.1, где литийсодержащее соединение выбрано из LDA, nBuLi и их комбинаций.

8. Способ по п.1, где растворитель b) представляет собой THF.

9. Способ по п.1, где органическое соединение представляет собой диметилкарбонат.

10. Способ по п.1, где стадию ii) способа, на которой обеспечивают реакцию в смеси, проводят при температуре реакции, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 30°С.

11. Способ по п.1, где каждый из R₅ и R₆ формулы III независимо представляет собой водород.

12. Способ получения соединения формулы VI (формула VI), где каждый из R₅-R1o независимо выбран из водорода и галогена и

I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы III

- 34 046889

где R₄ представляет собой водород;

каждый из R5-R10 независимо выбран из водорода и галогена и где соединение формулы III получают в соответствии со способом, включающим:

i) формирование смеси, содержащей:

а) соединение формулы II

где каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена;

по меньшей мере один из R4, R5 и R₆ представляет собой водород и соединение формулы II получают в соответствии со способом, включающим:

IA) формирование смеси, содержащей:

АА) соединение формулы VIII

ВВ) растворитель, выбранный из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций; и

СС) неорганическое основание, выбранное из NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 и их комбинаций; и

IIa) обеспечение реакции в смеси при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 150°С;

b) соединение формулы IV

c) растворитель;

d) неорганическое основание и ii) обеспечение реакции в смеси;

- 35 046889

B) карбонилсодержащее соединение, выбранное из диметилкарбоната, Ν,Ν-диметилацетамида, диоксида углерода и их комбинаций;

C) растворитель, выбранный из THF, толуола, 1,4-диоксана, Me-THF и их комбинаций;

D) соединение, содержащее металл, выбранное из реагента Гриньяра и литийсодержащего соединения; и

II) обеспечение реакции в смеси при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 30°С.

13. Способ получения соединения формулы II

Re

Н (формула II), где каждый из R₄, R5 и R6 независимо выбран из водорода и галогена и по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой водород, при этом способ включает: I) формирование смеси, содержащей:

А) соединение формулы VIII

каждый из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбран из водорода и галогена и где по меньшей мере один из R₁₅, R₁₆ и R₁₇ представляет собой галоген;

B) растворитель, выбранный из THF, толуола, гептанов, Me-THF и их комбинаций; и

C) неорганическое основание, выбранное из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и их комбинаций; и

II) обеспечение реакции в смеси.