KR20090088428A - 2-아미노-5-시아노벤조산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

에테르와 니트릴로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 용매와 하기 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 촉매적 유효량의 팔라듐 착물의 존재 하에서 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 개시된다.
[화학식 1]
Figure 112009040148101-PCT00031
[화학식 2]
Figure 112009040148101-PCT00032
[화학식 3]
M1CN
[화학식 4]
P(R5)(R6)R7
(여기서, R1은 NHR3 또는 OR4이며; R2는 CH3 또는 Cl이고; R3은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며; R4는 H 또는 C1-C4 알킬이고; M1은 알칼리 금속이며; R5, R6 및 R7은 명세서에서 정의되되; 단 R2가 Cl이면, X는 Br임). 또한, 전술한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 이용하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법이 개시되며, 여기서 R14, R15, R16 및 Z는 명세서에서 정의된 바와 같다:
[화학식 5]
Figure 112009040148101-PCT00033
2-아미노-5-시아노벤조산, 유도체, 유기 용매, 촉매, 팔라듐, 착물

Description

2-아미노-5-시아노벤조산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 2-AMINO-5-CYANOBENZOIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 3-치환 2-아미노-5-시아노벤조산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
소정의 2-아미노-5-시아노벤조산의 제조 및 상응하는 살충성 시아노안트라닐릭 다이아미드의 제조에 있어서의 중간체로서의 그의 유용성이 개시되었다(예를 들어, 국제특허 공개 WO 2004/067528호의 도식 9; 국제특허 공개 WO 2006/068669호의 도식 9 및 실시예 2, 단계 A; 및 국제특허 공개 WO 2006/062978호의 도식 15 및 실시예 6, 단계 B 참조).
문헌[Maligres et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193]은 Pd 촉매 및 Zn(CN)2를 이용한 브로마이드 치환을 통한 방향족 시안화 방법을 개시한다. 국제특허 공개 WO 2006/062978호는 실시예 6, 단계 B에서 용매로서 N,N-다이메틸포름아미드(DMF) 중 Zn(CN)2를 이용한 팔라듐-촉매된 시안화에 의한 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드의 제조를 개시한다. DMF는 고비등점의 수용성 용매이기 때문에, 이것은 쉽게 재생되지 않는다.
더욱이, 시안화칼륨 또는 시안화나트륨과 같은, 알칼리 금속 시안화물을 이용한 시안화는 비용이 덜 들며 최종 생성물의 정제를 간단하게 한다. 그러나, 이들 염은 금속 촉매를 불활성화시킬 가능성이 더 크며 또한 촉매와 용매의 선택에 더 민감하다. 따라서 Zn(CN)2는 팔라듐-촉매된 시안화에 있어서 가장 일반적으로 사용되는 금속 시안화물이다. 대신 시안화칼륨의 사용을 보고한 문헌은 문헌[Sundermeier et al., Chem. Eur. J. 2003, 9 (8), 1828-36]이며, 상기 문헌은 고온에서 그리고 공촉매로서 적어도 20 ㏖%의 아민의 존재 하에서 Pd 촉매와 KCN을 이용한 소정의 클로로아렌의 시안화를 개시한다.
2-아미노-5-시아노벤조산 유도체를 제조하기 위하여 Cl 및 Br 치환 둘 모두를 수행할 수 있으며, 고온 또는 반응-촉진 공촉매를 필요로 하지 않으며, 쉽게 재생되는 용매를 사용하며 중금속을 함유하지 않은 시안화제를 사용하는 다목적 시안화 방법에 대한 필요성이 남아있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1:
Figure 112009040148101-PCT00001
(여기서,
R1은 NHR3 또는 OR4이며;
R2는 Cl 또는 CH3이고;
R3은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며;
R4는 H 또는 C1-C4알킬임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며,
본 방법은 (3) 에테르 및 니트릴로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 용매와 (4) 하기 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐 착물의 촉매적 유효량의 존재 하에서, (1) 하기 화학식 2의 화합물을 (2) 하기 화학식 3의 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009040148101-PCT00002
(여기서, X는 Br 또는 Cl임)
M1CN
(여기서, M1은 알칼리 금속임)
P(R5)(R6)R7
(여기서,
R5는 C3-C10 2차 알킬, C4-C10 3차 알킬, 네오펜틸, C3-C8 사이클로알킬, 페닐 또는 -L-P(R6)R7이며;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 tert-부틸, 1-아다만틸 또는 페닐이고;
L은 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 1,1'-페로센다이일이되;
단, R2가 Cl이면, X는 Br이며; X가 Cl이면, R5, R6 및 R7은 각각 tert-부틸임).
본 발명은 화학식 1의 화합물을 이용하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 또한 제공한다:
Figure 112009040148101-PCT00003
(여기서,
R2는 Cl 또는 CH3이며;
R3은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이고;
Z는 CR17 또는 N이며;
R14는 Cl, Br, CF3, OCF2H 또는 OCH2CF3이고;
R15는 F, Cl 또는 Br이며;
R16은 H, F 또는 Cl이고;
R17은 H, F, Cl 또는 Br임).
본 방법은 상기에 개시된 방법에 의해 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는", "갖는다", "갖는", "포함되어 있다" 또는 "포함되어 있는" 이라는 용어 또는 이들의 임의의 다른 변형은 배타적이지 않은 포함을 커버하고자 한다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다. 더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B 둘 모두가 참 (또는 존재함).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우(즉, 발생)의 수를 고려하면 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 판독되어야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방법" 및 "공정"은 동의어이다. 예를 들어, "제조 방법"은 "제조 공정"과 동일한 것을 의미한다. 또한, 방법 또는 공정을 설명하는 맥락에서, 용어 "접촉"은 용어 "조합"과 동의어이다. 표현 "적어도 하나"는 "하나 이상"과 동일한 것을 의미한다.
상기 설명에서, 용어 "알킬"은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸 이성체를 포함한다. 달리 특정되지 않으면, "알킬"은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. "2차 알킬"은 분자의 나머지에 알킬기를 연결하는 탄소 원자가 알킬기 내의 2개 및 단지 2개의 다른 탄소 원자에 결합되는 알킬기를 말한다. "3차 알킬"은 분자의 나머지에 알킬기를 연결하는 탄소 원자가 알킬기 내의 3개의 다른 탄소 원자에 결합되는 알킬기를 말한다. 2차 알킬 및 3차 알킬기 둘 모두는 또한 분자의 나머지에 이 기를 연결하는 탄소 원자 외의 탄소 원자에서 분지될 수 있다. "사이클로알킬"은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Ph"는 페닐의 약어이다.
탄소계 라디칼은 단일 결합을 통해 화학 구조의 나머지에 라디칼을 연결하는 탄소 원자를 포함하는 1가 분자 성분을 말한다. 탄소계 라디칼은 선택적으로 포화, 불포화 및 방향족 기, 쇄, 고리 및 고리 시스템, 및 헤테로원자를 포함할 수 있다. 탄소계 라디칼은 크기가 조금도 특별하게 한정되지 않지만, 본 발명의 맥락에서 상기 라디칼은 전형적으로 1 내지 16개의 탄소 원자 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 탄소계 라디칼은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 및 페닐 - C1-C3 알킬, 할로겐 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨 - 로부터 선택됨을 주목한다.
화학식 4의 3차 포스핀과 관련하여 용어 "한자리(monodentate)"는 3차 포스핀이 한자리 리간드임(즉, R5가 -L-P(R6)R7 이외의 것임)을 의미한다.
본 명세서에서 언급될 때, 용어 "카르복실산"은 적어도 하나의 카르복실산 작용기(즉, -C(O)OH)를 포함하는 유기 화학 화합물을 의미한다. 용어 "카르복실산"은 화합물 탄산(즉, HOC(O)OH)을 포함하지 않는다. 카르복실산은 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 클로로아세트산, 벤조산, 말레산, 및 시트르산을 포함한다. 용어 "유효 pKa"는 카르복실산 작용기의 pKa를 말하거나, 또는 만일 당해 화합물이 하나보다 많은 카르복실산 작용기를 가진다면, "유효 pKa"는 가장 산성인 카르복실산 작용기의 pKa를 말한다. 본 명세서에서 언급될 때, 반응 혼합물과 같은 비수성 물질 또는 혼합물의 "유효 pH"는 이 물질 또는 혼합물의 분취물을 약 5 내지 20 부피의 물과 혼합하고 이어서 생성된 수성 혼합물의 pH를 (예를 들어, pH 미터로) 측정하여 결정한다. 본 명세서에서 언급될 때, "사실상 무수" 물질은 물질이 약 1 중량% 이하의 물을 함유함을 의미한다. 화학명 "이사토익산 무수물"은 현재의 화학 적요 색인 명칭 "2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온"에 해당하는 다른 명칭이다.
본 명세서에서 일부 경우에 비는 단일 숫자로 언급되며, 이 수는 수 1에 대한 것으로서, 예를 들어, 4의 비는 4:1을 의미한다.
본 발명의 실시 형태들은 하기를 포함한다:
실시 형태 A1. 시약 (3)(즉, 에테르와 니트릴로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 용매)과 시약 (4)(즉, 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐 착물)의 존재 하에서 시약 (1)(즉, 화학식 2의 화합물)을 시약 (2)(즉, 화학식 3의 적어도 하나의 화합물)와 접촉시키는 단계를 포함하는, 발명의 개요에서 개시된 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시 형태 A2. 팔라듐 착물이 동일계(in situ)에서 생성되는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A3. R5가 tert-부틸인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A4. 각각의 R6과 R7이 독립적으로 tert-부틸 또는 1-아다만틸인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A5. 각각의 R6과 R7 이 tert-부틸인 실시 형태 A4 의 방법.
실시 형태 A6. 팔라듐이 벤질-다이-1-아다만틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 다이-tert-부틸네오펜틸포스핀 및 트라이-tert-부틸포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 리간드와 착화된 것인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A7. 용매가 테트라하이드로푸란, 다이옥산 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A8. 용매가 테트라하이드로푸란, 및 다이옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 실시 형태 A7의 방법.
실시 형태 A9. 용매가 테트라하이드로푸란을 포함하는 실시 형태 A8의 방법.
실시 형태 A10. 용매가 에테르를 포함하는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A11. 용매가 추가로 니트릴을 포함하는 실시 형태 A8, A9 또는 A10 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A12. 용매가 아세토니트릴을 포함하는 실시 형태 A11의 방법.
실시 형태 A13. 용매가 테트라하이드로푸란, 다이옥산 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 실시 형태 A7의 방법.
실시 형태 A14. 용매가 테트라하이드로푸란, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 실시 형태 A7의 방법.
실시 형태 A15. 용매가 추가로 크라운 에테르를 포함하는 실시 형태 A1, 또는 A7 내지 A14 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A16. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 약 0 내지 약 140℃의 온도에서 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A17. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 접촉시키는 실시 형태 A11의 방법.
실시 형태 A18. 0 내지 140℃의 온도에서 실시하는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A19. 20 내지 100℃의 온도에서 실시하는 실시 형태 A18의 방법.
실시 형태 A20. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 적어도 약 0℃의 온도에서 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A21. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 적어도 약 20℃의 온도에서 접촉시키는 실시 형태 A20의 방법.
실시 형태 A22. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 약 140℃ 이하의 온도에서 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A23. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 약 100℃ 이하의 온도에서 접촉시키는 실시 형태 A22의 방법.
실시 형태 A24. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 촉매 촉진제의 존재 하에서 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A25. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 아연 금속의 존재 하에서 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A26. 아연 금속의 존재 하에서 실시하는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A27. 아연 금속이 아연 분말 또는 분진 형태인 실시 형태 A25 또는 A26의 방법.
실시 형태 A28. 아연 금속을 활성화시키는 실시 형태 A25, A26 또는 A27의 방법.
실시 형태 A29. 시약 (1), 시약 (2), 시약 (3) 및 시약 (4)를 불활성 기체 하에서 접촉시키는 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A30. R1이 NHR3인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A31. R3이 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필메틸인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A32. R3이 메틸인 실시 형태 A31의 방법.
실시 형태 A33. R2가 메틸인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A34. M1이 Na 또는 K인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A35. 시약 (2)가 분말 형태인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 B1. 화학식 2의 화합물로부터 제조된 화학식 1의 화합물을 이용하여 화학식 5의 화합물을 제조하는, 발명의 개요에 개시된 방법.
실시 형태 B2. R1이 NHR3인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B3. Z가 N인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B4. R3이 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필메틸인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B5. R3이 메틸인 실시 형태 B4의 방법.
실시 형태 B6. R2가 메틸인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B7. R14가 Br인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B8. R15가 Cl인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B9. R16이 H인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B10. Z가 CH인 실시 형태 B1의 방법.
본 발명의 실시 형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있다.
하기 도식 1 내지 도식 8에서, 화학식 1 내지 화학식 12의 화합물에서 R1, R2, R3, R4, R14, R15, R16, R17, M1, X 및 Z의 정의는 달리 표시되지 않으면 발명의 개요에서 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 1a 내지 화학식 1c는 화학식 1의 다양한 하위세트이며, 화학식 1a 내지 화학식 1c의 모든 치환기는 화학식 1에 대하여 상기에 정의된 바와 같다.
도식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에서, 화학식 1의 화합물은 에테르와 니트릴로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 용매와 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 촉매적 유효량의 팔라듐 착물의 존재 하에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 적어도 하나의 알칼리 금속 시안화물과 접촉시킴으로써 제조된다.
도식 1
Figure 112009040148101-PCT00004
도식 1의 방법에서, 화학식 3의 화합물은 알칼리 금속, 바람직하게는 K, Na, Cs, 또는 Rb이며, 가장 전형적으로는 K 또는 Na인 M1을 포함한다. 반응의 화학량론은 적어도 1 몰 당량의 시안화물이 화학식 3의 화합물 또는 화합물들에 의해 제공될 것을 요구한다. 더 많은 양의 화학식 3의 화합물이 사용될 수 있지만, 그렇게 함에 있어서 특별한 이점은 없으며, 더 많은 양은 출발 물질 및 폐기물 처리 비용을 증가시킨다. 전형적으로 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물 또는 화합물들(즉, CN의 양)의 몰비는 약 1 내지 약 2, 더욱 전형적으로는 약 1 내지 약 1.5, 그리고 가장 전형적으로는 약 1 내지 약 1.3이다. 일부 경우에 화학식 3의 시안화물 대 화학식 2의 화합물의 최적의 몰비는 (이 몰비가 상기에 개시된 비 이내에 여전히 있지만) 화학식 3의 시안화물의 입자 크기에 따라 변한다. 예를 들어, 구매가능한 알칼리 금속 시안화물은 변하는 입자 크기 분포를 가진 불규칙적인 형상의 입자로 이루어질 수 있으며; 따라서 최적의 몰비는 때때로 더 작은 입자 크기의 물질을 사용하는 대신에 구매한 알칼리 금속 시안화물을 이용할 때 더 크다. 사용하기 전에 알칼리 금속 시안화물을 분쇄 또는 밀링하여 더 작은 입자 크기 물질을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시 형태에서 화학식 3의 화합물은 분말 형태로 사용된다. 일부 경우에는 반응 혼합물에 첨가하기 전에 분말로 분쇄되지 않은 알칼리 금속 시안화물을 사용함으로써 최상의 결과를 얻을 수 있다.
도식 1의 방법에서, 팔라듐 착물은 화학식 2의 화합물의 시안화를 촉매하여 화학식 1의 화합물을 형성하며, 따라서 팔라듐 착물은 팔라듐 촉매로 간주될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 팔라듐 착물은 팔라듐 원자가 배위 공유 결합을 통해 하나 이상의 리간드에 결합되는 배위 화합물이다. 전형적으로 팔라듐 원자는 형식적 0 또는 +2 산화 상태에 있으며, 사실상 산화 상태는 반응 과정 동안 0과 +2 사이를 순환하는 것으로 생각된다.
리간드와 배위 화학은 당업계에 잘 알려져 있으며, 문헌["Coordination Compounds", Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons., DOI: 10.1002/0471238961.0315151801180308.a01.pub2]에 개시된다. 리간드는 전형적으로 금속 원자에의 배위에 이용가능한 적어도 한 쌍의 전자를 가진 루이스 염기(Lewis base)이다. 일반적으로 리간드는 중성이거나 하전될 수 있으며, 단좌(unidentate), 이좌(bidentate) 또는 그 이상일 수 있다. 리간드는 전형적으로 금속 원자에의 배위에 이용가능한 자유 전자쌍을 가진 질소, 산소, 인, 황 또는 비소 원자를 포함하는 적어도 하나의 작용기를 갖는다.
본 발명에 따른 에테르 및 니트릴 용매 중 화학식 2의 화합물의 화학식 1로의 팔라듐-촉매된 시안화의 경우, 소정의 3차 포스핀은 촉매 작용을 제공하는 팔라듐 착물에서 리간드로서 특히 잘 작용하는 것으로 밝혀졌다. 이들 3차 포스핀은 일반적으로 하기 화학식 4로 기재된다:
[화학식 4]
P(R5)(R6)R7
(여기서,
R5는 C3-C10 2차 알킬, C4-C10 3차 알킬, 네오펜틸, C3-C8 사이클로알킬, 페닐 또는 -L-P(R6)R7이며;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 tert-부틸, 1-아다만틸 또는 페닐이고;
L은 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 1,1'-페로센다이일이다.
이들 3차 포스핀의 예에는 트라이페닐포스핀, 트리스(1,1-다이메틸에틸)포스핀 (트라이-tert-부틸포스핀으로도 불림), 비스(1,1-다이메틸에틸)(2,2-다이메틸프로필)포스핀 (다이-tert-부틸네오펜틸포스핀으로도 불림), 사이클로헥실비스(1,1-다이메틸에틸)포스핀 (다이-tert-부틸사이클로헥실포스핀으로도 불림), 비스(1,1-다이메틸에틸)페닐포스핀 (다이-tert-부틸페닐포스핀으로도 불림), 비스(1,1-다이메틸에틸)(1-메틸에틸)포스핀 (다이-tert-부틸아이소프로필포스핀으로도 불림), 1,1'-(1,4-부탄다이일)비스[1,1-다이페닐포스핀] (1,4-비스(다이페닐포스피노)부탄으로도 불림), 1,1'-(1,3-프로판다이일)비스[1,1-다이페닐포스핀] (1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판으로도 불림), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (dppf 또는 DPPF로 약칭함) 및 (페닐메틸)비스(트라이사이클로[3.3.1.13,7]데스-1-일)포스핀 (벤질-다이-1-아다만틸포스핀으로도 불림)이 포함된다.
더욱이, tert-부틸은 본 발명의 방법에 최대의 촉매 유효성을 갖는 팔라듐 착물을 제공하는 인 치환기인 것으로 밝혀졌다. 따라서 R5, R6 및 R7 중 적어도 하나, 그리고 더욱 바람직하게는 R5, R6 및 R7 중 적어도 두 개가 tert-부틸인 3차 포스핀 리간드가 바람직하다. 가장 바람직하게는, R5, R6 및 R7 각각은 tert-부틸이다 (즉, 트라이-tert-부틸포스핀). X가 Br 대신 Cl인 화학식 2의 화합물은 시안화에 훨씬 덜 반응성이므로, 트라이-tert-부틸포스핀은 X가 Cl일 때 본 발명을 위해 권장되는 유일한 3차 포스핀 리간드이다.
본 발명에 따른 팔라듐 착물은 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함해야 하며 추가로 다른 리간드 또한 포함할 수 있다. 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐 착물은 화학식 2와 3의 화합물과 용매를 함유한 반응 매질에 첨가될 수 있거나, 또는 팔라듐 착물이 동일계에서 형성될 수 있다. 팔라듐 착물은 팔라듐 공급원을 반응 매질 중에서 화학식 4의 3차 포스핀 리간드와 간단히 접촉시킴으로써 동일계에서 쉽게 제조된다. 미분화된 팔라듐 금속이 팔라듐 공급원을 제공할 수 있지만, 보다 전형적으로는 팔라듐 공급원은 팔라듐 염 또는 착물이다. 팔라듐 염의 예에는 할로겐화물, 예를 들어, 염화물, 질산염, 황산염, 아세트산염, 또는 그 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 광범위한 팔라듐 착물이 팔라듐 공급원으로 사용될 수 있지만, 구매가능한 착물인 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐 착물의 동일계 형성에 특히 편리하고 유용한 것으로 밝혀졌다. 화학식 4의 3차 포스핀 리간드는 비양성자화된 포스핀의 형태로 반응 매질에 첨가될 수 있지만, 흔히 이들은 테트라플루오로보레이트와 같은 포스포늄 염으로서 보다 쉽게 이용가능하며 취급된다. 비양성자화 포스핀은 에테르와 니트릴로부터 선택된 적어도 하나의 유기 용매를 포함하는 용매의 존재 하에서 염기와의 접촉에 의해 포스포늄염으로부터 유리될 수 있다. 알콕사이드, 예를 들어, 포타슘 tert-부톡사이드 및 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨을 비롯한 매우 다양한 염기가 사용될 수 있다.
화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐 착물은 에테르 및 니트릴 용매에서 알칼리 금속 시안화물을 이용하여 화학식 2의 화합물을 화학식 1의 화합물로 시안화하는 데 있어서 매우 효과적인 촉매인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 도식 1의 방법에서 팔라듐 착물의 촉매적 유효량은 상당히 작을 수 있으나 여전히 상당한 전환을 달성할 수 있다. 아연 금속과 같은 촉매 촉진제의 포함은 유용한 전환율을 보유하면서 팔라듐 착물의 양을 감소시킬 수 있다. 전형적으로 팔라듐 착물은 화학식 2의 화합물에 대하여 적어도 약 0.01 ㏖%의 Pd의 양으로 사용된다. 보다 전형적으로 팔라듐 착물은 화학식 2의 화합물에 대하여 적어도 약 0.1 ㏖%의 Pd의 양으로 사용된다. 팔라듐 착물의 양에 대한 상한치는 일차적으로 경제적 고려 사항에 의해 정해지지만, 전형적으로 팔라듐 착물의 양은 화학식 2의 화합물에 대하여 약 5 ㏖%의 Pd를 초과하지 않으며, 보다 전형적으로 그 양은 약 2 ㏖%를 초과하지 않는다. 원하는 전환율을 위한 팔라듐 착물의 최적량 및 3차 포스핀, 알칼리 금속 시안화물, 용매 및 다른 공정 조건의 선택은 간단한 실험에 의해 결정될 수 있다. 화학식 2의 화합물에 대한 약 1 ㏖%의 Pd의 팔라듐 착물의 양이 편리한 출발점일 수 있다.
화학식 4의 하나 이상의 3차 포스핀 대 팔라듐의 광범위한 몰비가 도식 1의 방법에서 사용될 수 있으나, 전형적으로 포스핀 대 팔라듐의 총 몰비는 약 0.5:1 내지 약 5:1이다. 보다 전형적으로 포스핀 대 팔라듐의 총 몰비는 약 0.8:1 내지 약 3:1이다. 팔라듐에 대한 한자리 3차 포스핀의 약 1:1의 총 몰비는 전형적으로 최대 약 85℃ 온도에서 도식 1의 방법에 따른 시안화에 있어서 최적의 촉매 활성을 제공하는 반면, 약 2:1의 비는 더 높은 온도에서 증가된 촉매 안정성을 제공한다. 화학식 2의 화합물에서, X가 Br인 본 발명의 방법에서 흔히 약 1:1의 몰비가 사용되며, 이것은 약 85℃ 미만의 온도에서 편리하게 신속한 속도로 시안화가 진행되도록 하는 반면, 한자리 3차 포스핀 대 팔라듐의 약 2:1의 몰비는 X가 Cl인 화학식 2의 화합물에서 사용되며, 이것은 전형적으로 편리하게 신속한 반응 속도를 위해 약 85℃ 초과의 온도를 요구한다. 포스핀 대 팔라듐의 최적 몰비는 간단한 실험에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 하나 이상의 촉매 촉진제의 존재 하에서 실시될 수 있다. 촉매 촉진제는 전형적으로 금속 아연 및 망간을 포함하는 합금(예를 들어, 망간-철 합금)을 비롯한 금속 아연 및 망간과 같은 환원제, 및 실란 환원제(예를 들어, 폴리메틸하이드로실록산)이다. 아연 금속은 본 발명의 방법에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 최대 표면적을 제공하기 위하여, 반응 매질 중의 아연 금속은 전형적으로 분말 또는 분진(예를 들어, 입자 직경 < 10 ㎛)의 형태이다. 아연 금속은 반응 매질에 첨가하기 전에 아연 금속 입자 상의 산화물 코팅을 제거하기 위하여 수성 산으로 처리하여 활성화할 수 있다. 그러나, 아연 금속 분말 또는 분진은 또한 사전 활성화 없이 사용될 수 있다. 아연 금속과 같은 촉매 촉진제는 본 발명의 방법에서 선택적이지만, 촉매 촉진제는 우수한 전환율을 유지하면서 팔라듐 착물의 양을 감소시키기 때문에, 반응 매질에 아연 금속과 같은 촉매 촉진제를 포함시키는 것은 특히 주목할만한 실시 형태이다. 특히 아연 금속이 선택적이며 큰 과량이 유해하지 않기 때문에, 매우 다양한 범위의 아연 대 팔라듐의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 아연 대 팔라듐의 몰비는 약 5:1 내지 약 50:1, 그리고 더욱 전형적으로는 약 10:1 내지 약 40:1 범위이다. 전형적으로 화학식 2의 화합물에 대한 아연의 몰량은 약 1 ㏖% 내지 약 50 ㏖%, 그리고 더욱 전형적으로는 약 2 ㏖% 내지 약 20 ㏖% 범위이다.
도식 1의 방법은 에테르와 니트릴(그 혼합물 포함)로부터 선택된 적어도 하나의 유기 용매를 포함하는 용매의 존재 하에서 실시된다. 이들 용매는 재생을 위해 증류에 의해 상대적으로 쉽게 분리된다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 에테르 용매는 전형적으로 저급 알킬 또는 알킬렌 라디칼을 연결하는 적어도 하나의 에테르(즉, -O-) 부분을 포함하는 유기 화합물이다. 일반적인 에테르 용매의 예에는 다이에틸 에테르, 1,2-다이메톡시에탄 (글라임으로도 알려짐), 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(다이글라임으로도 알려짐), 테트라하이드로푸란 및 다이옥산이 포함된다. 테트라하이드로푸란 및 다이옥산은 본 발명의 방법에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 또한 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 니트릴 용매는 전형적으로 저급 알킬 라디칼에 결합된 니트릴(즉, -CN) 라디칼을 포함하는 유기 화합물이다. 니트릴 용매의 예에는 아세토니트릴 및 프로피오니트릴이 포함된다. 아세토니트릴은 본 발명의 방법에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 에테르 및 니트릴 용매는 알칼리 금속 시안화물(즉, 화학식 3)을 이용한 화학식 2의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 팔라듐-촉매된 시안화에 잘 작용하여, 시안화아연이 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이들 용매는 또한 심지어 X가 Cl인 화학식 2의 화합물의 시안화에 있어서 시안화아연과 잘 작용하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 방법의 용매로서 주목할 것은 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 아세토니트릴(그 혼합물 포함)이며, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴(그 혼합물 포함)이 특히 주목할 만하다.
본 발명의 방법에서 용매는 전형적으로 물을 거의 함유하지 않는다. 구매가능한 무수 등급 용매가 사용될 수 있거나, 또는 분자체에서 보관하거나, 수소화칼슘, 오산화인 및 벤조페논-소듐과 같은 건조제로부터 증류시키는 것과 같은 종래의 건조 방법을 사용하여 용매를 건조시킬 수 있다. 산소는 본 발명의 촉매 방법에 해로운 것으로 여겨지므로, 용매는 바람직하게는 사용 전에 탈산소화된다(즉, 용해 산소를 제거함). 용매는 무산소 분위기(예를 들어, 질소 또는 아르곤 가스) 하에서 건조제로부터 증류되어 건조될 뿐만 아니라 탈산소화될 수 있다. 대안적으로, 용매는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체를 살포하여(즉, 버블링) 탈산소화시킬 수 있다. 다른 방법에서는, 용매를 진공시키고 이어서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 분위기에 의해 압력을 복구함으로써 용매를 탈산소화시킬 수 있다.
반응물은 반응 매질을 형성하기 위하여 다양한 순서로 첨가될 수 있으나, 전형적으로 그리고 바람직하게는 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀을 포함하는 팔라듐 착물이 마지막에 첨가된다. 흔히 팔라듐 착물은 용액으로 첨가된다. 반응 용매가 아세토니트릴과 같은 니트릴 용매를 포함할 경우(여기서, 소정의 팔라듐 착물, 예를 들어, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)은 쉽게 용해되지 않음), 팔라듐 착물을 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매의 용액에서 용해시키거나 형성하고 이어서 팔라듐 착물 용액을 니트릴 용매를 포함하는 반응 매질에 첨가함으로써 양호한 결과가 얻어진다는 것이 발견되었다. 따라서, 도식 1의 방법의 주목할만한 실시 형태는 에테르를 포함하는 용매 중 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀을 포함하는 팔라듐 착물의 용액을 화학식 2의 화합물, 적어도 하나의 화학식 3의 화합물, 및 니트릴 용매를 포함하는 혼합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
에테르 및 니트릴 용매에서 화학식 2의 출발 화합물 및 팔라듐 촉매는 전형적으로 용해성인 반면, 화학식 3의 알칼리 금속 시안화물은 단지 약간의 용해도를 갖는다. 따라서, 알칼리 금속 시안화물은 전형적으로 슬러리로서 반응 매질에 존재한다. 반응이 일어나는 동안, 슬러리를 적절히 유지하기 위하여 교반을 사용해야 하며, 슬러리는 반응 과정 동안 서서히 용해될 것이다.
용매 중 반응물 및 촉매의 농도는 변할 수 있으나, 생성물의 선택성과 수율도 변할 수 있음이 이해될 것이다. 전형적으로 용매의 부피 대 화학식 2의 출발 화합물의 중량의 비는 적어도 약 3 ㎖/g이며, 이는 더 농축된 반응 혼합물은 교반하기 어려울 수 있기 때문이다. 반응 속도는 희석이 증가함에 따라 감소하는 경향이 있으며 과량의 용매는 비용을 증가시켜서, 전형적으로 용매 부피 대 화학식 2의 출발 화합물의 중량의 비는 약 20 ㎖/g 이하이다. 보다 전형적으로 이 비는 약 4 ㎖/g 이상, 그리고 약 15 ㎖/g 이하이다.
상 전환제 또는 가용화제가 전형적으로 본 발명의 방법에 필요하지 않지만, 상 전환제 또는 가용화제, 예를 들어, 크라운 에테르(예를 들어, 18-크라운-6)가 용매에 포함될 수 있으며 일부 환경에서는 유리할 수 있다.
도식 1의 방법은 온도가 반응물 또는 생성물을 분해시킬 만큼 너무 높지 않다면, 광범위한 온도에 걸쳐 실시될 수 있다. 본 발명의 방법의 반응은 전형적으로 약 0 내지 약 140℃, 그리고 더욱 전형적으로는 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 실시된다.
산소는 본 발명의 촉매적 방법에 해로운 것으로 여겨지므로, 바람직하게는 탈산소화된 용매가 사용될 뿐만 아니라, 반응물과 생성물에 불활성인 기체의 분위기가 반응 매질 위에서 유지된다. 전형적으로 불화성 기체는 질소 또는 아르곤이다.
본 발명의 방법의 생성물(즉, 화학식 1의 화합물)은 여과, 추출, 증발 및 결정화를 비롯한 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 단리될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 전형적으로 주위 온도에서 고체이므로, 이들은 여과 전에 선택적으로 반응 혼합물을 농축시키고 여과 후에 선택적으로 물 및/또는 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴)로 세척함으로써, 여과에 의해 가장 쉽게 단리된다. 부가적으로, 생성물은 감압 하에서 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 적합한 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴)에서 슬러리화하고, 여과하고, 선택적으로 물 및/또는 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴)로 세척함으로써 단리될 수 있다. 고체는 적절한 유기 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴)로부터의 재결정화에 의해 추가 정제될 수 있다.
화학식 2의 출발 화합물은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 가지 일반적인 방법에 따르면, 화학식 2의 화합물은 도식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 6의 상응하는 화합물의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 반응은 브롬, 염소, 설퍼릴 클로라이드, N-클로로석신이미드(NCS), N-브로모석신이미드(NBS), 및 할로겐화제, 예를 들어, 과산화수소 및 할로겐화수소를 포함하는 혼합물을 비롯한 문헌에 공지된 다양한 할로겐화제를 이용하여 실시될 수 있다. 이들 방법을 설명하는 주요 참고 문헌에 대해서는, 국제특허 공개 WO 2006/068669호 (도식 11 및 실시예 1, 단계 E), 국제특허 공개 WO 2003/015519호 (도식 4 및 실시예 1, 단계 A), 국제특허 공개 WO 2006/062978호 (도식 15; 실시예 2, 단계 A; 실시예 4, 단계 B 및 실시예 5, 단계 B), 및 국제특허 공개 WO 2004/067528호 (도식 11 및 실시예 1, 단계 A)를 참고한다.
도식 2
Figure 112009040148101-PCT00005
화학식 2 (여기서, X는 Br이며 R1은 NHR3임)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 참고예 1의 절차에 의해 예시되는 바와 같이, 브롬을 함유한 가스로 처리하여 화학식 6의 화합물을 브롬화하는 것을 포함한다.
화학식 2 (여기서 R1은 NHR3임)의 화합물은 또한 도식 3에 예시된 바와 같이 카르복실산의 존재 하에서 화학식 7의 이사토익산 무수물을 화학식 8의 알킬 아민과 접촉시켜 제조될 수 있다.
도식 3
Figure 112009040148101-PCT00006
화학식 8의 화합물과 같은 아민은 염기이므로, 카르복실산의 부재 하에서, 화학식 7과 8의 화합물의 혼합물은 염기성일 것이다(즉, 유효 pH > 7). 카르복실산은 완충제로서 작용하여 반응 혼합물의 유효 pH를 감소시킨다. 매우 다양한 카르복실산이 유용하며, 이는 유일한 요건이 적어도 하나의 카르복실산기가 산성을 부여하는 것이기 때문이다. 다른 작용기가 존재할 수 있으며, 하나보다 많은 카르복실산기가 카르복실산 분자에 존재할 수 있다. 전형적으로 카르복실산은 약 2 내지 약 5 범위의 유효 pKa를 갖는다. 카르복실산은 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 클로로아세트산, 벤조산, 프탈산, 말레산, 타르타르산, 및 시트르산을 포함한다. 비용을 이유로, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 벤조산과 같은 저렴한 카르복실산이 바람직하다. 무수 형태로 저렴한 비용으로 구매가능한 아세트산("빙초산"으로 알려짐)이 특히 바람직하다.
카르복실산과 화학식 8의 염기성 아민의 조합은 카르복실산의 아민염을 형성한다. 이 아민염은 화학식 7의 이사토익산 무수물 화합물의 첨가 전에 사전형성될 수 있거나, 또는 아민염은 화학식 8의 아민을 화학식 7의 화합물과 카르복실산의 혼합물 내로 계량하여 넣음으로써 동일계에서 생성될 수 있다. 어느 첨가 양식이든, 반응 동안 혼합물의 유효 pH를 약 3 내지 약 7로 유지하는 것이 일반적으로 최적이다.
혼합물의 유효 pH는 화학식 8의 아민과 조합된 카르복실산의 완충 효과에서 생성되므로, 유효 pH는 카르복실산 대 화학식 8의 아민의 몰비를 조정하여 카르복실산의 유효 pKa에 따라 조정될 수 있다. 전형적으로 화학식 8의 아민 대 카르복실산의 몰량은 약 0.8 내지 약 3의 범위이다. 보다 구체적으로는, 조합의 방식이 화학식 8의 이사토익산 무수물 화합물과 카르복실산의 혼합물 내로 화학식 8의 아민을 계량하여 넣는 것을 포함할 경우, 화학식 8의 아민 대 카르복실산의 몰비는 바람직하게는 약 0.95 내지 약 3이다. 조합 방식이 화학식 7의 화합물의 첨가 전에 아민염을 형성하는 것을 포함할 경우, 화학식 8의 아민 대 카르복실산의 몰비는 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.05이며; 거의 동몰비(예를 들어, 약 0.95 내지 약 1.05)의 화학식 8의 아민 대 카르복실산이 이용되는 한, 그렇게 형성된 아민염은 전형적으로 화학식 7의 화합물에 대하여 약 1.1 내지 약 5 몰 당량의 비율로 사용된다. 최적의 전환율을 위하여, 화학식 8의 아민 대 화학식 7의 이사토익산 무수물 화합물의 몰비는 적어도 1.0 이어야 하지만, 성분들이 어떻게 혼합되는지에 관계없이, 효율과 경제성을 이유로 몰비는 약 1.1 내지 약 1.5인 것이 바람직하다. 화학식 7의 화합물에 대한 화학식 8의 아민의 몰량은, 특히 거의 동몰비(예를 들어, 약 0.95 내지 약 1.05)의 아민 대 산이 사용될 때 사실상 1.5보다 클 수 있다.
최고의 생성물 수율 및 순도는 반응 매질이 사실상 무수 매질일 때 달성된다. 따라서 반응 매질은 전형적으로 화학식 7과 8의 사실상 무수 화합물과 카르복실산으로부터 형성된다. 바람직하게는 반응 매질과 형성 물질은 약 5% 이하, 더욱 바람직하게는 약 1% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.1% 이하의 물(중량 기준)을 함유한다. 만일 카르복실산이 아세트산이면, 이것은 바람직하게는 빙초산 형태이다.
도식 3의 반응은 전형적으로 액체상으로 실시된다. 많은 경우에 반응은 화학식 2, 7 및 8의 화합물과 카르복실산 이외의 용매 없이 실시될 수 있다. 그러나 바람직한 절차는 반응물을 현탁시키고 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 용매의 사용을 포함한다. 바람직한 용매는 반응 성분과 비반응성이며 약 5 이상의 유전 상수를 갖는 것들, 예를 들어, 알킬 니트릴, 에스테르, 에테르 또는 케톤이다. 바람직하게는 용매는 사실상 무수 반응 매질을 달성하는 것을 촉진하기 위하여 사실상 무수 용매여야 한다. 용매 대 화학식 7의 화합물의 중량비는 전형적으로 약 1 내지 약 20이며, 바람직하게는 효율과 경제성의 이유로 약 5이다.
이산화탄소는 도식 3의 반응의 부산물로서 형성된다. 형성된 대부분의 이산화탄소는 반응 매질로부터 가스로서 발생한다. 화학식 8의 아민을 함유한 반응 매질 내로의 화학식 7의 화합물의 첨가 또는 화학식 7의 화합물을 함유한 반응 매질 내로의 화학식 8의 아민의 첨가는 바람직하게는 이산화탄소 발생의 조절을 촉진하는 그러한 속도 및 온도에서 실시된다. 반응 매질의 온도는 전형적으로 약 5 내지 75℃이며, 더욱 전형적으로는 약 35 내지 55℃이다.
화학식 2의 생성물은 pH 조정, 추출, 증발, 결정화 및 크로마토그래피를 비롯한 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 단리될 수 있다. 예를 들어, 반응 매질은 화학식 8의 출발 화합물에 대하여 약 3 내지 15 중량부의 물로 희석될 수 있으며, pH는 선택적으로 산 또는 염기로 조정되어 산성 또는 염기성 불순물의 제거를 최적화할 수 있으며, 수상은 선택적으로 분리될 수 있으며, 유기 용매의 대부분은 증류 또는 감압에서의 증발에 의해 제거될 수 있다. 화학식 2의 화합물이 전형적으로 주위 온도에서 결정질 고체이므로, 이들은 일반적으로 여과, 이어서 선택적으로 물을 이용한 세척, 그리고 그 후 건조에 의해 가장 쉽게 단리된다.
도식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 7의 이사토익산 무수물은 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예를 들어, 트라이포스겐 또는 알킬 클로로포르메이트(예를 들어, 메틸 클로로포르메이트)로 안트라닐산을 처리하는 것을 포함하는 환화 반응을 통해 화학식 2a (R1이 OR4이고 R4가 H인 화학식 2)의 안트라닐산으로부터 제조될 수 있다. 이 방법은 도식 4에 관련된 구체적인 예를 비롯하여 국제특허 공개 WO 2006/068669호에 개시된다. 또한 문헌[Coppola, Synthesis 1980, 505] 및 [Fabis et al., Tetrahedron 1998, 10789]을 참조한다.
도식 4
Figure 112009040148101-PCT00007
본 발명의 다른 태양에서, 도식 1의 방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 화학식 5의 화합물은 예를 들어, 국제특허 공개 WO 2003/015518호 및 WO 2006/055922호에 개시된 바와 같이, 살충제(insecticide)로서 유용하다.
[화학식 5]
Figure 112009040148101-PCT00008
(여기서,
R2는 Cl 또는 CH3이며;
R3은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이고;
Z는 CR17 또는 N이며;
R14는 Cl, Br, CF3, OCF2H 또는 OCH2CF3이고;
R15는 F, Cl 또는 Br이며;
R16은 H, F 또는 Cl이고;
R17은 H, F, Cl 또는 Br임).
화학식 1의 화합물로부터의 화학식 5의 화합물의 제조를 위해 다양한 경로가 가능하다. 도식 5에 약술된 바와 같이, 한 가지 그러한 방법은 화학식 1a의 화합물 (R1이 OR4이고 R4가 H인 화학식 1)을 화학식 9의 피라졸-5카르복실산과 커플링시켜, 화학식 10의 시아노벤즈옥사지논을 생성하는 것을 포함한다. 시아노벤즈옥사지논과 화학식 11의 아민의 후속 반응은 화학식 5의 화합물을 제공한다. 첫 번째 단계를 위한 조건은 트라이에틸아민 또는 피리딘과 같은 3차 아민의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드를 화학식 9의 피라졸에 순차적으로 첨가하고, 이어서 화학식 1a의 화합물을 첨가하고, 이어서 3차 아민과 메탄설포닐 클로라이드를 두 번째 첨가하는 것을 포함한다. 반응은 순수하게 또는 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에테르, 다이옥산, 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 클로로포름을 비롯한 다양한 적합한 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 최적 온도를 이용하여 실시될 수 있다. 두 번째 단계인 안트라닐아미드를 생성하기 위한 벤즈옥사지논과 아민의 반응은 화학 문헌에 잘 기록되어 있다. 벤즈옥사지논의 화학적 특성의 일반적인 개관에 대해서는, 문헌[Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103] 및 그 안에 인용된 참고 문헌, 및 문헌[G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588]을 참고한다. 또한 국제특허 공개 WO 2004/067528호를 참고하는데, 이는 도식 5에 관련된 실험예를 비롯하여 도식 5에 나타낸 일반적인 방법을 교시한다.
도식 5
Figure 112009040148101-PCT00009
화학식 5의 화합물을 제조하는 다른 방법은 도식 6에 나타나 있다. 이 방법에서는 화학식 5의 화합물은 화학식 1b의 화합물 (R1이 NHR3인 화학식 1), 화학식 9의 피라졸 및 설포닐 클로라이드를, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 국제특허 공개 WO 2006/062978호에 교시된 일반 방법에 따라 조합함으로써 제조된다.
도식 6
Figure 112009040148101-PCT00010
국제특허 공개 WO 2006/062978호에 개시된 바와 같이, 이 변환을 위하여 다양한 반응 조건이 가능하다. 전형적으로 설포닐 클로라이드는 용매와 염기의 존재 하에서 화학식 1b와 9의 화합물의 혼합물에 첨가된다. 설포닐 클로라이드는 일반적으로 화학식 RS(O)2Cl의 것이며, 여기서 R은 탄소계 라디칼이다. 보통 이 방법에 있어서 R 은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 페닐 - 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환됨 - 이다. 구매가능한 설포닐 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드 (R은 CH3), 프로판설포닐 클로라이드 (R은 (CH2)2CH3), 벤젠설포닐 클로라이드 (R은 페닐), 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (R은 4-메틸페닐)를 포함한다. 메탄설포닐 클로라이드가 보다 낮은 비용, 첨가 용이성 및/또는 보다 적은 폐기물을 이유로 주목된다. 화학식 9의 화합물 몰 당 적어도 1 몰 당량의 설포닐 클로라이드가 완전한 전환을 위해 화학량론적으로 필요하다. 전형적으로 설포닐 클로라이드 대 화학식 9의 화합물의 몰비는 약 2.5 이하이며, 더욱 전형적으로는 약 1.4 이하이다.
화학식 5의 화합물은 화학식 1b, 9의 출발 화합물 및 설포닐 클로라이드가, 각각이 적어도 부분적으로 용해성인 조합된 액체 상에서 서로와 접촉될 때 형성된다. 화학식 1b 및 9의 출발 물질이 보통의 주위 온도에서 전형적으로 고체이므로, 본 방법은 출발 화합물이 상당한 용해도를 갖는 용매를 이용하여 가장 만족스럽게 실시된다. 따라서 전형적으로 본 방법은 용매를 포함하는 액체 상에서 실시된다. 일부 경우에 화학식 9의 카르복실산은 단지 약간의 용해도를 가질 수 있으나, 첨가된 염기와의 그 염은 용매에서 더 큰 용해도를 가질 수 있다. 이 방법에 적합한 용매는 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴과 프로피오니트릴; 에스테르, 예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트; 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 및 메틸 부틸 케톤; 할로알칸, 예를 들어, 다이클로로메탄 및 트라이클로로메탄; 에테르, 예를 들어, 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 및 p-다이옥산; 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 다이클로로벤젠; 3차 아민, 예를 들어, 트라이알킬아민, 다이알킬아닐린, 및 선택적으로 치환된 피리딘; 및 전술한 것들의 혼합물을 포함한다. 주목되는 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, MEK, 다이클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, p-다이옥산, 톨루엔, 및 클로로벤젠을 포함한다. 특히 주목할 용매는 아세토니트릴이며, 그 이유는 이것이 흔히 탁월한 수율 및/또는 순도로 생성물을 제공하기 때문이다.
본 발명의 방법의 반응은 부산물로서 염화수소를 생성하며, 이 부산물은 그렇지 않다면 화학식 1b, 5, 및 9의 화합물 상의 염기성 중심에 결합할 것이므로, 본 방법은 적어도 하나의 첨가된 염기의 존재 하에서 가장 만족스럽게 실시된다. 염기는 또한 카르복실산과 설포닐 클로라이드 화합물 및 안트라닐아미드와의 구성적 상호작용을 촉진할 수 있다. 첨가된 염기와 화학식 9의 카르복실산의 반응은 염을 형성하며, 이 염은 반응 매질에서 카르복실산보다 더 큰 용해도를 가질 수 있다. 염기는 동시에, 대안적으로, 또는 심지어 설포닐 클로라이드의 첨가 후에 첨가될 수 있지만, 염기는 전형적으로 설포닐 클로라이드의 첨가 전에 첨가된다. 3차 아민과 같은 일부 용매는 또한 염기로서의 역할을 하며, 이들이 용매로 사용될 때 이들은 염기로서 큰 화학량론적 과량일 것이다. 염기가 용매로 사용되지 않을 때, 염기 대 설포닐 클로라이드의 공칭 몰비는 전형적으로 약 2.0 내지 약 2.2이며, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 2.2이다. 바람직한 염기는 3차 아민이며, 이는 치환된 피리딘을 포함한다. 더욱 바람직한 염기는 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 및 피리딘을 포함한다. 염기로서 특히 주목되는 것은 3-피콜린이며, 이는 화학식 9의 카르복실산과의 그 염이 흔히 아세토니트릴과 같은 용매에서 매우 용해성이기 때문이다.
화학식 5의 화합물은 결정화, 여과 및 추출을 비롯한 당업계에 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 국제특허 공개 WO 2006/062978호에 개시된 바와 같이, 일부 경우에 도식 6의 커플링 반응 조건 하에서 화학식 5의 화합물은 부분적으로 환화되어 화학식 12의 이미노벤즈옥사진 유도체를 형성할 수 있으며, 이는 하기 도식 7에 나타낸 바와 같다.
도식 7
Figure 112009040148101-PCT00011
국제특허 공개 WO 2006/062978호에 개시된 바와 같이, 이들 경우에 화학식 12의 이미노벤즈옥사진 화합물을 단리 전에 화학식 5의 아미드로 다시 전환시키는 것이 흔히 유리하다. 이 전환은 반응 혼합물을 수성 산 용액(예를 들어, 수성 염산)으로 처리하거나; 또는 화학식 12와 화학식 5의 화합물의 혼합물을 단리하고, 이어서 선택적으로 적합한 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴)의 존재 하에서 수성 산 용액으로 이 혼합물을 처리함으로써 성취될 수 있다. 국제특허 공개 WO 2006/062978호는 화학식 5의 화합물을 단리하기 전에 수성 산 용액으로 반응 혼합물을 처리하는 것을 예시하는 실시예를 비롯하여 도식 6의 방법에 관련된 구체적인 실시예를 개시한다.
대안적으로, 화학식 12의 화합물은 반응 혼합물을 물과 접촉시키고 가열함으로써, 단리 전에 화학식 5의 화합물로 다시 전환될 수 있다. 전형적으로, 화학식 12의 화합물의 화학식 5의 화합물로의 전환은, 화학식 1의 출발 화합물의 중량에 대하여 약 2 내지 6 중량부의 물을 첨가하고 이어서 약 45 내지 약 65℃로 가열함으로써 달성될 수 있다. 화학식 5의 화합물로의 화학식 12의 화합물의 전환은 보통 1시간 이하의 시간 내에 완료된다.
화학식 9의 피라졸-5-카르복실산은 할로겐화제로 처리하여 3-할로-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 얻고, 이것을 그 후 산화제로 처리하여 화학식 9의 산의 에스테르를 제공함으로써 5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트로부터 제조될 수 있다. 에스테르는 이어서 산(즉, 화학식 9)으로 전환될 수 있다. 사용될 수 있는 할로겐화제는 예를 들어, 옥시할로겐화인, 삼할로겐화인, 오할로겐화인, 티오닐 클로라이드, 다이할로트라이알킬포스포란, 다이할로다이페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드 및 포스겐을 포함한다. 산화제는 예를 들어, 과산화수소, 유기 과산화물, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, 모노과황산칼륨(예를 들어, 옥손(등록상표)), 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 할로겐화 및 산화 방법, 및 출발 5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트를 제조하는 절차의 설명에 대해서는 국제특허 공개 WO 2003/016283호, WO 2004/087689호 및 WO 2004/011453호를 참고한다. 에스테르를 카르복실산으로 전환시키기 위하여 화학 문헌에 보고된 다양한 방법을 사용할 수 있으며, 이는 무수 조건 하에서의 친핵성 절단 또는 산 또는 염기의 사용을 포함하는 가수분해를 포함한다 (방법의 개관에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269] 참고). 염기-촉매 가수분해 방법은 상응하는 에스테르로부터 화학식 9의 카르복실산을 제조하기 위해 바람직하다. 적합한 염기에는 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 또는 칼륨) 수산화물이 포함된다. 예를 들어, 에스테르는 물과 알코올, 예를 들어, 메탄올의 혼합물에 용해될 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용한 처리시에, 에스테르는 비누화되어 카르복실산의 나트륨 또는 칼륨 염을 제공한다. 강산, 예를 들어, 염산 또는 황산을 이용한 산성화는 카르복실산을 제공한다. 국제특허 공개 WO 2003/016283호는 에스테르의 산으로의 전환을 위한 염기-촉매된 가수분해 방법을 예시하는 관련 실험예를 제공한다.
대안적으로, 화학식 9의 피라졸-5-카르복실산은 화학식 9의 화합물의 에스테르를 제공하기 위하여 산-촉매 탈수 반응을 통해 4,5다이하이드로-5-하이드록시-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 제조될 수 있으며, 화학식 9의 화합물의 에스테르는 이어서 산으로 전환될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 4,5-다이하이드로-5-하이드록시-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 산, 예를 들어, 황산으로, 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 아세트산과 같은 유기 용매에서 처리하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 국제특허 공개 WO 2003/016282호에 개시된다. 에스테르의 산으로의 전환은 상기 개시한 방법을 이용하여 행해질 수 있다. 또한, 국제특허 공개 WO 2003/016282호는 에스테르의 산으로의 전환을 위한 관련 실험예를 제공한다.
화학식 1b의 안트라닐릭 아미드는 또한 도식 8에서 하기에 나타난 바와 같이 화학식 1c (R1이 OR4이고 R4가 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 1)의 상응하는 산 또는 에스테르로부터 제조될 수 있다. 카르복실산으로부터의 아미드의 형성은 전형적으로 커플링제(예를 들어, 사염화규소, 또는 선택적으로 흔히 1-하이드록시-벤조트라이아졸의 존재 하에서 다이사이클로헥실카르보다이이미드 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드)의 첨가를 포함한다. 안트라닐산으로부터의 안트라닐릭 아미드의 제조는 문헌[M. J. Kornet, Journal of Heterocyclic Chemistry 1992, 29(1), 103-5]; 국제특허 공개 WO 01/66519-A2호; 문헌[T. Asano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(9), 2299-2302]; 문헌[H. L. Birch et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(23), 5335-5339]; 및 문헌[D. Kim et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(8), 2129-2134]에 개시된다. 또한, 티.아사노(T. Asano) 등은N-보호된 아닐린 중간체를 통해 또는 4H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-다이온(이사토익산 무수물) 중간체를 통해 안트라닐산으로부터 안트라닐릭 아미드를 제조하는 것을 보고한다. 에스테르로부터의 아미드의 형성은 흔히 에틸렌 글리콜과 같은 극성 용매에서 적절한 아민과 함께 에스테르를 가열하는 것을 포함한다. 안트라닐 에스테르를 안트라닐릭 아미드로 전환하는 데 유용한 절차는 국제특허 공개 WO 2006/062978호에 개시된다. 또한, 문헌[E. B. Skibo et al., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45(25), 5543-5555]은 시안화나트륨 촉매를 이용하여 상응하는 안트라닐릭 에스테르로부터 안트라닐릭 아미드를 제조하는 것을 개시한다.
도식 8
Figure 112009040148101-PCT00012
도식 5와 도식 6의 방법은 화학식 1의 화합물을 화학식 5의 카르복스아미드로 전환하는 많은 방법 중 단지 두 가지를 예시한다. 카르복실산과 아민으로부터 카르복스아미드를 제조하기 위한 매우 다양한 일반적인 방법이 당업계에 알려져 있다. 일반적인 개관에 대해서는 문헌[M. North, Contemporary Org. Synth. 1995, 2, 269-287]을 참고한다. 구체적인 방법은 국제특허 공개 2003/15518호에 일반적으로 개시된 바와 같이, 전형적으로 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 1,1'-카르보닐다이이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 탈수 커플링제, 또는 중합체-결합된 다이사이클로헥실카르보다이이미드와 같은 중합체-결합 유사 시약의 존재 하에서, 화학식 1b의 화합물을 화학식 9의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 또한 촉매적 유효량의 N,N-다이메틸포름아미드의 존재 하에서 화학식 9의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 접촉시키고, 이어서 전형적으로 테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥산, 에틸 에테르 또는 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매에서, 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, N,N--다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 및 중합체-지지 유사체) 또는 수산화물 또는 탄산염(예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3)과 같은 산 제거제의 존재 하에서, 유도된 아실 클로라이드를 화학식 1b의 화합물과 접촉시켜 화학식 9의 화합물의 아실 클로라이드 유도체를 제조하는 방법이 국제특허 공개 WO 2003/15518호에 개시된다. 생성물인 화학식 5의 화합물은 결정화, 여과 및 추출을 비롯한 당업계에 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
추가로 상술함이 없이, 이전의 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 완전히 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
실험예
하기 실시예는 합성 절차를 예시하며, 각 실시예의 출발 물질은 그 절차가 참고예를 비롯한 다른 실시예에 개시된 특정 제조 실행예에 의해 반드시 제조되었을 필요는 없을 수도 있다.
실시예 1 내지 실시예 4, 실시예 11 및 실시예 13에서 사용한 아연 분진을 알드리치(Aldrich)로부터 받은 대로 사용하였다. 실시예 5 내지 실시예 8 및 실시예 12에서 사용한 활성화 아연 분진을, 10분 동안 질소 퍼지 하에서 1N 염산(약 20 ㎖)과 함께 상업적 아연 분진(제이.티.베이커(J.T.Baker), 10 g)을 교반하고, 이어서 진공 여과를 이용하여 수집하고, 물 (50 ㎖)과 아세토니트릴 (50 ㎖)로 연속하여 세척하고, 주위 온도에서 진공에서 건조시켜 제조하였다. 실시예 9 및 실시예 10에서 사용한 활성화 아연 분말을, 약 15분 동안 1N 염산(200 ㎖)과 함께 상업적 아연 분말(제이.티.베이커, 50 g)을 교반하고, 이어서 진공 여과를 이용하여 수집하고, 물 (2 × 100 ㎖)과 메탄올 (3 × 100 ㎖)로 연속하여 세척하고, 주위 온도에서 질소 가스 하에서 흡입 건조시켜 제조하였다.
발명의 상세한 설명과 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 용매와 관련하여 용어 "탈산소화"는 용매에 용해된 산소 가스의 제거를 말한다. 실시예 1 내지 실시예 3에서 사용한 테트라하이드로푸란 (THF)을 건조시키고, 질소 하에서 소듐/벤조페논으로부터 증류하여 탈산소화시키고, 질소-충전 글러브박스에서 새로 하소시킨 분자체 (4 Å)에서 보관하였다. 실시예 4와 실시예 13에서 사용한 다이옥산은 알드리치로부터 입수한 무수 등급이었으며 분자체에서 보관하였다. 실시예 5 내지 실시예 8 및 실시예 12에서 사용한 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴을 건조시키고, 질소 하에서 각각 소듐/벤조페논 및 수소화칼슘으로부터 증류시켜 탈산소화시켰다. 실시예 9에서 사용한 아세토니트릴은 이엠디 케미칼스 인크.(EMD Chemicals Inc.)로부터 입수한 무수 등급이었으며, 진공(약 330 ㎩)을 가하고 이어서 당해 분위기에 아르곤 가스를 보충하는 사이클 3회에 의해 탈산소화시켰다. 실시예 10에서 사용한 테트라하이드로푸란은 이엠디 케미칼스 인크.로부터 입수한 무수 등급이었으며, 진공(약 330 ㎩)을 가하고 이어서 당해 분위기에 아르곤 가스를 보충하는 사이클 4회에 의해 탈산소화시켰다. 실시예 11에서 사용한 아세토니트릴을 건조시키고 질소 하에서 P2O5로부터 증류시켜 탈산소화시켰다.
국제특허 공개 WO 2006/062978호는 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 및 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드의 제조 절차를 개시한다. 참고예 1은 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 제조를 위한 추가 절차를 개시한다. 문헌[Halliday, Young and Grushin, Org. Lett. 2003, 5, 2003-2005]에 의해 개시된 바와 같이, 실시예 1 내지 실시예 4 및 실시예 13에서 사용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 및 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드 출발 물질 둘 모두를 톨루엔 용매 및 두 개의 포개진 심블(thimble)을 구비한 속슬렛(Soxhlet) 추출기를 이용하여 정제하였으며, 여기서 내부 심블은 정제될 물질을 함유하였으며, 내부 심블과 외부 심블 사이의 공간은 실리카겔을 함유하였다. 이 장치는 추출, 실리카겔을 통한 여과 및 정제된 물질의 결정화를 동시에 허용한다.
실시예의 일부로부터의 결과를 1H NMR에 의해 분석하였다. 분석되는 화합물을 위한 제조 방법 및 1H NMR 스펙트럼은 이전에 보고되었다. 구체적으로, 국제특허 공개 WO 2006/062978호는 하기 화합물을 위한 제조 절차 및 기준 1H NMR 스펙트럼을 개시한다: 2-아미노-N,3-다이메틸벤즈아미드 - 1H NMR (CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.94 (d, 3H, J = 5 ㎐), 5.37 (br s, 2H), 6.21 (br s, 1H), 6.56 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5 ㎐, 7.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5 ㎐, 7.5 ㎐, 1H); 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 - 1H NMR (CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.95 (d, J = 5 ㎐, 3H), 5.55 (br s, 2H), 6.01 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2 ㎐, 1H); 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드 - 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3H), 2.72 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 6.34 (br s, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.31 (br d, 1H); 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 - 1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 6.17 (br s, 3H), 7.34 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 ㎐, 1H).
실시예 5 내지 실시예 10과 실시예 12에서 HPLC 분석은 0.1 부피%의 트라이플루오로아세트산을 포함하는 물 중의 아세토니트릴의 용매 구배로 용출된 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C8 역상 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 75 ㎜)을 이용하고, 254 ㎚ UV 검출을 이용하여 실시하였다.
하기 실시예에서, "㏖%"는 화학식 2의 출발 화합물에 대한 몰 비교치이다. 이와 유사하게, "eq"는 화학식 2의 출발 화합물에 대한 당량의 수에 관련된다. 실시예 4와 실시예 13에서 기술된 선택성은 화학 반응 선택성을 말하며 소비된 출발 물질의 몰수로 형성된 원하는 생성물의 몰수를 나누고, 이어서 그 몫에 100%를 곱함으로써 계산한다.
참고예 2는 도식 1의 방법에 의해 화학식 2의 화합물로부터 제조된 화학식 1의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 데 유용한 도식 6의 방법을 예시한다.
참고예 1
2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)의 제조
기계적 교반기, 열전쌍, 응축기 및 테플론(Teflon)(등록상표) 플루오로중합체 튜빙(tubing) (0.16 ㎝ (1/16") I.D. × 0.32 ㎝ (1/8") O.D.) (튜빙의 단부가 반응 혼합물의 표면 아래에 침잠되도록 위치시킴)을 구비한 1000-㎖ 플라스크를 아세트산 (226 ㎖)으로 충전시켰다. 물(85 g) 중의 수산화나트륨(50%, 25 g)의 수용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 2-아미노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (50 g, 0.305 ㏖) (제조 방법에 대해서는 국제특허 공개 WO 2006/062978호 참고)를 첨가하고 이 혼합물을 55℃에서 가열하였다. 하나의 목에 테플론(등록상표) 튜빙 딥 튜브(dip tube)를 구비한 2-목 200-㎖ 플라스크에 액체 브롬 (50.1 g)을 충전시키고, 다른 목을 1000-㎖ 플라스크의 테플론(등록상표) 튜빙에 연결하였다. 이어서 질소 가스를 2.5 시간 동안 약 0.012 ㎥ (0.4 cu ft)/ 의 속도로 액체 브롬의 표면 아래의 딥 튜브를 통해 유동시켰으며, 그 시간 동안 모든 브롬은 증발하였으며 브롬 증기는 2-목 200-㎖ 플라스크로부터 유동하여 나와 테플론(등록상표) 튜빙을 통해 반응 혼합물로 들어가는 질소 가스 내에서 반출되었다. 반응 온도를 브롬 증기 첨가 동안 그리고 그 후 30분 동안 약 55℃에서 유지하였으며, 이어서 45℃로 냉각하고 하룻밤 교반하였다. 물 (88 ㎖) 중의 수산화나트륨 (50%, 52 g)의 수용액을 0.8 ㎖/분의 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. 수산화나트륨 용액의 총부피의 약 10%를 첨가한 후, 첨가를 중단하고 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 교반하였다. 1시간 후 나머지 수산화나트륨 용액을 0.8 ㎖/분의 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 30분 동안 45℃에서 교반하고, 이어서 10℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 메탄올 (130 ㎖) 및 물 (260 ㎖)로 세척하고, 이어서 45℃의 진공-오븐에서 일정한 중량으로 건조시켜 133-135℃에서 용융하는 고체 (67 g, HPLC에 의하면 99.4 면적%의 순도, 89.7% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.35 (br s, 2H), 2.70 (d, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 1
THF 중의 NaCN, Pd 2 (dba) 3 , t-Bu 3 P 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서는, 질소-충전 글러브박스를 이용하여 시약을 이전하였다. 촉매 용액은 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3, 알드리치, 25 ㎎, 0.027 mmol, 0.055 mmol Pd) 및 트라이-tert-부틸포스핀 (t-Bu3P, 스트렘(Strem), 99%, 9 ㎎, 0.044 mmol)을 THF (4 ㎖)에서 1.5시간 동안 25℃에서 교반하여 제조하였다. 글러브박스에서, 원통형 테플론(등록상표)-코팅된 22 × 5 ㎜ 자기 교반 막대를 함유한 4개의 표준 20-㎖ 신틸레이션 바이알을 하기와 같이 실험 A, B, C 및 D를 위해 충전시켰다:
실험 A. 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (500 ㎎, 2.06 mmol), 아연 (Zn) 분진 (알드리치, 30 ㎎, 0.46 mmol), 시안화나트륨 (NaCN, 플루카(Fluka), 97+%, 글러브박스에서 막자와 막자사발로 분쇄함, 130 ㎎, 2.65 mmol, 1.3 eq), THF (5 ㎖), 및 1.5 ㎖의 촉매 용액 (약 1 ㏖% Pd, 약 0.8 ㏖% P).
실험 B. Zn 분진의 양을 10 ㎎ (0.15 mmol)으로 감소시킨 것을 제외하고는 실험 A와 동일.
실험 C. 촉매 용액의 양을 0.6 ㎖로 감소시키고 6 ㎖의 THF를 사용한 것을 제외하고는 실험 A와 동일.
실험 D. Zn 분진의 양을 10 ㎎ (0.15 mmol)으로 감소시킨 것을 제외하고는 실험 C와 동일.
드라이박스 내에서 질소 하에서 바이알을 밀봉하고 혼합물을 63시간 동안 25℃에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물의 분석(1H NMR)은 >99% (실험 A), >99% (실험 B), 95% (실험 C), 및 83% (실험 D) 수율의, 시안화된 생성물 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드의 형성을 나타냈다.
실시예 2
THF 중의 NaCN, Pd 2 (dba) 3 , t-Bu 3 P 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 다른 제조
본 실시예에서는, 질소-충전 글러브박스를 이용하여 시약을 이전하였다. 촉매 용액은 Pd2(dba)3 (알드리치, 36.2 ㎎, 0.040 mmol, 0.079 mmol Pd) 및 t-Bu3P (스트렘, 99%, 14.5 ㎎. 0.072 mmol)을 THF (3 ㎖)에 용해시키고, 이어서 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (80 ㎎, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 25℃에서 교반하여 제조하였다. 글러브박스에서, 원통형 테플론(등록상표)-코팅된 22 × 5 ㎜ 자기 교반 막대를 함유한 표준 20-㎖ 신틸레이션 바이알을 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (즉, 참고예 1의 생성물) (1.00 g, 4.11 mmol), Zn 분진 (알드리치, 10 ㎎, 0.15 mmol, 3.6 ㏖%), NaCN (플루카, 97+%, 글러브박스에서 막자와 막자사발로 분쇄함, 215 ㎎, 4.39 mmol, 1.06 eq), THF (4 ㎖), 및 0.32 ㎖의 촉매 용액 (약 0.19 ㏖% Pd, 약 0.17 ㏖% P)으로 충전시켰다. 드라이박스 내에서 질소 하에서 바이알을 밀봉하고 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물의 1H NMR 분석은 95% 수율의 시안화된 생성물 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드의 형성을 나타냈다.
실시예 3
THF 중의 NaCN, Pd 2 (dba) 3 , t-Bu 3 P 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 다른 제조
본 실시예에서는, 질소-충전 글러브박스를 이용하여 시약을 이전하였다. 촉매 용액은 Pd2(dba)3 (알드리치, 38 ㎎, 0.041 mmol, 0.083 mmol Pd) 및 t-Bu3P (스트렘, 99%, 17 ㎎, 0.084 mmol)를 THF (3 ㎖)에서 3시간 동안 25℃에서 교반하여 제조하였다. 글러브박스에서, 4 개의 표준 20-㎖ 신틸레이션 바이알을 하기와 같이 실험 A, B, C 및 D를 위해 충전시켰다:
실험 A. 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (1.00 g, 4.11 mmol), Zn 분진 (알드리치, 10 ㎎, 0.15 mmol, 3.6 ㏖%), NaCN(플루카, 97+%, 글러브박스에서 막자와 막자사발로 분쇄함, 210 ㎎, 4.28 mmol, 1.04 eq), THF (4 ㎖), 및 0.3 ㎖의 촉매 용액 (약 0.2 ㏖% Pd, 약 0.2 ㏖% P).
실험 B. 실험 A와 동일(재현성 체크).
실험 C. 촉매 용액의 양을 0.15 ㎖ (약 0.1 ㏖% Pd, 약 0.1 ㏖% P)로 감소시킨 것을 제외하고는 실험 A와 동일.
실험 D. 실험 C와 동일(재현성 체크).
드라이박스 내에서 질소 하에서 바이알을 밀봉하고 혼합물을 24시간 동안 25℃의 아쿠아소닉(Aquasonic) 50 HT 초음파조에서 초음파처리하였다. 반응 혼합물의 1H NMR 분석은 >99% (실험 A), >99% (실험 B), -95% (실험 C), 및 88% (실험 D) 수율의, 시안화된 생성물 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드의 형성을 나타냈다.
실시예 4
다이옥산 중의 KCN, (t-Bu 3 P) 2 Pd, 아연 분진 및 18-크라운-6을 이용한 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서는, 질소-충전 글러브박스를 이용하여 시약을 이전하였다. 슈렌크(Schlenk) 둥근 바닥 플라스크에서 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드 (1.00 g, 5.03 mmol), Zn 분진 (알드리치, 15 ㎎, 0.23 mmol, 4.6 ㏖%), 시안화칼륨 (KCN, 알드리치, 97%, 글러브박스에서 막자와 막자사발로 분쇄함, 0.33 g, 5.07 mmol, 1.0 eq), 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) ((t-Bu3P)2Pd, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719]에 개시된 대로 제조; 25 ㎎, 0.049 mmol, 0.97 ㏖% Pd), 18-크라운-6 (알드리치, 99.5+%, 15 ㎎, 0.057 mmol, 1.1 ㏖%) 및 다이옥산 (7 ㎖)의 혼합물을 24시간 동안 질소 분위기 및 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물의 1H NMR 분석은 65% 수율과 > 98% 선택성의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드의 형성을 나타냈다.
실시예 5
아세토니트릴과 THF 중의 NaCN, Pd 2 (dba) 3 , t-Bu 3 P 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 다른 제조
본 실시예에서, 반응을 표준 유리용기와 자기 교반을 이용하여 질소-충전된 글러브박스에서 실시하였다. 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 중의 Pd2(dba)3 (0.039 g, 0.040 mmol, 0.42 ㏖% Pd) 및 트라이-tert-부틸포스핀 (0.018 g, 0.087 mmol, 0.43 ㏖% P)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 아세토니트릴(35 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (5.00 g, 20.4 mmol), 시안화나트륨 (1.30 g, 25.7 mmol, 1.26 eq) 및 활성 아연 분진 (0.20 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 녹갈색 이질성 혼합물을 4.5시간 동안 50℃에서 교반하였으며, 그 시간 동안 이 혼합물은 황녹색이 되었으며 고체에 의해 매우 농후해졌다. HPLC에 의한 분석은 98:2의 몰비의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 대 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드를 나타냈으며, 이는 미량의 부산물 2-아미노-N,3-다이메틸벤즈아미드를 포함하였다.
실시예 6
아세토니트릴과 THF 중의 NaCN, KO-t-Bu, t-Bu 3 PH BF 4 , Pd 2 (dba) 3 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서, 반응을 표준 유리용기와 자기 교반을 이용하여 질소-충전된 글러브박스에서 실시하였다. 촉매 용액을 제조하기 위하여, 포타슘 tert-부톡사이드 (THF 중 1.0 M; 0.10 ㎖, 0.10 mmol, 0.49 ㏖%)를 함유한 THF 용액을 아세토니트릴 (1 ㎖) 중의 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (알드리치, 0.025 g, 0.084 mmol, 0.41 ㏖% P)의 용액과 조합하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (4 ㎖)와 Pd2(dba)3 (0.038 g, 0.040 mmol, 0.41 ㏖% Pd)을 첨가하고, 생성된 진한 적색 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 이 촉매 용액을 주위 온도에서 아세토니트릴(35 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (5.00 g, 20.4 mmol), 시안화나트륨 (1.30 g, 25.7 mmol, 1.26 eq) 및 활성 아연 분진 (0.20 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 녹갈색 이질성 혼합물을 4.5 시간 동안 50℃에서 교반하였으며, 그 시간 동안 이 혼합물은 황녹색이 되었으며 고체에 의해 매우 농후해졌다. HPLC에 의한 분석은 99:1의 몰비의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 대 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드를 나타냈으며, 이는 미량의 부산물 2-아미노-N,3-다이메틸벤즈아미드를 포함하였다.
실시예 7
아세토니트릴과 THF 중의 NaCN, Na 2 CO 3 , t-Bu 3 PH BF 4 , Pd 2 (dba) 3 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서, 반응을 표준 유리용기와 자기 교반을 이용하여 질소-충전된 글러브박스에서 실시하였다. 탄산나트륨 (0.109 g, 1.0 mmol, 5.0 ㏖%), Pd2(dba)3 (0.038 g, 0.040 mmol, 0.41 ㏖% Pd), 및 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (알드리치, 0.025 g, 0.084 mmol, 0.41 ㏖% P) - THF(5 ㎖) 중 - 의 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 이 촉매 혼합물을 79℃에서 아세토니트릴(35 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (5.00 g, 20.4 mmol), 시안화나트륨 (1.30 g, 25.7 mmol, 1.26 eq) 및 활성 아연 분진 (0.20 g, 3.1 mmol)의 사전가열된 혼합물에 첨가하였다. 녹색 슬러리를 5시간 동안 79℃에서 교반한 후, 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 94:6 몰비의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 대 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드를 나타냈으며, 이는 약 0.8%의 부산물 2-아미노-N,3-다이메틸벤즈아미드를 포함하였다.
실시예 8
아세토니트릴과 THF 중의 KCN, Na 2 CO 3 , t-Bu 3 PH BF 4 , Pd 2 (dba) 3 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서, 반응을 표준 유리용기와 자기 교반을 이용하여 질소-충전된 글러브박스에서 실시하였다. THF(5 ㎖) 중의 탄산나트륨 (0.109 g, 1.0 mmol, 5.0 ㏖%), Pd2(dba)3 (0.038 g, 0.040 mmol, 0.41 ㏖% Pd), 및 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (알드리치, 0.025 g, 0.084 mmol, 0.41 ㏖% P)의 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 이 촉매 혼합물을 아세토니트릴(35 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (5.00 g, 20.4 mmol), 시안화칼륨 (1.30 g, 25.7 mmol, 1.26 eq) 및 활성 아연 분진 (0.20 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 슬러리를 17시간 동안 50℃에서 교반한 후, 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석은 91:9의 몰비의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 대 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드를 나타냈으며, 이는 미량의 부산물 2-아미노-N,3-다이메틸벤즈아미드를 포함하였다.
실시예 9
아세토니트릴 중의 NaCN, Pd 2 (dba) 3 , 벤질-다이-1-아다만틸포스핀, 활성화 아연 분말을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
아세토니트릴 (40 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (5 g, 20.4 mmol), Pd2(dba)3 (알드리치, 93 ㎎, 0.1 mmol, 1 ㏖% Pd), 벤질-다이-1-아다만틸포스핀 (스트렘, 94 ㎎, 0.2 mmol, 1 ㏖%), NaCN (주위 분위기 하에서 분쇄, 1.08 g, 21.4 mmol, 1.05 eq) 및 활성화 아연 분말 (134 ㎎, 2.1 mmol, 10 ㏖%)의 슬러리를 질소 하에서 교반하면서 가열 환류시켰다(약 81-82℃). 슬러리를 17시간 동안 교반하고 N,N-다이메틸포름아미드 (40 ㎖)로 희석한 후 샘플링하였다. HPLC에 의한 생성물 혼합물의 분석은 86 면적%의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드를 나타냈다.
실시예 10
THF 중의 NaCN, Na 2 CO 3 , t-Bu 3 PH BF 4 , Pd 2 (dba) 3 , 활성화 아연 분말과 물을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
THF (40 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (5 g, 20.4 mmol), Pd2(dba)3 (알드리치, 37 ㎎, 0.040 mmol, 0.081 mmol Pd, 0.40 ㏖% Pd), 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (스트렘, 25 ㎎, 0.084 mmol, 0.41 ㏖%), Na2CO3 (0.109 g, 1.0 mmol) 및 활성화 아연 분말 (0.2 g, 3.1 mmol, 15 ㏖%)의 슬러리를 주위 온도에서 30분 동안 교반하였으며, 이어서 NaCN (1.3 g, 25.7 mmol, 1.26 eq)과 물 (0.1 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후에 혼합물을 샘플링하였다. HPLC에 의한 분석은 21 면적%의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드를 나타냈다.
실시예 11
아세토니트릴 중의 KCN, (dppf)PdPdPh(I), 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서는, 질소-충전 글러브박스를 이용하여 시약을 이전하였다. 슈렌크 둥근 바닥 플라스크에서 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (2.43 g, 10.0 mmol), Zn 분진 (알드리치, 130 ㎎, 1.99 mmol), 시안화칼륨 (알드리치, 분쇄 안함, 0.73 g, 11.2 mmol, 1.12 eq), (dppf)Pd(Ph)(I) (문헌[J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8232-45]에 개시된 대로 제조; 86 ㎎, 0.099 mmol, 0.99 ㏖% Pd) 및 아세토니트릴 (12 ㎖)의 혼합물을 1시간 40분 동안 환류 및 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물의 1H NMR 분석은 40% 수율의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드의 형성을 나타냈다.
실시예 12
아세토니트릴과 THF 중의 NaCN, KO-t-Bu, t-Bu 2 (네오펜틸)PH BF 4 , Pd 2 (dba) 3 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서, 반응을 표준 유리용기와 자기 교반을 이용하여 질소-충전된 글러브박스에서 실시하였다. 촉매 용액을 제조하기 위하여, 포타슘 tert-부톡사이드 (THF 중의 1.0 M; 0.10 ㎖, 0.10 mmol, 0.49 ㏖%)의 THF 용액을 아세토니트릴 (1 ㎖) 중의 다이-tert-부틸네오펜틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 98%, 0.025 g, 0.081 mmol, 0.40 ㏖% P)의 용액과 조합하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (4 ㎖)와 Pd2(dba)3 (0.038 g, 0.040 mmol, 0.41 ㏖% Pd)을 첨가하고, 생성된 진한 적색 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 이 촉매 용액을 주위 온도에서 아세토니트릴(35 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드 (5.00 g, 20.4 mmol), 시안화나트륨 (1.30 g, 25.7 mmol, 1.26 eq) 및 활성 아연 분진 (0.20 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 녹갈색 이질성 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 6시간 후, HPLC 분석은 36:64의 몰비의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 대 2-아미노-5-브로모-N,3-다이메틸벤즈아미드를 나타냈으며, 이는 미량의 부산물 2-아미노-N,3다이메틸벤즈아미드를 포함하였다.
실시예 13
다이옥산 중의 Zn(CN) 2 , (tBu 3 P) 2 Pd, 및 아연 분진을 이용한 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 2의 화합물)로부터의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
본 실시예에서는, 질소-충전 글러브박스를 이용하여 시약을 이전하였다. 슈렌크 둥근 바닥 플라스크에서 2-아미노-5-클로로-N,3-다이메틸벤즈아미드 (1.00 g, 5.03 mmol), Zn 분진 (알드리치, 60 ㎎, 0.92 mmol), 시안화아연 (Zn(CN)2, 알드리치, 98%, 0.32 g, 2.73 mmol, 1.08 eq), (t-Bu3P)2Pd (문헌[J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719]에 개시된 대로 제조; 25 ㎎, 0.049 mmol, 0.97 ㏖% Pd) 및 다이옥산 (알드리치, 무수, 분자체에 보관됨, 8 ㎖)의 혼합물을 11시간 동안 환류 및 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물의 1H NMR 분석은 83% 수율과 > 98% 선택성의 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드의 형성을 나타냈다. 본 실시예는 다이옥산과 같은 에테르 용매가 특히 유용하며 또한 X가 Cl인 화학식 2의 덜 반응성인 화합물의 시안화를 위해 시안화아연이 유용함을 보여준다.
참고예 2
3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (화학식 5의 화합물)의 제조
아세토니트릴 (80 ㎖) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산(제조 방법에 대해서는 국제특허 공개 WO 2003/015519호 참고) (97.4% 순도, 15.4 g, 49.6 mmol) 및 2-아미노-5-시아노-N,3-다이메틸벤즈아미드 (10.0 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (13.9 g, 148 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각하고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (8.2 g, 71.2 mmol)를 15 내지 20℃에서 적가하였다. 1시간 후, 온도를 15 내지 20℃로 유지하면서 물 (37.3 g)을 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 45 내지 50℃에서 가열하고, 이어서 15 내지 25℃로 1시간 동안 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 아세토니트릴-물(약 5:1 혼합물, 2 × 10 ㎖) 및 아세토니트릴 (2 × 10 ㎖)로 세척하고, 이어서 질소 하에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 24.0 g (91.6%의 분석치에 기초하면 93.6%의 보정된 수율, 수분 함량은 6%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.53 (br s, 1H) 8.49 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.67 (d, 3H), 2.21 (s, 3H).
표 1은 본 발명의 방법에 따라 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 특별한 변형을 예시한다. 구체적으로, 화학식 2의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 전환은 도식 1의 방법에 따라 성취될 수 있다. 이들 변환에 있어서, 예를 들어, 팔라듐 착물은 팔라듐(0) 및 트라이-tert-부틸포스핀 (예를 들어, X가 Br일 때 1:1 몰비, 그리고 X가 Cl일 때 1:2 몰비)을 포함하며, 용매는 X가 Br일 때 테트라하이드로푸란이고 X가 Cl일 때 다이옥산이며, 반응 혼합물은 아연 분진을 함유한다. 표 1과 2에서, t는 3차를 의미하며, s는 2차를 의미하며, n은 노말을 의미하며, i는 아이소를 의미하며, c는 사이클로를 의미하며, Me는 메틸을 의미하며, Et는 에틸을 의미하며, Pr은 프로필을 의미하며, Bu는 부틸을 의미한다. 기의 연쇄화는 유사하게 약칭되며; 예를 들어, "c-PrCH2"는 사이클로프로필메틸을 의미한다.
Figure 112009040148101-PCT00013
Figure 112009040148101-PCT00014
Figure 112009040148101-PCT00015
표 2는 본 발명의 방법에 따라 화학식 2와 화학식 3의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하기 위한 특별한 변형을 예시한다. 화학식 2의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 전환은 예를 들어, 시안화나트륨(즉, M1이 Na임), 팔라듐 착물 및 용매 - 표 1에 있어서 개시됨 - 를 이용하여 도식 1의 방법에 따라 성취될 수 있으며, 여기서 R1은 NHR3이다. 화학식 1의 화합물의 화학식 5의 화합물로의 전환은 예를 들어, 아세토니트릴과 같은 용매와 3-피콜린과 같은 염기의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 클로라이드를 이용하여 도식 6의 방법에 따라 성취될 수 있다.
Figure 112009040148101-PCT00016
Figure 112009040148101-PCT00017
Figure 112009040148101-PCT00018
Figure 112009040148101-PCT00019
Figure 112009040148101-PCT00020
Figure 112009040148101-PCT00021
Figure 112009040148101-PCT00022
Figure 112009040148101-PCT00023
Figure 112009040148101-PCT00024
Figure 112009040148101-PCT00025
Figure 112009040148101-PCT00026

Claims (20)

  1. (3) 에테르 및 니트릴로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 용매와 (4) 하기 화학식 4의 적어도 하나의 3차 포스핀 리간드를 포함하는 촉매적 유효량의 팔라듐 착물의 존재 하에서, (1) 하기 화학식 2의 화합물을 (2) 하기 화학식 3의 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009040148101-PCT00027
    (여기서,
    R1은 NHR3 또는 OR4이며;
    R2는 Cl 또는 CH3이고;
    R3은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로프로필이며;
    R4는 H 또는 C1-C4알킬임)
    [화학식 2]
    Figure 112009040148101-PCT00028
    (여기서, X는 Br 또는 Cl임)
    [화학식 3]
    M1CN
    (여기서, M1은 알칼리 금속임)
    [화학식 4]
    P(R5)(R6)R7
    (여기서,
    R5는 C3-C10 2차 알킬, C4-C10 3차 알킬, 네오펜틸, C3-C8 사이클로알킬, 페닐 또는 -L-P(R6)R7이며;
    각각의 R6 및 R7은 독립적으로 tert-부틸, 1-아다만틸 또는 페닐이고;
    L은 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 1,1'-페로센다이일이되;
    단, R2가 Cl이면, X는 Br이며; X가 Cl이면, R5, R6 및 R7은 각각 tert-부틸임).
  2. 제1항에 있어서, 팔라듐 착물이 동일계(in-situ)에서 생성되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 팔라듐이 벤질-다이-1-아다만틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 다이-tert-부틸네오펜틸포스핀 및 트라이-tert-부틸포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 리간드와 착화된 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 팔라듐이 트라이-tert-부틸포스핀과 착화된 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, 다이옥산 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 용매가 크라운 에테르를 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 적어도 하나의 화합물, 팔라듐 착물 및 용매를 약 0 내지 약 140℃의 온도에서 접촉시키는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 적어도 하나의 화합물, 팔라듐 촉매 및 용매를 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 접촉시키는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 적어도 하나의 화합물, 팔라듐 촉매 및 용매를 촉매 촉진제의 존재 하에서 접촉시키는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 적어도 하나의 화합물, 팔라듐 촉매 및 용매를 아연 금속의 존재 하에서 접촉시키는 방법.
  11. 제1항에 있어서, R1이 NHR3인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R3이 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필메틸인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R3이 메틸인 방법.
  14. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 방법.
  15. 제1항에 있어서, M1이 Na 또는 K인 방법.
  16. 제1항에 있어서, R1이 NHR3이며, R2가 메틸이고, R3이 메틸이며, X가 Br이고, M1이 Na이며, 팔라듐 착물이 트라이-tert-부틸포스핀을 포함하고, 용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 적어도 하나의 화합물, 팔라듐 촉매 및 용매를 아연 금속의 존재 하에서 접촉시키는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 에테르를 포함하는 용매 중의 팔라듐 착물의 용액을 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 적어도 하나의 화합물 및 니트릴 용매를 포함하는 혼합물과 접촉시키는 방법.
  19. 제1항의 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 화합물을 이용하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 5]
    Figure 112009040148101-PCT00029
    (여기서,
    R2는 Cl 또는 CH3이며;
    R3은 H, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 또는 메틸사이클로프로필이고;
    Z는 CR17 또는 N이며;
    R14는 Cl, Br, CF3, OCF2H 또는 OCH2CF3이고;
    R15는 F, Cl 또는 Br이며;
    R16은 H, F 또는 Cl이고;
    R17은 H, F, Cl 또는 Br임)
    [화학식 1]
    Figure 112009040148101-PCT00030
    (여기서,
    R1은 NHR3 또는 OR4이며;
    R4는 H 또는 C1-C4알킬임).
  20. 제19항에 있어서, R1이 NHR3이며, R2가 메틸이고, R3이 메틸이며, R14가 Br이 고, R15가 Cl이며, R16이 H이고, Z가 N인 방법.
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