JP5592256B2 - ２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体の製造方法に関する。

ある種の２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体の製造、および対応する殺虫性シアノアントラニル酸ジアミドを製造するための中間体としてのそれらの有用性については開示されている（例えば、特許文献１のスキーム９、特許文献２のスキーム９および実施例２、工程Ａ、ならびに特許文献３のスキーム１５および実施例６、工程Ｂ）。

しかしながら、迅速に２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を提供するために適切な新規または改良された方法が必要とされ続けている。

ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット

本発明は、式１

［式中、
Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物の製造方法であって、
（１）式２

［式中、ＸはＢｒ、ＣｌまたはＩである］の化合物を
（２）少なくとも１種の式３

［式中、Ｍ^１はアルカリ金属である］の化合物、
および（３）少なくとも１種の式４

の化合物と接触させることを含んでなるが、ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ^２はメチルである方法に関する。

また本発明は、（ｉ）少なくとも１種の式９

の化合物と（ｉｉ）少なくとも１種の金属還元剤との混合物を、（ｉｉｉ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルと接触させることを含んでなる式４の化合物の製造方法も提供する。

また本発明は、式１の化合物とのニッケル不純物の混合物からニッケル不純物を除去するための方法であって、シアン化物水溶液の存在下で、混合物を酸素と接触させることを含んでなる方法も提供する。

また本発明は、式５

［式中、Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
ＺはＣＲ^８またはＮであり、
Ｒ^５はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^６はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^７はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^８はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］の化合物の製造方法であって、
式１の化合物を使用する方法も提供する。この方法は、（ａ）上記開示された方法によって式２、３および４の化合物から式１の化合物を製造すること、または（ｂ）上記開示された方法によって製造された式１の化合物を、前記式１の化合物として使用することを特徴とする。

本発明のさらに関連する態様は、上記のとおり式４の化合物を製造し、次いで上記のとおり式２、３および４の化合物から式１の化合物を製造し、次いで場合により、上記のとおり式１の化合物とのニッケル不純物の混合物からニッケル不純物を除去し、次いで式１の化合物を使用して式５の化合物を製造することを含んでなる、式５の化合物の製造方法を含む、上記方法の組み合わせに関連する。

本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。

また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。

本明細書中、比率は、数字１に対する単一の数字として一般に表され、例えば比率２であれば２：１を意味する。

第１の化合物対第２の化合物のモル百分率は、第１の化合物のモル数を第２の化合物のモル数によって除算し、この比率に１００を乗算することによって算出される。

上記文中、「アルキル」という用語には、メチル、エチル、ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは種々のブチル異性体などの直鎖または分枝鎖アルキルが含まれる。

本発明の文脈中、「金属還元剤」という用語は、ニッケルより電気陽性であるいかなる元素金属も指し、粉末型である。そのような金属の例としては、限定されないが、亜鉛およびマンガンが挙げられ、それらを含んでなる合金（例えばマンガン−鉄合金）を含む。

「シクロプロピルシクロプロピル」という用語は、シクロプロピル部分上でのシクロプロピル置換を意味し、例えば、１，１’−ビシクロプロピル−１−イル、（１，１’）−ビシクロプロピル−２−イルならびに（１Ｒ，２Ｓ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルなどの種々の異性体が挙げられる。

炭素をベースとする基とは、その基を単結合によって残りの化学構造に連結する炭素原子を含んでなる一価の分子の構成要素を指す。炭素をベースとする基は、飽和、不飽和、および芳香族の基、鎖、環および環系、ならびにヘテロ原子を場合により含み得る。炭素をベースとする基は、大きさについて特に制限を受けないが、本発明の文脈中、１〜１６個の炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を典型的に含んでなる。注目すべきは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキルおよびフェニルから選択される炭素をベースとする基である。

本開示および請求の範囲中に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫ_ａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫ_ａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫ_ａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫ_ａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１質量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。

本発明の実施形態としては以下が挙げられる。

実施形態Ａ１。試薬（１）（すなわち式２の化合物）を、試薬（２）（すなわち少なくとも１種の式３の化合物）および試薬（３）（すなわち少なくとも１種の式４の化合物）と接触させることを含んでなる発明の概要に記載の式１の化合物の製造方法。

実施形態Ａ２。Ｒ^１がＮＨＲ^３である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ３。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ａ１またはＡ２の方法。

実施形態Ａ４。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ａ３の方法。

実施形態Ａ５。Ｒ^３がＣＨ_３である実施形態Ａ４の方法。

実施形態Ａ６。Ｒ^２がＣＨ_３である実施形態Ａ１〜Ａ５のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ７。Ｍ^１がナトリウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウムからなる群から選択される実施形態Ａ１〜Ａ６のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ８。Ｍ^１がナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される実施形態Ａ７の方法。

実施形態Ａ９。Ｍ^１がカリウムである実施形態Ａ８の方法。

実施形態Ａ１０。ＸがＢｒまたはＣｌである実施形態Ａ１〜Ａ９のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１１。試薬（３）が、少なくとも約８０％のクロロ−１−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含有する実施形態Ａ１〜Ａ１０のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１２。試薬（３）が、少なくとも約９０％のクロロ−１−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含有する実施形態Ａ１１の方法。

実施形態Ａ１３。試薬（２）のモル数（すなわちＣＮのモル数）対試薬（１）および試薬（３）のモル数の合計の比率が少なくとも約１である実施形態Ａ１〜Ａ１２のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１４。試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１．０７である実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１５。試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１．５である実施形態Ａ１４の方法。

実施形態Ａ１５Ａ。試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約２である実施形態Ａ１５の方法。

実施形態Ａ１６。試薬（２）対試薬（１）のモル比が約６以下である実施形態Ａ１〜Ａ１５Ａのいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１７。試薬（２）対試薬（１）のモル比が約２．５以下である実施形態Ａ１６の方法。

実施形態Ａ１８。試薬（３）対試薬（１）のモル百分率が少なくとも約１％である実施形態Ａ１〜Ａ１７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１９。試薬（３）対試薬（１）のモル百分率が少なくとも約５％である実施形態Ａ１８の方法。

実施形態Ａ２０。試薬（３）対試薬（１）のモル百分率が少なくとも約７％である実施形態Ａ１９の方法。

実施形態Ａ２１。試薬（３）対試薬（１）のモル百分率が約１５％以下である実施形態Ａ１〜Ａ２０のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２２。試薬（３）対試薬（１）のモル百分率が約１２％以下である実施形態Ａ２１の方法。

実施形態Ａ２３。試薬（３）対試薬（１）のモル百分率が約１０％以下である実施形態Ａ２２の方法。

実施形態Ａ２４。試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）を適切な有機溶媒の存在下で接触させる実施形態Ａ１〜Ａ２３のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２５。試薬（１）および試薬（２）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成し、次いで、この混合物に試薬（３）を添加する実施形態Ａ２４の方法。

実施形態Ａ２６。試薬（１）および試薬（２）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成し、次いで、この混合物に、適切な有機溶媒中の試薬（３）のスラリーを添加する実施形態Ａ２４の方法。

実施形態Ａ２７。適切な有機溶媒が、アルコール、アミド、ならびにハロゲン化された、およびハロゲン化されていない脂肪族および芳香族炭化水素からなる群から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ａ２４、Ａ２５およびＡ２６のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２８。適切な有機溶媒がエタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、キシレンおよびトルエンから選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ａ２７の方法。

実施形態Ａ２９。適切な有機溶媒がエタノールを含んでなる実施形態Ａ２７またはＡ２８の方法。

実施形態Ａ３０。適切な有機溶媒が少なくとも約５０質量％のエタノールを含んでなる実施形態Ａ２９の方法。

実施形態Ａ３１。適切な有機溶媒が少なくとも約７０質量％のエタノールを含んでなる実施形態Ａ３０の方法。

実施形態Ａ３２。適切な有機溶媒が少なくとも約８０質量％のエタノールを含んでなる実施形態Ａ３１の方法。

実施形態Ａ３３。適切な有機溶媒の総体積対試薬（１）の質量の比率が少なくとも約６ｍＬ／ｇである実施形態Ａ２４〜Ａ３２のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ３４。適切な有機溶媒の総体積対試薬（１）の質量の比率が少なくとも約８ｍＬ／ｇである実施形態Ａ３３の方法。

実施形態Ａ３５。適切な有機溶媒の総体積対試薬（１）の質量の比率が約１５ｍＬ／ｇ以下である実施形態Ａ２４〜Ａ３４のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ３６。適切な有機溶媒の総体積対試薬（１）の質量の比率が約１０ｍＬ／ｇ以下である実施形態Ａ３５の方法。

実施形態Ａ３７。約１００℃以下の温度で適切な有機溶媒の存在下で試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）を接触させる実施形態Ａ２４〜Ａ３６のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ３８。約７５℃以下の温度で適切な有機溶媒の存在下で試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）を接触させる実施形態Ａ３７の方法。

実施形態Ａ３９。約４５℃以下の温度で適切な有機溶媒の存在下で試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）を接触させる実施形態Ａ３８の方法。

実施形態Ａ４０。約１０℃より高い温度で適切な有機溶媒の存在下で試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）を接触させる実施形態Ａ２４〜Ａ３９のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ４１。約２５℃より高い温度で適切な有機溶媒の存在下で試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）を接触させる実施形態Ａ４０の方法。

実施形態Ａ４２。約３５℃より高い温度で適切な有機溶媒の存在下で試薬（１）、試薬（２）および試薬（３）を接触させる実施形態Ａ４１の方法。

実施形態Ｂ１。試薬（ｉ）（すなわち少なくとも１種の式９の化合物）と試薬（ｉｉ）（すなわち少なくとも１種の金属還元剤）との混合物を、試薬（ｉｉｉ）（すなわちジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル）と接触させることを含んでなる発明の概要に記載の式４の化合物の製造方法。

実施形態Ｂ２。適切な有機溶媒（ｉｖ）の存在下で試薬（ｉ）および試薬（ｉｉ）を接触させ、混合物を形成し、次いで、この混合物に試薬（ｉｉｉ）を添加する実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ３。試薬（ｉ）および試薬（ｉｉ）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成し、次いで、この混合物に、適切な有機溶媒（ｉｖ）中の試薬（ｉｉｉ）のスラリーを添加する実施形態Ｂ１またはＢ２の方法。

実施形態Ｂ３Ａ。適切な有機溶媒（ｉｖ）中のスラリーとして試薬（ｉｉｉ）を、試薬（ｉ）、試薬（ｉｉ）および適切な有機溶媒（ｉｖ）から形成された混合物に添加する実施形態Ｂ２の方法。

実施形態Ｂ４。適切な有機溶媒（ｖ）の存在下でトリフェニルホスフィンおよび塩化ニッケル（ＩＩ）六水化物を接触させることによって試薬（ｉｉｉ）を製造する実施形態Ｂ１〜Ｂ３のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ５。トリフェニルホスフィン対塩化ニッケル（ＩＩ）六水化物のモル比が少なくとも約２である実施形態Ｂ４の方法。

実施形態Ｂ６。トリフェニルホスフィン対塩化ニッケル（ＩＩ）六水化物のモル比が少なくとも約２．５である実施形態Ｂ５の方法。

実施形態Ｂ７。トリフェニルホスフィン対塩化ニッケル（ＩＩ）六水化物のモル比が約４以下である実施形態Ｂ１〜Ｂ６のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ８。トリフェニルホスフィン対塩化ニッケル（ＩＩ）六水化物のモル比が約３以下である実施形態Ｂ７の方法。

実施形態Ｂ９。適切な有機溶媒（ｖ）がエタノールである実施形態Ｂ４〜Ｂ８のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１０。試薬（ｉ）が少なくとも約８０％の１−クロロナフタレンを含有する実施形態Ｂ１〜Ｂ９のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１１。試薬（ｉ）が少なくとも約９０％の１−クロロナフタレンを含有する実施形態Ｂ１０の方法。

実施形態Ｂ１２。試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が少なくとも約０．３である実施形態Ｂ１〜Ｂ１１のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１２Ａ。試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が少なくとも約０．４である実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ１３。試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が少なくとも約０．５である実施形態Ｂ１２の方法。

実施形態Ｂ１４。試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が約１以下である実施形態Ｂ１〜Ｂ１３のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１５。試薬（ｉｉｉ）対試薬（ｉ）のモル比が約０．８以下である実施形態Ｂ１４の方法。

実施形態Ｂ１６。試薬（ｉｉ）が亜鉛を含んでなる実施形態Ｂ１〜Ｂ１５のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１７。亜鉛対試薬（ｉ）のモル比が少なくとも約１である実施形態Ｂ１６の方法。

実施形態Ｂ１８。亜鉛対試薬（ｉ）のモル比が少なくとも約１．５である実施形態Ｂ１７の方法。

実施形態Ｂ１９。亜鉛対試薬（ｉ）のモル比が約５以下である実施形態Ｂ１６〜Ｂ１８のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２０。亜鉛対試薬（ｉ）のモル比が約３以下である実施形態Ｂ１９の方法。

実施形態Ｂ２１。試薬（ｉ）対試薬（ｉｉｉ）のモル比が少なくとも約１である実施形態Ｂ１〜Ｂ２０のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２２。試薬（ｉ）対試薬（ｉｉｉ）のモル比が少なくとも約２である実施形態Ｂ２1の方法。

実施形態Ｂ２３。試薬（ｉ）対試薬（ｉｉｉ）のモル比が約３以下である実施形態Ｂ１〜Ｂ２２のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２４。試薬（ｉ）対ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルのモル比が約２．５以下である実施形態Ｂ２３の方法。

実施形態Ｃ１。式１の化合物とのニッケル不純物の混合物からニッケル不純物を除去するための発明の概要に記載の方法であって、シアン化物水溶液の存在下で、混合物を酸素と接触させることを含んでなる方法。

実施形態Ｃ２。シアン化物水溶液がシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを含んでなる実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ３。空気で混合物をスパージングすることによって、または空気に混合物を暴露することによって、ニッケル不純物と式１の化合物との混合物を酸素と接触させる実施形態Ｃ１またはＣ２の方法。

実施形態Ｃ４。約１００℃以下の温度でニッケル不純物と式１の化合物との混合物を酸素およびシアン化物水溶液と接触させる実施形態Ｃ１〜Ｃ３のいずれか１つの方法。

実施形態Ｃ５。約７０℃以下の温度でニッケル不純物と式１の化合物との混合物を酸素およびシアン化物水溶液と接触させる実施形態Ｃ４の方法。

実施形態Ｃ６。約５０℃以下の温度でニッケル不純物と式１の化合物との混合物を酸素およびシアン化物水溶液と接触させる実施形態Ｃ５の方法。

実施形態Ｃ７。約２５℃より高い温度でニッケル不純物と式１の化合物との混合物を酸素およびシアン化物水溶液と接触させる実施形態Ｃ１〜Ｃ６のいずれか１つの方法。

実施形態Ｃ８。約４５℃より高い温度でニッケル不純物と式１の化合物との混合物を酸素およびシアン化物水溶液と接触させる実施形態Ｃ７の方法。

実施形態Ｄ１。式２の化合物から製造された式１の化合物を使用して式５の化合物を製造するための発明の概要に記載の方法。

実施形態Ｄ２。ＺがＮである実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｄ３。ＺがＣＨである実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｄ４。Ｒ^３がＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ｄ１〜Ｄ３のいずれか１つの方法。

実施形態Ｄ５。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ｄ４の方法。

実施形態Ｄ６。Ｒ^３がＣＨ_３である実施形態Ｄ５の方法。

実施形態Ｄ７。Ｒ^２がＣＨ_３である実施形態Ｄ１〜Ｄ６のいずれか１つの方法。

実施形態Ｄ８。Ｒ^５がＢｒである実施形態Ｄ１〜Ｄ８のいずれか１つの方法。

実施形態Ｄ９。Ｒ^６がＣｌである実施形態Ｄ１〜Ｄ８のいずれか１つの方法。

実施形態Ｄ１０。Ｒ^７がＨである実施形態Ｄ１〜Ｄ９のいずれか１つの方法。

本発明の実施形態をいずれの様式でも組み合わせることができる。

以下のスキーム１〜８において、式１〜式１２の化合物中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｍ^１、ＸおよびＺの定義は、他に特記されない限り、上記発明の概要および実施形態の記載中で定義されたとおりである。式１ａ、１ｂおよび１ｃは式１の部分集団である。式２ａは式２の部分集団である。

スキーム１に示されるように、本発明の方法では、式２の化合物を少なくとも１種の式３のシアン化アルカリ金属および少なくとも１種の式４の化合物と接触させることによって式１の化合物を製造する。

スキーム１の方法において、式３の化合物は、アルカリ金属、好ましくはＫ、Ｎａ、ＣｓまたはＲｂ、より好ましくはＫまたはＮａ、最も好ましくはＫであるＭ^１を含んでなる。式３の化合物によって提供されるシアン化物が最初に式４の化合物、次いで式２の化合物と反応すると思われるため、反応の化学量論は、式２および式４の化合物のモル数の合計に対して、少なくとも１モル等量の式３を必要とする。一般的に、式２の化合物に対する１種または複数種の式３の化合物のモル比（すなわちＣＮのモル数）は、約１．０７〜約６である。より高濃度の式３化合物を使用することも可能であるが、高濃度にすることによって特に有利な点はなく、また濃度が高ければ原料が増加し、処理費の浪費となる。最も高い生成物収率は、通常、式２の化合物に対して、約１．５〜約２の式３のモル比によって達成される。場合によっては、式３化合物対式２の化合物の最適モル比は、粒径次第で異なる（モル比は依然として上記の範囲内にある）。例えば、商業的に入手されたシアン化アルカリ金属は、粒径配布を変えることで不規則に成形された粒子からなり得、したがって最適モル比は、粒径がより小さい材料を使用する代わりに、商業的に入手されたシアン化アルカリ金属を使用する場合、より大きいことがある。使用の前にシアン化アルカリ金属を粉砕するか、または製粉することによって、粒径がより小さい材料を提供することができる。

本方法では、１種または複数種の式４の化合物は、式２の化合物から式１の化合物への変換に触媒作用を及ぼす化学種の供給源として作用する。スキーム１の方法において、式４はクロロ−１−ナフタレニルビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（別名トランスクロロ（１−ナフチル）ビス（トリフェニルホスフィン）−ニッケル）であるか、または式４はクロロナフタレニルビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケルの１−および２−異性体の混合物である。異性体の混合物が使用される場合、好ましくは、混合物は、少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％のクロロ−１−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含有する。式２の化合物に対する１種または複数種の式４の化合物の総モル百分率は、好ましくは約１％〜約１５％である。モル百分率が１％を超えると反応はしばしば加速され得、百分率が１５％より高いと一般に、さらなる利益はほとんど提供されないが、費用が増加するため、モル百分率は、より好ましくは約７％〜約１０％である。式２の化合物に結合したＸがＢｒである場合、約６％〜約７％のモル百分率が最も好ましく、ＸがＣｌである場合、約９．５％〜約１０％のモル百分率が最も好ましい。場合によっては、式４中で結合した配位子に加えて適切な配位子の存在下でスキーム１の方法を実行することは有利となり得る。適切な配位子は、ニッケルに配位結合することができる配位子であり、例えば、置換ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）またはシクロアルカジエン（例えば１，５−シクロオクタジエン）を含む。しばしば反応速度および収率は、式２の化合物に対して約１〜２モル％のトリフェニルホスフィンまたは約１０モル％の１，５−シクロオクタジエンの添加と、反応温度の上昇によって増加する。本方法での適切な配位子の添加は、（式４中で結合した配位子以外の）配位子を存在させずに本方法を実行する場合と比較して、最適反応温度にも影響し得る。例えば、トリフェニルホスフィンを添加しなかった場合の約４０〜４５℃と比較して、式２の化合物に対して約５〜１０モル％のトリフェニルホスフィンを添加した場合、式１の化合物の最も高い収率をもたらす最も好ましい反応速度が、典型的に約４５〜７５℃の範囲の反応温度で得られる。しかしながら、（式４中で結合した配位子以外の）配位子の有用性は、より大きな量では場合によって減少する。特に、反応速度は典型的に約１０モル％を超えるトリフェニルホスフィンの量では、ほとんど改善を示さない。

スキーム１の方法は、適切な有機溶媒中で典型的に実行される。本方法のために適切な有機溶媒を形成するために種々の有機溶媒を使用することができる。典型的に、本方法は、式２の化合物が好ましくは完全に、または少なくとも実質的に可溶性であり、そして対照的に、使用される溶媒の体積中で式３および式４の化合物が低い溶解度を有する溶媒を使用して、最も満足に実行される。最適生成物収率を与える溶媒は、式３の化合物が通常の周囲温度（例えば２５℃）で約２０〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲の溶解度を有する溶媒である。適切な溶媒の例としては、アルコール、特にメタノールおよびエタノールなどの低級アルカノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのようなアミド、ならびにキシレン、トルエンおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素、ならびにそれらの混合物が挙げられる。エタノールが主要成分（例えば少なくとも５０％、７０％または８０質量％）である溶媒が優れた結果を提供することが多い。エタノール、あるいはトルエンまたはキシレンとのエタノールの混合物またはそれらの組み合わせは、適切な有機溶媒として特に注目に値する。エタノールとキシレンおよび／またはトルエンとの混合物が使用される場合、エタノールの体積対キシレンおよび／またはトルエンの体積の比率は典型的に約５：１〜約２：１の範囲である。スキーム１の方法で使用される有機溶媒の総体積は、攪拌性（ｓｔｉｒｒａｂｉｌｉｔｙ）を維持しながら高濃度の反応物を提供するために、好ましくは式２の化合物の質量に対して約６ｍＬ／ｇ〜約１５ｍＬ／ｇ、より好ましくは約６ｍＬ／ｇ〜約１０ｍＬ／ｇである。

一連の反応の最初に１回で、一連の反応間に分割して、または１種以上の試薬を添加する過程で断続的になど、反応の経過中に様々な様式および回数で溶媒を添加することができる。例えば１種以上の試薬を適切な有機溶媒中に分散可能であるか、溶解可能であるか、または部分的に溶解可能であり、次いで１種以上の試薬と適切な有機溶媒を含んでなる反応混合物に添加することができる。添加の好ましい様式は、適切な有機溶媒中に分散されたスラリーとして１種または複数種の式４の化合物を、式２の化合物と、１種または複数種の式３の化合物と、適切な有機溶媒とを含んでなる混合物に添加することを含む。溶媒中に溶解した酸素が、特に加熱時、式４の化合物を酸化する原因となり得るため、スキーム１の方法は、好ましくは無酸素溶媒を使用して実行される。無酸素溶媒を入手するために標準技術を使用することができる。例えば、（場合により、ナトリウムおよびベンゾフェノン、炭酸カリウム、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の存在下で）不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）中で溶媒を還流／精製すること、不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）で溶媒をスパージすること、あるいは（液体窒素を使用して）溶媒を凍結させ、減圧を加え、次いで室温まで溶媒を加温することが挙げられる。加えて、スキーム１の方法を好ましくは無酸素環境で実行する。典型的に、全試薬を添加した後、反応容器中の大気中酸素の存在を減少させることは特に都合がよい。無酸素環境を入手するための標準技術を使用することができ、例えば、真空ポンプを使用して反応容器を真空にし、次いで不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）によって気圧まで再加圧することが挙げられる。反応容器中に存在する酸素をさらに減少させるために、この方法を２回以上繰り返すことができる。約２〜３ｋＰａの真空印加を使用して３回の真空化／再加圧サイクルを繰り返すことによって、典型的に反応容器から酸素が効果的に除去される。

式２の化合物、１種または複数種の式４の化合物、１種または複数種の式３の化合物を組み合わせて、次いで適切な有機溶媒を添加することなど、試薬を様々な順番で組み合わせることができる。しかしながら、式１の化合物を製造するために最も好ましい添加の順番は、式２の化合物および１種または複数種の式３の化合物を適切な有機溶媒と組み合わせて、混合物を形成し、次いで、この混合物に１種または複数種の式４の化合物を添加することを含んでなることが見出された。トリフェニルホスフィンまたは１，５−シクロオクタジエンなどの配位子がスキーム１の方法で使用される場合、順番は典型的に、式２の化合物、１種または複数種の式３の化合物および配位子を適切な有機溶媒と組み合わせて、混合物を形成し、次いで、この混合物に１種または複数種の式４の化合物を添加することを含んでなる。成分が添加される様式は、反応混合物中に存在する成分間の原位置でのモル比（ｉｎ ｓｉｔｕ ｍｏｌｅ ｒａｔｉｏ）に影響し得、生成物収率および純度に影響を及ぼし得る。したがって、式１の化合物を製造する場合、典型的に、１種または複数種の式４の化合物対他の成分の最適な原位置でのモル比（ｉｎ ｓｉｔｕ ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ）は、式４の化合物が制御された分割様式で反応容器に添加される場合に達成される。分割添加はいくつかの様式で実行可能であるが、しかし、適切な有機溶媒中に１種または複数種の式４の化合物を分散させ、スラリーを形成し、次いでこのスラリーを反応容器に数部分に分割して添加することを含んでなる方法が好ましい。そのような分割添加のための都合のよい方法は、約０．００５対１〜約０．０１対１の式４化合物対式３のシアン化アルカリ金属のモル比をもたらす量で、反応溶媒（例えばエタノール）中の１種または複数種の式４化合物のスラリーを約１５分かけて添加することを含む。最初の添加の完了から約４５分〜２時間後、式４化合物のスラリーの２番目の同等分を同様に添加する。さらに１種または複数種の式４化合物の所望の全量が反応混合物に添加されるまで、同等分のスラリーをその後同様に添加する。添加の様式には関係なく、反応の過程で添加された式４化合物の全量は前記および実施形態中に記載のとおりである。

本方法は、約１０〜１００℃、より典型的に約３５〜７５℃の温度で典型的に実行される。添加された配位子がない場合、最も高い収率および純度で式１の化合物への迅速な変換をもたらす最も好ましい反応速度は、典型的に約４０〜４５℃の範囲の反応温度で得られるものである。この温度範囲で成分の反応を達成するために、成分を組み合わせ、続いて約４０〜４５℃まで加温することができるか、または１種以上の成分を約４０〜４５℃の温度で反応混合物に添加することができる。例えば、適切な有機溶媒中のスラリーとして式４の化合物を、約４０〜４５℃の温度に維持された反応混合物に分割して添加することができる。

ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む当該分野で既知の標準技術によって、式１の生成物を単離することができる。式１の化合物は典型的に周囲温度で固体であるため、それらは濾過によって最も簡単に単離されることが多く、そして場合により、その後、水および／または有機溶媒（例えばキシレン、トルエン、エタノール）で洗浄する。減圧下で濾液を濃縮し、得られた残渣を有機溶媒（例えばキシレン、トルエン、エタノール）中でスラリー化し、濾過し、場合により水および／または有機溶媒（例えばキシレン、トルエン、エタノール）で洗浄することによって、さらなる生成物を単離することができる。適切な有機溶媒（例えばエタノール、メタノール、アセトニトリル）からの再結晶によって固体生成物をさらに精製することができる。

反応条件およびその後の精製手順次第で、ニッケル（０）錯体を含む望ましくないニッケル不純物が最終生成物中に存在し得る。本発明は、式１の化合物とのニッケル不純物の混合物からニッケル不純物を除去する方法を提供する。この方法は、シアン化物水溶液の存在下で、混合物を酸素と接触させ、濾過によって最も簡単に式１の化合物から分離することができる水溶性ニッケル錯体を形成し、次いで収集した固体を水で洗浄することを含んでなる。本方法では、ニッケルと式１の化合物とを含んでなる混合物を、いくつかの様式で酸素と接触させることができるが、ニッケル、式１の化合物およびシアン化物水溶液を含んでなる混合物を空気でスパージングすること、または単に混合物を空気に暴露することが最も都合がよい。シアン化物水溶液を製造するために、シアン化物の供給源として有用な広範囲の試薬を使用することができるが、有効性と経済上の理由で、シアン化物水溶液は、好ましくは水と、ＫＣＮおよび／またはＮａＣＮとの混合物である。典型的に、スキーム１の方法で十分過剰量の式３のシアン化アルカリ金属が使用される場合、さらなるシアン化アルカリ金属は必要ではない。例えば、スキーム１の方法で使用される１種または複数種の式３の化合物のモル数が式２および式４の化合物のモルの合計より大きい場合、単に、固体を懸濁するのに十分な量で粗製固体混合物に水を添加し、次いで、撹拌しながら混合物を空気と接触させることによって、粗製反応生成物からニッケル不純物を除去することができる。水性混合物を濾過し、次いで収集した固体を水ですすぐことによってニッケルを含まない生成物を単離することができる。スキーム１の方法で使用される１種または複数種の式３の化合物のモル数が式２および式４の化合物のモルの合計より小さい場合、混合物を空気に暴露しながら、粗製固体混合物にシアン化物水溶液（例えばＫＣＮおよび／またはＮａＣＮの水溶液）を添加し、次いで水性混合物を濾過し、収集した固体を水ですすぎ、ニッケルを含まない生成物を単離することによって、反応生成物からニッケル不純物を除去することができる。本方法のための反応温度は、好ましくは約２５〜１００℃であり、通常、最良の結果は約４５℃で得られる。反応は典型的に約１〜２時間で完了するが、反応混合物への酸化体（すなわち酸素）の移動速度次第でこの時間は変化し得る。混合物の撹拌およびかき混ぜによって、酸素移動を促進することができる。場合によっては、反応混合物の色の変化（例えば、灰色から白色へ）によって反応が完了したことが示される。

本方法は、約１０〜約２４時間で、典型的に高い収率（例えば約８０〜８５％）で式１の化合物を製造するための効率的な手段を提供する。特に注目すべきは、式１の化合物ならびに出発化合物である式２の化合物がアミノ置換基を含有し、場合によってはアミド置換基を含有して、これらが副反応に関与する可能性があるにもかかわらず、優れた純度で、著しく高収率の式１の化合物を提供するために本方法を使用することができることである。スキーム１の方法は、下記の実施例２〜４に例示される。

スキーム２に示すように、式６の化合物のハロゲン化によって式２の化合物を製造することができる。典型的にハロゲン化は、元素ハロゲン（例えば、Ｃｌ_２、Ｂｒ_２、Ｉ_２）、塩化スルフリル、Ｎ−ハロスクシンイミド（例えばＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ））、または酸化水素とハロゲン化水素とを含んでなる混合物などのハロゲン化試薬などの当該技術で既知の種々のハロゲン化試薬を使用して達成される。これらの方法を記載している先行参照文献としては、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット（スキーム１１および実施例１、工程Ｅ）、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット（スキーム４および実施例１、工程Ａ）、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット（スキーム１５；実施例２、工程Ａ；実施例４、工程Ｂおよび実施例５、工程Ｂ）ならびに国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット（スキーム１１および実施例１、工程Ａ）を参照のこと。

式２（式中、ＸはＢｒであり、Ｒ^１はＮＨＲ^３である）の化合物を製造するためのもう１つの方法では、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０７／２５８００号パンフレットに記載され、参照例１の手順で例示されるとおり、臭素を含有する気体による処理による式６の化合物の臭素化が含まれる。

スキーム３で例示されるように、カルボン酸の存在下で式７のイサト酸無水物を式８のアルキルアミンと接触させることによって式２（式中、Ｒ^１はＮＨＲ^３である）の化合物を製造することもできる。

式８の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式７および式８の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ７超）。カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が本方法で有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的に本方法ではカルボン酸の有効ｐＫ_ａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。

カルボン酸と式８の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式７のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式７の化合物とカルボン酸との混合物中に式８のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することが一般に最良である。

混合物の有効ｐＨは、式８のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式８のアミンのモル比を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫ_ａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式８のアミン対カルボン酸のモル量は約０．６〜約３の範囲であり、より典型的には約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式７のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式８のアミンの計り入れを伴う場合、式８のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．９５〜約３である。組み合わせの様式が式７の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式８のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式８のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式７の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式８のアミン対式７のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式８のアミン対式７の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。

反応媒体が実質的に無水である場合、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式７および式８の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５質量％以下、より好ましくは約１質量％以下、最も好ましくは約０．１質量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。

スキーム３の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式２、式７および式８の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式７の化合物の質量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。

スキーム３の反応の副産物として二酸化炭素が形成する。形成した二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式８のアミンを含有する反応媒体中への式７の化合物の添加、または式７の化合物を含有する反応媒体中への式８のアミンの添加は、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を促進するような速度および温度で実行される。反応媒体の温度は典型的に約５℃〜７５℃であり、より典型的には約３５℃〜５５℃である。

ｐＨ調整、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該分野で既知の標準技術によって、式２の生成物を単離することができる。例えば、式８の出発化合物に対して約３〜１５質量部の水で反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために酸または塩基によって場合によりｐＨを調整することができ、水相を場合により分離することができ、そして減圧下での蒸留または蒸発によって有機溶媒の大部分を除去することができる。式２の化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般的にそれらをろ過、場合により続いて水で洗浄し、その後乾燥させることによって最も容易に単離される。Ｘが塩素である参照例２によってスキーム３の方法は例示される。

スキーム４に示すように、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ホスゲン、あるいはトリホスゲンまたはクロロ炭酸アルキル（例えば、クロロ炭酸メチル）などのホスゲン同等物によるアントラニル酸の処理を含む環化反応を経て、式２ａ（Ｒ^１がＯＲ^４であり、Ｒ^４がＨである）のアントラニル酸から式７のイサト酸無水物を製造することができる。この方法については、スキーム４に関連性のある特定の実施例を含むＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレットに記載されている。またＣｏｐｐｏｌａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，（７），５０５−５３６およびＦａｂｉｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４（３６），１０７８９−１０８００を参照のこと。

本発明のもう１つの態様において、スキーム５に示すように、少なくとも１種の式９の化合物、少なくとも１種の金属還元剤およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（式１０）を接触させることを含んでなる方法によって式４の化合物を製造する。

スキーム５の方法において、式９は、１−クロロナフタレンまたは１−クロロ−および２−クロロナフタレンの混合物であり得る。１種または複数種の式９の化合物は、商業供給源から最も都合よく入手される。様々な商業的供給元から１−クロロナフタレンは提供されるが、１−クロロ−および２−クロロナフタレンの異性体混合物としてのみ入手可能であることが多い。例えば、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）およびＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から、１−および２−異性体の９０：１０混合物としてテクニカルグレードの１−クロロナフタレンが供給される。当業者は、１−クロロ−および２−クロロナフタレンの混合物を分離して、１−クロロ異性体を単離することができることを認識する。しかしながら、スキーム５の方法では、商業供給源から入手された１−クロロナフタレンを、異性体を分離せずに使用することが最も都合がよい。１−クロロ−および２−クロロナフタレンの混合物を使用する場合、好ましくは、混合物には、少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％の１−クロロナフタレンが含まれる。単一の異性体（すなわち、１−クロロナフタレン）が使用されるか、または異性体の混合物が使用されるかに関係なく、式１０の化合物に対する式９の全モル比は、典型的に約１〜約３、好ましくは約２〜約２．５、最も好ましくは約２〜約２．１である。

ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（式１０）は商業的に入手可能であり、また塩化ニッケル（ＩＩ）六水化物およびトリフェニルホスフィンなどの商業的に入手可能な出発物質からも製造可能である。例えば、Ｂｒａｎｄｓｍａら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９０，２０（２０），３１５３−３１５６を参照のこと。ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（式１０）が商業供給源から入手されるか、合成されるかどうかに関係なく、本方法で使用されるそのモル比は式９に対して典型的に約０．３〜約１、好ましくは約０．４〜約０．５である。

本方法の金属還元剤は、例えば、亜鉛またはマンガン、好ましくは亜鉛である。金属還元剤として元素亜鉛が使用される場合、１種または複数種の式９の化合物に対して約１〜約５のモル比が最も好ましく、約１〜約２のモル比がより好ましい。

スキーム５の方法は、典型的に適切な有機溶媒中で実行される。適切な有機溶媒としては、金属還元剤に対して不活性である様々な極性有機溶媒が挙げられる。本方法の文脈中での極性有機溶剤という用語は、水中で非常に溶解性であるか混合可能な有機溶媒を意味する。極性有機溶媒としては、アルコール、特にメタノールおよびエタノールなどの低級アルカノール、テトラヒドロフランおよびｐ−ジオキサンなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド、ならびにアセトニトリルなどのニトリルが挙げられる。溶媒として特に注目に値するのはエタノールであり、式４化合物の高い収率を提供する。式４の化合物が反応溶媒中に存在する雰囲気酸素と反応し得るため、典型的に無酸素溶媒を使用する。無酸素溶媒を入手するための技術は、スキーム１の方法に関してすでに検討されたものを含む。

式４の化合物を製造するため、添加の好ましい順番は、少なくとも１種の金属還元剤と、少なくとも１種の式９の化合物と、適切な有機溶媒との混合物に、式１０の化合物を添加することを含んでなる。さらに、適切な有機溶媒中の式１０の化合物のスラリーを、少なくとも１種の金属還元剤と、少なくとも１種の式９の化合物と、適切な有機溶媒との混合物に添加することは、添加の様式として好ましい。上記添加のいずれの様式に関しても、反応混合物への式１０の化合物の添加によって発熱性反応が引き起こるため、添加の速度は、好ましくは、反応混合物の温度が約２５〜８０℃、より好ましくは約５０〜７０℃に維持されるような速度である。式１０の化合物の添加の速度次第で、反応混合物は固体によって非常に濃厚になり得るが、反応温度が上記のように維持される添加速度によってこの問題は軽減され、生成物収率および純度を最大にする攪拌可能な混合物（すなわち、従来の手段で攪拌可能）を提供する。反応時間は温度次第で異なるが、典型的に、反応混合物の温度が約５０〜８０℃である場合、反応は１時間で完了する。

スキーム５の反応で、得られる生成物は、式９の出発物質次第で、クロロ−１−ナフタレニルビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケルまたはクロロナフタレニルビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケルの１−および２−異性体の混合物である。異性体の組成に関係なく、式４生成物は、濾過、抽出、蒸発および結晶化を含む当該技術で既知の標準技術によって単離可能である。例えば、式４の化合物は周囲温度で結晶質であるため、反応混合物を冷却した後、生成物を濾過によって収集することができる。場合により、収集した固体生成物を、水、希釈酸性水溶液および有機溶媒で洗浄し、乾燥させることができる。

本方法は、約１〜約２時間で、典型的に高い収率（例えば約９０〜９５％）で式４の化合物を製造するための効率的な手段を提供する。本方法の顕著な特徴は、これらの化合物の製造に関する以前から既知の方法より良好な反応発熱性の制御を提供するための試薬の添加の順番を使用することができることである。さらに、式１０の化合物の好ましい添加の順番によって反応温度の都合のよい制御が可能であり、そして従来の手段で容易に撹拌される反応混合物を提供する。これらの特徴のため、本方法は特に大規模な商業用製造に適切である。スキーム５の方法を下記の実施例１に例示する。

本発明のもう１つの態様において、スキーム１の方法によって製造された式１の化合物は、式５の化合物を製造するための中間体として有用である。式５の化合物は、例えば、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されるように、殺虫剤として有用である。

［式中、Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
ＺはＣＲ^８またはＮであり、
Ｒ^５はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^６はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^７はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^８はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］

式１の化合物から式５の化合物を製造するために、様々な経路が可能である。スキーム６に概説するように、そのような方法の１つでは、式１ａ（Ｒ^１がＯＲ^４であり、Ｒ^４がＨである式１）の化合物と式１１のピラゾール−５−カルボン酸とを結合させ、式１２のシアノベンゾキサジノンを得ることを含む。シアノベンゾキサジノンと式８のアミンとの後続反応によって、式５の化合物が得られる。最初の工程の条件には、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンの存在下での式１１のピラゾールへの塩化メタンスルホニルの連続添加、それに続く式１ａの化合物の添加、そして第三級アミンと塩化メタンスルホニルの２回目の添加が含まれる。そのままで、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、またはクロロホルムを含む様々な適切な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度までの範囲の最適な温度で反応を実行することができる。第２の工程、すなわち、ベンゾキサジノンとアミンとを反応させてアントラニルアミドを生成する工程については化学文献に詳しく記載されている。ベンゾキサジノンの化学的性質についての概要に関しては、Ｊａｋｏｂｓｅｎら，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，８，２０９５−２１０３およびその引用文献を参照のこと。また、Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，３６，５６３−５８８も参照のこと。さらに、スキーム６に示される一般法を教示し、スキーム６に関連する実験例を含むＰＣＴ特許公報、国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレットも参照のこと。

もう１つの式５の化合物の製造方法をスキーム７に示す。この方法では、本明細書に参照として全体的に組み込まれるＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示された一般法に従って、式１ｂ（Ｒ^１がＮＨＲ^３である式１）の化合物、式１１のピラゾールおよび塩化スルホニルを組み合わせることによって式５の化合物を製造する。

国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、この形質転換には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式１ｂの化合物と式１１の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般的に、式ＲＳ（Ｏ）_２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。典型的に本方法では、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、またはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ_３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式１１の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式１１の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。

式１ｂおよび式１１の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式５の化合物が形成する。式１ｂおよび式１１の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式１１のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンなどのケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンなどのハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンなどの第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／または純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。

本方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１ｂ、式５および式１１の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式１１のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加されてもよいが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンなどのいくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰である。塩基が溶媒として使用されない場合、塩基対塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２〜約２．２であり、好ましくは約２．１〜約２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式１１のカルボン酸との塩がアセトニトリルなどの溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。

結晶化、濾過および抽出を含む当業者に既知の方法によって、式5の化合物を反応混合物から単離することができる。ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットには、スキーム７の方法に関連する具体例が開示されている。またスキーム７の方法を下記の実施例５に例示する。

ハロゲン化試薬による処理によって、５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートから３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得ることによって、Ｒ^５がハロゲン（例えばＣｌまたはＢｒ）である式１１のピラゾール−５−カルボン酸を製造されることができる。３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートは、その後、酸化剤によって処理して式１１の酸のエステルを提供することができる。次いでこのエステルを、対応する酸へと転化することができる。使用可能なハロゲン化剤としては、例えば、オキシハロゲン化リン、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。使用可能な酸化剤としては、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、モノ過硫酸カリウム（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標））または過マンガン酸カリウムが挙げられる。ハロゲン化および酸化の方法、ならびに出発化合物の５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートの製造手順の記載に関しては、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレット、国際公開第２００４／０８７６８９号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。エステルをカルボン酸へと転化するために、化学文献に報告された様々な有用な方法を使用することができ、無水条件での求核性開裂、または酸もしくは塩基のいずれかの使用を含む加水分解が挙げられる（方法の概要に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，第２２４〜２６９頁を参照のこと）。相当するエステルから式１１のカルボン酸を製造するためには、塩基触媒作用による加水分解法が好ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（リチウム、ナトリウム、またはカリウム金属を含む）の水酸化物が挙げられる。例えば、エステルを水とメタノールなどのアルコールとの混合物中に溶解することができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる処理の時、エステルはケン化して、カルボン酸のナトリウム塩またはカリウム塩が得られる。塩化水素酸または硫酸などの強酸による酸性化によってカルボン酸が得られる。ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットには、塩基触媒作用による加水分解法を説明するエステルから酸への転化のための関連する実験例が記載されている。

あるいは、酸触媒作用による脱水反応を経由して、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから式１１のピラゾール−５−カルボン酸を製造することができる。この脱水反応によってエステルが得られ、次いで、このエステルを式１１の酸へと転化することができる。典型的な反応条件としては、０〜１００℃の温度で酢酸などの有機溶媒中、酸、例えば硫酸による４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの処理が含まれる。この方法については、ＰＣＴ公報、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットに記載されている。上記方法を使用して、エステルから酸への転化を実施することができる。また、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットには、エステルから酸への転化に関する関連実験例も記載されている。

以下のスキーム８に示すように、式１ｃ（Ｒ^１がＯＲ⁴であり、Ｒ⁴がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式１）の対応する酸またはエステルから式１ｂのアントラニル酸アミドを製造することもできる。カルボン酸からアミドを形成するためには、カップリング剤（例えば、四塩化ケイ素、あるいはしばしば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の添加が典型的に必要である。アントラニル酸からアントラニル酸アミドの製造については、Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，２９（１），１０３〜５；ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００１／６６５１９−Ａ２；Ｔ．Ａｓａｎｏら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４，１４（９），２２９９〜２３０２；Ｈ．Ｌ．Ｂｉｒｃｈら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５（２３），５３３５〜５３３９；およびＤ．Ｋｉｍら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５（８），２１２９〜２１３４に開示されている。同様に、Ｔ．アサノらも、Ｎ−保護アニリン中間体をとおして、または４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（イサト酸無水物）中間体を通して、アントラニル酸からアントラニル酸アミドの製造について報告する。エステルからアミドの形成はしばしば、エチレングリコールなどの極性溶媒中で適切なアミンとともにエステルを加熱することを伴う。アントラニル酸エステルからアントラニル酸アミドへの転化のための有用な手順については、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されている。また、Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏら，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，４５（２５），５５４３〜５５５５には、シアン化ナトリウム触媒を使用して、相当するアントラニル酸エステルからのアントラニル酸アミド製造が開示されている。

スキーム６およびスキーム７の方法は、式１の化合物から式５のカルボキサミドへの転化のための数多くの方法のうちのたった２つの実例である。カルボン酸とアミンからカルボキサミドを製造するための多種多様な一般法が当該分野で既知である。一般的概要としては、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９５，２，２６９〜２８７を参照のこと。ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されるように、特定の方法には、典型的にジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物またはベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの脱水カップリング剤、またはポリマー−結合ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー結合類似体試薬の存在下で式１ｂの化合物を式１１の化合物と接触させることが含まれる。また、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で式１１化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと接触させること、次いで、典型的にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびポリマー支持類似体）または水酸化物もしくは炭酸塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）などの酸捕捉剤の存在下で、誘導された塩化アシルと式１ｂの化合物とを接触させることによる式１１の化合物の塩化アシル誘導体の製造方法も国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに開示されている。結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に既知の方法によって、反応混合物から式５の生成物化合物を単離することができる。

さらに詳述しなくても、当業者は、上記を使用して、本発明をその完全な範囲まで利用することができると思われる。したがって、以下の実施例は単なる説明として解釈されるべきであり、その開示をいずれかの様式に制限するものではない。以下の実施例の工程は、全体的な合成転換における各工程の手順を例示するものであり、他の実施例または工程に手順が記載されている特定の準備工程によって必ずしも各工程の出発物質が製造される必要はない。以下の実施例において、「無酸素」という用語は、溶媒と関連して使用される場合、適度の真空を加えながら還流下で溶媒を加熱し、次いで溶媒を含有するフラスコに窒素を用いて圧力を加えることを含む技術によって、使用前に雰囲気酸素が除去された溶媒を指す。実施例１〜４において、全試薬を添加した後、真空ポンプを使用して反応容器から酸素を除去し、次いで窒素ガスを使用して容器を気圧まで再加圧した。典型的に、真空を加えながら、真空化／再加圧サイクルを３回繰り返した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランから低磁場へｐｐｍで報告され、ｓは一重項を意味し、ｄは二重項を意味し、ｍは多重項を意味し、そしてｂｒ ｓは広幅一重項を意味する。

参照例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）の製造
メカニカルスターラー、熱電対、凝縮器およびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フルオロポリマー管（内径０．１６ｃｍ×外径０．３２ｃｍまたは内径１／１６インチ×外径１／８インチ）（管の端部が反応混合物の表面下に浸るように配置される）を備えた１０００ｍＬフラスコに、酢酸（２２６ｍＬ）を充填した。水（８５ｇ）中の水酸化ナトリウム（５０％、２５ｇ）水溶液を１５分かけて添加し、次いで２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）（製造方法については、ＰＣＴ公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットを参照のこと）を添加し、混合物を５５℃で加熱した。１つの口に浸漬管が取り付けられた２００ｍＬ２つ口フラスコに液体臭素（５０．１ｇ）を充填し、そして他の口を１０００ｍＬフラスコのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）管に接続させた。次いで、１時間につき約０．０１２ｍ^３（０．４立方フィート）の速度で、液体臭素の表面下で浸漬管を通して窒素を２．５時間流した。その間、臭素蒸気は２００ｍＬ２つ口フラスコから流れた窒素気体に同伴し、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）管を通って反応混合物に入った。次いで、臭素蒸気の添加の間とその後３０分間は反応温度を約５５℃に保持し、次いで４５℃まで冷却し、一晩攪拌した。水（８８ｍＬ）中水酸化ナトリウム水溶液（５０％、５２ｇ）を０．８ｍＬ／分の速度で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム溶液の総体積の約１０％が添加されたら、添加を停止し、反応混合物を４５℃で１時間攪拌した。１時間後、０．８ｍＬ／分の速度で残りの水酸化ナトリウム溶液を添加した。添加の完了後、反応混合物を４５℃で３０分間攪拌し、次いで１０℃まで冷却し、１時間攪拌した。混合物をろ過し、回収した固体をメタノール（１３０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）で洗浄し、次いで４５℃の真空オーブン中で一定質量となるまで乾燥させ、１３３〜１３５℃で融解する固体として表題の化合物を得た（６７ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９．４面積％、収率８９．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。

参照例２
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）の製造
温度計および窒素バブラーを備えた３００ｍＬフラスコに、酢酸エチル（１００ｍＬ）および酢酸（１２．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）を充填した。３５℃未満の温度を維持するように冷却された液体混合物の表面下で無水メチルアミン（６．３ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を３５〜４０℃に維持しながら、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２１ｇ、０．１０ｍｏｌ）（製造方法についてはスキーム４を参照のこと）を分割して添加した。６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンの添加完了後、温度を４０〜４５℃に維持し、そして反応の経過をＨＰＬＣ分析によって監視した。反応混合物の分析によって、０．５％以下の６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンが残る（約２０分）ことが示された場合、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。蒸留ヘッドを取り付け、適度な真空を加え、そして約４６〜６０℃の内部温度および約３０〜５０ｋＰａの圧力で酢酸エチルを蒸留した。蒸留によって除去された酢酸エチルを置換するために、反応器の最初の液体体積を維持するように水を添加した。著しい量の水が蒸留し始めた時、水性スラリーを１０℃まで冷却した。固体を濾過によって収集し、６０℃および１３．３ｋＰａで乾燥し、白色結晶固体として表題の化合物を得た（１９ｇ、収率約９５％、ＨＰＬＣ分析のピーク面積による純度は９８％より高い）。

実施例１
クロロ−１−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルおよびクロロ−２−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（式４の化合物）の混合物の製造
７０℃の無酸素エタノール（１３６ｍＬ）中の亜鉛（３２５メッシュ、１２ｇ、０．１８５ｍｏｌ）の撹拌混合物に、１−クロロナフタレン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１−および２−異性体の約９０：１０混合物、３０ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を添加した。無酸素エタノール（１３６ｍＬ）中のジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（６０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）のスラリーを、６５℃に維持された反応混合物に３０分かけて添加した。添加の完了後、撹拌された反応混合物を６５℃に１時間維持した。反応混合物を２０℃に冷却し、混合物の温度が２０〜３０℃に維持されるような速度で塩酸（３０％、７２ｍＬ）を滴下した。添加の完了後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、水素の発生は終了した。反応混合物を濾過し、そして収集した固体を、エタノール（１８０ｍＬ）、塩酸（１Ｎ、２×１８０ｍＬ）、エタノール（２×１８０ｍＬ）およびヘキサン（１８０ｍＬ）で連続して洗浄した。固体を真空オーブン中５０℃で一晩乾燥させると、１４７℃で明白な分解を伴って溶解する暗黄色固体（６２．１ｇ、収率９０．８％）として表題の化合物の混合物を得た。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：１４８１、１４３４、１３０６、１２４３、１１８６、１０９５、１０２７、９９９ｃｍ^−１。

実施例２
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の製造
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法によって製造した）（２０．０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）、シアン化カリウム（１０．４ｇ、０．１５９ｍｏｌ）および無酸素エタノール（６０ｍＬ）の撹拌混合物を４５℃まで加熱した。この反応混合物に、無酸素エタノール（６０ｍＬ）中のクロロナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（すなわち実施例１の生成物、１−および２−異性体の混合物）（４．０１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のスラリーを４回に分割して添加した。各添加は約１８分で完了し、そして最初の添加の後、その後の添加を前回の添加が完了した約５０分、７５分および１０５分後に開始した。撹拌を容易にするために、２回目の添加後、無酸素エタノール（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。４回目の添加が完了した後、反応混合物を４５℃で５．７時間撹拌し、次いで、さらに無酸素エタノール（１０ｍＬ）中のクロロナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０．５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。４５℃で一晩撹拌した後、トルエン（１００ｍＬ）を添加し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。さらにトルエン（１５０ｍＬ）を添加し、そして溶媒を減圧下で再び蒸発させた。得られた固体をトルエン（１２０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、そしてトルエン（１００ｍＬ）および水（２×７０ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た（１２．６８ｇ、収率８１．８％）。生成物の一部をアセトニトリルから再結晶し、２０４．０〜２０４．５℃で融解する分析試料を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。

実施例３
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第２の製造
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法によって製造した）（２０．０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）、シアン化カリウム（１０．４ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および無酸素エタノール（６０ｍＬ）の撹拌混合物を４５℃で加熱した。この反応混合物に、無酸素エタノール（６０ｍＬ）中のクロロナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（すなわち実施例１の生成物、１−および２−異性体の混合物）（４．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のスラリーを４回に分割して添加した。各添加は約１５分で完了した。最初の添加の後、その後の添加を前回の添加が完了した約７５分後に開始した。撹拌を容易にするために、３回目の添加前に無酸素エタノール（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。４回目の添加が完了した後、反応混合物を４５℃で１．２５時間撹拌し、次いで、さらに無酸素エタノール（１０ｍＬ）中のクロロナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０．５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。４５℃でさらに１．５時間撹拌した後、反応混合物のガスクロマトグラフィー分析によって、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの約９６％の変換が示され、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミドが主生成物であった。４５℃で一晩撹拌した後、キシレン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃で加熱した。１時間後、混合物を２５℃まで冷却し、濾過した（湿潤ケーキを形成した）。濾液を減圧下で蒸発させ、そして残渣をキシレン（４０ｍＬ）中でスラリー化し、次いで、以前に得られた湿潤ケーキを通して濾過した。湿潤ケーキをキシレン（２×３０ｍＬ）ですすぎ、次いで水（１２０ｍｌ）中に懸濁し、そして空気に暴露しながら４５℃で１時間加熱した。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、そして固体を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た（１３．７ｇ、収率８８％）。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２の生成物に関して報告されたものと同様であった。

実施例４
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第３の製造
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例２の方法によって製造した）（３２．６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）、シアン化カリウム（使用前に粉砕した、１６ｇ、０．２４６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、無酸素エタノール（１００ｍＬ）およびキシレン（４０ｍＬ）の撹拌混合物を４５℃で加熱した。この反応混合物に、無酸素エタノール（１００ｍＬ）中のクロロナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（すなわち実施例１の生成物、１−および２−異性体の混合物）（１２ｇ、１６ｍｍｏｌ）のスラリーを６回に分割して添加した。各添加は約１５分で完了した。最初の添加が完了した約４５分後、２回目の添加を開始し、そしてその後の全ての添加を前回の添加が完了した約１０５分後に添加した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した後、ガスクロマトグラフィー分析によって、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの約９５．３％の変換が示され、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズ−アミドが主生成物であった。無酸素エタノール（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして混合物を７５℃で加熱した。１時間後、混合物を２５℃まで冷却し、濾過し、湿潤ケーキを形成した。これをキシレン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、そして、５０℃まで加熱したキシレン（３０ｍＬ）を残渣に添加した。２５℃まで冷却した後、以前に得られた湿潤ケーキを通して混合物を濾過し、これをキシレン（２×４０ｍＬ）ですすいだ。湿潤ケーキを水（２４０ｍＬ）中に懸濁し、そして懸濁液を空気に暴露しながら４５℃で１時間加熱した。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、そして固体を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た（２５．６ｇ、収率８２．５％、ＨＰＬＣ分析による純度は９５％より高い）。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例２の生成物に関して報告されたものと同様であった。

実施例５
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式５の化合物）の製造
アセトニトリル（１６ｍＬ）中、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造方法については、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３/０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（純度９９．０％、３．０３ｇ、０．０１ｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例２の方法によって製造した）（１．９９ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物に３−ピコリン（２．９２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、２０〜２５℃で塩化メタンスルホニル（１．０８ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を滴化した。３時間撹拌後、２０〜２５℃の温度を維持しながら、水（７．５ｍＬ）を反応混合物に滴下した。１５分後に濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、収集した固体をアセトニトリル−水（体積で８７：１３の混合物、２×２ｍＬ）で、次いで水（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素下で乾燥させ、２０６〜２０８℃で融解するオフホワイト色固体として表題の化合物を得た（４．８０ｇ、９６．６％の水のないアッセイに基づく修正収率９２．６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。

表１に、本発明の方法に従って式１の化合物を製造するための特定の変換を示す。表１および以下の表中、ｔは第三級を意味し、ｓは第二級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、そしてＢｕはブチルを意味する。基の連結についても同様に省略し、例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ_２」はシクロプロピルメチルを意味する。

表２に、本発明の方法に従って、式２の化合物から式５の化合物を製造するための特定の変換を示す。式１の化合物から式５の化合物への転化は、例えば、スキーム７の方法に従って、アセトニトリルなどの溶媒および３−ピコリンなどの塩基の存在下、塩化メタンスルホニルなどの塩化スルホニルを使用することによって達成することができる。これらの特定の変換に関して、Ｍ^１はＫである。

以上、本発明を要約すると以下のとおりである。
１．式１

［式中、
Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シ
クロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物の製造方法であって、
（１）式２

［式中、ＸはＢｒ、ＣｌまたはＩである］の化合物を
（２）少なくとも１つの式３

［式中、Ｍ^１はアルカリ金属である］の化合物、
および（３）少なくとも１つの式４

の化合物と接触させることを含むが、ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ^２はメチルである方法。
２．Ｒ^１がＮＨＲ^３である上記１に記載の方法。
３．Ｒ^３がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＨ_３であり、ＸがＢｒまたはＣｌである上記２に記載の方法。
４．Ｍ^１がナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される上記１に記載の方法。
５．少なくとも１つの式４の化合物が、少なくとも約８０％のクロロ−１−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含有する上記１に記載の方法。
６．少なくとも１つの式４の化合物が、少なくとも約９０％のクロロ−１−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含有する上記５に記載の方法。
７．式２の化合物、１つまたは複数の式３の化合物および１つまたは複数の式４の化合物を適した有機溶媒の存在下で接触させる上記１に記載の方法。
８．式２の化合物および１つまたは複数の式３の化合物を適した有機溶媒と接触させて混合物を形成し、次いでこの混合物に、適した有機溶媒中の１つまたは複数の式４の化合物のスラリーを添加する上記１に記載の方法。
９．適した有機溶媒が、エタノール、キシレン、トルエンおよびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドから選択される１つまたはそれ以上の溶媒を含む上記７に記載の方法。
１０．適した有機溶媒が少なくとも５０質量％のエタノールを含有し、Ｍ^１がカリウムである上記８に記載の方法。
１１．（ｉ）少なくとも１つの式９

の化合物と（ｉｉ）少なくとも１つの金属還元剤との混合物を、（ｉｉｉ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルと接触させることによる少なくとも１つの式４の化合物を製造することをさらに含む上記１に記載の方法。
１２．式４

の化合物の製造方法であって、（ｉ）少なくとも１つの式９

の化合物と（ｉｉ）少なくとも１つの金属還元剤との混合物を、（ｉｉｉ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルと接触させることを含む方法。
１３．少なくとも１つの式９の化合物が、少なくとも約８０％の１−クロロナフタレンを含有する上記１２に記載の方法。
１４．少なくとも１つの式９の化合物が、少なくとも約９０％の１−クロロナフタレンを含有する上記１３に記載の方法。
１５．１つまたは複数の式９の化合物および少なくとも１つの金属還元剤を適した有機溶媒と接触させて混合物を形成し、次いでこの混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを添加する上記１２に記載の方法。
１６．適した有機溶媒中のスラリーとしてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを、１つまたは複数の式９の化合物と、少なくとも１つの金属還元剤と、適した有機溶媒とから形成された混合物に添加する上記１５に記載の方法。
１７．式１の化合物とのニッケル不純物の混合物からニッケル不純物を除去する方法であって、シアン化物水溶液の存在下で、混合物を酸素と接触させることを含む方法をさらに含む上記１に記載の方法。
１８．シアン化物水溶液がシアン化ナトリウム、シアン化カリウムまたはそれらの混合物を含む上記１７に記載の方法。
１９．式５

［式中、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
ＺはＣＲ^８またはＮであり、
Ｒ^５はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^６はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^７はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^８はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］の化合物を、
式１

［式中、
Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物を使用して製造する方法であって、上記１の方法によって上記式１の化合物を製造することを特徴とする方法。
２０．Ｒ^２がＣＨ_３であり、Ｒ^３がＣＨ_３であり、Ｒ^５がＢｒであり、Ｒ^６がＣｌであり、Ｒ^７がＨであり、ＺがＮである上記１９に記載の方法。
２１．式５

［式中、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
ＺはＣＲ^８またはＮであり、
Ｒ^５はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^６はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^７はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^８はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］の化合物を、式１

［式中、
Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物を使用して製造する方法であって、上記１の方法によって製造した式１の化合物を上記式１の化合物として使用することを特徴とする方法。
２２．Ｒ^２がＣＨ_３であり、Ｒ^３がＣＨ_３であり、Ｒ^５がＢｒであり、Ｒ^６がＣｌであり、Ｒ^７がＨであり、ＺがＮである上記２１に記載の方法。

Claims (3)

1. 式１
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹はＮＨＲ³であり、
   Ｒ²はＣＨ₃であり、
   Ｒ³はＣＨ₃である］の化合物の製造方法であって、
   （１）式２
   

   

   ［式中、ＸはＢｒまたはＣｌであり、そしてＲ ¹ とＲ ² は、それぞれ式１で示したのと同じ意味を有する］の化合物を
   （２）少なくとも１つの式３
   

   

   ［式中、Ｍ¹はナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される］の化合物、
   および（３）少なくとも１つの式４
   

   

   の化合物と接触させることを含む方法。
2. 少なくとも１つの式４の化合物が、少なくとも８０％のクロロ−１−ナフタレニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含有する請求項１に記載の方法。
3. 式２の化合物、１つまたは複数の式３の化合物および１つまたは複数の式４の化合物を、エタノール、キシレン、トルエンおよびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドから選択される１つまたはそれ以上の溶媒を含む適当な有機溶媒の存在下で接触させる請求項１または２に記載の方法。