JP2011513422A - ２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を製造するための方法 - Google Patents

Abstract

式２の化合物を、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１種の化合物
【化１】

（式中、Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり；Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｘは、ＢｒまたはＣｌであり；ならびに、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、開示中に定義されているとおりである）
と接触させる工程を含む式１の化合物を製造する方法が開示されている。
式１の化合物を上記に開示の方法により製造する工程、または、上記に開示の方法により製造した式１の化合物を用いる工程により特徴付けられる、式１の化合物を用いて、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＺが開示中に定義されているとおりである式４の化合物を製造する方法もまた開示されている。
【化２】

Description

本発明は、３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸および誘導体を製造する方法に関する。

一定の２−アミノ−５−シアノ安息香酸の製造およびこれらの関連する殺虫性シアノアントラニルジアミドを製造するための中間体としての実用性が開示されている（例えば、特許文献１におけるスキーム９；特許文献２におけるスキーム９および実施例２、ステップＡ；ならびに、特許文献３におけるスキーム１５および実施例６、ステップＢを参照のこと）。

国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット 国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット 国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット

しかしながら、２−アミノ−５−シアノ安息香酸および誘導体を迅速にかつ経済的にもたらすために好適な新規のまたは向上した方法に対する要求が継続して存在している。

本発明は、式１の化合物

（式中、
Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり；
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；および
Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
を製造する方法であって、
（１）式２の化合物

（式中、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである）
を、（２）金属シアン化物試薬、（３）銅（Ｉ）塩試薬、（４）ヨウ化物塩試薬および（５）式３の少なくとも１種の化合物

（式中、
Ｒ^５は、Ｈ、フェニルあるいはベンジルであり；または、ＮＲ^９Ｒ^１０で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであり；
各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、フェニルあるいはベンジルであるか；または
Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−とされ；ならびに、
Ｒ^９およびＲ^１０は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換されている−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−とされる）
と接触させる工程を含むが、
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ^２はメチルである方法に関する。

本発明はまた、式４の化合物

（式中、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
ＺはＣＲ^１４またはＮであり；
Ｒ^１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり；
Ｒ^１２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ^１４は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
を、式１の化合物を用いて製造する方法を提供する。この方法は、（ａ）式１の化合物を式２の化合物から上述の方法により製造する工程、または、（ｂ）前記式１の化合物として、上述の方法により製造された式１の化合物を用いる工程によることを特徴とする。

本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。

また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。

本明細書において用いられるところ、他に示されていない限りにおいては、以下の定義が適用されることとなる。「場合により置換されている」という用語は、「置換または非置換の」という句、または、「（非）置換である」という用語と同義に用いられている。他に示されていない限りにおいて、２つ以上の置換基が１つの基に存在している場合、各置換は、互いに独立している。また、置換基で場合により置換されていると記載されている基は、上限が明記されている場合を除き、前記置換基のゼロまたは１つの例で置換されている。

いくつかの事例においては、本明細書において、比は、数字１に相対的な単一の数字で言及されており；例えば、４の比は４：１を意味する。

本明細書において用いられるところ、「シアン化物当量」という用語および「シアン化物当量比」などの関連する用語は、１つ以上のシアン化物基を含む化合物を指している場合、１モルのシアン化物含有化合物当たりのシアン化物イオン（ＣＮ⁻）数を指す。特に、「シアン化物当量」は、本方法による式２の化合物から式１の化合物への転換に、１モルのシアン化物含有化合物（すなわちシアン化物源）によって提供されることが可能であるシアン化物イオンのモル数を示す。例えば、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸試薬は、１モルのヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸あたり６モルのシアン化物イオンを有し；従って、他の試薬（例えば、式２の化合物）に対するヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸試薬のシアン化物当量比が１：１である場合は、モル比は、０．１６７：１となるであろう。しかも、本発明の方法は、１種またはそれ以上のシアン化物含有化合物（例えば、１種またはそれ以上の金属シアン化物）を含んでいることが可能である試薬（２）（すなわち、金属シアン化物試薬）の使用が含まれている。試薬（２）が２種以上のシアン化物含有化合物を含んでいる場合、試薬（２）によってもたらされる「シアン化物当量」は、試薬（２）中の各シアン化物含有化合物によってもたらされたシアン化物（すなわち、ＣＮ⁻のモル数）の当量数の和である。例えば、特定の反応について、試薬（２）は、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）とシアン化銅（Ｉ）（ＣｕＣＮ）との組み合わせから構成されていてもよく；従って、他の試薬（例えば、式２の化合物）に対するシアン化物当量比は、他の試薬のモル数に対する、シアン化ナトリウムおよびシアン化銅（Ｉ）によってもたらされるシアン化物当量の数の和である。シアン化ナトリウムおよびシアン化銅（Ｉ）の両方が１モル（すなわち式量）の化合物当たり１モルのシアン化物イオンを含有するため、他の試薬に対するシアン化物当量比もまた、他の試薬のモル数に対するシアン化ナトリウムおよびシアン化銅（Ｉ）のモル数の和である。

上記の言及において、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または異なるブチル、ペンチルまたはヘキシル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。

「シクロプロピルシクロプロピル」という用語は、他のシクロプロピル環でのシクロプロピル置換を示す。「シクロプロピルシクロプロピル」の例としては、１，１’−ビシクロプロピル−１−イル、１，１’−ビシクロプロピル−２−イル、ならびに、（１Ｒ，２Ｓ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルなどの異なるシス−およびトランス−シクロプロピルシクロプロピル異性体が挙げられる。

本明細書において用いられるところ、「リガンド」という用語は、金属原子（この場合銅原子）との配位結合に利用可能である少なくとも１対の電子を含む有機分子を指す。「二座リガンド」という用語は、属原子（例えば、銅原子）との配位に利用可能である少なくとも２対の電子対を含む有機分子を指す。

炭素ベースのラジカルとは、単結合を介してラジカルを残りの化学的構造に結合する炭素原子を含む一価分子構成成分を指す。炭素ベースのラジカルは、場合により飽和、不飽和および芳香族基、鎖、環および環系、ならびにヘテロ原子を含むことが可能である。炭素ベースのラジカルはサイズに何ら特定の制限を課せられることがなく、本発明の文脈において、これらは、典型的には１〜１６個の炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を含む。注目すべきは、場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換される、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキルおよびフェニルから選択される炭素ベースのラジカルである。

本発明の方法には、試薬（２）（すなわち、金属シアン化物試薬）、試薬（３）（すなわち、銅（Ｉ）塩試薬）、および試薬（４）（すなわち、ヨウ化物塩試薬）が関連している。試薬（２）は、金属シアン化物試薬が１種またはそれ以上の金属シアン化物を含有するために、代替的に、および同義に、少なくとも１種の金属シアン化物と記載される。試薬（３）は、銅（Ｉ）塩試薬が１種またはそれ以上の銅（Ｉ）塩を含有するために、代替的に、および同義に、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩と記載される。試薬（４）は、ヨウ化物塩試薬が１種またはそれ以上のヨウ化物塩を含有するため、代替的に、および同義に、少なくとも１種のヨウ化物塩と記載される。しかも、金属シアン化物試薬のモル数は、（上に記載されているような）試薬中に含有されているシアン化物のモル数を指す。銅（Ｉ）塩試薬のモル数は、試薬中に含有されている銅（Ｉ）のモル数を指す。ヨウ化物塩試薬のモル数は、試薬中に含有されているヨウ化物のモル数を指す。

本開示に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫ_ａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫ_ａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫ_ａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫ_ａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１重量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。

本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態Ａ１．試薬（１）（すなわち、式２の化合物）を、試薬（２）（すなわち、金属シアン化物試薬）、試薬（３）（すなわち、銅（Ｉ）塩試薬）、試薬（４）（すなわち、ヨウ化物塩試薬）および試薬（５）（すなわち式３の少なくとも１種の化合物）と接触させる工程を含む、式１の化合物を製造するための発明の概要に記載の方法。

実施形態Ａ２．実施形態Ａ１の方法であって、Ｒ^１がＮＨＲ^３である方法。

実施形態Ａ３．実施形態Ａ１またはＡ２の方法であって、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである方法。

実施形態Ａ４．実施形態Ａ３の方法であって、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである方法。

実施形態Ａ５．実施形態Ａ４の方法であって、Ｒ^３はメチルである。

実施形態Ａ６．実施形態Ａ１〜Ａ５のいずれか１つの方法であって、Ｒ^２はメチルである。

実施形態Ａ７．実施形態Ａ１〜Ａ６のいずれか１つの方法であって、ＸはＢｒである。

実施形態Ａ８．実施形態Ａ１〜Ａ７のいずれか１つの方法であって、試薬（１）は２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを含む。

実施形態Ａ９．実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれか１つの方法であって、試薬（２）は、アルカリ金属シアン化物、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属塩およびシアン化銅（Ｉ）からなる群から選択される１種またはそれ以上の金属シアン化物を含む。

実施形態Ａ１０．実施形態Ａ９の方法であって、試薬（２）は、アルカリ金属シアン化物およびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属塩からなる群から選択される１種またはそれ以上の金属シアン化物を含む。

実施形態Ａ１１．実施形態Ａ１０の方法であって、試薬（２）は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムおよびナトリウムヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸からなる群から選択される１種またはそれ以上の金属シアン化物を含む。

実施形態Ａ１２．実施形態Ａ１１の方法であって、試薬（２）は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムからなる群から選択される１種またはそれ以上の金属シアン化物を含む。

実施形態Ａ１３．実施形態Ａ１２の方法であって、試薬（２）は、シアン化ナトリウムまたはヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを含む。

実施形態Ａ１４．実施形態Ａ１３の方法であって、試薬（２）は、シアン化ナトリウムを含む。

実施形態Ａ１５．実施形態Ａ１〜Ａ１４のいずれか１つの方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は少なくとも約１である。

実施形態Ａ１６．実施形態Ａ１５の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は少なくとも約１．１５である。

実施形態Ａ１７．実施形態Ａ１６の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は少なくとも約１．２５である。

実施形態Ａ１７ａ．実施形態Ａ１７の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は少なくとも約１．４である。

実施形態Ａ１８．実施形態Ａ１〜Ａ１７ａのいずれか１つの方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は約２．１以下である。

実施形態Ａ１９．実施形態Ａ１９の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は約１．５５以下である。

実施形態Ａ１９ａ．実施形態Ａ１９の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は約１．５以下である。

実施形態Ａ２０．実施形態Ａ１９ａの方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比は約１．４以下である。

実施形態Ａ２１．実施形態Ａ１〜Ａ２０のいずれか１つの方法であって、Ｒ^５はＨであるか；または、ＮＲ^９Ｒ^１０で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

実施形態Ａ２２．実施形態２１の方法であって、Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルあるいはｎ−ブチルであるか；または、ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

実施形態Ａ２３．実施形態Ａ２２の方法であって、Ｒ^５は、メチルまたはｎ−ブチルである。

実施形態Ａ２４．一実施形態Ａ１〜Ａ２２のいずれかの方法であって、Ｒ^９およびＲ^１０は一緒になって−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−とされている。

実施形態Ａ２５．実施形態Ａ１〜Ａ２４のいずれか１つの方法であって、各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、単独である場合（すなわち、Ｒ^６およびＲ^７は一緒にされていない）、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

実施形態Ａ２６．実施形態Ａ２５の方法であって、各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、単独である場合、独立して、Ｈまたはメチルである。

実施形態Ａ２７．実施形態Ａ２６の方法であって、各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、単独である場合、Ｈである。

実施形態Ａ２７ａ．実施形態Ａ１〜Ａ２７のいずれか１つの方法であって、各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立している。

実施形態Ａ２８．実施形態Ａ１〜Ａ２７ａのいずれか１つの方法であって、試薬（５）は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾール、４−メチルイミダゾール、１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール、１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む。

実施形態Ａ２８ａ．実施形態Ａ２８の方法であって、試薬（５）は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、４−メチルイミダゾール、１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む。

実施形態Ａ２８ｂ．実施形態Ａ２８ａの方法であって、試薬（５）は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、４−メチルイミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む。

実施形態Ａ２９．実施形態Ａ１〜Ａ２８ｂのいずれか１つの方法であって、試薬（５）は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾール、１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール、１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む。

実施形態Ａ３０．実施形態Ａ２９の方法であって、試薬（５）は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾールおよび１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む。

実施形態Ａ３１．実施形態Ａ２８ｂまたはＡ３０の方法であって、試薬（５）は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールまたは１−ブチル−１Ｈ−イミダゾールを含む。

実施形態Ａ３２．実施形態Ａ３１の方法であって、試薬（５）は１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを含む。

実施形態Ａ３３．実施形態Ａ３１の方法であって、試薬（５）は１−ブチル−１Ｈ−イミダゾールを含む。

実施形態Ａ３４．実施形態Ａ１〜Ａ３３のいずれか１つの方法であって、試薬（５）対試薬（３）（銅（Ｉ）含有量に基づく）のモル比は少なくとも約１である。

実施形態Ａ３４ａ．実施形態Ａ３４の方法であって、試薬（５）対試薬（３）（銅（Ｉ）含有量に基づく）のモル比は少なくとも約１．５である。

実施形態Ａ３５．実施形態Ａ３４ａの方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比は少なくとも約２である。

実施形態Ａ３６．実施形態Ａ３５の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比は少なくとも約２．５である。

実施形態Ａ３７．実施形態Ａ３６の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比は少なくとも約３である。

実施形態Ａ３８．実施形態Ａ３７の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比は少なくとも約４である。

実施形態Ａ３９．実施形態Ａ１〜Ａ３８のいずれか１つの方法であって、試薬（５）対試薬（３）（銅（Ｉ）含有量に基づく）のモル比は約１０以下である。

実施形態Ａ４０．実施形態Ａ３９の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比は約６以下である。

実施形態Ａ４１．実施形態Ａ４０の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比は約５．５以下である。

実施形態Ａ４２．実施形態Ａ４１の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比は約５以下である。

実施形態Ａ４３．実施形態Ａ１〜Ａ４２のいずれか１つの方法であって、試薬（３）（銅（Ｉ）含有量に基づく）対試薬（１）のモル比は少なくとも約０．０１である。

実施形態Ａ４４．実施形態Ａ４３の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は少なくとも約０．１である。

実施形態Ａ４５．実施形態Ａ４４の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は少なくとも約０．１５である。

実施形態Ａ４５ａ．実施形態Ａ４５の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は、ＸがＣｌである場合、少なくとも約０．３である。

実施形態Ａ４６．実施形態Ａ１〜Ａ４５ａのいずれか１つの方法であって、試薬（３）（銅（Ｉ）含有量に基づく）対試薬（１）のモル比は約１未満である。

実施形態Ａ４７．実施形態Ａ１〜Ａ４６のいずれか１つの方法であって、試薬（３）（銅（Ｉ）含有量に基づく）対試薬（１）のモル比は約０．９９以下である。

実施形態Ａ４８．実施形態Ａ４７の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は約０．５以下である。

実施形態Ａ４９．実施形態Ａ４８の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は約０．４以下である。

実施形態Ａ５０．実施形態Ａ４９の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は約０．３以下である。

実施形態Ａ５１．実施形態Ａ５０の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は、ＸがＢｒである場合、約０．２５以下である。

実施形態Ａ５２．実施形態Ａ５１の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比は、ＸがＢｒである場合、約０．２以下である。

実施形態Ａ５３．実施形態Ａ１〜Ａ５２のいずれか１つの方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は少なくとも約０．００１である。

実施形態Ａ５４．実施形態Ａ５３の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は少なくとも約０．０５である。

実施形態Ａ５５．実施形態Ａ５４の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は少なくとも約０．１である。

実施形態Ａ５６．実施形態Ａ５５の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は少なくとも約０．１５である。

実施形態Ａ５７．実施形態Ａ１〜Ａ５６のいずれか１つの方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は約１未満である。

実施形態Ａ５８．実施形態Ａ１〜Ａ５７のいずれか１つの方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は約０．５以下である。

実施形態Ａ５９．実施形態Ａ５８の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は約０．４以下である。

実施形態Ａ６０．実施形態Ａ５９の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は約０．３以下である。

実施形態Ａ６１．実施形態６０の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比は約０．２以下である。

実施形態Ａ６２．実施形態Ａ１〜Ａ６１のいずれか１つの方法であって、試薬（３）および試薬（４）はヨウ化銅（Ｉ）を含む。

実施形態Ａ６３．実施形態Ａ１〜Ａ６２のいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）は、好適な有機溶剤中で接触させられる。

実施形態Ａ６４．実施形態Ａ１〜Ａ６３のいずれか１つの方法であって、試薬（１）は好適な有機溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）がこの混合物に順次に添加される。

実施形態Ａ６５．実施形態Ａ６３またはＡ６４の方法であって、好適な有機溶剤は、ハロゲン化および非ハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水素からなる群から選択される１種またはそれ以上の溶剤を含む。

実施形態Ａ６６．実施形態Ａ６５の方法であって、好適な有機溶剤が、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン（アニソールとしても知られている）、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレンとしても知られている）、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼン（クメンとしても知られている）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル置換ナフタレン（例えば、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、１，５−ジメチルナフタレン、２，６−ジメチルナフタレンおよび１，３−ジメチルナフタレン）、ＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１００（Ｃ_９〜Ｃ_１０芳香族炭化水素の混合物）およびＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１５０（Ｃ_１０〜Ｃ_１１芳香族炭化水素の混合物）からなる群から選択される１種またはそれ以上の溶剤を含む方法。

実施形態Ａ６７．実施形態Ａ６６の方法であって、好適な有機溶剤は、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、１，２，４−トリメチルベンゼン、メシチレン、１−メチルナフタレン、ＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１００およびＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１５０からなる群から選択される１種またはそれ以上の溶剤を含む。

実施形態Ａ６７ａ．実施形態Ａ６６の方法であって、好適な有機溶剤は、キシレン、トルエン、１，２，４−トリメチルベンゼン、メシチレンおよび１−メチルナフタレンからなる群から選択される１種またはそれ以上の溶剤を含む。

実施形態Ａ６８．実施形態Ａ６７またはＡ６７ａの方法であって、好適な有機溶剤は、キシレン、トルエン、１−メチルナフタレンまたはメシチレンを含む。

実施形態Ａ６９．実施形態Ａ６８の方法であって、好適な有機溶剤は、キシレン、トルエンまたはメシチレンを含む。

実施形態Ａ６９ａ．実施形態Ａ６８の方法であって、好適な有機溶剤は、１−メチルナフタレンまたはメシチレンを含む。

実施形態Ａ７０．実施形態Ａ６９の方法であって、好適な有機溶剤は、キシレンを含む。

実施形態Ａ７１．実施形態Ａ６９の方法であって、好適な有機溶剤は、トルエンを含む。

実施形態Ａ７２．実施形態Ａ６９またはＡ６９ａの方法であって、好適な有機溶剤は、メシチレンを含む。

実施形態Ａ７３．実施形態Ａ６３〜Ａ７２のいずれか１つの方法であって、好適な有機溶剤の体積対試薬（１）の重量の比は少なくとも約２ｍＬ／ｇである。

実施形態Ａ７４．実施形態Ａ７３の方法であって、好適な有機溶剤の体積対試薬（１）の重量の比は少なくとも約３ｍＬ／ｇである。

実施形態Ａ７５．実施形態Ａ７４の方法であって、好適な有機溶剤の体積対試薬（１）の重量の比は少なくとも約４ｍＬ／ｇである。

実施形態Ａ７６．実施形態Ａ６３〜Ａ７５のいずれか１つの方法であって、好適な有機溶剤の体積対試薬（１）の比は約１０ｍＬ／ｇ以下である。

実施形態Ａ７７．実施形態Ａ７６の方法であって、好適な有機溶剤の体積対試薬（１）の重量の比は約６ｍＬ／ｇ以下である。

実施形態Ａ７８．実施形態Ａ７７の方法であって、好適な有機溶剤の体積対試薬（１）の重量の比は約５ｍＬ／ｇ以下である。

実施形態Ａ７９．実施形態Ａ１〜Ａ７８のいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）は好適な有機溶剤の存在下に接触されて混合物が形成され、混合物上の圧力は大気圧を超えて高められると共に混合物の温度は溶剤の標準沸点（すなわち、１００ｋＰａまたは１４．５ｐｓｉａ圧力での沸点）を超えて高められる。

実施形態Ａ８０．実施形態Ａ７９の方法であって、好適な有機溶剤は、キシレン、トルエンまたはアニソールを含む。

実施形態Ａ８１ａ．実施形態Ａ８０の方法であって、好適な有機溶剤は、キシレンまたはトルエンを含む。

実施形態Ａ８２．実施形態Ａ１〜Ａ８１ａのいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約２００℃以下の温度で接触させられる方法。

実施形態Ａ８３．実施形態Ａ８２の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１８０℃以下の温度で接触させられる方法。

実施形態Ａ８４．実施形態Ａ８３の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１７０℃以下の温度で接触させられる方法。

実施形態Ａ８５．実施形態Ａ８４の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１６５℃以下の温度で接触させられる方法。

実施形態Ａ８６．実施形態Ａ１〜Ａ８５のいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１１５℃超の温度で接触させられる方法。

実施形態Ａ８７．実施形態Ａ８６の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１４５℃超の温度で接触させられる方法。

実施形態Ａ８８．実施形態Ａ８７の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１５５℃超の温度で接触させられる方法。

実施形態Ａ８９．実施形態Ａ８８の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）は、約１６０℃を超える温度で好適な有機溶剤と接触させられる。

実施形態Ａ９０．実施形態Ａ１の方法であって、試薬（１）が好適な有機溶剤と接触させられて混合物が形成される工程、次いで、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が混合物に順番に添加される工程、混合物の温度が約１４５〜１８０℃に約５〜約８時間維持される工程、混合物が約０〜５０℃に冷却される工程、水が混合物に添加される工程、場合により銅調整剤が反応混合物に添加される工程、場合により約１〜約２４時間攪拌する工程、次いで、式１の化合物が固体として混合物から回収される工程を含む、ＸがＢｒであると共に式１の化合物が固体として製造される方法。

実施形態Ａ９１．実施形態Ａ１の方法であって、試薬（１）が好適な有機溶剤と接触させられて混合物が形成される工程、次いで、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が混合物に順番に添加される工程、混合物の温度が約１５０〜２００℃に約５〜約２４時間維持される工程、混合物が約０〜５０℃に冷却される工程、水が混合物に添加される工程、場合により銅調整剤が反応混合物に添加される工程、場合により約１〜約２４時間攪拌される工程、次いで、式１の化合物が混合物からの固体として回収される工程を含む、ＸがＣｌであると共に式１の化合物が固体として製造される方法。

実施形態Ｂ１．式２の化合物から製造した式１の化合物を用いる式４の化合物を製造するための発明の概要に記載の方法。

実施形態Ｂ２．実施形態Ｂ１の方法であって、式１の化合物が、実施形態Ａ１〜Ａ９１のいずれか１つの方法によって、式２の化合物から形成される方法。

実施形態Ｂ３．実施形態Ｂ１またはＢ２の方法であって、ＺがＮである方法。

実施形態Ｂ４．実施形態Ｂ１またはＢ２の方法であって、ＺがＣＨである方法。

実施形態Ｂ５．実施形態Ｂ１〜Ｂ４のいずれか１つの方法であって、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである。

実施形態Ｂ６．実施形態Ｂ５の方法であって、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである。

実施形態Ｂ７．実施形態Ｂ６の方法であって、Ｒ^３はメチルである。

実施形態Ｂ８．実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか１つの方法であって、Ｒ^２はメチルである。

実施形態Ｂ９．実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれか１つの方法であって、Ｒ^１１はＢｒである。

実施形態Ｂ１０．実施形態Ｂ１〜Ｂ９のいずれか１つの方法であって、Ｒ^１２はＣｌである。

実施形態Ｂ１１．実施形態Ｂ１〜Ｂ１０のいずれか１つの方法であって、Ｒ^１３はＨである。

実施形態Ｂ１２．実施形態Ａ１〜Ａ９１またはＢ１〜Ｂ１１のいずれか１つの方法であって、式１の化合物は２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドである。

実施形態Ｃ１．発明の概要に記載の方法、または、実施形態Ａ１〜Ａ９１あるいはＢ１〜Ｂ１２のいずれか１つに記載の方法であって、Ｒ^５はＨであるか；または、より狭義の定義が特定されていない限り、ＮＲ^９Ｒ^１０で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。

実施形態Ｃ２．発明の概要に記載の方法、または、実施形態Ａ１〜Ａ９１、Ｂ１〜Ｂ１２あるいはＣ１のいずれか１つに記載の方法であって、各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、より狭義の定義が特定されていない限り、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。

本発明の実施形態は、いずれかの様式で組み合わされることが可能である。注目すべきは、ＸがＢｒである、実施形態Ａ１〜Ａ９０またはＢ１〜Ｂ１２のいずれか１つの方法である。また、注目すべきは、ＸがＣｌである、実施形態Ａ１〜Ａ８９、Ａ９１またはＢ１〜Ｂ１２のいずれか１つの方法である。

以下のスキーム１〜８において、式１〜１０の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ＸおよびＺの定義は、他に示されていない限りにおいて、発明の概要において、ならびに、実施形態の記載において定義されているとおりである。式１ａ、１ｂおよび１ｃは式１のサブセットである。式２ａは式２のサブセットである。

スキーム１に示されているとおり、本発明の方法においては、式１の化合物は、式２の化合物を、少なくとも１種の金属シアン化物（すなわち、金属シアン化物試薬）、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩（すなわち、銅（Ｉ）塩試薬）、少なくとも１種のヨウ化物塩（すなわち、ヨウ化物塩試薬）および式３の少なくとも１種の化合物と接触させることにより製造される。

本方法において、金属シアン化物試薬は、アルカリ金属シアン化物、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属およびシアン化銅（Ｉ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を特に含む。好適なアルカリ金属シアン化物としては、式Ｍ^１ＣＮ（式中、Ｍ^１はナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属である）の化合物が挙げられる。好適なヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属としては、例えば、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムおよびヘキサシアン鉄（ＩＩ）酸ナトリウムが挙げられ、これらの両方は、低価格で市販されており、無毒であり、取り扱いが容易であり、および、式２の化合物への移行利用可能である６個のシアン化物イオンを有する。式１化合物のもっとも高い収率は、通常、シアン化ナトリウムを含む金属シアン化物試薬を用いる場合に達成される。典型的には、式２の化合物に対する金属シアン化物試薬のシアン化物当量比は、約１〜約２．１、およびより典型的には約１．１５〜約１．５５である。しかしながら、より多量の金属シアン化物試薬の使用が、式１の化合物の単離の最中における銅の除去に有利である可能性がある。シアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化物は、式１の化合物の単離の最中における銅の除去を促進する銅調整剤として有用である。その後の銅の除去を促進させるためにアルカリ金属シアン化物を含む金属シアン化物試薬がさらなる量で反応混合物中に含まれている場合、式２の化合物に対する金属シアン化物試薬の当量比は、典型的には、約１．４〜約２．１であるか、または、それ以上である。アルカリ金属シアン化物が用いられる場合、研削またはミリングなどの標準的な手段によって、アルキル金属シアン化物を反応混合物に添加する前にアルカリ金属シアン化物の粒径を低減させることが有益であり得る。典型的には、粉砕された、または、ミリングされたアルカリ金属シアン化物は、理論量またはわずかにそれ以上のアルカリ金属シアン化物のみが用いられる場合に特に有利である。対照的に、アルカリ金属シアン化物が、シアノ化ステップのみならず、その後の反応混合物からの銅の除去に対しても十分な量などの大過剰量（すなわち、式２に対して約１．４〜２．１）で用いられる場合、アルカリ金属シアン化物の粉砕またはミリングは、反応混合物への添加の前に粉砕またはミリングされていないアルカリ金属シアン化物が用いられる場合と比して、ごくわずかな有益性をもたらし得る。

スキーム１の方法において、銅（Ｉ）塩試薬は、式２化合物の式１への転換を触媒する化学的種の供給源として作用すると考えられている。好適な銅（Ｉ）塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シアン化物および銅（Ｉ）トリフレート（ＣｕＯＳＯ_２ＣＦ_３）などの銅（Ｉ）塩からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む。銅（Ｉ）塩試薬（Ｃｕ（Ｉ）基準）対式２の化合物のモル比は、約０．０１〜約１、典型的には約０．０１〜約０．９９、より典型的には約０．１〜約０．４である。ＸがＢｒである場合、最適な結果は、典型的には、銅（Ｉ）塩試薬対式２の化合物のモル比が約０．１〜約０．３で達成される。ＸがＣｌである式２の化合物は、スキーム１の反応において、対応する式２の化合物よりも一般に反応性に劣っているため、より多量の銅（Ｉ）が典型的に用いられてＸがＣｌである場合の反応が促進される。従って、ＸがＣｌである場合、銅（Ｉ）塩試薬対式２の化合物のモル比約０．３〜約０．４が典型的に用いられる。

特定の理論に束縛はされないが、本方法の条件下では、式２の５−（ブロモまたはクロロ）誘導体は、ヨウ化物塩の存在下で、対応する５−ヨード誘導体に少なくとも部分的に転化されていると考えられている。好適なヨウ化物塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化リチウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびヨウ化テトラメチルアンモニウムなどの第４級アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属ヨウ化物塩からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む。ヨウ化物塩対式２の化合物のモル比は典型的に約０．００１〜約１、より典型的には約０．０５〜約０．４、および、もっとも典型的には約０．１〜約０．４である。

スキーム１の方法において、最適な反応速度を伴う式１化合物のもっとも高い収率は、度々、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬の供給源としてヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が用いられる場合に達成される。本方法においてヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が用いられる場合、典型的には、モル比は、式２の化合物に対して約０．１〜約０．４である。いくつかの場合において、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化テトラメチルアンモニウムなどの他のヨウ化物塩試薬と組み合わせてヨウ化銅（Ｉ）を用いることが有益である可能性がある。ヨウ化銅（Ｉ）を他のヨウ化物塩試薬と組み合わせることの有用性は、特定の反応条件および基材に応じる。典型的には、式１化合物の最適な収率は、単に、ヨウ化銅（Ｉ）のみをヨウ化物塩試薬の供給源として用いることにより、本プロセスから達成されることが可能である。

式３の化合物は、スキーム１の方法におけるリガンドとして作用する。場合により置換されているイミダゾール環を含む単座キレート化リガンドおよび２つの場合により置換されているイミダゾール環を含む二座キレート化リガンドの両方が用いられることが可能である。これらのリガンドは、式２の化合物から式１への転換速度を加速させることが見出されている。如何なる特定の理論にも束縛されないが、これらのリガンドは、銅−リガンド錯体の形成を介して、活性銅（Ｉ）触媒種の溶解度、反応度および／または安定性を高めることにより反応を促進させると考えられている。イミダゾールおよび広く多様なイミダゾール置換誘導体を含む式３化合物は、本方法におけるリガンドとして有用である。式３の典型的なリガンドは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、独立して、Ｈであるか、または、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−メチルイミダゾールなどのＣ_１〜Ｃ_４アルキルである化合物を含む。また、１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール、１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールなどのビス（イミダゾリル）アルカン（すなわち、Ｒ^５が、ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである）が有用である。スキーム１の方法においては、典型的には、式１化合物のもっとも高い収率およびもっとも好ましい反応速度は、以下の市販されているリガンドの１種またはそれ以上を用いることで達成される：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、４−メチルイミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール。１種または複数種の式３化合物対銅（Ｉ）塩試薬のモル比は、典型的には、約１〜約１０である。１を超えるモル比は度々、反応を加速させることが可能である一方で、６を超える比は、一般に、費用がかかりながらも追加的な有益性をほとんど提供しないため、比は、約１．５〜約６であることが好ましい。

スキーム１の反応は、典型的には、好適な有機溶剤中で実施される。多様な溶剤を用いて、この方法に好適な溶剤を形成することが可能である。典型的には、この方法は、用いられる溶剤の体積中に、反応温度で、式２の化合物が好ましくは完全に、または少なくとも実質的に可溶性であると共に、金属シアン化物試薬が低い溶解度を有する溶剤を用いて、もっとも良好に実施される。好適な溶剤の例としては、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン（アニソールとしても知られている）、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレンとしても知られている）、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼン（クメンとしても知られている）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル置換ナフタレン（例えば、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、１，５−ジメチルナフタレン、２，６−ジメチルナフタレンおよび１，３−ジメチルナフタレン）、ならびに、前述の溶剤の混合物を含む、例えば、Ｓｈｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌによって、商品名ＳｈｅｌｌＳｏｌ、特にＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１００（Ｃ_９〜Ｃ_１０芳香族炭化水素の混合物）およびＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１５０（Ｃ_１０〜Ｃ_１１芳香族炭化水素の混合物）で市販されている芳香族溶媒混合物などのハロゲン化および非ハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水素が挙げられる。この方法は、約１５０〜１８０℃の反応温度を許容する溶剤を用いてもっとも良好に実施される。これは、この範囲内もしくはこの範囲を超える標準沸点（すなわち、１００ｋＰａ圧力での沸点）を有する溶剤を用いることにより、または、キシレンあるいはトルエンなどのより低い沸点の溶剤と一緒に高圧で操作することにより、達成されることが可能である。溶剤キシレンまたはトルエンは、典型的にはこれらの溶剤が用いられる場合に、特に本方法が高圧で行われる場合に、式１化合物の高収率が達成され、有用な溶剤である。キシレンを溶剤として用いる場合、単一の異性体（すなわち、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）が用いられることが可能であるが、より低コストで同等の良好な結果がもたらされるために、キシレンの異性体混合物の使用が商業的には好ましい。この方法はまた、１，３，５−トリメチルベンゼン、１−メチルナフタレン、Ｃ_９〜Ｃ_１１芳香族溶媒混合物、またはこれらの混合物などの約１５０〜１８０℃の範囲内の標準沸点を有する溶剤を用いて簡便に実施される。特に、１−メチルナフタレンまたは１，３，５−トリメチルベンゼンを含む溶剤（すなわち、約１５０〜１８０℃の標準沸点範囲を有する）の使用は、式１化合物の高い収率をもたらすことが見出された。式２の化合物の重量に対する有機溶剤の体積は、典型的には、約２ｍＬ／ｇ〜約１０ｍＬ／ｇである。２ｍＬ／ｇを超える溶剤の量が、反応混合物の攪拌を促進することが可能であるが、より多量の溶剤は、費用を増加させると共に反応を遅くさせる可能性があり；従って、典型的には、溶剤の体積対式２の化合物の重量は、約２ｍＬ／ｇ〜約５ｍＬ／ｇであり、および、より典型的には約２ｍＬ／ｇ〜４ｍＬ／ｇである。溶剤は、反応順序の開始時に１回のバッチで、または、反応順序の最中に数回に分けて、または、１種またはそれ以上の試薬を添加する工程の過程において間欠的に添加される等、反応の過程において種々の方法および時機で添加されることが可能である。例えば、１種またはそれ以上の試薬は、好適な有機溶剤中に分散され、溶解されまたは部分的に溶解されることが可能であり、次いで、他の試薬および追加の量の好適な有機溶剤を含む混合物に添加されることが可能である。

本方法において、反応体が組み合わされる順番は反応の結果には重要ではない。１つの組み合わせ順は、例えば、式２の化合物を好適な有機溶剤と組み合わせて混合物を形成し、次いで、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１種の化合物を混合物に順番に添加する。あるいは、いくつかの場合において、式３の少なくとも１種の化合物および銅（Ｉ）塩試薬を好適な有機溶剤中に溶解させると共に、この溶液を、式２の化合物、金属シアン化物試薬、ヨウ化物塩試薬および好適な有機溶剤を含む混合物に添加することが有利である。または、代替的に、少なくとも１種の式３の化合物は、好適な有機溶剤中に溶解されること、ならびに、式２の化合物、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化塩試薬および好適な有機溶剤を含む混合物に添加されることが可能である。これらの添加形態について、典型的には、式３の化合物および銅（Ｉ）塩試薬の溶解に用いられる好適な有機溶剤（すなわち、溶剤化合物または溶剤化合物の混合物）は、反応構成成分を含む混合物の形成に用いられる好適な有機溶剤と同一である。多様な他の添加順もまた本方法に有用である。

スキーム１の方法は、反応の良好な結果のために必須ではないが、無酸素環境中で実施されることが好ましい。反応容器中の大気酸素の存在を試薬の添加の前およびその最中に低減させること、ならびに、反応の過程の最中に無酸素環境を維持すること有利であることが見出されている。例えば、真空ポンプを用いた反応容器内の排気、次いで、不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）での大気圧への再加圧といった、無酸素環境を達成するための標準的な技術を用いることが可能である。この方法は、反応容器中に存在する酸素をさらに低くするために、２回以上繰り返されることが可能である。あるいは、反応容器は、不活性ガスでパージすることが可能であり、次いで、反応中を通して、不活性ガスの正圧を維持することが可能である。

本方法は、典型的には、約１１５〜２００℃およびより典型的には約１４５〜２００℃の温度で実施される。約１５０〜１８０℃の温度が、度々、もっとも高い生成物収率および純度を、もっとも好ましい反応速度で達成し；例えば、ほとんどの場合、式１の化合物は、約５〜約８時間で９５％以上の収率で得られる。

式１の生成物は、ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む技術分野において公知である標準的な技術によって単離されることが可能である。例えば、反応媒体を、式２の化合物に対して約２〜８重量部の水で希釈して、反応媒体中に存在する無機塩を溶解することが可能である。式１の化合物は、典型的には周囲温度で固形分であると共に、一般に、反応溶剤中に難溶性であるため、これらは、ろ過、続く水での洗浄、および場合により有機溶剤（例えば、キシレン、トルエン、１，３，５−トリメチルベンゼン）での洗浄により、もっとも容易に単離される。式１の化合物が反応溶剤中に可溶性である場合には、これらは、反応媒体を水で希釈して無機塩を溶解させ、次いで有機相を分離し、場合により、続いて水で洗浄して塩および／または金属シアン化物の残存量を除去し、次いで、減圧下で蒸留または蒸発することによって溶剤の残存量を除去することにより、もっとも簡便に単離される。いくつかの場合において、水溶性銅調整剤を添加して、式１の化合物を単離する前に銅の除去を最適化することが有利であり得る。有用な銅調整剤としては、例えば、２，２’−チオジエタノール、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミネ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよびアルカリ金属シアン化物が挙げられる。エチレンジアミンおよびアルカリ金属シアン化物が、銅の除去に特に有用である。アルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウム）が銅調整剤として本方法において用いられている場合には、典型的には、式２の化合物に対して約０．３〜約０．６モルが式１の化合物中に残存する銅の量を低減させるために有用である。シアン化ナトリウムのこの量は、金属シアン化物試薬が添加されるとき（すなわち、上述のとおりシアノ化反応の最中）、または、反応の完了時であって、式１の化合物の単離の前に、添加されることが可能である。第１の添加モードに関して、アルカリ金属シアン化物は無水物形態で添加され、および、第２の添加モードに関しては、無水物形態でまたは水溶液として添加される。式１の化合物は、適切な有機溶剤からの再結晶によってさらに精製されることが可能である。適切な溶剤の例としては、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノール、トルエン、キシレンおよびクロロベンゼンが挙げられる。スキーム１の方法が以下の実施例１〜２１に例示されている。実施例３および４は、式１の化合物の単離に先立つエチレンジアミンでの反応混合物の処理を含むスキーム１の方法を例示する。

本方法の特性は、安価な試薬を用いて、式１の３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を高い収率（典型的には、用いられる式２化合物のモル数基準で９５％以上）で、約５〜約８時間で生成する効率的な手段を提供することである。特に注目すべきは、これらの化合物、ならびに、式２の出発化合物が、潜在的に副反応に関与することが可能であるアミノ置換基およびいくつかの場合においてアミド置換基を含有するにもかかわらず、本方法が、式１の化合物の著しく高い収率を優れた純度で提供するために用いられることが可能であることである。

式２の出発化合物は、技術分野において公知である様々な方法によって形成されることが可能である。スキーム２に示されているとおり、１つの方法によれば、式２の化合物は、臭素、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ならびに、過酸化水素およびハロゲン化水素を含む混合物などのハロゲン化試薬を含む文献において公知である多様な試薬を用いる式５の化合物のハロゲン化によって製造される。これらの方法を記載している主要な文献に関しては、国際公開第１９９８／１６５０３号パンフレット（スキーム４および実施例１３２）、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット（スキーム１１）、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット（スキーム４および実施例１、ステップＡ）および国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット（スキーム１５；実施例４、ステップＢおよび実施例５、ステップＢ）を参照のこと。

ＸがＢｒであると共にＲ^１がＮＨＲ^３である式２の化合物を製造する他の方法は、参照例１の手法（参照例１は、国際公開第２００８／０８２５０２号パンフレットにも見出される）によって例示されているとおり、臭素を含有するガスでの処理による式５の化合物の臭素化を含む。

式２ａ（Ｒ^１がＮＨＲ^３である式２）の化合物はまた、スキーム３に例示されているとおり、式６のイサト酸無水物を式７のアルキルアミンと、カルボン酸の存在下に接触させることにより製造されることが可能である。

式７の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式６および式７の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ＞７）。カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的にカルボン酸の有効ｐＫ_ａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。

カルボン酸と式７の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式６のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式６の化合物とカルボン酸との混合物中に式７のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することが、一般に最適である。

混合物の有効ｐＨは、式７のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式７のアミンのモル量を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫ_ａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式７のアミン対カルボン酸のモル比は約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式６のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式７のアミンの計り入れを伴う場合、式７のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．９５〜約３である。組み合わせの様式が式６の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式７のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式７のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式６の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式７のアミン対式６のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式７のアミン対式６の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。

反応媒体が実質的に無水である場合、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式６および式７の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．１重量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。

スキーム３の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式２ａ、式６および式７の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式６の化合物の重量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。

スキーム３の反応の副生物として二酸化炭素が形成される。形成された二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式７のアミンを含有する反応媒体中に式６の化合物を添加すること、または式６の化合物を含有する反応媒体中に式７のアミンを添加することは、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を容易にするような速度および温度で行われる。反応媒体の温度は、典型的に約５℃〜７５℃、より典型的には約３５℃〜５５℃である。

ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該技術分野で既知の標準技術によって、式２ａの生成物を単離することができる。例えば、式６の出発化合物に対して約３〜１５重量部の水を用いて反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために、場合により酸または塩基によってｐＨを調節することができ、場合により水相を分離することができ、また有機溶媒の大部分を減圧下で蒸留または蒸発することによって除去することができる。式２ａの化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般に、場合により水を用いた洗浄とその後の乾燥が続けられる濾過によって最も容易に単離される。

スキーム４に記載されているとおり、式６のイサト酸無水物は、式２ｂのアントラニル酸（スキーム２の方法によって製造可能な、Ｒ^１がＯＲ^４であり、Ｒ^４がＨである式２）
から、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶剤中でのトリホスゲンまたはアルキルクロロホルメート（例えば、クロロ蟻酸メチル）などのホスゲンまたはホスゲン等価物でのアントラニル酸の処理を含む環化反応を介して製造されることが可能である。この方法は、スキーム４に関連する特定の実施例を含む国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレットに記載されている。また、Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０年、５０５およびＦａｂｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、１０７８９を参照のこと。

式３の化合物は、市販されていると共に、合成文献にイミダゾールを形成するための多くの一般的な方法が記載されている；例えば、Ｇｒｉｍｍｅｔｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２年、１２、３２５〜５２８ページおよび引用されている文献を参照のこと。１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール、１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール、１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール等などの式３のビス（イミダゾリル）アルカンは、Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２年、３４（７）、１３６５〜１３７３ページ、Ｔｏｒｒｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８年、２５（３）、７７１〜７８２ページ、Ｓａｔｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００３年、６０（４）、７７９〜７８４ページ、および、Ｌｕｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５年、４１（７）、１４２１〜１４２４ページにより記載されている基本手順に従って、対応するジハロアルカン（例えば、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジブロモヘキサン）と、２当量の場合により置換されているイミダゾールとの、塩基の存在下での反応により製造されることが可能である。

本発明の他の態様において、スキーム１の方法によって製造される式１の化合物は、式４の化合物を製造するための中間体として有用である。式４の化合物は、例えば国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されているとおり、殺虫剤として有用である。

（式中、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
ＺはＣＲ^１４またはＮであり；
Ｒ^１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり；
Ｒ^１２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ^１４は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）

式１の化合物からの式４の化合物の製造のためには多様な方法が可能である。スキーム５に概説されているとおり、このような方法の１つは、式１ａの化合物（Ｒ^１がＯＲ^４であると共にＲ^４がＨである式１）と式８のピラゾール−５−カルボン酸とのカップリングを含み、式９のシアノベンゾキサジノンが得られる。シアノベンゾキサジノンの式７のアミンとのその後の反応が式４の化合物をもたらす。最初のステップのための条件は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンの存在下での式８のピラゾールへのメタンスルホニルクロリドの逐次的な添加、続いて、式１ａの化合物の添加、続いて、第三級アミンおよびメタンスルホニルクロリドの２回目の添加を含む。この反応は、そのままで、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンあるいはクロロホルムを含む多様な好適な溶剤中に、室温から溶剤の還流温度までの範囲の最適な温度で実施されることが可能である。アントラニルアミドを生成するベンゾキサジノンのアミンとの反応である第２のステップは、化学文献中に十分に記載されている。ベンゾキキサジノン化学の一般的な概論に関してはＪａｋｏｂｓｅｎら、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００年、８、２０９５〜２１０３ページおよびこの中の引用文献、ならびに、Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９年、３６、５６３〜５８８ページを参照のこと。また、スキーム５に関連する実験例を含むスキーム５に示される一般的な方法を教示する、国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレットも参照のこと。

式４の化合物を製造するための他の方法がスキーム６に示されている。この方法においては、式４の化合物は、式１ｂの化合物（Ｒ^１がＮＨＲ^３である式１）、式８のピラゾールおよび塩化スルホニルを、その全体が本明細書において参照により援用される国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示されている一般的な方法に準拠して組み合わせることにより製造される。

国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、本変換には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式１Ｂの化合物と式８の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般に、式ＲＳ（Ｏ）_２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。通常本方法では、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキルまたはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ_３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式８の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式８の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。

式１ｂ、式８の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式４の化合物が形成する。式１ｂおよび式８の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式８のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンのようなケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンのようなハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンのような第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。

スキーム６の方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１ｂ、式４および式８の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式８のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加され得るが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンのようないくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰量である。塩基が溶媒として使用されない場合、塩基対塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜約２．２であり、好ましくは約２．１〜約２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式８のカルボン酸との塩がアセトニトリルのような溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。スキーム６の方法は、実施例２２で以下に説明されている。

式４の化合物は、結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に公知である方法により、反応混合物から単離されることが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、スキーム６のカップリング反応条件下のいくつかの場合において、式４の化合物は、以下のスキーム７に示されているとおり、部分的に環化されて式１０のイミノベンゾキサジン誘導体を形成することが可能である。

国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、これらの事例において、度々、単離の前に、式１０のイミノベンゾキサジン化合物を式４のアミドに転換し戻すことが有利である。この転換は、反応混合物を酸水溶液（例えば、水性塩酸）で処理し；または式１０の混合物および式４の化合物を単離し、次いで、この混合物を、場合により、好適な有機溶剤（例えば、アセトニトリル）の存在下で酸水溶液で処理することにより達成することが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットは、式４の化合物を単離する前の酸水溶液での反応混合物の処理を例示する実施例を含む、スキーム６の方法に関連する特定の実施例を開示する。以下の実施例２２は、式４の化合物の単離に先立つ水性塩酸での反応混合物の処理を含むスキーム６の方法を例示する。

あるいは、式１０の化合物は、反応混合物を水と接触させると共に加熱することにより、単離の前に式４の化合物に転換し戻されることが可能である。典型的には、式１０の化合物の式４の化合物への転換は、式１の出発化合物の重量に対して約２〜６重量部の水を添加し、次いで、約４５〜約６５℃に加熱することにより達成することが可能である。式１０の化合物の式４の化合物への転換は、通常は、１時間以下で完了する。以下の参照例２は、式４の化合物を単離する前の水および加熱を伴う反応混合物の処理を含むスキーム６の方法を例示している。

式８のピラゾール−５−カルボン酸は、ハロゲン化剤での処理により３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートがもたらされ、これが、その後、酸化剤で処理されて式８のエステルとされる。次いで、このエステルは、酸に転換される（すなわち、式８）ことにより、５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートから製造されることが可能である。用いることが可能であるハロゲン化剤としては、例えば、リンのオキシハロゲン化物、リンの三ハロゲン化物、リンの五ハロゲン化物、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。酸化剤は、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、一過硫酸カリウム（例えば、オキソン（登録商標））または過マンガン酸カリウムであることが可能である。ハロゲン化および酸化法の記載、および出発５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートを製造するための手法については、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレット、国際公開第２００４／０８７６８９号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。エステルをカルボン酸に転化するために、化学文献に報告されている多様な方法が用いられることが可能であり、無水条件下での求核性開裂、または、酸もしくは塩基のいずれかの使用が伴う加水分解が含まれる（方法の概説については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９１、２２４〜２６９ページを参照のこと）。塩基触媒加水分解法が、対応するエステルから式８のカルボン酸を製造するために好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（リチウム、ナトリウム、またはカリウムの水酸化物など）水酸化物が挙げられる。例えば、エステルは、水とメタノールなどのアルコールとの混合物中に溶解されることが可能である。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの処理で、エステルは鹸化してカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩がもたらされる。塩酸または硫酸などの強酸での酸性化がカルボン酸をもたらす。国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットは、エステルの酸への転換のための塩基触媒加水分解法を例示する関連する実験例を提供する。

あるいは、式８のピラゾール−５−カルボン酸は、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから、酸触媒脱水反応を介してエステルをもたらし、次いで、これを式８の酸に転化することで製造されることが可能である。典型的な反応条件は、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの例えば硫酸といった酸での、酢酸などの有機溶剤中での、約０〜１００℃の温度での処理を含む。この方法は、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットに記載されている。エステルの酸への転換は、上述の方法を用いて行うことが可能である。また、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットは、エステルの酸への転換のための関連する実験例を提供する。

式１ａのアントラニルアミドはまた、以下のスキーム８に示されているとおり、式１ｃの対応する酸またはエステル（Ｒ^１がＯＲ^４であり、Ｒ^４がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式１）から製造されることが可能である。カルボン酸からのアミドの形成は、典型的には、カップリング剤（例えば、四塩化ケイ素、または、代替的に、度々１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下にジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の添加を含む。アントラニル酸からのアントラニルアミドの製造は、Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２年、２９（１）、１０３〜５ページ；国際公開第０１／６６５１９−Ａ２号パンフレット；Ｔ．Ａｓａｎｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４（９）、２２９９〜２３０２ページ；Ｈ．Ｌ．Ｂｉｒｃｈら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（２３）、５３３５〜５３３９ページ；およびＤ．Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（８）、２１２９〜２１３４ページに開示されている。また、Ｔ．Ａｓａｎｏらは、Ｎ−保護アニリン中間体または４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（イサト酸無水物）中間体を介するアントラニル酸からのアントラニルアミドの製造を報告している。エステルからのアミドの形成は、度々、エチレングリコールなどの極性溶剤中での適切なアミンとのエステルの加熱を伴う。アントラニルエステルのアントラニルアミドへの転換のために有用な手法が国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されている。また、Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、４５（２５）、５５４３〜５５５５ページが、シアン化ナトリウム触媒を用いる、対応するアントラニルエステルからのアントラニルアミドの製造を開示する。

スキーム５および６の方法は、式１の化合物を式４のカルボキサミド化合物に転化するための多くの方法の内の単なる２つを例示するものである。広く多様な一般的な方法が、カルボキサミドをカルボン酸およびアミンから製造するために当該技術分野において公知である。一般的な概説については、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９５年、２、２６９〜２８７ページを参照のこと。特定の方法は、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されているとおり、式１ｂの化合物を式８の化合物と、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸などの脱水カップリング剤；または、ポリマー−結合ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー−結合類似薬の存在下に、典型的にはジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶剤中に接触させる工程を含む。また、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットには、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に接触させ、次いで、誘導された塩化アシルを式１ｂの化合物と、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびポリマー−担持類似体）または水酸化物またはカーボネート（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）などの酸掃去剤の存在下に、典型的には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンなどの不活性溶剤中に接触させることなどによる、式８の塩化アシル対応物化合物の製造方法が開示されている。式６の化合物である生成物は、結晶化、ろ過、および抽出を含む当業者に公知の方法により反応混合物から単離されることが可能である。

さらなる詳細なしで、前述の記載を利用する当業者は、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単に例示的であり、本開示を如何様にも限定することはないと解釈されるべきである。以下の実施例は合成手法を例示していると共に、各実施例の出発材料は、他の実施例にその手法が記載されている特定の事前の実験によって製造されている必要性は必ずしもない。実施例１３〜１６においては、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰ Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製、３．５μｍ、４．６ｍｍ×７５ｍｍ）によって分析した。溶剤系は、溶剤Ａ：リン酸の添加によりｐＨを２．５に調節した水、および溶剤Ｂ：アセトニトリル（勾配は、０分で８１％溶剤Ａおよび１９％溶剤Ｂで開始すると共に、溶剤Ｂを２７分間にわたって８７％に増加した；流量は１．５ｍＬ／分であった）であった。実施例１７〜２１においては、反応混合物は、逆相ＨＰＬＣ（ＨＰ Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−フェニル、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製、３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５ｍｍ）で分析した。溶剤系は、溶剤Ａ：リン酸の添加によりｐＨを３．０に調節した水、および溶剤Ｂ：アセトニトリル（勾配は、０分で８３％溶剤Ａおよび１７％溶剤Ｂで開始すると共に、溶剤Ｂを１５分間にわたって９５％に増加した；流量は１．５ｍＬ／分であった）であった。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランの低磁場側にｐｐｍで報告されており；ｓは一重項であり、ｄは二重項であり、ｍは多重項であり、ｂｒ ｓは幅広の一重項であり、および、ｂｒ ｄは幅広の二重項を意味する。

参照例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）の製造
機械的攪拌機、熱電対、コンデンサおよびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フルオロポリマーチューブ（１／１６インチ（０．１６）ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１／８インチ（０．３２ｃｍ）Ｏ．Ｄ．）（チューブの端部が反応混合物の表面下に浸るよう位置させた）を備えた１０００−ｍＬフラスコに酢酸（２２６ｍＬ）を充填した。水性水酸化ナトリウム（５０％、２５ｇ）の水（８５ｇ）中の溶液を１５分間かけて添加し、次いで、２−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミド（５０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）（製造方法については国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットを参照のこと）を添加し、および、混合物を５５℃に加熱した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブ浸漬管を一方の首に取り付けた二首２００−ｍＬフラスコに液体臭素（５０．１ｇ）を充填し、他方の首を、１０００−ｍＬフラスコのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブに接続した。次いで、窒素ガスを液体臭素の表面下で、約０．０１２ｍ^３（０．４ｃｕ ｆｔ）／時間の流量で２．５時間浸漬管を通して流し、この時間の間、窒素ガス中に混入した蒸発した臭素および臭素蒸気のすべてが二首２００−ｍＬフラスコから流出すると共に、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを介して反応混合物に進入した。反応温度を臭素蒸気添加の最中およびその後３０分間は約５５℃で維持し、次いで、４５℃に冷却して一晩攪拌した。水性水酸化ナトリウム（５０％、５２ｇ）の水（８８ｍＬ）中の溶液を反応混合物に０．８ｍＬ／分の流量で添加した。水酸化ナトリウム溶液の総体積の約１０％が添加された後、添加を停止すると共に、反応混合物を１時間４５℃で攪拌した。１時間後、残りの水酸化ナトリウム溶液を０．８ｍＬ／分の流量で添加した。添加が完了した後、反応を３０分間４５℃で攪拌し、次いで、１０℃に冷却すると共に１時間攪拌した。混合物をろ過すると共に、回収した固体をメタノール（１３０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、一定重量まで真空−オーブン中に４５℃で乾燥させて、表題の化合物を、１３３〜１３５℃で溶融する固体として得た（６７ｇ、ＨＰＬＣによる９９．４面積％純度、９０％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。

実施例１
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の製造
機械式攪拌機、温度計およびコンデンサを備える１００−ｍＬ、三首フラスコに、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素流を維持しながら、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９．１％純度、５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）および１−メチルナフタレン（２０ｇ）を仕込んだ。反応混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（１．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、０．００３ｍｏｌ、９８％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（２．１５ｇ、０．０１７ｍｏｌ、９８％純度）を添加した。この混合物を１５８〜１６７℃に５時間かけて加熱し、次いで、一晩かけて冷却させた。水（２０ｍＬ）を、攪拌しながら５分間にわたって反応混合物に滴下した。さらに１時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、回収した固体を水（３×１０ｍＬ）、キシレン（１０ｍＬ）で洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で８０℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい茶色の固体（３．４ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。

実施例２
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第２の製造
機械攪拌機、温度計およびコンデンサを備えた１００ｍＬ、三首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ、９９．１％純度）および１−メチルナフタレン（２０ｇ）を、コンデンサに接続したガス注入ラインを介した窒素流を維持しながら充填した。反応混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（１．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、０．００３ｍｏｌ、９８％純度）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．４０ｇ、０．０１７ｍｏｌ、９９％）を添加した。この混合物を１６０〜１６５℃に６時間かけて加熱し、次いで、２００−ｍＬフラスコに移すと共に、一晩かけて冷却させた。水（２０ｍＬ）を、攪拌しながら５分間にわたって反応混合物に滴下した。さらに２時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、回収した固体を水（３×１０ｍＬ）およびキシレン（１０ｍＬ）で洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で８０℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい茶色の固体（３．８５ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。

実施例３
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第３の製造
機械式攪拌機、熱電対、コンデンサ、側管滴下漏斗および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備える５００−ｍＬ四首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（２４．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９９％純度）およびメシチレン（１００ｇ）を、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素雰囲気を維持しながら仕込んだ。反応混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（６．２ｇ、０．１２１ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．８ｇ、０．０８５ｍｏｌ、９８％純度）を添加し、その後、窒素供給ラインを反応フラスコに直接取り付けた。この反応混合物を、スクラバーを介して通気させながら、還流（約１６６〜１７０℃）で、７時間加熱した。一晩かけて冷却した後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加すると共に、攪拌を１時間継続した。エチレンジアミン（０．０９ｇ、約０．０１５ｍｏｌ、９９％純度）を混合物に添加すると共に、攪拌をさらに１５分間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を水（３×５０ｍＬ）、メシチレン（５０ｇ）で洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい茶色の固体（１８．３ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例４
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第４の製造
機械式攪拌機、熱電対、コンデンサ、側管滴下漏斗および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備える５００−ｍＬ四首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（２４．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９９％純度）およびメシチレン（１００ｇ）を、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素雰囲気を維持しながら仕込んだ。反応混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（６．２ｇ、０．１２１ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（５．４ｇ、０．０４２５ｍｏｌ、９８％純度）を添加し、その後、窒素供給ラインを反応フラスコに直接取り付けた。この反応混合物を、スクラバーを介して通気させながら、還流（約１６６〜１７０℃）で、６時間加熱した。一晩かけて冷却した後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加すると共に、攪拌を１時間継続した。エチレンジアミン（０．０９ｇ、約０．０１５ｍｏｌ、９９％純度）を反応混合物に添加すると共に、攪拌をさらに３．５時間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を水（３×５０ｍＬ）、メシチレン（５０ｇ）で洗浄し、および、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい茶色の固体（１９．０ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例５
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第５の製造
機械式攪拌機、熱電対、コンデンサ、側管滴下漏斗および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備える５００−ｍＬ四首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（２４．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９９％純度）およびメシチレン（１００ｇ）を、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素雰囲気を維持しながら仕込んだ。反応混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（７．７ｇ、０．１５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．８ｇ、０．０８５ｍｏｌ、９８％純度）を添加し、その後、窒素供給ラインを反応フラスコに直接取り付けた。この反応混合物を、スクラバーを介して通気させながら、還流（約１６６〜１７０℃）で、７時間加熱した。一晩かけて冷却した後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加すると共に、攪拌を１時間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を水（３×５０ｍＬ）、メシチレン（５０ｇ）で洗浄し、および、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（１６．９ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例６
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第６の製造
機械式攪拌機、熱電対、コンデンサ、側管滴下漏斗および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備える５００−ｍＬ四首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（２４．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９９％純度）およびメシチレン（１００ｇ）を、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素雰囲気を維持しながら仕込んだ。この混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（７．７ｇ、０．１５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（７．６ｇ、０．０６ｍｏｌ、９８％純度）を添加し、その後、窒素供給ラインを反応フラスコに直接取り付けた。この反応混合物を、スクラバーを介して通気させながら、還流（約１６６〜１７０℃）で、６．７５時間加熱した。２５℃に冷却した後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加すると共に、攪拌を１時間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を水（３×５０ｍＬ）、メシチレン（５０ｇ）で洗浄し、および、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（１７．７ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例７
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第７の製造
機械式攪拌機、熱電対、コンデンサ、側管滴下漏斗および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備える５００−ｍＬ四首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（２４．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９９％純度）およびメシチレン（１００ｇ）を、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素雰囲気を維持しながら仕込んだ。この混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（７．７ｇ、０．１５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）および１−エチル−１Ｈ−イミダゾール（５．９ｇ、０．０６ｍｏｌ、９８％純度）を添加し、その後、窒素供給ラインを反応フラスコに直接取り付けた。この反応混合物を、スクラバーを介して通気させながら、還流（約１６６〜１７０℃）で、８時間加熱した。一晩かけて冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加すると共に、攪拌を１時間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を水（３×５０ｍＬ）、メシチレン（５０ｇ）で洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（１８．０ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。

実施例８
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第８の製造
機械式攪拌機、熱電対、コンデンサ、側管滴下漏斗および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備える５００−ｍＬ四首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（２４．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９９％純度）およびメシチレン（１００ｇ）を、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素雰囲気を維持しながら仕込んだ。この混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム（使用直前に粉末に粉砕した）（７．７ｇ、０．１５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（９．５ｇ、０．０７５ｍｏｌ、９８％純度）を添加し、その後、窒素供給ラインを反応フラスコに直接取り付けた。この反応混合物を、スクラバーを介して通気させながら、還流（約１６６〜１７０℃）で、６時間加熱した。一晩かけて冷却した後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加すると共に、攪拌を１時間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を水（３×５０ｍＬ）、メシチレン（５０ｇ）で洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（１７．０ｇ）として得た。

実施例９
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第９の製造
機械式攪拌機、熱電対、コンデンサ、側管滴下漏斗および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備える５００−ｍＬ四首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（２４．６ｇ、０．１０ｍｏｌ、９９％純度）およびメシチレン（１００ｇ）を、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素雰囲気を維持しながら仕込んだ。反応混合物を室温で攪拌すると共に、粒状シアン化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（登録商標）、７．７ｇ、０．１５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．８ｇ、０．０８５ｍｏｌ、９８％純度）を反応混合物に添加し、その後、窒素供給ラインを反応フラスコに直接取り付けた。この反応混合物を、スクラバーを介して通気させながら、還流（約１６６〜１７０℃）で６時間加熱し、次いで、一晩かけて冷却させた。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加すると共に、攪拌を４５分間継続した。さらなる水（２５ｍＬ）を反応混合物に添加すると共に、攪拌をさらに１５分間継続した。この混合物をろ過し、回収した固体を水（３×５０ｍＬ）、メシチレン（５０ｇ）で洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（１６．８ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１０の製造
機械式攪拌機、温度計およびコンデンサを備える１００−ｍＬ三首フラスコに、コンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素流を維持しながら、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびメシチレン（２０ｇ）を仕込んだ。反応混合物を室温で攪拌すると共に、シアン化ナトリウム粉末（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、１．４０ｇ、０．０２７ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、シアン化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、０．００３ｍｏｌ、９９％純度）、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ、０．００３ｍｏｌ、９９％純度）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９８％純度）を添加した。この混合物を還流（約１６７〜１６８℃）で６時間加熱し、次いで、一晩かけて冷却させた。水（２０ｍＬ）を、攪拌しながら５分間にわたって反応混合物に滴下した。さらに１時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、回収した固体を水（３×１０ｍＬ）、メシチレン（１０ｍＬ）で順番に洗浄すると共に、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（３．４ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例１１
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１１の製造
１００−ｍＬ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製であると共にＨＥＬ，Ｉｎｃ．，Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＨＰ ａｕｔｏＭＡＴＥ高圧反応器システム）に、ツインタービン攪拌機（上方へ送出するボトムタービンおよび下方へ送出するトップタービン）を備える機械式攪拌機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製）を備え付けた。この反応器を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に維持し、および、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム粉末（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、２．３ｇ、０．０４５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、０．８７ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、キシレン（３０ｇ）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３．２ｇ、０．０２５５ｍｏｌ、９８％純度）を順番に仕込んだ。この反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を５回繰り返した。攪拌は３００ｒｐｍで開始すると共に、反応器を、２０分間の６９０ｋＰａへの加圧により漏れテストに供した。反応器を通気させ、ベントを閉じ、および、反応混合物を１７０℃で６時間加熱した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、および、この反応器を通気させると共に、週末の間、静置させた。反応混合物を２５０−ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移し、および、水（３０ｇ）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、回収した固体を水（３×１５ｍＬ）およびキシレン（１５ｍＬ）で順番に洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（５．２ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例１２
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１２の製造
１００ｍＬ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標） Ｃによって構築され、ＨＥＬ，Ｉｎｃ．によって作製されたＨＰ ａｕｔｏＭＡＴＥ高圧反応器システム）に、ツインタービン攪拌機（アジテータ）（底タービンが上方にポンプすると共に、上方のタービンが下方にポンプする）を伴う機械攪拌機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃによる構築）を装着した。反応器を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に維持すると共に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム粉末（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、２．３ｇ、０．０４５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、０．８７ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、トルエン（３０ｇ）および１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３．２ｇ、０．０２５５ｍｏｌ、９８％純度）を順番に仕込んだ。反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を５回繰り返した。攪拌は３００ｒｐｍで開始すると共に、反応器を、２０分間の６９０ｋＰａへの加圧により漏れテストに供した。反応器を通気させ、ベントを閉じ、および、反応混合物を１７０℃で６時間加熱した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、および、この反応器を通気させると共に、週末の間、静置させた。次いで、反応混合物を２５０−ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移し、および、水（３０ｇ）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、回収した固体を水（３×１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）で順次洗浄し、一定の重量になるまで真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、表題の化合物を明るい黄色の固体（５．０ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。

実施例１３
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１３の製造
１００−ｍＬ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製であると共にＨＥＬ，Ｉｎｃ．製のＨＰ ａｕｔｏＭＡＴＥ高圧反応器システム）に、ツインタービン攪拌機（上方へ送出するボトムタービンおよび下方へ送出するトップタービン）を備える機械式攪拌機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製）を備え付けた。この反応器を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に維持すると共に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム粉末（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、２．３ｇ、０．０４５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、０．８７ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびキシレン（２０ｇ）を順番に仕込んだ。この反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を２回繰り返した。攪拌は３００ｒｐｍで開始すると共に、反応器を、２０分間の６９０ｋＰａへの加圧により漏れテストに供した。反応器を大気圧に通気すると共に、１−メチルイミダゾール（１．８６ｇ、０．０２５５ｍｏｌ、９９％純度）のキシレン（１０ｍＬ）中の溶液を反応混合物に添加した。反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を２回繰り返した。反応器ベントを閉じると共に、混合物を１７０℃で８時間加熱した。次いで、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、および、この反応器を通気させると共に一晩静置させた。次いで、反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で希釈し（ＤＭＦで希釈した後の反応混合物の総重量は１００ｇであった）、ＨＰＬＣにより分析したところ、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９８％転換を示した。

実施例１４
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１４の製造
１００−ｍＬ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製であると共にＨＥＬ，Ｉｎｃ．製のＨＰ ａｕｔｏＭＡＴＥ高圧反応器システム）に、ツインタービン攪拌機（上方へ送出するボトムタービンおよび下方へ送出するトップタービン）を備える機械式攪拌機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製）を備え付けた。この反応器を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に維持すると共に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム粉末（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、２．３ｇ、０．０４５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、０．８７ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびトルエン（２０ｇ）を順番に仕込んだ。この反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を２回繰り返した。攪拌は３００ｒｐｍで開始すると共に、反応器を、２０分間の６９０ｋＰａへの加圧により漏れテストに供した。反応器を大気圧に通気すると共に、１−メチルイミダゾール（１．８６ｇ、０．０２５５ｍｏｌ、９９％純度）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液を反応混合物に添加した。反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を２回繰り返した。反応器ベントを閉じると共に、混合物を１７０℃で８時間加熱した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、および、この反応器を通気させると共に一晩静置させた。次いで、反応混合物をＤＭＦで希釈し（ＤＭＦで希釈した後の反応混合物の総重量は１００ｇであった）、ＨＰＬＣにより分析したところ、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９９％転換を示した。

実施例１５
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１５の製造
１００−ｍＬ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製であると共にＨＥＬ，Ｉｎｃ．製のＨＰ ａｕｔｏＭＡＴＥ高圧反応器システム）に、ツインタービン攪拌機（上方へ送出するボトムタービンおよび下方へ送出するトップタービン）を備える機械式攪拌機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製）を備え付けた。この反応器を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に維持すると共に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム粉末（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、２．３ｇ、０．０４５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、０．８７ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびキシレン（２０ｇ）を順番に仕込んだ。反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を２回繰り返した。攪拌は３００ｒｐｍで開始すると共に、反応器を、２０分間の６９０ｋＰａへの加圧により漏れテストに供した。反応器を大気圧に通気させると共に、４−メチルイミダゾール（１．８６ｇ、０．０２５５ｍｏｌ、９８％純度）のキシレン（１０ｍＬ）中の溶液を反応混合物に添加した。反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を２回繰り返した。反応器ベントを閉じると共に、混合物を１７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、および、この反応器を通気させると共に一晩静置させた。次いで、反応混合物をＤＭＦで希釈し（ＤＭＦで希釈した後の反応混合物の総重量は１００ｇであった）、ＨＰＬＣにより分析したところ、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの８８％転換を示した。

実施例１６
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１６の製造
１００−ｍＬ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製であると共にＨＥＬ，Ｉｎｃ．製のＨＰ ａｕｔｏＭＡＴＥ高圧反応器システム）に、ツインタービン攪拌機（上方へ送出するボトムタービンおよび下方へ送出するトップタービン）を備える機械式攪拌機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製）を備え付けた。この反応器を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に維持すると共に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、７．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム粉末（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、２．３ｇ、０．０４５ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、０．８７ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、１，６−ビス（イミダゾール−１−イル）ヘキサン（２．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびキシレン（３０ｇ）を順番に仕込んだ。反応器を窒素で３４５ｋＰａに加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手順を２回繰り返した。攪拌は３００ｒｐｍで開始すると共に、反応器を、２０分間の６９０ｋＰａへの加圧により漏れテストに供した。反応器を大気圧に通気させ、次いでベントを閉じ、および、反応混合物を１７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、および、この反応器を通気させると共に一晩静置させた。次いで、反応混合物をＤＭＦで希釈し（ＤＭＦで希釈した後の反応混合物の総重量は１００ｇであった）、ＨＰＬＣにより分析したところ、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９３％転換を示した。

実施例１７
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１７の製造
１２５−ｍＬ反応器（Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｓｅｒｉｅｓ（登録商標）３４００Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｔａｇｅ製）に、機械式攪拌機（ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）攪拌機ベアリングおよびＰＥＥＫタービン式攪拌機を備えるＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製のシャフト）、温度プローブ（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ製）および還流凝縮器を備え付けた。反応器に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により製造した）（９９％純度、９．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、１．１７ｇ、０．００６ｍｏｌ）および粒状シアン化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（登録商標）、３．０９ｇ、０．０６０ｍｏｌ、９５％純度と仮定）を仕込んだ。反応器をコンデンサに接続したガス供給ラインを介して窒素でパージし、次いで、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（０．７６ｇ、０．００６ｍｏｌ、９８％純度）のメシチレン（４０ｇ）中の溶液を反応混合物に添加した。攪拌機を３００ｒｐｍで始動させ、混合物を還流で６時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却すると共に、一晩静置させた。次いで、反応混合物をＤＭＦで希釈し（ＤＭＦでの希釈後の反応混合物の総重量は１３０ｇであった）、ＨＰＬＣにより分析したところ、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９７％転換を示した。

実施例１８
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１８の製造
表題の化合物を、異なる量の１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１．５２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を用いる実施例１７の手法により製造した。ＨＰＬＣによる反応混合物の分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９７％転換を示した。

実施例１９
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１９の製造
表題の化合物を、異なる量の１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（２．２７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を用いる実施例１７の手法により製造した。ＨＰＬＣによる反応混合物の分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９７％転換を示した。

実施例２０
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第２０の製造
表題の化合物を、異なる量の１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３．０３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を用いる実施例１７の手法により製造した。ＨＰＬＣによる反応混合物の分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９９％転換を示した。

実施例２１
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第２１の製造
表題の化合物を、異なる量の１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３．８２ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を用いる実施例１７の手法により製造した。ＨＰＬＣによる反応混合物の分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを主生成物として２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９８％転換を示した。

実施例２２
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造方法については国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（３．０２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを市販の供給源から得ると共にＣｙＰｌｕｓ（登録商標）由来のシアン化ナトリウム粉末を用いたこと以外は実施例９の方法により製造した）（１．９９ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）中の混合物に、３−ピコリン（２．９２ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド（８．２ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を滴下した。２０℃で２時間攪拌した後、水（７．５ｍＬ）を、２０〜２５℃で温度を維持しながら反応混合物に滴下した。１５分後、濃塩酸（０．５０ｍＬ）を添加すると共に、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。この混合物をろ過すると共に回収した固形分をアセトニトリル−水（３：１混合物、２×２ｍＬ）および水（２×２ｍＬ）で洗浄し、ならびに、窒素下で乾燥させて、表題の化合物（４．８６ｇ）を２０６〜２０８℃で溶融するオフホワイトの固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。

参照例２
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式４の化合物）の製造
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造方法については国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（１５ｇ、０．０４９ｍｏｌ、９７．４％純度）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（製造方法については国際公開第２００６／６２９７８号パンフレットを参照のこと）（１０．０ｇ、０．０５２５ｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の混合物に、３−ピコリン（１３．９ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５〜２０℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド（８．２ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を滴下した。１時間後、１５〜２０℃に温度を維持しながら、水（３７．３ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を４５〜５０℃で３０分間加熱し、次いで、１５〜２５℃に１時間冷却した。混合物をろ過し、回収した固体をアセトニトリル−水（およそ５：１混合物、２×１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、窒素下で乾燥させて、表題の化合物（２４．０ｇ、９３．６％、９１．６％のアッセイに基づいた補正済み収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。

表１は、本発明の方法によって式１の化合物を製造する特定の形質転換を例示する。これらの形質転換に関して、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬はヨウ化銅（Ｉ）である。表１および以下の表において：ｔは第３級を意味し、ｓは第２級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、およびＢｕはブチルを意味する。基の連結は、同様に略記される；例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ_２」はシクロプロピルメチルを意味する。

表２は、本発明の方法によって式４の化合物を式２の化合物から製造する特定の形質転換を例示する。式１の化合物の式４の化合物への転換は、例えば、アセトニトリルなどの溶剤、および３−ピコリンなどの塩基の存在下に、メタンスルホニルクロリドなどの塩化スルホニルを用いて、スキーム６の方法に従って達成されることが可能である。これらの形質転換に関して、金属シアン化物試薬はシアン化ナトリウムであり、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化塩試薬はヨウ化銅（Ｉ）であり、および、式３の化合物は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（すなわち、Ｒ^５はＭｅであり、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はＨである）である。

本開示は、表２の式３の化合物（すなわち１−メチル−１Ｈ−イミダゾール）が、表３中の１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（すなわち、Ｒ^５はｎ−Ｂｕであり、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はＨである）で置き換えられていること以外は上記表２と同じく構成されている表３を含む。表３中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は表２中に列挙されているとおりである。

Claims (20)

1. 式１の化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり；
   Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；および
   Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
   を製造する方法であって、
   （１）式２の化合物
   

   

   （式中、ＸはＢｒまたはＣｌである）
   を、（２）金属シアン化物試薬、（３）銅（Ｉ）塩試薬、（４）ヨウ化塩試薬および（５）少なくとも１種の式３の化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ^５は、Ｈ、フェニルあるいはベンジルであり；または、ＮＲ^９Ｒ^１０で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであり；
   各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、フェニルあるいはベンジルであるか；または
   Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；および、
   Ｒ^９およびＲ^１０は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルから独立して選択される３個以下の置換基で場合により置換されている−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−である）
   と接触させる工程を含むが、
   ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ^２はメチルである方法。
2. 銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬がヨウ化銅（Ｉ）を含む、請求項１に記載の方法。
3. 少なくとも１種の式３の化合物は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾール、４−メチルイミダゾール、１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール、１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
4. 少なくとも１種の式３の化合物が、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール、４−メチルイミダゾールおよび１，１’−（１，６−ヘキサンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む、請求項３に記載の方法。
5. 少なくとも１種の式３の化合物が、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールまたは１−ブチル−１Ｈ−イミダゾールを含む、請求項４に記載の方法。
6. 式２の化合物を好適な有機溶剤と接触させて混合物を形成し、次いで、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１種の化合物を混合物に順番に添加する、請求項１に記載の方法。
7. 好適な有機溶剤が、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル置換ナフタレン、ＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１００およびＳｈｅｌｌＳｏｌ Ａ１５０からなる群から選択される１種またはそれ以上の溶剤を含む、請求項６に記載の方法。
8. 好適な有機溶剤が、キシレン、トルエン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼンおよび１−メチルナフタレンからなる群から選択される１種またはそれ以上の溶剤を含む、請求項７に記載の方法。
9. 金属シアン化物試薬が、アルカリ金属シアン化物、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属およびシアン化銅（Ｉ）からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
10. 金属シアン化物試薬が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、ヘキサシアン鉄（ＩＩ）酸ナトリウムおよびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムからなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む、請求項９に記載の方法。
11. 金属シアン化物試薬が、シアン化ナトリウムまたはヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 金属シアン化物試薬がシアン化ナトリウムを含む、請求項１１に記載の方法。
13. ＸがＢｒであり、そして式１の化合物が固体として製造される方法であって：式２の化合物を好適な有機溶剤と接触させて混合物を形成する工程、次いで、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化塩試薬および１種またはそれ以上の式３の化合物を順番に添加する工程、混合物の温度を約５〜約８時間の間約１４５〜１８０℃に維持する工程、混合物を約０〜５０℃に冷却する工程、水を混合物に添加する工程、場合により、約１〜約２４時間攪拌する工程、次いで、式１の化合物を固体として混合物から回収する工程を含む、請求項１に記載の方法。
14. 式１の化合物が２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドである、請求項１３に記載の方法。
15. ＸがＣｌであり、そして式１の化合物が固体として製造される方法であって、式２の化合物を好適な有機溶剤と接触させて混合物を形成する工程、次いで、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化塩試薬および１種またはそれ以上の式３の化合物を順番に添加する工程、混合物の温度を約５〜約２４時間の間約１５０〜２００℃に維持する工程、混合物を約０〜５０℃に冷却する工程、水を混合物に添加する工程、場合により、約１〜約２４時間攪拌する工程、次いで、式１の化合物を固体として混合物から回収する工程を含む、請求項１に記載の方法。
16. 式１の化合物が、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドである、請求項１５に記載の方法。
17. 式４の化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり；
    Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
    ＺはＣＲ^１４またはＮであり；
    Ｒ^１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり；
    Ｒ^１２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
    Ｒ^１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
    Ｒ^１４は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
    を、式１の化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり；および
    Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
    を用いて製造する方法であって：
    前記式１の化合物を請求項１に記載の方法により製造することを特徴とする方法。
18. Ｒ^２がＣＨ_３であり、Ｒ^３がＣＨ_３であり、Ｒ^１１がＢｒであり、Ｒ^１２がＣｌであり、Ｒ^１３がＨであり、および、ＺがＮである、請求項１７に記載の方法。
19. 式４の化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり；
    Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
    ＺはＣＲ^１４またはＮであり；
    Ｒ^１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり；
    Ｒ^１２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
    Ｒ^１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
    Ｒ^１４は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
    を、式１の化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり；および
    Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
    を用いて製造する方法であって：
    前記式１の化合物として、請求項１に記載の方法により製造された式１の化合物を用いることを特徴とする方法。
20. Ｒ^２がＣＨ_３であり、Ｒ^３がＣＨ_３であり、Ｒ^１１がＢｒであり、Ｒ^１２がＣｌであり、Ｒ^１３がＨであり、および、ＺがＮである、請求項１９に記載の方法。