CN102670538A - 单硝酸异山梨酯渗透泵控释片 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂，使用含有乙基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜包裹在药物片芯表面，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。本发明还提供了一种改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的用途。

Description

单硝酸异山梨酯渗透泵控释片

技术领域

本发明涉及一种新型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，属于药物制剂领域。

背景技术

单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，能使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解，用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。

单硝酸异山梨酯最早上市的是普通制剂，每天需服用2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。以后上市的单硝酸异山梨酯缓释片，每天服药1次，提高了用药依从性，同时在一定程度上减少了不良反应。

由于单硝酸异山梨酯缓释制剂是非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到患者体内胃肠液等因素的影响，故其血药浓度仍有较大的波动，难以控制和预料，具有一定的不确定性；其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异大，具有不可控性。

渗透泵制剂的原理是以药物自身的渗透性及某些促渗透剂的作用作为释药动力，在服用后，水分从控释衣膜(半透膜)进入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的释药孔释出；其体积与单位时间内渗透进半透膜内水的体积相等，从而达到恒速释药的效果。

单硝酸异山梨酯适于制成渗透泵控释片制剂，有效血药浓度持续时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的渗透系数有关，最普遍使用的是醋酸纤维素，其它如乙基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，但储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定有效期的后半期，释放性能明显下降，通俗的说法为老化。

发明内容：

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定释放性能的新型单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜制成的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片，不但可以使药物缓慢而恒定的释放，延长有效血药浓度时间，并可使血药浓度更加平稳，减少不良反应，而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定，释药残留小。

因此，本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片。

为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和乙基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯)或致孔剂(例如聚乙二醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始终保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反应膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反应膜的老化程度。

膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降，膜通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚乙二醇与成膜高分子材料的相互结合不断加强，而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；乙基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始终保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始终保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。

对比试验表明，在同样片芯的情况下，使用常见的半透膜材料包衣而得到的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化现象；与之相比，本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。

乙基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的报道。究其原因，在于两种剂型的机理不同，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片，其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上乙基纤维素渗透性偏低的特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到：在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，并能够有效地克服半透膜老化现象。

本发明所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，释放越慢。其中，对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使工艺难于控制。一般可以选择30∶18～22，优选二者的重量比为30∶20，此时膜的通透性比较适中。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀，同时存在释放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚导致工艺冗长，经济性差。乙基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或增加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当增加聚维酮的比例或减小包衣增重。一般乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶18～22时，包衣增重为5％～11％，优选乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶20时，包衣增重为7％～9％。

本发明所述单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂片芯可以采用单室渗透泵片常用辅料，包括渗透活性物质、粘合剂、润滑剂等。

本发明所述单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂，其制备方法可以按照现有技术中本领域用以制备渗透泵控释片制剂的一般性操作来进行。含有乙基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜的包衣增重为5％～11％，优选7％～9％。

作为本发明的一个优选实施方式之一，本发明提供了一种具有抗半透膜老化性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，具有如下处方：

1)、片芯处方(以1000片计)

2)、半透膜处方

3)、薄膜包衣处方

作为优选，上述具有抗半透膜老化性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片具有如下半透膜处方：

此外，本发明还提供一种改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的方法，使用含有乙基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜包裹在药物片芯表面，其中EC∶PVP＝30∶18～22，包衣增重为5％～11％。优选乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶20，包衣增重为7％～9％。片芯可以采用单室渗透泵片常用辅料，包括渗透活性物质、粘合剂、润滑剂等。

另外，本发明还提供了乙基纤维素和聚维酮组合物用于改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的用途，所述组合物用于制备单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片半透膜，其特征是组合物中含有乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶18～22，此时包衣增重为5％～11％；优选重量比为30∶20，此时包衣增重为7％～9％。

附图说明

附图1受试犬单次口服本发明控释片与缓释片(参比制剂)后血药浓度-时间曲线(n＝12)

具体实施方式：

实施例1：采用乙基纤维素+聚乙二醇做半透膜成膜材料的对照实施例

一、处方

1、片芯处方(以1000片计)：

2、半透膜处方

3、薄膜包衣处方

二、制备工艺

1、片芯制备

将单硝酸异山梨酯过60目筛，蔗糖粉碎过80目筛备用，称取处方量的单硝酸异山梨酯、蔗糖混合均匀，使用8％聚维酮K30的50％乙醇溶液制软材，过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和二氧化硅混匀，压片，压力控制在50-70N。

2半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的聚乙二醇4000溶于水，乙基纤维素加入到聚乙二醇4000的水溶液中分散，加入处方量的乙醇搅拌至溶解，即得。

3、包半透膜

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重为6.9％。

4、热处理

将已包半透膜的片剂40℃热处理12h。

5、打孔

将已热处理的片剂置激光打孔机打孔，孔径0.3-0.7mm。

6、薄膜衣包衣液制备工艺

称取处方量的薄膜包衣粉加入到水中，搅拌均匀，即得。

7、包薄膜衣

将已打孔片剂置高效包衣机中包薄膜衣，增重3-4％。

三、含量及释放度测定

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(25∶75)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算应不低于3000。单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应符合要求，与硝酸异山梨酯峰的分离度应不小于6.0。

测定法取本品10片，每片分别如下操作：将本品置研钵中研磨后全部转移至500ml量瓶中，加水适量超声使单硝酸异山梨酯溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片含量，取10片的平均值，即得。

释放度：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第一法装置，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、3小时、6小时时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度的水5ml，分别取续滤液20μl，照含量测定项下的色谱条件，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在1小时、3小时与6小时的释放量应分别为标示量的30％以下、40-65％和80％以上，应符合规定。

表1实施例1释放度及含量测定结果

结果表明，实施例1采用乙基纤维素+聚乙二醇做半透膜材料的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。

四、膜减重实验：

实验方法：除去薄膜衣，将半透膜从片芯上剥离，除去残留在其上面的片芯粉末，称重，放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中，37℃，按中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定第一法(转篮法)操作，转速为每分钟50转，分别于1h，2h取样，50℃烘干，放冷至室温，称重。计算减重比。

计算公式：膜减重百分比(％)＝(1-W_T/W₀)×100％

W_T：不同取样时间点烘干后的膜重量；W₀：膜的初始重量，结果见下表2：

表2室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的增加，采用乙基纤维素+聚乙二醇制成的半透膜的膜减重随放置时间的延长不断下降，说明膜的通透性不断下降。

实施例2：采用醋酸纤维素+聚乙二醇做半透膜成膜材料的对照实施例

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜处方

3、薄膜包衣处方：同实施例1

二、制备工艺

1、片芯制备：同实施例1

2、半透膜包衣液的制备工艺

称取处方量的聚乙二醇4000溶于水，醋酸纤维素加入到聚乙二醇4000的水溶液中分散，加入处方量的丙酮搅拌至溶解，即得。

3、包半透膜

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重至6.8％。

4、热处理：同实施例1

5、打孔：同实施例1

6、薄膜衣包衣液制备工艺：同实施例1

7、包薄膜衣：同实施例1

三、释放度、含量测定及结果：

测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表3：

表3实施例2释放度及含量测定结果

结果表明，在实施例2采用的醋酸纤维素+聚乙二醇做半透膜材料的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。

四、膜减重实验

实验方法同实施例1，结果见下表4：

表4室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验结果说明，随着放置时间的增加，半透膜中聚乙二醇与醋酸纤维素的结合率不断增加，致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低，使膜的通透性逐渐下降，释放速率逐渐降低，揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素-聚乙二醇的半透膜。

实施例3本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜处方

处方	用量
		乙基纤维素N100	30g
聚维酮K30	18g
		乙醇	1000ml

3、薄膜包衣处方：同实施例1

二、制备工艺

1、片芯制备：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中，搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解，即得。

3、包半透膜

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重至5.0％、7.0％。

4、热处理：同实施例1

5、打孔：同实施例1

6、薄膜衣包衣液制备工艺：同实施例1

7、包薄膜衣：同实施例1

三、释放度及含量测定及结果：

测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表5：

表5实施例3释放度及含量测定结果

结果表明，实施例3的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，在30∶18的比例下，在5.0％～7.0％的包衣增重下释放性能均良好，并且长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验

实验方法同实施例1，结果见下表6：

表6室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例4本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜处方

处方	用量
		乙基纤维素N100	30g
聚维酮K30	20g
		乙醇	1000ml

3、薄膜包衣处方：同实施例1

二、制备工艺

1、片芯制备：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中，搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解，即得。

3、包半透膜

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重至分别为7.0％、9.0％。

4、热处理：同实施例1

5、打孔：同实施例1

6、薄膜衣包衣液制备工艺：同实施例1

7、包薄膜衣：同实施例1

三、释放度、含量测定及结果：

测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表7：

表7实施例4释放度及含量测定结果

结果表明，实施例4的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，在30∶20的比例下，从7.0％～9.0％的包衣增重下释放性能均良好，并且长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验

实验方法同实施例1，结果见下表8：

表8室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例5本发明的采用乙基纤维素+聚维酮做半透膜成膜材料的实施例

一、处方

1、片芯处方：同实施例1

2、半透膜处方

处方	用量
		乙基纤维素N100	30g
聚维酮K30	22g
		乙醇	1000ml

3、薄膜包衣处方：同实施例1

二、制备工艺

1、片芯制备：同实施例1

2、半透膜包衣液制备工艺

称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中，搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌至完全溶解，即得。

3、包半透膜

将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜，增重至分别为9.0％、11.0％。

4、热处理：同实施例1

5、打孔：同实施例1

6、薄膜衣包衣液制备工艺：同实施例1

7、包薄膜衣：同实施例1

三、释放度、含量测定及结果：

测定方法：同实施例1

释放度及含量测定结果如表9：

表9实施例5释放度及含量测定结果

结果表明，实施例5的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，在30∶22的比例下，从9.0％～11.0％的包衣增重下释放性能均良好，并且长期放置基本没有老化现象。

四、膜减重实验

实验方法同实施例1

结果见下表10：

表10室温长期放置后的膜减重结果

膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。

实施例6药代动力学实验

1、试验药品

受试制剂：单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，规格：40mg，本发明实施例4中包衣增重9.0％的样品。

参比制剂：单硝酸异山梨酯缓释片(欣康)，规格：40mg；批号：090422；鲁南贝特制药有限公司生产。

2、给药方法及研究过程：采用双周期两制剂交叉试验设计，选用雄性Beagle犬12只，随机分成2组，禁食过夜后于次日早晨空腹经口给予受试制剂或参比制剂各1片(40mg)，分别于服药前、服药后10、20、30、45min及1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h和24h从犬后肢静脉采血2mL，置肝素化试管中，离心分离血浆(3,000rpm×15min)，-70℃冷冻待测。间隔1周后交叉服用另一制剂，两次采血时间点相同。

3、溶液配制：单硝酸异山梨酯标准溶液的配制：精密称取10.40mg的单硝酸异山梨酯对照品于100mL容量瓶中，甲醇溶解并定容至刻度，即配制成104.0μg/mL单硝酸异山梨酯储备液。取一定体积此储备液，用甲醇稀释成41.6，20.80，10.40，4.16，2.08，1.04，0.42，0.21μg/mL的溶液备用。硝酸甘油内标溶液的配制：精密称取硝酸甘油对照品适量，用甲醇配制成50μg/mL的储备液。取一定体积的硝酸甘油储备液，用甲醇稀释至2μg/mL作为内标溶液。

4、血浆样品处理方法：精密量取血浆0.2mL置于2mL的离心管中，精密加入硝酸甘油内标溶液10μl，涡旋30s。再精密加入乙酸乙酯1mL，涡旋3min，14,000rpm离心10min，取上清液0.7mL，氮气吹干，用70μL甲醇复溶，14,000rpm离心5min，取2μL进样。

5、色谱条件：色谱柱：毛细管ZB-1(30m*0.25mm*0.25μm)，柱温采用程序升温：初始温度140℃(9min)，升温速率50℃/min，终止温度210℃(0min)；进样口温度：200℃；检测器：ECD，电流：1.5nA；检测器温度：220℃；尾吹：65mL/min；隔垫吹扫：3.5mL/min，分流进样，分流比为12∶1；柱压：120kpa。

6、标准曲线的制备：精密吸取不同浓度的单硝酸异山梨酯标准溶液于7个空白离心管中，加入0.2mL空白血浆配成浓度为0.021，0.042，0.104，0.208，1.040，2.080，4.160μg/mL的血浆样本。按“血浆样品处理方法”同法操作，建立单硝酸异山梨酯的标准曲线。以待测物浓度(Y表示，μg/mL)为纵坐标，待测物峰面积(As)与内标峰面积(Ai)的比值(As/Ai)为横坐标(X表示)，进行线性回归。结果表明，单硝酸异山梨酯在0.021～4.160μg/mL范围内线性关系良好，定量下限为0.021μg/mL(S/N＞10)。

7、准确度及精密度试验：取空白血浆配制0.083、0.333和3.328μg/mL的单硝酸异山梨酯质控样品，按“血浆样品处理方法”项下操作，每个浓度进行6样本分析，连续测定3天，根据当日的标准曲线，计算质控样品的测得浓度。根据结果计算准确度和精密度。结果显示本方法批内和批间的相对标准差(RSD)均小于10％。

8、血浆样品提取回收率：取空白血浆配制0.083、0.333和3.328μg/mL的单硝酸异山梨酯质控样品各3份，按“血浆样品处理方法”项下操作后进样分析，得到单硝酸异山梨酯与内标峰面积之比值As(H)/Ai(H)；另取空白离心管分别精密加入不同浓度的单硝酸异山梨酯的标准溶液和内标溶液，氮气吹干后用甲醇复溶，配制低、中、高相同浓度的对照品溶液各3份同法进样分析，得到单硝酸异山梨酯与内标峰面积之比值As(D)/Ai(D)。以每一浓度两种处理方法的峰面积比值计算提取回收率。结果显示，血浆样品中单硝酸异山梨酯的提取回收率为99.34％～104.11％。

9、血浆样品稳定性：配制浓度为0.083、0.333和3.328μg/mL的单硝酸异山梨酯对照品血浆各3份，分别于室温放置6h、反复冻融3次、置于-20℃保存14d，按“血浆样品处理方法”项下操作，评价血浆样品的稳定性。结果显示，单硝酸异山梨酯血浆样品在上述3种情况下均稳定，对试验结果无影响。

10、数据处理：根据所测得的单硝酸异山梨酯血药浓度-时间数据，采用DAS软件进行处理及统计分析，求出主要药物动力学参数。将C_max、AUC_0-t及AUC_0-∞经对数转换后进行方差分析和双单侧t检验，如受试制剂AUC的90％置信区间落在参比制剂80％-125％范围内，且Cmax的90％置信区间落在参比制剂70％-143％范围内，则认为受试制剂和参比制剂生物等效。T_max采用非参数法进行检验。

11、实验结果

受试Beagle犬口服受试制剂(单硝酸异山梨酯渗透泵控释片)及参比制剂(单硝酸异山梨酯缓释片)后，单硝酸异山梨酯的平均血药浓度-时间曲线见附图1，主要药动学参数见表11，以AUC_0-24计算，受试制剂与参比制剂的相对生物利用度平均为101.0±17.7％；对两制剂的主要药动学参数AUC_0-24、AUC_0-∞、C_max经对数转换后进行方差分析，对T_max进行非参数检验，结果表明两制剂上述参数均无显著性差异(P＞0.05)；受试制剂AUC_0-24和C_max的90％置信区间分别落在参比制剂80％～125％和70％～143％范围之内。实验结果显示，两制剂具有生物等效性。但本发明的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片有明显的释药平台期，说明其与缓释制剂相比，对药物释放的调控更加精确有效，减少了血药浓度的峰谷波动现象，提高了服用顺应性。

表11受试犬口服单硝酸异山梨酯渗透泵控释片与单硝酸异山梨酯缓释片的主要药动学参数(

n＝12)

主要药动学参数	单硝酸异山梨酯缓释片	单硝酸异山梨酯渗透泵控释片
			T1/2(h)	4.866±1.361	5.083±1.524
Cmax(μg/mL)	0.753±0.228	0.487±0.213
			Tmax(h)	2.722±0.935	2.250±0.880
AUC0-24(μg·h/mL)	4.997±0.916	5.086±0.832
			AUC0-∞(μg·h/mL)	5.258±1.032	5.254±0.754

Claims (11)

1.一种单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是半透膜采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料。

2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶18～22。

3.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶20。

4.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是半透膜包衣增重为5％～11％。

5.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是半透膜包衣增重为7％～9％。

6.一种改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的方法，其特征是半透膜采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料，乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶18～22，包衣增重为5％～11％。

7.如权利要求6所述改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的方法，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶20，包衣增重为7％～9％。

8.乙基纤维素和聚维酮组合物用于改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的用途，其特征是所述组合物中乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶18～22，包衣增重为5％～11％。

9.如权利要求8所述用途，其特征是所述组合物中乙基纤维素和聚维酮的重量比为30∶20，包衣增重为7％～9％。

10.一种具有抗半透膜老化性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是具有如下处方：

1)、片芯处方(以1000片计)

  组成   用量   单硝酸异山梨酯   40g   蔗糖   190g   8％聚维酮K3050％乙醇溶液   适量   硬脂酸镁   3g   二氧化硅   1g

2)、半透膜处方

  组成   用量   乙基纤维素N100   30g   聚维酮K30   18g～22g   乙醇   1000ml

3)、薄膜包衣处方

  组成  用量   胃溶型包衣粉  10g   水  100ml

11.如权利要求10所述具有抗半透膜老化性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是具有如下半透膜处方：

  组成   用量   乙基纤维素N100   30g   聚维酮K30   20g   乙醇   1000ml

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