JP2002537282A - 新規置換３−フェノキシ−及び３−フェニルアルキルオキシ−２−フェニル−プロピルアミン - Google Patents

新規置換３−フェノキシ−及び３−フェニルアルキルオキシ−２−フェニル−プロピルアミン

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Abstract

(57)【要約】 本件特許出願は、一般式1の新規置換3-フェノキシ-又は3-フェニルアルキルオキシ-2-フェニル-プロピルアミン、その製造方法及びそれらの医薬組成物としての使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本件特許出願は、一般式1の新規置換3-フェノキシ-又は3-フェニルアルキルオ
キシ-2-フェニル-プロピルアミン、それらの製造方法及びそれらの医薬組成物と
しての使用に関する。
【化１４】
【０００２】 式中、 R1及びR2は互いに独立して、水素、C1-C8-アルキル、ベンジル、フリルメチル
、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキ
ニル、C1-C8-アルコキシ-(CH2)l-、C3-C8-シクロアルコキシ-(CH2)m-を示し、及
び lは、整数1、2、3、4、5、6、7又は8を示し、及び mは、整数0、1、2、3、4、5、6、7又は8を示すか、又は R1及びR2は、窒素原子と原子と一緒になって、3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-員ヘ
テロ環を形成し（該環は1-4メチル基又はジメチレン基基により置換されていて
もよい）；又は
【０００３】 R1及びR2は一緒になって、-CH2-(CH=CH)-(CH2)2-橋を示し； nは、整数0、1、2又は3を示し； R3、R3’、R4及びR4’は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシ、メチル、エチル、メトキシ又はCF3を示し； R5及びR6は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又は
CF3を示し； 互いに隣接するR5及びR6は、縮合した(fused-on)芳香環を示し； R7は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ又はフリーのビシナル
位で縮合した芳香環を示し； R8は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はメトキシを示す。
【０００４】 好ましい一般式１の化合物1は、 R1及びR2が互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、ベンジル、フリルメチル
、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-6-アルケニル、好ましくはアリ
ル、C2-C6-アルキニル、好ましくはプロパルギル、C1-C6-アルコキシ-(CH2)l-、
C3-C8-シクロアルコキシ-(CH2)m-を示し、及び lが整数1、2、3又は4を示し、及び mが整数0、1、2、3又は4を示すか、 又は、 R1及びR2が窒素原子と一緒になって5-, 6-又は7-員ヘテロ環を形成し（1-4メ
チル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nが整数0、1、2又は3を示し； R3 、R4及びR3’が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、
メチル、エチル、メトキシ又はCF3を示し、 R4’が水素を示し、 R5及びR6が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル又はエチルを
示し、 互いに隣接するR5及びR6が縮合した芳香環を示し、 R7及びR8が互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ又はフッ素を示
す化合物である。
【０００５】 特に好ましい一般式１の化合物は、 R1及びR2が互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、ベンジル、フリルメチル
、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-C6-アルケニル、好ましくはア
リル、C2-6-アルキニル、好ましくはプロパルギル、C1-6-アルコキシ-(CH2)l-、
C3-C8-シクロアルコキシ-(CH2)m-を示し、及び lが整数1、2、3又は4を示し、及び mが整数0、1、2、3又は4を示すか、 又は R1及びR2が窒素原子と一緒になって5-, 6-又は7-員ヘテロ環を形成し（該環は
、1-4メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nは、整数0、1、2又は3を示し； R3及びR4が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル
、エチル、メトキシ又はCF3を示し； R3’及びR4’が水素を示し； R5及びR6が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル又はエチルを
示し、 R7及びR8が互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ又はフッ素を示
す化合物である。
【０００６】 特に興味ある本発明の化合物は、 R1及びR2が互いに独立して、水素、C1-C4-アルキル、ベンジル、フリルメチル
、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-C4-アルケニル、好ましくはア
リル、C2-C4-アルキニル、好ましくはプロパルギル、C1-C4-アルコキシ-(CH2)l-
、C3-C6-シクロアルコキシ-(CH2)m-を示し、及び lが整数1、2又は3を示し、及び mが整数1、2又は3を示すか、又は R1及びR2が窒素原子と一緒になって5-又は6-員ヘテロ環を形成し（該環は1、2
又は3メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nが整数0、1、2又は3を示し； R3が、フッ素、塩素又はメチルを示し、好ましくはオルト位でこれらの基を示
し； R4が、水素、フッ素、塩素又はメチル、好ましくはオルト位でこれらの基を示
し； R3'及びR4'が水素を示し； R5及びR6が互いに独立して水素又はメチルを示し； R7及びR8が互いに独立してメチル、エチル又はメトキシを示す、 一般式１の化合物である。
【０００７】 最も特に好ましいのは、 R1及びR2が互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベン
ジル、フリルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、C2-C4-
アルケニル、好ましくはアリル、C2-C4-アルキニル、好ましくはプロパルギル、
C1-C4-アルコキシ-(CH2)l- 、C3-C6-シクロアルコキシ-(CH2)m-を示し、 及び lが整数1、2又は3を示し、及び mが整数1、2又は3を示すか、又は R1及びR2が窒素原子と一緒になって、5-又は6-員ヘテロ環を形成し（該環は、
1又は2メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nが1を示し； R3がオルト-フッ素、オルト-塩素又はオルト-メチルを示し； R4が水素、オルト-フッ素、オルト-塩素又はオルト-メチルを示し； R3'及びR4'が水素を示し； R5及びR6が水素を示し； R7及びR8が、同一でも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチル
を示す、 一般式１の化合物である。
【０００８】 以下の化合物は、本発明の特に興味ある化合物の例として示す。 N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン; N-ペンタメチレン-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン; N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン; N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン;
【０００９】 N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン; N-アリル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-
プロピルアミン; N-(3,3-ジメチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン; N-(2-メチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン; N-(1-メチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン。
【００１０】 本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合
物の形態及び遊離塩基又は医薬的に許容できる酸との対応する酸付加塩の形態で
あってもよい化合物に関する。該酸付加塩の例としては、ハロゲン化水素酸、例
えば塩酸又は臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸又はジグリコ
ール酸或いはメタンスルホン酸があげられる。
【００１１】 他に特に記載されていなければ、以下の通り一般的な定義として使用する。 C1-C4-アルキル又はC1-C8-アルキルは一般的に、炭素数1〜4の分岐又は非分岐
炭化水素を示し、互いに同じでも異なっていても良い、一以上のハロゲン原子（
好ましくはフッ素）により置換されていてもよい。以下に例として炭化水素基を
示す： メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル、1-
メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチル
ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチ
ルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペ
ンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチ
ルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,
3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,
1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロ
ピル及び1-エチル-2-メチルプロピル。他に特に記載されていなければ、好まし
い基は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロ
ピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチル等の炭素数1〜4の低級アルキル
基である。プロピル、ブチル、ペンチル等の定義は、常にその異性体の基を含む
。
【００１２】 従って、アルキレンは、互いに同じでも異なっていても良い、一以上のハロゲ
ン原子（好ましくはフッ素）により置換されていてもよい炭素数1〜8の分岐又は
非分岐の二重結合炭化水素橋を示す。 シクロアルキルは、一般的に、炭素数3〜9の飽和又は不飽和環状炭化水素基を
示し、互いに同じでも異なっていても良い、一以上のハロゲン原子（好ましくは
フッ素）により置換されていてもよい。炭素数3〜6の環状炭化水素が好ましい。
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、
シクロヘプタジエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエ
ニル及びシクロノニニルがあげられる。
【００１３】 アルケニルは、一般的に、炭素数2〜8の分岐又は非分岐の炭化水素基であり、
一以上の二重結合を含んでいてもよく、一以上のハロゲン原子（好ましくはフッ
素）により置換されていてもよく、該ハロゲンは同一でも異なっていても良い。
以下のアルケニル基が例として挙げられる： ビニル、2-プロペニル(アリル)、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロ
ペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル
、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチ
ル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-
プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニ
ル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-
メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メ
チル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチ
ル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-
4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、 1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジ
メチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3
-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、
2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1
-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3
-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル
及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニル。
【００１４】 3又は4個の炭素原子及び二重結合を一つ有する低級アルケニル基のうち、アリ
ル基が好ましい。 アルキニルは、一般的に、炭素数2〜8の分岐又は非分岐炭化水素基を示し、一
以上の三重結合を有していてもよく、一以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素
）により置換されていてもよく、該ハロゲン原子は同一でも異なっていても良い
。以下のアルキニル基が例としてあげられる：
【００１５】 2-プロピニル(プロパルギル)、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピ
ニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1
-メチル-2-ブチニル、2-メチル-2-ブチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3
-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロ
ピニル、1,2-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、
3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、2-メチ
ル-2-ペンチニル、3-メチル-2-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-
3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、3-メチル-3-ペンチニル、4-メチル-3-
ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-4-ペ
ンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル
-3-ブチニル、1,2-ジメチル-2-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、1,3-ジメ
チル-2-ブチニル、1,3-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、2,3-
ジメチル-2-ブチニル、2,3-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エ
チル-3-ブチニル、2-エチル-1-ブチニル、2-エチル-2-ブチニル、2-エチル-3-ブ
チニル、1,1,2-トリメチル-2-プロピニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニル及
び1-エチル-2-メチル-2-プロピニル。
【００１６】 3又は4個の炭素原子及び三重結合を有する低級アルキニル基のうち、プロパル
ギル基が好ましい。 アルコキシは、一般的に、酸素原子を介して結合している直鎖又は分岐炭化水
素基を示す。炭素数1〜4の低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ま
しい。 他に特に記載がなければ、縮合した芳香環は、本発明の目的のため、縮合した
ベンゼン環を示す。
【００１７】 生物学的特性 請求の範囲に記載した化合物は、電位依存性ナトリウムチャンネルのブロッカ
ーである。これらは、ナトリウムチャンネル上で結合部位からバトラコトキシン
(BTX)を高親和性(Ki <1000 nM)で競合的又は非競合的に置換する化合物である。
そのような物質は、ナトリウムチャンネルがブロックされているとき、すなわち
、ナトリウムチャンネルにおいて物質を結合させるように、ナトリウムチャンネ
ルが最初に活性化されるべきときに、“頻度依存性”を示す。ナトリウムチャン
ネルの最大の障害は、ナトリウムチャンネルを繰り返し刺激した後にのみ達成さ
れる。結果として、該物質は何度も活性化されるナトリウムチャンネルに優先的
に結合する。結果として、該物質は、病理学的に過度の刺激を与えられている身
体の部分において特に効果的であり得る。従って、本発明の一般式１の化合物は
、過剰刺激に起因する機能性障害により引き起こされる疾患を治療するのに使用
することができる。このような疾患としては、不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血
、痛み及び種々の器官の神経変性疾患があげられる。これらの疾患としては、例
えば、癲癇、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳トラウマ、脳浮腫、脳卒中、出
生時仮死、小脳の変性症、筋収縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、循環気質、低血圧、心筋梗塞、心拍異常、狭心症、
慢性痛、神経障害性痛及び局所麻酔があげられる。
【００１８】 ナトリウムチャンネル上のブロック作用は、ナトリウムチャンネルへのBTX結
合をテストする試験システムにより[S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Phar
macol 25, 219-227 (1984)]並びに本発明の化合物が電気的に刺激されたナトリ
ウムチャンネルを“頻度依存的”に阻止することを示すパッチ-クランプ実験に
より[W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)]示され得る
。細胞系を適当に選択することにより(例えば、神経細胞、心細胞、DRG細胞)、
異なるサブタイプのナトリウムチャンネルに与える物質の影響を試験することが
できる。 本発明の化合物のナトリウムチャンネル阻害特性は、グルタミン酸塩のベラト
リジン誘発性放出を阻止することにより示すことができる[S. Villanueva, P. F
renz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]。ベラトリジ
ンは、永続的にナトリウムチャンネルを開けておく毒素である。これにより、細
胞へのナトリウムイオンの流入が増加する。上述のカスケードにより、このナト
リウム流入は神経組織におけるグルタミン酸塩の放出を増加させる。本発明の化
合物はこのグルタミン酸塩の放出を拮抗する。
【００１９】 本発明の物質の抗痙攣特性は、マウスにおける最大電気ショックにより引き起
こされる痙攣に対する保護効果により示された [M. A. Rogawski & R.J. Porter
, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)]。 神経保護(neuroprotective)特性は、ラットMCAOモデルにおける保護効果[U. P
schorn & A. J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (19
96)]及びマロン酸塩誘発病変モデルにより示された[M.F. Beal, Annals of Neur
ology, 38, 357-366 (1995) and J.B. Schulz, R.T. Matthews, D.R. Henshaw a
nd M.F. Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048 (1996)]。 鎮痛作用は、糖尿病性神経障害モデル及び結紮モデルにおいて検討することが
できる[C. Courteix, M. Bardin, C. Chantelauze, J. Lavarenne, A. Eschalie
r, Pain 57, 153-160 (1994); C. Courteix, A. Eschalier, J. Lavarenne, Pai
n 53, 81-88 (1993); G. J. Bennett and Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)]
。 ナトリウムチャンネルブロッカーを使用して、循環気質(躁鬱病性障害)を治療
することができる [J. R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; in: Psych
opharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D. E. Bloom and
D. J. Kupfer) 1099-1111. New York: Raven Press Ltd.]。
【００２０】 製造方法 請求の範囲記載の化合物1は、先行技術から公知の方法により製造することが
できる。可能である合成方法の一つをダイアグラム１に示す。出発物質は、一般
式2の置換ベンジルシアニドタイプの化合物である。例えば、一般式2の2,6-ジメ
チルベンジルシアニド等のこの種のベンジルシアニド誘導体及びその製造方法は
、文献に記載されている[e.g. Bennett et al., J. Med. Chem. 24, 382-389 (1
981); Benington et al. J. Org. Chem. 23, 2034-2035 (1958); Carlin et al.
J. Org. Chem. 30, 563-566 (1965)]。或いは、これらの方法と類似の方法によ
り製造できる。ダイアグラム1 (ここで、N保護基SGは、例えば、BOC保護基として示す)：
【００２１】
【化１５】
【００２２】 一般式2の2,6-置換ベンジルシアニド誘導体を、脱プロトン化後、ギ酸エステ
ル、好ましくはエチルホルメートと反応させる。脱プロトン化は、先行技術から
公知の任意の適当な塩基により行うことができる。好ましくは、アルカリ有機物
(organyls)を有機金属塩基として使用することができ、特に、アルカリ金属アル
コキシドを使用できる；脱プロトン化にカリウムtert.-ブトキシドを使用するの
が特に好ましい。使用する反応媒体は、特定の反応条件下で不活性であり、その
物理的なパラメータの観点から脱プロトン化反応に適当である任意の非プロトン
性溶媒を使用することができる。特に、脂肪族又は芳香族炭化水素が溶媒として
使用される。中でも、アルカリ置換されていてもよい芳香族化合物が好ましい。
反応媒体としてトルエンを使用するのが特に好ましい。反応温度は、所望の脱プ
ロトン化を困難又は不可能にする程低くない範囲であり、一方では、副生物又は
その後の反応が起こるのを可能にする範囲ではない。使用する特定の溶媒に依存
して、-20〜+30℃の範囲の温度、好ましくは-10〜20℃の範囲、及び最も好まし
くは-10〜-5℃の範囲を選択するが、反応混合物は、周囲温度（約0〜30℃）で反
応を終了させるのに適当に残しておく。加水分解が終了した後、タイプ3の反応
生成物を、例えば抽出により単離し、先行技術から公知の標準的な方法により、
好ましくは再結晶により精製することもできる。
【００２３】 次いで、ホルミル基を還元して一般式4のアルコールにし、ニトリル4を還元し
てアミン5にする。対応するアルコールへのホルミル基の還元は、先行技術から
周知である[J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, New
York (1989), 4th edition, page 910 ff.; C Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers Inc., New York (1989), p. 527 ff and c
it. lit.]。好ましくは、該還元は、水素化物複合体、例えば、アルカリホウ素
水素化物複合体又はアルカリアルミニウム水素化物を用いて行い（適当なそれら
の誘導体を使用しても良い）、水素化シアノホウ素ナトリウムを使用するのが特
に好ましい。通常、過剰の還元剤（好ましくは上述の水素化物の一つである）の
存在下、5〜100％の範囲、好ましくは50〜100％の範囲、及び最も好ましくは70
〜90％の範囲で、そのような還元を行うのが望ましい。適当な還元媒体は、反応
の途中で悪影響を及ぼさない任意の溶媒である。この種の溶媒は、先行技術から
十分に周知であり、好ましくは分岐又は非分岐アルコール、特に低級C1-C4-アル
カノールを使用する。特にメタノールが好ましい。還元は、広い温度範囲で行う
ことができ、温度の選択は、特に、使用する水素化物複合体の活性、並びに反応
媒体の物理的パラメータにより管理される。先行技術から公知の方法により、特
に抽出により過剰の還元剤を除去した後、還元生成物4を単離する。
【００２４】 このようにして得られるニトリル4の対応するアミンへの還元自体もまた、先
行技術から公知である[J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Intersc
ience, New York (1985), 3rd edition, pp. 815 ff.; C. Larock, Comprehensi
ve Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York (1989), p. 43
7 ff. and cit. lit.; P.N. Rylander: hydrogenation Methods, Academic Pres
s, New York (1985), Chapter 7]。本発明について、アミンの存在下、好ましく
はアンモニアの存在下で、ラネーニッケルの存在下での水素による接触還元が好
ましい。還元に使用する反応媒体は、反応の途中で又は特に触媒の活性に悪影響
を及ぼさないあらゆる溶媒であり得る。この種の溶媒は先行技術から十分の数で
知られており、好ましくは、分岐又は非分岐アルコール、特に低級C1-C4-アルカ
ノールを使用する。特にメタノールが好ましい。還元反応の他のパラメータは、
広い範囲内で変更することができ、抽出物だけでなく好ましくは使用されるラネ
ーニッケルの活性に特に依存する。10〜200 barの範囲の水素圧下で還元を行う
のが好ましい。70 barの水素圧が特に好ましい。反応温度は、20〜150℃の範囲
内で選択することができ、還元は、70℃において行うのが最も好ましい。還元が
完了した後（反応混合物を冷却した後でもよい）、触媒を濾別し、濾液を先行技
術から公知の方法により（可能な場合は蒸留(高真空下)により）精製する。
【００２５】 アミノアルコール5の段階で、ラセミ化合物をエナンチオマーに分けてもよい
。その後に続いて、得られるタイプ5のエナンチオアミノアルコールの混合物を
分離するのは、先行技術からそれ自体公知のエナンチオマー分離法により、例え
ば、リンゴ酸、酒石酸又はマンデル酸又はカンフォスルホン酸との反応により行
うことができる。酒石酸が特に好ましい。 従って、例えば、3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミンの
場合、S-(-)-酒石酸との反応により、エナンチオ的に純粋な対応するタイプ5aの
アミノアルコールをその水素タルトレートの形態で得る；同様に、対応するR-(+
)-酒石酸との反応によりエナンチオ的に純粋なタイプ5bのアミノアルコールを得
る。
【００２６】 異性体の分離について、例えば、対応するタルトレートを介する分離について
、アミノアルコール5を、例えば、その遊離塩基の形態で分岐又は非分岐C1-C4-
アルカノール（最も好ましくはメタノール）中に溶解させ、上述の酸の一つ（例
えば、D-(-)酒石酸）の適当な立体異性体と一緒にする。必要により、所望の塩
（好ましくは対応する水素タルトレート）に関する十分量の非溶媒を添加し、そ
の後、アミノアルコール5のエナンチオ的に純粋な異性体を、必要により、再結
晶化によりさらに精製できる水素タルトレートとして結晶化する。
【００２７】 ラセミ的に又はエナンチオ的に純粋なアミノアルコール5或いは5a又は5bを、
次の工程において、タイプX-Sの化合物（式中、Xはアミノ窒素により置換できる
脱離基であり、Sは一級アミンを保護するのに適当な保護基である）と反応させ
る。アミン保護基を結合させる試薬及び方法は、先行技術から数多く知られてい
る[T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective 基 in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, Inc., New York (1991), p. 309 ff.]。本発明により、本例に
おいて、アミノ窒素は、ジ-tert.-ブチルピロカーボネートを使用して選択的にN
-保護されるのが好ましい。これに関し、ラセミ的又はエナンチオ的に純粋なタ
イプ5或いは5a又は5bのアミノアルコールを、特定の反応条件下で不活性な溶媒
中に溶解させる。適当な溶媒は、好ましくは低級カルボン酸の低級アルキルエス
テルであり、エチルアセテートが特に好ましい。ジ-tert.-ブチルピロカーボネ
ートとの反応は、好ましくは-20〜75℃の範囲の温度で、最も好ましくは-10〜+2
5℃の範囲の温度で行う。反応が起こった後、溶媒を除去し、残渣を、酸性反応
性化合物(acidically reacting compound)の水溶液、好ましくは90％酢酸と混合
する。約１時間後、反応混合物を脱水し、残渣を適当な溶媒、好ましくは低級カ
ルボン酸の低級アルキルエステルに、最も好ましくはエチルアセテートに溶解さ
せ、塩基性反応性(basically reacting)洗浄液、好ましくはアンモニア水溶液に
より洗浄した後、溶媒を除去する。
【００２８】 次いで、アルカリ領域において、タイプ6のN-保護アミノアルコール中のアル
コール性官能基を、対応するように置換したフェニルアルキルハライドと反応さ
せ、一般式7の所望のエーテル構造を得る。タイプ6のアルコールとフェニルアル
キルハライド、特にベンジルハライドとの反応は、先行技術から公知である[C.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New
York, Weinheim (1989), p. 446 ff. and cit. lit.]。
【００２９】 タイプ7のアミノエーテルを製造するように、例えば、一般式6の保護したアミ
ノアルコールを、選択される反応条件下で不活性な適当な溶媒に溶解させる。本
発明の反応を行うのに適当な反応媒体は、ハロゲン化低級炭化水素であり、ハロ
ゲン化C1-又はC2-アルカンが好ましく、塩化メチレン(ジクロロメタン)が反応媒
体として最も好ましい。上述の溶媒を選択する際、相関移動触媒を使用すると特
に有利であることが分かった。この種の相関移動触媒は先行技術から十分な数が
知られている[Rompp, Lexikon Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1998
)]。本発明の化合物の製造において、いわゆるテトラアルキルアンモニウム化合
物が特に適当であることが分かった。本発明のこの種の相関移動触媒は、タイプ
[R4N]+X(式中、置換基Rは同一でも異なっていてもよく、低級アルキル基が好ま
しい)の四級アンモニウム化合物である。本発明により、テトラブチルアンモニ
ウム塩が最も好ましく、テトラ-n-ブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェ
ートが最も好ましい。使用する水相は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩
基性反応性化合物の水溶液であるのが好ましい。アルカリ金属水酸化物の水溶液
を使用するのが好ましく、水酸化ナトリウム50％水溶液が最も好ましい。
【００３０】 フェニルアルキル誘導体、好ましくはフェニルアルキルハライド、最も好まし
くはフェニルアルキルブロミドとの反応は、下限が反応体の反応性により決定さ
れ、上限が使用する溶媒の沸点により決定される、広い温度範囲内で行うことが
できる。好ましくは、置換反応は、+5〜60℃の範囲の温度で、最も好ましくは0
〜30℃（本発明の目的の周囲温度に対応する）において行う。 反応後、有機相を分離し、水相を適当な溶媒、好ましくはハロゲン化低級炭化
水素で徹底的に抽出する。ハロゲン化C1-又はC2-アルカンが最も好ましく、塩化
メチレンが最も好ましい。次いで、一緒にした有機相を、酸性反応性化合物の水
溶液、好ましくは無機酸の水溶液、最も好ましくは2N塩酸で洗浄し、乾燥し、エ
バポレーションにより濃縮する。次いで残渣を先行技術からそれ自体公知の方法
により、特に結晶化により精製することができる。 保護基をHClガスで開裂した後、基R1及びR2を、アルキル化、還元的アミノ化
又はアシル化及び次に続く還元により選択的に導入することができる。 アミノ窒素から保護基を開裂することについても、先行技術から公知であるこ
とに留意すべきである[T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective Groups in O
rganic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York (1991), p. 309 ff.]
。アミノ官能基における基R1及びR2の次に続く導入は、一方ではその後の反応に
よるアシル化の範囲内で起こり得る。この目的のために必要なカルボン酸誘導体
は、先行技術から公知であるか又は現在の合成方法を使用して容易に得られる[H
ouben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, volume VIII and volume E5,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952 or 1985]。
【００３１】 アシル化自体については、先行技術から選ばれる多くの方法があるが [C. Fer
ri: Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart
(1978), p.222 ff. and cit. lit; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3r d Edition., John Wiley and Sons, New York 1985, p. 370 ff. and cit. lit.
; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functi
onal Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (1989), p. 96
3 ff. and cit. lit.]、一般の反応条件下で実質的に不活性な溶媒中でのカルボ
ン酸ハライドとの反応（三級アミン又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属等の
酸結合剤の存在下で行ってもよい）が好ましい [A.L.J. Beckwith in J. Zabick
i: The Chemistry of Amides, Interscience, New York (1970), p. 73 ff.]。
使用する不活性溶媒は一般的に、使用する反応条件下で変化しない有機溶媒、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン又は石油画分等の炭化水素、又はジエチル
エーテル、グリコールジメチルエーテル (グリム)、ジグリコールジメチルエー
テル(ジグリム)等のエーテル、又はテトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン等
の環状エーテル、又はジクロロメタン(塩化メチレン)等のハロゲン化炭化水素等
の有機溶媒である。
【００３２】 都合のよいことには、一般式8のアミノエーテルは、ハロゲン化炭化水素中、
好ましくはTHF中で、酸結合性アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩の存在
下、最も好ましくは炭酸カリウムの存在下、所望の酸ハライド、好ましくは対応
する酸塩化物と反応させるのが好ましい。 しかしながら、いわゆるSchotten-Baumann変法により、アルカリ金属水酸化物
又はアルカリ金属炭酸塩の存在下、水中又は水性アルコール中で反応を行うこと
もできる[Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 19th edition, J
ohann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag der Wissenschaf
ten (1993), p. 424]。使用する抽出物に依存し、Einhorn変法によりアシル化を
行うのが有利であり得る[Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 1
9th edition, Johann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag d
er Wissenschaften (1993), p. 424]一方、ピリジンを酸結合剤としても反応媒
体としても使用する。
【００３３】 関連するフリーのカルボン酸によるアシル化反応を行うこともできる [A.L.J.
Beckwith in J. Zabicki,: The Chemistry of Amides, Interscience, New Yor
k (1970), p. 105 ff.; J.A. Mitchell and E.E. Reid, J. Am. Chem. Soc. 53,
(1931) 1879]。混合無水物、例えば、炭酸エステルとの混合物を使用すると有
利であることも分かった [C. Ferri: Reaktionen der organischen Synthese, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart (1978), p.222 ff. and cit. lit.; A.L.J. Be
ckwith in J. Zabicki,: The Chemistry of Amides, Interscience, New York (
1970), p. 86 ff.; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition., Jo
hn Wiley and Sons, New York 1985, p. 371 and cit. lit.; R.C. Larock, Com
prehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Prepara
tions, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (1989), p. 981 ff. and cit. lit
.]。
【００３４】 カルボン酸ハライド、特にカルボン酸塩化物との好ましいアシル化の間、反応
温度は、下限が遅すぎる反応速度により設定され、上限が望ましくない副反応の
進行により設定される、広い範囲内で変化することができる。実際のところ、-5
0〜150℃の範囲の反応温度、好ましくは0〜75℃の範囲が十分であることが分か
った。当然に選択される反応温度は使用する溶媒により管理される。適当な溶媒
は、主として、アシル化反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒である。これらの
溶媒としては、ジエチルエーテル、グリコールジメチルエーテル(グリム)、ジグ
リコールジメチルエーテル(ジグリム)等のエーテル、又はテトラヒドロフラン(T
HF)又はジオキサン等の環状エーテルがあげられるが、THFが最も好ましい。該方
法は通常、抽出物の最大限可能な反応を確実に行うべく、いくらか過剰で存在す
る酸結合剤の存在下、小過剰のアシル化剤を使用して行われる。
【００３５】 一般式1の所望のアミノエーテルを得る様、最終分析において、次に続く反応
工程において得られる酸アミドを還元するのが必要である。この種の酸アミドの
還元は先行技術から周知であり、電気分解還元により、アルカリ金属を用いる還
元におり、及び接触還元のいずれによっても行うことができ[R. Schroter in Ho
uben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, volume XI/1 and volume E5, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, p. 574]、又はジボラン又は水素ホウ化
物誘導体によっても行うことができる[J. Furhop and G. Penzlin, Organic Syn
thesis - Concepts - Methods - Starting Materials -, VCH-Verlagsgesellsch
aft, Weinheim 1986, p. 90.]。 しかしながら、アルカリホウ素又はアルカリアルミニウム水素化物等の水素化
物複合体又は適当なそれらの誘導体による還元（触媒が存在していてもよい）が
好ましく[N.G. Gaylord: Reduction with Complex Metal hydrides, Wiley, New
York (1965); A. Hajos: Complex hydrides, Elsevier, New York (1979); V.
Bazant, M. Capka, M. Cerny, V. Chvalovsky, K. Kochloefl, M. Kraus um M.
Malek, tetrahedron Lett. 9 (1986) 3303]、水素化リチウムアルミニウムを使
用するのが最も好ましい。
【００３６】 適当な反応媒体は、特定の反応条件下で変化しない任意の不活性有機溶媒であ
る。このような溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、グリコールジメチルエーテル(グリム)、ジグリコールジメチルエーテル(
ジグリム)等のエーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン等の環
状エーテルがあげられるが、このうちTHFが最も好ましい。反応媒体の選択は、
なかでも、使用する還元剤の性質に依存する。 反応を行うとき、一般的には過剰の還元剤の存在下、5〜100％の範囲で、好ま
しくは10〜50％の範囲で該還元を行うのが有利である。還元剤としては、上述の
水素化物複合体の一つが好ましく、テトラヒドリドアラネート(alanate)リチウ
ムが特に好ましい。反応体は通常氷で冷却しながら添加するか又は周囲温度で添
加し、次いで、抽出物の反応性に依存して、50〜150℃の範囲の反応温度に加熱
する。
【００３７】 前躯体8から本発明の一般式1のアミノエーテルを製造する別の可能な方法は、
タイプ8のアミンと適当なアルキル化剤とを反応させることを含む。これらのタ
イプR1-Z又はR2-Zのアルキル化剤は、都合のよいことには、アミノ窒素により置
換され得る適当な脱離基を有するべきである。タイプZの好ましい脱離基の例は
、ハロゲン(好ましくは塩素、臭素又はヨウ素)又は-O-SO2-アリール(例えばトシ
レート等)又はタイプ-O-SO2-アルキルのアルキルスルホネート(例えばメタンス
ルホネート又はハロメタンスルホネート又はスルフェート等)があげられる。対
応するアルキル化剤は、商業的に入手できるか又はその製法が先行技術から公知
である。
【００３８】 適当な溶媒は、特定の反応条件下で実質的に変化せず、反応性成分として反応
の途中で悪影響を及ぼし得ない不活性溶媒である。このような溶媒としては、好
ましくは、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、グリコールジ
メチルエーテル(グリム)、ジグリコールジメチルエーテル(ジグリム)等のエーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン等の環状エーテル、又は例
えばメチルエチルケトン又はアセトン等のケトン、又はヘキサメチルホスホトリ
アミド又はジメチルホルムアミド(DMF)等の酸アミドがあげられる。 上述の溶媒の混合物を使用することもまたできる。THF又はジメチルホルムア
ミド(DMF)を使用するのが特に好ましい。アルキル化反応は、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素塩等の酸結合剤の存在下で行うのが好まし
い。
【００３９】 反応温度は、実際のところ、対応する溶媒の物性値とは別に、下限が遅すぎる
反応速度により設定され、上限が副反応の進行により決定される、反応の過程に
おいて広い範囲で変化することができる。適当な反応温度は0〜150℃の範囲、好
ましくは50〜100℃の間である。 還元的アミノ化により、アミノ官能基において所望の置換基を導入することも
できる[Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 19th edition, Joh
ann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag der Wissenschafte
n (1993), p. 451; [C. Ferri: Reaktionen der organischen Synthese, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart (1978), p.85 ff.]。例えば、Leuckard-Wallach反応
又はDecker/Forsterによるアミノ化により[H. Krauch and W. Kunz, Reaktionen
der organischen Chemie, Huthig Verlag, Heidelberg (1997) p. 104 ff.]行
うことができ、一般式1のアミノエーテルとなる。
【００４０】 接触還元的アミノ化の間、一般的にラネーニッケル(例えばクロム等の他の元
素によりドープされていてもよい)を使用する。また、還元的アミノ化は、より
温和な条件下での反応を可能にする、白金触媒の存在下で行うこともできる。一
般的に、接触還元的アミノ化は、20〜160℃の温度範囲で行われる。採用される
温度は本質的に触媒の活性及びアミンとカルボニル成分との反応性に依存する。
最初に選ばれる溶媒は、アルコール又は水であり、メタノール、エタノール又は
イソプロパノール等の低級アルコールが好ましく、メタノールが溶媒として最も
好ましく使用される。水素圧は広い範囲内で変化することができ、一般的に1〜1
00気圧(1.01〜101.33 bar)の範囲、好ましくは5〜80気圧(5.07〜81.06bar)の範
囲である。 また、R1及びR2 = -(CH2)m-(式中、mが5又は6であるのが好ましい)である請求
の範囲に記載の化合物1は、ダイアグラム2に示した方法により製造することがで
きる。
【００４１】
【化１６】
【００４２】 3工程反応順序は、ラセミ化合物のエピクロロヒドリン又はR-又はS-エピクロ
ロヒドリンを使用することにより、先行技術から公知の方法と同様にして、いず
れもラセミ的に又は立体特異的に行うことができる[J. Amer. Chem. Soc. 80 (1
958) 1257]。アミノ-オキシラン中間体9は、蒸留により又はフラッシュクロマト
グラフィーにより適当に精製される。しかしながら、粗生成物として直接処理す
ることもできる。中間体10aは、Grignard反応により生成され、都合のよいこと
には、不必要な位置異性体 10bからクロマトグラフィーにより分離される。位置
異性体比は、アミノオキシラン9がMgCl2エーテル化合物の一等価物と一緒にされ
たとき、10aの方にシフトすることができ、形成される微結晶性沈殿物は、Grign
ard反応試薬の一等価物と反応する(逆付加)。行うのがより簡便であり、位置異
性体の所望のシフトとなるだけでなく、収率を上げることができるため、ジアリ
ールマグネシウム反応体を生成し(ジオキサンでMgBr2を沈殿させることによる)
、それを9と反応させて10aを得るのが有利であり得る。位置異性体10の分離はま
た、一般式１の最終化合物においてエステル化工程後に行うことができる。種々
の鎖長は、例えば、Mitsunobu反応を使用することにより、ベンジルハライド又
はフェニルアルキルハライドを使用することにより、及び好ましくは補助塩基と
してカリウムtert.ブトキシドを使用することにより、及びReppe反応(置換フェ
ニルアセチレンを使用してもよい)及びそれに続く、得られるZ/E-オレフィン混
合物の水素化を使用することにより行われる。
【００４３】
【実施例】
以下は本発明の活性成分を含有する医薬製剤の例である：錠剤： 一般式1の活性成分 20 mg マグネシウムステアレート 1 mg ラクトース 190 mg
【００４４】注射可能溶液 一般式1の活性成分 0.3 mg 塩化ナトリウム 0.8 g 塩化ベンザルコニウム 0.01 mg 注射用水 合計 100 mlとなる量
【００４５】 上に示したのと同様の溶液は、スプレーに入れた経鼻用として、又は、好まし
くは2〜6μMの粒径を有するエアゾールを生成するデバイスと組み合わせて肺を
介する投与用として適している。
【００４６】注入用溶液 2mg/mlの濃度で活性成分を含有する5重量％のキシリトール又は塩類溶液を、
例えば、酢酸ナトリウム緩衝液を使用してpH約4に調節する。 この種の注入可能な(infusible)溶液は、一般式1の活性成分を、本発明の医薬
製剤の全質量を基準として、0.001〜5重量％の範囲で、好ましくは0.001〜3重量
％、及び最も好ましくは0.01〜1重量％の範囲の量で含有することができる。
【００４７】吸入用カプセル 微粉化した形態の一般式1の活性物質を、硬質ゼラチンカプセル（粒径は実質
的に2〜6μMである）に充填する（微粉化したラクトース等の担体物質を添加し
てもよい）。散剤吸入用の慣用の器具を使って吸入することができる。各カプセ
ルに、0.2〜20 mgの活性物質と0〜40 mgのラクトースを充填する。
【００４８】吸入用エアゾール 一般式1の活性成分 1部 大豆レシチン 0.2部 噴射剤ガス混合物 合計100部となる量
【００４９】 以下の実施例は、本発明を具体的に説明するためものであって、本発明を制限
するものではない。実施例 1: ヒドロキシメチレン-2,6-ジメチルフェニルアセトニトリル (3) 126 g (0.87 mol)の2,6-ジメチルフェニルアセトニトリルを、450 mlのトルエ
ンに溶解し、450 mlのエチルホルメートと一緒にした。該混合物を-10℃の温度
に冷却し、144 g (1.29 mol)のカリウムtert.-ブトキシドをバッチで添加し、温
度が-5 ℃を超えないようにした。該混合物を放置して-5℃で30分間、次いで周
囲温度で2時間反応させた。次いで、500mlの水で2回抽出し、水相を100mlの濃塩
酸で酸性にし、500 mlの塩化メチレン(ジクロロメタン)でさらに2回抽出した。
有機相を乾燥し、エバポレーションにより減圧中で濃縮した。残渣を石油エーテ
ルから再結晶した。収量：139 g (理論量の92%)。
【００５０】実施例 2: 3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピオニトリル (4) 58g(0.33 mol)のヒドロキシメチレン-2,6-ジメチルフェニルアセトニトリルを
、250 mlのメタノールに溶解し、37 g (0.59 mol)の水素化シアノホウ素ナトリ
ウムと一緒にした。2時間後、250mlの酢酸を滴下し、その間、該混合物を50℃ま
で加熱した。発熱反応が静まった後、該混合物をさらに3時間還流した。該混合
物を放置して冷却し、減圧中で乾燥した。残渣を500 gの氷と混合し、アンモニ
アで中和し、500 mlのエチルアセテートで2回抽出した。一緒にした有機性抽出
物を100mlの水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧中で除去した。残渣をさらに粗
の状態から処理した。油の状態で54.1 g (理論量の92%)の標題の化合物を得た。
【００５１】実施例 3: 3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン (5) 52.4 g (0.3 mol)の3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピオニトリ
ルを400mlのメタノールに溶解し、50 gのNH3と一緒にした。反応混合物を、70 b
arの圧力下、70℃の反応温度において、60 gのラネーニッケル存在下で水素化し
た。4時間後、該混合物を冷却し、シリカゲルで濾過し、溶媒を減圧中で除去し
た。残渣を高真空下で蒸留した。収量：40.6 g (76%)、沸点：135-140 ℃ (0.02
mbar)；塩酸塩の融点：166 ℃。
【００５２】実施例 4.1: (-)-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-(S) -タルトレート(5a) 74.5 g (0.41 mol)の3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミ
ンを、745 mlのメタノールに溶解させ、62.4 g (0.41 mol) のS-(-)-酒石酸と一
緒にした。15分後、沈殿した結晶を吸引濾過し、50 mlのメタノールで１回及び5
0 mlのジエチルエーテル(エーテル)で１回洗浄した。次いで、それらをメタノー
ルから３回再結晶した。収量：45.3 g (34%), 融点：181 ℃、[α]D 25=(-)21.8
°(c=1、メタノール中)。
【００５３】 以下を実施例 4.1と同様にして製造した。実施例 4.2 (+)-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-(R)-タルトレー
ト：融点：181℃、[α]D 25= (+) 22.3°(c=1、メタノール中)。実施例 5.1: N-tert.-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン (6) 14 g (78 mmol)の3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミンを
、140 mlのエチルアセテートに溶解し、-10 ℃において、20.5 g (94 mmol)のジ
-tert.-ブチルピロカーボネートを添加した。混合物を放置して0℃で1時間及び
室温で2時間反応させ、真空中で溶媒を除去し、100mlの90％酢酸を添加した。50
℃で1時間後、該混合物を真空中エバポレーションにより濃縮し、残渣を200mlの
エチルアセテートに溶解し、100 mlの10％のアンモニア溶液で2回洗浄した。有
機相を乾燥し、溶媒を真空中で除去した。収量：19.3 g (89％)、油状。
【００５４】 以下を実施例 5.1と同様にして製造した。実施例 5.2: (+)-N-tert.-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プ
ロピルアミン, 融点: 103 ℃。実施例 5.3: (-)-N-tert.-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プ
ロピルアミン, 融点: 103 ℃。
【００５５】実施例 6.1: N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキ
シ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン (7) 19 g (68 mmol)のN-tert.-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミンを、150 mlの CH2Cl2に溶解させ、100 mlの50％水
酸化ナトリウム溶液と混合し、3 gのテトラブチルアンモニウムハイドロジェン
スルフェート及び16.5 g (80 mmol)の2,6-ジフルオロベンジルブロミドを添加し
た。該混合物を周囲温度で3時間攪拌し、有機相を分け、水相を100mlのジクロロ
メタンで1回抽出した。一緒にした有機相を、50 mlの2N塩酸で1回洗浄し、乾燥
し及び溶媒を真空中で除去した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化した
。収量：23.5 g (理論量の85.1%)、融点：100 ℃。
【００５６】 以下を実施例 6.1と同様にして製造した。実施例 6.2: (+)-N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メ
トキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン, 融点: 104 ℃。実施例 6.3: (-)-N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メ
トキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン, 融点: 104 ℃。実施例 6.4: N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-
(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン、油状。実施例 6.5: (+)-N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2-フルオロフェニル)メトキ
シ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン, 融点: 102℃。実施例 6.6: (-)-N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2-フルオロフェニル)メトキ
シ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン, 融点: 102℃。実施例 6.7: N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メ
トキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン、油状。実施例 6.8: N-tert.-ブトキシカルボニル-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-
2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン、油状。
【００５７】実施例 7.1: 3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)- プロピルアミン-塩酸塩 (8) HClガスの強い流れを、23 mlのエチルアセテート中、23 g (57 mmol)のN-tert
.-ブトキシカルボニル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミンの溶液に、3分間パイプで入れた。該混合物を放置し
て30分間反応させ、溶媒を真空中で除去して残渣を30mlのトルエンに溶解させた
。該溶媒を再度真空中で除去し、残渣をエーテルから結晶化した。収量：18.5 g
(95%), 融点: 123 ℃。
【００５８】 以下を実施例 7.1と同様にして製造した。実施例 7.2: (+)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 154℃, [α]D 25 = (+) 9.0°(c=1、メタノ
ール中)。実施例 7.3: (-)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 155℃, [α]D 25 = (-) 8.9°(c=1、メタノ
ール中)。実施例 7.4: 3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロ
ピルアミン-タルトレート; 融点: 193℃。実施例 7.5: (+)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-
プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 145 ℃, [α]D 25 = (+) 4.7°(c=1、メタノール
中)。実施例 7.6: (-)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-
プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 144 ℃, [α]D 25 = (-) 4.5°(c=1、メタノール
中)。実施例 7.7: 3-(2-塩素-6-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 128 ℃。実施例 7.8: 3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プ
ロピルアミン-塩酸塩; 融点: 154 ℃。
【００５９】実施例 8.1: N-アリル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩 (1) 1 g (3.3 mmol)の3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミンを、10mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、0.4 g (3.
3 mmol)のアリルブロミド及び1.2 gのK2CO3と共に周囲温度で16時間攪拌した。
次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を50mlの水と一緒にして30mlのエチルアセ
テートで2回抽出した。有機相を乾燥し、真空中でエバポレーションにより濃縮
し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた(メタノール/ジクロロメタン
=2:98)。適当な画分をエバポレーションにより濃縮し、残渣をエーテルに溶解し
、HBr/氷酢酸により臭化水素酸塩を沈殿させた。収量：1.0 g (71%), 融点: 105
℃。
【００６０】 以下を実施例 8.1と同様にして製造した。(溶媒としてDMFを使用した場合もあ
る)：実施例 8.2: N-プロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 142 ℃。実施例 8.3: N,N-ジプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点:143 ℃。実施例 8.4: N-イソプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点:138 ℃。実施例 8.5: N-イソブチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 119℃。
【００６１】実施例 8.6: N-シクロペンチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-
ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点:130 ℃。実施例 8.7: N,N-ジメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点:144 ℃。実施例 8.8: N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2
-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点:145 ℃。実施例 8.9: N-プロパルギル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点:124 ℃。実施例 8.10: (+)-N-プロパルギル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点:112 ℃, [α]D 25 = (+) 6.2°(
c=1、メタノール中)。
【００６２】実施例 8.11: (-)-N-プロパルギル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点:112 ℃, [α]D 25 = (-) 6.3°(
c=1、メタノール中)。実施例 8.12: (-)-N-プロパルギル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,
6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 145 ℃, [α]D 25 = (-) 2
.2°(c=1、メタノール中)。実施例 8.13: N-メトキシエチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-
ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 128 ℃。実施例 8.14: N-プロピル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; ; 融点: 100 ℃。実施例 8.15: N-イソプロピル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 123℃。
【００６３】実施例 8.16: N-シクロペンチル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 102 ℃。実施例 8.17: (+)-N-(2-テトラヒドロフリルメチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニ
ル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; S-テト
ラヒドロフルフリル D-カンファスルホネートを求電子剤として使用した。融点:
149 ℃, [α]D 25 = (+) 17.8°(c=1、メタノール中)。実施例 8.18: (-)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(
2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 1,5-ジブロモペンタンを求電
子剤として使用した。融点: 180 ℃, [α]D 25 = (-) 7.6°(c=1、メタノール中)
。実施例 8.19: N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-
ジフルオロフェニル)-プロピルアミン塩酸塩。
【００６４】実施例 9.1: N-(2-R-2-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキ
シ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩 (1) 1.4 g (4.6 mmol)の3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミンを、20 mlのエチルアセテートに溶解し、2 gのトリエチ
ルアミンと一緒にした。該混合物を0℃まで冷却し、10 mlのエチルアセテート中
、2 g (16 mmol)のR-(+)-2-メトキシプロピオン酸塩化物を滴下した。さらに30
分の反応後、該混合物を50 mlの2 N塩酸で2回洗浄した。有機相を乾燥し、真空
中で乾燥した。残渣をTHFに溶解し、1 gの水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)及び3
mlの三フッ化ホウ素−エーテル化合物(BF3-Et2O)を添加した。該混合物を放置
してさらに12時間反応させ、5mlの水を添加し、次いで30mlの2 N塩酸を添加した
。真空中でTHFを除去した。次いで、30mlのエタノールを添加し、該混合物を30
分間70℃まで加熱した。次いで、真空中でエタノールを除去し、水相を30mlのア
ンモニア溶液と一緒にし、30mlのエチルアセテートで2回抽出した。有機相を乾
燥し、真空中でエバポレーションにより濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフにかけた(メタノール/ジクロロメタン=2:98)。適当な画分をエバポレーシ
ョンにより濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。HBr/氷酢酸により、該溶液から
臭化水素酸塩を沈殿させた。収量：0.9 g (43%)、ジアステレオマーの1:1混合物
、融点：154℃。
【００６５】 以下を実施例 9.1と同様にして製造した。実施例 9.2: N-(2-S-2-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; ジアステレオマーの1:1混合物
、融点: 151℃。実施例 9.3: (-)-N-(2-R-2-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2
,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩；融点: 105℃、[α]D 25 = (-) 1
5,1°(c=1、メタノール中)。
【００６６】実施例 9.4: (-)-N-(2-R-2-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,
6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 94℃、[α]D 25= (-
) 11,1°(c=1、メタノール中)。実施例 9.5: (+)-N-(2-S-2-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2
,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 131℃、[α]D 25=
(+) 12,9°(c=1、メタノール中)。実施例 9.6: (+)-N-(2-S-2-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2
,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 130℃、[α]D 25=
(+) 10,6°(c=1、メタノール中)。
【００６７】実施例 9.7: (-)-N-(2-R-2-メトキシプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 105℃、[α]D 25= (-)
13,5°(c=1、メタノール中)。実施例 9.8: (-)-N-(2-R-2-メトキシプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 77℃、[α]D 25= (-)
10,6°(c=1、メタノール中)。実施例 9.9: (+)-N-(2-S-2-メトキシプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 107℃、[α]D 25= (+)
13,5°(c=1、メタノール中)。
【００６８】実施例 9.10: (+)-N-(2-S-2-メトキシプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)- プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 106℃、[α]D 25= (+
) 13,4°(c=1、メタノール中)。実施例 9.11: (+)-N-(2-メトキシエチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 136℃、[α]D 25 =(+)2,5°(c=
1、メタノール中)。実施例 9.12: (-)-N-(2-メトキシエチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 132℃、[α]D 25=(-)2,5°(c=1
、メタノール中)。
【００６９】実施例 9.13: (+)-N-(2-メトキシエチル)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 77℃、[α]D 25= (+) 0,8°(c=1、メ
タノール中)。実施例 9.14: (-)-N-(2-メトキシエチル)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 77℃、[α]D 25= (-) 1,0°(c=1、メ
タノール中)。実施例 9.15: N-メチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プ
ロピルアミン-塩酸塩、求電子剤としてエチルホルメートを使用した；融点: 153
℃。
【００７０】実施例 9.16: N-エチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プ
ロピルアミン-塩酸塩、求電子剤としてアセト無水物（acetanhydride）を使用し
た; 融点: 153℃。実施例 9.17: (+)-N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 157℃、[α]D 25= (+) 4,8°(c
=1、メタノール中)。実施例 9.18: (-)-N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 156℃、[α]D 25= (-) 4,8°(c
=1、メタノール中)。
【００７１】実施例 9.19: N-シクロプロピルメチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 154℃。実施例 9.20: N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 142℃。実施例 9.21: (+)-N-シクロプロピルメチル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 101℃、[α]D 25= (+) 1,4°
(c=1、メタノール中)。
【００７２】実施例 9.22: (-)-N-シクロプロピルメチル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 101℃、[α]D 25= (-) 1,5°(c=1、
メタノール中)。実施例 9.23: N-シクロブチルメチル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 191℃。実施例 9.24: (+)-N-プロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩、求電子剤としてプロピオン酸無水物を使用した；
融点: 136℃、[α]D 25= (+) 2,8°(c=1、メタノール中)。
【００７３】実施例 9.25: (-)-N-プロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩、求電子剤としてプロピオン酸無水物を使用した；
；融点: 133℃、[α]D 25= (-) 2,3°(c=1、メタノール中)。実施例 9.26: (+)-N-プロピル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-
プロピルアミン-ジグリコレート、求電子剤としてプロピオン酸無水物を使用し
た；融点: 115℃、[α]D 25 = (+) 2,8°(c=1、メタノール中)。実施例 9.27: (-)-N-プロピル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-
プロピルアミン-ジグリコレート、求電子剤としてプロピオン酸無水物を使用し
た；融点: 115℃、[α]D 25 = (-) 2,8°(c=1、メタノール中)。
【００７４】実施例 9.28: (+)-N-ペンチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩、融点：109℃、[α]D 25 = (+) 3,0°(c=1、メタノ
ール中)。実施例 9.29: (-)-N-ペンチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 100℃, [α]D 25 = (-) 3,5°(c=1、メタノ
ール中)。
【００７５】実施例 9.30: (+)-N-ペンチル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-
プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 106℃, [α]D 25= (+) 1.5°(c=1、メタ
ノール中)。実施例 9.31: (-)-N-ペンチル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-
プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 115℃, [α]D 25= (-) 2,0°(c=1、メタ
ノール中)。
【００７６】実施例 10.1: N-ベンジル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩 (1) 0.6 g (2.0 mmol)の3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミンを、0.3 g (2.8 mmol)のベンズアルデヒドと一緒に60
℃で1時間攪拌した。次いで、10mlのエタノール及び0.3gのNaBH4を添加し、該混
合物を50℃で30分間攪拌した。該混合物を放置して冷却し、10 mlの2 N塩酸を滴
下し、エタノールを真空中で除去した。残渣を10mlの濃アンモニアと一緒にして
、30 mlのエチルアセテートで2回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し及び真
空中でエバポレーションにより濃縮した。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル
性塩酸により塩酸塩を沈殿させた。収量：0.7 g (81%)、融点：179℃。
【００７７】 以下を、実施例 10.1と同様にして製造した。実施例 10.2: N-シクロヘキシル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 141℃。実施例 10.3: N-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 176℃。実施例 10.4: N-(2-フリルメチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 136℃。実施例 10.5: N-(4-テトラヒドロピラニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 176℃。
【００７８】実施例 10.6: (+)-N-イソプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩。アセトンとの反応中、水をトルエンにより共
沸的に除去した；融点: 107℃, [α]D 25 = (+)8.1°(c=1、メタノール中)。実施例 10.7: (+)-N-イソプロピル-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩。アセトンとの反応中、水をトルエンにより
共沸的に除去した；融点: 111℃, [α]D 25 = (+)3.9°(c=1、メタノール中)。実施例 10.8: (-)-N-イソプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩。アセトンとの反応中、水をトルエンに
より共沸的に除去した；融点: 112℃, [α]D 25 = ()4.5°(c=1、メタノール中)
。
【００７９】 上述の方法を使用して(実施例8.1、9.1又は10.1)、以下の化合物もまた得るこ
とができた。実施例 11.1: (+)-N-シクロヘキシルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 154℃, [α]D 25= (+) 2
,2°(c=1、メタノール中)。実施例 11.2: (+)-N-シクロペンチルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 147℃, [α]D 25= (+) 4
,3°(c=1、メタノール中)。実施例 11.3: (-)-N-シクロブチルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 138℃, [α]D 25= (-) 4
,1°(c=1、メタノール中)。
【００８０】実施例 11.4: (-)-N,N-ジアリル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 183℃, [α]D 25= (-) 2,8°(c=1、
メタノール中)。実施例 11.5: (-)-N,N-ジ-(3,3-ジメチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2
,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 139℃, [α]D 25=
(-) 5,4°(c=1、メタノール中)。実施例 11.6: (+)-N-(3,3-ジメチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 175℃, [α]D 25= (+) 5
.0°(c=1、メタノール中)。
【００８１】実施例 11.7: (-)-N-シクロペンチルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 147℃, [α]D 25= (-) 4
,3°(c=1、メタノール中)。実施例 11.8: (+)-N-シクロブチルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 138℃, [α]D 25= (+) 4
,0°(c=1、メタノール中)。実施例 11.9: (+)-N-アリル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル
)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 142℃, [α]D 25= (+) 4,0°(c=1、メタ
ノール中)。
【００８２】実施例 11.10: (-)-N-アリル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル
)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 142℃, [α]D 25= (-) 4,3°(c=1、メタ
ノール中)。実施例 11.11: (+)-N,N-ジアリル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 183℃, [α]D 25= (+) 2.8°(c=1、
メタノール中)。実施例 11.12: (+)-N,N-ジ-(3,3-ジメチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2
,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 139℃, [α]D 25=
(+) 5,0°(c=1、メタノール中)。
【００８３】実施例 11.13: (-)-N-(3,3-ジメチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 175℃, [α]D 25= (-) 6
,7°(c=1、メタノール中)。実施例 11.14: (+)-N-(2-エチルブチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 144℃, [α]D 25= (+) 1,5°(c=1、
メタノール中)。実施例 11.15: (-)-N-(5-ノルボルネン-2-イル-メチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ
-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 145℃, [α]D 25= (
-) 0,4°(c=1、メタノール中)。
【００８４】 実施例 11.16: (+)-N-ペンチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 120℃, [α]D 25= (+) 2,9°(c=1、メタノー
ル中)。実施例 11.17: (+)-N-(3-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 112℃, [α]D 25= (+) 5,0°(c
=1、メタノール中)。実施例 11.18: (+)-N-(2-エトキシエチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 123℃, [α]D 25= (+) 3,3°(c=1
、メタノール中)。
【００８５】実施例 11.19: (-)-N-シクロヘキシルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 155℃, [α]D 25= (-) 4
,2°(c=1、メタノール中)。実施例 11.20: (-)-N-(2-エチルブチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 144℃, [α]D 25= (-) 2,5°(c=1、
メタノール中)。実施例 11.21: (+)-N-(2-メチルプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 126℃, [α]D 25= (+) 1
,9°(c=1、メタノール中)。
【００８６】実施例 11.22: (-)-N-(2-メチルプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-ジグリコレート; 融点: 126℃, [α]D 25= (-) 2
,8°(c=1、メタノール中)。実施例 11.23: N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメトキシフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩。実施例 11.24: (-)-N-イソプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 114℃, [α]D 25= (-) 9.0°(c=1、メタ
ノール中)。
【００８７】実施例 11.25: (-)-N-ペンチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 126℃, [α]D 25= (-) 4.0°(c=1、メタノー
ル中)。実施例 11.26: (-)-N-(2-エトキシエチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 123℃, [α]D 25= (-) 4.3°(c=1
、メタノール中)。実施例 11.27: (-)-N-(3-メトキシプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジ
メチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 83℃, [α]D 25= (-) 6.5°(c=
1、メタノール中)。
【００８８】実施例 11.28: (+)-N-テトラメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 144℃, [α]D 25= (+) 0,3°(c=1、メ
タノール中)。実施例 11.29: (+)-N-メチル-N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-
2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 136℃, [α]D 25 = (+) 3,3°(c=1、メタノール中)。実施例 11.30: (+)-N,N-ジメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 147℃, [α]D 25= (+) 8,3°(c=1、メタノ
ール中)。
【００８９】実施例 11.31: (+)-N,N-ジ-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-
(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 181℃, [α]D 25 = (+) 5,5°(c=1、メタノール中)。実施例 11.32: (-)-N-メチル-N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-
2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 136℃, [α]D 25 = (-) 4,4°(c=1、メタノール中)。実施例 11.33: (-)-N,N-ジ-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-
(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 181℃, [α]D 25 = (-) 9,9°(c=1、メタノール中)。
【００９０】実施例 11.34: (-)-N-(4-フルオロブチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 106℃, [α]D 25= (-) 3,3°(c=1
、メタノール中)。実施例 11.35: (-)-N-(1-エチルプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 127℃, [α]D 25= (-) 10,
8°(c=1、メタノール中)。実施例 11.36: (-)-N-シクロブチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 107℃, [α]D 25= (-) 8,7°(c=1、メタ
ノール中)。
【００９１】実施例 11.37: (-)-N-メチル-N-イソプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-
ジメチルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 131℃, [α]D 25= (-)
2,5°(c=1、メタノール中)。実施例 11.38: (+)-N-メチル-N-イソプロピル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-
ジメチルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 131℃, [α]D 25= (+)
1,4°(c=1、メタノール中)。実施例 11.39: (-)-N-(2-メチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 155℃, [α]D 25= (-) 1,9°
(c=1、メタノール中)。
【００９２】実施例 11.40: (+)-N-(2-メチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-臭化水素酸塩; 融点: 155℃, [α]D 25= (+) 1,3°
(c=1、メタノール中)。実施例 11.41: (+)-N-シクロブチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 146℃, [α]D 25= (+) 8,1°(c=1、メタ
ノール中)。実施例 11.42: (+)-N-(1-エチルプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメ
チルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 131℃, [α]D 25= (+) 11,
6°(c=1、メタノール中)。
【００９３】実施例 11.43: (-)-N-(2-メチルアリル)-N-メチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2
,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 128℃, [α]D 25=
(-) 6,7°(c=1、メタノール中)。実施例 11.44: (+)-N-(2-メチルアリル)-N-メチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2
,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 128℃, [α]D 25=
(+) 5,5°(c=1、メタノール中)。実施例 11.45: (+)-N-(1-メチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 153℃, [α]D 25= (+) 4,4°(c=1、
メタノール中)。
【００９４】実施例 11.46: (+)-N-(4,5-ジヒドロ-2-イミダゾリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-
2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 176℃, [α]D 25= (+
) 25,8°(c=1、メタノール中)。実施例 11.47: (-)-N-(ブト-2-エニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 119℃, [α]D 25= (-) 5,4°(c=1、
メタノール中)。実施例 11.48: (+)-N-アリル-N-メチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 117℃, [α]D 25= (+) 3,0°(c=1、
メタノール中)。
【００９５】実施例 11.49: (-)-N-(2-メチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 172℃, [α]D 25= (-) 1,6°(c=1、
メタノール中)。実施例 11.50: (+)-N-(2-メチルアリル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 172℃, [α]D 25= (+) 1,5°(c=1、
メタノール中)。実施例 11.51: (+)-N-(ブト-2-エニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 121℃, [α]D 25= (+) 4,6°(c=1、
メタノール中)。
【００９６】実施例 11.52: N-シクロプロピルメチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,4,6-トリ
メチルフェニル)-プロピルアミン-オキサレート; 融点: 217℃。実施例 11.53: N-(1-メチル-1-シクロプロピル-メチル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ
-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 130℃。実施例 11.54: N-ブチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニル
)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 112℃。実施例 11.55: (-)-N-アリル-N-メチル-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 116℃, [α]D 25= (-) 3,9°(c=1、
メタノール中)。
【００９７】実施例 12.1: (S)-4,4-ジメチル-1-(オキシラニルメチル)-ピペリジン (9): この化合物は、反応温度は35℃を超えないようにして、J. Amer. Chem. Soc.
80; 1958, 1257と同様に、(S)-エピクロロヒドリンと4,4-ジメチルピペリジンと
を反応させることにより製造した。沸点：101-104℃/15mbar。 以下を実施例 12.1と同様にして製造した。実施例 12.2: (S)-3,3-ジメチル-1-(オキシラニルメチル)-ピペリジン。実施例 12.3: (S)-cis-2,6-ジメチル-1-(オキシラニルメチル)-ピペリジン (反応温度 60℃)。
【００９８】実施例 12.4: (S)-2,2,6,6-テトラメチル-1-(オキシラニルメチル)-ピペリジン(反応温度80℃)
。実施例 12.5: (S)-シス/トランス-3,5-ジメチル-1-(オキシラニルメチル-ピペリジン。実施例 12.6: (S)-1-(オキシラニルメチル)-トロパン。
【００９９】実施例 13.1: (+)-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)- プロピルアミン (10a) 100ml無水エーテル中、2.64 g (0.11 mol)のマグネシウム及び19.4 g (0.105
mol)の2-ブロモ-m-キシレンから、グリニヤール溶液を調製し、さらに1時間還流
して反応を完了させた。25℃で、100ml無水エーテル中、文献から公知の (-)-1-
(オキシラニルメチル)-ピペリジン14.1 g (0.1 mol)の溶液を、冷却せずに45分
以内に添加し、反応混合物を1時間還流した。次いで、混合物を、周囲温度にお
いて、100mlの飽和塩化アンモニウム溶液で注意深く分解し、エーテル相を分離
し、水相を約100mlのエーテルで1回抽出し、洗浄及び乾燥後、一緒にしたエーテ
ル抽出物を、ロータリーエバポレータを使用してエバポレーションすることによ
り濃縮した。得られた10a及び10bの粗生成物を、フラッシュカラム(h = 20cm、
直径6cm、0.040.063mmのシリカゲル250gを充填)を使用し、約3.5リットルの塩化
メチレン/メタノール=95/5で、8〜10gのバッチで分離した。所望の位置異性体10
a(Rf-値 約0.4, 位置異性体10b Rf値 約0.35)を、34％収率で単離した。[α]d 20 = 16.2°(c=2,メタノール)。
【０１００】 以下を実施例 13.1と同様にして製造した。 実施例 13.2: (-)-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミ
ン実施例 13.3: R,S-1-N-[2-(2.6-ジメチルフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-トロパン実施例 13.4: (+)-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2-メチルフェニル)-プロピルアミン実施例 13.5: R,S-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-プロピルアミン
【０１０１】実施例 13.6: R,S-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミン実施例 13.7: R,S-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(1-ナフチル)-プロピルアミン実施例 13.8: R,S-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2-ナフチル)-プロピルアミン実施例 13.9: (+)-N-(1,5-ジメチルペンタメチレン)-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)
-プロピルアミン
【０１０２】実施例 13.10: R,S-N-ヘキサメチレン-3-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-プロピルアミン実施例 13.11: (+)-N-(3,3-ジメチルペンタメチレン)-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)
-プロピルアミン実施例 13.12: (+)-N-(2,4-ジメチルペンタメチレン)-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル
)-プロピルアミン 実施例 13.13: R,S-N-(1,1,5,5-テトラメチルペンタメチレン)-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン
【０１０３】実施例 13.14: (+)-1-N-[2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-トロパン実施例 13.15: R,S-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2,3-ジメチルフェニル)-プロピルアミ
ン実施例 13.16: R,S-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジエチルフェニル)-プロピルアミ
ン-塩酸塩, 融点 187-189℃。実施例 13.17: R,S-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミ
ン
【０１０４】 実施例 13.1に記載した方法とは別に、以下の方法もまた使用できる。該方法
を、化合物N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピ
ルアミン-塩酸塩の合成を参照することにより説明する(実施例 13.17)。 40 mLの無水ジエチルエーテル中、1.82 g (0.076 mol)のマグネシウム及び10
mL (0.076 mol)の2-ブロモ-m-キシレンからグリニヤール試薬を調製し、約90分
間還流して反応を完了させた。沸点において、7 mLの無水ジエチルエーテル中、
6.8 mLのジオキサン(0.8 Mol)を2時間以内に滴下し、その間、マグネシウムブロ
ミド-ジオキサン複合体を微結晶の形態で沈殿させた。周囲温度で20時間懸濁液
を攪拌した後、25 mLの無水ジエチルエーテル中、5.33 g (0.038 mol)のR,S-1-(
オキシラニルメチル)-ピペリジンを還流温度で30分以内に滴下した。いったん反
応が終了したら、混合物を、約75mlの飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、ジエ
チルエーテルで抽出的に攪拌した。反応中に形成したキシレンを、ウォータージ
ェットバキューム中に残っている残渣から留去した。得られた位置異性体の粗生
成物(7.04 g)は、溶離剤として塩化メチレン/メタノール=95/5を用い、シリカゲ
ル上で2.5 gバッチで精製するか、又は、実施例 13.1に記載したフラッシュクロ
マトグラフィーに供した。4.25 gの化合物13.17を得た(45%収率)。 融点 197-198℃ (塩酸塩)。
【０１０５】実施例 14.1: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2- (2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩 (1) 24.7 g (0.1 mol)の(+)-N-ペンタメチレン-3-ヒドロキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミンを、150 mlのTHFに溶解し、13.5 g (0.12 mol)のカリウ
ムtert.-ブトキシドと共に混合した。10分後、100mlのTHF中、22.8 g (0.11 mol
)の2,6-ジフルオロベンジルブロミドの溶液を、25〜35℃において、冷却しなが
ら30分以内に滴下し、2時間攪拌し、次いで反応混合物をロータリーエバポレー
タを使用して50℃で乾燥した。残渣を250mlの塩化メチレン及び150mlの水に溶解
した。塩化メチレン相を分離した後、水相を150mlの塩化メチレンで抽出した。
一緒にした有機性抽出物を洗浄し、乾燥し、及びロータリーエバポレータを使用
して40℃において蒸発乾固した。残渣を、塩化メチレン/メタノール = 95/5を使
用し、フラッシュカラム(実施例 13.1参照)を通して、およそ10gバッチで精製し
た。こうして得られた38gの塩基を、114 mlのアセトンに溶解し、pHが2〜3にな
るまでエーテル性塩酸を添加した。該混合物を30分間攪拌し、アセトンから再結
晶した沈殿した結晶を吸引濾過し、16.9 gの標題の化合物を41％収率で得た。融
点: 176-178℃、[α]d 20 = 7.5°(c = 2, メタノール)。
【０１０６】 以下のタイプ1化合物を、実施例 14.1と同様にして得た。実施例 14.2: (-)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 176-178℃。実施例 14.3: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 158-160℃。実施例 14.4: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 126-128℃。実施例 14.5: (-)-N-ペンタメチレン-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 128-130℃。
【０１０７】実施例 14.6: (+)-N-ペンタメチレン-3-(4-クロロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 103-105℃。実施例 14.7: (-)-N-ペンタメチレン-3-(4-クロロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 118-120℃。実施例 14.8: R,S-N-ペンタメチレン-3-(4-クロロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 100-101℃。
【０１０８】実施例 14.9: (+)-N-ペンタメチレン-3-フェニルメトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピ
ルアミン-塩酸塩, 融点: 144-146℃。実施例 14.10: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩、油状。実施例 14.11: (-)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 70-73℃。
【０１０９】実施例 14.12: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 131-133℃。実施例 14.13: (+)-N-ペンタメチレン-3-(4-ブロモフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 110-112℃。実施例 14.14: (-)-N-ペンタメチレン-3-(4-ブロモフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 124-127℃。実施例 14.15: R,S-N-ペンタメチレン-3-(4-ブロモフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 127-129℃。
【０１１０】実施例 14.16: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 164-165℃。実施例 14.17: (-)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 162-164℃。実施例 14.18: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2,6-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 137-139℃。
【０１１１】実施例 14.19: (+)-N-(1,5-ジメチルペンタメチレン)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2
-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 85-88℃。実施例 14.20: R,S-N-(1,5-ジメチルペンタメチレン)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2
-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 146-147℃。実施例 14.21: R,S-N-(1,5-ジメチルペンタメチレン)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6
-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。
【０１１２】実施例 14.22: R,S-N-(1,1,5,5-テトラメチルペンタメチレン)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メ
トキシ-2-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.23: R,S-1-N-[2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-プロピ
ル]-トロパン、油状。実施例 14.24: R,S-1-N-[2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-プ
ロピル]-トロパン、油状。
【０１１３】実施例 14.25: (+)-N-(3,3-ジメチルペンタメチレン)-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,6
-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 160-161℃。実施例 14.26: (+)-N-(3,3-ジメチルペンタメチレン)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2
-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 180-182℃。実施例 14.27: (+)-N-(2,4-ジメチルペンタメチレン)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2
-(2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, E/Z 1:1, 油状。
【０１１４】実施例 14.28: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(1-ナフチル)-プ
ロピルアミン-オキサレート, 融点: 192-194℃。実施例 14.29: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(1-ナフチル)-
プロピルアミン-オキサレート, 融点: 140-142℃。実施例 14.30: R,S-N-ペンタメチレン-3-(4-クロロフェニル)メトキシ-2-(1-ナフチル)-プロピ
ルアミン-塩酸塩, 油状。
【０１１５】実施例 14.31: R,S-N-ペンタメチレン-3-(4-ブロモフェニル)メトキシ-2-(1-ナフチル)-プロピ
ルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.32: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(1-ナフチル)-プ
ロピルアミン-塩酸塩, 融点: 138-140℃。実施例 14.33: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(2-ナフチル)-プ
ロピルアミン-塩酸塩, 融点: 158-160℃。
【０１１６】実施例 14.34: (+)-N-ペンタメチレン-3-フェニルメトキシ-2-(2-メチルフェニル)-プロピルア
ミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.35: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2-メチルフェニル)
-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.36: (+)-N-ペンタメチレン-3-(4-ブロモフェニル)メトキシ-2-(2-メチルフェニル)-
プロピルアミン-塩酸塩, 油状。
【０１１７】実施例 14.37: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2-メチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.38: (+)-N-ペンタメチレン-3-(4-クロロフェニル)メトキシ-2-(2-メチルフェニル)-
プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.39: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(2-メチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。
【０１１８】実施例 14.40: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2-メチルフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.41: R,S-N-ヘキサメチレン-3-フェニルメトキシ-2-(4-クロロフェニル)-プロピルア
ミン-フマレート, 融点: 109-111℃。実施例 14.42: R,S-N-ヘキサメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(4-クロロフェニ
ル)-プロピルアミン-フマレート, 融点: 119-122℃。
【０１１９】実施例 14.43: R,S-N-ヘキサメチレン-3-(4-クロロフェニル)メトキシ-2-(4-クロロフェニル)-
プロピルアミン-フマレート, 融点: 113-117℃。実施例 14.44: R,S-N-ヘキサメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(4-クロロフェニ
ル)-プロピルアミン-フマレート, 融点: 137-141℃。実施例 14.45: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(4-クロロフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 189-191℃。
【０１２０】実施例 14.46: (+)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(4-クロロフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 159-160℃。実施例 14.47: (-)-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(4-クロロフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 159-160℃。実施例 14.48: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(4-クロロフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 155-156℃。
【０１２１】実施例 14.49: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(4-クロロフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.50: R,S-N-ペンタメチレン-3-(3-フェニルプロピル)オキシ-2-(4-クロロフェニル)-
プロピルアミン, 油状。実施例 14.51: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-フェニル-プロ
ピルアミン-塩酸塩, 融点: 118-119℃。
【０１２２】 実施例 14.52: R,S-N-ペンタメチレン-3-(4-ブロモフェニル)メトキシ-2-フェニル-プロピルア
ミン-塩酸塩, 融点: 158℃。実施例 14.53: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,3-ジメチル
フェニル)-プロピルアミン, 融点: 82,4℃。
【０１２３】実施例 14.54: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2-フルオロフェニル)メトキシ-2-(2,3-ジメチルフェ
ニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.55: R,S-N-ペンタメチレン-3-[3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ-2-(
2,3-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 190.6℃。実施例 14.56: (S)-N-ペンタメチレン-3-[3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ-2-(
2,6-ジメチルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 158℃。
【０１２４】実施例 14.57: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジメチルフェニル)メトキシ-2-(2,3-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 173.5℃。実施例 14.58: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジクロロフェニル)メトキシ-2-(2,3-ジメチルフ
ェニル)-プロピルアミン-塩酸塩, 油状。実施例 14.59: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-メトキシ-2-(2,6-ジエチル
フェニル)-プロピルアミン, 油状。実施例 14.60: (S)-N-ペンタメチレン-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-[3-(2,6-ジフルオロフェニ
ル)プロポキシ]-プロピルアミン-塩酸塩; 融点: 189-190℃; 水素化ナトリウム
を酸受容体として使用した。
【０１２５】 実施例 15.1: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-プロピルアミン-塩酸塩 (1): Mitsunobuの方法に従い、2.5 g (0.01 mol) のR,S-N-ペンタメチレン-2-(2,6-
ジメチルフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピルアミン、0.9 ml(0.01 mol)の2-フル
オロフェノール及び2.6 g (0.01 mol)のトリフェニルホスフィンを、30mlの無水
THF中に入れた。周囲温度において、約5mlの無水THF中、1.6 ml (0.01 mol)のジ
エチルアゾジカルボキシレートを滴下した。一晩攪拌した後、反応混合物を60℃
において3時間維持し、THFを留去し、残渣をエーテル中に懸濁させ、2 N塩酸で
酸性にした。エーテルを分離した後、水相をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽
出し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：エチルアセテート/シクロ
ヘキサン= 25/75)により精製した。得られた1.4 gの無色油を、少量のアセトン
中に溶解し、エーテル性塩酸で塩酸塩に変換した。0.9 gの白色結晶を得た。融
点: 194 - 196℃。
【０１２６】 以下の化合物を、実施例 15.1と同様にして製造した。実施例 15.2: R,S-N-ペンタメチレン-3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-プロピルアミン-塩酸塩, 融点: 152-154℃。実施例 15.3: R,S-N-ペンタメチレン-3-(4-クロロフェノキシ)-2-フェニル-プロピルアミン-フ
マレート, 融点: 114-115℃。実施例 15.4: R,S-N-ペンタメチレン-3-フェノキシ-2-フェニル-プロピルアミン-塩酸塩, 融点
: 152-154℃。実施例 15.5: N-ペンタメチレン-3-(4-ブロモフェノキシ)-2-フェニル-プロピルアミン-塩酸塩
, 融点: 206℃。
【０１２７】実施例 16.1: R,S-N-ペンタメチレン-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(2-フルオロ フェニルエトキシ)-プロピルアミン-塩酸塩 2.5 g (0.01 mol)のR,S-N-ペンタメチレン-2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-ヒド
ロキシ-プロピルアミン及び0.6 g (0.01 mol)の粉末化水酸化カリウムを、DMSO
(ジメチルスルホキシド)中で15分間攪拌し、1.2 g (0.01 mol)のo-フルオロフェ
ニルアセチレンと混合し、さらに4時間70℃で攪拌した。反応混合物を水と混合
し、塩化メチレンで抽出し、洗浄及び乾燥後、溶媒を除去した。油状残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(溶離剤：1リットルのエチルアセテート/シクロヘキ
サン= 25/75)により精製し、得られたReppe生成物(2.6 gのZ/E混合物)を、さら
に精製せずに、30 mlのメタノール中、0.5 gのPd/BaSO4により、5 bar及び周囲
温度で3.5時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：エチルアセテート/シクロヘキサン
= 1/1)により精製した。0.4 gの残渣を、アセトン/エーテル性塩酸により塩酸塩
に変換し、エーテルで摩砕(trituration)することにより結晶化した。0.3gの無
色結晶を得た。融点: 123-124℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/06 9/06 9/10 9/10 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｃ 213/02 213/06 213/06 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ｚ 307/22 307/22 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 カルター アドリアン ドイツ連邦共和国 デー−55411 ビンゲ ン アム ライン ファルラー−ヘベラー −シュトラッセ 34アー (72)発明者 ヴァイサー トーマス ドイツ連邦共和国 デー−55268 ニーダ ー−オルム ゾンマー−ヴィンター−ホー ル ８ベー (72)発明者 ベッヘテル ヴォルフ−ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 デー−55437 アッペ ンハイム ミュールシュトラッセ ３ (72)発明者 エンジンガー ヘルムット ドイツ連邦共和国 デー−55218 インゲ ルハイム マグデブルガー シュトラッセ 54 (72)発明者 ロッツ ラルフ リヒャード ハーマン ドイツ連邦共和国 デー−88433 シェン マーホッフェン ネルケンシュトラッセ 21 (72)発明者 パルルック ライナー ドイツ連邦共和国 デー−55411 ビンゲ ン アム ライン ダムシュトラッセ 21 (72)発明者 ショルン ウーヴェ ドイツ連邦共和国 デー−55216 マイン ツ シュトイベンシュトラッセ 18 Ｆターム(参考） 4C037 DA08 4C086 AA01 AA03 AA04 BA03 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA36 ZA38 ZA43 ZC35 4C206 AA01 AA03 AA04 FA21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA36 ZA38 ZA43 4H006 AA01 AB21 AB23 AC23 AC41 AC43 AC52 AC53 AC83 AD16 AD33 BA21 BA52 BA65 BA70 BB11 BB12 BB14 BB15 BB17 BB31 BB41 BC10 BC11 BE10 BE14 BE20 BE22 BE23 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BM73 BP10 BP30 BU32 BU42 4H039 CA61 CA71 CB30 CD10 CD20

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式１の化合物（個々の光学異性体、個々のエナンチオマ
    ーの混合物又はラセミ化合物の形態及び遊離塩基の形態又は医薬的に許容できる
    酸との対応する酸付加塩の形態であってよい）。 【化１】 （式中、 R1及びR2は、互いに独立して、水素、C1-C8-アルキル、ベンジル、フリルメチ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アル
    キニル、C1-C8-アルコキシ-(CH2)l-、C3-C8-シクロアルコキシ-(CH2)m-を表し、
    及び lは、整数1、2、3、4、5、6、7又は8を表し、及び mは、整数0、1、2、3、4、5、6、7又は8を表すか、又は、 R1及びR2は窒素原子と一緒になって、3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-員ヘテロ環を
    形成し（該環は、1-4メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）
    ；又は R1及びR2は一緒になって-CH2-(CH=CH)-(CH2)2-橋を示し、 nが整数0、1、2又は3を示し； R3、R3’、R4及びR4’は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
    キシ、メチル、エチル、メトキシ又はCF3を示し； R5及びR6は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又は
    CF3を示し； 互いに隣接するR5及びR6は、縮合した芳香環を示し； R7は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ又は任意のビシナル位
    において縮合した芳香環を示し； R8は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はメトキシを示す。）
  2. 【請求項２】 R1及びR2が、互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、ベン
    ジル、フリルメチル、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-6-アルケニ
    ル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルコキシ-(CH2)l-、C3-C8-シクロアルコキシ-(
    CH2)m-を示し、及び lが、整数1、2、3又は4を示し、及び mが、整数 0、1、2、3又は4を示すか、又は R1及びR2が窒素原子と一緒になって、5-, 6-又は7-員ヘテロ環を形成し（該環
    は1-4メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nが、整数 0、1、2又は3を示し； R3、R4及びR3’が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、
    メチル、エチル、メトキシ又はCF3を示し； R4’が水素を示し； R5及びR6が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル又はエチルを
    示し；又は 互いに隣接するR5及びR6が縮合した芳香環を示し； R7及びR8が互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ又はフッ素を示
    す、 請求項１記載の一般式１の化合物（個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの
    混合物又はラセミ化合物の形態及び遊離塩基の形態又は医薬的に許容できる酸と
    の対応する酸付加塩の形態であってよい）。
  3. 【請求項３】 R1及びR2が互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、ベンジ
    ル、フリルメチル、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-C6-アルケニ
    ル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-(CH2)l-、C3-C8-シクロアルコキシ-(CH 2 )m-を示し；及び lが、整数1、2、3又は4を示し；及び mが、整数0、1、2、3又は4を示すか、又は R1及びR2が窒素原子と一緒になって5-, 6-又は7-員ヘテロ環を示し（該環は、
    1-4メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nが整数0、1、2又は3を示し； R3及びR4が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル
    、エチル、メトキシ又はCF3を示し； R3’及びR4’が水素を示し； R5及びR6が互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル又はエチルを
    示し； R7及びR8が互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ又はフッ素を示
    す、 請求項１又は２記載の一般式１の化合物（個々の光学異性体、個々のエナンチ
    オマーの混合物又はラセミ化合物の形態及び遊離塩基の形態又は医薬的に許容で
    きる酸との対応する酸付加塩の形態であってよい）。
  4. 【請求項４】 R1及びR2が互いに独立して、水素、C1-4-アルキル、ベンジ
    ル、フリルメチル、シクロアルキル、シクロアルキル-メチル、C2-4-アルケニル
    、C2-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ-(CH2)l-、C3-C6-シクロアルコキシ-(CH 2 )m-を示し；及び lが、整数1、2又は3を示し；及び mが、整数1、2又は3を示すか、又は； R1及びR2が窒素原子と一緒になって5-又は6-員ヘテロ環を形成し（該環は、1
    、2又は3メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nが、整数0、1、2又は3を示し； R3が、フッ素、塩素又はメチルを示し； R4が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し； R3'及びR4'が、水素を示し； R5及びR6が互いに独立して、水素又はメチルを示し； R7及びR8が互いに独立して、メチル、エチル又はメトキシを示す、 請求項１〜３いずれか１項記載の一般式１の化合物（個々の光学異性体、個々の
    エナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形態及び遊離塩基の形態又は医薬的
    に許容できる酸との対応する酸付加塩の形態であってよい）。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式１の化合物（個々
    の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形態及び遊離
    塩基の形態又は医薬的に許容できる酸との対応する酸付加塩の形態であってよい
    ）の製造方法であって、式中、 R1及びR2が互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベン
    ジル、フリルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル
    、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、C2-C4-
    アルケニル、好ましくはアリル、C2-C4-アルキニル、好ましくはプロパルギル、
    C1-C4-アルコキシ-(CH2)l-、C3-C6-シクロアルコキシ-(CH2)m-を示し；及び lが、整数1、2又は3を示し；及び mが、整数1、2又は3を示すか、又は； R1及びR2が窒素原子と一緒になって5-又は6-員ヘテロ環を形成し（該環は1又
    は2メチル基又はジメチレン基により置換されていてもよい）； nが1を示し； R3が、オルト-フッ素、オルト-塩素又はオルト-メチルを示し； R4が、水素、オルト-フッ素、オルト-塩素又はオルト-メチルを示し； R3'及びR4 が、水素を示し； R5及びR6が、水素を示し； R7及びR8が同じでも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示す前記一般式 1 の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 慣用の賦形剤及び担体と共に、請求項１〜５のいずれか１項
    記載の化合物の一つ及びそれらの酸付加塩を含有することを特徴とする医薬製剤
    。
  7. 【請求項７】 注入用溶液として処方されていることを特徴とする請求項６
    記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の医薬組成物とし
    ての使用。
  9. 【請求項９】 過剰刺激により引き起こされる機能障害を治療するための医
    薬組成物を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血、痛み及び種々の器官の
    神経変性障害を治療するための医薬組成物を製造するための請求項１〜５のいず
    れか１項記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 てんかん、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳トラウマ、
    脳浮腫、脳卒中、出生時仮死、小脳の変性症、筋収縮性側索硬化症、ハンチント
    ン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環気質、低血圧、心筋梗塞、
    心拍異常、狭心症、慢性痛、神経障害性痛及び局所麻酔を治療するための医薬組
    成物を製造するための請求項９又は１０記載の使用。
  12. 【請求項１２】 一般式１の化合物の製造方法であって、 【化２】 一般式２のベンジルシアニドを、 【化３】 脱プロトン化し、ホルミル化剤と反応させ、得られる一般式３のホルミル化合
    物と、 【化４】 対応するアルコールを還元し、反応生成物４： 【化５】 を還元して一般式５の対応するアミンを得、 【化６】 これを任意に、先行技術からそれ自体公知の方法により、リンゴ酸、酒石酸、
    マンデル酸又はカンフォスルホン酸（このうち酒石酸が最も好ましい）を用いて
    分離し、一般式5a又は5bのエナンチオマーを得、 【化７】 又は、一般式５のアミンのエナンチオマーの混合物を、タイプX-SG(式中、Xは
    アミノ窒素により置換され得る脱離基を示し、SGは、第一級アミンに適当な保護
    基を示す)の適当な試薬により、一般式６の保護されたアミンに変換し、 【化８】 及びこうして保護されたアミンを、適当なフェニルアルキル誘導体（フェニル
    核中、置換基R3、R3’、R4及びR4’により置換されていてもよい）によりエーテ
    ル化し、得られるタイプ７のアラルキルエーテルを形成し、 【化９】 次いで、保護したアミン７から保護基を開裂し、得られる一般式８のアミン： 【化１０】 を、R1-Y1及び／又はR2-Y2（式中、Y1/Y2は、アミノ窒素により置換され得る
    脱離基を示す）のタイプのアルキル化剤によりアルキル化するか、又は対応する
    カルボン酸誘導体によりアシル化し、続いて還元することにより、得られる一般
    式1のプロピルアミン誘導体を単離する、前記一般式１の化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 一般式２のベンジルシアニドを、有機金属塩基（特にアル
    カリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウムtert.-ブトキシド）により、非
    プロトン性溶媒（特に脂肪族又は芳香族炭化水素、最も好ましくは、アルキル置
    換芳香族化合物、最も好ましくはトルエン中）中で、脱プロトン化し、-20〜+30
    ℃の範囲の反応温度（好ましくは-10〜20℃の範囲、最も好ましくは-10〜-5℃の
    範囲）において、低級アルキルホルメート（好ましくはエチルホルメート）と反
    応させ、任意に、周囲温度25℃において反応を継続させ、反応混合物を加水分解
    し、反応生成物を精製及び単離し、得られる一般式３のホルミル化合物を、還元
    剤（好ましくは、複合体アルカリホウ素又は水素化アルカリアルミニウムを含む
    群から選ばれる水素化物複合体、最も好ましくは水素化シアノホウ素ナトリウム
    ）により、任意に過剰の還元剤の存在下で、5〜100％の範囲（好ましくは50〜10
    0％の範囲、最も好ましくは70〜90％の範囲）で、分岐又は非分岐アルコール（
    好ましくは、低級C1-C4-アルカノール、最も好ましくはメタノール）中で還元し
    て対応するアルコールを得、反応生成物4を（過剰の還元剤を除去した後でもよ
    い）、先行技術からそれ自体公知の方法により単離し、得られるニトリル4を、
    アミンの存在下（好ましくは、分岐又は非分岐アルコール（好ましくは低級C1-C 4 -アルカノール、最も好ましくはメタノール）中アンモニアの存在下）、ラネー
    ニッケルの存在下で、10〜200barの範囲の水素圧下（最も好ましくは70barの水
    素圧下）、20〜150℃の範囲の温度（最も好ましくは70℃の温度）において、水
    素により還元し、それ自体公知の方法により、還元生成物を任意に精製及び単離
    し、得られる一般式５のアミンを、それ自体公知の方法により一般式5a又は5bの
    エナンチオマーに分離するか、又は一般式５のアミンのエナンチオマーの混合物
    をタイプX-SGの試薬（式中、Xはアミノ窒素により置換できる脱離基を示し、SG
    は一級アミノ基を保護するのに適当な保護基、好ましくはジ-tert.-アミノ窒素
    ピロカーボネートを示す）により、選択的に保護し、タイプ5或いは5a又は5bの
    ラセミ的又はエナンチオ的に純粋なアミノアルコールを、特定の反応条件下で不
    活性な溶媒中（好ましくは、低級カルボン酸の低級アルキルエステル（エチルア
    セテートが特に好ましい）中）に溶解させ、好ましくは、ジ-tert.-ブチルピロ
    カーボネートと、-20〜75℃の範囲の温度で（最も好ましくは-10〜+25℃の範囲
    の温度で）反応させ、溶媒を除去した後、残渣を、酸性反応性化合物の水溶液（
    好ましくは90％酢酸）と一緒にし、反応終了後、保護したアミン6を単離した後
    （該化合物を精製した後でもよい）、得られる一般式6の反応生成物を、ハロゲ
    ン化低級炭化水素（好ましくはハロゲン化C1-又はC2-アルカン、最も好ましくは
    塩化メチレン(ジクロロメタン)）に溶解させ、相転移触媒の存在下（好ましくは
    テトラブチルアンモニウム塩、最も好ましくはテトラ-n-ブチルアンモニウムハ
    イドロジェンスルフェートの存在下）、及び水相の存在下(好ましくは塩基性反
    応性アルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物の存在下)、アルカリ金属水酸化
    物の水溶液(特に、50％水酸化ナトリウム水溶液が最も好ましい)の存在下、フェ
    ニルアルキル誘導体(好ましくはフェニルアルキルハライド、最も好ましくはフ
    ェニルアルキルブロミドであり、フェニル核中、置換基R3、R3’、R4及び／又は
    R4’により置換されていてもよい)と、+5〜60℃の範囲の温度で(+10〜30℃が最
    も好ましい)と反応させ、反応終了後、有機相を分離し、水相を、適当な溶媒(ハ
    ロゲン化低級炭化水素が好ましく、ハロゲン化C1-又はC2-アルカンが最も好まし
    く、塩化メチレンが特に好ましい)により徹底的に抽出し、次いで、一緒にした
    有機相を、酸性反応性化合物の水溶液(無機酸の水溶液が好ましく、2N塩酸が特
    に好ましい)により洗浄し、乾燥し及びエバポレーションにより濃縮し、残渣を
    先行技術からそれ自体公知の方法により精製し、反応生成物7を単離し、保護し
    たアミン7から、先行技術からそれ自体公知の方法により(好ましくは塩化水素に
    より)保護基を開裂させ、得られる一般式8のアミンを、所望のカルボン酸ハライ
    ド（好ましくは対応するカルボン酸塩化物）により、不活性溶媒（好ましくはジ
    エチルエーテル、グリコールジメチルエーテル(グリム)、ジグリコールジメチル
    エーテル(ジグリム)、ジオキサン、及び最も好ましくはテトラヒドロフラン(THF
    )）中、-50〜150℃の範囲の温度（好ましくは0〜75℃の範囲の温度）において、
    少過剰のアシル化剤の存在下(好ましくは過剰に存在する酸-結合剤の存在下)で
    アシル化し、得られるアミド(又は所望によりビスアミド)を、好ましくはアルカ
    リホウ素又は水素化アルカリアルミニウム等の水素化物複合体と反応させるか、
    又はそれらの適当な誘導体 (過剰の水素化リチウムアルミニウムが最も好ましい
    )と反応させ（触媒の存在下でよい）、不活性溶媒中(好ましくは、ジエチルエー
    テル、グリコールジメチルエーテル(グリム)、ジグリコールジメチルエーテル(
    ジグリム)、ジオキサン中、最も好ましくはテトラヒドロフラン(THF)中)、50〜1
    50℃の範囲の反応温度において、得られる一般式1のプロピルアミン誘導体を、
    先行技術からそれ自体公知の方法を使用して精製し、単離することを特徴とする
    請求項１２記載の一般式１の化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 一般式１の化合物の製造方法であって、 【化１１】 適当に置換したアミンR1R2NHを、エピクロロヒドリンと反応させるか又は光学
    的に活性なエピクロロヒドリンと立体特異的に反応させて、一般式9のアミノメ
    チル置換オキシランを得、 【化１２】 次に続く反応工程において、フェニル-マグネシウムハライド（フェニル環は
    、置換基R5、R6、R7及び／又はR8により置換されていてもよい）によりGrignard
    反応を行い、得られる一般式10aのアミノアルコール 【化１３】 を、ベンジルハライド（フェニル核は置換基R3、R3’、R4及び／又はR4’により
    置換されていてもよい）と反応させるか、又は、Mitsunobu反応又はReppe合成の
    範囲内で一般式1のプロピルアミン誘導体を得、反応生成物を先行技術からそれ
    自体公知の方法により精製し、単離することを特徴とする前記方法。
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