KR20060123782A - 제어 범위 내의 ｐｈ를 갖는 안정한 가바펜틴 - Google Patents

제어 범위 내의 ｐｈ를 갖는 안정한 가바펜틴 Download PDF

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Abstract

본 발명은 pH가 6.8∼7.3인 실질적으로 순수하고 안정한 가바펜틴을 함유하는 약학 조성물을 개시한다.

Description

제어 범위 내의 ＰＨ를 갖는 안정한 가바펜틴{STABLE GABAPENTIN HAVING PH WITHIN A CONTROLLED RANGE}
관련 출원의 전후 참조
본 발명은 본 발명의 양수인에게 양도되고 참고로 인용된 PCT 출원 WO 98/28255호(1998년 7월 2일 출원)와 관련되어 있다. 본 발명은 또한 2000년 6월 16일에 출원한 미국 가명세서 출원 60/211,966호에 대한 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 치료학적 유효량의 가바펜틴 및 이의 유도체를 유효 담체와 함께 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 pH 범위가 6.8∼7.3인 순수하고 안정한 가바펜틴의 제조 방법 및 안정한 조성물에 관한 것이다.
배경기술
가바펜틴은 하기 화학식 I로 표시되는 화학 구조를 갖는 1-(아미노메틸)-1-시클로헥산아세트산이다.
[화학식 I]
Figure 112006070538362-PAT00001
가바펜틴은 간질, 실신 발작, 운동저하증 및 두개 외상 등의 뇌 질환 치료에 유용하다. 참고로 인용한 미국 특허 제4,024,175호(Satzinger 등)에는, 화학식 I의 가바펜틴이 동물에서 체온 저하를 나타내며, 일부 경우에는 카디오졸(cardiozole) 경련에 대한 보호 효과와 마취-강화 특성 또는 진정 특성을 나타내는 것으로 개시되어 있다. 마지막으로, 가바펜틴은 노인 환자 치료에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 순수하고 안정한 가바펜틴이 필요한 실정이다.
미국 특허 제6,054,482호(Augart 등)는, (i) 제조 과정에서 화합물이 명백한 이유 없이 상당한 변화를 나타내고 (ii) 심지어 매우 순수한 가바펜틴도 장기간 보관하면 보관 시간이 길어짐에 따라 점차로 안정성에 차이를 나타내기 때문에, 가바펜틴의 제조 및 장기간 보관에는 몇가지 문제점이 있다고 개시하고 있다. 또한 Augart의 특허는 가바펜틴의 제조 및 보관 과정에서 하기 화학식 II로 표시되는 독성 락탐 화합물이 형성된다고 개시하고 있다.
[화학식 II]
Figure 112006070538362-PAT00002
Augart의 특허에 따르면, 락탐은 가바펜틴보다 독성이 크기 때문에, 가바펜틴에 락탐이 존재하면 이를 제거하지 않는 한 그 사용이 제한되어야 한다. Augart는 락탐 형성을 억제하고 생성물 안정성을 제공하기 위해서 (i) 해당 락탐 0.5% 이하를 함유하는 가바펜틴 원료로부터 출발하는 것, (ii) 조성물 중 무기산의 음이온이 20 ppm을 초과하지 않도록 하는 것, 및 (iii) 가바펜틴 안정성에 불리하게 작용하지 않는 특별히 선택한 보조제를 사용하는 것의 중요성을 강조하였다.
Augart는 하기의 보조제(또는 부형제)가 가바펜틴의 안정성에 현저한 영향을 미치지 않고, 따라서 가바펜틴과 함께 그 사용이 허용가능한 보조제라고 교시하였다: 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 나트륨 전분 글리콜레이트, 코폴리비돈, 옥수수 전분, 시클로덱스트린, 락토스, 활석과, 디메틸아미노메타크릴산 및 중성 메타크릴산 에스테르의 공중합체.
반대로, 하기의 보조제는 가바펜틴의 안정성을 감소시킴으로 그 사용을 피해야 한다고 Augart는 설명한다: 변형 옥수수 전분, 나트륨 크로스카르멜로스, 글리세롤 베헨산 에스테르, 메타크릴산 공중합체(A형 및 C형), 음이온 교환제 이산화티탄 및 실리카겔, 예컨대 Aerosil 200.
Augart의 특허에 개시된 조성물 및 방법은 산업상 실시가능하지 않고 기술적으로 불필요하다. 현재 무기산의 음이온이 20 ppm을 초과하지 않도록 유지해야 한다는 Augart의 신뢰는 잘못된 것임이 밝혀졌다. 따라서, 가바펜틴과 가바펜틴의 약학 제제가 초기에 락탐을 0.5% 이상 함유하지 않고 25℃ 및 60% 대기 습도에서 1년 간 보관한 후에도 가바펜틴의 상응하는 락탐으로의 전환율이 가바펜틴의 0.2 중량%를 넘지 않도록 이들을 제조 및 보관할 수 있다. 즉, 가바펜틴과 이의 약학 제제가 Augart의 조건 (ii) 및 (iii)에 부합되지 않더라도 이들 제제는 안정한 것으로 밝혀졌다.
Augert의 특허에 개시된 특정 무기산은 염산이다(3행, 61∼63줄; 5행, 24∼29줄; 실시예 1 및 2). 명세서에는, 특히 다음과 같이 언급되어 있다.
『화학식 I의 활성 물질[가바펜틴 포함]은, 예컨대 이온 교환에 의해 해당 염산염으로부터 고도로 정제되고 비유도체화된 유리 아미노산으로서 제조되어야 한다. 따라서 잔여 염산염 혼합물의 비율은 20 ppm을 초과해서는 안된다』(5행, 24∼29줄)
가바펜틴의 분자량이 더 크기 때문에 가바펜틴 염산염 20 ppm은 대략 염화물 이온 3 ppm에 해당한다.
Augert 특허의 청구범위에서는, 예컨대 염화물과 같은 "무기산의 음이온이 20 ppm 미만"인 가바펜틴을 청구하고 있다.
따라서, 본 발명은 pH 범위가 6.8∼7.3인 가바펜틴의 치료학적 유효량을 포함하고, 초기에 해당 락탐을 0.5% 미만으로 함유하며 25℃ 및 60% 대기 습도에서 1 년간 보관한 후에 가바펜틴의 그 해당 락탐으로의 전환율이 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 6.8∼7.3 범위, 더욱 바람직하게는 7.0∼7.2 범위의 pH를 갖는 가바펜틴을 함유하고, 초기에 해당 락탐을 0.5% 미만으로 함유하며 25℃ 및 60% 대기 습도에서 1년간 보관한 후에 가바펜틴의 그 해당 락탐으로의 전환율이 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하는 않는 안정한 약학 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태들의 상세한 설명
이하 본 발명의 바람직한 실시양태들에 대해 더욱 상세히 본 발명을 개시할 것이다. 이들 실시양태들은 단지 예시적인 실시예로서 본 발명이 이에 한정되는 것은 아님을 이해해야 한다.
실시예 1∼16에 예시된 바와 같이, 가바펜틴은 가바펜틴의 염산염(가바펜틴 염산염)으로부터 제조할 수 있고, 정제된 형태에서 가바펜틴의 pH 범위는 6.8∼7.3, 바람직하게는 7.0∼7.2일 수 있다. 가바펜틴 제제는, 조성물 중 염화물 이온의 양으로 측정시 조성물중 염화물 이온 20 ppm 이상을 포함할 수 있다.
실시예 17∼19는 염화물 이온의 양을 다양하게 한 가바펜틴 제제를 예시한다. 이중 일부는 그 양이 20 ppm 이상이고, 일부는 그 이하이지만, 모든 제제는 초기에 락탐을 0.5% 미만으로 함유하며, 25℃ 및 60% 습도에서 1년간 보관한 후에 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율이 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 측정된다.
본 발명의 가바펜틴 제제에 이용할 수 있는 널리 공지된 보조제(부형제로서도 언급됨)로는, 예컨대 변형된 옥수수 전분, 나트륨 크로스카르멜로스, 이산화티 탄 및 Aerosil 200과 같은 실리카겔 등이 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 나트륨 전분 글리콜레이트, 코폴리비돈, 옥수수 전분, 시클로덱스트린, 락토스, 활석과, 디메틸아미노메타크릴산 및 중성 메타크릴산 에스테르의 공중합체도 사용할 수 있다. 이 보조제 목록은 포괄적인 것이 아니며, 본 명세서에 열거된 것과 유사하게 작용하는 임의의 공지된 보조제를 사용하는 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 일부 특정 대표예가 하기에 상세히 기재되어 있으며, 재료, 장치 및 방법 단계는 예시적 목적으로 의도된 실시예로서 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 인용한 방법, 재료, 조건, 공정 매개변수, 장치 등에 한정되는 것은 아님을 주지해야 한다.
하기 실시예에서 염화물 이온 농도는 임의의 범용되는 방법, 예컨대 AgNO3 적정, pH 전극 또는 크로마토그래피법으로 측정한다.
[ 실시예 ]
실시예 1
다음 원료를 사용하였다.
가바펜틴 염산염 18.2 g
용해용 이소프로판올 160 ㎖
활성 탄소 SX1 1.1 g
에틸아세테이트 268 ㎖
트리부틸아민 19.5 g
세척용 메탄올 23 ㎖
A) 미정제 가바펜틴의 제조
무수 이소프로판올 130 ㎖ 중에 가바펜틴 염산염을 25℃에서 혼합하여 용해시켰다. 그 다음, 활성 탄소 1.1 g을 첨가하고 현탁액을 40℃로 가열한 다음 이 온도에서 2 시간 유지하였다. 그 다음 현탁액을 40℃에서 여과하고 각 회에 이소프로판올 15 ㎖를 더 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 세척물을 미리 분리해 놓은 이소프로판올 중 가바펜틴 염산염 용액에 첨가하였다. 용액을 진공(약 10 mmHg)에서 건조하여 일정 중량으로 농축시켰다. 이 조작 과정에서 가열조의 온도를 (최대) 35℃에서 유지하였다. 그 후, 에틸아세테이트 245 ㎖를 가바펜틴 염산염의 무수 잔사에 첨가하고 용액을 혼합하였다. 25℃에서 30분간 혼합한 후에, 후속 30분에 걸쳐 트리부틸아민 19.5 g을 첨가하였다. 동일 온도에서 2시간 더 계속 혼합하였다.
이 조작 과정에서 형성된 가바펜틴 베이스를 여과시켜 현탁액으로부터 분리하였다. 에틸아세테이트 23 ㎖ 및 메탄올 23 ㎖로 필터 케이크를 세척하여 미정제 가바펜틴을 제공하였다.
B) 가바펜틴 정제
다음 원료를 사용하였다:
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
단계 A에 따라 제조된 습식 미정제 가바펜틴을 약 25℃에서 14 시간 동안 메탄올 52.5 ㎖ 중에 현탁시키고 교반하였다. 그 후, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 메탄올 15 ㎖로 필터 케이크를 2회 세척하고 진공하에 건조하여 순수한 가바펜틴을 얻었다. 수율은 72%였다.
상기 제조한 가바펜틴의 염소 음이온 함량에 관해 다음과 같은 데이타를 얻었다.
메탄올 중에서의 재슬러리화 후에 음이온 함량 및 pH 값
실시 Cl-(ppm) pH
A 4 6.94
B 20 7.01
C <5 7.04
D 40 6.97
E 35 6.92
F 15 6.84
이 절차에 따라 정제된 가바펜틴은 표준물에 대한 HPLC로 측정시 락탐을 0.5% 미만으로 함유한다. 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에, 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 측정된다.
일부 염기성 제제는, 순수한 가바펜틴의 pH를 더욱 양호하게 제어하기 위해서 첨가하였다. 첨가된 염기성 제제의 일부 예가 다음 실시예에 제공된다.
실시예 2
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
트리부틸아민 ~0.3 당량
습식 미정제 가바펜틴(단계 1A에서와 같이 제조)을 약 25℃에서 14 시간 동안 메탄올 52.5 ㎖ 중에 현탁시키고 교반하였다. 현탁액에 트리부틸아민을 첨가하였다. 14시간 교반한 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 각 회에 메탄올 15 ㎖를 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하고 진공하에 건조하여 순수한 가바펜틴을 수율 87%, pH 7.15 및 염소 음이온 함량 50 ppm으로 얻었다. 이렇게 제조된 가바펜틴은 초기에 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하고, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에, 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 측정된다.
실시예 3
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
나트륨 메톡시드 ~0.001 당량
습식 미정제 가바펜틴(실시예 1, 단계 A에서와 같이 제조)을 14 시간 동안 메탄올 52.5 ㎖ 중에 현탁시키고 25℃에서 유지하였다. 현탁액에 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 14시간 교반한 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 각 회에 메탄올 15 ㎖를 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하고 진공하에 건조하여 순수한 가바펜틴을 수율 85%, pH 6.8 및 염소 음이온 함량 50 ppm으로 얻었다. 이렇게 제조된 가바펜틴은 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하고, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 측정된다.
실시예 1A에서 사용된 용매 및 베이스가 유일한 것은 아님을 유념해야 한다. 또한, 실시예 4∼9에서 순수한 가바펜틴은 항상 실시예 1B에서와 같이 제조하였으며 그 결과(Cl- 함량 및 수율)는 순수한 가바펜틴에 관한 것임에 주목해야 한다.
실시예 4
다음과 같은 원료를 사용하였다.
가바펜틴 염산염(100%) 18.2 g
용해용 이소프로판올 160 ㎖
활성 탄소 SX1 1.1 g
트리부틸아민 19.5 g
세척용 메탄올 23 ㎖
본 실시예에서는 25℃에서 무수 이소프로판올 130 ㎖ 중에 가바펜틴 염산염을 용해시켰다. 활성 탄소 1.1 g을 첨가하고 현탁액을 40℃로 가열한 다음 이 온도에서 2 시간 유지하였다. 그 다음 현탁액을 40℃에서 여과하고, 각 회에 이소프로판올 15 ㎖를 더 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 세척물을 미리 분리해 놓은 이소프로판올 중 가바펜틴 염산염 용액에 첨가하였다. 25℃에서 30분간 혼합한 후에, 트리부틸아민 19.5 g을 30분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 계속 혼합하였다. 형성된 가바펜틴 베이스를 여과시켜 현탁액으로부터 분리하고, 메탄올 23 ㎖로 세척하여 미정제 가바펜틴을 제공하였다. 실시예 1B에서와 같이 재슬러리화 후에, 58.8% 수율 및 7 ppm Cl-의 염화물 음이온 함량으로 순수한 가바펜틴을 얻었다.
이렇게 제조된 가바펜틴은 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하였으며, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에, 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 확인된다.
실시예 5
다음과 같은 원료를 사용하였다.
가바펜틴 염산염(100%) 18.2 g
용해용 이소프로판올 160 ㎖
활성 탄소 SX1 1.1 g
에틸아세테이트 268 ㎖
트리헥실아민 28.3 g
세척용 메탄올 23 ㎖
본 실시예에서는 25℃에서 무수 이소프로판올 130 ㎖ 중에 가바펜틴 염산염을 혼합하여 용해시킨 다음, 활성 탄소 1.1 g을 첨가하고 현탁액을 40℃로 가열한 다음 40℃에서 2 시간 유지하였다. 현탁액을 40℃에서 여과하고, 각 회에 이소프로판올 15 ㎖를 더 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 세척물을 미리 분리해 놓은 이소프로판올 중 가바펜틴 염산염 용액에 첨가하였다. 용액을 진공(약 10 mmHg)에서 건조하여 일정 중량으로 농축시켰다. 이 조작 과정에서 가열조의 온도는 최대 35℃로 유지하였다. 그 다음, 가바펜틴 염산염의 무수 잔사에 에틸아세테이트 245 ㎖를 첨가하고 혼합을 개시하였다. 25℃에서 30분 혼합한 후에, 트리헥실아민 28.3 g을 30분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 더 계속 혼합하였다. 형성된 가바펜틴 베이스를 여과시켜 현탁액으로부터 분리하였다. 에틸 아세테이트 23 ㎖ 및 메탄올 23 ㎖로 필터 케이크를 세척하여 미정제 가바펜틴을 제공하였다. 실시예 1B에서와 같이 재슬러리화 후에, 75.0% 수율 및 213 ppm의 염화물 음이온 함량으로 순수한 가바펜틴을 얻었다
실시예 6
다음과 같은 원료를 사용하였다.
가바펜틴 염산염(100%) 18.2 g
용해용 이소프로판올 160 ㎖
활성 탄소 SX1 1.1 g
에틸아세테이트 268 ㎖
트리프로필아민 15 g
세척용 메탄올 23 ㎖
25℃에서 무수 이소프로판올 130 ㎖ 중에 가바펜틴 염산염을 혼합하여 용해시킨 다음, 활성 탄소 1.1 g을 첨가하고, 현탁액을 40℃로 가열하고, 40℃에서 2 시간 유지하였다. 현탁액을 40℃에서 여과하고, 각 회에 이소프로판올 15 ㎖를 더 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 세척물을 미리 분리해 놓은 이소프로판올 중 가바펜틴 염산염 용액에 첨가하였다. 용액을 진공(~10 mmHg)에서 건조하여 일정 중량으로 농축시켰다. 이 조작 과정에서 가열조의 온도는 최대 35℃로 유지하였다. 그 다음, 가바펜틴 염산염의 무수 잔사에 에틸아세테이트 245 ㎖를 첨가하고 혼합을 개시하였다. 25℃에서 30분 혼합한 후에, 트리프로필아민 15 g을 30분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 계속 혼합하였다. 형성된 가바펜틴 베이스를 여과시켜 현탁액으로부터 분리하였다. 에틸 아세테이트 23 ㎖ 및 메탄올 23 ㎖로 필터 케이크를 세척하여 미정제 가바펜틴을 제공하였다. 실시예 1B에서와 같이 재슬러리화 후에, 68.0% 수율 및 142 ppm의 염화물 음이온 함량으로 순수한 가바펜틴을 얻었다.
실시예 7
다음과 같은 원료를 사용하였다.
가바펜틴 염산염(100%) 18.2 g
용해용 이소프로판올 160 ㎖
활성 탄소 SX1 1.1 g
아세토니트릴 268 ㎖
트리부틸아민 19.5 g
세척용 메탄올 23 ㎖
25℃에서 무수 이소프로판올 130 ㎖ 중에 가바펜틴 염산염을 혼합하여 용해시킨 다음, 활성 탄소 1.1 g을 첨가하고, 현탁액을 40℃로 가열하고 40℃에서 2 시간 유지하였다. 현탁액을 40℃에서 여과하고, 이소프로판올 15 ㎖를 더 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 세척물을 미리 분리해 놓은 이소프로판올 중 가바펜틴 염산염 용액에 첨가하였다. 용액을 진공(~10 mmHg)에서 건조하여 일정 중량으로 농축시켰다. 이 조작 과정에서 가열조의 온도는 최대 35℃로 유지하였다. 그 다음, 가바펜틴 염산염의 무수 잔사에 아세토니트릴 245 ㎖를 첨가하고 혼합을 개시하였다. 25℃에서 30분간 혼합한 후에, 트리부틸아민 19.5 g을 30분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 계속 혼합하였다. 형성된 가바펜틴 베이스를 여과시켜 현탁액으로부터 분리하였다. 아세토니트릴 23 ㎖ 및 메탄올 23 ㎖로 필터 케이크를 세척하여 미정제 가바펜틴을 제공하였다. 실시예 1B에서와 같이 재슬러리화 후에, 67.8% 수율 및 142 ppm의 음이온 함량으로 순수한 가바펜틴을 얻었다.
실시예 8
다음과 같은 원료를 사용하였다.
가바펜틴 염산염(100%) 18.2 g
용해용 이소프로판올 160 ㎖
활성 탄소 SX1 1.1 g
디메틸카르보네이트 268 ㎖
트리부틸아민 19.5 g
세척용 메탄올 23 ㎖
25℃에서 무수 이소프로판올 130 ㎖ 중에 가바펜틴 염산염을 혼합하여 용해시킨 다음, 활성 탄소 1.1 g을 첨가하고, 현탁액을 40℃로 가열하고 40℃에서 2 시간 유지하였다. 현탁액을 40℃에서 여과하고, 이소프로판올 15 ㎖를 더 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 세척물을 미리 분리해 놓은 이소프로판올 중 가바펜틴 염산염 용액에 첨가하였다. 용액을 진공(~10 mmHg)에서 건조하여 일정 중량으로 농축시켰다. 이 조작 과정에서 가열조의 온도는 최대 35℃로 유지하였다. 그 다음, 가바펜틴 염산염의 무수 잔사에 디메틸카르보네이트 245 ㎖를 첨가하고 혼합을 개시하였다. 25℃에서 30분 혼합한 후에, 트리부틸아민 19.5 g을 30분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 계속 혼합하였다. 형성된 가바펜틴 베이스를 여과시켜 현탁액으로부터 분리하였다. 디메틸카르보네이트 23 ㎖ 및 메탄올 23 ㎖로 필터 케이크를 세척하여 미정제 가바펜틴을 제공하였다. 실시예 1B에서와 같이 재슬러리화 후에, 57.9% 수율 및 142 ppm의 음이온 함량으로 순수한 가바펜틴을 얻었다.
실시예 9
다음과 같은 원료를 사용하였다.
가바펜틴 염산염(100%) 18.2 g
용해용 이소프로판올 160 ㎖
활성 탄소 SX1 1.1 g
이소프로필아세테이트 268 ㎖
트리부틸아민 19.5 g
세척용 메탄올 23 ㎖
25℃에서 무수 이소프로판올 130 ㎖ 중에 가바펜틴 염산염을 혼합하여 용해시킨 다음, 활성 탄소 1.1 g을 첨가하고, 현탁액을 40℃로 가열하고 40℃에서 2 시간 유지하였다. 현탁액을 40℃에서 여과하고, 각 회에 이소프로판올 15 ㎖를 더 사용하여 필터 케이크를 2회 세척하였다. 세척물을 미리 분리해 놓은 이소프로판올 중 가바펜틴 염산염 용액에 첨가하였다. 용액을 진공(~10 mmHg)에서 건조하여 일정 중량으로 농축시켰다. 이 조작 과정에서 가열조의 온도는 최대 35℃로 유지하였다. 그 다음, 가바펜틴 염산염의 무수 잔사에 이소프로필아세테이트 245 ㎖를 첨가하고 혼합을 개시하였다. 25℃에서 30분간 혼합한 후에, 트리부틸아민 19.5 g을 30분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 계속 혼합하였다. 형성된 가바펜틴 베이스를 여과시켜 현탁액으로부터 분리하였다. 이소프로필아세테이트 23 ㎖ 및 메탄올 23 ㎖로 필터 케이크를 세척하여 미정제 가바펜틴을 제공하였다. 실시예 1B에서와 같이 재슬러리화 후에, 57.9% 수율 및 142 ppm의 음이온 함량으로 순수한 가바펜틴을 얻었다.
실시예 10
(실시예 1에서와 같은 중화 반응, 그러나 메탄올 중의 재슬러리화를 메탄올 중에서의 결정화로 대체함)
다음과 같은 원료를 사용하였다.
용해용 메탄올 180 ㎖
세척용 메탄올 2 x 12 ㎖
미정제 가바펜틴(단계 1A)을 25℃에서 메탄올 180 ㎖ 중에 현탁시켰다. 가바펜틴이 용해되면 현탁액을 혼합하면서 55℃로 가열하였다. 그 다음 용액을 1시간 동안 25℃로 서서히 냉각하였다. 25℃에서 용액을 50 ㎖ 부피로 농축하였다. 12시간 동안 25℃에서 현탁액을 교반하였다. 12시간 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 필터 케이크를 메탄올 12 ㎖로 2회 세척한 다음 진공에서 건조하여 순수한 가바펜틴(수율 72%)을 얻었다. 하기 가바펜틴의 Cl- 함량 및 pH 값을 얻었으며, 다음과 같이 표 2로 만들었다.
메탄올에서의 결정화를 위한 음이온 함량 및 pH 값
실시 Cl-(ppm) pH
A 4 6.94
B <5 7.2
C 150∼200 6.9
일부 염기성 제제는 순수한 가바펜틴의 pH를 더욱 양호하게 제어하기 위해서 첨가하였다. 첨가된 염기성 제제의 일부 예가 다음 실시예에 제공된다.
실시예 11
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
트리부틸아민 ~0.34 당량
미정제 가바펜틴을 25℃에서 메탄올 180 ㎖ 중에 현탁시켰다. 가바펜틴이 용해되면 현탁액을 혼합하면서 55℃로 가열하였다. 이 용액에 트리부틸아민을 첨가하고, 1시간 동안 25℃로 서서히 냉각하였다. 25℃에서 용액을 50 ㎖ 부피로 농축하였다. 12시간 동안 25℃에서 현탁액을 교반하였다. 12시간 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 필터 케이크를 메탄올 12 ㎖로 2회 세척한 다음 진공에서 건조하여 수율 81.4%, pH7.25 및 염소 음이온 함량 35 ppm의 순수한 가바펜틴을 얻었다.
이렇게 제조된 가바펜틴은 초기에 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하고, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에, 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 측정된다.
실시예 12
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
나트륨 메톡시드 ~0.001 당량
미정제 가바펜틴을 25℃에서 메탄올 180 ㎖ 중에 현탁시켰다. 가바펜틴이 용해되면 현탁액을 혼합하면서 55℃로 가열하였다. 이 용액에 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 1시간 동안 25℃로 서서히 냉각하였다. 25℃에서 용액을 50 ㎖ 부피로 농축하였다. 12시간 동안 25℃에서 현탁액을 교반하였다. 12시간 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 필터 케이크를 메탄올 12 ㎖로 2회 세척한 다음 진공에서 건조하여 수율 81.4%, pH7.08 및 Cl- 음이온 함량 20 ppm의 순수한 가바펜틴을 얻었다.
이렇게 제조된 가바펜틴은 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하고, 55℃ 및 50% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에 락탐의 양이 0.5 중량% 미만으로 남아있었다. 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에, 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 확인된다.
실시예 13
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
중탄산나트륨 ~0.05 당량
미정제 가바펜틴을 25℃에서 메탄올 180 ㎖ 중에 현탁시켰다. 가바펜틴이 용해되면 현탁액을 혼합하면서 55℃로 가열하였다. 이 용액에 중탄산나트륨을 첨가하고, 1시간 동안 25℃로 서서히 냉각하였다. 25℃에서 용액을 50 ㎖ 부피로 농축하였다. 12시간 동안 25℃에서 현탁액을 교반하였다. 12시간 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 필터 케이크를 메탄올 12 ㎖로 2회 세척한 다음 진공에서 건조하여 수율 72.4%, pH7.28 및 음이온(Cl-) 함량 20 ppm의 순수한 가바펜틴을 얻었다.
이렇게 제조된 가바펜틴은 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하고, 25℃ 및 50% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에, 락탐의 양이 0.5 중량% 미만으로 남아있었다. 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년간 보관한 후에, 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 확인된다.
실시예 14
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
테트라메틸암모늄히드록시드 ~0.002 당량
미정제 가바펜틴을 25℃에서 메탄올 180 ㎖ 중에 현탁시켰다. 가바펜틴이 용해되면 현탁액을 혼합하면서 55℃로 가열하였다. 이 용액에 테트라메틸암모늄히드록시드를 첨가하고, 1시간 동안 25℃로 서서히 냉각하였다. 25℃에서 용액을 50 ㎖ 부피로 농축하였다. 12시간 동안 25℃에서 현탁액을 교반하였다. 12시간 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 필터 케이크를 메탄올 12 ㎖로 2회 세척한 다음 진공에서 건조하여 수율 75.8%, pH7.03 및 음이온(Cl-) 함량 20 ppm의 순수한 가바펜틴을 얻었다.
이렇게 제조된 가바펜틴은 초기에 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하였다.
실시예 15
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
테트라부틸암모늄히드록시드 ~0.002 당량
미정제 가바펜틴을 25℃에서 메탄올 180 ㎖ 중에 현탁시켰다. 가바펜틴이 용해되면 현탁액을 혼합하면서 55℃로 가열하였다. 이 용액에 테트라부틸암모늄히드록시드를 첨가하고, 1시간 동안 25℃로 서서히 냉각하였다. 25℃에서 용액을 50 ㎖ 부피로 농축하였다. 12시간 동안 25℃에서 현탁액을 교반하였다. 12시간 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 필터 케이크를 메탄올 12 ㎖로 2회 세척한 다음 진공에서 건조하여 수율 77.6%, pH7.22 및 음이온(Cl-) 함량 20 ppm의 순수한 가바펜틴을 얻었다.
실시예 16
다음과 같은 원료를 사용하였다.
현탁용 메탄올 52.5 ㎖
세척용 메탄올 2 x 15 ㎖
4붕소화나트륨 ~0.05 당량
미정제 가바펜틴을 25℃에서 메탄올 180 ㎖ 중에 현탁시켰다. 가바펜틴이 용해되면 현탁액을 혼합하면서 55℃로 가열하였다. 이 용액에 4붕소화나트륨을 첨가하고, 1시간 동안 25℃로 서서히 냉각하였다. 25℃에서 용액을 50 ㎖ 부피로 농축하였다. 12시간 동안 25℃에서 현탁액을 교반하였다. 12시간 후에, 여과시켜 고체 가바펜틴을 현탁액으로부터 분리하였다. 필터 케이크를 메탄올 12 ㎖로 2회 세척한 다음 진공에서 건조하여 수율 75%, pH7.17 및 음이온(Cl-) 함량 10 ppm의 순수한 가바펜틴을 얻었다.
실시예 17
실시예 1에 따라 5∼40 ppm의 염화물 이온을 함유하고 pH 범위가 6.84∼7.04인 가바펜틴을 사용하여 하기의 가바펜틴 정제 제제를 제조한다. 다음과 같은 재료를 사용한다.
성분 양
가바펜틴 125 g
옥수수 전분 NF 200 g
셀룰로스, 미세결정질 46 g
스테로텍스 분말 HM 4 g
정제수 적량 또는 300 ㎖
옥수수 전분, 셀룰로스 및 가바펜틴을 혼합기에서 함께 배합하여 2∼4분간 혼합한다. 이 혼합물에 물을 첨가하고 1∼3분 더 혼합한다. 생성된 혼합물을 트레이에 살포하고 수분량 1∼2%가 얻어질 때까지 45∼55℃ 대류 오븐에서 건조한다. 그 다음 건조된 혼합물을 분쇄하고 다시 분쇄 혼합물에 첨가하여, 전체를 4∼5분간 추가로 혼합하였다. 적절한 펀치를 사용하여 전체 혼합물로부터 150 ㎎, 375 ㎎ 및 750 ㎎의 압축 정제를 형성한다.
제제는 0.5% 미만의 락탐을 함유하는 것으로 측정되며, 25℃ 및 60% 대기 습도에서 1년간 보관한 후에 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 측정된다.
실시예 18
실시예 2의 가바펜틴(염화물 이온 함량이 50 ppm이고 pH는 7.15임)을 사용하여 실시예 17에서와 같이 정제를 제형화한다. 단, 각 샘플에서 옥수수(corn) 전분 대신에 다음의 보조제 중 하나를 사용한다: 전호화분 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 실리카겔, 이산화티탄, 활석, 변형된 옥수수 전분 및 옥수수(maize) 전분.
생성된 가바펜틴 정제의 각 샘플은 초기에 해당 락탐 0.5 중량%, 염화물 음이온 50 ppm 이상 및 6.8 이상의 pH를 갖는 것으로 측정된다. 25℃ 및 60% 대기 습도에서 1년간 정제를 보관한 후, 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율은 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 확인된다.
실시예 19
염화물 이온이 7 ppm인 실시예 4의 가바펜틴을 정제 제형화에 사용한 것 외에는 실시예 18을 반복한다. 생성된 가바펜틴 정제의 각 샘플은 초기에 락탐 0.5 중량%, 염화물 음이온 약 7 ppm을 함유하는 것으로 측정된다. 정제를 25℃ 및 60% 대기 습도에서 1년간 보관한 뒤, 락탐 농도의 증가율은 0.2 중량%를 초과하지 않는 것으로 나타난다.
Augart 특허의 개시 내용과는 달리, 실시예 17∼19는 25℃ 및 60% 습도(또는 그 이상)에서 1년간 보관한 경우 무기산의 음이온이 20 ppm 이상의 양으로 존재하여도 가바펜틴의 안정성에 불리한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다. 또한, 실시예들은 6.8∼7.3의 범위, 바람직하게는 7.0∼7.2 범위의 pH를 갖는 가바펜틴이 25℃ 및 60% 습도에서 1년간 보관하여도 안정하다는 것을 보여준다. 또, 실시예들은 본 발명에 따라 제조된 가바펜틴 제제가 사용된 보조제의 종류와는 무관하게 동일하게 안정한 결과를 나타냄을 보여준다.
본 발명은 pH가 6.8∼7.3인 실질적으로 순수하고 안정한 가바펜틴을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 효과를 갖고있다.

Claims (5)

  1. 초기에 해당 락탐을 0.5 중량% 미만으로 함유하고 pH 범위가 6.8∼7.3이며, 25℃ 및 60% 습도에서 1년간 보관한 후 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율이 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 가바펜틴을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH가 7.0∼7.2 범위 내에 있는 것이 특징인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 1종 이상의 보조제를 더 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 보조제가 변형 옥수수 전분, 나트륨 크로스카르멜로스, 글리세롤 베헨산 에스테르, 메타크릴산 공중합체(A형 및 C형), 음이온 교환제, 이산화티탄, Aerosil 200 등의 실리카겔, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 나트륨 전분 글리콜레이트, 코폴리비돈, 옥수수 전분, 시클로덱스트린, 락토스, 활석과, 디메틸아미노메타크릴산 및 중성 메타크릴산 에스테르의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 약학 조성물.
  5. 0.5% 미만의 해당 락탐과 100 ppm 미만의 무기산 음이온을 포함하며, pH가 6.8 ∼7.3이고, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1년 후에 가바펜틴의 해당 락탐으로의 전환율이 가바펜틴의 0.2 중량%를 초과하지 않는 것인 가바펜틴.
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