SK302003A3 - Stable gabapentin having pH within a controlled range - Google Patents

Stable gabapentin having pH within a controlled range Download PDF

Info

Publication number
SK302003A3
SK302003A3 SK30-2003A SK302003A SK302003A3 SK 302003 A3 SK302003 A3 SK 302003A3 SK 302003 A SK302003 A SK 302003A SK 302003 A3 SK302003 A3 SK 302003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
gabapentin
suspension
methanol
lactam
weight
Prior art date
Application number
SK30-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Singer
Gideon Pilarski
Michael Pesachovich
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of SK302003A3 publication Critical patent/SK302003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/44—Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo gabapentínu a jeho derivátov v kombinácii s účinnými nosičmi. Najmä sa vynález týka stabilnej kompozície a spôsobu výroby čistého a stabilného gabapentínu, ktorého pH sa pohybuje v rozmedzí od 6,8 do 7,3.
Doterajší stav techniky
Gabapentín je obecného vzorca I:
kyselina
1- (aminometyl) -ľcyklohexánoctová
Gabapentín sa využíva pri liečbe mozgových ochorení, akými sú napr. epilepsia, poruchy vedomia, hypokinéza a kraniotraumy. Patent U.S. 4,024,175 (Satzinger, a kol.) popisuje gabapentín obecného vzorca (I) vykazujúci hypotermálnu a v niektorých prípadoch narkózu prehlbujúcu alebo sedatívne účinky, rovnako tak ako ochranný účinok proti kardozolovým kŕčom u zvierat. Konečne bol gabapentín nájdený
01-3618-02-Če ako veľmi účinný pri liečení geriatrických pacientov. Vzhľadom k takto rozsiahlemu využitiu sa ponúka potreba čistého a stabilného gabapentínu.
Patent U.S. 6,054,482 (Augart, a kol.) uvádza, že sa pri príprave a dlhodobom skladovaní gabapentínu vyskytuje celý rad problémov, pretože(i) počas prípravy vykazujú zlúčeniny bez zjavných príčin značné kvalitatívne zmeny a (ii) dlhodobým uskladnením aj velmi čistého gabapentínu dochádza so zvyšujúcou sa dobou uskladnenia k jeho rozdielnym stabilitám. Augart ďalej uvádza, že sa počas prípravy a skladovania gabapentínu vytvára toxický laktám obecného vzorca (II)
Podlá Augarta by mala byť vzhľadom k vyššej toxicite laktámu oproti gabapentínu jeho prítomnosť v gabapentínu znížená, ak nie je vylúčená. Aby sa zabránilo tvorbe laktámu a zaistila sa stabilita produktu, zdôrazňuje Augart dôležitosť toho, aby (i) východzí gabapentín obsahoval 0,5 % alebo menej príslušného laktámu, (ii) obsah aniónu minerálnej kyseliny v kompozícii nepresahoval 20 ppm a (iii) sa použilo špecificky zvolené adjuvans, ktoré nepriaznivo neovplyvňuje stabilitu gabapentínu.
Podlá Augarta nemajú na stabilitu gabapentínu výraznejší vplyv nasledujúce adjuvans (alebo vehikulá), ktoré boli teda
01-3618-02-Ce zaradené medzi adjuvans prijateľné pre použitie s gabapentinom:
hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrrolidón, crospovidón, poloxamér 407, poloxamér 188, škrobový glykolát sodný, kopolyvidón, kukuričný škrob, cyklodextrin, laktóza, mastenec a kopolyméry dimetylaminometakrylovej kyseliny a neutrálny ester kyseliny metakrylovej.
Naopak Augart uvádza, že nasledujúce adjuvans znižuje stabilitu gabapentinu a nemalo by byť preto používané: modifikovaný kukuričný škrob, sódiumkroskarmelóza, glycerolester kyseliny behenovej, kopolyméry kyseliny metakrylovej (typ A a C}, aniónové meniče, oxid titaničitý a silikagély, napr. Aerosil 200.
Ako kompozície, tak spôsob jej prípravy popísanej Augartom sú z priemyslového hladiska nepraktické a nie sú z technického hladiska nutné. Bolo zistené, že Augartova požiadavka na to, aby obsah aniónu minerálnej kyseliny nepresahoval hodnotu 20 ppm, je nesprávny. Gabapentín a farmaceutické kompozície obsahujúce gabapentín môžu byť pripravené a skladované tak, že počiatočný obsah laktámu nepresahuje 0,5 % a po roku skladovania pri teplote 25°C a 60% atmosférickej vlhkosti nepredstavuje konverzia gabapentinu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gapentínu. Inými slovami, bolo zistené, že gabapentín a farmaceutické kompozície obsahujúce gabapentín sú stabilné, a to aj vtedy, keď nespĺňajú Augartove požiadavky (ii) a (iii).
Špecifická minerálna kyselina popísaná Augertom je kyselina chlorovodíková (stĺpec 3, riadky 61-63; stĺpec 5, riadky 24-29; príklady 1 a 2). Konkrétne je uvedené:
01-3618-02-Ce
Účinné látky obecného vzorca (I) /vrátane gabapentínu/ musia byť pripravené ako vysoko prečistené, nederivatizované voľné aminokyseliny, napr. z príslušného hydrochdoridu iónovou výmenou. Podiel zvyšných hydrochloridových prímesi by preto nemal prekročiť hodnotu 20 ppm.
(stĺpec 5, riadky 24-29).
Vzhľadom k vyššej molekulovej hmotnosti gabapentínu odpovedá 20 ppm gabapentín hydrochloridu zhruba 3 ppm chloridového aniónu.
Augartove patentové nároky vyžadujú gabapentín s menej ako 20 ppm aniónu minerálnej kyseliny napr. chloridu.
Popis vynálezu
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície, obsahujúcej farmaceutický účinné množstvo gabapentínu, ktorého hodnota pH sa pohybuje v rozmedzí od 6,8 do 7,3, a ktorá spočiatku obsahuje menej ako 0,5% príslušného laktámu a u ktorej po jednom roku skladovania pri teplote 25°C a 60% atmosférickej vlhkosti nepresahuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy stabilnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej gabapentín, ktorej pH sa pohybuje v rozmedzí od 6,8 do 7,3, výhodnejšie , od 7,0 do 7,2, ktorá spočiatku obsahuje menej ako 0,5% príslušného laktámu u ktorej po jednom roku skladovania pri teplote 25°C a 60% atmosférickej vlhkosti nepresahuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
01-3618-02-Ce
Príklad uskutočnenia vynálezu
Vynález bude v nasledujúcej časti popisu bližšie popísaný pomocou príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Ako bude patrné z príkladov 1-16, môže byť gabapentín pripravený z hydrochloridovej (gabapentínhydrochlorid) , a to v soli gabapentínu prečistenej forme gabapentínu, ktorého pH sa pohybuje v rozmedzí od 6,8 do 7,3, výhodnejšie od 7,0 do 7,2. Gabapentínový prípravok môže zároveň v kompozícii obsahovať viacej ako 20 ppm chloridového aniónu.
Príklady uskutočnenia vynálezu 17-19 popisujú gabapentínové prípravky, ktoré obsahujú rozdielne množstvá chloridových aniónov, z ktorých niektoré presahujú 20 ppm, iné veru nie, pričom všetky tieto prípravky spočiatku obsahujú menej ako 0,5% laktámu. Po jednom roku skladovania pri teplote 25°C a 60% vlhkosti nepredstavuje u uvedených prípravkov konverzia gabapentínu na príslušný laktám hodnotu 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Bežne známe adjuvans (označované tiež ako vehikulá), ktoré môžu byť použité v gabapentínových prípravkoch podlá vynálezu, zahrnujú napríklad modifikovaný kukuričný škrob, sódiumkroskarmelózu, oxid titaničitý a silikagély, ako napr. Aerosil 200. Môžu byť taktiež použité hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrrolidón, crospovidon, poloxamér 407, poloxamér 188, glykolát sodný, . copolyvidón, kukuričný škrob, cyklodextrín, laktóza, mastenec, kopolyméry kyseliny dimetylaminometakrylovej a ester neutrálnej kyseliny metakrylovej. Tento súhrn nie je úplný, môžu byť taktiež
01-3618-02-Ce použité iné známe adjuvans obdobných vlastnosti, ani by sa tým nijako obmedzil rozsah vynálezu.
V nižšie uvedených príkladoch je koncentrácia chloridových aniónov meraná bežne známym postupom, ako napríklad titráciou s dusičnanom strieborným, pH elektródou alebo chromátograficky.
Príklad 1
Boli použité nasledujúce suroviny:
gabapentínhydrochlorid 18,2g izopropanol pre rozpustenie 160 ml aktívne uhlie SX1 1,1 g etylacetát 268 ml tributylamín 19,5 g metanol na premývanie 23 ml
A) Príprava surového gabapentínu
Gabapentínhydrochlorid sa za stáleho miešania pri teplote 25°C rozpustí v 130 ml suchého izopropanolu. Potom sa pridá 1,1 g aktívneho uhlia a suspenzia sa zohreje na teplotu 40°C, pričom sa táto teplota udržuje po dobu 2 hodín. Pri teplote 40°C sa suspenzia prefiltruje a filtračný koláč sa dvakrát premyje 15 ml izopropanolu. Odtekajúci filtrát sa pridá k už oddelenému roztoku gabapentínhydrochloridu v izopropanole. Roztok sa vákuovo zahustí do sucha na konštantnú hmotnosť. Teplota topného kúpela sa v priebehu tejto operácie udržuje na hodnote (maximálne) 35 °C. Potom sa k suchému zvyšku
01-3618-02-Ce gabapentínhydrochloridu pridá 245 ml etylacetátu a roztok sa premieša. Po polhodine miešania sa pri teplote 25°C po dobu 30 minút pridáva 19,5 g tributylamínu. Miešanie pokračuje pri uvedenej teplote ďalšie 2 hodiny.
Gabapentinová báza, ktorá sa vytvára v priebehu tejto operácie, sa od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa premyje 23 ml etylacetátu a 23 ml metanolu za vzniku surového gabapentinu.
B) Prečistenie gabapentinu
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol pre suspenziu 52,5 ml metanol na premývanie 2x15 ml
Vlhký surový gabapentin, pripravený v stupni A, sa po dobu 14 hodin za stáleho miešania suspenduje v 52,5 ml metanolu pri teplote približne 25°C. Potom sa pevný gabapentin od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa dvakrát premyje 15 ml metanolu a potom vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentinu, a výťažok robí 72%.
Boli získané nasledujúce dáta vzťahujúce sa k obsahu chloridového aniónu v gabapentíne pripravenom vyššie uvedeným postupom:
Tabulka 1
Obsah aniónu a hodnoty pH po opätovnej suspenzii v metanole
01-3618-02-Ce
Skúška Cl~ pH
A 4 6, 94
B 20 7,01
C < 5 7, 04
D 40 6,97
E 35 6, 92
F 15 6, 84
Gabapentín prečistený týmito postupmi obsahuje v porovnaní so štandardom menej ako 0,5 % laktámu, merané vysokorýchlostnou kvapalinovou chromatografiou. Po jednom roku skladovania pri teplote 25°C a 60% relatívnej vlhkosti nepresahuje konverzia gabapentínu na jeho príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Pre presnejšiu reguláciu pH čistého gabapentínu boli pridané niektoré zásadité činidlá. Príklady takých činidiel sú uvedené v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 2
Boli použité nasledujúce suroviny
Metanol na suspenziu 52,5 ml etanol na premývanie 2 x 15 ml tributylamín ~ 0,3 ekv.
Vlhký surový gabapentín (ako v príklade IA) sa po dobu 14 hodín pri teplote 25°C suspenduje za stáleho miešania v 52,5 ml metanolu. K suspenzii sa pridá tributylamín. Po 14 hodinách miešania sa pevný gabapentín filtračné oddelí od suspenzie.
01-3618-02-Ce
Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 15 ml metanolu a potom vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu pri výťažku 87 %, hodnote pH 7,15 a obsahu chloridových aniónov 50 ppm. Takto pripravený gabapentín pôvodne obsahoval menej ako 0,5 % hmotnosti laktámu. Po roku uskladnenia pri teplote 25°C a relatívnej vlhkosti 60 % nepresahuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Príklad 3
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol na suspenziu 52,5 ml metanol na premývanie 2 x 15 ml metoxid sodný ~ 0,001 ekv.
Vlhký surový gabapentín (ako v príklade 1, stupeň A ) sa po dobu 14 hodín suspenduje v 52,5 ml metanolu a udržuje pri teplote 25°C. K suspenzii sa pridá metoxid sodný. Po 14 hodinách miešania sa pevný gabapentín od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 15 ml metanolu a potom vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu. Výťažok robí 85 %, hodnota pH je 6,8 a obsah chloridových aniónov je 50 ppm. Takto pripravený gabapentín obsahuje menej ako 0,5 °% hmotnosti laktámu. Po roku skladovania pri teplote 25°C a 60% relatívnej vlhkosti nepresahuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Rozpúšťadlá a gabapentínová báza použité v príklade 1A nie sú špecifické. Čistý gabapentín sa v príkladoch 4-9 vždy pripraví postupom uvedeným v príklade IB a výsledky (obsah chloridových aniónov a výťažok) sa vzťahujú k čistému gabapentínu.
01-3618-02-Če
Príklad 4
Boli použité nasledujúce suroviny:
gabapentínhydrochlorid (100 °%) izopropanol ako rozpúšťadlo aktívne uhlie SX1 tributylamín metanol na premývanie
18,2 g 160 ml
1,1 g
19, 5 g 23 ml
V tomto príklade sa gabapentínhydrochlorid rozpustí v 130 ml suchého izopropanolu pri teplote 25°C. Potom sa pridá 1,1 g aktívneho uhlia. Suspenzia sa potom zohreje na 40°C a pri tejto teplote sa udržuje po dobu 2 hodín. Suspenzia sa prefiltruje pri 40°C a filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 15 ml izopropanolu.
Odtekajúci filtrát sa pridá k už oddelenému roztoku gabapentínhydrochloridu v izopropanole. Po polhodine miešania pri teplote 25°C sa po dobu 30 minút pridáva 19,5 g tributylamínu a miešanie pokračuje ďalšie 2 hodiny pri uvedenej teplote. Vzniklá gabapentínová báza sa od suspenzie filtračné oddelí a premyje 23 ml metanolu za vzniku surového gabapentínu. Po opätovnej suspenzii, ako v príklade 1B, sa získa čistý gabapentín pri výťažku 58,8 % a obsahu chlóridových aniónov 7 ppm.
Takto pripravený gabapentín pôvodne obsahovať menej ako 0,5 % hmotnosti laktámu. Po roku uskladnenia pri teplote 25°C a relatívnej vlhkosti 60 % nepresahuje konverzia gabapentínu na jeho príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
01-3618-02-Ce
Príklad 5
Boli použité nasledujúce suroviny:
gabapentínhydrochlorid (100 %) izopropanol ako rozpúšťadlo aktívne uhlie SX1 etylacetát trihexylamín metanol na premývanie
18,2 g 160 ml
1,1 g 268 ml
28,3 g 23 ml
Gabapentínhydrochlorid sa pri teplote 25°C za stáleho miešania rozpustí v 130 ml suchého izopropanolu. Potom sa pridá 1,1 g aktívneho uhlia, suspenzia sa zohreje na 40°C a pri tejto teplote sa udržuje po dobu 2 hodín. Pri teplote 40°C sa suspenzia pŕefiltruje a filtračný koláč dvakrát premyje 15 ml izopropanolu. Odtekajúci filtrát sa pridá k už oddelenému roztoku gabapentínhydrochloridu v izopropanole. Roztok sa vákuovo zahustí do sucha na konštantnú hmotnosť (približne 10 mm Hg) . Teplota topného kúpela sa v priebehu tejto operácie udržuje maximálne na hodnote 35°C. Potom sa k suchému zvyšku gabapentínhydrochloridu pridá 245 ml etylacetátu a začne sa premiešavať. Po polhodine miešania pri teplote 25°C sa po dobu 30 minút pridáva 28,3 g trihexylamínu. Miešanie pokračuje pri uvedenej teplote ďalšie dve hodiny. Vzniklá gabapentínová báza sa od suspenzie filtračné oddelí. Filtrační koláč sa premyje 23 ml etylacetátu a 23 ml metanolu za vzniku surového gabapentínu. Po opätovnej suspenzii, ako v príklade IB, sa získa čistý gabapentín pri výťažku 75 % a obsahu chloridových aniónov 213 ppm.
01-3618-02-Če
Príklad 6
Boli použité nasledujúce suroviny:
gabapentínhydrochlorid (100 %) 18,2 g
izopropanol ako rozpúšťadlo 160 ml
aktívne uhlie SX1 1,1 g
etylacetát 268 ml
tripropylamín 15 g
metanol na premývanie 23 ml
Gabapentínhydrochlorid sa pri teplote 25°C za stáleho miešania rozpustí v 130 ml suchého izopropanolu. Potom sa pridá 1,1 g aktívneho uhlia, suspenzia sa zohreje na 40°C a pri tejto teplote sa udržuje po dobu 2 hodín. Pri teplote 40°C sa suspenzia prefiltruje a filtračný koláč dvakrát premyje 15 ml izopropanolu. Odtekajúci filtrát sa pridá k už oddelenému roztoku gabapentínhydrochloridu v izopropanole. Roztok sa vákuovo zahustí do sucha na konštantnú hmotnosť (približne 10 mm Hg) . Teplota topného kúpeľa sa v priebehu tejto operácie udržuje maximálne na hodnote 35°C. Potom sa k suchému zvyšku gabapentínhydrochloridu pridá 245 ml etylacetátu a začne sa premiešavať. Po polhodine miešania, pri teplote 25°C sa po dobu 30 minút pridáva 15 g tripropylamínu. Miešanie pokračuje pri uvedenej teplote ďalšie dve hodiny. Vzniklá gabapentínová báza sa od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa premyje 23 ml etylacetátu a 23 ml metanolu za vzniku surového gabapentínu. Po opätovnej suspenzii, ako v príklade 1B, sa získa čistý gabapentín pri výťažku 68,0 % a obsahu chloridových aniónov 142 ppm.
01-3618-02-Če
Príklad. 7
Boli použité nasledujúce suroviny:
gabapentínhydrochlorid (100 %) izopropanol ako rozpúšťadlo aktívne uhlie SX1 acetonitril tributylamín metanol na premývanie
18,2 g 160 ml
1,1 g 268 ml
19,5 g 23 ml
Gabapentínhydrochlorid sa pri teplote 25°C za stáleho miešania rozpustí v 130 ml suchého izopropanolu. Potom sa pridá 1,1 g aktívneho uhlia, suspenzia sa zahreje na 40°C a pri tejto teplote sa udržuje po dobu 2 hodín. Pri teplote 40°C sa suspenzia prefiltruje a filtračný koláč dvakrát premyje 15 ml izopropanolu. Odtekajúci filtrát sa pridá k už oddelenému roztoku gabapentínhydrochloridu v izopropanole. Roztok sa vákuovo zahustí do sucha na konštantnú hmotnosť (približne 10 mm Hg ) . Teplota topného kúpeľa sa v priebehu tejto operácie udržuje maximálne na hodnote 35°C. Potom sa k suchému zvyšku gabapentínhydrochloridu pridá 245 ml acetonitrilu a zmes sa začne premiešavať. Po polhodine miešania pri teplote 25°C sa po dobu 30 minút pridáva 19,5 g tributylamínu. Miešanie pokračuje pri uvedenej teplote ďalšie dve hodiny. Vznikiá gabapentínová báza sa od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa premyje 23 ml acetonitrilu a 23 ml metanolu za vzniku surového gabapentínu. Po opätovnej suspenzii, ako v príklade 1B, sa získa čistý gabapentín pri výťažku 67,8 % a obsahu chlóridových aniónov 142 ppm.
01-3618-02-Če
Príklad 8
Boli použité nasledujúce suroviny:
gabapentinhydrochlorid (100 %) izopropanol ako rozpúšťadlo aktivne uhlie SX1 dimetylkarbonát tributylamin metanol na premývanie
18,2 g 160 ml
1,1 g 268 ml
19,5 g 23 ml
Gabapentinhydrochlorid sa pri teplote 25°C za stáleho miešania rozpusti v 130 ml suchého izopropanolu. Potom sa pridá 1,1 g aktívneho uhlia, suspenzia sa zohreje na, 40°C a pri tejto teplote sa udržuje po dobu 2 hodin. Pri teplote 40°C sa suspenzia prefiltruje a filtračný koláč dvakrát premyje 15 ml izopropanolu. Odtekajúci filtrát sa pridá k už oddelenému roztoku gabapentinhydrochloridu v izopropanole. Roztok sa vákuovo zahusti do sucha na konštantnú hmotnosť (približne 10 mm Hg ) . Teplota topného kúpela sa v priebehu tejto operácie udržuje maximálne na hodnote 35°C. Potom sa k suchému zvyšku gabapentinhydrochloridu pridá 245 ml dimetylkarbonátu a zmes sa začne premiešavať. Po polhodine miešania pri teplote 25°C sa po dobu 30 minút pridáva 19,5 g tributylaminu. Miešanie pokračuje pri uvedenej teplote ďalšie dve hodiny. Vzniklá gabapentinová báza sa od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa premyje 23 ml dimetylkarbonátu a 23 ml metanolu za vzniku surového gabapentínu. Po opätovnej suspenzii, ako v príklade 1B, sa získa čistý gabapentín pri výťažku 57,9 % a obsahu chloridových aniónov 142 ppm.
01-3618-02-Ce
Príklad 9
Boli použité nasledujúce suroviny:
gabapentínhydrochlorid ( 100 %) izopropanol ako rozpúšťadlo aktívne uhlie SX1 i zopropylacetát tributylamín metanol na premývanie
18,2 g 160 ml l,lg 268 ml
19, 5 g 23 ml
Gabapentínhydrochlorid sa pri teplote 25°C za stáleho miešania rozpustí v 130 ml suchého izopropanolu. Potom sa pridá 1,1 g aktívneho uhlia, suspenzia sa zohreje na 40°C a pri tejto teplote sa udržuje po dobu 2 hodín. Pri teplote 40°C sa suspenzia prefiltruje a filtračný koláč dvakrát premyje 15 ml izopropanolu. Odtekajúci filtrát sa pridá k už oddelenému roztoku gabapentínhydrochloridu v izopropanole. Roztok sa vákuovo zahustí do sucha na konštantnú hmotnosť (približne 10 mm Hg) . Teplota topného kúpela sa v priebehu tejto operácie udržuje maximálne na hodnote 35°C. Potom sa k suchému zvyšku gabapentínhydrochloridu pridá 245 ml izopropylacetátu a zmes sa začne premiešavať. Po polhodine miešania pri teplote 25°C sa po dobu 30 minút pridáva 19,5 g tributylamínu. Miešanie pokračuje pri uvedenej teplote ďalšie dve hodiny. Vzniklá gabapentínová báza sa od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa premyje 23 ml izopropylacetátu a 23 ml metanolu za vzniku surového gabapentínu. Po opätovnej suspenzii, ako v príklade 1B, sa získa čistý gabapentín pri výťažku 57,9 % a obsahu chloridových aniónov 142 ppm.
01-3618-02-Če
Príklad 10 (Neutralizačná reakcia ako v príklade 1. Opätovná suspenzia v metanole je však nahradená kryštalizáciou v metanole.)
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol ako rozpúšťadlo 180 ml metanol na premývanie 2 x 12 ml
Surový gabapentín (príklad IA) sa pri teplote 25 °C suspenduje v 180 ml metanolu. Suspenzia sa za stáleho miešania zohrieva na teplotu 55°C, kedy sa gabapentín rozpustí. Roztok sa potom po dobu jednej hodiny pomaly ochladzuje na teplotu 25°C. Pri teplote 25°C sa roztok zahustí na objem 50 ml. Pri teplote 25°C sa suspenzia mieša po dobu 12 hodín. Po 12 hodinách sa pevný gabapentín od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 12 ml metanolu a následne vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu (výťažok: 72 %). Boli získané nasledujúce hodnoty obsahu chloridových aniónov a pH:
Tabulka 2
Obsah aniónov a hodnoty pH pre kryštalizáciu v metanole
Skúška Cľ (ppm) pH
A 4 6, 94
B < 5 7,2
C 150-200 6, 9
Pre presnejšiu reguláciu pH čistého gabapentínu sa pridávajú niektoré bázické činidlá. Príklady takých činidiel sú uvedené v nasledujúcich príkladoch.
01-3618-02-Ce
Príklad 11
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol pre suspenziu metanol na premývanie tributylamín
52,5 ml x 15 ml ~ 0,34 ekv.
Surový gabapentín sa pri teplote 25°C suspenduje v 180 ml metanolu. Suspenzia sa za stáleho miešania zohrieva na teplotu 55°C, kedy sa gabapentín rozpustí. K roztoku sa pridá tributylamín a roztok sa potom po dobu jednej hodiny pomaly ochladzuje na teplotu 25°C. Pri teplote 25°C sa roztok zahustí na objem 50 ml. Pri teplote 25°C sa suspenzia mieša po dobu 12 hodín. Po 12 hodinách sa pevný gabapentín od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 12 ml metanolu a následne vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu s výťažkom 81,4 %. pH robí 7,25 a obsah chlóridových aniónov je 35 ppm.
Takto pripravený gabapentín pôvodne obsahoval menej ako 0,5 % hmotnosti laktámu a po roku skladovania pri teplote 25°C a relatívnej vlhkosti 60 % neprevyšuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Príklad 12
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol pre suspenziu metanol na premývanie metoxid sodný
52,5 ml 2 x 15 ml ~ 0,001 ekv.
01-3618-02-Če
Surový gabapentín sa pri teplote 25°C suspenduje v 180 ml metanolu. Suspenzia sa za stáleho miešanie zohrieva na teplotu 55°C, kedy sa gabapentín rozpustí. K roztoku sa pridá metoxid sodný a roztok sa potom po dobu jednej hodiny pomaly ochladzuje na teplotu 25°C. Pri teplote 25°C sa roztok zahustí na objem 50 ml. Pri teplote 25°C sa suspenzia mieša po dobu 12 hodín. Po 12 hodinách sa pevný gabapentín od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 12 ml metanolu a následne vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu s výťažkom 81,4 %. pH robí 7,08 a obsah chloridových aniónov je 20 ppm.
Takto pripravený gabapentín pôvodne obsahoval menej ako 0,5 % hmotnosti laktámu a po roku skladovanie pri teplote 55°C a relatívnej vlhkosti 50 % zostáva obsah laktámu nižší ako 0,5 % hmotnosti. Po roku skladovanie pri teplote 25°C a relatívnej vlhkosti 60 % neprevyšuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Príklad 13
Boli použité nasledujúce látky:
metanol pre suspenziu 52,5 ml metanol na premývanie 2 x 15 ml uhličitan sodný ~ 0,05 ekv.
Surový gabapentín sa pri teplote 25°C suspenduje v 180 ml metanolu. Suspenzia sa za stáleho miešania zohrieva na teplotu 55°C, kedy sa gabapentín rozpustí. K roztoku sa pridá uhličitan sodný a roztok sa potom po dobu jednej hodiny pomaly ochladzuje na teplotu 25°C. Pri teplote 25°C sa roztok zahustí
01-3618-02-Ce na objem 50 ml. Pri teplote 25°c sa suspenzia mieša po dobu 12 hodín. Po 12 hodinách sa pevný gabapentín od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 12 ml metanolu a následné vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu s výťažkom 72,4 %. pH robí 7,28 a obsah chlóridových aniónov je 20 ppm.
Takto pripravený gabapentín pôvodne obsahoval menej ako 0,5 % hmotnosti laktámu a po roku skladovania pri teplote 25°C a relatívnej vlhkosti 50 % zostáva množstvo laktámu nižší ako 0,5 % hmotnosti. Po roku skladovania pri teplote 25°C a relatívnej vlhkosti 60 % neprevyšuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
Príklad 14
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol pre suspenziu 52,5 ml metanol na premývanie 2 x 15 ml tetrametylammóniumhydroxid -* 0, 002 ekv.
Surový gabapentín sa pri teplote 25°C suspenduje v 180 ml metanolu. Suspenzia sa za stáleho miešania zohrieva na teplotu 55 °C, kedy sa gabapentín rozpustí. K roztoku sa pridá tetrametylammóniumhydroxid a roztok sa potom po dobu jednej hodiny pomaly ochladzuje na teplotu 25°C. Pri teplote 25°C sa roztok zahustí na objem 50 ml. Pri teplote 25°C sa suspenzia mieša po dobu 12 hodín. Po 12 hodinách sa pevný gabapentín od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 12 ml metanolu a následne vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu s výťažkom 75,8 %. pH robí 7,03 a obsah chlóridových aniónov je 20 ppm.
01-3618-02-Če
Takto pripravený gabapentín pôvodne obsahoval menej ako 0,5 % hmotnosti laktámu.
Príklad 15
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol pre suspenziu metanol na premývanie tetrabutylammóniumhydroxid
52,5 ml 2 x 15 ml ~ 0,002 ekv.
Surový gabapentín sa pri teplote 25°C suspenduje v 180 ml metanolu. Suspenzia sa za stáleho miešania zohrieva na teplotu 55°C, kedy sa gabapentín rozpustí. K roztoku sa pridá tetrabutylammóniumhydroxid a roztok sa potom po dobu jednej hodiny pomaly ochladzuje na teplotu 25°C. Pri teplote 25°C sa roztok zahustí na objem 50 ml. Pri teplote 25°C sa suspenzia mieša po dobu 12 hodín. Po 12 hodinách sa pevný gabapentín od suspenzie titračne oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 12 ml metanolu a následne vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu s výťažkom 77,6 % pH robí 7,22 a obsah chloridových aniónov 20 ppm.
Príklad 16
Boli použité nasledujúce suroviny:
metanol pre suspenziu metanol na premývanie tetraboritan sodný
52,5 ml 2 x 15 ml - 0,05 ekv.
01-3618-02-Če
Surový gabapentín sa pri teplote 25°C suspenduje v 180 ml metanolu. Suspenzia sa za stáleho miešania zohrieva na teplotu 55°C, kedy sa gabapentín rozpustí. K roztoku sa pridá tetraboritan sodný a roztok sa potom po dobu jednej hodiny pomaly ochladzuje na teplotu 25°C. Pri teplote 25°C sa roztok zahustí na objem 50 ml. Pri teplote 25°C sa suspenzia mieša po dobu 12 hodín. Po 12 hodinách sa pevný gabapentín od suspenzie filtračné oddelí. Filtračný koláč sa potom dvakrát premyje 12 ml metanolu a následne vákuovo vysuší za vzniku čistého gabapentínu s výťažkom 75 %. pH činí 7,17 a obsah chloridových aniónov je 10 ppm.
Príklad 17
Nasledujúci gabapentinový prípravok v tabletovej forme sa pripraví za použitia gabapentínu, ktorého obsah chloridového aniónu je v rozmedzí od 5 do 40 ppm a ktorého pH je v rozmedzí od 6,84 do 7,04 podía príkladu 1.
Sú použité nasledujúce látky:
látka gabapentín obilný škrob NF celulóza, Microcrystalline práškový Sterotex HM prečistená voda množstvo 125 g 200 g g 4g
q.s. alebo 300 ml
Do miešača sa prevedie obilný škrob, celulóza a gabapentín a zmes sa mieša po dobu 2-4 minút. Ku zmesi sa pridá voda, načo sa zmes mieša 1-3 minúty. Vzniklá zmes sa rozotrie na misky a pri teplote 45-55°C sa suší v konvekčnej sušiarni,
01-3618-02-Če dokiaľ sa nedosiahne vlhkosti 1-2 %. Vysušená zmes sa potom rozdrví a mieša po dobu ďalších 4-5 minút. Za použitia príslušného lisovača sa zo zmesi lisujú tablety o hmotnosti 150 mg, 375 mg a 750 mg. Prípravok pôvodne obsahoval menej ako 0,5 % laktámu a po jednom roku skladovania pri teplote 25°C a atmosférickej vlhkosti 60 % neprevyšuje konverziu gabapentinu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentinu.
Príklad 18
Gabapentín (príklad 2, obsah chloridových aniónov 50 ppm a pH 7,15) sa použije k výrobe tabliet ako v príklade 17. Obilný škrob je však nahradený jedným z nasledujúcich adjuvans: predželatínovaný škrob, sódiumkroskarmelóza, silikagél, oxid titaničitý, mastenec, modifikovaný kukuričný škrob a kukuričný škrob.
Vzniklé gabapentínové tablety vždy pôvodne obsahovali 0,5 % hmotnosti príslušného laktámu, viacej ako 50 ppm chloridových aniónov a ich pH bolo vyššie ako 6,8. Tablety sa uskladnia na dobu jedného roku pri teplote 25°C a atmosférické vlhkosti 60 %, pričom konverzia gabapentinu na príslušný laktám neprevyšuje 0,2 % hmotnosti gabapentinu.
Príklad 19
Opakuje sa obdobný postup ako v príklade 18, ale pre výrobu tabliet sa použije gabapentín z príkladu 4, u ktorého je obsah chloridových aniónov 7 ppm. Vzniklé gabapentínové tablety pôvodne obsahovali 0,5 % laktámu a približne 7 ppm chloridových aniónov. Tablety sa uskladnia pri teplote 25°C a
01-3618-02-Ce relatívnej vlhkosti 60 %, pričom zvýšenie koncentrácie laktámu neprevyšuje 0,2 % hmotnosti.
Príklady 17-19 dokazujú, že na rozdiel od Augartových poznatkov prítomnosť aniónov minerálnej kyseliny v množstve väčšom ako 20 ppm neovplyvňuje nepriaznivo stabilitu gabapentínu v prípade, že je po dobu jedného roku skladovaný pri teplote 25°C a vlhkosti 60 % (alebo vyššej). Okrem toho z uvedených príkladov vyplýva, že je gabapentín, ktorého pH sa pohybuje v rozmedzí od 6,8 do 7,3, výhodnejšie od 7,0 do 7,2, pri skladovaní po dobu jedného roku pri teplote 25°C a vlhkosti 60% stabilný. Uvedené príklady konečne dokazujú, že gabapentínové prípravky podía vynálezu vykazujú zhodnú stabilitu bez ohladu na použitom adjuvans.
01-3618-02-Ce

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia vyznačená tým, že obsahuje gabapentín spočiatku obsahujúci menej ako 0,5 % hmotnosti príslušného laktámu, že sa hodnota jej pH pohybuje v rozmedzí od 6,8 do 7,3 a že po jednoročnom uskladnení pri teplote 25°C a 60% vlhkosti nepresahuje konverzia gabapentínu na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podlá patentového nároku 1 vyzná č e n á tým, že hodnota pH je v rozmedzí od 7,0 do 7,2.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podlá patentového nároku 1 vyzná č e n á tým, že ďalej obsahuje aspoň jedno adjuvans.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podlá patentového nároku 3 vyzná č e n á tým, že uvedené adjuvans je zvolené z množiny obsahujúcej modifikovaný kukuričný škrob, sódiumkroskarmelózu, glycerolester kyseliny behenovej, kopolyméry kyseliny metakrylovej (typ A a C), aniónové meniče, oxid titaničitý, silikagély, napr. Aerosil 200, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrrolidón, crospovidon, poloxamér 407, poloxamér 188, škrobový glykolát sodný, kopolyvidón, kukuričný škrob, cyklodexterín, laktózu, mastenec, kopolyméry kyseliny dimetylaminometakrylovej a neutrálny ester kyseliny metakrylovej.
  5. 5. Gabapentín vyznačený tým, že obsahuje menej ako 0,5 % príslušného laktámu a menej ako 100 ppm aniónu minerálnej kyseliny, že má pH v rozmedzí od 6,8 do 7,3 a u ktorého po
    01-3618-02-Ce jednoročnom uskladnení pri teplote 25°C a relatívnej vlhkosti 60 % nepredstavuje konverzia na príslušný laktám 0,2 % hmotnosti gabapentínu.
SK30-2003A 2000-06-16 2001-06-15 Stable gabapentin having pH within a controlled range SK302003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21196600P 2000-06-16 2000-06-16
PCT/US2001/019427 WO2001097782A1 (en) 2000-06-16 2001-06-15 Stable gabapentin having ph within a controlled range

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK302003A3 true SK302003A3 (en) 2003-07-01

Family

ID=22788986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK30-2003A SK302003A3 (en) 2000-06-16 2001-06-15 Stable gabapentin having pH within a controlled range

Country Status (18)

Country Link
US (4) US20020045662A1 (sk)
EP (1) EP1294364A4 (sk)
JP (1) JP2003535885A (sk)
KR (2) KR100667721B1 (sk)
CN (1) CN1447684A (sk)
AU (2) AU2001266992B8 (sk)
CA (1) CA2411787C (sk)
CZ (1) CZ200339A3 (sk)
HR (1) HRP20030002A2 (sk)
HU (1) HUP0301919A3 (sk)
IL (1) IL153441A0 (sk)
IS (1) IS6654A (sk)
NZ (1) NZ523546A (sk)
PL (1) PL363155A1 (sk)
SK (1) SK302003A3 (sk)
WO (1) WO2001097782A1 (sk)
YU (1) YU95302A (sk)
ZA (1) ZA200210144B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056951B2 (en) * 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
WO2003089403A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing gabapentin
JP2006511624A (ja) * 2002-12-20 2006-04-06 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を使用する無痛性膀胱障害を処置するための方法
JP2006520799A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 平滑筋調節因子およびα２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子を用いた、下部尿路障害を処置するための方法
WO2005046566A2 (en) * 2003-08-04 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable gabapentin containing composition
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
WO2005117526A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the purification of gabapentin
WO2006052254A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US20080103334A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-01 Ipca Laboratories Ltd Process For Synthesis Of Gabapentin
EP2007710A1 (en) * 2007-02-28 2008-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin by liquid-liquid extraction

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2611690A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
US4960931A (en) * 1988-05-02 1990-10-02 Warner-Lambert Company Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same
US5319135A (en) * 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928184A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
MY106864A (en) * 1989-08-25 1995-08-30 Warner Lambert Co Improved process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds.
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
DE3928182A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
US5136091A (en) * 1989-11-16 1992-08-04 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid
FI905584A (fi) * 1989-11-16 1991-05-17 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra.
US5149870A (en) * 1989-11-16 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5510381A (en) * 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
IL119890A (en) * 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
AU9318398A (en) * 1997-10-07 1999-04-27 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
CN100337687C (zh) * 1998-05-15 2007-09-19 沃尼尔·朗伯公司 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
SI1077692T1 (en) * 1998-05-15 2004-10-31 Warner-Lambert Company Llc Amino acid stabilized gabapentin and pregabalin preparations and process for preparing the same
FR2781793B1 (fr) * 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
HU225502B1 (en) * 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
ES2164527B1 (es) * 1999-04-26 2003-04-01 Medichen S A Procedimiento de obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
US6294198B1 (en) * 1999-08-24 2001-09-25 Purepac Pharmaceutical Co. Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
PT1289364E (pt) * 2000-06-16 2004-04-30 Teva Pharma Gabapentina estavel contendo mais do que 20 ppm de iao cloreto

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301919A3 (en) 2006-01-30
US20020045662A1 (en) 2002-04-18
JP2003535885A (ja) 2003-12-02
AU2001266992B2 (en) 2005-08-04
US20030055109A1 (en) 2003-03-20
CA2411787A1 (en) 2001-12-27
AU2001266992B8 (en) 2005-12-01
US20040147607A1 (en) 2004-07-29
EP1294364A1 (en) 2003-03-26
IS6654A (is) 2002-12-11
KR100667721B1 (ko) 2007-01-15
CN1447684A (zh) 2003-10-08
KR20060123782A (ko) 2006-12-04
AU6699201A (en) 2002-01-02
US20060122271A1 (en) 2006-06-08
YU95302A (sh) 2006-05-25
HUP0301919A2 (hu) 2003-09-29
PL363155A1 (en) 2004-11-15
EP1294364A4 (en) 2004-06-16
IL153441A0 (en) 2003-07-06
WO2001097782A1 (en) 2001-12-27
HRP20030002A2 (en) 2005-10-31
CZ200339A3 (cs) 2003-06-18
ZA200210144B (en) 2004-10-08
CA2411787C (en) 2007-03-20
KR20030010700A (ko) 2003-02-05
NZ523546A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10189855B2 (en) Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
JP3261123B2 (ja) ラクタムフリーのアミノ酸
US20060122271A1 (en) Stable gabapentin having pH within a controlled range
EP0710653B1 (en) Salts of nefazodone having improved dissolution rates
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
CA2410867C (en) Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
KR100525275B1 (ko) 시알산 유도체를 함유하는 고체분산체
AU2001266992A1 (en) Stable gabapentin having pH within a controlled range
KR102276281B1 (ko) 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염
RU2199318C2 (ru) Стабилизированные в отношении рацемизации фармацевтические лекарственные формы силанзетрона
JPH0548234B2 (sk)
JP3317649B2 (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
EP1818050A1 (de) Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor
EP1384473A1 (en) Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
EP1430893A1 (en) Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chloride ion