JPH0959234A

JPH0959234A - アミノ置換二環式化合物およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0959234A
Application number: JP7211613A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Shimazaki; 島崎　　敏幸; Hiroyuki Yamashita; 博之山下
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1995-08-21
Filing date: 1995-08-21
Publication date: 1997-03-04

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】医薬品等の中間体として有用である新規なア
ミノ置換二環式化合物およびその製造法の提供。【解決手段】触媒および等量以上の酸の存在下に、次
式で表される水素化反応により新規アミノ置換二環式化
合物を製造する。（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を示す）また、
上記反応を、アルコール共存下に行うことにより、エス
テル体を一挙に製造する。【効果】医薬品等の中間体として有用なアミノ置換二
環式化合物を短工程で収率よく得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は一般式（１）［化
４］

【０００２】

【化４】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を示し、Ｒ¹ は
水素原子、炭素数１〜８の直鎖状、分枝状または環状の
アルキル基を示す）で表される新規なアミノ置換二環式
化合物およびその製造方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】一般式（１）で表される化合物に類似
した、一般式（４）［化５］

【０００４】

【化５】（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ
ル基を示す）で表される二環式化合物はすでに公知であ
る（アメリカ特許4009197、J.Org.Chem.,23,1832(195
8)、特開平4-338358）。また、その製造法として（I）
１−テトラロン誘導体をハロ酢酸エステルでアルキル化
した後、カルボニル基を還元する方法（アメリカ特許40
09197 ）、（II）１−テトラロン誘導体にアルカリ存在
下でグリオキシル酸を用い、得られた中間体を亜鉛アマ
ルガムで還元する方法（J.Org.Chem.,23,1832(195
8)）、（III）酸の存在下でグリオキシル酸を用い、得
られた中間体を水素化する方法（特開平4-338358）等が
知られている。しかしながら、一般式（１）のように、
Ａに対してパラ位がアミノ基で置換された二環式化合物
は知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品等の合
成中間体として産業上有用な一般式（１）で表される新
規なアミノ置換二環式化合物およびその工業的製造方法
を提供することを目的とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（１）で表される新規なアミノ置換二環式化合物を簡便
かつ高収率で製造する方法を鋭意検討した結果、複数の
反応を一工程で実施できる方法を見いだし本発明を完成
した。すなわち本発明の化合物は、一般式（１）［化
６］

【０００７】

【化６】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を示し、Ｒ¹ は
水素原子、炭素数１〜８の直鎖状、分枝状または環状ア
ルキル基を示す）で表されるアミノ置換二環式化合物ま
たはその塩である。一般式（１）で表されるアミノ置換
二環式化合物の本発明の製造方法は、一般式（２）［化
７］

【０００８】

【化７】（式中、Ａは一般式（１）の場合と同じ意味を示す）で
表される化合物を、水素下触媒および一般式（２）の化
合物に対して等量以上の酸の存在下に水素化することを
特徴とする一般式（１）においてＲ¹ が水素原子である
アミノ置換二環式化合物の製造方法である。この製造方
法では、二重結合、カルボニル基およびニトロ基の還元
を一挙に行うことができる。さらには、一般式（２）で
表される化合物を、水素化触媒、一般式（２）の化合物
に対して等量以上の酸およびおよび一般式（３）［化
８］

【０００９】

【化８】Ｒ²ＯＨ（３）（式中、Ｒ² は炭素数１〜８の直鎖状、分枝状または環
状アルキル基を示す）で表されるアルコールの存在下
に、水素化およびエステル化を一段階で行うことを特徴
とする一般式（１）においてＲ¹ が炭素数１〜８の直鎖
状、分枝状または環状アルキル基であるアミノ置換二環
式化合物の製造方法である。この製造方法によれば、二
重結合、カルボニル基、ニトロ基の還元に加えて、エス
テル化をも同時に行うことができる。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に本発明の新規なアミノ置換
二環式化合物について詳細を説明する。一般式（１）の
Ｒ¹ および一般式（３）のＲ² で表される炭素数１〜８
の直鎖状、分枝状または環状アルキル基として例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、１−
メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，
２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メ
チルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、
３−エチルブチル、１−プロピルプロピル、１，１−ジ
メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメ
チルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチ
ルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシ
ル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エ
チルペンチル、３−エチルペンチル、１−プロピルブチ
ル、２−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、
４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプ
チル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−
メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプ
チル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−
エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、１−プロピルペ
ンチル、２−プロピルペンチル、１−ブチルブチル、
１，１−ジメチルヘキシル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、３，４−ジメチルシクロペンチ
ル、３，５−ジメチルシクロヘキシル、シクロペンチル
メチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメ
チルが挙げられる。

【００１１】一般式（１）で表される具体的化合物とし
ては以下のものが挙げられるが、本発明はこれらに限定
されるものではなく、光学活性体も本発明の範囲であ
る。（１）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸（２）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸メチル（３）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸エチル（４）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸プロピル（５）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸イソプロピル（６）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸ブチル（７）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸イソブチル（８）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸sec-ブチル（９）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸tert-ブチル（１０）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸ペンチル

【００１２】（１１）７−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−酢酸ヘキシル（１２）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸オクチル（１３）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸２−エチルヘキシル（１４）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸シクロプロピル（１５）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸シクロペンチル（１６）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸シクロヘプチル（１７）７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸シクロオクチル（１８）６−アミノクロマン−３−酢酸（１９）６−アミノクロマン−３−酢酸メチル（２０）６−アミノクロマン−３−酢酸エチル

【００１３】（２１）６−アミノクロマン−３−酢酸プ
ロピル（２２）６−アミノクロマン−３−酢酸イソプロピル（２３）６−アミノクロマン−３−酢酸ブチル（２４）６−アミノクロマン−３−酢酸イソブチル（２５）６−アミノクロマン−３−酢酸sec-ブチル（２６）６−アミノクロマン−３−酢酸tert-ブチル（２７）６−アミノクロマン−３−酢酸ペンチル（２８）６−アミノクロマン−３−酢酸ヘキシル（２９）６−アミノクロマン−３−酢酸ヘプチル（３０）６−アミノクロマン−３−酢酸オクチル

【００１４】（３１）６−アミノクロマン−３−酢酸２
−エチルヘキシル（３２）６−アミノクロマン−３−酢酸シクロプロピル（３３）６−アミノクロマン−３−酢酸シクロペンチル（３４）６−アミノクロマン−３−酢酸シクロヘキシル（３５）６−アミノクロマン−３−酢酸シクロヘプチル（３６）６−アミノクロマン−３−酢酸シクロオクチルおよび、これらの塩。

【００１５】次に本発明の製造方法について詳細に説明
する。一般式（２）で表される化合物を還元して、一般
式（１）においてＲ¹ が水素原子である化合物を製造す
る方法は以下のとおりである。原料である一般式（２）
で表される化合物は、入手容易な１−テトラロンまたは
４−クロマノンをニトロ化した後、酸の存在下にグリオ
キシル酸と縮合させることにより容易に製造できるが、
その他の方法で製造したものを使用してもよい。溶媒
は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ヘキ
サン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶
媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性
溶媒、または水などが挙げられ、好ましくはジオキサ
ン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物が用いら
れる。水素化触媒としては、パラジウム、ニッケル、
ルテニウム、ロジウム、白金、コバルト等の遷移金属、
それら金属を種々の無機物または有機物に坦持させた触
媒、またはそれら金属の塩あるいは錯体が挙げられ、好
ましくはパラジウム炭素が用いられる。触媒量は、一般
式（２）で表される化合物に対する正味の金属量として
０．０００１〜５重量％の範囲、好ましくは０．０１〜
１重量％の範囲である。

【００１６】反応に用いる酸としては、例えば塩酸、硫
酸、過塩素酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸等の有機酸、強酸性イオン交換樹脂等の固
体酸が挙げられ、好ましくは硫酸、塩酸、トリフルオロ
酢酸が用いられ、さらに好ましくは硫酸が用いられる。
反応に用いる酸の量は、反応で生成するアミンを中和し
反応液を酸性にするだけの量が必要であり、一般式
（２）で表される化合物に対して１〜１０等量の範囲で
あり、好ましくは１．１〜３等量の範囲が用いられる。

【００１７】反応温度は、室温から１００℃の範囲であ
り、好ましくは室温から６０℃の範囲である。反応圧力
は、常圧から１５０Kg／cm² の範囲、好ましくは常圧か
ら５０Kg／cm ² の範囲が用いられる。水素化剤として
は、水素、ギ酸またはその塩を用いることができ、好ま
しくは水素が用いられる。反応は通常１〜２４時間の範
囲で完了し、原料である一般式（２）で表される化合物
が消失する。

【００１８】一般式（１）においてＲ¹ が炭素数１〜８
の直鎖状、分枝状または環状アルキル基であるアミノ置
換二環式化合物の製造方法は以下のとおりである。上記
の水素化反応において、一般式（３）で表されるアルコ
ールを共存させておくことにより製造できる。一般式
（３）で表されるアルコールの量は、一般式（２）で表
される化合物に対して等量以上であれば上限は特に制限
されず、溶媒を兼ねて大過剰に使用してもよい。別に溶
媒を使用する場合、反応に不活性なものであればいずれ
でもよく、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等
の炭化水素系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハ
ロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等の極性溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンが用い
られる。

【００１９】反応温度は室温〜１００℃の範囲であり、
好ましくは５０〜１００℃の範囲である。反応に用いる
酸、水素化触媒、反応圧、および水素化剤は、前記条件
と同様である。また、反応中に共沸脱水等の操作を行う
か、あるいはシリカゲル、モレキュラーシーブス等の脱
水剤を共存させることにより、反応系の水を除去してエ
ステル化反応の転化率を向上させることも可能である。
もちろん、一旦単離された一般式（１）においてＲ¹ が
水素原子であるアルキル置換二環式化合物と一般式
（３）で表されるアルコールから通常のエステル化反応
により製造することもできる。以上のような方法により
製造された一般式（１）で表されるアミノ置換二環式化
合物は、濾取、洗浄、結晶化、抽出等の通常の操作によ
り単離され、必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィー等の操作によって精製してもよい。

【００２０】得られた一般式（１）で表されるアミノ置
換二環式化合物は所望により、水あるいは有機溶媒に溶
解もしくは懸濁した後、酸または塩基を加える通常の操
作によって塩とすることができる。塩としては、塩酸、
硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフル
オロ酢酸、蓚酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの有機酸
との塩が挙げられる。また、一般式（１）のＲ¹ が水素
原子の場合は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなどの金属塩、アンモニア、トリ
エチルアミンなどとのアンモニウム塩も挙げられる。

【００２１】

【実施例】次に実施例および参考例を挙げて本発明を詳
細に説明するが、本発明はこれによって限定されるもの
ではない。実施例１７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸の合成 100mlオートクレーブ中、７−ニトロ−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン酢酸
（3.0g）、ジオキサン（30ml）、80％硫酸（2.5ml）、1
0％パラジウム炭素（0.5g）の混合物を加圧水素雰囲気
下（圧力25kg／cm²）、50℃にて4時間攪拌した。触媒を
濾別後、反応液を減圧下濃縮して油状物を得た。得られ
た油状物を水（20ml）に溶解し、氷冷下にて6規定水酸
化ナトリウム水溶液を加えてpH5.5とし、酢酸エチル（3
0ml）で２回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗製物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ク
ロロホルム＝1:20）により精製、濃縮して標題化合物
（1.61g）を油状物として得た。収率65％。融点：120〜122℃¹ H-NMR(90MHz, DMSO-d₆):δppm=6.70(d, J=8.1Hz, 1H),
6.32(dd,J=2.4, 8.1Hz,1H), 6.24(d, J=2.2Hz, 1H),
2.80-1.08(m, 9H). IR(KBr):3420, 3354, 1701, 1617, 1406, 990, 860, 82
4cm^-1. 元素分析（C₁₂H₁₅NO₂として）計算値： C, 70.22; H, 7.37; N, 6.82% 分析値： C, 70.52; H, 7.28; N, 6.66%

【００２２】実施例２７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸エチルの合成 100mlオートクレーブ中、７−ニトロ−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン酢酸
（1.24g）、エタノール（20ml）、濃硫酸（0.8ml）、10
％パラジウム炭素（0.2g）の混合物を加圧水素雰囲気下
（圧力25kg／cm²）、50℃にて3時間攪拌した。触媒を濾
別後、得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた粗成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
クロロホルム＝1:18）にて精製、濃縮して標題化合物
（0.72g）を得た。収率62％。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃):δppm=6.87(d, J=8.1Hz, 1H),
6.48(dd, J=8.1, 2.2Hz,1H), 6.40(d, J=2.2Hz, 1H),
4.16(q, J=7.3Hz, 1H), 2.83-2.69(m, 3H), 2.53-2.21
(m, 4H), 1.97-1.87(m, 1H), 1.27(t,J=7.3Hz, 3H).IR
(neat): 3395, 1732, 1499, 1209, 1176, 1026cm^-1. APCI-MS: m/e = 234(M⁺+1).

【００２３】実施例３７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸ブチルの合成７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチリデン酢酸（1.24g）、１−ブタノール
（20ml）を用い、実施例２と同様の操作を行い、標題化
合物（0.78g）を得た。収率60％。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃):δppm=6.87(d, J=8.1Hz, 1H),
6.48(dd, J=2.2, 8.8Hz,1H), 6.40(d, J=2.2Hz, 1H),
4.10(t, J=6.6Hz, 2H), 3.49(brs, 2H), 2.83-2.69(m,
3H), 2.48-2.16(m, 4H), 1.95-1.86(m, 1H), 1.67-1.56
(m, 2H), 1.51-1.31(m,3H), 0.94(t, J=7.3Hz, 3H). IR(neat): 3347, 3369, 1731, 1625, 1508, 1275, 115
7, 915, 807cm^-1． APCI-MS: m/e = 262(M⁺+1).

【００２４】実施例４７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸オクチルの合成７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチリデン酢酸（1.24g）、１−オクタノー
ル（5.0ml）、濃硫酸（1.5ml）、10％パラジウム炭素
（0.2g）、ジオキサン（20ml）の混合物を、加圧水素雰
囲気下（圧力25Kg／cm²）、60℃で5時間攪拌した。反応
終了後、触媒を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
クロロホルム＝1:30）により精製、濃縮して標題化合物
（0.90g）を得た。収率57％。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃):δppm＝6.86(d, J=8.1Hz, 1H),
6.48(dd, J=2.9, 8.1Hz, 1H),6.40(d, J=2.9Hz, 1H),
4.08(t, J=6.6Hz, 2H), 3.48(brs, 2H), 2.82-2.68(m,
3H), 2.46-2.16(m, 4H), 1.95-1.87(m, 1H), 1.67-1.15
(m, 13H), 0.88(t, J=6.6Hz,1H). IR(neat): 3449, 3371, 1732, 1626, 1508, 1156, 806c
m^-1. APCI-MS: m/e = 318(M⁺+1).

【００２５】実施例５６−アミノクロマン−３−酢酸エチルの合成６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸（2.
5g）、エタノール（30ml）を用いて実施例２と同様の操
作を行い、標題化合物（1.74g）を得た。収率74％。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃):δppm=6.63(d, J=8.8Hz, 1H),
6.48(dd, J=2.9, 8.8Hz,1H), 6.39(d, J=2.9Hz, 1H),
4.20-4.11(m, 3H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.55-3.14(br,
2H), 2.95-2.80(m, 1H), 2.56-2.27(m, 4H), 1.26(t, J
=7.3Hz, 3H).IR(neat): 3395, 1732, 1499, 1209, 1025
cm^-1. APCI-MS: m/e = 236(M⁺+1).

【００２６】参考例本発明の製造法における原料である一般式（２）で表さ
れる化合物の製造例について以下に説明する。参考例１７−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチリデン酢酸の合成（工程１）７−ニトロ−１−テトラロンの合成 Nichols らの方法（J.Med.Chem.,32,2128(1989) ）に従
い、１−テトラロンのニトロ化を行った。１−テトラロ
ン（9.0g）をクロロホルム（27ml）および無水トリフル
オロ酢酸（18ml）に溶解し、温度を25〜30℃に保ちなが
ら、硝酸アンモニウム（4.95g）を少しずつ加えた。室
温にて更に１時間攪拌を続けた。反応液を氷水に注ぎ、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで洗浄後、減圧下溶媒を留去
した。得られた粗製物を酢酸エチルで晶析し、標題化合
物（6.8g）を得た。収率58％。

【００２７】（工程２）７−ニトロ−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフチリデン酢酸の合成７−ニトロ−１−テトラロン（30g）、80％硫酸（10m
l）のジオキサン（60ml）溶液を90℃に加熱し、40％グ
リオキシル酸水溶液を、30分間隔で4mlずつ10回に分割
して加えた後、更に3時間加熱還流した。放冷後、析出
した固体を濾取し、冷水にて洗浄後、減圧下乾燥して標
題化合物33.3gを淡黄色固体として得た。収率86％。融点：200℃以上で分解¹ H-NMR(270MHz, DMSO-d₆):δppm=8.60(d, J=2.2Hz, 1
H), 8.41(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1
H), 6.72(t, J=1.5Hz, 1H), 3.32-3.38(m, 2H),3.14(t,
J=6.0Hz, 2H). IR(KBr): 1698, 1675, 1608, 1522, 1419, 1347, 1276,
925, 743, 715cm^-1. 元素分析: （C₁₂H₉NO₄として）計算値: C, 58.30; H, 3.67; N, 5.67% 分析値: C, 58.42; H, 3.73; N, 5.44%

【００２８】参考例２６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸の合
成（工程１）６−ニトロ−４−クロマノンの合成ヨーロッパ特許228172に記載の方法に従い、４−クロマ
ノンのニトロ化を行った。発煙硝酸（40ml）を−30〜−
35℃に冷却し、攪拌しながら４−クロマノン（5.8g）を
約30分かけて加えた。更にその温度で30分攪拌した後、
反応液を氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下にて留去し、得られた粗製物をヘキサン−酢酸エチ
ルの（1:1）混合溶液で洗浄乾燥し、標題化合物（5.4
g）を得た。収率71％。

【００２９】（工程２）６−ニトロ−４−オキソ−３−
クロマニリデン酢酸の合成６−ニトロ−４−クロマノン（30g）、80％硫酸（15m
l）のジオキサン（60ml）溶液を90℃に加熱し、40％グ
リオキシル酸水溶液40ｇを2時間かけて滴下した。さら
に2時間加熱還流をした後に放冷し、析出した固体を濾
取した。得られた生成物は冷水にて洗浄後、減圧下乾燥
して標題化合物（34.0g）を橙色固体として得た。収率8
8％。融点:180〜182℃¹ H-NMR(90MHz, DMSO-d₆):δppm=8.57(d, J=2.9Hz, 1H),
8.42(dd, J=2.9, 9.0Hz,1H), 7.30(d, J=9.0Hz, 1H),
6.75(t, J=2.4Hz, 1H), 6.76(d, J=2.2Hz, 1H). IR(KBr): 3450, 3102, 1701, 1673, 1615, 1524, 1341,
1280, 1087, 1032, 853,750cm^-1. 元素分析(C₁₁H₇NO₅として）計算値: C, 53.02; H, 2.83; N, 5.62% 分析値: C, 53.25; H, 2.78; N, 5.39%

【００３０】以下にフィブリノゲン拮抗剤の合成とその
評価により、本発明の化合物の医薬品中間体としての有
用性を具体的に説明するが、本発明の化合物の有用性は
これによって限定されるものではない。参考例３７−（４−アミジノベンゾイル）アミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸塩酸塩の合成（工程１）７−（４−シアノベンゾイル）アミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸エチル
の合成４−シアノベンゾイルクロライド（1.1g）、実施例１で
得た７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−酢酸エチル（1.3g）をクロロホルム（30ml）
に懸濁し、冷却下トリエチルアミン（1.8ml）を加え
た。室温で１時間攪拌した後、クロロホルム層を１規定
塩酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し
た後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（エタノ−ル：クロロホルム＝1:50）により精製し標題
化合物（0.89g）を得た。

【００３１】（工程２）７−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸エチル塩酸塩の合成工程１で得られた７−（４−シアノベンゾイル）アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル（0.85g）のエタノール（15ml）溶液に、氷冷下
にて塩化水素ガスを30分間通じた。室温にて一晩放置
後、エタノールを減圧下留去した。得られた残渣をメタ
ノール（20ml）に溶解し、酢酸アンモニウム（1.0g）を
加えて室温で１日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
標題化合物（0.83g）を得た。融点:207〜210℃¹ H-NMR(270MHz, DMSO-d₆):δppm= 8.30(s, 4H), 8.08
(d, 2H), 7.92(d, 2H),7.48-7.50(m, 2H), 7.05(d, 1
H), 4.10(q, 2H), 2.74-2.85(m, 3H), 2.14-2.47(m, 4
H), 1.87-1.91(m, 1H), 1.34-1.49(m, 1H), 1.21(t, 3
H).

【００３２】（工程３）７−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸塩酸塩の合成工程２で得た７−（４−アミジノベンゾイル）アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸エ
チル塩酸塩（0.1g）をメタノール（2ml）に溶解し、2規
定水酸化ナトリウム水溶液（0.5ml）を加え、室温にて
ー昼夜攪拌した。3規定塩酸により溶液を酸性にして析
出晶を濾過、乾燥して標題化合物（0.07g）を得た。融点:236〜238℃¹ H-NMR(270MHz, TFA-d):δppm= 8.20(d, 2H), 8.03(d,
2H), 2.96-3.07(m, 3H),2.41-2.69(m, 4H), 2.11-2.15
(m, 1H), 1.56-1.71(m, 1H). APCI-MS: m/e = 352(M⁺+1)

【００３３】参考例４６−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］クロマン−
３−酢酸塩酸塩の合成実施例５で得た６−アミノクロマン−３−酢酸エチルに
対し、参考例３と同様な反応を行うことにより、標題化
合物をアモルファス状固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, DMSO-d₆):δppm=10.32(s, 1H), 9.50(b
rs, 2H), 9.23(brs, 2H), 8.14(d, J=8.8Hz, 2H), 7.94
(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.46(dd, J=8.8,2.2H
z, 1H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 4.18(d, J=10.3Hz, 1
H), 3.85-3.81(m,1H),2.93-2.84(m, 1H), 2.58-2.25(m,
4H). IR(KBr):3279, 1704, 1676, 1652, 1539, 1502, 1255,
1220, 1031, 860, 810,717cm^-1.

【００３４】薬理試験例ヒト血小板凝集抑制作用試験方法健常人より注射筒を用いて採血し、血液凝固防止剤とし
て3.8％クエン酸ナトリウム（血液9に対して1の割合）
を添加した。次いで室温下、120xGで15分間遠心分離す
ることにより多血小板血漿（ＰＲＰ：platelet rich pl
asma）を得た。ＰＲＰを分離した残り血漿をさらに1,20
0xG、20分間遠心分離し、乏血小板血漿（ＰＰＰ：plate
let poor plasma）を得た。血小板数は血小板自動計数
装置（東亜医用電子社，Sysmex PL-100）で測定し、約2
5万個／μLとなるようにＰＲＰをＰＰＰで希釈した。血
小板凝集能は6チャンネルアグリゴメ−タ−（ＮＫＫ
社，HEMA TRACER 1）を用いて次のように測定した。
ＰＲＰを37℃で2分間加温後、被験薬の溶媒（コントロ
−ル）または種々の濃度の被験薬（30μl）を添加し、
更に2分後に30μlのアデノシン二燐酸（最終濃度：5μ
M）を加え血小板凝集を惹起した。コントロ−ルと被験
薬物群の最大凝集率を比較することにより抑制率を求め
た。抑制率と被験薬の濃度により50％抑制する時の被験
薬濃度（ＩＣ₅₀）を求め、血小板凝集抑制作用の指標と
した。参考例３、４において得られた化合物の血小板凝
集抑制作用はそれぞれＩＣ₅₀＝57nMおよび49nMであっ
た。この活性は代表的な抗血小板薬であるアスピリン
（ＩＣ₅₀＝1000μM以上）、シロスタゾール（ＩＣ₅₀＝1
2.8μM）と比較しても極めて強いものであった。

【００３５】

【発明の効果】本発明により、医薬品等、例えばフィ
ブリノゲン拮抗剤等の合成の中間体として有用な新規な
アミノ置換二環式化合物が提供された。また本発明の製
造方法によれば、二重結合、カルボニル基およびニトロ
基の還元、さらにはカルボン酸のエステル化といった複
数の反応を一挙に行うことができ、本発明の化合物を短
工程で収率よく製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 311/22 Ｃ０７Ｄ 311/22

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）［化１］【化１】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を示し、Ｒ¹ は
水素原子、炭素数１〜８の直鎖状、分枝状または環状ア
ルキル基を示す）で表されるアミノ置換二環式化合物ま
たはその塩。
【請求項２】一般式（２）［化２］【化２】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を示す）で表さ
れる化合物を、水素化触媒および一般式（２）の化合物
に対して等量以上の酸の存在下に水素化することを特徴
とするＲ¹ が水素原子である請求項１記載の化合物の製
造方法。
【請求項３】一般式（２）で表される化合物を、水素
化触媒、一般式（２）の化合物に対して等量以上の酸お
よび一般式（３）［化３］【化３】Ｒ²ＯＨ（３）（式中、Ｒ² は炭素数１〜８の直鎖状、分枝状または環
状アルキル基を示す）で表されるアルコールの存在下
に、水素化およびエステル化を一段階で行うことを特徴
とするＲ¹ が炭素数１〜８の直鎖状、分枝状または環状
アルキル基である請求項１記載の化合物の製造方法。