SU415877A3 - Способ получения производных гомопиримидазола или их солей - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных гомопиримидазола, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе описано много различных способов получени  гомопиримидазолов и даже упоминаетс  о возможности каталитического гидрировани  оксокарбэтоксигомопиримидазола , однако примфа осуществлени  этой реакции не даетс .

Согласно насто щему изобретению предлагаетс  способ получени  производных гомопи . римидазола или их солей общей формулы I

где R - водород, алкил, алкоксил или галоид;

RI - водород или галоид; Rg - водород, алкил, аралкил или арил;

Кз - водород, оксиметил, карбоксил или

замещенный карбоксил; R4 - водород, оксо- окси- или алкоксигруппы или галоид, заключающийс  в том, что соединение общей формулы II

f

10

та

,

R R4

где R, R, R2, Rs и R4 имеют указанные значе«и  восстанавливают каталигическим гидрированием с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.

В качестве катализатора используют предпочтительно палладий.

Исходные соединени  формулы II можно получить известными методами. Заместители в соединении II или его производных можно преобразовывать так, что когда, например значение , соединение восстанавливаетс  комплексным металлогидридом , преимущественно алкилборгидридом и литийалюминийгидридом, и образуетс  -ОН или OAlk-rpynna.

Если соединение формулы II или его гидрированное производное, в качестве R4 содержит гидроксильную группу, то можно ввести в молекулу атом хлора, хлориру  соединение фосфороксихлоридом , тионилхлоридом «ли другим известным хлорирующим агентом. Этот хлор в определенном случае можно удалить гидрированием или заменить алкокси- или феноксигруппой с помощью алкогол тов или фенол тов.

В присутствии паллади  молекула при условии , что R4 не кетогруппа, может дальше гидрироватьс .

В тех соединени х формулы II, где значение Кз - эфир карбоновой кислоты, омылением соединени  может быть получена как конечный пгродукт свободна  кислота или ее соль; амид кислоты при реакции с аммиаком или N-замещенный амид кислоты при реакции с алкиламино.м. После восстановлени  получаемых соединений комплексным металлогидридом , преимущественно боргидридом щелочных металлов, получают оксиметилпроизводное .

В насыщенных соединени х формулы II, где з-начение Ra - эфир карбоновой кислоты и R4 - кислород, в реакции с натрийборгидридом и жетонным восстановителем в одной стадии может происходить -внутримолекул рное зтилирование   таким образом получаетс  свободна  кислота, а вместо оксогруппы - этоксирадикал.

Соединени  формулы I, реагиру  с органическими или неорганическими кислотами, дают соли или четвертичные соли аммони . Из солей свободное основание может быть выделено и преобразовано в другую соль. Таким образом можно получить соли сол ной, серной , фосфорной, муравьиной, щавелевой, винной , салицил овой кислот или четве1ргичные алкилбромид, -йодид, -хлорид, -сульфат, нитрат и т. д.

Пример 1. Гидрируют 26,9 г (0,1 мол ) хлортидрата 3-карбэтокси-4-о1ксо-6-1метилгом:опиримидазола в 300 мл абсолютного этанола, в присутствии 7,0 г катализатора палладийкост ной уголь. Содержание паллади  составл ет 10% и 2 мл 26% сол нокислого абсолютного спирта. Теоретическое количество (2 мол ) водорода р-асходуетс  за 50-60 мин при комнатной температуре и атмосферном давлении, после чего гидрирование резко прекращаетс . Реакционную смесь фильтруют, фильтрат унарлвают досуха в вакууме. Остаетс  27 г зеленовато-желтой кристаллической массы сырого хлоргидрата 3-карбЭТОКСИ-4-ОКСО-6 - метил-6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола , т. пл. 165-170°. Продукт раствор ют в 50 .мл воды, осветл ют небольшим количеством активированного угл , подщелачивают 10%-ным раствором Ыа2СОз и экстрагируют 3X50 мл хлороформа. Соединенный и высушенный хлороформный раствор упаривают досуха в вакууме. Оставшиес , кристаллизующиес  при охлаждении 23 г желтого, масл нистого основани  раствор ют

в 30 мл ацетона, после чего раствор насыщают сухим хлористым водородом. На следующий день к|ристаллы фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Получают 18 г хлоргидрата 3-карбэтокси - 4-оксо-6-метил-6,7,8,9-тетрагидрогомопиримидазола . Белоснежное кристаллическое вещество с т. пл. 171-172°С хорошо растворимо в воде, метаноле, хлороформе , этаноле, дихлорэтане, диметилформамиде. Практически нерастворимо в бензоле, этилацетате , толуоле, бензине. Плохо раствор етс  в ацетоне.

Вычислено, %: С 52,80; Н 6,28; N 10,2; С1 13,00.

CisHnNaOs; 272,741.

Найдено, i%: С 53,06; Н 6,54; N 10,30; С1 12,64.

Гидрирование можно проводить с таким же результатом и цри давлении 1-10 атм. Спуст  1 час после начала гидрировани  при

комнатной температуре в этом случае хорошо заметно прекращение поглощени  водорода после поглощени  2 молей водорода.

Пример 2. Гидрируюг 107,5 г (0,4 мол ) хлортидрата 3-карбэтокси - 4 - оксо-6-метилгомопиримидазола в 350 мл хлороформа, в присутствии 2 мл сол нокислого (3Q% НС1) абсолютного спирта и 20 г катализатора палладий на кост ном угле влажности . Гидрирование осуществл ют при комнатной темне ратуре и атмосферном или незначительно повышенном давлении (1-10 атм). 2 мол  водорода поглощаетс  примерно за 1 час; в это же врем  реакционна  смесь спонтанно нагреваетс  на 45-50°. После отфильгровывани  катализатора смесь упаривают досуха. Получают М2-113 г светложелтого кристаллического вещества с т. пл. 166- 167°. Выход сырого хлоргидрага 3-карбэтокСИ-4-ОКСО-6 - метил-6,7,8,9-тетрагидрогомопиримидазола практически количественный. Сырой продукт в цел х очистки можно перек|ристаллизовывать , например из смеси меганола с этилацетатом. При.мер 3. 272,7 г (1 -моль) хлоргидрата

3-карбэто,кси - 4 - оксо-6-метил-6,7,8,9 - тетрагидрогомони|римид азола раствор ют в 300 мл воды. Раствор подщела1чивают 10%-ньш раствором NaaCOs, после чего водно-щелочной раствор экстрагируют 3X600 мл, хлороформа.

Соединенные, высушенные над Na2SO4, хлороформные выт жки упаривают досуха. Дл  удалени  следов хлороформа оставшеес  масло перегон ют с этанолом 2X50 мл. В результате получают 230 г закристаллизовывающегос 

при охлаждении, плав щегос  при температуре 60-61° светложелтого с розоватым оттенком 3-карбэтоксн-4-оксо-6-:Метил - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазольного основани . После перекристаллизации его из этилацетата

получают 170 г основани , которое представ