TW201823202A - 經取代之吡咯啶及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式(I)化合物
Figure TW201823202A_A0001
其中R1、R2、R2A、R3、R3A、R4及R5如本文中所定義。本發明係關於化合物及其等在治療囊腫纖維化上之用途、其等製造方法、包含其等之醫藥組合物以及藉由投與本發明化合物治療囊腫纖維化之方法。

Description

經取代之吡咯啶及其使用方法
本發明係關於作為囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)之調節劑的經取代之吡啶化合物，其適用於治療由CFTR介導及調節之疾病及病狀。本發明亦關於含有本發明化合物之組合物、其等製備方法及使用其等之治療方法。
ABC轉運體係調節多種藥理學試劑(例如藥物、外生物(xenobiotics)、陰離子等)之轉運的同源膜轉運蛋白家族，其結合且使用細胞三磷酸腺苷(ATP)進行其特異性活動。有些此等轉運體經發現會充當多重藥物抗性蛋白(如MDR1-P醣蛋白或多重藥物抗性蛋白MRP 1)而保衛惡性癌細胞抵禦化學治療劑。迄今為止，已鑑別出48種ABC轉運體，該等轉運體基於其序列一致性及功能分成7個家族。 ABC轉運體藉由調節體內之多種重要生理作用來抵禦有害的周圍化合物，且因此代表用於治療與轉運體缺陷相關之疾病、細胞藥物向外轉運及其中調節ABC轉運體活性可能有益之其他疾病的重要潛在藥物標靶。 cAMP/ATP介導之陰離子通道CFTR係ABC轉運體家族中通常與疾病相關之一個成員，其在多種細胞類型中表現，包括吸收性及分泌性上皮細胞，其中其調節通過膜之陰離子通量，以及其他離子通道及蛋白質之活性。CFTR在上皮細胞中之活性對於維持全身(包括呼吸及消化組織)電解質輸送而言係至關重要的(Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717)。 已鑑別編碼CFTR之基因且測序(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080)。CFTR包含編碼由串聯重複跨膜結構域組成之蛋白質的約1480個胺基酸，該等結構域各含有六個跨膜螺旋及核苷酸結合域。跨膜結構域對由具有調節通道活性及細胞運輸之多個磷酸化位點之大型極性調節(R)-結構域連接。 囊腫纖維化(CF)由誘發CFTR突變之此基因之缺陷引起。囊腫纖維化係人類最常見之致命遺傳疾病，且影響約0.04%之白人個體(Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041)，例如在美國，大約每2,500個嬰兒中有一個患病，且高達1000萬人攜帶單個缺陷基因複本而無明顯不良作用；此外，攜帶單個基因複本之個體對霍亂及腹瀉引起之脫水展示抵抗力提高。此作用可解釋群體內相對高頻之CF基因。 相比而言，具有兩個CF關聯基因複本之個體遭受虛弱及致命CF作用，包括慢性肺感染。 在囊腫纖維化患者中，內源性呼吸道上皮CFTR之突變無法使氯離子及碳酸氫根離子滲透至肺及其他組織中之上皮細胞，因此導致頂端陰離子分泌降低且破壞離子及流體輸送。此陰離子輸送之減少引起肺中之黏液及病原體積聚增加，引起微生物感染，最終導致CF患者死亡。 除呼吸道疾病外，CF患者亦遭遇胃腸問題及胰臟機能不足，若不進行治療，會導致死亡。此外，患有囊腫纖維化之女性個體遭遇生育能力降低，而患有囊腫纖維化之男性則不育。 已經由對CF染色體之CFTR基因之序列分析鑑別引起突變之多種疾病(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080)。F508delCFTR係最常見之CF突變(在約90% CF患者中至少1個對偶基因中存在)且在約70%囊腫纖維化病例中出現，含有苯丙胺酸508之單胺基酸缺失。此缺失阻止新生蛋白正確摺疊，該蛋白質繼而無法離開內質網(ER)及運輸至質膜，且接著迅速降解。因此，膜中存在之通道數遠低於表現野生型CFTR之細胞。除削弱運輸外，突變亦導致有缺陷之通道閘控。實際上，即使F508delCFTR藉由在其中其可充當cAMP活化氯離子通道之低溫(27℃)救援而達到細胞質膜，其活性與WT-CFTR相比亦顯著減少(Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (F508delCTFR) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl− channel is functional when retained in Endoplasmic Reticulum of mammalian cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350)。 亦已鑑別出改變通道調節或通道傳導率的具有較低發生率之其他突變。在通道調節突變體之情形中，突變蛋白恰當地運輸且定位於質膜，但不能活化或不能用作氯離子通道(例如位於核苷酸結合域內之誤義突變)，此等突變之實例為G551D、G178R及G1349D。影響氯離子傳導率之突變使CFTR蛋白正確運輸至細胞膜但產生降低之氯離子流(例如位於跨膜結構域內之誤義突變)，此等突變之實例為R117H及R334W。 除囊腫纖維化外，CFTR活性調節可能對並非直接由CFTR突變引起之其他疾病有益，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病及休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)。 COPD特徵在於由黏液分泌過多、細支氣管炎及肺氣腫引起之進行性及不可逆氣流限制。COPD中常見之黏液分泌過多及黏液纖毛清除受損的潛在治療可在於使用突變或野生型CFTR之活化劑。特定言之，跨越CFTR之陰離子分泌增加可促進流體輸送至氣管表面液體中，使黏液與水化合且使纖周流體黏度最佳。由此增強之黏液纖毛清除將幫助減輕與COPD相關之症狀。 乾眼病特徵在於眼淚產生減少，及淚膜脂質、蛋白質及黏蛋白分佈異常。許多因素可引起乾眼病，其中一些包括衰老、關節炎、Lasik眼部手術、化學/熱灼傷、藥劑、過敏及諸如囊腫纖維化及休格連氏症候群之疾病。穿過CFTR之陰離子分泌增加可促進流體自角膜內皮細胞及眼睛周圍的分泌腺輸送，且最終改善角膜水合作用，因此幫助減輕乾眼病相關症狀。休格連氏症候群為一種自體免疫疾病，其中免疫系統損害全身產生水分之腺體，包括眼睛、口、皮膚、呼吸組織、肝臟、陰道及腸道。確定症狀包括乾燥的眼、口及陰道以及肺病。休格連氏症候群亦與類風濕性關節炎、全身狼瘡、全身性硬化症及多發性肌炎/皮肌炎相關。咸信疾病起因在於有缺陷之蛋白質運輸，其治療選擇有限。因此，調節CFTR活性可幫助不同器官水合且幫助改善相關症狀。 除CF之外，由508delCFTR誘發之有缺陷之蛋白質運輸已展示為各種其他疾病、尤其其中內質網(ER)功能缺陷可阻止CFTR蛋白離開細胞及/或降解錯誤摺疊蛋白之疾病的基礎(Morello, J.-P., Bouvier, M., Petäjä-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3；Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1；Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. (Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1)。 多種遺傳疾病與同等於CF中在CFTR觀察到之缺陷的有缺陷之ER加工相關，諸如1型聚糖病CDG；遺傳性肺氣腫(α-l-抗胰蛋白酶(PiZ變異體))；先天性甲狀腺高能症；成骨不全(I型、II型或IV型原膠原)；遺傳性低纖維素原血症(血纖維蛋白原)；ACT缺乏(α-l-抗凝乳蛋白酶)；尿崩症(DI)；神經腦垂體性DI (升壓素激素N2-受體)；腎源性DI (水通道蛋白II)；恰克-馬里耶-杜斯症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome) (周邊髓鞘蛋白22)；佩梅氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)；神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease) (APP及早老素)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、皮克氏病(Pick's disease)；若干聚麩醯胺酸神經病症，諸如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、I型脊髓小腦失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀紅核蒼白球丘腦下部萎縮及肌強直性萎縮；以及海綿狀腦病，諸如遺傳性庫賈氏病(hereditary Creutzfeldt-Jakob disease) (朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(Fabry disease) (溶酶體α-半乳糖苷酶A)、斯托斯勒-謝恩克爾症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病及休格連氏症候群。 除上調CFTR活性外，CFTR調節劑降低陰離子分泌可能對治療其中上皮細胞水輸送由於促泌素活化之氯離子輸送而顯著增加的分泌性腹瀉有益。機制涉及cAMP提高及CFTR刺激。 不管何種原因，所有腹瀉均可見過度氯離子輸送，且導致脫水、酸中毒、生長受損及死亡。急性及慢性腹瀉在全世界仍為嚴重醫學問題，且為營養不良的重要因素，導致五歲以下兒童死亡(每年5,000,000例死亡)。此外，在慢性發炎性腸病(IBD)及/或後天免疫缺乏症候群(AIDS)患者中，腹瀉係危險病狀。 因此，仍需要能夠調節CFTR之新穎化合物。詳言之，本發明揭示可用作治療囊腫纖維化之CFTR調節劑之化合物。本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物治療囊腫纖維化之方法。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物(I)， 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 係選自由氫、C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 鹵烷基及C3 ­C6 環烷基組成之群基； R3 係選自由C1 ­C6 烷基、C3 ­C6 環烷基、苯基及5­6員雜芳基組成之群；其中R3 之C1 ­C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R3 之C3 ­C6 環烷基、苯基及5­6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 烷氧基、C1 ­C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且 R3A 係選自由氫、C1 ­C6 烷基及C1 ­C6 鹵烷基組成之群；或 R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 ­C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之C3 ­C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 烷氧基、C1 ­C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R4 係選自由L1 -C6 ­C10 芳基、L1 -5­11員雜芳基、L1 -4­12員雜環基、L1 -C3 ­C11 環烷基及L1 -C4 ­C11 環烯基組成之群；其中R4 之C6 ­C10 芳基、5­11員雜芳基、4­12員雜環基、C3 ­C11 環烷基及C4 ­C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 ­C6 伸烷基、C2 ­C6 伸烯基、C2 ­C6 伸炔基及C1 ­C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 ­C6 伸烷基、C2 ­C6 伸烯基及C2 ­C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 ­C10 員芳基、5­11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 ­C11 環烷基及C4 ­C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 ­C10 員芳基、5­11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 ­C11 環烷基及C4 ­C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基、C2 ­C6 炔基、6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基及C2 ­C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 ­C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基、C2 ­C6 炔基、6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基及C2 ­C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 ­C6 烷基、苯基及5­6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5­6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 烷氧基、C1 ­C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 鹵烷基、C2 ­C6 烯基、C2 ­C6 炔基、6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；其中各R12 之6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 烷氧基、C1 ­C6 鹵烷基、C1 ­C6 鹵烷氧基、N(C1 ­C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 ­C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基、C2 ­C6 炔基、6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基及C2 ­C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 烷氧基、C1 ­C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 ­C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 ­C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 烷氧基、5­6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 ­C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基、C2 ­C6 炔基、6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基、C2 ­C6 炔基、6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 ­C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 ­C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 ­C6 鹵烷基、C1 ­C6 烷氧基­C1 ­C6 烷基、C2 ­C6 烯基、C2 ­C6 炔基、6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；且 R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 ­C6 烷基。 本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥載劑。此類組合物可根據本發明之方法投與，通常作為治療或預防與囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症的治療方案之一部分。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合使用之其他治療活性成份。在一更特定態樣中，其他治療活性成份為治療囊腫纖維化之藥劑。 此外，適用於本文揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時為醫藥學上可接受的。 本發明之另一態樣係關於一種治療或預防哺乳動物之與囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症的方法。更特定言之，該方法適用於治療或預防與囊腫纖維化、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性呼吸道疾病相關之病狀及病症。因此，本發明之化合物及組合物適用作治療或預防囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節之疾病的藥物。 本文中進一步描述該等化合物、包含化合物之組合物、製備化合物之方法及藉由投與化合物治療或預防病狀及病症之方法。 在一特定態樣中，提供本發明之化合物用於治療囊腫纖維化。在一特定態樣中，提供本發明之化合物用於治療由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起之囊腫纖維化。 本發明亦提供包含本發明化合物及適用於醫藥之醫藥載劑的醫藥組合物。在一特定態樣中，醫藥組合物用於治療囊腫纖維化。 本發明之此等及其他目標描述於以下段落中。此等目標不應視為縮小本發明之範疇。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2016年10月7日申請之美國臨時申請案第62/405,562號之優先權，該臨時申請案全文併入本文中以達成所有目的。 本文描述式(I)化合物(I) 其中R1 、R2 、R2A 、R3 、R3A 、R4 及R5 如上文發明內容及下文實施方式中所定義。此外，亦包括包含此類化合物之組合物及使用此類化合物及組合物治療病狀及病症之方法。 本文中包括之化合物可含有一或多個在任何取代基中或在本文之式中出現超過一次的變數。每次出現時變數之定義與其另一次出現時之定義無關。此外，取代基組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。定義 應注意，如本說明書及預期申請專利範圍中所用，除非上下文明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種化合物」包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物；提及「醫藥學上可接受之載劑」意謂單一醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及其類似物。 如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義。 如本文所用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2 -C6 烯基」意謂含有2-6個碳原子之烯基。C2 -C6 烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基。 如本文所用，術語「C1 -C6 烷氧基」意謂經由氧原子附接至母分子部分的如本文所定義之C1 -C6 烷基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 如本文所用，術語「C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基」意謂如本文所定義之C1 -C6 烷氧基經由如本文所定義之C1 -C6 烷基附接至母分子部分。C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基之代表性實例包括(但不限於)第三丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。 如本文所用，術語「烷基」意謂飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基。在一些情況下，烷基部分中碳原子數目由字首「Cx -Cy 」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為最大數目。因此，舉例而言，「C1 -C6 烷基」意謂含有1至6個碳原子之烷基取代基且「C1 -C3 烷基」意謂含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基及1,2,2-三甲基丙基。除非另有指示，否則本文所用之術語「烷基」、「C1 -C6 烷基」、「C1 -C4 烷基」及「C1 -C3 烷基」未經取代。 術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」意謂衍生自例如具有1至10個碳原子或1至6個碳原子(C1 -C6 伸烷基)或1至4個碳原子或1至3個碳原子(C1 -C3 伸烷基)或2至6個碳原子(C2 -C6 伸烷基)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈的二價基團。C1 -C6 伸烷基之實例包括(但不限於) -CH2 -、-CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 -CH2 CH2 CH2 -、-C(CH3 )2 -CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。 如本文所用，術語「伸烯基」意謂衍生自直鏈或分支鏈烴鏈且含有至少一個碳碳雙鍵之二價基團。如本文所用，術語「C2 -C6 伸烯基」意謂衍生自含有2至6個碳且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈的二價基團。 如本文所用，術語「伸炔基」意謂衍生自直鏈或分支鏈烴基且含有至少一個碳-碳參鍵之二價基團。如本文所用，術語「C2 -C6 伸炔基」意謂衍生自含有2至6個碳原子且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基的二價基團。 如本文所用，術語「C2 -C6 炔基」意謂含有2至6個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。C2 -C6 炔基之代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。 如本文所用，術語「C3 -C11 環烷基」意謂含有3-11個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之烴環基團。C3 -C11 環烷基可為單一環(單環)或具有兩個或大於兩個環(多環或雙環)。單環環烷基通常含有3至8個碳環原子(C3 -C8 單環環烷基)，且甚至更通常3至6個碳環原子(C3 -C6 單環環烷基)。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基含有兩個或大於兩個環，且雙環環烷基含有兩個環。在某些實施例中，多環環烷基含有2個或3個環。多環及雙環環烷基內之環可呈橋聯、稠合或螺環取向，或其組合。在螺環環烷基中，兩個不同環共用一個原子。螺環環烷基之實例包括螺[2.5]辛基及螺[4.5]癸基。在橋聯環烷基中，環共用至少兩個非鄰接原子。橋聯環烷基之實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基及雙環[4.2.1]壬基、三環[3.3.1.03,7 ]壬基(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯基或降金剛烷基)、三環[3.3.1.13,7 ]癸基(金剛烷基)及三環[4.3.1.13,8 ]十一烷基(高金剛烷基)。在稠環環烷基中，環共用一個共同鍵。稠環環烷基之實例包括(但不限於)十氫萘(十氫萘基)、雙環[3.1.0]己基及雙環[2.2.0]辛基。 如本文所用，術語「C3 -C6 環烷基」意謂含有3-6個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之烴環基團。C3 -C6 環烷基可為單一環(單環)或具有兩個環(雙環)。 如本文所用，術語「C4 -C11 環烯基」意謂含有4-11個碳原子、0個雜原子及一或多個雙鍵之非芳族烴環基團。C4 -C11 環烯基可為單一環(單環)或具有兩個或大於兩個環(多環或雙環)。單環環烯基之實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛烯基及環辛二烯基。雙環環烯基之實例包括雙環[2.2.1]庚-2-烯基。 如本文所用，術語「C4 -C8 單環環烯基」意謂環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚二烯基、環辛烯基及環辛二烯基。 如本文所用，術語「C4 -C7 單環環烯基」意謂環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基及環庚基。 如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I及F。 如本文所用，術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂如本文所定義之C1 -C6 烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1 -C3 鹵烷基」意謂如本文所定義之C1 -C3 烷基，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基及三氟丙基。 如本文所用，術語「鹵烷氧基」意謂如本文所定義之烷氧基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂如本文所定義之C1 -C6 烷氧基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。 如本文所用，術語「4-12員雜環」意謂具有4-12個碳環原子之烴環基團，其中至少一個碳原子經獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子置換。4-12員雜環可為單一環(單環)或具有兩個或多於兩個環(雙環或多環)。在某些實施例中，單環雜環為其中至少一個碳環原子經獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子置換之四、五、六、七或八員烴環。在某些實施例中，單環雜環為其中至少一個碳環原子經雜原子置換之4-7員烴環。4員單環雜環含有零個或一個雙鍵，及一個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環之實例包括在環中含有如下之雜環：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；或1個O及2個N。5員單環雜環基之非限制性實例包括1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噁唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基及噻唑啶基。6員單環雜環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。六員單環雜環之實例包括環中含有以下之雜環：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；以及1個O及2個N。6員單環雜環之實例包括二氫哌喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、1,4-二氫吡啶基、哌嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫代哌喃基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己烷基及三噻烷基。7員及8員單環雜環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環丙烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氫哌喃基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、硫代哌喃基及三噻烷基。多環雜環基含有兩個或更多個環，且雙環雜環含有兩個環。在某些實施例中，多環雜環基含有2個或3個環。多環及雙環雜環基內之環可呈橋聯、稠合或螺環取向，或其組合。在螺環雜環中，兩個不同環共用一個原子。螺環雜環之非限制性實例包括6-氧雜螺[2.5]辛烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.5]辛基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.4]辛基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、5-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氮雜螺[3.4]辛基、7-氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸基。在稠環雜環中，環共用一個共同鍵。稠合雙環雜環之實例為與苯基稠合之4至6員單環雜環，或與C3 -C6 單環環烷基稠合之4至6員單環雜環，或與C4 -C7 單環環烯基稠合之4至6員單環雜環，或與4-7員單環雜環稠合之4至6員單環雜環。稠合雙環雜環之實例包括(但不限於) 1,2-二氫酞嗪基、3,4-二氫-2H-苯并[b ][1,4]二氧呯基、烷基、烯基、異烷基、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯基、異吲哚啉基、2,3-二氫苯并[b ]噻吩基、六氫-1H -環戊并[c ]呋喃基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、吲哚啉基、十氫吡咯并[3,4-b]氮呯基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H -吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基、2,3,4,6-四氫-1H -吡啶并[1,2-a ]吡嗪-2-基、六氫哌喃并[3,4-b ][1,4]噁嗪-1(5H )-基、六氫吡咯并[3,4-c ]吡咯-2(1H )-基、六氫環戊[c]吡咯-3a(1H )-基、六氫-1H -噁唑并[3,4-a ]吡嗪基、八氫吡咯并[3,4-b ][1,4]噁嗪基、八氫咪唑并[1,5-a ]吡嗪基、八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪基、八氫-1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶基及八氫吡咯并[3,4-c ]吡咯基。在橋聯雜環中，環共用至少兩個非鄰接原子。此類橋聯雜環之實例包括(但不限於) 8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧并環戊二烯、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫-1H -1,4-甲橋環戊并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7 ]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7 ]癸烷)。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,1-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基))且氮原子可視情況四級銨化。多環雜環之非限制性實例包括6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-f ]苯并呋喃基。 如本文所用，術語「4至6員雜環」意謂其中至少一個碳原子經獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子置換的具有4-6個碳環原子之烴環基團。4員單環雜環含有零個或一個雙鍵，及一個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環含有零個或一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。5員單環雜環之實例包括在環中含有如下之雜環：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；或1個O及2個N。5員單環雜環基之非限制性實例包括1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噁唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基及噻唑啶基。6員單環雜環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。六員單環雜環之實例包括環中含有以下之雜環：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；以及1個O及2個N。6員單環雜環之實例包括二氫哌喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、1,4-二氫吡啶基、哌嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫代哌喃基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己烷基及三噻烷基。 如本文所用，術語「5-11員雜芳基」意謂單環雜芳基及雙環雜芳基。「5-7員雜芳基」為五或六員環。五員環含有兩個雙鍵。五員環可含有一個選自O或S之雜原子；一個、二個、三個或四個氮原子及視情況一個氧原子或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵及一個、二個、三個或四個氮原子。5-6員單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、噠嗪酮基、吡啶酮基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由與苯基稠合之單環雜芳基或者與C3 -C6 單環環烷基稠合之單環雜芳基或者與C4 -C7 單環環烯基稠合之單環雜芳基或者與單環雜芳基稠合之單環雜芳基或者與4-7員單環雜環稠合之單環雜芳基組成。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於) 4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H )-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a ]吡嗪-5(4H )-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、㖠啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c ]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b ]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d ]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。雜芳環中之氮原子可視情況經氧化且可視情況烷基化。 如本文所用，術語「6-10員芳基」意謂含有6-10個碳原子、零個雜原子及一或多個芳環之烴環基團。6-10員芳基可為單一環(單環)或具有兩個環(雙環)。雙環芳基為萘基，或與單環環烷基稠合之苯基，或與單環環烯基稠合之苯基。6-10員芳基之代表性實例包括(但不限於)苯基、茚基、四氫萘基、二氫茚基(茚滿基)、萘基及其類似基團。 除非另有指示，否則包括示例性環之芳基、環烷基、環烯基、雜環及雜芳基視情況經取代；且經由環系統內所含之任何可取代原子附接至母分子部分。 如本文所用，術語「雜原子」意謂氮、氧及硫。 如本文所用，術語「側氧基」意謂=O基團。 術語「放射性標記」意謂其中至少一個原子為放射性原子或放射性同位素的本發明之化合物，其中放射性原子或同位素自發地發射γ射線或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正電子。此類放射性原子之實例包括(但不限於)3 H (氚)、14 C、11 C、15 O、18 F、35 S、123 I及125 I。 當非氫基團代替部分之任何可取代原子之氫基時，部分描述為「經取代」。因此，例如經取代之雜環部分為其中至少一個非氫基團代替雜環上之氫基的雜環部分。應認識到，若部分上存在超過一個取代，則各非氫基團可一致或不同(除非另有說明)。 若部分描述為「視情況經取代」，則部分可(1)未經取代或(2)經取代。若部分描述為視情況經至多特定數目之非氫基團取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫基團或至多該部分上可取代位置之最大數目的非氫基團(取較小值)取代。因此，例如，若部分描述為視情況經至多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經僅僅至多與該雜芳基具有可取代位置一樣多之非氫基團取代。舉例而言，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基團取代。再舉例而言，若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視情況經僅僅至多1個非氫基團取代。 術語「治療(Treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指緩解或緩和疾病及/或其附帶症狀之方法。在某些實施例中，「治療」係指改善個體無法辨別之至少一個物理參數。在又一實施例中，「治療」係指身體上(例如可辨別症狀之穩定化)、生理上(例如身體參數之穩定化)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指減緩疾病或病症之進展。 術語「防止(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病及/或其附帶症狀發作或防止個體患上疾病之方法。如本文所用，「預防」亦包括延遲疾病及/或其附帶症狀之發作及降低個體患上或出現疾病或病症之風險。 短語「治療有效量」意謂在特定個體或個體群體中當單獨或結合另一用於治療之治療劑投與時化合物或其醫藥學上可接受之鹽足夠預防所治療之病狀或病症發展或在一定程度上緩解所治療之病狀或病症之一或多種症狀的量。「治療有效量」可視化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療之個體之年齡、體重、健康等而變化。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗方式確定，或對於所治療之特定疾病及個體，可為美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)或同等外國機構之指導所要求之量。 術語「個體」在本文定義，係指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在一個實施例中，個體為人類。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。 術語「一或多個」係指一個至八個。在一個實施例中，其係指一個至八個。在一個實施例中，其係指一個至七個。在一個實施例中，其係指一個至六個。在一個實施例中，其係指一個至五個。在一個實施例中，其係指一個至四個。在一個實施例中，其係指一個或三個。在另一個實施例中，其係指一個至三個。在另一實施例中，其係指一個至兩個。在其他實施例中，其係指兩個。在其他實施例中，其係指一個。 如本文所用，術語「生物電子等排物體」意謂賦予具有式(I)之化合物類似生物特性的具有基本上類似物理或化學特性之部分。-C(O)OH生物電子等排物體之實例包括-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(H)、-P(O)(OH)(O-C1 ­C6 烷基)、-P(O)(CH3 )(OH)、-B(OH)2 、-SO3 H、-CH(OH)CF3 、-C(O)NH(OH)、-C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO2 RG3a 、-SO2 NHC(O)RG3a 、-C(O)NHSO2 NHRG3a 、-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 、-SO2 NH2 、-SO2 NHRG3a 、-SO2 N(RG3a )2 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NC(O)RG3a 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NRG3b 、 ；其中 RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或GA ； RG3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 ­C6 鹵烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中 Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、側氧基、-NO2 、-ORj 、-OC(O)Rk 、-OC(O)N(Rj )2 、-S(O)2 Rj 、-S(O)2 N(Rj )2 、-C(O)Rk 、-C(O)ORj 、-C(O)N(Rj )2 、-N(Rj )2 、-N(Rj )C(O)Rk 、-N(Rj )S(O)2 Rk 、-N(Rj )C(O)O(Rk )或-N(Rj )C(O)N(Rj )2 ； Rj 每次出現時獨立地選自由氫、C1 ­C6 烷基或C1 ­C6 鹵烷基組成之群；且 Rk 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群。 如本文所用，「I類突變」係指干擾蛋白質合成之突變。其導致在mRNA中引入終止轉譯之過早信號(終止密碼子)。截短CFTR蛋白不穩定且快速降解，因此，最後結果為頂端膜處無蛋白質。特定言之，I類突變係指p.Gly542X (G542X)、W1282X、c.489+1G＞T (621+1G＞T)或c.579+1G＞T (711+1G＞T)突變。更特定言之，I類突變係指G542X；或W1282X突變。 如本文所用，「II類突變」係指影響蛋白質成熟之突變。此等導致產生無法正確摺疊及/或輸送至頂端膜上之功能位點的CFTR蛋白。特定言之，II類突變係指Phe508del (F508del)、Ile507del或Asn1303Lys (N1303K)突變。更特定言之，II類突變係指F508del或N1303K突變。 如本文所用，「III類突變」係指改變CFTR通道之調節的突變。突變CFTR蛋白恰當運輸且定位至質膜，但不能活化，或其不能用作氯離子通道。特定言之，III類突變係指p.Gly551Asp (G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突變。更特定言之，III類突變係指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突變。 如本文所用，「IV類突變」係指影響氯離子傳導之突變。CFTR蛋白正確輸送至細胞膜，但產生降低之氯離子流或「閘控缺陷」(多數為位於跨膜結構域內之誤義突變)。特定言之，IV類突變係指p.Arg117His (R117H)、R347P或p.Arg334Trp (R334W)突變。 如本文所用，「V類突變」係指減少頂端膜處正常功能CFTR含量或導致「傳導缺陷」之突變(例如部分異常剪接突變或低效運輸誤義突變)。特定言之，V類突變係指c.1210-12T[5] (5T對偶基因)、c.S3140-26A＞G (3272-26A＞G)、c.3850-2477C＞T (3849+10kbC＞T)突變。 如本文所用，「VI類突變」係指降低存在的或影響其他通道之調節的CFTR之穩定性，導致CFTR蛋白固有不穩定性之突變。實際上，儘管具有功能，但CFTR蛋白在細胞表面處不穩定且由細胞機構快速移除及降解。特定言之，VI類突變係指急救F508del、120del23、N287Y、4326dellTC或4279insA突變。更特定言之，VI類突變係指急救F508del突變。化合物 本發明之化合物具有如上所述之通式(I)。 可變基團之特定值如下。適當時可使用此類值，其中任何其他值、定義、技術方案或實施例在上文或下文中界定。式 (I) 一個實施例係關於式(I)化合物，(I) 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 係選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C6 環烷基組成之群； R3 係選自由C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中R3 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R3 之C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且 R3A 係選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基組成之群；或 R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5-11員雜芳基、L1 -4-12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；且 R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。 在式(I)之一實施例中， R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 係選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C6 環烷基組成之群； R3 係選自由C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中R3 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R3 之C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且 R3A 係選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基組成之群；或 R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由組C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I成之群的取代基取代； R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基之C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中該R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中該R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群； R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；且 x為0或1。 在式(I)之一實施例中，R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群。在式(I)之另一實施例中，R1 為C(O)R6 或C(O)OR6 。在式(I)之另一實施例中，R1 為SO2 R6 。在式(I)之另一實施例中，R1 為C(O)R6 。在式(I)之另一實施例中，R1 為C(O)OR6 。在式(I)之另一實施例中，R1 為C(O)NR7 R8 。 在式(I)之一實施例中，R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體。在式(I)之另一實施例中，R2 係選自由以下各基組成之群：-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(H)、-P(O)(OH)(O-C1 -C6 烷基)、-P(O)(CH3 )(OH)、-B(OH)2 、-SO3 H、-CH(OH)CF3 、-C(O)NH(OH)、-C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO2 RG3a 、-SO2 NHC(O)RG3a 、-C(O)NHSO2 NHRG3a 、-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 、- SO2 NH2 、-SO2 NHRG3a 、-SO2 N(RG3a )2 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NC(O)RG3a 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NRG3b 、 ；其中 RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或GA ； RG3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中 Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、側氧基、-NO2 、-ORj 、-OC(O)Rk 、-OC(O)N(Rj )2 、-S(O)2 Rj 、-S(O)2 N(Rj )2 、-C(O)Rk 、-C(O)ORj 、-C(O)N(Rj )2 、-N(Rj )2 、-N(Rj )C(O)Rk 、-N(Rj )S(O)2 Rk 、-N(Rj )C(O)O(Rk )或-N(Rj )C(O)N(Rj )2 ； Rj 每次出現時獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群；且 Rk 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R2 為-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(H)、-B(OH)2 、-SO3 H、-CH(OH)CF3 、-C(O)NH(OH)、-C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO2 RG3a 、-SO2 NHC(O)RG3a 、-C(O)NHSO2 NHRG3a 、-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 、- SO2 NH2 、-SO2 NHRG3a 、-SO2 N(RG3a )2 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NC(O)RG3a 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NRG3b 或；其中 RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或GA ； RG3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中 Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、側氧基、-NO2 、-ORj 、-OC(O)Rk 、-OC(O)N(Rj )2 、-S(O)2 Rj 、-S(O)2 N(Rj )2 、-C(O)Rk 、-C(O)ORj 、-C(O)N(Rj )2 、-N(Rj )2 、-N(Rj )C(O)Rk 、-N(Rj )S(O)2 Rk 、-N(Rj )C(O)O(Rk )或-N(Rj )C(O)N(Rj )2 ； Rj 每次出現時獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群；且 Rk 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群。 在式(I)之另一實施例中，R2 為C(O)OH。在式(I)之另一實施例中，R2 為-C(O)NHSO2 RG3a 或-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 ；RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基或GA ；且GA 每次出現時獨立地為環烷基，其獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R2 為-C(O)NHSO2 RG3a ；RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基或GA ；且GA 每次出現時獨立地為環烷基，其獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R2 為-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 ；且RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(I)之一實施例中，R2A 係選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C6 環烷基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R2A 為氫或C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R2A 為氫。在式(I)之另一實施例中，R2A 為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R2A 為CH3 。 在式(I)之一實施例中，R2 為C(O)OH；且R2A 為氫。 在式(I)之一實施例中， R2 為-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(H)、-B(OH)2 、-SO3 H、-CH(OH)CF3 、-C(O)NH(OH)、-C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO2 RG3a 、-SO2 NHC(O)RG3a 、-C(O)NHSO2 NHRG3a 、-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 、- SO2 NH2 、-SO2 NHRG3a 、-SO2 N(RG3a )2 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NC(O)RG3a 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NRG3b 或； RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或GA ； RG3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中 Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、側氧基、-NO2 、-ORj 、-OC(O)Rk 、-OC(O)N(Rj )2 、-S(O)2 Rj 、-S(O)2 N(Rj )2 、-C(O)Rk 、-C(O)ORj 、-C(O)N(Rj )2 、-N(Rj )2 、-N(Rj )C(O)Rk 、-N(Rj )S(O)2 Rk 、-N(Rj )C(O)O(Rk )或-N(Rj )C(O)N(Rj )2 ； Rj 每次出現時獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群； Rk 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群；且 R2A 為氫。在式(I)之一實施例中， R2 為-C(O)NHSO2 RG3a 或-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 ； RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基，其獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代； Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基；且 R2A 為氫。 在式(I)之一實施例中，R3 係選自由C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中該R3 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中該R3 之C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R3A 獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R3 係選自由C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基組成之群；其中該R3 之C1 -C6 烷基經一或多個C1 -C6 烷氧基取代；其中該R3 之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個C1 -C6 烷基取代；且R3A 獨立地為氫。在式(I)之另一實施例中，R3 為C1 -C6 烷基；其中該R3 之C1 -C6 烷基經一或多個C1 -C6 烷氧基取代；且R3A 獨立地為氫。在式(I)之另一實施例中，R3 為C3 -C6 環烷基；其中該R3 之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個C1 -C6 烷基取代；且R3A 為氫。在式(I)之一實施例中，R3 為CH3 且R3A 為氫。在式(I)之一實施例中，R3 為C1 -C6 烷基且R3A 為氫。在式(I)之一實施例中，R3 為C(CH3 )3 且R3A 為氫。在式(I)之一實施例中，R3 為C(OCH3 )(CH3 )2 且R3A 為氫。在式(I)之一實施例中，R3 為環丙基，其中R3 之環丙基視情況經一個CH3 取代；且R3A 為氫。 在式(I)之一實施例中，R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基，其未經取代。在式(I)之另一實施例中，R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成環丙基。 在式(I)之一實施例中，R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5-11員雜芳基、L1 -4-12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基及L1 -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R4 為L1 -C6 -C10 芳基；其中R4 之C6 -C10 芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。 在式(I)之另一實施例中，R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。 在式(I)之一實施例中，R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基之C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(I)之另一實施例中，R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基及(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基組成之群；其中該R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基及(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(I)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。 在式(I)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(I)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(I)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。 在式(I)之一實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(I)之另一實施例中，R5 為C6 -C10 員芳基；其中R5 之C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 為苯基，其未經取代。在式(I)之另一實施例中，R5 為苯基；其中R5 之苯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為C1 -C6 烷基、C3 -C11 環烷基或F。在式(I)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為CH3 、CH2 CH3 或CH(CH3 )2 。在式(I)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為環丙基。在式(I)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 及NR13 R14 組成之群的取代基取代；R12 獨立地為C1 -C6 烷基；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 及NR13 R14 組成之群的取代基取代；R12 獨立地為CH3 或CH(CH3 )2 ；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為CH3 。在式(I)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其中R5 之吡啶基視情況經一或多個獨立選擇之R12 取代；且R12 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(I)之一實施例中，R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；且R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 或F取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 及OR18 組成之群的取代基取代；R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R18 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(I)之一實施例中，R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 取代；且R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基。在式(I)之另一實施例中，R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 之C1 -C6 烷基未經取代。在式(I)之另一實施例中，R6 為-CH2 CH3 。在式(I)之另一實施例中，R6 為-CH(CH3 )2 。在式(I)之一實施例中，R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OR18 組成之群的取代基取代；且R18 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基未經取代。在式(I)之另一實施例中，R6 為四氫呋喃基。在式(I)之另一實施例中，R6 為四氫哌喃基。在式(I)之一實施例中，R6 為C3 -C11 環烷基；其中R6 之C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立選擇之OR18 取代；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。在式(I)之一實施例中，R6 為環己基；其中R6 之環己基未經取代。 在式(I)之一實施例中，R1 為C(O)OR6 ；且R6 為C1 -C6 烷基或C3 -C11 環烷基。在式(I)之一實施例中，R1 為C(O)OR6 ；且R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 為未經取代之C1 -C6 烷基。 在式(I)之一實施例中，R1 為C(O)R6 ；R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基視情況經OR18 取代；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。在式(I)之一實施例中，R1 為C(O)R6 ；且R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基未經取代。在式(I)之一實施例中，R1 為C(O)R6 ；且R6 為C3 -C11 環烷基；其中R6 之C3 -C11 環烷基未經取代。 在式(I)之一實施例中，R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；且R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(I)之另一實施例中，R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個CN或F取代；其中各R9 之6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代；且R24 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(I)之一實施例中，R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R10 及R11 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(I)之一實施例中，R4 為L1 -C6 -C10 芳基；其中R4 之C6 -C10 芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；L1 不存在，或為C1 -C6 伸烷基；且R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(I)之一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；x為0或1；且R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(I)之另一實施例中，R4 為CH2 -苯基；其中R4 之CH2 -苯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地選自由CH3 及CF3 組成之群。在式(I)之另一實施例中，R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；L1 不存在，或為C1 -C6 伸烷基；且R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(I)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；x為0或1；且R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(I)之另一實施例中，R4 為CH2 -吡啶基；其中R4 之CH2 -吡啶基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地選自由CH3 、C(CH3 )3 、CF3 及環丁基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R4 為CH2 -喹啉基；其中R4 之CH2 -喹啉基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地為CH3 。 在式(I)之一實施例中，R4 係選自由以下各基組成之群： ；其中Rx 為OCH3 且Ry 係選自由CF3 、C(CH3 )3 及環丁基組成之群；且n為1。 一個實施例係關於式(I)化合物， 其中 R1 為C(O)R6 ； R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代； L1 為C1 -C6 伸烷基； R5 為C6 -C10 員芳基；其中R5 之C6 -C10 員芳基視情況經一或多個R12 取代； R6 為4-12員雜環基； R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代；且 R12 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。 一個實施例係關於式(I)化合物，(I)， 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 為氫； R3 為C1 -C6 烷基；其中R3 之C1 -C6 烷基經一或多個C1 -C6 烷氧基取代； R3A 為氫； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基及L1 -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由R15 及F組成之群的取代基取代；其中R6 之5-11員雜芳基及C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R18 及OR18 組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由CN及F組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基； R18 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基；其中各R18 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代；且 R24 每次出現時為C1 -C6 烷基。 在式(I)之一實施例中， R1 係選自由C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 為氫； R3 為C1 -C6 烷基； R3A 為氫； R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基及(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基及C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 取代；其中R6 之C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之OR18 取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個F取代；其中各R9 之6-10員C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各為獨立選擇之C1 -C6 烷基； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基組成之群的基團取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基； R15 每次出現時為獨立選擇之C3 -C11 環烷基； R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基； R24 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；且 x為0或1。 示例性式(I)化合物包括(但不限於)rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環戊基乙醯基)-4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2R*,3S*,4R*,5R*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-[2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(甲烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(2-甲氧基乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(環丙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(甲烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(環丁氧基)羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(環丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(3-氯苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-環丁基-5-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-(噁烷-4-羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S 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)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-[2-(二氟甲基)苯基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,6-二氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-([1,1'-聯苯]-2-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氰基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[3'-(二甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2'-甲基[1,1'-聯苯]-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(吡啶-4-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(呋喃-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[3'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-[2-(2H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[4'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氰基[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(1-苯并呋喃-7-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2-甲基丙基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-磺醯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-N -(6-胺基吡啶-2-磺醯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基](2 H2 )甲基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)苯基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-1-(環己烷羰基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-{[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-甲氧基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環戊烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-4-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-碘-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1S ,2S )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2 H3 )甲基苯基]-1-[(2S ,3S )-(2,3-2 H2 )噁烷-2-羰基](2-2 H)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-4-{[7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(萘-1-磺醯基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下各物組成之群： (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；及 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸。 一個實施例係關於(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下各物組成之群： (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；及 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 一個實施例係關於(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。式 (II) 一個實施例係關於式(II)化合物，(II)， 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 係選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C6 環烷基組成之群； R3 係選自由C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中R3 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R3 之C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且 R3A 係選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基組成之群；或 R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5-11員雜芳基、L1 -4-12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；且 R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。 在式(II)之一個實施例中， R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 係選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C6 環烷基組成之群； R3 係選自由C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中R3 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R3 之C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且 R3A 係選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基組成之群；或 R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基之C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群； R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；且 x為0或1。 在式(II)之一個實施例中，R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群。在式(II)之另一實施例中，R1 為C(O)R6 或C(O)OR6 。在式(II)之另一實施例中，R1 為SO2 R6 。在式(II)之另一實施例中，R1 為C(O)R6 。在式(II)之另一實施例中，R1 為C(O)OR6 。在式(II)之另一實施例中，R1 為C(O)NR7 R8 。 在式(II)之一個實施例中，R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體。在式(II)之另一實施例中，R2 係選自由以下各基組成之群：-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(H)、-P(O)(OH)(O-C1 -C6 烷基)、-P(O)(CH3 )(OH)、-B(OH)2 、-SO3 H、-CH(OH)CF3 、-C(O)NH(OH)、-C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO2 RG3a 、-SO2 NHC(O)RG3a 、-C(O)NHSO2 NHRG3a 、-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 、- SO2 NH2 、-SO2 NHRG3a 、-SO2 N(RG3a )2 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NC(O)RG3a 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NRG3b 、 ；其中 RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或GA ； RG3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中 Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、側氧基、-NO2 、-ORj 、-OC(O)Rk 、-OC(O)N(Rj )2 、-S(O)2 Rj 、-S(O)2 N(Rj )2 、-C(O)Rk 、-C(O)ORj 、-C(O)N(Rj )2 、-N(Rj )2 、-N(Rj )C(O)Rk 、-N(Rj )S(O)2 Rk 、-N(Rj )C(O)O(Rk )或-N(Rj )C(O)N(Rj )2 ； Rj 每次出現時獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群；且 Rk 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群。在式(II)之另一實施例中，R2 為-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(H)、-B(OH)2 、-SO3 H、-CH(OH)CF3 、-C(O)NH(OH)、-C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO2 RG3a 、-SO2 NHC(O)RG3a 、-C(O)NHSO2 NHRG3a 、-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 、- SO2 NH2 、-SO2 NHRG3a 、-SO2 N(RG3a )2 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NC(O)RG3a 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NRG3b 或；其中 RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或GA ； RG3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中 Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、側氧基、-NO2 、-ORj 、-OC(O)Rk 、-OC(O)N(Rj )2 、-S(O)2 Rj 、-S(O)2 N(Rj )2 、-C(O)Rk 、-C(O)ORj 、-C(O)N(Rj )2 、-N(Rj )2 、-N(Rj )C(O)Rk 、-N(Rj )S(O)2 Rk 、-N(Rj )C(O)O(Rk )或-N(Rj )C(O)N(Rj )2 ； Rj 每次出現時獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群；且 Rk 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群。在式(II)之另一實施例中，R2 為C(O)OH。在式(II)之另一實施例中，R2 為-C(O)NHSO2 RG3a 或-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 ；RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基或GA ；且GA 每次出現時獨立地為環烷基，其獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R2 為-C(O)NHSO2 RG3a ；RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基或GA ；且GA 每次出現時獨立地為環烷基，其獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R2 為-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 ；且RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(II)之一個實施例中，R2A 係選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C6 環烷基組成之群。在式(II)之另一實施例中，R2A 為氫或C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R2A 為氫。在式(II)之另一實施例中，R2A 為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R2A 為CH3 。 在式(II)之一個實施例中，R2 為C(O)OH；且R2A 為氫。 在式(II)之一個實施例中， R2 為-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(H)、-B(OH)2 、-SO3 H、-CH(OH)CF3 、-C(O)NH(OH)、-C(O)NH(CN)、-C(O)NHSO2 RG3a 、-SO2 NHC(O)RG3a 、-C(O)NHSO2 NHRG3a 、-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 、- SO2 NH2 、-SO2 NHRG3a 、-SO2 N(RG3a )2 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NC(O)RG3a 、-C(O)NHS(O)(RG3a )=NRG3b 或； RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或GA ； RG3b 為氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代；其中 Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、-CN、側氧基、-NO2 、-ORj 、-OC(O)Rk 、-OC(O)N(Rj )2 、-S(O)2 Rj 、-S(O)2 N(Rj )2 、-C(O)Rk 、-C(O)ORj 、-C(O)N(Rj )2 、-N(Rj )2 、-N(Rj )C(O)Rk 、-N(Rj )S(O)2 Rk 、-N(Rj )C(O)O(Rk )或-N(Rj )C(O)N(Rj )2 ； Rj 每次出現時獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群； Rk 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基組成之群；且 R2A 為氫。 在式(II)之一個實施例中， R2 為-C(O)NHSO2 RG3a 或-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 ； RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基，其獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代； Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基；且 R2A 為氫。 在式(II)之一個實施例中，R3 係選自由C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中R3 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R3 之C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R3A 獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基組成之群。在式(II)之另一實施例中，R3 係選自由C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基組成之群；其中R3 之C1 -C6 烷基經一或多個C1 -C6 烷氧基取代；其中R3 之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個C1 -C6 烷基取代；且R3A 獨立地為氫。在式(II)之另一實施例中，R3 為C1 -C6 烷基；其中R3 之C1 -C6 烷基經一或多個C1 -C6 烷氧基取代；且R3A 獨立地為氫。在式(II)之另一實施例中，R3 為C3 -C6 環烷基；其中R3 之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個C1 -C6 烷基取代；且R3A 為氫。在式(II)之一個實施例中，R3 為CH3 且R3A 為氫。在式(II)之一個實施例中，R3 為C1 -C6 烷基且R3A 為氫。在式(II)之一個實施例中，R3 為C(CH3 )3 且R3A 為氫。在式(II)之一個實施例中，R3 為C(OCH3 )(CH3 )2 且R3A 為氫。在式(II)之一個實施例中，R3 為環丙基，其中R3 之環丙基視情況經一個CH3 取代；且R3A 為氫。 在式(II)之一個實施例中，R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之C3 -C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(II)之另一實施例中，R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基，其未經取代。在式(II)之另一實施例中，R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成環丙基。 在式(II)之一個實施例中，R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5-11員雜芳基、L1 -4-12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。在式(II)之另一實施例中，R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基及L1 -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。在式(II)之另一實施例中，R4 為L1 -C6 -C10 芳基；其中R4 之C6 -C10 芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。 在式(II)之另一實施例中，R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。 在式(II)之一個實施例中，R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基之C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(II)之另一實施例中，R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基及(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基及(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(II)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。 在式(II)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(II)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(II)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。 在式(II)之一個實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(II)之另一實施例中，R5 為C6 -C10 員芳基；其中R5 之C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 為苯基，其未經取代。在式(II)之另一實施例中，R5 為苯基；其中R5 之苯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為C1 -C6 烷基、C3 -C11 環烷基或F。在式(II)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為CH3 、CH2 CH3 或CH(CH3 )2 。在式(II)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為環丙基。在式(II)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 及NR13 R14 組成之群的取代基取代；R12 獨立地為C1 -C6 烷基；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 及NR13 R14 組成之群的取代基取代；R12 獨立地為CH3 或CH(CH3 )2 ；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為CH3 。在式(II)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其中R5 之吡啶基視情況經一或多個獨立選擇之R12 取代；且R12 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(II)之一個實施例中，R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；且R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(II)之另一實施例中，R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 或F取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 及OR18 組成之群的取代基取代；R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R18 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(II)之一個實施例中，R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 取代；且R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基。在式(II)之另一實施例中，R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 之C1 -C6 烷基未經取代。在式(II)之另一實施例中，R6 為-CH2 CH3 。在式(II)之另一實施例中，R6 為-CH(CH3 )2 。在式(II)之一個實施例中，R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OR18 組成之群的取代基取代；且R18 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基未經取代。在式(II)之另一實施例中，R6 為四氫呋喃基。在式(II)之另一實施例中，R6 為四氫哌喃基。在式(II)之一個實施例中，R6 為C3 -C11 環烷基；其中R6 之C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立選擇之OR18 取代；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。在式(II)之一個實施例中，R6 為環己基；其中R6 之環己基未經取代。 在式(II)之一個實施例中，R1 為C(O)OR6 ；且R6 為C1 -C6 烷基或C3 -C11 環烷基。在式(II)之一個實施例中，R1 為C(O)OR6 ；且R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 為未經取代之C1 -C6 烷基。 在式(II)之一個實施例中，R1 為C(O)R6 ；R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基視情況經OR18 取代；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。在式(II)之一個實施例中，R1 為C(O)R6 ；且R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基未經取代。在式(II)之一個實施例中，R1 為C(O)R6 ；且R6 為C3 -C11 環烷基；其中R6 之C3 -C11 環烷基未經取代。 在式(II)之一個實施例中，R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；且R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(II)之另一實施例中，R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個CN或F取代；其中各R9 之6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代；且R24 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(II)之一個實施例中，R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(II)之另一實施例中，R10 及R11 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(II)之一個實施例中，R4 為L1 -C6 -C10 芳基；其中R4 之C6 -C10 芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；L1 不存在或為C1 -C6 伸烷基；且R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(II)之一個實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；x為0或1；且R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(II)之另一實施例中，R4 為CH2 -苯基；其中R4 之CH2 -苯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地選自由CH3 及CF3 組成之群。在式(II)之另一實施例中，R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；L1 不存在，或為C1 -C6 伸烷基；且R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。 在式(II)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；x為0或1；且R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(II)之另一實施例中，R4 為CH2 -吡啶基；其中R4 之CH2 -吡啶基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地選自由CH3 、C(CH3 )3 、CF3 及環丁基組成之群。在式(II)之另一實施例中，R4 為CH2 -喹啉基；其中R4 之CH2 -喹啉基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地為CH3 。 在式(II)之一個實施例中，R4 係選自由以下各基組成之群： ；其中Rx 為OCH3 且Ry 係選自由CF3 、C(CH3 )3 及環丁基組成之群；且n為1。 一個實施例係關於式(II)化合物，(II) 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 為氫； R3 為C1 -C6 烷基；其中R3 之C1 -C6 烷基經一或多個C1 -C6 烷氧基取代； R3A 為氫； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基及L1 -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由R15 及F組成之群的取代基取代；其中R6 之5-11員雜芳基及C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R18 及OR18 組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由CN及F組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基； R18 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基；其中各R18 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代；且 R24 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(II)之一個實施例中， R1 係選自由C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 為氫； R3 為C1 -C6 烷基； R3A 為氫； R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基及(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基及(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 取代；其中R6 之C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之OR18 取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個F取代；其中各R9 之6-10員C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各為獨立選擇之C1 -C6 烷基； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基組成之群的基團取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基； R15 每次出現時為獨立選擇之C3 -C11 環烷基； R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基； R24 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；且 x為0或1。 示例性式化合物(II)包括(但不限於) (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(2-甲氧基乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(環丙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(甲烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(3-氯苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R 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)-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-1-(乙氧基羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(1R ,2S ,4S )-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環丁烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環丁烷羰基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-[2-(二氟甲基)苯基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,6-二氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-([1,1'-聯苯]-2-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氰基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[3'-(二甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2'-甲基[1,1'-聯苯]-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(吡啶-4-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(呋喃-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[3'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-[2-(2H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[4'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氰基[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(1-苯并呋喃-7-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2-甲基丙基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-磺醯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-N -(6-胺基吡啶-2-磺醯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基](2 H2 )甲基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)苯基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-1-(環己烷羰基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-{[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-甲氧基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環戊烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-4-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-碘-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1S ,2S )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2 H3 )甲基苯基]-1-[(2S ,3S )-(2,3-2 H2 )噁烷-2-羰基](2-2 H)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-4-{[7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(萘-1-磺醯基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。式 (III) 一個實施例係關於式(III)化合物(III)， 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5-11員雜芳基、L1 -4-12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；且 R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。 在式(III)之一個實施例中， R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基之C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群； R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；且 x為0或1。 在式(III)之一個實施例中，R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群。在式(III)之另一實施例中，R1 為C(O)R6 或C(O)OR6 。在式(III)之另一實施例中，R1 為SO2 R6 。在式(III)之另一實施例中，R1 為C(O)R6 。在式(III)之另一實施例中，R1 為C(O)OR6 。在式(III)之另一實施例中，R1 為C(O)NR7 R8 。 在式(III)之一個實施例中，R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5-11員雜芳基、L1 -4-12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基及L1 -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R4 為L1 -C6 -C10 芳基；其中R4 之C6 -C10 芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。 在式(III)之另一實施例中，R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；其中L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代。 在式(III)之一個實施例中，R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基、(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基及(C1 -C6 伸烷基)x -C4 -C11 環烯基之C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(III)之另一實施例中，R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基及(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基、(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基之4-12員雜環基及(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基之C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(III)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。 在式(III)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(III)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。在式(III)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代；且x為0或1。 在式(III)之一個實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 係選自由C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(III)之另一實施例中，R5 為C6 -C10 員芳基；其中R5 之C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 為5-11員雜芳基；其中R5 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之C1 -C6 烷基取代；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 為苯基，其未經取代。在式(III)之另一實施例中，R5 為苯基；其中R5 之苯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代；R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為C1 -C6 烷基、C3 -C11 環烷基或F。在式(III)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為CH3 、CH2 CH3 或CH(CH3 )2 。在式(III)之另一實施例中，R5 為苯基；其經一個R12 取代；且R12 為環丙基。在式(III)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 及NR13 R14 組成之群的取代基取代；R12 獨立地為C1 -C6 烷基；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 及NR13 R14 組成之群的取代基取代；R12 獨立地為CH3 或CH(CH3 )2 ；且R13 及R14 每次出現時各獨立地為CH3 。在式(III)之另一實施例中，R5 為吡啶基；其中R5 之吡啶基視情況經一或多個獨立選擇之R12 取代；且R12 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(III)之一個實施例中，R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；且R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 或F取代；其中R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 及OR18 組成之群的取代基取代；R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R18 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(III)之一個實施例中，R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 取代；且R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基。在式(III)之另一實施例中，R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 之C1 -C6 烷基未經取代。在式(III)之另一實施例中，R6 為-CH2 CH3 。在式(III)之另一實施例中，R6 為-CH(CH3 )2 。在式(III)之一個實施例中，R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OR18 組成之群的取代基取代；且R18 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基未經取代。在式(III)之另一實施例中，R6 為四氫呋喃基。在式(III)之另一實施例中，R6 為四氫哌喃基。在式(III)之一個實施例中，R6 為C3 -C11 環烷基；其中R6 之C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立選擇之OR18 取代；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。在式(III)之一個實施例中，R6 為環己基；其中R6 之環己基未經取代。 在式(III)之一個實施例中，R1 為C(O)OR6 ；且R6 為C1 -C6 烷基或C3 -C11 環烷基。在式(III)之一個實施例中，R1 為C(O)OR6 ；且R6 為C1 -C6 烷基；其中R6 為未經取代之C1 -C6 烷基。 在式(III)之一個實施例中，R1 為C(O)R6 ；R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基視情況經OR18 取代；且R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。在式(III)之一個實施例中，R1 為C(O)R6 ；且R6 為4-12員雜環基；其中R6 之4-12員雜環基未經取代。在式(III)之一個實施例中，R1 為C(O)R6 ；且R6 為C3 -C11 環烷基；其中R6 之C3 -C11 環烷基未經取代。 在式(III)之一個實施例中，R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基；R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；且R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在式(III)之另一實施例中，R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個CN或F取代；其中各R9 之6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代；且R24 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(III)之一個實施例中，R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R10 及R11 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(III)之一個實施例中，R4 為L1 -C6 -C10 芳基；其中R4 之C6 -C10 芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；L1 不存在，或為C1 -C6 伸烷基；且R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(III)之一個實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；x為0或1；且R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(III)之另一實施例中，R4 為CH2 -苯基；其中R4 之CH2 -苯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地選自由CH3 及CF3 組成之群。在式(III)之另一實施例中，R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；L1 不存在，或為C1 -C6 伸烷基；且R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(III)之另一實施例中，R4 為(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；x為0或1；且R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。在式(III)之另一實施例中，R4 為CH2 -吡啶基；其中R4 之CH2 -吡啶基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地選自由CH3 、C(CH3 )3 、CF3 及環丁基組成之群。在式(III)之另一實施例中，R4 為CH2 -喹啉基；其中R4 之CH2 -喹啉基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代；且R9 每次出現時獨立地為CH3 。 在式(III)之一個實施例中，R4 係選自由以下各基組成之群： ；其中Rx 為OCH3 且Ry 係選自由CF3 、C(CH3 )3 及環丁基組成之群；且n為1。 一個實施例係關於式(III)化合物， 其中 R1 為C(O)R6 ； R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代； L1 為C1 -C6 伸烷基； R5 為C6 -C10 員芳基；其中R5 之C6 -C10 員芳基視情況經一或多個R12 取代； R6 為4-12員雜環基； R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代；且 R12 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。 一個實施例係關於式(III)化合物，(III)， 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基及L1 -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之C6 -C10 芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基及與苯基稠合之4-6員單環雜環視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由R15 及F組成之群的取代基取代；其中R6 之5-11員雜芳基及C3 -C11 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R18 及OR18 組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由CN及F組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、側氧基、CN、F及Cl組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地為C3 -C11 環烷基； R18 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基；其中各R18 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代；且 R24 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基。 在式(III)之一個實施例中， R1 係選自由C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R4 係選自由(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 芳基及(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基組成之群；其中R4 之(C1 -C6 伸烷基)x -C6 -C10 員芳基之C6 -C10 員芳基及(C1 -C6 伸烷基)x -5-11員雜芳基之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、NR10 R11 、OH、Cl及Br組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基組成之群；其中R5 之C6 -C10 員芳基及5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中R6 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立選擇之R15 取代；其中R6 之C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立選擇之OR18 取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、6-10員芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個F取代；其中各R9 之6-10員C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 及F組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各為獨立選擇之C1 -C6 烷基； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基組成之群的基團取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基； R15 每次出現時為獨立選擇之C3 -C11 環烷基； R18 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基； R24 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；且 x為0或1。 示例性式(III)化合物包括(但不限於) (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S 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)-3-第三丁基-4-{[5-(2-氰基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[3'-(二甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2'-甲基[1,1'-聯苯]-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(吡啶-4-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(呋喃-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[3'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-[2-(2H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[4'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氰基[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(1-苯并呋喃-7-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2-甲基丙基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-磺醯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基](2 H2 )甲基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)苯基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-{[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-甲氧基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環戊烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-4-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-碘-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1S ,2S )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2 H3 )甲基苯基]-1-[(2S ,3S )-(2,3-2 H2 )噁烷-2-羰基](2-2 H)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-4-{[7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(萘-1-磺醯基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。 藉由使用Advanced Chemical Development之Name 2015 Pack 2命名演算法或作為CHEMDRAW® ULTRA版12.0.2.1076或專業版15.0.0.106之部分的Struct=Name演算法，命名本發明之化合物。 本發明之化合物可以其中存在不對稱或對掌性中心之立體異構體之形式存在。此等立體異構體為「R」或「S」，視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而定。本文所用之術語「R 」及「S 」為如Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中IUPAC 1974 Recommendations之章節E, Fundamental Stereochemistry中所定義。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且此等特定包括在本發明之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體以及對映異構體或非對映異構體之混合物。可由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物，接著如一般技術者所熟知之解析方法，以合成方式製備本發明之化合物的個別立體異構體。此等解析方法例如：(1)對映異構體之混合物附接至對掌性助劑、藉由沈澱或層析法分離非對映異構體之所得混合物及視情況自助劑釋放光學純之產物，如Furniss, Hannaford, Smith及Tatchell, 「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」, 第5版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所述，或(2)對掌性層析管柱上光學對映異構體之混合物之直接分離；或(3)部分再結晶法。 本發明之化合物可以順式或反式異構體之形式存在，其中環上之取代基可以其相對於彼此在環同側上(順式)或相對於彼此在環對側上(反式)的方式附接。舉例而言，環丁烷可以順式或反式組態存在，且可以單一異構體或順式與反式異構體之混合物形式存在。本發明化合物之個別順式或反式異構體可由市售起始物質，使用選擇性有機轉變，以合成方式製備，或藉由純化順式與反式異構體之混合物以單一異構體形式製備。此類方法為一般技術者熟知，且可包括藉由沈澱或層析法分離異構體。 應瞭解，本發明之化合物可具有互變異構形式，以及幾何異構體，且此等亦構成本發明之一態樣。 本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之式(I)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子替換。適合於包括在本發明之化合物中的同位素之實例包括氫(諸如2 H及3 H)、碳(諸如11 C、13 C及14 C)、氯(諸如36 Cl)、氟(諸如18 F)、碘(諸如123 I及125 I)、氮(諸如13 N及15 N)、氧(諸如15 O、17 O及18 O)、磷(諸如32 P)及硫(諸如35 S)之同位素。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於達成此目的。用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例中所描述之方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記之試劑來製備。 因此，本說明書內之式之圖可僅僅表示可能互變異構形式、幾何異構形式或立體異構形式之一。應瞭解本發明涵蓋任何互變異構形式、幾何異構形式或立體異構形式及其混合物，且不應僅僅限於該式之圖內利用之任一個互變異構形式、幾何異構形式或立體異構形式。 式(I)、(II)及(III)之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式使用。片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似作用且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。 醫藥學上可接受之鹽已描述於S. M. Berge等人 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19中。 式(I)、(II)及(III)之化合物可含有鹼性或酸性官能基或兩者，且在需要時可藉由使用合適酸或鹼轉化成醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在本發明之化合物最終分離及純化期間當場製備。 酸加成鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可用諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、甲基、乙基、丙基及丁基溴化物以及甲基、乙基、丙基及丁基碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基溴化物以及癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基碘化物；芳基烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物及其他試劑。藉此獲得水溶性或油溶性或水可分散性或油可分散性產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸之實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。 鹼加成鹽可在本發明化合物最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適合鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺反應來當場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物，以及無毒性四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之有機胺之其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」係指具有可裂解基團之本發明化合物之衍生物。此類衍生物藉由溶劑分解或在生理條件下變為活體內具醫藥活性之本發明化合物。本發明之化合物之前藥在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似作用，與合理益處/風險比相稱，且有效用於其預期用途。 本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥之活體內生物轉化形成的式(I)、(II)及(III)之化合物。 本文所述之化合物可呈未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式，諸如半水合物)存在。一般而言，出於本發明之目的，尤其與諸如水及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式等同於未溶劑化形式。 醫藥組合物 當用作醫藥時，本發明之化合物通常以醫藥組合物形式投與。此類組合物可以醫藥領域中熟知之方式製備，且包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同醫藥學上可接受之載劑。片語「醫藥組合物」係指適合於投與醫學或獸醫學用途中之組合物。 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性之任何類型之固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。使用方法 化合物及組合物可使用任何量及任何投與途徑投與個體，以治療或預防囊腫纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性氣管疾病(COAD)。 術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，化合物可藉由注射，亦即經靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內投與。此外，本文所述之化合物可藉由例如經鼻內吸入投與。另外，化合物可經皮、局部及經由植入投與。在某些實施例中，化合物及其組合物可經口傳遞。化合物亦可經直腸、經頰、陰道內、經眼或藉由吹入傳遞。CFTR調節病症及病狀可使用化合物及其組合物進行預防性、急性及長期治療，視病症或病狀之性質而定。通常，在此等方法中之每一者中宿主或個體為人類，不過其他哺乳動物亦可因如上文闡述之化合物及其組合物之投與而受益。 本發明之化合物適用作CFTR之調節劑。因此，化合物及組合物特別適用於治療其中涉及CFTR過度活性或無活性之疾病、病症或病狀或減輕其嚴重程度或進展。因此，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性氣管疾病(COAD)之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如上文所闡述之其較佳實施例(有或無醫藥學上可接受之載劑)的步驟。詳言之，該方法係用於治療或預防囊腫纖維化。在一更特定實施例中，囊腫纖維化係由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起。 在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者包含本發明化合物之醫藥組合物，用於藥物中。在一特定實施例中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者包含本發明化合物之醫藥組合物，用於治療囊腫纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性氣管疾病(COAD)。在一更特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其係用於治療囊腫纖維化。在一更特定實施例中，囊腫纖維化係由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起。 一實施例係針對根據式(I)、(II)、(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備藥物的用途。藥劑視情況可包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，藥物用於治療囊腫纖維化、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性氣管疾病(COAD)。在一特定實施例中，藥物用於治療囊腫纖維化。在一更特定實施例中，囊腫纖維化係由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起。 本發明亦針對根據式(I)、(II)、(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽製造用於治療囊腫纖維化、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性氣管疾病之藥物的用途。藥物視情況可包含一或多種其他治療劑。在一特定實施例中，本發明係針對根據式(I)、(II)、(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽製造用於治療囊腫纖維化之藥物的用途。在一更特定實施例中，囊腫纖維化係由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起。 在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物，其中該等其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。在另一實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物，其中該等其他治療劑係CFTR調節劑。 在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑之醫藥組合物。在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種額外矯正劑之醫藥組合物。在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為囊腫纖維化治療劑。在一個實施例中，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化之方法，其包含投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化之方法，其包含投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑，其中該等額外治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。在一個實施例中，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化之方法，其包含投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑，其中該等額外治療劑係CFTR調節劑。在一個實施例中，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化之方法，其包含投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑。在一特定實施例中，另一治療劑為囊腫纖維化治療劑。在一個實施例中，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化之方法，其包含投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，額外治療劑為一種增效劑及一或多種額外矯正劑。在另一實施例中，額外治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。在另一實施例中，其他治療劑為CFTR調節劑。在一更特定實施例中，囊腫纖維化係由I類、II類、III類、IV類、V類及/或VI類突變引起。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為唯一活性劑投與或其可與其他治療劑共同投與，該等治療劑包括展現相同或類似治療活性且經測定此類組合投與安全及有效之其他化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物可共同投與個體。術語「共同投與」意謂以單一醫藥組合物中或在單獨醫藥組合物向個體投與兩種或更多種不同治療劑。因此，共同投與涉及同時投與包含兩種或更多種治療劑之單一醫藥組合物或在相同或不同時間向同一個體投與兩種或更多種不同組合物。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與治療有效量之一或多種治療CFTR介導之疾病的額外治療劑共同投與，其中治療劑之實例包括(但不限於)抗生素(例如胺基糖苷類、黏菌素、安曲南(aztreonam)、環丙沙星(ciprofloxacin)及阿奇黴素(azithromycin))、祛痰劑(例如高滲透壓生理食鹽水、乙醯半胱胺酸、鏈道酶α及地紐福索(denufosol))、胰臟酶補充劑(例如胰酶及胰脂肪酶)、上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)抑制劑、CFTR調節劑(例如CFTR增效劑、CFTR矯正劑)及CFTR增強劑。在一個實施例中，CFTR介導之疾病係囊腫纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、乾眼病、胰臟功能不全或休格連氏症候群。在一個實施例中，CFTR介導之疾病係囊腫纖維化。 在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種或兩種CFTR調節劑及一種CFTR增強劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑、一或多種矯正劑及一種CFTR增強劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與三種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及一或多種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及兩種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種矯正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種矯正劑共同投與。 CFTR增效劑之實例包括(但不限於)依伐卡托(Ivacaftor) (VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、GLPG2451、GLPG3067、GLPG1837、PTI-808、N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺及3-胺基-N -[(2S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺。增效劑之實例亦揭示於以下公開案中：WO2005120497、WO2008147952、WO2009076593、WO2010048573、WO2006002421、WO2008147952、WO2011072241、WO2011113894、WO2013038373、WO2013038378、WO2013038381、WO2013038386、WO2013038390、WO2014180562、WO2015018823、WO2014/180562、WO2015018823、WO 2016193812及美國申請案15/502,892。 在一個實施例中，增效劑可選自由以下組成之群： 依伐卡托(VX-770，N -(2,4-二第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺)； GLPG1837； GLP-2451； PTI-808； CTP-656； NVS-QBW251； GLPG3067； FD1860293； 2-(2-氟苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺； 2-(2-羥基苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(1-(羥基甲基)環丙烷甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-甲基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-環丙基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-異丙基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-甲醯胺； 5-第三丁基-N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-5-乙基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺； 2-(2-羥基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-氯-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c ]吡唑-3-甲醯胺； 4-溴-N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-甲基-1H -吡唑-3-甲醯胺； 2-(2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[(2-羥基-4-甲基-戊醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H -吡唑-3-甲酸 (3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H -吡唑-3-甲醯胺；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H -吡唑-3-甲醯胺； 2-[[(2S )-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[[(2R )-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[(2-羥基-2,3,3-三甲基-丁醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 磷酸二氫[5-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲酯； 磷酸二氫[3-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲酯；N -(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-2-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺； 5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S )-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基]胺基]-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 2-[[(2S )-2-羥基丙醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H -噻吩并[2,3-c ]哌喃-3-甲醯胺； 3-胺基-N -(2-羥基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]-N -[(1-羥基環丙基)甲基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]-N -[(2R )-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]-N -(2-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(氮雜環丁烷-1-基)甲酮； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮； 3-胺基-N -[(2R )-2-羥基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮； (3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮；rac -3-胺基-N -[(3R ,4S )-4-羥基四氫-2H -哌喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮； 3-胺基-N -(2-羥基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮； 3-胺基-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]-N -(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(2S )-2-羥基丙基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(2R )-2-羥基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-側氧基-2-(丙-2-基胺基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(3R )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺； (3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N -[(3S )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N -[(3S )-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -[2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N -(3-第三丁氧基-2-羥基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； [3-胺基-5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基][3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮； {3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]吡啶-2-基}[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮；及 3-胺基-N -[(2S )-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺。 矯正劑之非限制性實例包括魯瑪卡托(Lumacaftor) (VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N -{1-[(2R )-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H -吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)、VX-983、GLPG2851、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、GLPG3221、PTI-801、VX-152、VX-440、VX-445、VX-659、FDL169、FDL304、FD2052160及FD2035659。矯正劑之實例亦揭示於美國申請案14/925649、14/926727、15/205512、15/287922、15/287911、15/287922、15/287911及15/492094中。 在一個實施例中，矯正劑可選自由以下組成之群： 魯瑪卡托(VX-809)； 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N -{1-[(2R )-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H -吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)； PTI-801； VX-983； GLPG2665； GLPG2851； GLPG2222； VX-152； VX-440； VX-659； VX-445； FDL169 FDL304； FD2052160； FD2035659； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]環己烷甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]環己烷甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-({3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊烷甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]-N -[(2R )-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-7-(苯甲基氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]環己烷甲酸； 4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸； 4-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -烯-2-基]苯甲酸；rac -3-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸；rac -4-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2S ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸；rac -3-[(2R ,4S ,6S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2S ,4R ,6R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-[(2R ,4S ,6S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 4-[(2R ,4S )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H -哌喃-2-基]苯甲酸； 3-環丁基-4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸； 3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H -吡唑并[3,4-b ]吡啶-6-甲酸； 5-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]吡嗪-2-甲酸； 6-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸；反式 -4-[(2S ,4S )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 6-[(2R ,4R )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸；反式 -4-[(2S ,4S )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式 -4-[(2S ,4S )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸乙酯；順式 - 4-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式 -4-[(2S ,4S )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸； 1-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環丙烷-1-甲酸；反式 -4-[(2R ,4R )-4-{[(5S )-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2H ,5H -茚并[5,6-d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式 -4-[(2R ,4R )-4-{[(5S )-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2H ,5H -茚并[5,6-d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式 -4-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式 -4-[(2R ,4R )-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；及反式 -4-[(2R ,4R )-4-{[(7R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H -1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸。 在一個實施例中，額外治療劑為CFTR增強劑。CFTR增強劑增強已知CFTR調節劑(諸如增效劑及矯正劑)之效果。CFTR增強劑之實例包括PTI130及PTI-428。增強劑之實例亦揭示於公開案WO2015138909及WO2015138934。 在一個實施例中，額外治療劑為CFTR穩定劑。CFTR穩定劑增強已用矯正劑、矯正劑/增效劑或其他CFTR調節劑組合治療之經校正CFTR的穩定性。CFTR穩定劑之一實例為卡韋松司他(cavosonstat)(N91115)。穩定劑之實例亦揭示於公開案WO2012048181。 在一個實施例中，額外治療劑為直接藉由阻斷通道或間接藉由調節增加ENaC活性之蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)，降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)活性的藥劑。此類藥劑之例示包括卡莫司他(camostat) (胰蛋白酶樣蛋白酶抑制劑)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、胺氯吡脒及VX-371。降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)之活性的額外藥劑可見於例如PCT公開案第WO2009074575號及第WO2013043720號及美國專利第US8999976號中。 在一個實施例中，ENaC抑制劑為VX-371。 在一個實施例中，ENaC抑制劑為SPX-101 (S18)。 在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，額外治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。在另一實施例中，額外治療劑為CFTR調節劑。在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種額外矯正劑之醫藥組合物。 本發明亦針對包含一或多種本發明之化合物及/或鹽及視情況一或多種額外治療劑的套組。 本發明亦針對在有或無一或多種額外治療劑下使用本發明之化合物、鹽、組合物及/或套組例如調節囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)及治療藉由調節囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)可治療之疾病(包括囊腫纖維化、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性氣管疾病)的方法。 化學合成程序通則 本發明之化合物可使用以下通用方法及程序自容易獲得之起始物質製備。應瞭解，在給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)下，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序確定。 此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能需要習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。特定官能基之適合保護基以及保護及脫除保護基之適合條件的選擇為此項技術中熟知(Protective Groups in Organic Synthesis 第三版 ; Greene, T W及Wuts, P G M編輯; Wiley-Interscience: New York, 1991)。 詳細呈現關於製備如上文所定義之本發明化合物及比較實例之以下方法。本發明之化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。 除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外說明，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。管柱層析在矽膠60 (35-70 µm)上進行。使用預先塗佈之矽膠F-254盤(0.25 mm厚)進行薄層層析。經Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300 MHz)、Agilent 400 MHz NMR光譜儀或500 MHz光譜儀記錄1 H NMR光譜。1 H NMR光譜之化學位移(δ ppm)以相對於四甲基矽烷(δ ppm 0.00)或適當殘餘溶劑峰，亦即CHCl3 (δ ppm 7.27)作為內部參考報導，以ppm (百萬分率)作為單位。多峰性以單峰(s)、二重峰(d)、雙組雙二重峰(ddd)、兩個雙組雙二重峰(dddd)、雙組雙重四峰(ddq)、雙組雙重三峰(ddt)、雙重四峰(dq)、雙組三重雙峰(dtd)、七重峰(hept)、三重峰(t)、三組雙二重峰(tdd)、三四重峰(tq)、四重峰(q)、四二重峰(qd)、四三重峰(qt)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)。電噴霧MS譜在Waters平台LC/MS光譜儀上或使用與Waters質量偵測器3100光譜儀耦接之Waters Acquity H-Class UPLC獲得。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×50 mm L，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×30 mm L，或Waters Xterra® MS 5 µm C18，100×4.6 mm。該等方法使用MeCN/H2 O梯度(H2 O含有0.1% TFA或0.1% NH3 )或MeOH/H2 O梯度(H2 O含有0.05% TFA)。使用Biotage®引發器進行微波加熱。 在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上分離外消旋混合物。所用管柱：Chiralpak® IA (10×250 mm，5 µm)。所用溶劑：i PrOH及t BME。在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上測定對映異構體純度。所用管柱：Chiralpak® IA (4.6 × 250 mm，5 µm)。所用溶劑：i PrOH及t BME。逆相純化方法 製備型LC/MS方法TFA6 藉由逆相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(50 mm × 21.2 mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率係40 mL/min (0-0.5 min 15% A，0.5-8.0 min線性梯度15-100% A，8.0-9.0 min 100% A，7.0-8.9 min 100% A，9.0-9.1 min線性梯度100-15% A，9.1-10分鐘15% A)。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806壓力計模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C界面箱；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與使用Microsoft Visual Basic 6.0內部編寫之定製應用程式的組合控制系統。 製備型LC/MS方法TFA7 藉由逆相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å™ AXIA管柱(50 mm × 21.2 mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率係40 mL/min (0-0.5 min 25% A，0.5-8.0 min線性梯度25-100% A，8.0-9.0 min 100% A，7.0-8.9 min 100% A，9.0-9.1 min線性梯度100-25% A，9.1-10分鐘25% A)。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806壓力計模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C界面箱；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與使用Microsoft Visual Basic 6.0內部編寫之定製應用程式的組合控制系統。 製備型LC/MS方法TFA8 藉由逆相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(50 mm × 21.2 mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率係40 mL/min (0-0.5 min 35% A，0.5-8.0 min線性梯度35-100% A，8.0-9.0 min 100% A，7.0-8.9 min 100% A，9.0-9.1 min線性梯度100-35% A，9.1-10分鐘35% A)。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806壓力計模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C界面箱；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與使用Microsoft Visual Basic 6.0內部編寫之定製應用程式的組合控制系統。 製備型LC/MS方法TFA10 藉由逆相製備型HPLC在Phenomenex®Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(50 mm × 21.2 mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率係30 mL/min (0-0.2 min 5% A，0.2-3.0 min線性梯度5-100% A，4.1-4.5 min 100%-5% A，4.5-5.0 min 5% A)。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806壓力計模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C界面箱；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與使用Microsoft Visual Basic 6.0內部編寫之定製應用程式的組合控制系統。 製備型LC/MS方法AA6 藉由逆相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(50 mm × 21.2 mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及含0.1%乙酸銨之水(B)之梯度，流動速率係40 mL/min (0-0.5 min 15% A，0.5-8.0 min線性梯度15-100% A，8.0-9.0 min 100% A，7.0-8.9 min 100% A，9.0-9.1 min線性梯度100-15% A，9.1-10分鐘15% A)。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806壓力計模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C界面箱；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與使用Microsoft Visual Basic 6.0內部編寫之定製應用程式的組合控制系統。 製備型LC/MS方法AA7 藉由逆相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm × 21.2 mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及含0.1%乙酸銨之水(B)之梯度，流動速率係40 mL/min (0-0.5 min 25% A，0.5-8.0 min線性梯度25-100% A，8.0-9.0 min 100% A，7.0-8.9 min 100% A，9.0-9.1 min線性梯度100-25% A，9.1-10分鐘25% A)。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806壓力計模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C界面箱；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與使用Microsoft Visual Basic 6.0內部編寫之定製應用程式的組合控制系統。 製備型LC/MS方法AA8 藉由逆相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(50 mm × 21.2 mm)上純化樣品。使用乙腈(A)及含0.1%乙酸銨之水(B)之梯度，流動速率係40 mL/min (0-0.5 min 35% A，0.5-8.0 min線性梯度35-100% A，8.0-9.0 min 100% A，7.0-8.9 min 100% A，9.0-9.1 min線性梯度100-35% A，9.1-10分鐘35% A)。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806壓力計模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C界面箱；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與使用Microsoft Visual Basic 6.0內部編寫之定製應用程式的組合控制系統。 在一些情況下，基於相對於現有類似物之溶離及/或活性次序，任意分配最終化合物之立體化學。 可用於實驗部分中之縮寫清單： 本發明化合物之合成製備 流程 本發明之化合物可結合以下合成流程及方法更充分地理解，該等流程及方法說明可製備該等化合物之方式。本發明之化合物可藉由多種合成程序製備。代表性程序顯示在(但不限於)流程1-7中。 流程1如流程1中所示，式(2)之核心化合物可由式(1)化合物來製備。其中RA 通常為C1 -C6 烷基且R5 如本文所描述之式(1)化合物可首先用溴化鋰處理，接著在諸如(但不限於) 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺或碳酸鉀之鹼存在下在諸如(但不限於)甲苯或四氫呋喃之溶劑中用(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯處理，得到式(2)化合物之外消旋混合物。反應通常在諸如 -78℃之降低溫度下進行，接著用飽和氯化銨水溶液淬滅。 或者，其中RA 通常為C1 -C6 烷基且R5 如本文所描述之式(1)化合物及(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯之混合物可在分子篩及諸如(但不限於) 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺或碳酸鉀之鹼存在下在諸如(但不限於)甲苯或四氫呋喃之溶劑中用乙醯基(側氧基)銀處理，得到式(2)之核心化合物之外消旋混合物。反應通常在冰浴中進行，接著升溫至室溫，且用飽和氯化銨水溶液淬滅。 流程2如流程2中所示，式(3)及(4)之核心化合物可由式(1)化合物來製備。在諸如(但不限於)四氫呋喃之溶劑中，在諸如(但不限於)氬氣或氮氣之惰性氣體下，其中RA 通常為C1 -C6 烷基且R5 如本文所描述之式(1)化合物可添加至所製備的(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S)-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊并-2,4-二烯-1-基)(環戊并-2,4-二烯-1-基)鐵及三氟甲磺酸銅(I)二聚體之混合物中，接著添加(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯及鹼，諸如(但不限於)第三丁醇鉀，得到式(3)及(4)之核心化合物。反應通常在諸如(但不限於) 0℃之降低溫度下進行。核心化合物(3)及(4)可呈混合物獲得或可藉由沈澱或層析分離。核心化合物(3)通常為主要異構體。 流程3如流程3中所示，式(12)之化合物可由式(3)化合物來製備。 式(5)之羧酸可與式(3)之胺核心偶合，得到式(7)化合物。已知由羧酸與胺之混合物產生式(7)化合物之條件的實例包括(但不限於)添加偶合試劑，諸如(但不限於)N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)或對應鹽酸鹽、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(BOPCl)、六氟磷酸N -[(二甲胺基)-1H -1,2,3-三唑并-[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲銨N -氧化物或六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲或六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲(TBTU)、六氟磷酸2-(1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (HBTU)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P®)。偶合試劑可以固體、溶液或結合於固體載體樹脂之試劑形式添加。除偶合試劑以外，輔助偶合試劑亦可促進偶合反應。通常在偶合反應中使用之輔助偶合試劑包括(但不限於) 4-(二甲胺基)吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應可視情況在諸如(但不限於)三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺或吡啶之鹼存在下進行。偶合反應可在諸如(但不限於)四氫呋喃、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷及乙酸乙酯之溶劑中進行。反應可在環境溫度下進行或經加熱。加熱可按照慣例或用微波輻射實現。 或者，式(5)之羧酸可藉由與亞硫醯氯、PCl3 、PCl5 、三聚氯化氰或乙二醯氯反應轉化成式(6)之對應酸氯化物。與亞硫醯氯及乙二醯氯之反應可在環境溫度下在諸如二氯甲烷之溶劑中用N ,N -二甲基甲醯胺催化。接著所得式(6)之酸氯化物(或市售式(6)之酸氯化物)可與式(3)之核心胺任選地在鹼(諸如三級胺鹼，諸如(但不限於)三乙胺或N ,N -二異丙基乙胺，或芳族鹼，諸如吡啶)存在下在諸如二氯甲烷之溶劑中在室溫下或加熱反應，得到式(7)化合物。 式(7)化合物可與新製氯化鉻(II)溶液反應，得到式(8)化合物。該反應通常在氮氣下在諸如回流之高溫下於諸如(但不限於)乙醇之溶劑中進行。若存在，則剩餘水解酸可使用此項技術及文獻中已知之酯化條件，諸如在回流乙醇中用乙醯氯轉化回酯。式(9)化合物可由式(8)化合物，藉由用諸如(但不限於)硼氫化鈉之還原劑處理後者來製備。反應通常在諸如0℃或更低的降低溫度下在諸如(但不限於)乙醇、甲醇及其類似物之溶劑中進行。式(9)之醇可用諸如(但不限於)氫化鈉、碳酸鉀或第三丁醇鉀之鹼及其中R4A 為如本文所描述之R4 之環的式(10)化合物處理，得到式(11)化合物。添加可在諸如0℃之降低溫度下進行，接著在諸如(但不限於)二甲基甲醯胺、四氫呋喃及其類似物之溶劑中升溫至環境溫度或高溫。式(10)之酯可在氫氧化物水溶液中水解，得到作為式(I)代表之式(12)之酸。反應通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃或其混合物之溶劑中進行，且可在環境溫度或高溫下進行。 流程4如流程4中所示，作為式(I)化合物之代表的式(12)之化合物可由式(4)化合物製備。在飽和NaHCO3 水溶液及諸如(但不限於)甲苯之溶劑中式(4)化合物可用氯甲酸烯丙酯處理，得到式(14)化合物。反應通常在環境溫度下進行。式(14)化合物可與新製氯化鉻(II)溶液反應，得到式(15)化合物。反應通常在氮氣下在諸如回流之高溫下在諸如(但不限於)乙醇之溶劑中進行。若存在，則剩餘水解酸可使用此項技術及文獻中已知之酯化條件，諸如在回流乙醇中用乙醯氯轉化回酯。式(16)化合物可由式(15)化合物，藉由用諸如(但不限於)硼氫化鈉之還原劑處理後者來製備。反應通常在諸如0℃或更低的降低溫度下在諸如(但不限於)乙醇、甲醇及其類似物之溶劑中進行。式(16)之醇可用諸如(但不限於)氫化鈉、碳酸鉀或第三丁醇鉀之鹼及其中R4A 為如本文所描述之R4 之環的式(10)化合物處理，得到式(17)化合物。添加可在諸如0℃之降低溫度下進行，接著在諸如(但不限於) N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃及其類似物之溶劑中升溫至環境溫度或高溫。可藉由使式(17)化合物與諸如(但不限於)四(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮存在下反應來實現式(17)化合物中烯丙基胺基甲酸酯保護基之移除，得到式(18)化合物。反應通常在環境溫度下在諸如(但不限於)二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、水或其混合物之溶劑中進行。 式(5)之羧酸可與式(18)之胺核心偶合，得到式(11)化合物。已知由羧酸與胺之混合物產生式(11)化合物之條件的實例包括(但不限於)添加偶合試劑，諸如(但不限於)N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)或對應鹽酸鹽、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(BOPCl)、六氟磷酸N -[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲銨N -氧化物或六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲或六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲(TBTU)、六氟磷酸2-(1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (HBTU)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P®)。偶合試劑可以固體、溶液或結合於固體載體樹脂之試劑形式添加。除偶合試劑以外，輔助偶合試劑亦可促進偶合反應。通常在偶合反應中使用之輔助偶合試劑包括(但不限於) 4-(二甲胺基)吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應可視情況在諸如(但不限於)三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺或吡啶之鹼存在下進行。偶合反應可在諸如(但不限於)四氫呋喃、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷及乙酸乙酯之溶劑中進行。反應可在環境溫度下進行或經加熱。加熱可按照慣例或用微波輻射實現。 或者，式(5)之羧酸可藉由與亞硫醯氯、PCl3 、PCl5 、三聚氯化氰或乙二醯氯反應轉化成式(6)之對應酸氯化物。與亞硫醯氯及乙二醯氯之反應可在環境溫度下在諸如二氯甲烷之溶劑中用N ,N -二甲基甲醯胺催化。接著所得式(6)之酸氯化物(或市售式(6)之酸氯化物)可與式(18)之核心胺任選地在鹼(諸如三級胺鹼，諸如(但不限於)三乙胺或N ,N -二異丙基乙胺，或芳族鹼，諸如吡啶)存在下在諸如二氯甲烷之溶劑中在室溫下或加熱反應，得到式(11)化合物。 式(11)之酯可在氫氧化物水溶液中水解，得到作為式(I)代表之式(12)化合物。反應通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃或其混合物之溶劑中進行，且可在環境溫度或高溫下進行。 流程5用於製備式(12)化合物之替代順序展示在流程5中。可藉由使式(16)化合物與諸如(但不限於)四(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮存在下反應來實現式(16)化合物中烯丙基胺基甲酸酯保護基之移除，得到式(19)化合物。反應通常在環境溫度下在諸如(但不限於)二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、水或其混合物之溶劑中進行。 式(5)之羧酸可與式(19)之胺核心偶合，得到式(20)化合物。已知由羧酸與胺之混合物產生式(20)化合物之條件的實例包括(但不限於)添加偶合試劑，諸如(但不限於) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(格賽試劑(Ghosez reagent))、N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)或對應鹽酸鹽、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(BOPCl)、六氟磷酸N -[(二甲胺基)-1H -1,2,3-三唑并-[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N -氧化物、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲(TBTU)、六氟磷酸2-(1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (HBTU)或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P®)。偶合試劑可以固體、溶液或結合於固體載體樹脂之試劑形式添加。除偶合試劑以外，輔助偶合試劑亦可促進偶合反應。通常在偶合反應中使用之輔助偶合試劑包括(但不限於) 4-(二甲胺基)吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應可視情況在諸如(但不限於)三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺或吡啶之鹼存在下進行。偶合反應可在諸如(但不限於)四氫呋喃、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷及乙酸乙酯之溶劑中進行。反應可在環境溫度下進行或經加熱。加熱可按照慣例或用微波輻射實現。 或者，式(5)之羧酸可藉由與亞硫醯氯、PCl3 、PCl5 、三聚氯化氰或乙二醯氯反應轉化成式(6)之對應酸氯化物。與亞硫醯氯及乙二醯氯之反應可在環境溫度下在諸如二氯甲烷之溶劑中用N ,N -二甲基甲醯胺催化。接著所得式(6)之酸氯化物(或市售式(6)之酸氯化物)可與式(19)之核心胺任選地在鹼(諸如三級胺鹼，諸如(但不限於)三乙胺或N ,N -二異丙基乙胺，或芳族鹼，諸如吡啶)存在下在諸如二氯甲烷之溶劑中在室溫下或加熱反應，得到式(20)化合物。 式(20)化合物可用諸如(但不限於)氫化鈉、碳酸鉀或第三丁醇鉀之鹼及其中R4A 為如本文所描述之R4 之環的式(10)化合物處理，得到式(11)化合物。添加可在諸如0℃之降低溫度下進行，接著在諸如(但不限於)二甲基甲醯胺、四氫呋喃及其類似物之溶劑中升溫至環境溫度或高溫。式(11)之酯可在氫氧化物水溶液中水解，得到作為式(I)代表之式(12)化合物。反應通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃或其混合物之溶劑中進行，且可在環境溫度或高溫下進行。 流程6流程6描繪使R4 基團之芳環上之取代基多樣化的方式之實例。其中X為I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯基且Ar為芳基或雜芳基之式(25)化合物可如流程3、4或5中所描述製備。 式(27)化合物可藉由使其中X為I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯基之式(25)化合物與其中R9 如本文所描述之式(26)之酸化合物(或酸酯同等物)在熟習此項技術者已知且文獻中廣泛利用之鈴木偶合(Suzuki coupling)條件下反應來製備。反應通常需要使用鹼及催化劑。鹼之實例包括(但不限於)碳酸鉀、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸銫及氟化銫。催化劑之實例包括(但不限於)四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)。反應可在諸如(但不限於)水、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃及其類似物或其混合物之溶劑中進行。反應可在環境溫度或高溫下且視情況在微波烘箱中進行。式(27)之酯可在氫氧化物水溶液中水解，得到作為式(I)代表之式(28)化合物。反應通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃或其混合物之溶劑中進行，且可在環境溫度或高溫下進行。 式(27)化合物可藉由使其中X為I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯基之式(25)化合物與其中R9 如本文所描述之式(29)之有機鋅化合物在熟習此項技術者已知且文獻中廣泛利用之根岸偶合(Nigeishi coupling)條件下反應來製備。反應通常需要使用鈀或鎳催化劑。催化劑之實例包括(但不限於)二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl)、肆(三苯基膦)鎳(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及乙酸鈀(II)。反應可在諸如(但不限於)水、二噁烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃及其類似物或其混合物之溶劑中進行。反應可在環境溫度或高溫下且視情況在微波烘箱中進行。式(27)之酯可在氫氧化物水溶液中水解，得到作為式(I)代表之式(28)化合物。反應通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃或其混合物之溶劑中進行，且可在環境溫度或高溫下進行。 式(31)化合物可藉由使其中X為I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯基之式(25)化合物與其中R9 為H或如本文所描述之式(30)之胺化合物在熟習此項技術者已知且文獻中廣泛利用之布赫瓦爾德-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig amination)條件下反應來製備。反應通常需要使用鹼、催化劑及視情況選用之配體。鹼之實例包括(但不限於)碳酸鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、碳酸鈉、碳酸銫及氟化銫。催化劑之實例包括(但不限於)二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl)、氯-(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基-第三丁基醚加合物(RuPhos環鈀)、肆(三苯基膦)鎳(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及乙酸鈀(II)。視情況選用之配位體之實例包括(但不限於) BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)、DPPF (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)及Xantphos (4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)。反應可在諸如(但不限於)水、二噁烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃及其類似物或其混合物之溶劑中進行。反應可在環境溫度或高溫下且視情況在微波烘箱中進行。式(31)之酯可在氫氧化物水溶液中水解，得到作為式(I)代表之式(32)化合物。反應通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃或其混合物之溶劑中進行，且可在環境溫度或高溫下進行。 流程7如流程7中所示，作為式(I)化合物之代表的式(34)之化合物可由式(12)化合物製備。式(12)化合物可與式(33)化合物在諸如(但不限於)羰基二咪唑之偶合劑及諸如(但不限於) 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之鹼存在下反應。反應通常在高溫下在諸如(但不限於)二氯甲烷、二氯乙烷或其類似物之溶劑中進行。 實例催化劑及中間物合成 催化劑1 (2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵 用於製備對掌性配體之程序自Yan, X.-X., Peng, Q., Zhang, Y., Zhang, K., Hong, W., Hou, X.-L.及Wu, Y.-D.,Angew. Chem., Int. Ed. 2006,45 1979-1983進行修改。 環戊-2,4-二烯-1-基(3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(515 mg，1.733 mmol)溶於2-甲基四氫呋喃(17 mL)中。所得溶液在丙酮-乾冰浴中冷卻至-78℃且添加四甲基乙二胺(0.340 mL，2.253 mmol)，接著逐滴添加第二丁基鋰(1.485 mL，2.080 mmol)，維持內部溫度＜-70℃。攪拌30分鐘後，將反應混合物用雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)氯膦(1110 mg，2.253 mmol)一次性處理。在-78℃下攪拌1小時後，反應燒瓶自浴中移除且升溫至環境溫度，接著用20 mL甲基第三丁基醚稀釋且用10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅。分離各層且將有機層用10 mL飽和氯化銨及10 mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由層析法，用等度93:7庚烷:甲基第三丁基醚溶離，在80 g矽膠管柱上純化20分鐘，得到920 mg標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.86 (d,J = 6.6Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.3Hz, 3H), 1.69-1.77 (m, 1H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.73-3.81(m, 1H), 3.96 (t,J = 7.8Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 6H), 4.46-4.48 (m, 1H), 5.00-5.01 (m, 1H), 7.65 (d,J = 6.3Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (d,J = 6.0Hz, 2H), 7.93 (s, 1H)；MS(ESI+)m/z 754.0 (M+H)+。 中間物1 (E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯 中間物1A 3,3-二甲基-1-硝基丁-2-醇 向已在0℃下攪拌30分鐘的氫化鋰鋁(0.881 g，23.22 mmol)於無水四氫呋喃(140 mL)中之漿液逐滴添加硝基甲烷(70.9 g，1161 mmol)。30分鐘後，逐滴添加新戊醛(20 g，232 mmol)。將混合物在0℃下攪拌5小時且用1N HCl水溶液淬滅。將反應混合物傾倒至水，用CH2 Cl2 (2×250 mL)萃取，用鹽水(2×200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(17 g，107 mmol，46.3 %產率)。LC-MS (ESI- )m/z 146.7 (M-H)- 。 中間物1B (E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯 在N2 下使3,3-二甲基-1-硝基丁-2-醇(10 g，67.9 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液冷卻至-10℃，用2,2,2-三氟乙酸酐(15.70 g，74.7 mmol)處理，在-15℃下攪拌5分鐘，用三乙胺(20.84 mL，149 mmol)逐滴處理，在添加期間浴溫保持在-15℃下，在0℃下攪拌3小時，用飽和NH4 Cl水溶液(300 mL)處理且攪拌5分鐘。分離CH2 Cl2 層且水層用CH2 Cl2 (2×150 mL)萃取。合併之CH2 Cl2 層經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析法來純化(乙酸乙酯/石油醚=1/200)，得到標題化合物(6.8 g，48.4 mmol，71.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.19 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H)。 中間物2 5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶 向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(Ark，2.981 g，14.75 mmol)於CCl4 (12 mL)中之溶液添加N -溴代丁二醯亞胺(2.89 g，16.23 mmol)及(E )-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (0.036 g，0.221 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，在冰浴中冷卻且經矽藻土過濾。溶液真空濃縮，得到標題化合物(2.0538 g，50%產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.17 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2.4, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。 中間物3 3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉 中間物3A (2-甲氧基喹啉-3-基)甲醇 使2-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.45 g，7.75 mmol)懸浮於甲醇(20 mL)中且混合物冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(600 mg，15.86 mmol)，引起鼓泡。攪拌反應混合物且隔夜緩緩升溫至室溫(使冰浴融化)。將反應混合物濃縮且使粗物質溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.46 g，7.72 mmol，100%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.01 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 190 (M+H)+ 。 中間物3B 3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉 使中間物3A (1.46 g，7.72 mmol)及三苯基膦(4.00 g，15.25 mmol)溶於二氯甲烷(25 mL)中且在冰浴中冷卻。使用固體加料漏斗緩緩添加N -溴代丁二醯亞胺(1.373 g，7.72 mmol)，保持內部溫度低於10℃。移除冰浴且在攪拌15分鐘後反應完成。藉由添加10 mL水將反應淬滅，攪拌5分鐘且分離各層。有機層用水洗滌兩次且經鋪有二氧化矽墊(1 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液體積減少，得到固體，過濾且用3×30 mL 50:50甲基第三丁基醚:庚烷洗滌。將物質真空乾燥，得到殘餘物且殘餘物使用40 g矽膠濾筒，用二氯甲烷溶離來純化，得到標題化合物(1.01 g，4.01 mmol，51.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 252 (M+H)+ 。 中間物4 3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶 中間物4A 5-環丁基-2-甲氧基菸鹼酸甲酯 使5-溴-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(CombiBlocks，2.516 g，10.23 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (PdCl2 (dppf)，0.383 g，0.523 mmol)懸浮於四氫呋喃(100 mL)中且有機懸浮液用N2 淨化。逐滴添加市售溴化環丁基鋅(II)溶液(Aldrich，0.5 M四氫呋喃溶液，24 mL，12.00 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物藉由添加100 mL飽和氯化銨水溶液來淬滅且產物萃取於300 mL二氯甲烷中。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。用5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離進行矽膠層析法，得到標題化合物(1.110 g，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 222 (M+H)+ 。 中間物4B (5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 使中間物4A (1.110 g，5.02 mmol)溶於四氫呋喃(24 mL)中且溶液在冰浴中冷卻。經由注射器經3分鐘逐滴添加氫化鋰鋁溶液(2M四氫呋喃溶液，2.51 mL，5.02 mmol)。反應混合物接著用200 mL甲基第三丁基醚稀釋，用10 mL飽和酒石酸鈉鉀水溶液(羅氏鹽(Rochelle's salt))淬滅且混合物在室溫下再攪拌30分鐘，接著分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥且過濾且移除溶劑，得到0.943 g標題化合物(97%產率)。化合物與甲苯共沸乾燥且接著直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.51 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.36 (dtd, J = 10.3, 8.0, 2.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 194 (M+H)+ 。 中間物4C 3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶 使中間物4B (0.943 g，4.88 mmol)及三苯基膦(2.56 g，9.76 mmol)溶於二氯甲烷(24.4 mL)中且在冰浴中冷卻。使用固體加料漏斗緩緩添加N -溴代丁二醯亞胺(1.737 g，9.76 mmol)，保持內部溫度低於10℃。添加結束後，移除冰浴且將反應在室溫下攪拌15分鐘。添加水(10 mL)且混合物攪拌5分鐘，接著分離各層。有機層用水洗滌兩次且接著經鋪有二氧化矽墊(1 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液體積減少。藉由過濾來收集固體且用3×30 mL 50:50甲基第三丁基醚:庚烷洗滌。濾液濃縮且殘餘物藉由矽膠層析法，用5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(1.07 g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 256 (M+H)+ 。 中間物5 (S )-四氫-2H-哌喃-2-甲酸 中間物5A (S )-4-苯甲基-3-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)噁唑啶-2-酮 中間物5B (S )-4-苯甲基-3-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)噁唑啶-2-酮 使四氫-2H-哌喃-2-甲酸(8.9 g，68.4 mmol)溶於15 mL二氯甲烷中且添加乙二醯氯(11.97 mL，137 mmol)。添加兩滴二甲基甲醯胺以催化反應且其在室溫下攪拌1小時，接著真空濃縮。浴溫保持在25℃下。四氫-2H-哌喃-2-羰基氯與四氫呋喃(30 mL)共沸一次，溶於3 mL四氫呋喃中且立即用於偶合反應中。 使(S )-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(11.54 g，65.1 mmol)溶於15 mL四氫呋喃中且添加正丁基鋰(25.9 mL，65.1 mmol)，維持內部溫度＜ -60℃。添加結束後，逐滴添加四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(10.16 g，68.4 mmol)於3 mL四氫呋喃中之溶液且注意到輕微放熱(＜ 5℃)。添加結束後立即進行TLC且展示完全轉變成所需產物。使用甲基第三丁基醚/庚烷，第一溶離峰A為所需(S )非對映異構體。粗1:1混合物負載至330 g矽膠管柱，用經30分鐘0:100至50:50甲基第三丁基醚:庚烷，接著等度50:50甲基第三丁基醚:庚烷溶離，直至完全溶離第二非對映異構體。獲得總共8.9 g標題化合物。第一溶離峰51A：(S )-4-苯甲基-3-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)噁唑啶-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.42 - 7.17 (m, 5H), 5.05 (dd,J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (ddt,J = 10.1, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.08 (m, 3H), 3.62 (td,J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (dd,J = 13.4, 9.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H)；MS (ESI+)m/z 290.0 (M+H)+ 。第二溶離峰51B：(S )-4-苯甲基-3-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)噁唑啶-2-酮。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.43 - 7.17 (m, 5H), 4.96 (dd,J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.75 (ddt,J = 9.2, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.58 (td,J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.84 (dd,J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 4H)；MS (ESI+)m/ z 290.0 (M+H)+ 。 中間物5C (S )-四氫-2H-哌喃-2-甲酸 使氫氧化鋰水合物(6.36 g，152 mmol)溶於180 mL水中。製備另一(S )-4-苯甲基-3-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)噁唑啶-2-酮(27.4 g，95 mmol)於50 mL四氫呋喃中之溶液且溶液在冰水浴中冷卻至0℃，接著添加過氧化氫(30%水溶液) (36 mL，352 mmol)。氫氧化鋰溶液經由注射器添加(經30分鐘，維持內部溫度低於5℃)。反應在相同溫度下攪拌90分鐘，此時其完成。藉由經由加料漏斗緩慢添加亞硫酸鈉水溶液(280 mL水中48 g Na2 SO3 )將反應淬滅，維持內部溫度低於10℃。真空移除四氫呋喃(水浴在25℃下)。藉由用二氯甲烷(3×150 mL)萃取來移除助劑。向水層添加200 mL二氯甲烷且所得混合物在冰水浴中攪拌，同時經由加料漏斗將水層用6M HCl水溶液酸化。在添加期間內部溫度維持低於10℃。分離各層，水層用二氯甲烷(9×150 mL)萃取且合併之二氯甲烷層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.89 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.85 (m, 1H), 3.54 (td,J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 2.05 (dq,J = 8.9, 3.6, 3.2 Hz, 1H), 1.92 (dqd,J = 6.9, 5.3, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 4H)。[α]23 = - 6.8 ° (c = 1.0, 甲醇)。 中間物6 2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯 中間物6A (5-(第三丁基)-2-甲氧基苯基)甲醇 向冷卻(冰浴)的5-第三丁基-2-甲氧基苯甲酸(0.828 g，3.98 mmol)於四氫呋喃(19.88 mL)中之溶液分部分添加LAH (氫化鋰鋁) (0.151 g，3.98 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌1小時。添加額外氫化鋰鋁(2 mL 2M四氫呋喃溶液)且3小時後藉由緩慢添加硫酸鈉十水合物來淬滅反應。混合物用乙醚稀釋且在室溫下攪拌15小時。混合物過濾且固體用乙醚(2×50 mL)洗滌。濾液濃縮，得到(5-(第三丁基)-2-甲氧基苯基)甲醇(0.770 g，3.96 mmol，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 4.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 195 (M+H)+ 。 中間物6B 2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯 將中間物6A (0.77 g，3.96 mmol)與三苯基膦(2.079 g，7.93 mmol)組合且溶於二氯甲烷(19.82 mL)中。分若干部分添加N -溴代丁二醯亞胺(1.411 g，7.93 mmol)且注意到放熱/鼓泡(溫度不超過23℃)。攪拌15分鐘後，反應藉由添加5 mL水淬滅。混合物攪拌5分鐘，分離各層且有機層用水洗滌兩次且經鋪有二氧化矽墊(2 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液濃縮至約4 mL且直接負載至40 g矽膠管柱且經30分鐘用0-15%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(0.250 g，0.972 mmol，24.53%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。 中間物7 3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉 中間物7A (2-甲氧基喹啉-3-基)甲醇 使2-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.45 g，7.75 mmol)懸浮於甲醇(20 mL)中且混合物在冰浴中冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(600 mg，15.86 mmol)，引起鼓泡。將反應混合物攪拌且隔夜升溫至室溫(使冰浴融化)。將反應混合物濃縮且使粗物質溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物(1.46 g，7.72 mmol，100%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.01 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 190 (M+H)+ 。 中間物7B 3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉 使中間物7A (1.46 g，7.72 mmol)及三苯基膦(4.00 g，15.25 mmol)溶於二氯甲烷(25 mL)中且在冰浴中冷卻。使用固體加料漏斗緩緩添加N -溴代丁二醯亞胺(1.373 g，7.72 mmol)，保持內部溫度低於10℃。移除冰浴且在攪拌15分鐘後反應完成。將反應藉由添加10 mL水淬滅。混合物攪拌5分鐘。分離各層且有機層用水洗滌兩次且經鋪有二氧化矽墊(1 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液體積減少。混合物過濾且用3×30 mL 50:50甲基第三丁基醚:庚烷洗滌。溶劑真空移除且粗物質使用40 g矽膠濾筒，用二氯甲烷溶離來純化，得到標題化合物(1.01 g，4.01 mmol，51.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 252 (M+H)+ 。 中間物8 3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶 中間物8A 2-甲氧基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯 向含3-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(50 g，195 mmol)及Pd-dppf ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Heraeus，1.32 g，1.804 mmol)之300 mL不鏽鋼反應器添加甲醇(250 mL)及三乙胺(54.4 mL，391 mmol)。反應器用氮氣及一氧化碳脫氣若干次且加熱至100 ± 5℃，歷時16.38小時，且在60 psi.±4 psi下2.7小時及21 ± 7 psi (約14小時)。添加額外Pd-dppf (Heraeus) (0.82 g，1.121 mmol)催化劑。粗產物濃縮以移除甲醇。添加乙酸乙酯(400 mL)，接著添加150 mL飽和NH4 Cl水溶液且分離有機層。水層用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且通過矽膠塞以移除黑色Pt/C。濾液濃縮，得到40.62 g所需粗產物，其直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 8.40 (br s, 1 H) 8.81 (br s, 1 H)；MS (ESI+ )m/z 236.1 (M+H)+ 。 中間物8B (2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇 使2-甲氧基-5-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(59.54 g，253 mmol)溶於四氫呋喃(506 mL)中。冷卻至＜ 5℃後，經40分鐘添加氫化鋰鋁(177 mL，177 mmol)於四氫呋喃中之溶液，維持內部溫度＜10℃。1小時後，反應藉由添加50 mL丙酮來淬滅，用甲基第三丁基醚(300 mL)稀釋且與300 mL飽和酒石酸鈉鉀水溶液(羅氏鹽)一起攪拌，直至存在兩個透明層。反應混合物用乙酸乙酯萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析法(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(40.28 g，194 mmol，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, 10740717-864-P1A, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 5.45 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 7.89 - 8.01 (m, 1 H) 8.47 (s, 1 H)；MS (ESI+ )m/z 208.0 (M+H)+ 。 中間物8C 3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶 使中間物8B (21.6 g，104 mmol)及三苯基膦(54.7 g，209 mmol)溶於二氯甲烷(521 mL)中且反應混合物冷卻至0℃。分若干部分添加N -溴代丁二醯亞胺(37.1 g，209 mmol)且注意到放熱/鼓泡(溫度不超過25℃)。在冰浴中攪拌5分鐘後，反應升溫至室溫，歷時30分鐘。反應混合物在冰浴中冷卻，接著添加300 mL水，攪拌5分鐘且分離有機層。將有機層用水(2×30 mL)洗滌，接著濃縮至約50 mL且經鋪有二氧化矽墊(1.5吋)之燒結漏斗過濾，用庚烷溶離。濾液濃縮，得到黏性混合物且用50:50甲基第三丁基醚:庚烷稀釋。所得固體過濾。濾液濃縮且用330 g矽膠濾筒，使用庚烷中5%乙酸乙酯之梯度純化，得到所需產物(22.12 g，79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.04 - 4.10 (m, 3 H) 4.46 - 4.50 (m, 2 H) 7.83 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.10 Hz, 1 H)。 中間物9 5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶 向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(Ark，2.981 g，14.75 mmol)於CCl4 (12 mL)中之溶液添加N -溴代丁二醯亞胺(2.89 g，16.23 mmol)及(E )-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (0.036 g，0.221 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時且在冰浴中冷卻且經矽藻土過濾。溶液真空濃縮，得到標題化合物(2.0538 g，50%產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.17 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2.4, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。 中間物10 3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶 中間物10A (5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 使5-溴-2-甲氧基菸鹼醛(2 g，9.26 mmol)懸浮於甲醇(40 mL)中且冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(0.350 g，9.26 mmol)，引起鼓泡。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，自冰浴移除燒瓶且混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且使粗物質溶解於甲基第三丁基醚及飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離各相且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.876 g，8.60 mmol，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.15 (t, J = 6.3 Hz, 1H)；MS (DCI+)m/z 217.8 (M+H)+ 。 中間物10B 5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶 (5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(1.876 g，8.60 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(1.556 g，10.32 mmol)及咪唑(0.879 g，12.91 mmol)在二氯甲烷(35 mL)中在室溫下攪拌隔夜。添加甲醇(3 mL)以淬滅第三丁基二甲基氯矽烷且反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶(2.71 g，8.16 mmol，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.08 (dt, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 332 (M+H)+ 。 中間物10C 5-(第三丁基)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶 含有5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶(1.624 g，4.89 mmol)於四氫呋喃(12.22 mL)中之溶液的50 mL圓底燒瓶藉由氮氣鼓泡穿過混合物20分鐘脫氣。向此溶液添加氯化鎳二甲氧基乙烷加合物(0.107 g，0.489 mmol)及四氟硼酸1,3-二環己基-1H -咪唑-3-鎓(0.156 g，0.489 mmol)且繼續再脫氣15分鐘。反應冷卻至-10℃。逐滴添加氯化第三丁基鎂(1M四氫呋喃溶液) (9.77 mL，9.77 mmol)。反應在-10℃下攪拌100分鐘。將反應用冰塊淬滅且升溫至室溫。將混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用80 g矽膠濾筒，用經40分鐘0至50%甲基第三丁基醚-庚烷溶離來純化，得到5-(第三丁基)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶(1.12 g，3.62 mmol)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.06 (dt, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.02 - 0.95 (m, 15H)。 中間物10D (5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 使5-(第三丁基)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶(1.124 g，3.63 mmol)溶於四氫呋喃(22 mL)中且用氟化四丁基銨三水合物(2.19 g，6.94 mmol)處理且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用40 g矽膠濾筒，利用經40分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(0.6128 g，3.14 mmol，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。 中間物10E 3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶 使(5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(0.502 g，2.57 mmol)及三苯基膦(1.349 g，5.14 mmol)溶於二氯甲烷(12.85 mL)中。分若干部分添加N -溴代丁二醯亞胺(0.915 g，5.14 mmol)且注意到放熱/鼓泡(溫度不超過23℃)。攪拌15分鐘後，反應藉由添加5 mL水淬滅。將混合物攪拌5分鐘且分離各層。有機層用水洗滌兩次且經鋪有二氧化矽墊(2 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液濃縮，用50:50甲基第三丁基醚:庚烷濕磨且過濾。將固體用50:50甲基第三丁基醚/庚烷(2×10 mL)洗滌且真空移除溶劑，得到3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶(0.582 g，2.254 mmol，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。核心合成 核心1rac -(2R, 3R, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心1A (E )-2-(亞苄基胺基)乙酸乙酯 向甘胺酸乙酯鹽酸鹽(7.23 g，51.8 mmol)及硫酸鎂(7.09 g，58.9 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之混合物添加三乙胺(7.22 mL，51.8 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘且逐滴添加苯甲醛(4.79 mL，47.1 mmol)。混合物攪拌隔夜。反應混合物過濾且將固體用二氯甲烷(20 mL×2)洗滌。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到8.2 g (E )-2-(亞苄基胺基)乙酸乙酯，(91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 4.40 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 292.1 (M+H)+ 。 核心1Brac -(2R, 3R, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻之核心1A (1.0 g，5.23 mmol)及(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(0.810 g，6.28 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液添加乙醯基(側氧基)銀(1.309 g，7.84 mmol)及3Å分子篩。將三乙胺(1.458 mL，10.46 mmol)緩慢添加至充分攪拌之反應混合物。在0℃下攪拌10分鐘後，使反應混合物升溫至環境溫度且再攪拌4小時。添加飽和氯化銨水溶液，濾去沈澱且殘餘物用乙醚萃取。合併之有機溶離份經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由層析法在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(1.6 g，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.39 - 7.26 (m, 5H), 5.12 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.95 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H)；MS(ESI+)m/z 321 (M+H)+ 。 核心2rac -(2R, 3S, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心2A (E )-2-((2-甲氧基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 向2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(10.76 g，77.12 mmol)及硫酸鎂(10.61 g，88.2 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物添加三乙胺(11.2 mL，80.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘且接著逐滴添加2-甲氧基苯甲醛(10.0 g，73.45 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。濾去固體且用二氯甲烷(300 mL)洗滌。將合併之濾液用水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(E )-2-((2-甲氧基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(16 g，50.60 mmol，68.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.28-1.31 (m,3H)。 核心2Brac -(2R, 3S, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在-78℃下向(E )-2-((2-甲氧基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(26.72 g，120.94 mmol)及溴化鋰(13.90 g，131.02 mmol)於四氫呋喃(220 mL)中之溶液逐滴添加含(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(13.0 g，110.78 mmol)之四氫呋喃(20 mL)及DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，22.6 mL，151.18 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2.5小時且用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，用鹽水(2×150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用石油醚(100 mL)濕磨。藉由過濾來收集固體且真空乾燥，得到標題化合物rac- (2R, 3S, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(10.3 g，29.43 mmol，28.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.22-7.28 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 2H), 5.33-5.35 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30-4.32 (m, 2H), 3.89 (s,3H), 3.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；LC-MS (ESI+)m/z 351 (M+H)+ 。 核心3 (2R, 3S, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯 核心3A (E )-2-(亞苄基胺基)乙酸苯甲酯 向2-胺基乙酸苯甲酯鹽酸鹽(CAS# 2462-31-9) (5 g，21.00 mmol)及硫酸鎂(3.16 g，26.2 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之混合物添加三乙胺(3.22 mL，23.10 mmol)。將混合物攪拌20分鐘，逐滴添加苯甲醛(2.348 mL，23.10 mmol)且混合物在環境溫度下攪拌隔夜。混合物過濾且將固體用二氯甲烷洗滌。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到(E )-2-(亞苄基胺基)乙酸苯甲酯(5.3 g，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.48 - 7.26 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 4.44 (d, J = 1.3 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 254 (M+H)+ 。 核心3Brac -(2R, 3S, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯 標題化合物利用與核心1B相同之程序，使用核心3A作為起始物質合成。LC/MS (ESI+)m/z 378.37 (M+H)+ 。 核心4rac- (2R, 3S, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心4A 2-(二甲基胺基)菸鹼醛 將二甲基胺(水溶液，10 mL，79 mmol)用10 mL甲醇稀釋且2-氯菸鹼醛(5.0 g，35.3 mmol)一次性添加。反應混合物加熱至55℃，歷時24小時且再添加10 mL二甲胺溶液。額外24小時後，起始物質耗盡。使反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之萃取物濃縮且經由急驟層析法，用經20分鐘0-20%乙酸乙酯/庚烷溶離，在80 g矽膠管柱上來純化，得到標題化合物(3.9988 g，75%)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 6H)；LC-MS (ESI+)m/z 151.1 (M+H)+ 。 核心4B (E )-2-(((2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(3.72 g，26.6 mmol)及硫酸鎂(6.41 g，53.3 mmol)懸浮於二氯甲烷(44.4 mL)中。將懸浮液用2-(二甲基胺基)菸鹼醛(4 g，26.6 mmol)及三乙胺(3.71 mL，26.6 mmol)處理且混合物在室溫下攪拌16小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗亞胺(5.76 g，92%)，其未經另外純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.26 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 7.6, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.23 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 核心4Crac- (2R, 3S, 4R, 5R )-3-(第三丁基)-5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(E )-2-(((2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(3.31 g，14.07 mmol)溶於60 mL四氫呋喃中。所得溶液在丙酮-乾冰浴中冷卻至-78℃，接著添加(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.58 g，12.23 mmol)及溴化鋰(10.60 mL，15.90 mmol)。經由注射器逐滴添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(2.104 mL，14.07 mmol)且所得混合物在-78℃下攪拌2小時，接著升溫至環境溫度，接著用飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅。混合物用3×15 mL甲基第三丁基醚萃取且真空濃縮，得到粗物質，其經由急驟層析法，在80 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至30:70乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到2.20 g標題化合物。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.30 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J = 7.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 5.48 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 4.31 (qd,J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.80 (dd,J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 10H)；MS (ESI+)m/z 365.2 (M+H)+ 。 核心5 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心5A (E )-2-(亞苄基胺基)乙酸乙酯 在環境溫度下將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(30 g，215 mmol)及硫酸鎂(51.7 g，430 mmol)在二氯甲烷(358 mL)中攪拌且添加三乙胺(30.0 mL，215 mmol)。將所得懸浮液攪拌5分鐘且經由注射器逐滴添加苯甲醛(21.78 mL，215 mmol)。混合物接著在環境溫度下攪拌16小時。固體物質經由經燒結漏斗過濾來移除且將濾餅用20 mL二氯甲烷洗滌。將濾液用2×20 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.30 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 4.40 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.24 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 核心5B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(2.98 g，3.96 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.859 g，1.707 mmol；90%工業級，Aldrich)溶於以氮氣流噴射2小時之四氫呋喃(697 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌90分鐘，此時燒瓶冷卻至低於5℃之內部溫度。經由注射器一次性添加(E )-2-(亞苄基胺基)乙酸乙酯(73.3 g，383 mmol)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(2.73 mL，2.73 mmol，1M四氫呋喃溶液)，接著經25分鐘經由注射器添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(45 g，348 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，反應在相同溫度下再攪拌5分鐘，此時LC-MS展示起始硝基烯烴完全轉變。反應混合物用300 mL甲基第三丁基醚稀釋且在環境溫度下與300 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾後，有機萃取物真空濃縮，得到粗殘餘物(140 g)，其自800 mL庚烷沈澱。所得物質經由使用燒結漏斗過濾來移除，用200 mL冷庚烷洗滌且在真空烘箱中乾燥至恆重，得到72.5 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.37 - 7.18 (m, 5H), 5.13 (dd,J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (dd,J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 4.32 (qd,J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 3.82 (dd,J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 3.30 (dd,J = 12.3, 9.8 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 321.1 (M+H)+ ；[α]24.8 = +16.1 ° (c = 1, 甲醇)。 核心6 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心6A (E )-2-((2-氟亞苄基)胺基)乙酸乙酯 向2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(11.8 g，84.7 mmol)及硫酸鎂(11.7 g，96.7 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物添加三乙胺(12.5 mL，88.7 mmol)。將混合物攪拌20分鐘且逐滴添加2-氟苯甲醛(10.0 g，80.6 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。濾去固體且用二氯甲烷(200 mL)洗滌。將濾液用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(E )-2-((2-氟亞苄基)胺基)乙酸乙酯(16.0 g，76.6 mmol，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.27,4.24 (dd, J=7.2 Hz, 14.4 Hz, 2H), 1.32-1.36 (m, 3H), 1.26-1.33 (m, 3H)；LC-MS (ESI+)m/z 210 (M+H)+ 。 核心6B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在惰性氛圍下向裝有活性4Å分子篩及攪拌棒之直火乾燥之施蘭克管(flame-dried Schlenk tube)添加含[Cu(OTf)]2 ·苯(三氟甲烷磺酸銅(II)，417.8 mg，0.83 mmol)及(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(1.45 g，1.93 mmol)之剛剛蒸餾之無水四氫呋喃(160 mL)。將混合物攪拌15分鐘且冷卻至0℃。添加(E )-2-((2-氟亞苄基)胺基)乙酸乙酯(16.0 g，76.6 mmol)，接著添加第三丁醇鉀(1.33 mL，1.33 mmol)及(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(8.56 g，66.36 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且接著經短矽膠塞過濾。濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(用10%石油醚/乙酸乙酯溶離)來純化，得到標題化合物(13.55 g，40.09 mmol，58.6%產率，ee=95.3%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.30-7.33 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.22-5.24 (m, 1H), 4.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.29-4.35(m, 2H), 3.80 (t, J=3.6 Hz, 1H), 3.33 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06(s, 9H)；LC-MS(ESI+)m/z 339 (M+H)+ 。 核心7 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心7A (E )-2-(((2-異丙氧基吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(4.97 g，35.6 mmol)及硫酸鎂(6.86 g，57.0 mmol)懸浮於二氯甲烷(47.5 mL)中且將懸浮液用2-異丙氧基菸鹼醛(4.8 g，28.5 mmol)及三乙胺(4.96 mL，35.6 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水(兩次)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗(E )-2-(((2-異丙氧基吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(7.14 g，28.5 mmol，100%產率)，其未經另外純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.25 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd,J = 7.5, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 5.34 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 1.30 (d,J = 6.2 Hz, 6H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。MS (DCI+)m/z 251.0 (M+H)+ 。 核心7B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.141 g，0.187 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.036 g，0.072 mmol)溶於以氮氣流噴射2小時之四氫呋喃(22.13 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加純(E )-2-(((2-異丙氧基吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(3.6 g，14.38 mmol)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.144 mL，0.144 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.858 g，14.38 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。反應混合物用甲基第三丁基醚(100 mL)稀釋且在室溫下與75 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離有機層且用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(庚烷中0至20%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(4.51 g，11.89 mmol，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.04 (dd,J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dt,J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 2H), 4.41 (dd,J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 4.19 (qd,J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 3.77 (dd,J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 3.55 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 2.92 (dd,J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 1.32 (dd,J = 13.6, 6.1 Hz, 6H), 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)。MS (ESI+ )m/z 380.0 (M+H)+ 。 核心8 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心8A (E )-2-((3-氯亞苄基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(5.96 g，42.7 mmol)及硫酸鎂(5.14 g，42.7 mmol)懸浮於二氯甲烷(50.8 mL)中。添加三乙胺(5.95 mL，42.7 mmol)且在環境溫度下反應混合物攪拌1小時，接著經由注射器添加3-氯苯甲醛(4.03 mL，35.6 mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。固體經由使用燒結漏斗過濾來移除且將濾餅用二氯甲烷(10 mL)洗滌。濾液用10 mL水及10 mL鹽水快速洗滌兩次且經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其未經另外純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.24 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dt,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 4.40 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.24 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 核心8B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.192 g，0.255 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.056 g，0.111 mmol)溶於以N2 流噴射1小時之四氫呋喃(50 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時且添加4Å分子篩(6 g，22.16 mmol)，接著添加(E )-2-((3-氯亞苄基)胺基)乙酸乙酯(6.0 g，26.6 mmol)於3 mL四氫呋喃中之溶液。所得懸浮液在冰水浴中冷卻至＜5℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.177 mL，0.177 mmol)，接著經10分鐘添加(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(2.86 g，22.16 mmol)於2 mL四氫呋喃中之溶液，維持溫度低於10℃。如LC-MS所測定，在相同溫度下10分鐘後反應完成。將反應用5 mL飽和氯化銨水溶液淬滅且在用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋後經矽藻土過濾。濾液在環境溫度下與飽和氯化銨水溶液(20 mL)一起攪拌15分鐘且分離各層。將有機層用飽和氯化銨及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質負載至120 g矽膠管柱且經20分鐘用0:100至30:70甲基第三丁基醚:庚烷溶離，得到5.83 g標題化合物。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.33 (dq,J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.11 (dd,J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.31 (qd,J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.79 (dd,J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 3.21 (dd,J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)。MS (ESI+)m/z 355.1 (M+H)+ 。 核心9 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心9A (E )-2-((2-甲基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 在環境溫度下將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(3.97 g，28.5 mmol)及硫酸鎂(3.43 g，28.5 mmol)在二氯甲烷(43.1 mL)中攪拌且添加三乙胺(3.97 mL，28.5 mmol)。將混合物攪拌5分鐘且逐滴添加2-甲基苯甲醛(2.97 mL，25.9 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。固體物質經一次性塑膠過濾器板過濾且用二氯甲烷洗滌。將有機層用30 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.45 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI+)m/z 206 (M+H)+ 。 核心9B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.222 g，0.294 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.064 g，0.127 mmol)溶於以氮氣流噴射4小時之四氫呋喃(51.7 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加(E )-2-((2-甲基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(5.31 g，25.9 mmol)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.203 mL，0.203 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(3.51 g，27.2 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，反應在相同溫度下攪拌90分鐘。反應混合物用甲基第三丁基醚(100 mL)稀釋且在環境溫度下與50 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。將有機層用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。濾液濃縮且用80 mL庚烷稀釋且溶劑體積減小，直至固體沈澱出。混合物在冰浴中冷卻至＜5℃，歷時15分鐘且所得物質過濾，用20 mL庚烷洗滌且在真空烘箱中乾燥至恆重，得到(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(4.85 g，14.50 mmol，56%產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 5.18 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 1H), 4.35 (qd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.07 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)。MS (APCI+)m/z 335 (M+H)+ 。 核心10 (2S, 3R, 4S, 5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心10A (E )-2-((2-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯 在環境溫度下將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(2.63 g，18.85 mmol)及硫酸鎂(2.269 g，18.85 mmol)在二氯甲烷(28.6 mL)中攪拌且添加三乙胺(2.63 mL，18.85 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，逐滴添加2-溴苯甲醛(2.0 mL，17.13 mmol)且混合物在環境溫度下攪拌16小時。固體物質經一次性塑膠過濾器板過濾且用二氯甲烷洗滌。將有機層用30 mL水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(E )-2-((2-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯(4.6 g，17.03 mmol，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (tt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 4.48 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 270 (M+H)+ 。 核心10B (2S, 3R, 4S, 5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.147 g，0.195 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.042 g，0.084 mmol)溶於以氮氣流噴射1小時之四氫呋喃(34.3 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加(E )-2-((2-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯(4.63 g，17.14 mmol)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.134 mL，0.134 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(2.324 g，18.00 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束且攪拌90分鐘後，LC-MS展示轉變完成。混合物用甲基第三丁基醚(150 mL)稀釋且在環境溫度下與50 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮且自50 mL庚烷沈澱。混合物在冰浴中冷卻至＜5℃，歷時15分鐘且所得物質過濾且用20 mL庚烷洗滌，得到(2S, 3R, 4S, 5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(4.303 g，10.78 mmol，62.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.33 (qd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 399 (M+H)+ 。 核心11 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸第三丁酯 核心11A (E )-2-((2-異丙基亞苄基)胺基)乙酸第三丁酯 在室溫下向攪拌之2-胺基乙酸第三丁酯鹽酸鹽(2.55 g，14.74 mmol)及硫酸鎂(3.55 g，29.5 mmol)於無水CH2 Cl2 (50 mL)中之懸浮液緩慢添加三乙胺(2.158 mL，15.48 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，用2-異丙基苯甲醛(2.3 g，14.74 mmol)處理且攪拌隔夜。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水(快速洗滌兩次)及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(E )-2-((2-異丙基亞苄基)胺基)乙酸第三丁酯(3.85 g，14.74 mmol，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (ddd,J = 8.1, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 3.58 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 - 1.15 (m, 6H)。MS (DCI+)m/z 262.1 (M+H)+ 。 核心11B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸第三丁酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.075 g，0.100 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.019 g，0.038 mmol)溶於以氮氣流噴射2小時之四氫呋喃(11.83 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加純(E )-2-((2-異丙基亞苄基)胺基)乙酸第三丁酯(2.01 g，7.69 mmol)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.077 mL，0.077 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(0.993 g，7.69 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。反應混合物用甲基第三丁基醚(60 mL)稀釋且在室溫下與40 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離有機層且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸第三丁酯(2.48 g，6.35 mmol，83%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.35 (dd,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (ddd,J = 8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (dd,J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.70 (dd,J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 3.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.40 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.10 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 7.8, 3.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)。MS (ESI+ )m/z 390.9 (M+H)+ 。 核心12 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心12A (E )-2-((2-環丙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(4.50 g，32.2 mmol)及硫酸鎂(6.21 g，51.6 mmol)懸浮於二氯甲烷(43.0 mL)中且將懸浮液用三乙胺(4.49 mL，32.2 mmol)處理。1小時後，添加含2-環丙基苯甲醛(3.77 g，25.8 mmol)之5 mL二氯甲烷且將反應在室溫下攪拌16小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(E )-2-((2-環丙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(5.68 g，24.56 mmol，95%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.92 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.13 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (tt,J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 1.21 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.75 - 0.63 (m, 2H)。MS (ESI+ )m/z 232.1 (M+H)+ 。 核心12B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.241 g，0.319 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.062 g，0.123 mmol)溶於以氮氣流噴射2小時之四氫呋喃(63.0 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加含(E )-2-((2-環丙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(5.68 g，24.56 mmol)之四氫呋喃(8 mL)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.246 mL，0.246 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(3.17 g，24.56 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將反應在相同溫度下攪拌15分鐘，用甲基第三丁基醚(100 mL)稀釋且在室溫下與75 mL飽和氯化銨一起攪拌15分鐘。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。濾液濃縮且藉由急驟層析法(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(6.85 g，19.00 mmol，77%產率)。ee ＞ 97%。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.34 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dtd,J = 25.3, 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.31 (dd,J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 4.92 (dd,J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.75 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.51 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 2.06 (tt,J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 1.00 - 0.78 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 1H)。MS (ESI+ )m/z 361.2 (M+H)+ 。 核心13 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心13A (E )-2-((2-異丙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(5.02 g，36.0 mmol)及硫酸鎂(5.20 g，43.2 mmol)懸浮於二氯甲烷(45 mL)中且用三乙胺(9.9 mL，71.0 mmol)處理。將混合物攪拌20分鐘且用2-異丙基苯甲醛(5 g，33.7 mmol)逐滴處理。反應混合物在室溫下攪拌3天。混合物過濾(燒結玻璃漏斗)且將濾墊用大量CH2 Cl2 洗滌。濾液用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到7.066 g標題化合物(90%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.73 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.44 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 9H)。MS (ESI+ )m/z 234.1 (M+H)+ 。 核心13B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 將四氫呋喃(30 mL)用氮氣噴射75分鐘，接著將其用三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.033 g，0.065 mmol)及(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.098 g，0.129 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物冷卻至＜ 5℃且用步驟13A之產物(4.15 g，17.80 mmol)於8 mL四氫呋喃中之溶液逐滴處理，接著逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M四氫呋喃溶液；0.1 mL，0.100 mmol)，保持溫度 ＜ 5℃。接著經約10分鐘逐滴添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(2.09 g，16.18 mmol)以保持溫度 ＜ 10℃。添加結束後，反應在冰浴中繼續攪拌25分鐘。反應混合物接著用25 mL飽和NH4 Cl水溶液淬滅且升溫至室溫。混合物用甲基第三丁基醚稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。用10%至50%乙酸乙酯-庚烷溶離，進行矽膠層析法，得到1.902 g標題化合物(32%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 7.5, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 9H), 0.98 (s, 9H)。MS (ESI+ )m/z 363.1 (M+H)+ 。 核心14 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氯苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心14A (E )-2-((2-氯亞苄基)胺基)乙酸乙酯 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(1.85 g，13.25 mmol)及硫酸鎂(3.19 g，26.5 mmol)於二氯甲烷(22.09 mL) (無水)中之混合物用三乙胺(1.847 mL，13.25 mmol)處理，攪拌30分鐘且用2-氯苯甲醛於3 mL二氯甲烷中之溶液(1.86 g，13.25 mmol)處理。反應在環境溫度下攪拌隔夜。固體物質過濾且濾液濃縮。添加甲苯(5 mL)，混合物再次過濾且濃縮，得到(E )-2-((2-氯亞苄基)胺基)乙酸乙酯(2.76 g，12.23 mmol，92%產率)，其直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.3, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 核心14B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氯苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.175 g，0.232 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.047 g，0.093 mmol)溶於以N2 流噴射1小時之四氫呋喃(19.36 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時(繼續氮氣噴射)且添加(E )-2-((2-氯亞苄基)胺基)乙酸乙酯於2 mL四氫呋喃中之溶液(2.75 g，12.19 mmol)且所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。逐滴添加含2-甲基丙-2-醇鉀之四氫呋喃(0.209 mL，0.209 mmol)，接著經20分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.5 g，11.61 mmol)，維持溫度低於7℃。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且用60 mL飽和氯化銨水溶液及100 mL乙酸乙酯淬滅且升溫至環境溫度。分離有機層且用飽和氯化銨水溶液(2×50 mL)及鹽水洗滌且經矽膠墊過濾。有機層濃縮。添加庚烷(70 mL)且所得沈澱過濾。濾液藉由層析法，使用40 g矽膠濾筒，用經20分鐘時間0-60%庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到額外產物(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氯苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(2.85 g，8.03 mmol，69.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 (qq, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 355 (M+H)+ 。 核心15 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心15A (E )-2-((2-異丙氧基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 向含2-胺基乙酸乙酯鹽酸(CAS# 623-33-6) (4.68 g，33.5 mmol)及硫酸鎂(4.03 g，33.5 mmol)之二氯甲烷(80 ml)添加三乙胺(4.67 mL，33.5 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌5分鐘且逐滴添加2-異丙氧基苯甲醛[CAS# 22921-58-0] (5 g，30.5 mmol)且攪拌隔夜。固體過濾且將固體用二氯甲烷(10 mL×2)洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到7.28 g標題化合物(96%產率)。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.74 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd,J = 8.4, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.42 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 4.26 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (d,J = 6.1 Hz, 6H), 1.32 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 核心15B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 將在冰浴中冷卻之(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.109 g，0.144 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.030 g，0.060 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之混合物用N2 噴射1小時。添加含實例15A (7 g，28.1 mmol)之10 mL四氫呋喃，接著逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(10.80 mg，0.096 mmol)及(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.632 g，12.64 mmol)，維持內部溫度＜ 10℃。將混合物在相同溫度下攪拌2小時，用乙酸乙酯(50 mL)及飽和氯化銨水溶液(50 mL)稀釋。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在80 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到2.84 g標題化合物(62.4%產率)。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.93 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (dtd, J = 12.1, 6.0, 0.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (qd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.87 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 6H), 1.09 (s, 9H)；MS (ESI+) m/z 379.1 (M+H)+ 。 核心16 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心16A (E )-2-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(3.49 g，24.98 mmol)及硫酸鎂(4.81 g，40.0 mmol)懸浮於二氯甲烷(33.3 mL)中且將懸浮液用三乙胺(3.48 mL，24.98 mmol)處理。1小時後，添加含2-(三氟甲基)菸鹼醛(3.5 g，19.99 mmol)之二氯甲烷(5 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(E )-2-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(5.08 g，19.52 mmol，98%產率)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.80 (dd,J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (td,J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 8.62 - 8.45 (m, 1H), 7.87 - 7.62 (m, 1H), 4.56 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 1.19 (m, 3H)。MS (ESI+ )m/z 261.0 (M+H)+ 。 核心16B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向250 mL燒瓶添加四氫呋喃(50 mL)。將混合物用氮氣流噴射2小時且添加(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.191 g，0.254 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.049 g，0.098 mmol)。在室溫下反應混合物用氮氣流噴射90分鐘且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加含(E )-2-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(5.08 g，19.52 mmol)之四氫呋喃(8 mL)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.195 mL，0.195 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(2.52 g，19.52 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將反應混合物攪拌15分鐘，用甲基第三丁基醚(100 mL)稀釋且在室溫下與75 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離有機層且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。混合物過濾，濃縮且藉由急驟層析法(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(4.56 g，11.71 mmol，60.0%產率)。ee = 95.4%。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.65(m, 1H), 8.27 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd,J = 19.7, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 4.84 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (qq,J = 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.94 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 7.3, 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd,J = 7.4, 3.3 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)。MS (ESI+ )m/z 390.1 (M+H)+ 。 核心17 (2S, 3R, 4S, 5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心17A (E )-2-((3-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯 在環境溫度下將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(2.490 g，17.84 mmol)及硫酸鎂(2.147 g，17.84 mmol)在二氯甲烷(24.13 mL)中攪拌且添加三乙胺(2.486 mL，17.84 mmol)。將混合物攪拌5分鐘且逐滴添加3-溴苯甲醛(1.890 mL，16.21 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。固體物質經一次性塑膠過濾器板過濾且用二氯甲烷洗滌。將有機層用30 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾,，接著濃縮，得到(E )-2-((3-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯(4.38 g，16.21 mmol，100%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 224 (M+H)+ 。 核心17B (2S, 3R, 4S, 5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.139 g，0.184 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.040 g，0.079 mmol)溶於以氮氣流噴射1小時之四氫呋喃(32.4 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜ 5℃後添加(E )-2-((3-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯(4.38 g，16.21 mmol)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.127 mL，0.127 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(2.199 g，17.03 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將混合物攪拌2小時。添加額外2-甲基丙-2-醇鉀(0.127 mL，0.127 mmol)。30分鐘後，反應混合物用甲基第三丁基醚(150 mL)稀釋且在環境溫度下與50 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離各層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質，其用3×5 mL庚烷濕磨。庚烷不溶物使用80 g矽膠濾筒，利用經40分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S, 3R, 4S, 5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(2.76 g，6.91 mmol，42.6%產率)。正己烷(約1 mL)添加至約50 mg粗物質且混合物升溫至45℃。混合物冷卻，得到標題化合物。相對及絕對立體化學藉由X射線分析來證實。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 399 (M+H)+ 。 核心18 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心18A (E )-2-((3-(第三丁基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯 向含2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(CAS# 623-33-6，776 mg，5.56 mmol)及硫酸鎂(669 mg，5.56 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)添加三乙胺(0.775 mL，5.56 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌5分鐘，逐滴添加3-(第三丁基)苯甲醛(820 mg，5.05 mmol)且混合物攪拌隔夜。混合物過濾且將固體用CH2 Cl2 (10 mL×2)洗滌。合併之有機物用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到(E )-2-((3-(第三丁基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯(1.08 g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 核心18B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 將(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(37 mg，0.049 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(CAS# 42152-46-5，10.18 mg，0.020 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物用N2 噴射一小時且在0℃下添加含核心18A (1 g，4.04 mmol)之四氫呋喃(5 mL)，接著逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(3.63 mg，0.032 mmol)且最終添加(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(548 mg，4.25 mmol)，維持內部溫度＜ 10℃。將混合物在相同溫度下攪拌一小時，用乙酸乙酯(20 mL)及飽和氯化銨水溶液(20 mL)稀釋且在環境溫度下攪拌30分鐘。有機層用NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經純化即用於下一步。LC/MS (APCI+)m/z 377 (M+1)+ 。 核心19 (2S, 3R, 4S, 5R )-3-(第三丁基)-5-(1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心19A (E )-2-(((1-異丙基-1H -吡唑-5-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯 在環境溫度下將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(2.223 g，15.92 mmol)及硫酸鎂(1.917 g，15.92 mmol)在二氯甲烷(24.13 mL)中攪拌且添加三乙胺(2.185 mL，15.67 mmol)。將混合物攪拌5分鐘且逐滴添加1-異丙基-1H -吡唑-5-甲醛(2.0 g，14.48 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。固體物質經一次性塑膠過濾器板過濾且用二氯甲烷洗滌。將有機層用30 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(E )-2-(((1-異丙基-1H -吡唑-5-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(3.23 g，14.47 mmol，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 224 (M+H)+ 。 核心19B (2S, 3R, 4S, 5R )-3-(第三丁基)-5-(1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.124 g，0.164 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.036 g，0.071 mmol)溶於以氮氣流噴射1小時之四氫呋喃(28.9 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜ 5℃後添加(E )-2-(((1-異丙基-1H -吡唑-5-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(3.23 g，14.47 mmol)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.113 mL，0.113 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.962 g，15.19 mmol)，維持內部溫度＜ 10℃。添加結束後反應攪拌2小時。混合物用甲基第三丁基醚(150 mL)稀釋且在環境溫度下與50 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾後，合併之有機層濃縮且用3×5 mL庚烷濕磨且在庚烷中在乾冰中靜置隔夜。移除溶劑且所得物質濃縮。添加正己烷且將混合物濕磨且在環境溫度下攪拌1小時。混合物過濾且用10 mL庚烷洗滌，得到(2S, 3R, 4S, 5R )-3-(第三丁基)-5-(1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(2.556 g，7.25 mmol，50.1%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 21.6, 12.9, 6.2 Hz, 2H), 4.35 (qd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 12.3, 9.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 353 (M+H)+ 。絕對化學藉由X射線繞射分析來證實。 核心20 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心20A (E )-2-(((2-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(14.50 g，104 mmol)及硫酸鎂(20.01 g，166 mmol)懸浮於130 mL二氯甲烷中。將2-甲氧基菸鹼醛(11.4 g，83 mmol)於9 mL二氯甲烷中之溶液添加至攪拌混合物，接著添加三乙胺(14.48 mL，104 mmol)且反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。固體物質經由過濾來移除且濾液用冷水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)快速洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗亞胺，其未經另外純化即使用。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.58 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (ddd,J = 7.4, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 4.14 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 核心20B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.642 g，0.853 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.185 g，0.367 mmol)溶於以N2 流噴射4小時之四氫呋喃(150 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時且接著在燒瓶在冰水浴中冷卻至內部溫度＜5℃後經由注射器添加(E )-2-(((2-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(17.50 g，79 mmol)。經由注射器逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.588 mL，0.588 mmol)，接著經25分鐘經由注射器添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(9.69 g，75.0 mmol)，維持內部溫度＜10℃。將反應混合物在相同溫度下再攪拌20分鐘，此時LC-MS指示硝基烯烴完全消耗。反應混合物用甲基第三丁基醚(300 mL)稀釋且在環境溫度下與300 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠層析法，在330 g管柱上，用經30分鐘0:100至50:50乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到17.5 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.13 (dd,J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.34 (m, 1H), 6.96 - 6.71 (m, 1H), 5.36 (dt,J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.93 (dt,J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 1.37 (td,J = 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)。MS(ESI+)m/z 352.1 (M+H)+ 。 核心21 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心21A (E )-2-((2-(三氟甲基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(6.01 g，43.1 mmol)及硫酸鎂(5.88 g，48.8 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之漿液在0℃下攪拌。逐滴添加三乙胺(6.00 mL，43.1 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。添加2-(三氟甲基)苯甲醛(5 g，28.7 mmol)。15小時後，固體過濾且用二氯甲烷(3×200 mL)洗滌。將二氯甲烷層用水(2×100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到(E )-2-((2-(三氟甲基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯(7.2 g，25.8 mmol，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.24 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H)。 核心21B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在氬氣氛圍下將(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.169 g，0.225 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.048 g，0.095 mmol)添加至含有活性4Å分子篩及攪拌棒之直火乾燥之燒瓶。添加剛剛蒸餾之無水四氫呋喃(20 mL)。攪拌15分鐘後，溶液冷卻至0℃，接著添加(E )-2-((2-(三氟甲基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯(2.408 g，9.29 mmol)，接著添加第三丁醇鉀(0.155 mL，0.155 mmol)。緩慢添加(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1 g，7.74 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5小時且水(80 mL)添加至燒瓶。水層用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層合併，用鹽水(2×80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/石油混合物1:40)來純化，得到標題化合物(2 g，5.10 mmol，65.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.69-7.41 (m, 4H), 5.07-5.06 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.32(q, 2H), 3.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 3.01 (t, J=8.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)。 核心22 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-(二氟甲基)苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心22A (E )-2-((2-(二氟甲基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(1.788 g，12.81 mmol)及硫酸鎂(3.08 g，25.6 mmol)於二氯甲烷(21.35 mL) (無水)中之混合物用三乙胺(1.785 mL，12.81 mmol)處理，攪拌10分鐘且用2-(二氟甲基)苯甲醛(2.00 g，12.81 mmol)於4 mL二氯甲烷中之溶液處理。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。固體物質過濾，濾液濃縮，添加甲苯(25 mL)且混合物再次過濾。混合物濃縮，得到(E )-2-((2-(二氟甲基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯(3.0 g，12.44 mmol，97%產率)，其直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.59 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 核心22B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-(二氟甲基)苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.187 g，0.249 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.050 g，0.099 mmol)溶於以N2 流噴射1小時之四氫呋喃(12.9 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時(繼續氮氣噴射)且添加(E )-2-((2-(二氟甲基)亞苄基)胺基)乙酸乙酯(3.0 g，12.44 mmol)於1.5 mL四氫呋喃中之溶液且所得溶液在冰水浴中冷卻至＜ 5℃。逐滴添加含2-甲基丙-2-醇鉀之四氫呋喃(0.224 mL，0.224 mmol)，接著經2分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.606 g，12.44 mmol)，維持溫度低於7℃。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。混合物用10 mL飽和氯化銨水溶液及30 mL乙酸乙酯淬滅且使其升溫至環境溫度。分離有機層且用飽和氯化銨水溶液(2×20 mL)及鹽水洗滌且經矽膠墊過濾。濾液濃縮。殘餘物用庚烷濕磨，傾析，在熱庚烷中沈澱且過濾，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-(二氟甲基)苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(2.48 g，6.70 mmol，53.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 (qd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.61 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 371 (M+H)+ 。 核心23 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2,6-二氟苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心23A (E )-2-((2,6-二氟亞苄基)胺基)乙酸乙酯 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(1.85 g，13.25 mmol)及硫酸鎂(3.19 g，26.5 mmol)於二氯甲烷(22.09 mL) (無水)中之混合物用三乙胺(1.847 mL，13.25 mmol)處理，攪拌30分鐘且用2,6-二氟苯甲醛(1.88 g，13.25 mmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液處理。將小瓶蓋上蓋子且在環境溫度下攪拌隔夜。固體物質過濾。濾液濃縮，添加甲苯(5 mL)且混合物再次過濾且濃縮,，得到(E )-2-((2,6-二氟亞苄基)胺基)乙酸乙酯(2.9 g，12.76 mmol，96%產率)，其直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 - 6.81 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 核心23B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2,6-二氟苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.175 g，0.232 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.047 g，0.093 mmol)溶於以N2 流噴射1小時之四氫呋喃(19.36 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時(繼續氮氣噴射)且添加(E )-2-((2,6-二氟亞苄基)胺基)乙酸乙酯(2.9 g，12.76 mmol)於2 mL四氫呋喃中之溶液。所得溶液在冰水浴中冷卻至＜ 5℃。逐滴添加含2-甲基丙-2-醇鉀之四氫呋喃(0.244 mL，0.244 mmol)，接著經2分鐘添加含(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.5 g，11.61 mmol)之2 mL四氫呋喃，維持溫度低於7℃。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。混合物用4 mL飽和氯化銨水溶液及10 mL乙醚淬滅且升溫至環境溫度。分離醚層且用飽和氯化銨水溶液(2×20 mL)及鹽水洗滌且經矽膠墊過濾。濾液濃縮且添加庚烷(60 mL)。沈澱藉由過濾來收集且濾液濃縮且藉由層析法，使用24 g矽膠濾筒，用經20分鐘時間0-60%庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到合併產量之(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2,6-二氟苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(1.9 g，5.33 mmol，45.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.44 (tt, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5, 8.4 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 13.3, 10.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 357 (M+H)+ 。 核心24 (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 核心24A (E )-2-((2-乙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(1.85 g，13.25 mmol)及硫酸鎂(3.19 g，26.5 mmol)於二氯甲烷(22 mL) (無水)中之混合物用三乙胺(1.847 mL，13.25 mmol)處理，攪拌10分鐘且用2-乙基苯甲醛(1.78 g，13.25 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液處理。將小瓶蓋上蓋子且在環境溫度下攪拌隔夜。固體物質過濾，將濾液用水洗滌且有機層經Na2 SO4 乾燥且再次過濾。濾液濃縮，得到(E )-2-((2-乙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(2.65 g，12.09 mmol，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.43 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 核心24B (2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.182 g，0.242 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.049 g，0.097 mmol)溶於以N2 流噴射1小時之四氫呋喃(18 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時(繼續氮氣噴射)且添加含(E )-2-((2-乙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(2.65 g，12.09 mmol)之1 mL四氫呋喃。所得溶液在冰水浴中冷卻至＜ 5℃。逐滴添加含2-甲基丙-2-醇鉀之四氫呋喃(0.218 mL，0.218 mmol)，接著經2分鐘添加含(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.561 g，12.09 mmol)之1 mL四氫呋喃，維持溫度低於7℃。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時。混合物用20 mL飽和氯化銨水溶液及50 mL乙酸乙酯淬滅且升溫至環境溫度。分離有機層且用飽和氯化銨水溶液(2×50 mL)及鹽水洗滌且經矽膠墊過濾。濾液濃縮。粗物質藉由層析法，使用40 g矽膠濾筒，用經20分鐘時間0-60%庚烷/乙酸乙酯之梯度溶離來純化。粗物質用濕磨庚烷且沈澱過濾，得到(2S, 3R, 4S, 5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(2.11 g，6.06 mmol，50.1%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.19 (qd, J = 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 2.72 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 1.22 (dt, J = 16.4, 7.3 Hz, 6H), 0.93 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 349 (M+H)+ 。 實例1rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環戊基乙醯基)-4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例1Arac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(2-環戊基乙醯基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 將冷卻(冰浴)的核心1 (1.6 g，4.99 mmol)及三乙胺(1.047 mL，7.49 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液用2-環戊基乙醯氯(0.436 mL，3.23 mmol)處理。反應混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。添加二氯甲烷(20 mL)。有機物用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離進行層析，得到1.43 g標題化合物(66.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.52 - 5.22 (m, 2H), 4.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.52 - 1.40 (m, 9H), 1.39 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 5.4 Hz, 9H), 0.95 - 0.84 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 431 (M+H)+ 。 實例1Brac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(2-環戊基乙醯基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸甲酯 在N2 氛圍下向含重鉻酸鉀(1.8 g，6.12 mmol)之6 M HCl水溶液(50 mL)添加鋅粉(3.4 g)。鋅完全溶解後，所形成之氯化鉻(II)經由套管轉移至回流之實例1A (0.439 g，1.020 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液。回流4小時後，LC/MS展示主要峰，一者為所需產物且另一者為中間肟。反應混合物冷卻且濃縮至其體積一半且用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。將有機相用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-100%梯度溶離來純化，得到兩種主要產物，一者為0.12 g標題化合物(30.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.41 (dd,J = 8.4, 6.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.22 (hept,J = 7.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddt,J = 38.6, 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.44 (ddtd,J = 23.5, 15.7, 8.5, 4.6 Hz, 4H), 1.10 (s, 9H), 0.98 - 0.86 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 386 (M+H)+ 。 實例1Crac- (2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(2-環戊基乙醯基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸甲酯 使實例1B (100 mg，0.259 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液冷卻至0℃，用硼氫化鈉(11.78 mg，0.311 mmol)處理，在0℃下攪拌30分鐘且升溫至環境溫度，又保持30分鐘。LC/MS指示起始物質消耗。移除溶劑且殘餘物用二氯甲烷稀釋。有機物用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-50%梯度溶離來純化，得到rac- (2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(2-環戊基乙醯基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸甲酯(62 mg，61.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 5.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.19 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 1.77 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 4H), 1.06 (s, 9H), 0.89 (dtt, J = 16.1, 7.9, 4.1 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 388 (M+H)+ 。 實例1Drac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環戊基乙醯基)-4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 在環境溫度下向含2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(33.4 mg，0.139 mmol)及實例1C (45 mg，0.116 mmol)之二甲基甲醯胺(1.0 mL)逐份添加氫化鈉(6.97 mg，0.174 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。添加LiOH水溶液(6M，1.0 mL)且反應再攪拌2小時。藉由添加2M HCl水溶液將混合物調節pH至1-2且濃縮。添加二氯甲烷(2 mL)且混合物經由注射器式過濾器過濾。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(95:5)以0-40梯度溶離來純化，得到19 mgrac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(2-環戊基乙醯基)-4-((2,5-二氯苯甲基)氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(30.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.27 - 1.98 (m, 3H), 1.76 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.62 (dq, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.55 - 1.32 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 0.99 - 0.90 (m, 1H), 0.81 (dq, J = 12.4, 7.9 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 532 (M+H)+ 。 實例2rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例2Arac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 將在冰浴中冷卻的核心1 (5.0 g，15.61 mmol)及三乙胺(3.27 mL，23.41 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液用環己烷羰基氯(2.71 mL，20.29 mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且升溫至室溫。添加二氯甲烷(20 mL)。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌且經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在80 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到6.2 g標題化合物(92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 5.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.3, 10.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.56 (q, J = 13.2 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 431 (M+H)。 實例2Brac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸甲酯 在N2 氛圍下使重鉻酸鉀 (5.11 g，17.37 mmol)溶於6 M HCl水溶液(60 mL)中且添加鋅(6 g，92 mmol)。鋅完全溶解得到澄清淡藍色溶液。在N2 下所形成之氯化鉻(II)轉移至回流之實例2A (1.1 g，2.55 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液。反應混合物回流16小時。LC/MS指示完全轉變且形成兩種產物，一者為所需產物且另一者為水解酸。混合物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取。有機物用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於乙醇(5 mL)中，在冰浴中冷卻且緩慢添加含乙醯氯(1 mL)之乙醇(2 mL)。將混合物在60℃下攪拌2小時且LC/MS指示所有酸均轉變成酯。溶劑體積減少且粗物質經由層析法，在80 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯使用0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(860 mg，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.68 (dd,J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.84 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (dd,J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 2.08 (tt,J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 1.70 (t,J = 14.9 Hz, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.92 - 0.82 (m, 4H)；MS (ESI+)m/z 400.1 (M+H)。 實例2Crac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例2B (200 mg，0.501 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液在冰浴中冷卻且用硼氫化鈉(37.9 mg，1.001 mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。移除溶劑且添加二氯甲烷(20 mL)。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到196 mg標題化合物(98%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LC/MS (APCI+)m/z 402 (M+H)+ 。 實例2Drac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 向冰浴中含2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(40 mg，0.149 mmol)及實例2C (49.7 mg，0.124 mmol)之二甲基甲醯胺(1.0 mL)逐份添加氫化鈉(7.43 mg，0.186 mmol)。混合物升溫至60℃且攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中且在50℃下攪拌隔夜。混合物藉由添加2M HCl水溶液調至pH 1~2。反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層合併，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)使用0-40%梯度溶離來純化，得到22 mg標題化合物(35%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (qd, J = 7.7, 6.7, 3.8 Hz, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.15 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.73 (t, J = 12.8 Hz, 1H)；MS (ESI-)m/z 560 (M-H)- 。 實例3rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例2D中所述之程序，用2-(溴甲基)-4-氯-1-甲氧基苯代替2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 2.29 (tt, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H),1..77-1.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 1.07 (s, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.76-0.69(m, 1H)；MS (ESI+)m/z 527 (M+H)。 實例4rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例2D中所述之程序，用2-(溴甲基)-1,4-二氯苯(35.9 mg，0.149 mmol)代替2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 1.1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.13 (s, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H)；MS (ESI-)m/z 531 (M-H)- 。 實例5rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例2C (67 mg，0.167 mmol)及2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(65.3 mg，0.334 mmol)之二甲基甲醯胺(1.0 mL)逐份添加氫化鈉(13.35 mg，0.334 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌24小時。添加二氯甲烷(10 mL)且將混合物用1M HCl水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由急驟層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以5-60%梯度溶離來純化，得到18 mg標題化合物(20.25%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.17 (s, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.80 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (tt, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.31 (td, J = 12.4, 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.81 - 0.67 (m, 1H)；MS (ESI-)m/z 531 (M-H)- 。 實例6rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例6Arac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(二異丙基胺甲醯基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸苯甲酯 向含核心3 (3 g，7.84 mmol)及三乙胺(3.28 mL，23.53 mmol)之二氯甲烷(30 mL)逐滴添加含二異丙基胺基甲醯氯(1.540 g，9.41 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，隔夜升溫至40℃且添加乙酸乙酯(30 mL)及飽和氯化銨水溶液(20 mL)。水層用乙酸乙酯萃取。合併之有機溶離份經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在80 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到2.15 g標題化合物(53.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.45 - 7.30 (m, 7H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 5.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 5.19 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (hept, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 510 (M+H)+ 。 實例6Brac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(二異丙基胺甲醯基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例2B中所述之程序，用實例6A代替實例2A來製備。在反應期間，進行自苯甲酯至乙酯之酯基轉移。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到1.03 g標題化合物(63.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.48 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.11 - 1.06 (m, 15H)；MS (ESI+)m/z 417 (M+H)+ 。 實例6Crac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(二異丙基胺甲醯基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 實例6C根據實例1C中所述之程序，用實例6B代替實例1B及2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶代替2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.39 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (pd,J = 7.3, 2.8 Hz, 4H), 3.68 (p,J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 2.14 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H)；MS (ESI-)m/z 527.3 (M-H)- , MS (ESI+)m/z 419.1 (M+H)+ 。 實例6Drac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(二異丙基胺甲醯基)-4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例6D根據實例5中所述之程序，用實例6C代替實例2C及2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶代替2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.27 - 7.17 (m, 5H), 5.70 (s, 1H), 5.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.60 (hept,J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (dd,J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H)；MS (ESI-)m/z 527.3 (M-H)- 。 實例7rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例7根據實例1D中所述之程序，用實例6C代替實例1C及2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替2-(溴甲基)-1,4-二氯苯來製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.67 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.41 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.23 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (h,J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 1.22 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 1.10 - 0.98 (m, 15H)；MS (ESI+)m/z 579.2 (M+H)+ 。 實例8 (2R*,3S*,4R*,5R*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例8係經由實例7之SFC純化，使用對掌性管柱(WHELK-O S.S ，管柱尺寸：21×250 mm，5微米，序列號：09210901，濃度：甲醇中30 mg/mL，共溶劑：異丙醇)獲得，得到作為第二溶離物之標題化合物。立體化學任意分配。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.69 (s, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 5.18 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 4.88 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (p,J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 0.99 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 0.97 - 0.85 (m, 15H)；MS (ESI+)m/z 579.2 (M+H)。 實例9 (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物係經由實例8中所述之SFC對掌性分離，作為第一溶離物分離。立體化學任意分配。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.69 (s, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 5.18 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 4.88 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (p,J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 0.99 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 0.94 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 579.1 (M+H)。 實例10rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例10A 5-(溴甲基)-4,6-二甲氧基嘧啶 使(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(600 mg，3.53 mmol)溶於35 mL二氯甲烷中。溶液在冰浴中冷卻至＜ 5℃且逐滴添加PBr3 (0.133 mL，1.410 mmol)。反應在環境溫度下攪拌10分鐘，此時TLC指示完全消耗起始物質。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)且將混合物攪拌5分鐘且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由急驟層析法，在12 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至10:90乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到190 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (s, 6H)。 實例10Brac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-((4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例2C (44 mg，0.110 mmol)及實例10A (38.3 mg，0.164 mmol)溶於1 mL無水二甲基甲醯胺中且反應在冰浴中冷卻至＜ 5℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀溶液(1M四氫呋喃溶液，0.12 mL，0.12 mmol)。添加結束後，藉由LC/MS觀測到實例10A完全轉變。反應混合物用甲基第三丁基醚(10 mL)稀釋且用飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅。分離各層且將有機層用水(10 mL)洗滌，真空濃縮且負載至12 g矽膠管柱。管柱用經20分鐘0:100至35:65乙酸乙酯:庚烷溶離，得到56 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.55 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (dq,J = 13.9, 7.2 Hz, 3H), 5.11 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.97(d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.34 (br s, 1H), 2.18 (br s, 1H), 1.68-1.37 (m, 4H), 1.31-1.02 (m, 6H), 1.15 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 554.2 (M+H)+ 。 實例10Crac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 使實例10B (56 mg，0.101 mmol)溶於0.25 mL四氫呋喃及0.25 mL甲醇中。添加氫氧化鋰(1M水溶液，0.506 mL，0.506 mmol)且將所得溶液加熱至40℃，保持16小時。小瓶冷卻至環境溫度，用6M HCl水溶液酸化至pH = 3且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物濃縮，負載至4 g矽膠管柱且用經10分鐘5:95至100:0乙酸乙酯:庚烷溶離，得到34 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (qd,J = 7.6, 6.7, 3.5 Hz, 3H), 5.10 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.00 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.39 (br s, 1H), 2.21 (br s, 1H), 1.62 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.26-0.98 (m, 6H), 0.94 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 526.1 (M+H)+ 。 實例11rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例11A 2-(溴甲基)-4,6-二甲氧基嘧啶 使4,6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(5 g，32.4 mmol)溶於四氯化碳(54.1 mL)中且N -溴代丁二醯亞胺(5.77 g，32.4 mmol)及偶氮二異丁腈(0.266 g，1.622 mmol)依序添加至壓力管，將其密封且加熱至80℃，保持4小時，且加熱至100℃，保持16小時。反應容器冷卻至環境溫度，真空濃縮且所得粗物質經由急驟層析法，在120 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至25:75乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.92 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 235.0 (M+H)+ 。 實例11Brac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例11A (44 mg，0.110 mmol)及實例2C (76.6 mg，0.328 mmol)溶於1 mL無水二甲基甲醯胺中且所得溶液在冰水浴中冷卻至＜ 5℃。經1分鐘逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.22 mL，0.22 mmol)。在相同溫度下10分鐘後，LC/MS指示完全轉變。反應混合物用甲基第三丁基醚稀釋且用飽和氯化銨水溶液淬滅。將有機層用水洗滌，真空濃縮，負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘0:100至35:65乙酸乙酯:庚烷溶離，得到53 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.63 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 5.17 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.35 (dd,J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.11 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.30-1.0 (m, 6H), 1.19 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 554.2 (M+H)+ 。 實例11Crac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 使實例11B (53 mg，0.096 mmol)溶於四氫呋喃(0.25 mL)及甲醇(0.250 mL)之混合物中。添加氫氧化鋰水溶液(1M，0.479 mL，0.479 mmol)。加熱至40℃，保持3小時後，添加額外氫氧化鋰單水合物(20.08 mg，0.479 mmol)且繼續加熱隔夜，此時LC/MS指出完全轉變。反應燒瓶冷卻至室溫且用6M HCl水溶液酸化至pH = 3。混合物用二氯甲烷萃取，有機物真空濃縮且粗物質負載至4 g矽膠管柱，用經10分鐘5:95至100:0乙酸乙酯:庚烷溶離，得到31 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.64 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.20 (dt,J = 25.1, 7.3 Hz, 3H), 5.95 (s, 1H), 5.16 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 4.35 (dd,J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.60 (s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.64 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.31 - 1.04 (m, 6H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 526.1 (M+H)+ 。 實例12rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例12A 2-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)菸鹼醛 使3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(5 g，19.20 mmol)及二甲基甲醯胺(1.932 mL，24.96 mmol)溶於100 mL甲苯中且反應混合物冷卻至＜-70℃，接著逐滴添加正丁基鋰(9.94 mL，24.96 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，藉由添加10 mL 1M HCl水溶液淬滅且升溫至環境溫度。將所得兩相混合物攪拌15分鐘，分離各層且有機層真空濃縮。粗物質經由急驟層析法，在80 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至20:80乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到1.91 g標題化合物。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.57 - 8.38 (m, 1H), 8.12 (dd,J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 219.1 (M+H)+ 。 實例12B (2-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇 使實例12A (1.8 g，8.25 mmol)溶於17 mL甲醇中且混合物在冰浴中冷卻至＜ 5℃，接著一次性添加硼氫化鈉(0.312 g，8.25 mmol)。在相同溫度下攪拌15分鐘後，反應完成。真空移除揮發物且粗殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.55 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.39 (dd,J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 221.0 (M+H)+ 。 實例12C 3-(溴甲基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 使實例12B (1.32 g，6.0 mmol)及三苯基膦(2.36 g，9.0 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中且混合物在冰浴中冷卻至＜ 5℃，接著一次性添加N -溴代丁二醯亞胺(1.6 g，9.0 mmol)。15分鐘後，如藉由LC/MS指示，觀測到完全轉變。將反應混合物濃縮至約5 mL，負載至40 g矽膠管柱且用經20分鐘0:100至30:70甲基第三丁基醚:庚烷溶離，得到240 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.76 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.11 (s, 6H)。 實例12Drac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-((2-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例2C (60 mg，0.149 mmol)溶於1 mL二甲基甲醯胺中。添加實例12C (42.3 mg，0.149 mmol)且在丙酮-冰浴中溶液冷卻至＜ 0℃。逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.149 mL，0.149 mmol)。在相同溫度下攪拌15分鐘後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用甲基第三丁基醚萃取。將合併之甲基第三丁基醚萃取物真空濃縮，其負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘0:100至35:65乙酸乙酯:庚烷溶離，得到67 mg呈化合物之不可分離混合物之標題化合物，其未經另外純化即用於後續步驟。MS (ESI+)m/z 604.1 (M+H)+ 。 實例12Erac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 使氫氧化鋰(24.99 mg，1.044 mmol)溶於0.5 mL水中且溶液添加至實例12D (63 mg，0.104 mmol)於0.250 mL甲醇及0.250 mL四氫呋喃中之混合物。反應混合物加熱至40℃，保持16小時。冷卻至環境溫度後，反應用6M HCl水溶液中和至pH =3且用二氯甲烷萃取。合併之有機萃取物真空濃縮且經由急驟層析法，在4 g矽膠管柱上，用經20分鐘10:90至100:0乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到16 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.22 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 6.95 (m, 4H), 5.20 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 3.95 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.50 (br s, 1H), 2.21 (br s, 1H), 1.64 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.32 - 1.01 (m, 6H), 0.99 (s, 9H)；MS (DCI+ )m/z 576.2 (M+H)+ 。 實例13rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 實例13Arac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下將核心2 (12.26 g，35.03 mmol)及三乙胺(11.2 mL，80.57 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之混合物用環己烷羰基氯(6.1 mL，45.54 mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且在25℃下攪拌1小時。混合物用二氯甲烷(150 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(用1/2乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，得到標題化合物(16.0 g，34.78 mmol，100%產率)。LC/MS (ESI)m/z 461 (M+H)+ 。 實例13Brac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在氮氣氛圍下向重鉻酸鉀(53.73 g，182.63 mmol)於6 M鹽酸水溶液(480 mL)中之溶液添加鋅粉(87.01 g，1330.59 mmol)。鋅完全溶解後，在氮氣下剛剛製備之氯化鉻(II)溶液經由注射器轉移至回流之實例13A (12 g，26.09 mmol)於乙醇(480 mL)中之溶液。將混合物在回流下攪拌1小時且冷卻至室溫。混合物濃縮。殘餘物用二氯甲烷(200 mL)萃取。將有機層用碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(用1/3乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，得到標題化合物(4.32 g，10.07 mmol，29.4%產率)。LC/MS (ESI)m/z 430 (M+H)+ 。 實例13Crac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向rac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例13B，4.32 g，10.07 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液添加硼氫化鈉(0.761 g，20.14 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時且用水(20 mL)稀釋。混合物濃縮。殘餘物用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(用½乙酸乙酯/石油醚溶離)來純化，得到標題化合物(3.23 g，7.49 mmol，29.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00-8.02 (m, 1H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J=12.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.0 Hz, 1H),4.80 (d, J=6.0 Hz, 1H),4.23-4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 1.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.26-1.70 (m, 4H), 1.26-1.35 (m,6H), 1.04-1.06 (m, 12H), 0.56-0.65 (m, 1H)；LC/MS (ESI)m/z 432 (M+H)+ 。 實例13Drac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含rac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例13C，60 mg，0.139 mmol)及2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(56.1 mg，0.209 mmol)之二甲基甲醯胺(1 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(23.40 mg，0.209 mmol)，保持溫度低於0℃。添加後，溫度緩慢升高至環境溫度。添加甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)。混合物在45℃下攪拌隔夜，藉由添加4M HCl之二噁烷溶液調節pH至1~2且濃縮。經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯:甲醇(9:1)溶離來純化，得到25 mg標題化合物(30.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 5.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.65 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.23 - 1.00 (m, 6H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 592.1 (M+H)+ 。 實例14rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例13D中所述之程序，用1-(溴甲基)-4-氯-2-甲氧基苯代替2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.65 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 558.1 (M+H)+ 。 實例15rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-[2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 實例15Arac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下將核心4 (2.0 g，5.49 mmol)及三乙胺(1.151 mL，8.23 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液用環己烷羰基氯(0.954 mL，7.13 mmol)處理。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。添加二氯甲烷(20 mL)。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在25 g矽膠濾筒上，用庚烷中0-50%乙酸乙酯溶離進行層析，得到1.58 g標題化合物(60.7%產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.39 - 7.87 (m, 2H), 7.07 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.87 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.88 (d,J = 31.3 Hz, 6H), 2.41 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.62 (s, 5H), 1.41 (dt,J = 21.4, 7.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.12 (d,J = 12.4 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 475.2 (M+H)。 實例15Brac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在冰浴中向含重鉻酸鉀(3.37 g，11.46 mmol)之6 M HCl水溶液(60 mL)緩慢添加鋅(3.86 g，35 mmol)，保持內部溫度低於15℃。鋅完全溶解得到澄清淡藍色溶液。所形成之氯化鉻(II)轉移至回流之實例15A (0.8 g，1.686 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液。添加後，LC/MS證實轉變成中間物肟。反應混合物回流隔夜，冷卻至環境溫度且濃縮至其體積一半。混合物用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將有機相用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(120 mg，16.05%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (dd,J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.55 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.16 (dddd,J = 17.9, 10.6, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.80 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.40 (m, 4H), 1.28 (t,J = 12.6 Hz, 2H), 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 9H), 1.00 - 0.80 (m, 4H), 0.52 - 0.28 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 444.2 (M+H)+ 。 實例15Crac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻之實例15B (120 mg，0.271 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液緩慢添加硼氫化鈉(20.47 mg，0.541 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。混合物濃縮且使殘餘物溶於二氯甲烷及水中。水層用二氯甲烷萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(120 mg，100%產率)，其用於下一步。LC/MS (APCI+)m/z 446.47 (M+H)+ 。 實例15Drac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻之實例15C (60 mg，0.135 mmol)及2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(54.3 mg，0.202 mmol)於二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(30.2 mg，0.269 mmol，0.27 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在0-5℃下攪拌20分鐘。LC/MS顯示反應完成且添加甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物在50℃下攪拌隔夜，藉由添加2M HCl水溶液調節至pH 1~2且濃縮。殘餘物分散於二氯甲烷(2 mL)中且過濾。藉由逆相HPLC (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)，使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-1.0 min 5% A，1.0-8.5分鐘線性梯度 5-100% A，8.5-11.5分鐘100% A，11.5-12.0分鐘線性梯度 95-5% A))來純化，得到標題化合物(18 mg，22.07%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.63 - 8.47 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.52 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 6.93 (m, 3H), 5.35 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (d,J = 10.3 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.08 (m, 9H), 1.00 (d,J = 7.4 Hz, 9H), 0.48 (dd,J = 61.9, 12.8 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 606.3 (M+H)+ 。 實例16rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(甲烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺 在40℃下將實例2D (50 mg，0.089 mmol)及二(1H -咪唑-1-基)甲酮(31.8 mg，0.196 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物攪拌2小時且添加甲烷磺醯胺(33.9 mg，0.356 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a ]氮呯(0.053 mL，0.356 mmol)。將混合物在40℃下攪拌隔夜且添加二氯甲烷及水。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物利用逆相HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-1.0分鐘5% A，1.0-8.5分鐘線性梯度5-100% A，8.5-11.5分鐘100% A，11.5-12.0 min線性梯度95-5% A)，得到標題化合物(30 mg，52.8%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.95 (s, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 4.17 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.44 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 2.19 (tt,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.68 (dd,J = 28.2, 12.7 Hz, 2H), 1.45 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.15 - 0.94 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.67 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 0.56 (m, 1H), )；MS (ESI+)m/z 639.1 (M+H)+ 。 實例17rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例17Arac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 將含核心1 (0.800 g，2.497 mmol)之二氯甲烷(5 mL)先後用三乙胺(0.7 mL，5.02 mmol)及氯甲酸異丙酯(1M甲苯溶液) (4.2 mL，4.20 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物接著用50 mL二氯甲烷稀釋且用1N HCl水溶液(各20 mL)洗滌兩次且用鹽水洗滌一次(20 mL)。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗殘餘物藉由矽膠層析法，用0至40%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化，得到標題化合物(0.344 g，34%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.49 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 5.59 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.91 (d, J=5.9 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 407.0 (M+H)+ 。 實例17Brac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使重鉻酸鉀(0.846 g，2.88 mmol)溶於6N HCl水溶液(14 mL)中且溶液在冰浴中冷卻。在氮氣下經幾分鐘分部分添加鋅粉(1.522 g，23.27 mmol)。最後添加鋅後，自冰浴移除燒瓶且在氮氣下在室溫下攪拌45分鐘，直至鋅完全溶解。最初藍綠色混合物變澄清及亮藍色。同時，將實例17A (0.344 g，0.846 mmol)於乙醇(14 mL)中之溶液加熱至75℃。鉻溶液經由注射器轉移至滴液漏斗且經5分鐘逐滴添加至反應混合物，其變成翠綠色。使反應混合物回流20小時。混合物冷卻至室溫且乙醇真空蒸發。添加水 (25 mL)且所得混合物用二氯甲烷(各25 mL)萃取三次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。用0至30%乙酸乙酯-庚烷溶離進行矽膠層析法，得到0.066 g標題化合物(21%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.51 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.37 - 1.00 (m, 18H)；MS (ESI+ )m/z 376.0 (M+H)+ 。 實例17Crac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 含實例17B (0.079 g，0.210 mmol)之乙醇(2.5 mL)在冰浴中冷卻且接著用硼氫化鈉(0.021 g，0.568 mmol)一次性處理。將混合物在冰浴中攪拌10分鐘且在室溫下隔夜。反應混合物用2 mL水淬滅且真空濃縮。藉由與乙腈共沸移除過量水且殘餘物藉由矽膠層析法，用0至30%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化。粗標題化合物呈殘餘物獲得(34 mg)且物質未經另外純化直接用於下一步。MS (APCI+ )m/z 378.2 (M+H)+ 。 實例17Drac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-4-((5-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 含實例17C (0.019 g，0.050 mmol)及2-(溴甲基)-4-氯-1-甲氧基苯(Enamine；0.024 g，0.101 mmol)之二甲基甲醯胺(0.5 mL)冷卻至0℃且混合物用第三丁醇鉀溶液(1M四氫呋喃溶液) (0.101 mL，0.101 mmol)逐滴處理。反應混合物在冰浴中攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯(5 mL)稀釋且用水洗滌三次(每次1 mL)。接著合併之萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質未經進一步純化即用於下一步。MS (APCI+ )m/z 532.6 (M+H)+ 。 實例17Erac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 將含實例17D (0.027 g，0.05 mmol)之四氫呋喃(1.600 mL)及甲醇(0.4 mL)用氫氧化鋰(1M水溶液，0.400 mL，0.400 mmol)處理且反應混合物在35℃下攪拌隔夜。反應混合物接著真空濃縮且藉由與乙腈共沸移除過量水分。由此獲得之物質藉由逆相HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50 mL/min (0-1.0 min 5% A，1.0-8.5 min線性梯度5-100% A，8.5-11.5 min 100% A，11.5-12.0 min線性梯度95-5% A)，得到0.0025 g標題化合物，9%產率。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 12H)；MS (ESI+ )m/z 504.0 (M+H)+ 。 實例18 (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例2 (6.55 g)藉由對掌性製備型SFC層析法分離，使用CHIRALPAK OZ-H，管柱尺寸30×250 mm，5微米，序列號：OZH0SANG001-101201，使用甲醇中65 mg/mL之濃度，利用2-丙醇共溶劑(30%)，流速56 g/min CO2 ，得到2.10 g標題化合物。RT (對掌性SFC) = 7.9 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,120℃) δ ppm 7.66 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dt,J = 26.6, 7.3 Hz, 3H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 5.21 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.65 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.36 - 1.03 (m, 5H), 0.99 (s, 9H), 0.79 (d,J = 38.3 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 562.3 (M+H)+ 。 實例19 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例2 (6.55 g)藉由對掌性製備型SFC層析法分離，使用CHIRALPAK OZ-H，管柱尺寸30×250 mm，5微米，序列號：OZH0SANG001-101201，使用甲醇中65 mg/mL之濃度，利用2-丙醇共溶劑(30%)，流速56 g/min CO2 及220 nm下UV監測，得到1.92 g (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸。標題化合物之絕對結構藉由X射線結晶學來測定。RT (對掌性SFC) = 6.0 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.66 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dt,J = 26.6, 7.3 Hz, 3H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 5.21 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.65 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.36 - 1.03 (m, 5H), 0.99 (s, 9H), 0.79 (d,J = 38.3 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 562.3 (M+H)+ ；[ α]24.8 = +83.9 ° (c = 0.85, 甲醇)+ 。 實例20rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例2D中所述之程序，用3-(氯甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶代替2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.2 (s, 2H),7.65 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.20 (dd,J = 8.6, 5.4 Hz, 3H), 7.13 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.94 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.00 (d,J = 1.0 Hz, 9H), 0.85 (t,J = 6.4 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 563.1 (M+H)+ 。 實例21 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(2-甲氧基乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺 向4 mL小瓶饋入攪拌棒、實例19 (20.0 mg，0.036 mmol)於二氯乙烷中之溶液及羰基二咪唑(12.8 mg，2.22當量，0.08 mmol)於二氯乙烷中之溶液。將小瓶蓋上蓋子且在42℃下攪拌2小時。向2-甲氧基乙烷磺醯胺(16.3 mg，3當量，0.107 mmol)於二氯甲烷中之混合物添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，16.1 µL，3當量，0.107 mmol)且將小瓶蓋上蓋子。小瓶在60℃下再攪拌2小時。結束後，化合物濃縮至乾且再溶於1400 µL DMSO/甲醇(1:1 v/v)中。物質使用逆相HPLC方法TFA8來純化，得到標題化合物(15.4 mg，63.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.24 (dt,J = 14.2, 6.8 Hz, 3H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 5.34 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.38 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.64 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 683.4 (M+H)+ 。 實例22 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺 標題化合物根據實例21中所述之程序，用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺代替2-甲氧基乙烷磺醯胺來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.56 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (dt,J = 12.8, 6.9 Hz, 3H), 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.36 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.16 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.70 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (dd,J = 21.3, 9.9 Hz, 0H), 1.13 (dt,J = 22.9, 11.5 Hz, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.81 (s, 2H)；MS (APCI+)m/z 679.4 (M+H)+ 。 實例23 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(環丙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺 標題化合物根據實例21中所述之程序，用環丙烷磺醯胺代替2-甲氧基乙烷磺醯胺來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.60 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.35 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.04 (m, 5H), 0.98 (s, 9H), 0.97 - 0.91 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 665.4 (M+H)+ 。 實例24 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺 標題化合物根據實例21中所述之程序，用乙烷磺醯胺代替2-甲氧基乙烷磺醯胺來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (dq,J = 13.0, 7.2 Hz, 3H), 7.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.31 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (dq,J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.21 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.78 - 0.70 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 653.4 (M+H)+ 。 實例25 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺 標題化合物根據實例21中所述之程序，用N ,N -二甲基磺醯胺代替2-甲氧基乙烷磺醯胺來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.58 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (dt,J = 13.1, 7.0 Hz, 3H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 5.35 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.18 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.79 (s, 5H), 2.69 - 2.67 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.32 (s, 1H), 1.13 (dd,J = 22.0, 11.4 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.77 - 0.71 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 668.4 (M+H)+ 。 實例26 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(甲烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺 標題化合物根據實例21中所述之程序，用甲烷磺醯胺代替2-甲氧基乙烷磺醯胺來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.24 (dt,J = 15.2, 7.1 Hz, 3H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.63 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.03 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.79 - 0.69 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 639.3 (M+H)+ 。 實例27 (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，用核心1代替實例31A中之核心5來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.97 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.98 (s, 10H), 0.85 (td, J = 6.0, 5.4, 3.7 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例28 (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，用核心1代替實例31A中之核心5及2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶代替實例31D中之2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.90 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.99 - 0.96 (m, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 563 (M+H)+ 。 實例29rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，用核心1代替實例31A中之核心5來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 0H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.89 - 0.78 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 592 (M+H)+ 。 實例30 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，使用實例31C中之第二溶離非對映異構體且如實例31D-31E中所述處理來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.97 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.98 (s, 10H), 0.85 (td, J = 6.0, 5.4, 3.7 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 592 (M+H)+ 。 實例31 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例31A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 及 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-((1S ,3S )-3-甲氧基環己烷羰基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在25℃下向核心5 (1.037 g，3.24 mmol)及三乙胺(1.353 mL，9.71 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液逐滴添加rac -(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基氯(1.143 g，6.47 mmol)於4 mL二氯甲烷中之溶液。30分鐘後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅且用200 mL二氯甲烷萃取。有機萃取物真空濃縮且使用80 g矽膠濾筒，利用經40分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-((1S ,3S )-3-甲氧基環己烷羰基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(1.395 g，3.03 mmol，94%產率) (非對映異構體之混合物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.56 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 7.25 (p,J = 7.3 Hz, 3H), 5.74 - 5.53 (m, 2H), 4.66 (dd,J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.24 (qd,J = 7.0, 1.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (dt,J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.80 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.28 (td,J = 7.1, 1.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.00 (d,J = 2.0 Hz, 9H), 0.88 - 0.79 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 461 (M+H)+ 。 實例31B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 及 (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-1-((1S ,3S )-3-甲氧基環己烷羰基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例31A (1.350 g，2.93 mmol)溶於乙醇(75 mL)中，溶液用氮氣鼓泡約20分鐘來脫氣且混合物在氮氣下加熱至75℃。藉由重鉻酸鉀(2.93 g，9.97 mmol)溶於6M鹽酸水溶液(75 mL)中且添加Zn (在冰浴中冷卻時分部分添加，保持內部溫度在約25℃)製備另一CrCl2 溶液，保持系統在氮氣下。溶液之顏色自深棕色變成深綠色，變成澄清淡藍色。混合物經由套管經20分鐘添加至起始物質溶液。反應升溫至80℃且加熱19小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空移除乙醇。混合物用水(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且使用40 g矽膠濾筒且用經20分鐘0-15%乙酸乙酯/庚烷，接著10分鐘30%乙酸乙酯/庚烷及經10分鐘30-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-1-((1S ,3S )-3-甲氧基環己烷羰基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.752 g，1.751 mmol，59.7%產率)。1 H NMR (90℃, 400 MHz, DMSO-d 6, ) δ ppm 7.56 (s, 2H), 7.30 (dt,J = 32.7, 7.4 Hz, 3H), 5.10 (s, 1H), 4.72 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.16 (dtd,J = 7.4, 6.2, 5.5, 1.9 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 1.21 (td,J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 3.9 Hz, 10H), 1.00 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 430 (M+H)+ 。 實例31C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例31B (0.750 g，1.746 mmol)溶於乙醇(8.73 mL)中且在冰水浴中反應冷卻至＜5℃後一次性添加硼氫化鈉(0.132 g，3.49 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，濃縮且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機物濃縮且使用40 g矽膠濾筒且用經30分鐘0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到作為第二溶離物之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.242 g，0.561 mmol，32.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.57 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.14 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.42 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.73 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.60 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.38 (ddd,J = 13.9, 11.4, 2.7 Hz, 1H), 1.26 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 4H), 1.22 - 1.08 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.88 - 0.79 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 432 (M+H)+ 。亦分離作為第一溶離物之另一非對映異構體(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((1S ,3S )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.245 g，0.568 mmol，32.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 3H), 1.32 - 1.18 (m, 5H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 432 (M+H)+ 。 實例31D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例31C (90 mg，0.209 mmol)及2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(84 mg，0.313 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.5 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.30 mL，0.250 mmol)溶液。將反應混合物在冰浴中攪拌30分鐘，用1M HCl水溶液(10滴)酸化，升溫至室溫，用水(0.5 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×3 mL)萃取。有機物濃縮且負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(116 mg，0.187 mmol，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.63 (d,J = 17.2 Hz, 2H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 5.16 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.18 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.60 (s, 1H), 1.74 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 1.61 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.15 (td,J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 0.99 (d,J = 1.0 Hz, 9H), 0.89 - 0.78 (m, 4H)；MS (APCI+)m/z 620 (M+H)+ 。 實例31E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 使實例31D (64 mg，0.103 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)及四氫呋喃(0.500 mL)中。添加含LiOH (20 mg，0.835 mmol)之水(0.250 mL)。反應混合物在35℃下溫熱48小時。移除溶劑且反應混合物用1M HCl水溶液(30滴)酸化。粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(50 mg，0.085 mmol，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 0H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.89 - 0.78 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 592 (M+H)+ 。 實例32 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，使用來自實例31C之第一溶離非對映異構體且用1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替實例31D中之2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.71 - 7.51 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.27 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.89 - 0.78 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 592 (M+H)+ 。 實例33 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，用1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替實例31D中之2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J = 13.9, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.89 - 0.79 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 592 (M+H)+ 。 實例34rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(環丁氧基)羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例34A 氯甲酸環丁酯 使環丁醇(1.02 g，14.15 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中且將吡啶(1.2 mL，14.84 mmol)添加至反應混合物。反應混合物用冰浴冷卻至0℃。將三光氣(2.06 g，6.94 mmol)分部分添加至充分攪拌之反應混合物。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且使其升溫至環境溫度且再攪拌3小時。將反應混合物傾倒至1 M HCl水溶液(50 mL)且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.3 g，68%)，其未經另外純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 4.85-4.93 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H)。 實例34Brac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-環丁酯2-乙酯 使rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(核心1，1.01 g，3.15 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中且添加三甲胺(0.9 mL，6.46 mmol)，接著添加氯甲酸環丁酯(實例34A，1.3 g，9.66 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，此時反應完成。反應混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用1M HCl水溶液(2×50 mL)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到約2 g粗產物。殘餘物藉由矽膠層析法 (二氯甲烷，Rf = 0.25)來純化，得到標題化合物(1.31 g，99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 5.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.40 - 1.36 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 419 (M+H)+ 。 實例34Crac -(2R ,3S ,5R )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-環丁酯2-乙酯 使rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-環丁酯2-乙酯(實例34 B，700 mg，1.673 mmol)溶於30 mL乙醇中且溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(1673 mg，5.69 mmol)溶於30 mL 6M HCl水溶液且添加Zn (3.00 g，27.5 mmol，在冰浴中冷卻時分部分添加)來製備另一CrCl2 溶液。攪拌懸浮液，直至所有Zn溶解，留下亮藍色溶液。將CrCl2 溶液經由套管經15分鐘轉移至起始物質溶液且繼續加熱16小時。在添加期間溫度維持在70℃與75℃之間。添加結束後立即觀測到非常明顯地轉變成肟中間物。繼續在75℃與80℃之間加熱隔夜(總共16小時)。反應冷卻至室溫，用水稀釋且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮後，粗殘餘物溶於乙醇(10 mL)中。另一HCl/乙醇溶液藉由在0℃下添加1 mL乙醯氯至5 mL乙醇來製備。將混合物傾倒至反應燒瓶且混合物加熱至45℃，保持1小時。將反應混合物真空濃縮且負載至12 g矽膠管柱。管柱用經20分鐘0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物(373 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.62 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.19 (qd,J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 2.57 (dd,J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.45 (m, 4H), 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 388 (M+H)+ 。 實例34Drac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-環丁酯2-乙酯 使實例34C (310 mg，0.80 mmol)溶於甲醇(4 mL)中且反應混合物冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(62.9 mg，1.66 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。混合物升溫至環境溫度，又保持1小時。溶劑真空移除，殘餘物用二氯甲烷(50 mL)萃取且有機物用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到標題化合物(117.5 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.81 - 1.41 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 390 (M+H)+ 。 實例34Erac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-環丁酯2-乙酯 使實例34D (33.6 mg，0.086 mmol)及2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基溴(36.9 mg，0.137 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中。使反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.14 mL，0.14 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。反應用甲醇(1 mL)稀釋且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到標題化合物(36.6 mg，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.40 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 578 (M+H)+ 。 實例34Frac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(環丁氧基)羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 使實例34E (33.6 mg，0.058 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH (1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應混合物加熱至50℃，保持16小時。反應混合物藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到標題化合物(18.6 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.38 (m, 4H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 550 (M+H)+ 。 實例35rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(環丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例35Arac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-((5-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-環丁酯2-乙酯 使實例34D (47.0 mg，0.121 mmol)及2-(溴甲基)-4-氯-1-甲氧基苯(41.1 mg，0.175 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中。反應冷卻至0℃且逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.18 mL，0.18 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物用甲醇(1 mL)稀釋且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到標題化合物(47.4 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 4H), 3.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.40 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 544 (M+H)+ 。 實例35Brac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(環丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 使實例35B (44.4 mg，0.082 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。反應混合物藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到標題化合物(22.2 mg，53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.39 (m, 4H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 516 (M+H)+ 。 實例36 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例38F中所述之程序，用實例38D代替實例34E來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 548 (M+H)+ 。 實例37 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，用4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯代替實例31D中之2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J = 13.9, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.90 - 0.78 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 602 (M+H)+ 。 實例38 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例38A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 經由加料漏斗經約3分鐘向核心5 (2.193 g，6.84 mmol)於二氯甲烷(20 mL)及三乙胺(4 mL，28.7 mmol)中之溶液逐滴添加1M氯甲酸異丙酯(15 mL，15.00 mmol)於甲苯中之溶液。30分鐘後，添加額外1M氯甲酸異丙酯(6 mL)且在30分鐘後再添加額外1M氯甲酸異丙酯(6 mL)。將反應混合物在室溫下再攪拌3小時。反應混合物用二氯甲烷(200 mL)及少量乙醇稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用40 g矽膠濾筒，利用經30分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(2.790 g，6.88 mmol，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 5.61 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 0H), 4.67 (pd, J = 6.1, 0.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (qd, J = 7.1, 0.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.29 (td, J = 7.0, 0.7 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 9H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 407 (M+H)+ 。 實例38B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例38A (2.366 g，5.82 mmol)溶於乙醇(75 mL)中且溶液加熱至71℃。藉由重鉻酸吡錠(5.82 g，19.79 mmol)溶於鹽酸(6M，75 mL)且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (10.47 g，160 mmol)來製備另一CrCl2 溶液。攪拌懸浮液，直至幾乎所有Zn均溶解，留下亮藍色溶液。將CrCl2 溶液經由套管經15分鐘轉移至起始物質溶液(在添加期間冷卻至65℃)且在80℃下繼續加熱16小時。混合物冷卻至室溫，在真空下減少體積，用水稀釋且用3×200 mL二氯甲烷萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質負載至80 g矽膠管柱且用經40分鐘0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.793 g，2.112 mmol，36.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 4.5, 0.9 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 376 (M+H)+ 。 實例38C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例38B (0.611 g，1.627 mmol)溶於乙醇(8.14 mL)中且在冰水浴中反應冷卻至＜ 5℃後一次性添加硼氫化鈉(0.123 g，3.25 mmol)。反應在相同溫度下攪拌30分鐘，濃縮且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機物濃縮，且使用40 g矽膠濾筒且用經40分鐘0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.506 g，1.340 mmol，82%產率)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.50 (dd, J=8.1,1.5 Hz, 2H),7.19-7.27 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 1H), 4.82 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.62 (pd, J=6.2,1.1 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.22 (dd, J=4.8,1.2 Hz, 1H),4.10-4.19 (m, 2H), 3.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.24 (td,J=7.1,1.0 Hz, 3H), 1.04 (dd, J=6.3,1.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J=1.1 Hz, 9H), 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 378 (M+H)+ 。 實例38D (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(第三丁基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例38C (36 mg，0.095 mmol)及4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯(53.4 mg，0.191 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.5 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.200 mL，0.200 mmol)溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。混合物濃縮且負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(第三丁基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(57 mg，0.099 mmol，104%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.56 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 12.9, 0.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 2.44 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (d, J = 7.5 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 577 (M+H)+ 。 實例38E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 將實例38D (125 mg，0.217 mmol)、苯基酸(31.7 mg，0.260 mmol)、碳酸銫(212 mg，0.650 mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (10 mg，0.014 mmol)組合在4 mL小瓶中且置於氮氣下。向此混合物添加脫氣二噁烷(1084 µL)。將反應混合物在鋁塊中在95℃下加熱2小時，濃縮，負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(91 mg，0.159 mmol，73.2%產率)。MS (APCI+)m/z 574 (M+H)+ 。 實例38F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例38E (91 mg，0.159 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中。添加含LiOH (25 mg，1.044 mmol)之水(0.500 mL)且形成沈澱。添加四氫呋喃(0.500 mL)且溶解一切。將反應混合物在45℃下溫熱16小時。移除溶劑且反應用1M HCl水溶液(30滴)酸化。將粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((4-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(48 mg，0.088 mmol，55.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.52 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 546 (M+H)+ 。 實例39 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，用4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯代替實例31D中之2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯且如實例38E-38F中所述對所得產物進行處理來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (td, J = 13.4, 12.3, 2.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.92 - 0.77 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 600 (M+H)+ 。 實例40 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例40A (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例38C (140 mg，0.371 mmol)及5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(157 mg，0.559 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.8 mL)中。在冰浴中冷卻後，經20分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.80 mL，0.80 mmol)溶液。20分鐘後，反應用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。混合物濃縮且負載至24 g矽膠管柱且用經20分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.170 g，0.294 mmol，79%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.16 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 577 (M+H)+ 。 實例40B (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例40A (38 mg，0.066 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中。添加含LiOH (12 mg，0.501 mmol)之水(0.500 mL)，接著添加四氫呋喃(0.500 mL)。將反應在45℃下溫熱16小時。移除溶劑且反應用1M HCl水溶液(30滴)酸化。粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統純化兩次，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-1-(異丙氧基羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(20 mg，0.036 mmol，55.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 13.8, 1.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 549 (M+H)+ 。 實例41 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例41A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 向冷卻(冰浴)的核心5 (2.0 g，6.24 mmol)及三乙胺(2.61 mL，18.73 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物逐滴添加環己烷羰基氯(1.002 mL，7.49 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌10分鐘且使其升溫至室溫。添加二氯甲烷(10 mL)。將混合物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(2.45 g，91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (q, J = 8.2, 7.4 Hz, 3H), 5.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.06 (ddt, J = 11.5, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 33.2, 12.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.13 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 431 (M+H)+ 。 實例41B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在N2 氛圍下向含重鉻酸鉀(4.65 g，15.79 mmol)之6 M HCl水溶液(60 mL)添加鋅(5.3 g，81 mmol)。鋅完全溶解得到澄清淡藍色溶液。將所形成之氯化鉻(II)轉移至回流之實例41A (1 g，2.323 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液。反應混合物回流隔夜。混合物冷卻且濃縮至其體積一半且用二氯甲烷(30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於乙醇(2 mL)中且添加至在冰浴中冷卻的所製備之乙醯氯(1 mL)於乙醇(4mL)中之溶液。將混合物加熱至60℃，保持2小時，濃縮且溶於乙酸乙酯(50 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)中。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物(688 mg，74.1%產率)。 實例41C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻之含實例41B (730 mg，1.827 mmol)之乙醇(10 mL)逐份添加硼氫化鈉(138 mg，3.65 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且使其升溫至室溫。LC/MS指示反應結束且展示比率為約3:1之兩個產物峰，其中標題化合物為主要異構體。添加飽和NH4 Cl (2 mL)且混合物濃縮，溶於二氯甲烷(30 mL)中，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(480 mg，65.4%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 402 (M+H)+ 。 實例41D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻之含實例41C及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(121 mg，0.448 mmol)之二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(62.9 mg，0.560 mmol，0.56 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且使其升溫至室溫。添加甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5mL)。將混合物在50℃下攪拌隔夜且藉由添加2M HCl水溶液調節至pH 1~2。移除溶劑且添加二氯甲烷(1 mL)。反應混合物經注射器式過濾器過濾且濾液經由層析法，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到130 mg標題化合物(61.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (td,J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.08 (m, 4H), 5.23 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 3.95 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.65 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.17 (d,J = 73.3 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 563 (M+H)+ 。 實例42 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例38E-38F中所用之程序，使用來自實例40A之物質來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.54 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.90 - 0.85 (m, 3H)；MS (APCI+)m/z 547 (M+H)+ 。 實例43 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例43A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 在4 mL小瓶中，使實例40A (22.7 mg，0.039 mmol，1.0當量)及二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl，3.38 mg，0.0039 mmol，0.1當量)溶於四氫呋喃(500 µL)中，用氮氣沖洗且在室溫下攪拌。添加溴化環己基鋅(0.5 M，235 µL，0.12 mmol，3.0當量)且將反應在室溫下攪拌30分鐘。在氮氣流下移除溶劑，在DMSO中復原且藉由逆相HPLC/MS方法TFA7來純化。MS (APCI+)m/z 581.1 (M+H)+ 。 實例43B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例43A溶於3:2四氫呋喃/甲醇(500 µL)中。添加含LiOH單水合物(16 mg，0.39 mmol，10當量)之H2 O (100 µL)且將反應混合物在45℃下攪拌。物質開始沈澱後，添加幾滴甲醇。4小時後，在氮氣流下移除溶劑。殘餘物使用800 µL 1 M HCl水溶液酸化且用400 µL CH3 CN稀釋。反應直接負載至注射環且使用製備型LC方法TFA8來純化，得到標題化合物(8.8 mg，40.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.73 (d, J = 38.3 Hz, 5H), 1.45 - 1.11 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 553.1 (M+H)+ 。 實例44 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例44A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 在4 mL小瓶中，使實例40A (22.7 mg，0.039 mmol，1.0當量)及二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl，3.38 mg，0.0039 mmol，0.1當量)溶於四氫呋喃(500 µL)中，用氮氣沖洗且在室溫下攪拌。添加溴化環戊基鋅(0.5 M，235 µL，0.12 mmol，3.0當量)且將反應在室溫下攪拌30分鐘。在氮氣流下移除溶劑，在DMSO中復原且使用逆相方法TFA8來純化。MS (APCI+)m/z 567.1 (M+H)+ 。 實例44B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例44A溶於3:2四氫呋喃/甲醇(500 µL)中。添加含LiOH單水合物(16 mg，0.39 mmol，10當量)之H2 O (100 µL)且將反應混合物在45℃下攪拌。物質開始沈澱後，添加幾滴甲醇。4小時後，在氮氣流下移除溶劑。殘餘物使用800 µL 1 M HCl水溶液酸化且用400 µL CH3 CN稀釋。反應直接負載至注射環且使用製備型LC方法TFA8來純化，得到標題化合物(11.0 mg，52.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.46 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.30 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 539.1 (M+H)+ 。 實例45 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例45A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 將含實例40A (0.140 g，0.242 mmol)之四氫呋喃(2.4 mL)用PdCl2 (dppf) ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，8.8 mg，0.012 mmol)處理，接著在室溫下逐滴添加溴化環丁基鋅(II) (0.5M四氫呋喃溶液) (0.97 mL，0.48 mmol)。將反應在室溫下共攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且溶劑在氮氣流下減少。粗產物使用25 g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(113 mg，0.204 mmol，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 13.0, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.24 (ddt, J = 9.0, 6.1, 2.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 552 (M+H)+ 。 實例45B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 向實例45A (113 mg，0.204 mmol)於四氫呋喃(1 mL)及甲醇(1.0 mL)中之溶液添加含氫氧化鋰(34 mg，1.420 mmol)之水(1 mL)且將反應在45℃下加熱隔夜。在氮氣流下移除溶劑。粗物質用2M HCl水溶液(342 uL)酸化且使用24 g矽膠管柱來純化。管柱用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-(異丙氧基羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(80 mg，0.152 mmol，74.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.93 (td, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 11.8, 6.6, 5.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 13.1, 0.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 525 (M+H)+ 。 實例46 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例46A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例31C (27 mg，0.063 mmol)及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(30 mg，0.117 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.5 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.100 mL，0.100 mmol)溶液。混合物用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。混合物濃縮且負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(33 mg，0.054 mmol，87%產率)。MS (APCI+)m/z 608 (M+H)+ 。 實例46B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 使實例46A (33 mg，0.054 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中。添加氫氧化鋰(17 mg，0.710 mmol)及水(0.500 mL)且形成沈澱。添加四氫呋喃(0.500 mL)且溶解一切。將反應混合物在45℃下溫熱隔夜。移除溶劑且反應用1M HCl水溶液(30滴)酸化。將粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(24 mg，0.041 mmol，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J = 13.8, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.90 - 0.81 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 580 (M+H)+ 。 實例47 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例47A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例38C及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(53 mg，0.206 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.5 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.216 mL，0.216 mmol)溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。混合物濃縮，負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(73 mg，0.132 mmol，98%產率)。MS (APCI+)m/z 554 (M+H)+ 。 實例47B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例47A (78 mg，0.141 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中。添加含LiOH (23 mg，0.960 mmol)之水(0.500 mL)且形成沈澱。添加四氫呋喃(0.500 mL)且溶解一切。將反應混合物在45℃下溫熱。在45℃下溫熱隔夜後，LC/MS展示一些所需產物，但大部分起始物質。將額外LiOH (20 mg)另外添加至0.3 mL四氫呋喃。將反應混合物在45℃下溫熱6小時。移除溶劑且反應用1M HCl水溶液(30滴)酸化。粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-(異丙氧基羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(51 mg，0.097 mmol，68.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.19 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 11.8, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.18 (d, J = 1.1 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 1.0 Hz, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 526 (M+H)+ 。 實例48 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 實例48A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下將核心6 (5.00 g，14.78 mmol)及三乙胺(4.74 mL，34.0 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液用環己烷羰基氯(2.57 mL，19.21 mmol)處理且在0℃下攪拌30分鐘且在25℃下攪拌1小時。反應用二氯甲烷(50 mL)稀釋且將混合物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由二氧化矽管柱層析法，在矽膠上，用石油醚/乙酸乙酯10:1溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(3.5596 g，7.54 mmol，51.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.06 (td,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 0H), 7.33 (tdd,J = 7.5, 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 0H), 5.78 (dd,J = 17.0, 8.4 Hz, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.93 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 1.7 Hz, 0H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.37 (td,J = 11.4, 5.8 Hz, 0H), 1.94 (ddt,J = 11.3, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 3H), 1.51 (dd,J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.37 (dt,J = 21.9, 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (d,J = 15.7 Hz, 9H), 0.63 (dd,J = 14.9, 11.2 Hz, 1H)。 實例48B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例48A (2.227 g，4.97 mmol)溶於乙醇(75 mL)中且溶液藉由氮氣鼓泡約20分鐘而脫氣。在氮氣下將混合物加熱至75℃。在氮氣下藉由重鉻酸鉀(4.97 g，16.88 mmol)溶於6M鹽酸水溶液(75 mL)且添加Zn (8.93 g，137 mmol) (在冰浴中冷卻時分部分添加，保持內部溫度在大約25℃)來製備另一CrCl2 溶液。溶液之顏色自深棕色變成深綠色，再變成澄清淡藍色。溶液不斷鼓泡。經20分鐘將CrCl2 溶液經由套管添加至起始物質溶液。反應升溫至80℃(內部溫度)且繼續加熱19小時。使混合物冷卻至室溫，濃縮，用水(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質使用以下程序再酯化：使粗殘餘物溶於20 mL乙醇中。藉由添加3 mL乙醯氯至在冰浴中冷卻之10 mL乙醇來製備另一HCl/乙醇溶液。將混合物組合且加熱至45℃，保持1小時，此時所有酸均轉變成所需酯產物。混合物真空濃縮且粗物質負載至80 g矽膠管柱且用經20分鐘0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(1.041 g，2.493 mmol，50.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 2.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 1.06 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.96 - 0.76 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 418 (M+H)+ 。 實例48C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例48B (1.00 g，2.395 mmol)溶於乙醇(11.98 mL)中且在冰/丙酮浴中反應冷卻至＜ -7℃後添加硼氫化鈉(0.181 g，4.79 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，濃縮且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機物濃縮且粗物質在40 g矽膠管柱上，用經40分鐘0-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離來純化。純化物質自乙酸乙酯/己烷沈澱，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.703 g，1.676 mmol，70.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 5.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.67 (dt, J = 11.0, 4.3 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.91 - 0.67 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 420 (M+H)+ 。相對及絕對立體化學 藉由X射線繞射分析來證實。 實例48D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例48C (64 mg，0.153 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(65 mg，0.241 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.4 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.244 mL，0.244 mmol)溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(13滴)酸化且升溫至室溫。將混合物濃縮且負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(51 mg，0.084 mmol，54.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (dt, J = 19.3, 8.5 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.89 - 0.80 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 609 (M+H)+ 。 實例48E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 使實例48D (51 mg，0.084 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中。添加氫氧化鋰(26 mg，1.086 mmol)及水(0.500 mL)且形成沈澱。添加四氫呋喃(0.500 mL)且溶解一切。將反應在45℃下溫熱隔夜。移除溶劑且反應用1M HCl水溶液(30滴)酸化。粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸(41 mg，0.071 mmol，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.01 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 5.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 1H), 1.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.25 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.90 - 0.80 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 581 (M+H)+ 。 實例49 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用針對實例48所述之程序，用2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替實例48D中之3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.89 (m, 4H), 5.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.91 - 0.81 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 580 (M+H)+ 。 實例50 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 實例50A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例48C (60 mg，0.143 mmol)及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(45 mg，0.175 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.4 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.229 mL，0.229 mmol)溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。將混合物濃縮且負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(72 mg，0.121 mmol，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 18.6, 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.08 (qd, J = 7.0, 1.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.90 - 0.76 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 596 (M+H)+ 。 實例50B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 使實例50A (70 mg，0.117 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中。添加氫氧化鋰(26 mg，1.086 mmol)及水(0.500 mL)且形成沈澱。添加四氫呋喃(0.500 mL)且溶解一切。將反應在45℃下溫熱隔夜。移除溶劑且反應用1M HCl水溶液(30滴)酸化。將粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸(46 mg，0.081 mmol，69.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.27 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.17 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.91 - 0.79 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 568 (M+H)+ 。 實例51 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 實例51A (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例48C (273 mg，0.651 mmol)及5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(273 mg，0.972 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(2.0 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1.041 mL，1.041 mmol)溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(20滴)酸化且升溫至環境溫度。將粗物質濃縮且負載至24 g矽膠管柱且用經25分鐘5-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.373 g，0.602 mmol，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.13 (qd, J = 7.1, 2.9 Hz, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.89 - 0.79 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 621 (M+H)+ 。 實例51B (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 使實例51A (33 mg，0.053 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中。添加氫氧化鋰(14 mg，0.585 mmol)及水(0.500 mL)且形成沈澱。添加四氫呋喃(0.500 mL)且溶解一切。將反應在45℃下溫熱隔夜。移除溶劑且反應用1M HCl水溶液(30滴)酸化。粗物質直接使用12 g矽膠濾筒，用經20分鐘乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸(29 mg，0.049 mmol，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13 - 8.03 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.93 - 0.79 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 580 (M+H)+ 。 實例52 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用針對實例48所述之程序，用5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶代替實例48D中之3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶，接著根據實例38E-38F中所述之程序來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.91 - 0.78 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 589 (M+H)+ 。 實例53 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例53A (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例51A中所述之程序，用實例41C代替實例48C來製備。LC/MS (APCI+)m/z 603.0 (M+H)+ 。 實例53B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 在4 mL小瓶中，使實例53A (50.0 mg，0.083 mmol，1.0當量)及二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl，7.15 mg，0.0083 mmol，0.1當量)溶於四氫呋喃(1.0 mL)中，用氮氣沖洗且在室溫下攪拌。添加溴化環丁基鋅(0.5 M，498 µL，0.25 mmol，3.0當量)且將反應在室溫下攪拌30分鐘。在氮氣流下移除溶劑且粗物質在3:2四氫呋喃/甲醇(1.0 mL)中復原。添加含LiOH單水合物(34 mg，0.83 mmol，10當量)之H2 O (300 µL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用1 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×2 mL)萃取。移除溶劑且粗物質在乙腈中復原。反應混合物直接負載至注射環且使用製備型LC方法TFA8來純化，得到標題化合物(23.8 mg，43.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 0.98 (s, 15H), 0.90 - 0.50 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 549.1 (M+H)+ 。 實例54 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 在4 mL小瓶中，使實例53A (50.0 mg，0.083 mmol，1.0當量)及二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl，7.15 mg，0.0083 mmol，0.1當量)溶於四氫呋喃(1.0 mL)中，用氮氣沖洗且在室溫下攪拌。添加溴化環戊基鋅(0.5 M，498 µL，0.25 mmol，3.0當量)且將反應在室溫下攪拌30分鐘。在氮氣流下移除溶劑且粗物質在3:2四氫呋喃/甲醇(1.0 mL)中復原。添加含LiOH單水合物(34 mg，0.83 mmol，10當量)之H2 O (300 µL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用1 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×2 mL)萃取。移除溶劑且粗物質在乙腈中復原。將反應物直接負載至注射環且使用製備型LC方法TFA8來純化，得到標題化合物(36.0 mg，64.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 1.27 - 1.03 (m, 5H), 0.98 (s, 9H), 0.81 - 0.56 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 563.1 (M+H)+ 。 實例55 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 在4 mL小瓶中，使實例53A (50.0 mg，0.083 mmol，1.0當量)及二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl，7.15 mg，0.0083 mmol，0.1當量)溶於四氫呋喃(1.0 mL)中，用氮氣沖洗且在室溫下攪拌。添加溴化外 -2-降基鋅(0.5 M，498 µL，0.25 mmol，3.0當量)且將反應在室溫下攪拌30分鐘。在氮氣流下移除溶劑且在3:2四氫呋喃/甲醇(1.0 mL)中復原。添加含LiOH單水合物(34 mg，0.83 mmol，10當量)之H2 O (300 µL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用1 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×2 mL)萃取。移除溶劑且粗物質在乙腈中復原。反應混合物直接負載至注射環且使用製備型LC方法TFA8來純化，得到標題化合物(25.9 mg，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.35 - 2.08 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 5H), 1.34 - 1.03 (m, 9H), 1.00 - 0.95 (m, 10H), 0.88 - 0.54 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 589.1 (M+H)+ 。 實例56 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例53中所述之程序，用實例51A代替實例53A來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.32 - 1.04 (m, 5H), 1.01 - 0.96 (m, 10H), 0.86 - 0.67 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 567.1 (M+H)+ 。 實例57 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例54中所述之程序，用實例51A代替實例53A來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 6H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.03 (m, 7H), 0.98 (s, 9H), 0.88 - 0.59 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 581.1 (M+H)+ 。 實例58 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例55中所述之程序，用實例51A代替實例53A來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.34 - 2.06 (m, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 0.92 (m, 23H), 0.82 (s, 1H)；MS (APCI+)m/z 607.1 (M+H)+ 。 實例59 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 在4 mL小瓶中，將(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例51A，0.050 g，0.081 mmol)、第三丁醇鈉(0.039 g，0.404 mmol)及RuPhos環鈀(0.012 g，0.016 mmol)用二噁烷(1.6 mL)及吡咯啶(0.01 mL，0.121 mmol)處理。小瓶用螺帽密封且反應置於預熱加熱塊中且在85℃下攪拌隔夜。反應混合物接著真空濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC，在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50 mL/min (0-1.0 min 5% A，1.0-8.5 min線性梯度5-100% A，8.5-11.5 min 100% A，11.5-12.0 min線性梯度95-5% A)，得到0.0024 g標題化合物(5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.06 (m, 10H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 582.1 (M+H)+ 。 實例60 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例41D中所述之程序，用3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 4H), 5.21 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 4.23 (dd,J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.91 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.65 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.25 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.08 (td,J = 10.1, 9.5, 4.0 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 - 0.82 (m, 1H)；MS (ESI-)m/z 549.3 (M-H)- 。 實例61 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例31中所述之程序，用3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶代替實例31D中之2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.19 - 1.04 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.89 - 0.78 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 581 (M+H)+ 。 實例62 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用針對實例48所述之程序，用3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶代替實例48D中之3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.89 - 0.81 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 569 (M+H)+ 。 實例63 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用針對實例38A-38D及實例38F所述之程序，用3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶代替實例38D中之4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 4H), 4.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 527 (M+H)+ 。 實例64 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例64A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例38C (37 mg，0.098 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(47.6 mg，0.176 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.5 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.157 mL，0.157 mmol)溶液。LC/MS顯示所需產物。混合物用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。混合物濃縮且負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(52 mg，0.092 mmol，94%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.64 (pd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 1.15 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 0.9 Hz, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 567 (M+H)+ 。 實例64B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例64A (52 mg，0.092 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中且添加2M氫氧化鋰水溶液(0.459 mL，0.918 mmol)。將反應在45℃下溫熱隔夜，用2M HCl水溶液(0.460 mL)酸化且濃縮。殘餘物負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸(22 mg，0.041 mmol，44.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 539 (M+H)+ 。 實例65 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 將懸浮於500 µL二噁烷中之實例40A (25 mg，0.043 mmol，1.0當量)及PdCl2 (dppf) ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，3.2 mg，0.0043 mmol，0.1當量)置於氮氣氛圍下。添加(2-氟-4-甲基苯基)酸(0.4 M，215 µL，0.086 mmol，2.0當量)且將混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加Cs2 CO3 (1 M，129 µL，0.129 mmol，3.0當量)且將反應混合物加熱至100℃，保持1小時。在氮氣流下移除溶劑且殘餘物在500 µL 3:2四氫呋喃/甲醇中復原。添加LiOH單水合物(20 mg/100 uL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用1 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×1 mL)萃取。反應直接負載至注射環且使用製備型LC方法TFA8來純化，得到標題化合物(12.8 mg，33%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 - 6.95 (m, 7H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 579.0 (M+H)+ 。 實例66 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例65中所述之程序，用2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(2-氟-4-甲基苯基)酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 565.1 (M+H)+ 。 實例67 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例65中所述之程序，用2-(4-氟-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(2-氟-4-甲基苯基)酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 5H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 579.0 (M+H)+ 。 實例68 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例65中所述之程序，用2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(2-氟-4-甲基苯基)酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 5H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 583.0 (M+H)+ 。 實例69 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例65中所述之程序，用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(2-氟-4-甲基苯基)酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 5.97 - 5.90 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.63 (hept, J = 12.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 4H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 5H), 2.48 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 533.1 (M+H)+ 。 實例70 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例65中所述之程序，用2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(2-氟-4-甲基苯基)酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.93 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 577.0 (M+H)+ 。 實例71 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例65中所述之程序，用4,4,5,5-四甲基-2-(對甲苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(2-氟-4-甲基苯基)酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.64 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 561.0 (M+H)+ 。 實例72 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用針對實例38A-38D及實例38F所述之程序，用3-(溴甲基)-6-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶代替實例38D中之4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 3H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 12.9, 1.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 527 (M+H)+ 。 實例73 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例73A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使核心6 (1.042 g，3.08 mmol)溶於甲苯(6.16 mL)中且添加三乙胺(1.073 mL，7.70 mmol)，接著在冰水浴中冷卻至10℃後緩慢添加氯甲酸異丙酯(1.848 mL，3.70 mmol)溶液。在添加期間(2-3分鐘)添加速率使得溫度維持在室溫或低於室溫。添加結束後，將反應混合物自水浴移除且在室溫下攪拌45分鐘。混合物用乙酸乙酯稀釋且與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌20分鐘。分離各層且將有機層用1M HCl水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用40 g矽膠濾筒，利用經40分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(1.176 g，2.77 mmol，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.81 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 425 (M+H)+ 。 實例73B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例73A (1.080 g，2.54 mmol)溶於乙醇(22 mL)中且溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(2.393 g，6.36 mmol)溶於6M鹽酸水溶液(22 mL)且添加Zn (2.39 g，6.36 mmol) (在冰浴中冷卻時分部分添加-大量放熱)來製備另一CrCl2 溶液。在自冰浴移除後懸浮液在室溫下攪拌30分鐘且溶液保持混濁。添加額外6M鹽酸水溶液(22 mL)且將懸浮液再攪拌30分鐘，產生澄清亮藍色溶液。將CrCl2 溶液經由套管/加料漏斗經20分鐘轉移至起始物質溶液且將混合物加熱16小時且冷卻至室溫。將混合物傾倒至分液漏斗且用3×250 mL二氯甲烷萃取。溶劑真空移除且粗物質使用40 g矽膠濾筒，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.409 g，1.040 mmol，40.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (tdd, J = 7.3, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.73 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 4.3, 1.0 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 394 (M+H)+ 。 實例73C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例73B (0.411 g，1.045 mmol)溶於乙醇(5.22 mL)中且在乾冰-丙酮浴中混合物冷卻至＜-60℃後添加硼氫化鈉(0.079 g，2.089 mmol)。移除冰浴且反應經20分鐘升溫至室溫。將反應混合物濃縮，接著分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。將有機物濃縮且在40 g矽膠濾筒上，用經40分鐘0-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.345 g，0.872 mmol，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.86 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (tdd,J = 7.6, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (ddd,J = 10.6, 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 (q,J = 7.1 Hz, 3H), 2.26 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 3.0 Hz, 9H), 0.91 (d,J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 396 (M+H)+ 。 實例73D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例73C (75 mg，0.190 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(68 mg，0.252 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(948 µL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(303 µL，0.303 mmol)溶液。LC/MS顯示所需產物。混合物用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。混合物用水(2 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。有機萃取物負載至25 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(72 mg，0.123 mmol，64.9%產率)。MS (APCI+)m/z 584 (M+H)+ 。 實例73E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 向實例73D (52 mg，0.089 mmol)於四氫呋喃(222 µL)及甲醇(222 µL)中之溶液添加氫氧化鋰(23 mg，0.960 mmol)且將反應在45℃下加熱隔夜。在氮氣流下移除溶劑。粗物質用2M HCl水溶液(480 uL)酸化且使用12 g矽膠管柱，用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸(18.7 mg，0.034 mmol，37.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 557 (M+H)+ 。 實例74 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例74A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 及 實例74B (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 標題化合物使用針對實例73D所述之程序，用3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶，但產物進行逆相層析法來製備，得到兩種非對映異構體，主要非對映異構體經鑑別為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (tdd, J = 7.6, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 5.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 573 (M+H)+ 。次要非對映異構體實例74B經鑑別為(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (tdd, J = 7.5, 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 3H), 0.93 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 573 (M+H)+ 。 實例74C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 主要非對映異構體實例74A如實例73中所述來處理，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 12.9, 0.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 545 (M+H)+ 。 實例75 (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例74B且使用實例73E中所述之程序來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 12H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 545 (M+H)+ 。 實例76 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用針對實例73E所述之程序，用實例77A代替實例73D來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 90℃) δ ppm 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.21 (tdd, J = 7.5, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.50 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.94 - 0.87 (m, 3H)；MS (APCI+)m/z 567 (M+H)+ 。 實例77 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例77A (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例73C (109 mg，0.276 mmol)及5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(105 mg，0.374 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(612 µL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(441 µL，0.441 mmol)溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至室溫。將混合物濃縮且負載至24 g矽膠管柱且用經40分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到100 mg呈非對映異構體之混合物形式之所需產物。物質使用逆相HPLC (CH3 CN/H2 O/TFA)再次進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(76 mg，0.128 mmol，46.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (tdd, J = 7.5, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.68 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.18 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 0.9 Hz, 9H), 0.95 - 0.91 (m, 4H)；MS (ESI+)m/z 596 (M+H)+ 。 實例77B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 將含實例77A (45 mg，0.076 mmol)之四氫呋喃(756 µL)用PdCl2 (dppf) (2.76 mg，3.78 µmol)處理，接著在室溫下逐滴添加溴化環丁基鋅(II) (0.5M四氫呋喃溶液) (302 µL，0.151 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且溶劑在氮氣流下濃縮。粗產物使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-10%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(21 mg，0.037 mmol，48.7%產率)。MS (ESI+)m/z 552 (M+H)+ 。 實例77C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 向實例77B (21 mg，0.037 mmol)於四氫呋喃(1 mL)及甲醇(1.000 mL)中之溶液添加含氫氧化鋰(0.2 mL，0.400 mmol)之水(1 mL)且將反應在45℃下加熱72小時。在氮氣流下移除溶劑。粗物質用2M HCl水溶液(400 uL)酸化且使用12 g矽膠管柱，用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離來純化，如藉由LC/MS所鑑別，得到環丁基產物與溴基產物之混合物。物質藉由逆相HPLC，使用乙腈/水/三氟乙酸再純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-氟苯基)-1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(7 mg，0.013 mmol，35.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.95 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (tdd, J = 7.6, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 10.8, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.50 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 9.0, 7.1, 3.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 543 (M+H)+ 。 實例78 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例95E中所述之程序，用2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11 (ddd, J = 7.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.27 5.20 (m, 1H), 5.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.40 4.32 (m, 3H), 4.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.6 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 597.1 (M+H)+ 。 實例79 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例79A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使核心8 (2.003 g，5.64 mmol)溶於甲苯(6.64 mL)中且添加三乙胺(1.967 mL，14.11 mmol)，接著在冰水浴中冷卻至10℃後緩慢添加氯甲酸異丙酯(3.39 mL，6.77 mmol)溶液。添加結束後，將反應混合物自水浴移除且混合物在室溫下攪拌1小時。LC/MS展示少量起始物質。添加額外氯甲酸異丙酯(0.4mL)溶液且將反應混合物在室溫下再攪拌30分鐘，此時注意到完全轉變。反應混合物用乙醚稀釋且與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌20分鐘。分離各層且有機層用1M HCl水溶液及鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將粗物質負載至40 g矽膠濾筒，用經40分鐘時間5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離。產物自己烷沈澱，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(2.086 g，4.73 mmol，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.63 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 441 (M+H)+ 。 實例79B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例79A (1.4 g，3.18 mmol)溶於乙醇(28.6 mL)中且溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(2.99 g，7.94 mmol)溶於6M鹽酸水溶液(57.2 mL)中且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (5.71 g，87 mmol)來製備另一CrCl2 溶液。在自冰浴移除後將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，留下亮藍色溶液。經60分鐘將CrCl2 溶液經由套管轉移至起始物質溶液且繼續加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，傾倒至分液漏斗，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質再溶於乙醇中且進行再酯化。將乙醯氯(3 mL，42.2 mmol)緩慢添加至含有乙醇(9 mL)之冰冷燒瓶。添加結束後，將反應在室溫下攪拌5分鐘，接著傾倒所得HCl/乙醇溶液至含有粗酯/酸混合物之另一燒瓶。將混合物加熱至65℃，再保持一小時，此時注意到幾乎完全轉變。使混合物冷卻至室溫，濃縮且用乙醚稀釋。將混合物傾倒至分液漏斗且用1M HCl水溶液洗滌三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次且用鹽水洗滌一次。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物在24 g濾筒上，用經20分鐘時間0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到所需產物(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.28 g，0.683 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.72 (s, 3H)；MS (APCI+)m/z 410 (M+H)+ 。 實例79C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例79B (0.28 g，0.683 mmol)溶於乙醇(3.42 mL)中且在乾冰/丙酮浴中反應冷卻至＜-60℃後添加硼氫化鈉(0.052 g，1.366 mmol)。移除冰浴且使混合物經約20分鐘升溫至室溫，此時LC/MS展示起始物質完全消耗。將混合物濃縮，接著分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。將有機層濃縮且在40 g矽膠濾筒上，用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化。所需產物自己烷沈澱，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(160 mg，0.388 mmol，56.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.44 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 2.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.88 - 0.59 (m, 3H)；MS (APCI+)m/z 396 (M+H)+ 。 實例79D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例79C (50 mg，0.121 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(68.0 mg，0.252 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.607 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.194 mL，0.194 mmol)溶液。將反應攪拌30分鐘，接著用1M HCl水溶液(5滴)酸化且升溫至室溫。反應混合物用水(2 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。將萃取物負載至12 g矽膠濾筒且用經20分鐘0-60%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯，2096-1 (61 mg，0.101 mmol，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 3H), 4.07 (td, J = 10.9, 10.3, 7.1 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 1.30 - 1.04 (m, 6H), 0.99 (s, 9H), 0.89 - 0.59 (m, 3H)；MS (APCI+)m/z 602 (M+H)+ 。 實例79E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 向實例79D (60 mg，0.100 mmol)於四氫呋喃(300 µL)、甲醇(300 µL)及水(300 µL)中之混合物添加氫氧化鋰水合物(29.3 mg，0.699 mmol)且將反應在45℃下加熱整個週末。LC/MS顯示所需產物且在氮氣流下移除溶劑。粗物質用2M HCl水溶液(350 uL)酸化，用二氯甲烷萃取且使用4 g矽膠管柱，用經15分鐘時間0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸(39 mg，0.068 mmol，68.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.67 (bs, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.18 - 1.02 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.65 (s, 3H)；MS (APCI+)m/z 574 (M+H)+ 。 實例80 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(3-氯苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例79中所述之程序，用3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.62 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61 (d, J = 43.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.11 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.66 (s, 3H)；MS (APCI+)m/z 562 (M+H)+ 。 實例81 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 向4 mL小瓶添加含二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl，3.73 mg，4.33 µmol 0.1當量)及第三丁醇鉀(12.14 mg，0.108 mmol (2.5當量)之二甲氧基乙烷(DME) (0.5 mL)，得到黃色懸浮液。將小瓶置於氮氣下。添加含實例40A (25 mg，0.043 mmol，1.0當量)及哌啶(6.41 µL，0.065 mmol，1.5當量)之二甲氧基乙烷(0.5 mL)。將反應在90℃下攪拌4小時。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物在500 uL 3:2四氫呋喃/甲醇中復原。添加LiOH單水合物(5 M，200 μL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。混合物用2 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×1 mL)萃取。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物在二甲亞碸/甲醇中復原且在逆相HPLC上，使用方法AA6來純化，得到標題化合物(7.5 mg，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 6.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 5H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 554.1 (M+H)+ 。 實例82 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例81中所述之程序，用吡咯啶代替哌啶來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.28 - 7.07 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 540.1 (M+H)+ 。 實例83 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例83A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 向冷卻(冰浴)的核心9 (1.86 g，5.56 mmol)於二氯甲烷(11.12 mL)中之溶液添加三乙胺(2.326 mL，16.69 mmol)，接著添加氯甲酸異丙酯於甲苯中之溶液(3.34 mL，6.67 mmol)，維持內部溫度 ＜10℃。添加結束後，移除冰浴且混合物在室溫下攪拌。6小時後，添加額外三乙胺(1 mL，7.17 mmol)，接著添加1 mL 2M 氯甲酸異丙酯溶液。將反應在室溫下攪拌隔夜，用甲基第三丁基醚(200 mL)稀釋且在室溫下與50 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離有機層且用1N HCl水溶液及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。過濾後，移除溶劑，得到2.22 g起始物質及產物，其再次經受反應條件且如所述進行處理。所得粗物質使用80 g矽膠濾筒，利用5-50%甲基第三丁基醚/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(1.44 g，3.42 mmol，61.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 5.54 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 421 (M+H)+ 。 實例83B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例83A (0.900 g，2.140 mmol)溶於乙醇(22 mL)中且將溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(2.013 g，5.35 mmol)溶於鹽酸水溶液(6M，44 mL)且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (3.85 g，58.9 mmol)來製備另一CrCl2 溶液。在自冰浴移除後將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘且將懸浮液再攪拌30分鐘，留下澄清亮藍色溶液。經20分鐘將CrCl2 溶液經由套管轉移至起始物質溶液。將反應混合物在75℃與80℃之間加熱10小時，使之冷卻至室溫，傾倒至分液漏斗且用3×200 mL二氯甲烷萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥且過濾且真空移除溶劑。粗物質再酯化，溶於6 mL乙醇中且添加製備的4 mL乙醇及1 mL乙醯氯(在0℃下組合)之溶液。將混合物在65℃下溫熱1小時，溶劑體積減少且粗物質使用40 g矽膠濾筒，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.540 g，1.386 mmol，64.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.13 (dtt, J = 14.2, 7.2, 3.9 Hz, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.69 (ddd, J = 12.4, 6.6, 5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 (qd, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 389 (M+H)+ 。 實例83C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例83B (0.54 g，1.386 mmol)溶於乙醇(6.93 mL)中且在乾冰/丙酮浴中反應冷卻至＜-10℃後添加硼氫化鈉(0.105 g，2.77 mmol)。移除冰浴且混合物進行反應以升溫至室溫。將反應混合物濃縮且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機物濃縮且在24 g矽膠濾筒上，用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯2101-T (0.348 g，0.889 mmol，64.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 - 7.78 (m, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 3H), 4.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (bs, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.57 (s, 3H)；MS (APCI+)m/z 392 (M+H)+ 。 實例83D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 為製備(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯溶液，使實例83C (70 mg，0.179 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(100 mg，0.371 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(0.894 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.194 mL，0.194 mmol)溶液。30分鐘後，混合物用1M HCl水溶液(5滴)酸化且混合物升溫至室溫。混合物用水(2 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。將萃取物負載至12 g矽膠濾筒且用經20分鐘0-60%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(59 mg，0.102 mmol，56.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 5.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 - 4.24 (m, 3H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 2.31 (s,3H), 1.25-1.13 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.87 - 0.48 (m, 3H)；MS (APCI+)m/z 582 (M+H)+ 。 實例83E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 向實例83D (58 mg，0.100 mmol)於四氫呋喃(300 µL)中之溶液甲醇(300 µL)及水(300 µL)添加氫氧化鋰(29.3 mg，0.699 mmol)且將反應在45℃下加熱72小時。在氮氣流下移除溶劑。粗物質用2M HCl水溶液(350 uL)酸化pH~5，用二氯甲烷萃取且使用4 g矽膠管柱來純化。管柱用經20分鐘時間0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸(28 mg，0.051 mmol，50.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.60 (s, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.00 (m, 4H), 5.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.32 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21 - 1.02 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.82-0.5(m, 3H)；MS (APCI+)m/z 553 (M+H)+ 。 實例84 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 向4 mL小瓶添加含二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (1.1 mg，0.0013 mmol 0.05當量)及第三丁醇鉀(8.74 mg，0.078 mmol，3.0當量)之二甲氧基乙烷(DME，0.5 mL)，得到黃色懸浮液。將小瓶置於氮氣下。添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(5.05 mg，0.039 mmol，1.5當量)。將混合物在85℃下攪拌30分鐘。添加實例40A (15 mg，0.026 mmol，1.0當量)。將反應在85℃下攪拌4小時。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物在500 uL 3:2四氫呋喃:甲醇中復原。添加LiOH單水合物(5 M，200 μL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。反應用2 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×1 mL)萃取。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物在DMSO/甲醇中復原且在逆相HPLC上，使用方法AA6來純化，得到標題化合物(4.0 mg，27%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 3H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 4.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 6H), 3.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 561.9 (M+H)+ 。 實例85 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例84中所述之程序，用3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽代替3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽及使用4.0當量第三丁醇鉀代替3.0當量來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 28.0, 7.4 Hz, 3H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (td, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 7.2, 4.3 Hz, 2H), 2.47 2.37 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 576.2 (M+H)+ 。 實例86 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例86A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 向核心10 (1.487 g，3.72 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液添加氯甲酸異丙酯(6 mL，6.00 mmol)於甲苯中之溶液。將反應在室溫下攪拌18小時。添加額外胺甲醯氯(4 mL，4 mmol)且將混合物再攪拌1小時。混合物用甲基第三丁基醚稀釋且經矽藻土過濾。溶劑真空移除。 粗物質用二氯甲烷(200 mL)稀釋，用50 mL 1M HCl水溶液洗滌且濃縮。亮黃色殘餘物在80 g矽膠濾筒上，利用庚烷中5-50%乙酸乙酯之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(1.486 g，3.06 mmol，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.87 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.27 (qd, J = 7.1, 0.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 1.30 (td, J = 7.0, 0.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 0.9 Hz, 9H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 485 (M+H)+ 。 實例86B (2S ,3R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例86A (1.48 g，3.05 mmol)溶於乙醇(35 mL)中且將溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(2.87 g，7.62 mmol)溶於鹽酸水溶液(6M，70 mL)且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (5.48 g，84 mmol)來製備另一CrCl2 溶液。在自冰浴移除後將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，且將懸浮液再攪拌30分鐘，留下澄清亮藍色溶液。經20分鐘將CrCl2 溶液經由套管轉移至起始物質溶液(內部溫度79℃)。將反應混合物在此溫度下攪拌23小時，在91℃下再繼續加熱7小時且使混合物冷卻至室溫。將混合物傾倒至分液漏斗且用3×150 mL二氯甲烷萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空移除溶劑。 粗物質藉由以下進行再酯化：溶於6 mL乙醇且添加製備的4 mL乙醇及1.5 mL乙醯氯(在0℃下組合)之溶液且接著溫熱在65℃下1小時。移除溶劑且使粗物質溶解於100 mL乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥且過濾。溶劑真空移除，得到(2S ,3R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(1.38 g，2.430 mmol，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.80 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.58 (dd,J = 4.6, 0.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 2.61 (dd,J = 4.6, 0.9 Hz, 1H), 1.26 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.89 (d,J = 6.1 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 455 (M+H)+ 。 實例86C (2S ,3R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例86B (1.38 g，3.04 mmol)溶於乙醇(20 mL)中且混合物在丙酮/冰浴中冷卻至約-9℃。添加四氫硼酸鈉(0.138 g，3.64 mmol)，最初少部分添加，接著一次性全部添加。將混合物在浴中攪拌30分鐘且真空濃縮。添加乙酸乙酯(200 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗物質負載至40 g矽膠管柱且用0-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離，得到呈2:1混合物形式之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯及(2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.650 g，1.424 mmol，46.9%產率)。此混合物用於後續反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (td,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.17 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (td,J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 2.28 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.87 (d,J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 457 (M+H)+ Br雙重峰。 實例86D (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(0.433 g，1.603 mmol)及實例86C (0.500 g，1.096 mmol)溶於在冰浴中冷卻之二甲基甲醯胺(3.0 mL)中且逐滴添加KOtBu (第三丁醇鉀) (1.5 mL，1.500 mmol)。30分鐘後，混合物用100 mL甲基第三丁基醚稀釋且用15 mL飽和氯化銨水溶液淬滅。將有機層用20 mL水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用40 g矽膠濾筒，利用經40分鐘5-50%甲基第三丁基醚/庚烷之梯度來純化，得到所需(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(0.304 g，0.471 mmol，43.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 13.6, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 645 (M+H)。 實例86E (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例86D (58 mg，0.090 mmol)及氫氧化鋰(20.4 mg，0.852 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)、四氫呋喃(0.500 mL)及水(0.500 mL)中。將反應在45℃下溫熱隔夜。在氮氣流下移除溶劑且混合物用2N HCl水溶液(0.422 mL)酸化。將混合物用12 g矽膠濾筒，利用乙醇/乙酸乙酯/庚烷溶劑系統進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸(43 mg，0.070 mmol，78%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 617 (M+H)+ 。 實例87 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例87A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使核心13 (500 mg，1.38 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中且添加三甲胺(1.54 mL，11.0 mmol)，接著添加氯甲酸異丙酯(1M甲苯溶液，4.14 mL，8.28 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌4小時，此時反應完成。反應物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用1M HCl水溶液(2×50 mL)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由矽膠層析法(庚烷中0%至20%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(363 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (ddd, J = 8.4, 6.5, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 9H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H).；MS (ESI+)m/z 449 (M+H)+ 。 實例87B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例87A (363 mg，0.809 mmol)溶於9 mL乙醇中且將溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(761 mg，2.02 mmol)溶於18 mL 6M HCl水溶液且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (1.455 g，22.25 mmol)來製備另一CrCl2 溶液。將懸浮液攪拌，直至所有Zn溶解，留下亮藍色溶液。經15分鐘將CrCl2 溶液經由套管轉移至起始物質溶液且繼續加熱16小時。在添加期間溫度維持在70℃與75℃之間。將反應混合物在75℃與80℃之間繼續加熱隔夜，冷卻至室溫，用水稀釋且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使粗殘餘物溶於乙醇(5 mL)中。藉由在0℃下添加0.5 mL乙醯氯至1.5 mL乙醇來製備另一HCl/乙醇溶液且將其傾倒至反應燒瓶且加熱至45℃，保持1小時。將反應混合物真空濃縮且負載至40 g矽膠濾筒，用5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物(156 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.68 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.69 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.32 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 5.5, 0.9 Hz, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (m ,12H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 418 (M+H)+ 。 實例87C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例87B (156 mg，0.374 mmol)溶於乙醇(5 mL)中且使反應混合物冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(25.9 mg，0.685 mmol)且將反應在0℃下攪拌1小時且再升溫至環境溫度，保持一小時。溶劑真空移除且殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)萃取，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗物質藉由矽膠層析法(二氯甲烷中0至5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(107.5 mg，69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.90 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (pd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.19 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 9H), 1.02 - 0.98 (m, 12H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 420 (M+H)+ 。 實例87D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例87C (48.0 mg，0.114 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(57.7 mg，0.214 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中。使反應冷卻至0℃,，接著逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.18 mL，0.18 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.1 mL)淬滅且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中0至5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(107.5 mg，69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 6.92 (m, 4H), 5.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.21 (dq, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.15 (m, 6H), 1.04 (s, 9H), 1.00 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 4H)；MS (ESI+)m/z 609 (M+H)+ 。 實例87E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 使實例87D (42.8 mg，0.070 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH (1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)淬滅且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5至100%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(21.8 mg，53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 5H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.52 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 12H), 0.82 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 3H).)；MS (ESI+)m/z 581 (M+H)+ 。 實例88 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例88A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在環境溫度下向含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯(1.0 g，3.12 mmol) (核心5)之甲苯(3 mL)及飽和NaHCO3 (3.00 mL)逐滴添加氯甲酸烯丙酯(0.332 mL，3.12 mmol)且將混合物攪拌30分鐘。LC/MS指示轉變結束。添加二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)且有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(1.0 g，95%產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.39 (qd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 405 (M+H)+ 。 實例88B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 實例88B根據實例2B中所述之程序，用實例88A代替實例2A來製備。LC/MS (ESI+) = 374.45 (M+H)+ 。 實例88C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 及 實例88D (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向在冰浴中冷卻的含實例88B (560 mg，1.5 mmol)之乙醇(4 mL)逐份添加硼氫化鈉(113 mg，3.00 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。LC/MS展示兩個產物峰，比率為約6:1。移除溶劑，添加二氯甲烷(20 mL)且有機物用鹽水洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-40%梯度溶離來純化，得到作為第二溶離物之標題化合物(340 mg，60.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.97 - 4.70 (m, 1H), 4.64 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.27 (ddd,J = 10.8, 7.0, 3.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 1.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H)；LC/MS (ESI+)m/z 376.5 (M+H)+ 。亦獲得作為第一溶離物之另一非對映異構體(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(56 mg，9.95%產率)。 實例88E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在冰浴中向含實例88C (340 mg，0.906 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(293 mg，1.087 mmol)之二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(152 mg，1.358 mmol，1.6 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且升溫至室溫。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且添加二氯甲烷(20 mL)。將混合物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(380 mg，71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 5.08 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 5.04 (dq,J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd,J = 5.1, 3.6, 2.3 Hz, 3H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 4.10 (qd,J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.15 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ 。 實例88F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸乙酯 向含實例88E (320 mg，0.567 mmol)之乙腈及水(3.3 mL，10:1)之混合物添加二乙胺(0.117 mL，1.134 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (14.41 mg，0.012 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。添加二氯甲烷(10 mL)及水(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(10:1)以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物(260 mg，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.24 (dt,J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.33 (dt,J = 14.0, 0.9 Hz, 1H), 4.25 (qd,J = 7.2, 0.8 Hz, 2H), 4.17 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 4H), 3.74 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.43 (dd,J = 6.3, 1.3 Hz, 1H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 563 (M+H)+ 。 實例88G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向含(S )-四氫呋喃-2-甲酸(CAS# 87392-07-2) (24.16 mg，0.208 mmol)及一滴二甲基甲醯胺之二氯甲烷(5 mL)添加乙醯氯(52.8 mg，0.416 mmol) (0.21 mL，2M二氯甲烷溶液)。將混合物攪拌30分鐘。在壓力下移除溶劑且添加新鮮二氯甲烷且再次移除溶劑。使殘餘物溶於二氯甲烷(1 mL)中且在冰浴中逐滴添加至實例88F (50 mg，0.104 mmol)及三乙胺(0.139 mL，0.999 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。攪拌混合物且升溫至環境溫度。添加飽和NH4 Cl水溶液(1 mL)及二氯甲烷(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.22 (dd,J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 4H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (td,J = 7.7, 5.6 Hz, 1H), 2.58 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 579 (M+H)+ 。 實例88H (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸 使實例88G溶於甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中且在45℃下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加2M HCl水溶液調節pH至1~2 。將反應混合物濃縮，溶解於二氯甲烷中且經注射器式過濾器過濾。濾液經由層析法，在4 g矽膠濾筒上，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得得30 mg標題化合物(52.4%兩步產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.22 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.72 7.63 (m, 2H), 7.36 7.24 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.24 4.14 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 3.79 (m, 2H), 3.74 (td, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.07 (dddd, J = 12.5, 8.6, 6.3, 4.8 Hz, 1H), 1.98 1.82 (m, 1H), 1.66 (ddq, J = 11.9, 8.9, 7.0 Hz, 1H), 1.37 (dddd, J = 12.4, 8.8, 7.8, 6.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 551 (M+H)+ 。 實例89 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 實例89A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 及 實例89B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基-1-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向含四氫-2H-哌喃-2-甲酸(65.0 mg，0.499 mmol)之二氯甲烷(6 mL)及一滴二甲基甲醯胺添加乙醯氯(127 mg，1.0 mmol，0.5mL，2M二氯甲烷溶液)。將混合物攪拌30分鐘且在壓力下移除溶劑且添加新鮮二氯甲烷且再次移除。使殘餘物溶於二氯甲烷(1 mL)中且逐滴添加至用冰浴冷卻的實例88F (120 mg，0.250 mmol)及三乙胺(0.139 mL，1.0 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至室溫。LC/MS指示反應結束且展示比率為約1:1之兩個非對映異構體峰。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)及二氯甲烷(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到作為第一溶離物之實例89A (55 mg，37.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.21 (qq, J = 7.1, 3.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.29 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 593.1(M+H)+ 。實例89B作為第二溶離物獲得(52 mg，35.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.22 (tt, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 24.7, 14.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 3H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.47 (td, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.99 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 13.1 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 593.2 (M+H)+ 。 實例89C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-苯基-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸 將實例89A (50 mg，0.084 mmol)於甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中之混合物在45℃下攪拌隔夜。混合物藉由添加2M HCl水溶液調節pH至1~2。將反應混合物濃縮，溶解於二氯甲烷中且經注射器式過濾器過濾。濾液經由層析法，在4 g矽膠濾筒上，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到標題化合物(30 mg，63.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.66 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 3H), 7.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.91 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.72 - 1.26 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 565.1 (M+H)+ 。 實例90 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 將實例88E (45 mg，0.080 mmol)及氫氧化鋰(19.09 mg，0.797 mmol)於甲醇/水(2 mL，4:1)中之混合物在50℃下攪拌隔夜且LC/MS指示完全轉變。混合物藉由添加2M HCl水溶液調節pH至1~2。將反應混合物濃縮，溶解於二氯甲烷中且經注射器式過濾器過濾。濾液經由層析法，在4 g矽膠濾筒上，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到標題化合物(38 mg，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 7.52 (m, 2H), 7.23 7.12 (m, 3H), 7.13 7.05 (m, 1H), 5.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.04 4.99 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32 4.24 (m, 2H), 3.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.50 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 538 (M+H)+ 。 實例91 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例89C中所述之程序，用實例89B代替實例89A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.26 7.13 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.36 4.20 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.82 1.27 (m, 7H), 1.01 (d, J = 3.6 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 565.1 (M+H)+ 。 實例92 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例92A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使核心12 (1.32 g，3.66 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中且添加三甲胺(2 mL，14.35 mmol)，接著添加氯甲酸異丙酯(2M甲苯溶液，7 mL，14 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌4小時，此時反應完成。反應物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用1M HCl水溶液(2×50 mL)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(1.3 g，99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.74 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (hept, J = 6.2 Hz, 0H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.6, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.04 - 0.79 (m, 16H)。MS (ESI+)m/z 447 (M+H)+ 。 實例92B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例92A (875 mg，1.96 mmol)溶於22 mL乙醇中且將溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(2.063 g，5.48 mmol)溶於44 mL 6M HCl水溶液且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (3.882 g，54.4 mmol)來製備另一CrCl2 溶液。將懸浮液攪拌，直至所有Zn溶解，留下亮藍色溶液。經15分鐘將CrCl2 溶液經由套管轉移至起始物質混合物且繼續加熱16小時。在添加期間溫度維持在70℃與75℃之間。將反應混合物繼續在75℃與80℃之間加熱隔夜，冷卻至室溫，用水稀釋且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使粗殘餘物溶於乙醇(6 mL)中。在0℃下藉由添加1 mL乙醯氯至4 mL乙醇來製備另一HCl/乙醇溶液且傾倒至反應燒瓶且加熱至45℃，保持1小時。將反應混合物真空濃縮且負載至40 g矽膠管柱，用二氯甲烷中5%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(366.7 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.68 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.69 (heptd, J = 6.1, 2.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (qt, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 13.8, 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.27 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 1.0 Hz, 12H), 0.96 - 0.83 (m, 5H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.53 (dqt, J = 8.7, 3.5, 1.6 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 416 (M+H)+ 。 實例92C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例92B (333.4 mg，0.802 mmol)溶於乙醇(5 mL)中且反應冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(51.2 mg，1.353 mmol)且將反應在0℃下攪拌1小時且再升溫至環境溫度，保持1小時。溶劑真空移除且殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(201.3 mg，60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 5.61 (d, J = 0.9 Hz, 0H), 5.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.60 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.97 (m, 12H), 0.96 - 0.78 (m, 5H), 0.74 (dtd, J = 9.5, 5.5, 3.9 Hz, 1H), 0.55 (dtd, J = 9.1, 5.6, 3.5 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 418 (M+H)+ 。 實例92D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例92D (98.2 mg，0.235 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(102.3 mg，0.380 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中。反應冷卻至0℃，逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.30 mL，0.30 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.1 mL)淬滅且藉由矽膠層析法(5%至100%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(65.4 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (tt, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.21 (dq, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 12H), 0.95 - 0.78 (m, 5H), 0.63 - 0.52 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 607 (M+H)+ 。 實例92E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例92D (55.1 mg，0.091 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。反應混合物藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)來淬滅且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(51.7 mg，98%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (tt, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 12H), 0.95 - 0.78 (m, 5H), 0.63 - 0.52 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 579 (M+H)+ 。 實例93 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例93A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例87C (94.0 mg，0.224 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(92.3 mg，0.360 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1.1 mL)中。反應冷卻至0℃，接著逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.30 mL，0.30 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物藉由添加1M HCl水溶液(0.1 mL)來淬滅且藉由矽膠層析法(庚烷中5%至100%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(95.7 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.94 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.37 - 3.14 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 6H), 1.02 (d, J = 1.8 Hz, 12H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 595 (M+H)+ 。 實例93B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 使實例93A (82.7 mg，0.139 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且反應加熱至50℃，保持16小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)淬滅且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5至100%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(66.4 mg，84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.00 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.30 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.21 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 12H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 567 (M+H)+ 。 實例94 (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例95F中所述之程序，用2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶及實例95E代替實例95D來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.33 (ddd, J = 7.4, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.64 7.58 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.51 5.44 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.71 4.65 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.10 2.03 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 1.01 (m, 6H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI-)m/z 595.3 (M-H)。 實例95 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例95A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 在環境溫度下向含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(核心7) (2.00 g，5.27 mmol)及三乙胺(5.88 mL，42.2 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐滴添加氯甲酸異丙酯(3.88 g，31.6 mmol)。將混合物攪拌2小時且添加二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(2.26 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.04 (dd,J = 5.0, 1.8 Hz, 2H), 6.82 (dd,J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 12.7, 6.8 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.34 (qd,J = 7.2, 2.3 Hz, 2H), 2.94 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 9H), 1.15 - 1.123 (m, 6H), 1.08 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 466 (M+H)+ 。 實例95B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-羥基吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-異丙酯2-乙酯 在N2 氛圍下向含重鉻酸鉀(6.07 g，20.62 mmol)之6M HCl水溶液(60 mL)添加鋅(6.75 g，103 mmol)。鋅完全溶解後，得到澄清淡藍色溶液，在N2 下將所形成之氯化鉻(II)轉移至實例95A (1.6 g，3.44 mmol)於乙醇(60 mL)中之回流溶液。使反應混合物在85℃下回流16小時。LC/MS指示反應結束且展示兩個峰，一個為所需標題化合物且另一個為皂化酸。使混合物冷卻，濃縮至其體積一半且用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取。將合併之有機相用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。向含殘餘物之乙醇(5 mL)緩慢添加製備的乙醯氯(1 mL)於乙醇(5 mL)中之溶液。將混合物在60℃下加熱2小時。移除溶劑且使殘餘物溶於二氯甲烷(30 mL)中且用NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法來純化，用乙酸乙酯中甲醇溶離以0-20%梯度，得到標題化合物(1.05 g，78%)。LC/MS (APCI+)m/z 393.17 (M+H)+ 。 實例95C (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 向實例95B (500 mg，1.274 mmol)及碳酸銀(CAS# 534-16-7) (703 mg，2.55 mmol)於CHCl3 (10 mL)中之混合物逐滴添加2-碘丙烷(CAS# 75-30-9) (325 mg，1.911 mmol)。使混合物回流3小時且在環境溫度下攪拌隔夜，使反應完成。反應混合物過濾且將固體用二氯甲烷(5 mL×2)洗滌。合併之有機物用鹽水洗滌且濃縮，得到標題化合物(550 mg，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LC/MS (APCI+)m/z 435.4 (M+H)+ 。 實例95D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 及 實例95E (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 向用冰浴冷卻的含實例95C (180 mg，0.414 mmol)之乙醇(5 mL)逐份添加硼氫化鈉(31.3 mg，0.828 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。LC/MS指示轉變結束且展示兩個比率為約2:1之非對映異構體峰。添加飽和NH4 Cl水溶液(1 mL)及二氯甲烷(20 mL)。將混合物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)溶離來純化。第一溶離物為實例95E (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(60 mg，33.2%產率)；且第二溶離物為標題化合物實例95D (121 mg，66.5%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 437.5 (M+H)+ 。 實例95F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-(異丙氧基羰基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例95D (51 mg，0.117 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(30 mg，0.117 mmol)之二甲基甲醯胺(1 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(19.71 mg，0.176 mmol，0.18 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至室溫。添加甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物在50℃下攪拌隔夜且藉由添加2M HCl水溶液調節至pH 1~2。將反應混合物濃縮且使殘餘物溶解於二氯甲烷中且經注射器式過濾器過濾。濾液經由層析法，在4 g矽膠濾筒上，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到標題化合物(35 mg，51.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13 (dd,J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 5.23 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.29 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.93 (d,J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 584.1 (M+H)+ 。 實例96 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例96A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使核心11 (12.3 g，33.9 mmol)溶於甲苯(120 mL)中且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(120 mL)。添加氯甲酸烯丙酯(3.98 mL，37.3 mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，此時LC/MS指示起始物質完全轉變。反應用甲基第三丁基醚(70 mL)稀釋且分離各層。將有機層用1M HCl水溶液(2×30 mL)、1M NaOH水溶液(2×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且經由急驟層析法，在330 g矽膠管柱上，用經30分鐘0:100至30:70甲基第三丁基醚:庚烷溶離來純化，得到12.3 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.86 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (ddd,J = 8.4, 6.5, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.65 (ddd,J = 17.2, 10.7, 5.3 Hz, 1H), 5.53 (dd,J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.55 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.27 (qd,J = 7.0, 0.9 Hz, 2H), 3.24 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 447.3 (M+H)+ 。 實例96B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例96A (11.2 g，25.08 mmol)溶於乙醇(226 mL)中且溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(23.59 g，62.7 mmol)溶於鹽酸水溶液(6M，452 mL)且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (44.3 g，667 mmol)來製備另一CrCl2 溶液，維持內部溫度低於35℃。在自冰浴移除燒瓶後將所得懸浮液在環境溫度下攪拌30分鐘，留下藍色CrCl2 溶液，在75℃下經20分鐘將其經由套管添加至含有起始物質於乙醇中之溶液的反應燒瓶。在85℃下繼續加熱36小時。燒瓶冷卻至環境溫度且有機物質用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。物質再溶於HCl於乙醇中之無水溶液中，該溶液藉由在冰水浴中冷卻時經由注射器添加乙醯氯(8.9 mL，125 mmol)至100 mL乙醇來製備。將所得溶液加熱至45℃，保持1小時，此時再酯化結束。將反應混合物濃縮且粗物質分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與甲基第三丁基醚(各300 mL)之間。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈與未反應肟不可分離之混合物形式的(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(10 g)。混合物未經另外純化即用於下一步。 實例96C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例96B (10 g，24.07 mmol)溶於100 mL乙醇中且在冷卻至-5℃後一次性添加硼氫化鈉(0.910 g，24.07 mmol)。如藉由LC/MS指示，在此溫度下反應在10分鐘內完成。添加丙酮(10 mL)以淬滅過量硼氫化物且將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。使燒瓶升溫至環境溫度，真空濃縮且分配於甲基第三丁基醚與飽和碳酸氫鈉(各100 mL)之間。有機萃取物真空濃縮，得到粗物質，其經由急驟層析法，在220 g矽膠管柱上，用經40分鐘0:100至30:70甲基第三丁基醚:庚烷溶離來純化，得到5.5 g呈與來自前一步驟之肟的不可分離混合物形式的所需非對映異構體(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.90 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 7.7, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (tdd,J = 7.6, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J = 8.9, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 5.22 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.84 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 4.30 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.75 (br s, 1H), 3.19 (dt,J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.26 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 1.24 (t, ,J = 4 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 418.1 (M+H)+ 。 實例96D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例96C (1.75 g，3.14 mmol)溶於1.2 mL無水二甲基甲醯胺中。在冰浴中冷卻至0℃後，逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，4.6 mL，4.6 mmol)溶液，接著經由注射器立即逐滴添加3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(1.36 g，5.0 mmol)。10分鐘後LC/MS展示起始醇完全轉變。將反應用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅且用甲基第三丁基醚(3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物真空濃縮且經由急驟層析法，在120 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至20:80甲基第三丁基醚:庚烷溶離來純化，得到955 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.92 (dd,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dt,J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 7.10 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 5.66 (ddt,J = 16.2, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.33 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 4.50 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (qd,J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.24 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (t,J = 8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 607.0 (M+H)+ 。 實例96E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例96D (850 mg，1.401 mmol)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(438 mg，2.80 mmol)溶於14 mL已脫氣5分鐘之二氯甲烷與乙酸乙酯之1:1 混合物中。添加肆(三苯基膦)鈀(16.19 mg，0.014 mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，此時如藉由LC/MS指示，反應完成。反應混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且與10 mL 10%碳酸鈉水溶液一起攪拌10分鐘。將有機層用鹽水洗滌且真空濃縮，得到粗物質。粗物質經由急驟層析法，在40 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至30:70甲基第三丁基醚:庚烷溶離來純化，得到623 mg (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.34 - 8.26 (m, 1H), 7.63 (dd,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.15 (q,J = 8 Hz, 2H), 3.96 (dd,J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.65 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 2.42 (dd,J = 6.5, 1.8 Hz, 1H),1.22 (t,J = 8 Hz, 3H), 1.21 (br s, 3H), 1.19 (br s, 3H) 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 523.1 (M+H)+ 。 實例96F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 及 實例96G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例96D (370 mg，0.71 mmol)溶於二氯甲烷(7.1 mL)中且添加三乙胺(0.30 mL，2.1 mmol)。在冰浴中冷卻至＜10℃後，逐滴添加剛剛製備之四氫-2H-哌喃-2-羰基氯溶液(158 mg，1.062 mmol)且一旦添加進行，如藉由LC/MS指示反應完成。反應混合物用甲基第三丁基醚(10 mL)稀釋且添加1M HCl水溶液(10 mL)。分離各層且將有機層用1M HCl水溶液(2×5 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗物質經由急驟層析法，在80 g矽膠管柱上，用經5分鐘0:100至20:80甲基第三丁基醚:庚烷，接著40分鐘等度20:80甲基第三丁基醚:庚烷溶離來純化，得到作為第一溶離非對映異構體之實例96F (144 mg)及作為第二溶離非對映異構體之實例96G (120 mg)。實例96F (第一溶離)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.33 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.09 (qd,J = 7.1, 2.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.24 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 - 2.93 (m, 1H), 2.45 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (t,J = 10.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 635.1 (M+H)+ 。實例96G (第二溶離)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.35 - 8.15 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 - 6.88 (m, 4H), 5.40 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.28 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.21 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.24 (hept,J = 6.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.90-1.85 (br s, 3H), 1.85 - 1.35 (m, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 3H), 1.19 (dd,J = 6.6, 1.1 Hz, 3H), 1.16 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 635.1 (M+H)+ 。 實例96H (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 使實例96F (140 mg，0.22 mmol)溶於0.9 mL四氫呋喃、0.9 mL水及0.45 mL甲醇之混合物中。添加氫氧化鋰水合物(93 mg，2.21 mmol)且將反應混合物加熱至50℃，保持16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(10 mL)稀釋，用1M HCl水溶液酸化至pH = 3且用3×5 mL 二氯甲烷萃取。將有機萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到實例96H。絕對立體化學之X射線確認證實標題化合物之身分。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.33 - 8.18 (m, 1H), 8.06 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 6.93 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 4.71 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H) 3.75 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.24 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 3.20-2.80 (br s, 2H), 2.52 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.22 (m, 6H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 607.1 (M+H)+ 。 實例97 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 在20 mL閃爍小瓶中使實例96G (120 mg，0.189 mmol)溶於0.8 mL四氫呋喃、0.8 mL水及0.4 mL甲醇之混合物中。添加氫氧化鋰水合物(79 mg，1.9 mmol)且在加熱塊中將反應混合物加熱至50℃，保持16小時。小瓶冷卻至室溫，用二氯甲烷(5 mL)稀釋，用1M HCl水溶液酸化至pH = 3且萃取至二氯甲烷(3×5 mL)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.94 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.30 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.82-3.75 (br s, 1H), 3.23 (p,J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.65 - 1.35 (m, 5H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 607.1 (M+H)+ 。 實例98 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例98A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(S )-四氫呋喃-2-甲酸(0.040 g，0.344 mmol)在亞硫醯氯(0.65 mL，8.96 mmol)中回流1小時且混合物冷卻至室溫且真空濃縮。過量亞硫醯氯用二氯甲烷(各1 mL)追加三次且將殘餘物用(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例96E，0.180 g，0.344 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液及用吡啶(0.33 mL，4.13 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著用10 mL乙酸乙酯稀釋且用水(3×3 mL)及用鹽水(3 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，且粗產物未經進一步純化直接用於下一反應。MS (ESI+ )m/z 621.6 (M+H)+ 。 實例98B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 在45℃下實例98A (0.214 g，0.344 mmol)及氫氧化鋰(1M水溶液) (3.5 mL，3.50 mmol)在四氫呋喃(3.5 mL)及甲醇(3.50 mL)中攪拌隔夜。此後，反應混合物用1N HCl水溶液小心酸化至pH 2且整個混合物真空濃縮。過量水分藉由與乙腈共沸而移除且殘餘物進行矽膠層析法，用0至20%甲醇-二氯甲烷溶離。由此獲得之仍然不純之物質進一步藉由矽膠層析法，用庚烷中5%至25% 3:1乙酸乙酯-乙醇溶離來純化，得到標題化合物(45.9 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.77 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08 - 1.63 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 593.1 (M+H)+ 。 實例99 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例86中所述之程序，用核心14代替核心10來製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 44.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.65 (d, J = 62.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 1.01 (s, 12H)；MS (APCI+)m/z 574 (M+H)+ 。 實例100 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-環丁基-5-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例100A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 將核心5 (30 g，94 mmol)於甲苯(187 mL)中之溶液用三乙胺(32.6 mL，234 mmol)處理且在冰浴中冷卻至約10℃。添加氯甲酸異丙酯(56.2 mL，112 mmol，2M甲苯溶液)，速率使得在添加期間(2-3分鐘)溫度維持在室溫或低於室溫。添加結束後，燒瓶自冷浴移除且在室溫下攪拌45分鐘。混合物用乙酸乙酯稀釋且與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌20分鐘。分離各相且將有機層用1M HCl水溶液洗滌三次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物用50 mL庚烷處理且劇烈攪拌。將混合物在冰浴中再攪拌30分鐘。物質藉由過濾來收集，用冷庚烷洗滌且空氣乾燥，得到35 g標題化合物(92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 3H), 5.60 (ddd,J = 8.9, 3.4, 1.0 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 2.98 (t,J = 3.5 Hz, 1H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 12H), 0.95 (m, 3H)；MS (APCI+ )m/z 407.3 (M+H)+ 。 實例100B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例100A (20 g，49.2 mmol)溶於乙醇(443 mL)中且溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(48.1 g，128 mmol)溶於6M鹽酸水溶液(887 mL)且在冰浴中冷卻時分部分添加鋅粉(88 g，1.34 mol)來製備另一氯化鉻(II)溶液。在自冰浴移除後將懸浮液在室溫下攪拌60分鐘，留下亮藍色溶液。經90分鐘將溶液經由套管轉移至起始物質實例100A的加熱溶液。在添加期間溫度維持在70℃與75℃之間。添加結束後，繼續在75℃與80℃之間加熱12小時且反應達至室溫。將混合物傾倒至分液漏斗且用二氯甲烷(全部750 mL)萃取三次。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質接著再溶於乙醇(295 mL)中且用(在0℃下製備)乙醯氯(26.2 mL，369 mmol)於乙醇(295 mL)中之溶液處理。將所得溶液加熱至40℃，保持90分鐘且冷卻至室溫。溶液真空濃縮至約20 mL體積且用甲基第三丁基醚稀釋。將溶液傾倒至分液漏斗且用1M HCl水溶液洗滌三次，用飽和碳酸氫鈉洗滌三次且用鹽水洗滌一次。溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到26.84 g粗標題化合物。標題化合物直接用於後續反應。MS (APCI+ )m/z 376.5 (M+H)+ 。 實例100C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 在1L圓底燒瓶中使實例100B (26.84 g，71.5 mmol)溶於乙醇(357 mL)中。在丙酮-冰浴中冷卻至約-9℃後，分部分添加硼氫化鈉(3.25 g，86 mmol)。添加後，使冷卻浴升溫至-5℃且過量硼氫化鈉藉由緩慢添加丙酮(約5 mL)淬滅。注意到0至22℃延遲放熱。放熱平息後，將混合物繼續在冰浴中再攪拌20分鐘且真空濃縮至約50 mL。添加乙酸乙酯(300 mL)，接著添加200 mL飽和碳酸氫鈉且接著將整個混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離各相且將有機層用1M NaOH水溶液(2×100 mL)、1M HCl水溶液(2×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。添加庚烷(100 mL)且加熱混合物以溶解物質(約60℃)。在攪拌下使混合物緩慢冷卻。在室溫下攪拌隔夜後，固體藉由過濾來收集，用冷庚烷洗滌且真空乾燥。粗物質進行矽膠層析法，用0至20%甲基第三丁基醚-庚烷溶離，得到18.7 g標題化合物(67%兩步產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 4.82 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.62 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.31 (ddd,J = 6.7, 5.3, 4.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (d,J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 378.0 (M+H)+ 。 實例100D 2-溴-4-(溴甲基)-5-甲氧基吡啶 向2-溴-5-甲氧基-4-甲基吡啶(1.00 g，4.95 mmol)於CCl4 (8 mL)中之溶液添加N-溴代丁二醯亞胺(0.969 g，5.44 mmol)及(E )-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (0.012 g，0.074 mmol)。將反應在80℃下攪拌2小時且在冰浴中冷卻且經矽藻土過濾。溶液濃縮且粗產物用矽膠層析法(5-50%乙酸乙酯/庚烷，溶離劑)來純化，得到0.280 g標題化合物(20%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。 實例100E (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例100C (0.380 g，1.007 mmol)及實例100D (0.280 g，0.997 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(2.2 mL)中且所得溶液在冰浴中冷卻。經10分鐘逐滴添加1M 2-甲基丙-2-醇鉀於四氫呋喃(1.6 mL，1.6 mmol)中之溶液。混合物用1M HCl水溶液(40滴)酸化且升溫至室溫。混合物用15 mL水及75 mL甲基第三丁基醚稀釋。移除水層且有機物用水及鹽水洗滌且接著真空濃縮。進行矽膠層析法(5%至100%乙酸乙酯-庚烷，溶離劑)，得到85 mg標題化合物(15%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.15 (qd, J = 7.1, 2.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 14.6, 1.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 577 (M+H)+ 。 實例100F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-環丁基-5-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 將含實例100E (84 mg，0.145 mmol)之四氫呋喃(1.45 mL)用二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II) (PEPPSI-IPentCl，12.5 mg，0.015 mmol)處理，接著在室溫下逐滴添加溴化環丁基鋅(II) (0.5M四氫呋喃溶液) (0.35 mL，0.175 mmol)。30分鐘後，添加額外量之溴化環丁基鋅(II)溶液(0.5M四氫呋喃溶液，0.23 mL，0.116 mmol)且將反應繼續在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且溶劑接著在氮氣流下蒸發。粗產物藉由矽膠層析法，使用5-50%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑來純化，得到71 mg標題化合物(88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 4H), 1.97 (dq, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 1.83 (dddd, J = 9.9, 8.9, 7.9, 4.1 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (dt, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 552 (M+H)+ 。 實例100G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-環丁基-5-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 將含實例100F (0.054 g，0.098 mmol)之四氫呋喃(0.78 mL)及甲醇(0.78 mL)用氫氧化鋰(1M水溶液) (0.78 mL，0.780 mmol)處理且將反應在45℃下攪拌隔夜。添加額外量之1M LiOH水溶液(0.2 mL)且在50℃下繼續攪拌6小時且在室溫下攪拌3天。此後，pH用1N HCl水溶液小心調節至pH 2且整個混合物真空濃縮。殘餘物與乙腈共沸乾燥且所得物質藉由矽膠層析法，用5%至25% 3:1乙酸乙酯/乙醇-庚烷溶離來純化，得到43 mg標題化合物(84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.22 - 1.81 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 525.3 (M+H)+ 。 實例101 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例43中所述之程序，用實例86D代替實例40A及溴化環丁基鋅(II)代替實例43A中之溴化環己基鋅來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.07 (ddq, J = 46.2, 27.2, 9.8, 9.0 Hz, 4H), 1.81 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 5.5 Hz, 12H), 0.79 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 593.0 (M+H)+ 。 實例102 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例102A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((R )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例98A之程序，用(R )-四氫呋喃-2-甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。粗產物未經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI+ )m/z 621.4 (M+H)+ 。 實例102B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((R )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例98B之程序，用實例102A代替實例98A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 593.0 (M+H)+ 。 實例103 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例179中所述之程序，用核心14代替核心24，使用如實例179F中所述之第一溶離非對映異構體來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (bs, 2H), 2.58 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.37 (bs, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 599 (M+H)+ 。 實例104 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例179中所述之程序，用核心14代替核心24，使用如實例179F中所述之第二溶離非對映異構體來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (bs, 1H), 2.79 (s,1H), 3.44 (bs,2H), 1.81 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.51 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 599 (M+H)+ 。 實例105 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例73A-73E中所述之程序，用核心15代替實例73A中之核心6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H), 5.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 13.9, 1.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (m, 1H),1.25 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 597 (M+H)+ 。 實例106 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例106A (2-甲氧基喹啉-3-基)甲醇 使2-甲氧基喹啉-3-甲醛(1.45 g，7.75 mmol)懸浮於甲醇(20 mL)中且冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(600 mg，15.86 mmol)，引起鼓泡。將反應混合物在0℃下攪拌至室溫，隔夜(冰浴融化)。將反應混合物濃縮且使粗物質溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.46 g，7.72 mmol，100%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.01 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 190 (M+H)+ 。 實例106B 3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉 使實例106A (1.46 g，7.72 mmol)及三苯基膦(4.00 g，15.25 mmol)溶於二氯甲烷(25 mL)中且在冰浴中冷卻。使用固體加料漏斗緩緩添加N-溴代丁二醯亞胺(1.373 g，7.72 mmol)，保持內部溫度低於10℃。移除冰浴且在攪拌15分鐘後反應完成。藉由添加10 mL水將反應淬滅，攪拌5分鐘且分離各層。有機物用水洗滌兩次且經鋪有二氧化矽墊(1 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液體積減少。混合物過濾且用3×30 mL 50:50甲基第三丁基醚:庚烷洗滌且真空移除溶劑。粗物質使用40 g矽膠濾筒，用二氯甲烷溶離來純化，得到標題化合物(1.01 g，4.01 mmol，51.9%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 252 (M+H)+ 。 實例106C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例38C (100.6 mg，0.267 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉(實例106B，112.6 mg，0.447 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5 mL)中。反應冷卻至0℃，逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.30 mL，0.30 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.1 mL)淬滅且藉由矽膠層析法(庚烷中5%至100%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(71.9 mg，49.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.67 (dt, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 13.6, 1.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 4.12 (qd, J = 7.1, 0.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 13.7, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.50 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 549 (M+H)+ 。 實例106D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例106C (62.3 mg，0.114 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH (1 M水溶液，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)淬滅且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(48.1 mg，67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.70 - 7.50 (m, 5H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 5.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.9, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 521 (M+H)+ 。 實例107 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 在20 mL閃爍小瓶中使實例64 (250 mg，0.464 mmol)溶於2 mL 1,4-二噁烷中且添加鹽酸(6M水溶液，2.0 mL，12 mmol)。將小瓶蓋上蓋子且加熱至60℃，保持6小時，此時如藉由LC/MS指示，去甲基化結束。使小瓶冷卻至環境溫度。物質經由經燒結漏斗過濾來移除且在真空烘箱中在50℃下乾燥至恆重，得到197 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.28 - 6.98 (m, 3H), 6.81 (dt,J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.64 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (dt,J = 14.5, 1.0 Hz, 1H), 3.74 (dt,J = 14.6, 1.1 Hz, 1H), 2.48 (m,J = 1.9 Hz, 1H), 1.06 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.89 (d,J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 524.9 (M+H)+ 。 實例108 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例65中所述之程序，用實例86D代替實例40A及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(2-氟-4-甲基苯基)酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.00 7.92 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 7.02 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.34 4.25 (m, 1H), 4.14 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 3.68 (m, 6H), 2.43 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, J = 11.0 Hz, 12H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 621.3 (M+H)+ 。 實例109 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例109A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-3-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例98A之程序，用(S )-四氫呋喃-3-甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。粗產物未經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI+ )m/z 621.8 (M+H)+ 。 實例109B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例98B之程序，用實例109A代替實例98A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 593.2 (M+H)+ 。 實例110 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-(噁烷-4-羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例110A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例98A之程序，用四氫-2H-哌喃-4-甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。粗產物未經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI+ )m/z 635.6 (M+H)+ 。 實例110B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例98B之程序，用實例110A代替實例98A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.26 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 607.1 (M+H)+ 。 實例111 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例111A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((R )-四氫呋喃-3-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例98A之程序，用(R )-四氫呋喃-3-甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。粗產物未經進一步純化直接用於下一步。MS (ESI+ )m/z 621.7 (M+H)+ 。 實例111B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例98B之程序，用實例111A代替實例98A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 4H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.24 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.88 - 1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 593.2 (M+H)+ 。 實例112 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例112A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使核心12 (2.00 g，5.55 mmol)溶於甲苯(10 mL)中且添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)，接著添加氯甲酸烯丙酯(0.708 mL，6.66 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌17小時，此時反應完成。反應用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用1M HCl水溶液(2×50 mL)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(1.76 g，71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.78 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 4.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.41 (dq, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H), 4.27 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 3.3, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 2.06 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.02 - 0.88 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.54 (dtd, J = 7.9, 5.1, 2.9 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 445 (M+H)+ 。 實例112B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例112A (1.79 g，3.93 mmol)溶於44 mL乙醇中且將溶液加熱至75℃。藉由重鉻酸吡錠(4.066 g，10.81 mmol)溶於88 mL 6M HCl水溶液且在冰浴中冷卻時分部分添加Zn (7.904 g，119 mmol)來製備另一CrCl2 溶液。將懸浮液攪拌，直至所有Zn溶解，留下亮藍色溶液。經15分鐘將CrCl2 溶液經由套管轉移至起始物質溶液且繼續加熱16小時。在添加期間溫度維持在70℃與75℃之間且維持在75℃與80℃之間隔夜(總計16小時)。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物溶於乙醇(6 mL)中。在0℃下藉由添加1 mL乙醯氯至4 mL乙醇來製備另一HCl/乙醇溶液且傾倒至反應燒瓶且將混合物加熱至45℃，保持1小時。將反應混合物真空濃縮且負載至40 g矽膠管柱且用二氯甲烷中5%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(518.9 mg，32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.69 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 5.74 - 5.63 (m, 2H), 5.07 - 4.94 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 2.13 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.26 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.83 - 0.72 (m, 1H), 0.52 (dddd, J = 7.8, 6.6, 3.9, 1.5 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 414 (M+H)+ 。 實例112C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例112B (504.6 mg，1.220 mmol)溶於乙醇(5 mL)中且使反應冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(75.0 mg，1.982 mmol)且將反應在0℃下攪拌1小時且升溫至環境溫度，再保持1小時。溶劑真空移除且殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)萃取，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(280 mg，55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 1H), 5.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.45 (td, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 3.5, 2.1 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 2.31 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.97 (tt, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.88 (ttd, J = 12.7, 8.9, 5.6 Hz, 2H), 0.73 (dtd, J = 9.4, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 0.61 - 0.49 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 416 (M+H)+ 。 實例112D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例112C (275.0 mg，0.662 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(312.1 mg，1.156 mmol)溶於二甲基甲醯胺(2.6 mL)中。使反應冷卻至0℃且逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.80 mL，0.80 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(35 mL)，用甲基第三丁基醚(3×35 mL)萃取且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(350.8 mg，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.33 - 8.25 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.0, 4.5, 1.9 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 4.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.11 (dtd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 2.52 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 1.99 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.15 (td, J = 7.1, 0.7 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.59 (dd, J = 5.2, 2.6 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 605 (M+H)+ 。 實例112E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例112D (350 mg，0.579 mmol)溶於乙酸乙酯(2.5 mL)及二氯甲烷(2.5 mL)中且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(183.2 mg，1.173 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(7.2 mg，6.23 µmol)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌。1小時後，反應混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且與15 mL 10% Na2 CO3 水溶液(50 mL)溶液一起攪拌30分鐘。分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中5%至10%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(220.4 mg，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 1.99 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 10H), 0.90 (dq, J = 8.3, 2.1 Hz, 2H), 0.68 - 0.55 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 521 (M+H)+ 。 實例112F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(S )-(-)-四氫-2-糠酸(44.3 mg，0.382 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M，250 μL，0.50 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，此時將其濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例112E (81.3 mg，0.156 mmol)及三乙胺(100 μL，0.717 mmol)及二氯甲烷(3 mL)之溶液。將反應在環境溫度下攪拌17小時。此後，混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(79.8 mg，83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.09 (qd, J = 7.0, 1.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 5H), 3.66 (dd, J = 19.4, 12.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.56 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.91 (tdd, J = 8.2, 5.3, 3.6 Hz, 2H), 0.71 - 0.52 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 619 (M+H)+ 。 實例112G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例112F (73.1 mg，0.118 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)淬滅，濃縮且藉由矽膠層析法，用乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(61.5 mg，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 6H), 3.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.97 - 0.77 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 1H), 0.60 - 0.48 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 591 (M+H)+ 。 實例113 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯啶-2-甲酸 實例113A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 及 實例113B (2R ,3S ,4S ,5R )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 標題化合物根據實例88A-實例88C中所述之程序，用核心16代替實例88A中之核心5來製備。分離兩種非對映異構體。第一溶離物為實例113A。LC/MS (APCI+)m/z 445.40 (M+H)+ 。第二溶離物為實例113B。LC/MS (APCI+)m/z 445.45 (M+H)+ 。 實例113C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例88D-實例88G中所述之程序，用實例113A代替實例88C及2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.77 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 6.99 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.33 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.86 (dtd,J = 74.6, 13.8, 12.8, 7.3 Hz, 4H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 619.2 (M+H)+ 。 實例114 (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例88D-實例88G中所述之程序，用實例113B代替實例88C及2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯代替3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 2.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 67.9 Hz, 4H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 619.2 (M+H)+ 。 實例115 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例144中所述之程序，用核心14代替核心10及3-(溴甲基)-5-三氟甲基-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.93 (q, J = 5.5, 4.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.02 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 585 (M+H)+ 。 實例116 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例116A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例96C (458.5 mg，1.098 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉(實例106B，300.1 mg，1.190 mmol)溶於二甲基甲醯胺(2.5 mL)中。使反應冷卻至0℃且逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，1.20 mL，1.20 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(35 mL)，用甲基第三丁基醚(3×35 mL)萃取且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(291.2 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 3H), 5.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.11 (qd, J = 7.1, 3.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 2.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.15 (td, J = 7.0, 0.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 10.3 Hz, 12H), 0.90 (ddd, J = 10.8, 8.5, 2.1 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.60 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 589 (M+H)+ 。 實例116B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例116A (298 mg，0.506 mmol)溶於乙酸乙酯(2.4 mL)及二氯甲烷(2.4 mL)中且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(155.6 mg，0.997 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(5.9 mg，5.11 µmol)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌。1小時後，反應混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且與15 mL 10% Na2 CO3 水溶液(50 mL)溶液一起攪拌30分鐘。分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中5%至10%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物(186.6 mg，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (dt, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 5H), 3.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.23 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 9H), 1.00 (d, J = 1.0 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 506 (M+H)+ 。 實例116C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(S )-(-)-四氫-2-糠酸(27.6 mg，0.238 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M，180 μL，0.36 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例116B (61.7 mg，0.122 mmol)及三乙胺(100 μL，0.717 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應在環境溫度下攪拌18小時。混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(57.0 mg，77%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 5H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.26 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.56 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 6H), 1.05 (s, 9H), 0.91 (tdd, J = 8.2, 5.3, 3.6 Hz, 2H), 0.71 - 0.52 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 603 (M+H)+ 。 實例116D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 使實例116C (54.0 mg，0.090 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。將反應藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(47.6 mg，77%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.1, 1.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 14.2, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (q, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.26 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 575 (M+H)+ 。 實例117 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例117A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向冷卻(冰浴)的(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例124E，435 mg，0.778 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加三乙胺(0.636 mL，4.56 mmol)，接著逐滴添加(S )-四氫呋喃-2-羰基氯(220 mg，1.633 mmol)於3 mL二氯甲烷中之溶液。在室溫下攪拌5分鐘後，反應用10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得粗物質使用24 g矽膠濾筒，利用0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物(0.490 g，0.745 mmol，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.28 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.10 (qq, J = 6.5, 3.7 Hz, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 4H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.16 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.94 - 0.74 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 659 (M+H)+ 。 實例117B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(3-(丙-1-烯-2-基)苯基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例117A，150 mg，0.228 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(65.2 mg，0.388 mmol)及氟化銫(120 mg，0.787 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣5分鐘，接著添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(11.36 mg，0.014 mmol)。將反應混合物用氮氣淨化且加熱至100℃，保持2小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加二氯甲烷(10 mL)。所得混合物經矽膠墊過濾，用庚烷中35%乙酸乙酯溶液(10 mL)洗滌且濃縮。殘餘物經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中0至30%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(125 mg，89%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 619.58 (M+H)+ 。 實例117C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將含實例117B (120 mg，0.194 mmol)之乙醇(1.2 mL)添加至20 mL壓力瓶中的5% Pt/C (75 mg，0.158 mmol)中。將混合物在50 psi氫氣下在環境溫度下攪拌75分鐘。LC/MS指示反應完成。混合物用乙醇稀釋且經聚丙烯膜過濾且再次經矽藻土管柱過濾。濾液濃縮。殘餘物(100 mg，84%)未經進一步純化即用於下一步。LC/MS (APCI+)m/z 621.9 (M+H)+ 。 實例117D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸 將實例117C (100 mg，0.161 mmol)於甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中之混合物在50℃下攪拌隔夜，藉由添加2M HCl水溶液調節pH至1~2且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到80 mg標題化合物(84%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 4.25 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.70 (d, J = 77.7 Hz, 4H), 1.25 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例118 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例117A (54.0 mg，0.082 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)將反應淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(51.7 mg，85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (q, J = 8.8, 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 1H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.00 (d, J = 0.9 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 629及631 (M+H)+ 。 實例119 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例144中所述之程序，用核心8代替核心10及3-(溴甲基)-5-三氟甲基-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 3.97 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.80 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 5 85 (M+H)+ 。 實例120 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例120A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例117A (172.3 mg，0.262 mmol)、環丙基酸(38.2 mg，0.445 mmol)及氟化銫(137.5 mg，0.905 mmol)溶於二噁烷(2 mL)中。將反應脫氣5分鐘且添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(13.0 mg，0.016 mmol)。將反應混合物用氮氣淨化且加熱至100℃。反應混合物過濾且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到標題化合物(51.7 mg，85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 5H), 3.71 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.62 (s, 1H), 1.15 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.88 - 0.76 (m, 2H), 0.59 - 0.44 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 619 (M+H)+ 。 實例120B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例120A (114.4 mg，0.185 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，1.0 mL，1.0 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(1 mL)將反應淬滅，濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(90.3 mg，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 5H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 1.90 - 1.54 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.82 (ddd, J = 8.4, 4.2, 2.8 Hz, 2H), 0.54 (ddt, J = 6.2, 5.1, 1.4 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 5 91 (M+H)+ 。 實例121 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例121A (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在室溫下向含核心18 (1.5 g，3.98 mmol)之甲苯(10 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)逐滴添加氯甲酸烯丙酯(1.059 mL，9.96 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯(20 mL)且將有機層用鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.2 g，2.61 mmol，65.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.32 7.29 (m, 1H), 7.26 (q, J = 7.6, 7.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.43 4.33 (m, 2H), 3.11 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.10 (s, 9H)；LC/MS (APCI+)m/z 461.5 (M+H)+ 。 實例121B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在N2 氛圍下向含重鉻酸鉀(4.22 g，14.33 mmol)之6M HCl水溶液(60 mL)逐份添加鋅(4.68 g，71.7 mmol)。鋅完全溶解後得到澄清淡藍色溶液，在N2 下將所形成之氯化鉻(II)轉移至實例121A (1.1 g，2.388 mmol)於乙醇(60 mL)中之回流溶液。使反應混合物回流16小時。混合物冷卻且濃縮至其體積一半且用二氯甲烷(60 mL×3)萃取。將有機相用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。向含殘餘物之乙醇(5 mL)添加所製備之含乙醯氯(1.5 mL)之乙醇(5 mL)。將混合物在60℃下加熱1小時且移除溶劑。使殘餘物溶於二氯甲烷(30 mL)中，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由層析法，用庚烷中甲醇/乙酸乙酯(1:9)以0-40%梯度溶離來純化，得到635 mg標題化合物(61.9%產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.40 (dt,J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.61 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 2.59 (dd,J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 430 (M+H)+ 。 實例121C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 及 實例121D (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向在冰浴中冷卻之含實例121B (630 mg，1.467 mmol)之乙醇(10 mL)逐份添加硼氫化鈉(83 mg，2.200 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。LC/MS展示兩個產物峰；比率為約4/1。移除溶劑且添加二氯甲烷。有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)溶離來純化。第一溶離物為標題化合物實例121C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(422 mg，66.7%產率)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 432 (M+H)+ 。第二溶離物為實例121D (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(105 mg，16.59%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.64 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 7.13 (m, 1H), 5.54 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.30 5.14 (m, 1H), 4.95 4.80 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 (tdd, J = 9.4, 6.6, 4.7 Hz, 1H), 4.39 4.31 (m, 1H), 4.23 4.03 (m, 3H), 3.99 (dt, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 17.0, 11.2, 3.3 Hz, 1H), 1.28 1.25 (m, 9H), 1.25 1.17 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)；)；MS (ESI+)m/z 432 (M+H)+ 。 實例121E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向在冰浴中冷卻的含實例121C (410 mg，0.950 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(308 mg，1.140 mmol)之二甲基甲醯胺(4 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(139 mg，1.235 mmol，1.3 mL，1.0M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且使其升溫至室溫。添加飽和NH4 Cl。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(495 mg，84%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 621.3 (M+H)+ 。 實例121F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向實例121E (495 mg，0.797 mmol)於乙腈/水(6.6 mL，10:1)中之溶液添加二乙胺(0.165 mL，1.595 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (20.27 mg，0.018 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜；LC/MS展示轉變結束。添加二氯甲烷(30 mL)及水(20 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(10:1)以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物(320 mg，74.8%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 537.57 (M+H)+ 。 實例121G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向含(S )-四氫呋喃-2-甲酸(34.6 mg，0.298 mmol)及一滴二甲基甲醯胺之二氯甲烷(4 mL)添加乙醯氯(56.8 mg，0.447 mmol，2.2 mL，2 M二氯甲烷溶液)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在壓力下移除溶劑且添加新鮮二氯甲烷且反應混合物再次濃縮。使殘餘物溶於二氯甲烷(1 mL)中且在冰浴中逐滴添加至實例121F (80 mg，0.149 mmol)及三乙胺(0.083 mL，0.596 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且升溫至室溫。添加二氯甲烷及飽和NH4 Cl水溶液且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中且在50℃下攪拌6小時。pH藉由添加2M HCl水溶液調至1~2 。將反應混合物濃縮，溶解於二氯甲烷中且經注射器式過濾器過濾。濾液經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到標題化合物(65 mg，0.107 mmol，71.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.18 (d, J = 0.7 Hz, 9H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 607.1 (M+H)+ 。 實例122 (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例121C至121G所述之程序，用實例121D代替實例121C來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.27 - 0.99 (m, 4H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 607.2 (M+H)+ 。 實例123 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例179中所述之程序，用核心8代替核心24來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.52 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 600 (M+H)+ 。 實例124 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例124A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在環境溫度下向含核心17 (1.974 g，4.94 mmol)之甲苯(24 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(24 mL)逐滴添加氯甲酸烯丙酯(0.788 mL，7.42 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。添加甲基第三丁基醚(100 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用80 g矽膠濾筒，利用經40分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(2.263 g，4.68 mmol，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.78 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (ddt, J = 7.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J = 16.4, 11.2, 5.2 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 1.7, 1.1 Hz, 1H), 5.05 (dq, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.26 (qd, J = 7.1, 0.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 483 (M+H)+ 。 實例124B (2S ,3R ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在N2 氛圍下向含重鉻酸鉀(8.25 g，28.1 mmol)之6 N HCl水溶液(80 mL)添加鋅(10.70 g，164 mmol)。在鋅幾乎完全溶解後，得到澄清亮藍色溶液，在N2 下使用加料漏斗經1小時將所形成之氯化鉻(II)轉移至回流的實例124A (2.26 g，4.68 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液。使反應混合物在90℃下回流隔夜，冷卻且用600 mL二氯甲烷稀釋。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質接著溶解於無水乙醇中且用HCl於乙醇中之溶液(藉由添加2.5 mL乙醯氯至冰浴冷卻之6 mL乙醇溶液而製備)處理且將混合物在65℃下加熱一小時。移除乙醇且粗物質用300 mL甲基第三丁基醚稀釋，用各50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。溶劑真空移除，得到(2S ,3R ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(2.04 g，3.61 mmol，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 6.9, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.11 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 4.3, 1.1 Hz, 1H), 1.23 (dd, J = 7.4, 6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 452 (M+H)+ 。 實例124C (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例124B (2.04 g，4.51 mmol)溶於乙醇(20 mL)中且在冰浴中冷卻。添加四氫硼酸鈉(0.205 g，5.41 mmol)，初始少部分添加，但接著一次性全部添加。將混合物在浴中攪拌30分鐘。混合物真空濃縮。添加甲基第三丁基醚(300 mL)及飽和碳酸氫鈉 (50 mL)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物負載至80 g矽膠管柱且用5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.062 g，2.337 mmol，51.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.75 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (ddt, J = 17.7, 10.2, 5.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.25 (td, J = 7.2, 0.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 0.7 Hz, 9H)；MS (APCI+)m/z 455 (M+H)+ Br雙重峰。 實例124D (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例124C (788 mg，1.734 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(940 mg，3.48 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(6 mL)中。在冰浴中冷卻後，經15分鐘逐滴添加1 M 2-甲基丙-2-醇鉀(2.5 mL，2.500 mmol)之四氫呋喃溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(0.5 mL)酸化且升溫至室溫。反應混合物用100 mL甲基第三丁基醚稀釋且用水(25 mL)洗滌。有機物分離且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用40 g矽膠管柱來純化且用經40分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(0.593 g，0.922 mmol，53.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 18.4, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 3.9, 2.1 Hz, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 4.11 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 643 (M+H)+ 。 實例124E (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例124D (160 mg，0.249 mmol)溶於乙酸乙酯(2.5 mL)及二氯甲烷(2.5 mL)中，用氮氣流脫氣且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(78 mg，0.497 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(2.87 mg，2.486 µmol)處理。將反應在環境溫度下攪拌10分鐘。反應混合物用15 mL 2M Na2 CO3 水溶液淬滅且用50 mL甲基第三丁基醚稀釋。分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用24 g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(103 mg，0.184 mmol，74.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 13.6, 0.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.93 (dt, J = 13.6, 0.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.40 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；(APCI+)m/z 5 59 (M+H)+ 。 實例124F (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 向實例124E (75 mg，0.134 mmol)於甲苯(1 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(1.000 mL)中之溶液逐滴添加2M氯甲酸異丙酯(0.141 mL，0.282 mmol)於甲苯中之溶液。在室溫下攪拌20分鐘後，LC/MS展示所需產物，無起始物質剩餘。有機物濃縮且使用12 g矽膠濾筒，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(59 mg，0.091 mmol，68.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.11 (qd, J = 7.1, 4.9 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 13.6, 0.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 645 (M+H)+ 。 實例124G (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例124F (58 mg，0.090 mmol)及氫氧化鋰(20.4 mg，0.852 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)、四氫呋喃(0.500 mL)及水(0.500 mL)中。將反應混合物在45℃下溫熱隔夜。在氮氣流下移除溶劑且用0.422 mL 2N HCl水溶液酸化。粗物質使用12 g矽膠濾筒，利用乙醇/乙酸乙酯/庚烷溶劑系統進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(3-溴苯基)-3-(第三丁基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸(32 mg，0.052 mmol，57.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 617 (M+H)+ 。 實例125 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例179中所述之程序，用核心8代替核心24來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.81 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 600 (M+H)+ 。 實例126 (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例126A (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例144B (633 mg，1.399 mmol)溶於乙醇(10 mL)中。在冰-丙酮浴中反應冷卻至約-10℃後添加硼氫化鈉(52.9 mg，1.399 mmol)。移除冰浴且使反應升溫至室溫，此耗費約20分鐘，此時LC/MS展示起始物質完全消耗。將反應混合物濃縮且在乙酸乙酯(50 mL)及飽和碳酸氫鈉(50 mL)中攪拌30分鐘。有機物濃縮且藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中0至5%乙酸乙酯溶離來純化，得到所需產物(101.5 mg，16%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.10 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 3H), 4.28 - 4.08 (m, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 454 (M+H)+ 。 實例126B (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例126A (92.2 mg，0.203 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(123.8 mg，0.458 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中。使反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.30 mL，0.30 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(35 mL)，用甲基第三丁基醚(3×35 mL)萃取且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(57.1 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.07 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 3H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 643及645 (M+H)+ 。 實例126C (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例126B (54.0 mg，0.084 mmol)溶於乙酸乙酯(1 mL)及二氯甲烷(1 mL)中且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(26.2 mg，0.168 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(1.0 mg，0.865 µmol)處理。將反應在環境溫度下攪拌。1小時後，反應混合物用甲基第三丁基醚(25 mL)稀釋且與15 mL 10% Na2 CO3 水溶液(50 mL)溶液一起攪拌30分鐘。分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中5%至10%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(47.0 mg，100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.54 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 4.14 (qq, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 5 59及561 (M+H)+ 。 實例126D (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(S )-(-)-四氫-2-糠酸(40.2 mg，0.345 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M二氯甲烷溶液，200 μL，0.40 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，此時其濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例126C (47.0 mg，0.084 mmol)及三乙胺(100 μL，0.717 mmol)及二氯甲烷(3 mL)之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。此後，混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(43.0 mg，78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.47 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 657及659 (M+H)+ 。 實例126E (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例126D (40.0 mg，0.061 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)將反應淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(29.6 mg，55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.69 (dq, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.76 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.76 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 5H), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 629及631 (M+H)+ 。 實例127 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[1-(丙烷-2-基)-1H -吡唑-5-基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例144中所述之程序，用核心19代替核心10及3-(溴甲基)-5-三氟甲基-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.65 - 5.47 (m, 1H), 4.70 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (s, 0H), 1.01 (s, 9H), 0.91 - 0.78 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 5 83 (M+H)+ 。 實例128 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例128A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使四氫哌喃-2-甲酸(53.7 mg，0.413 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M二氯甲烷溶液，250 μL，0.50 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應在室溫下攪拌3小時，此時其濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例112E (90.4 mg，0.174 mmol)及三乙胺(100 μL，0.717 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應在環境溫度下攪拌17小時。此後，混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。標題化合物為第二溶離非對映異構體且呈TFA鹽形式分離(43.7 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.08 (qd, J = 7.1, 3.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 5H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.26 (m, 6H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.99 - 0.84 (m, 2H), 0.80 - 0.67 (m, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 633 (M+H)+ 。 實例128B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例128A (40.7 mg，0.055 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。反應混合物藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)來淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(27.3 mg，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 5H), 3.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.25 (m, 6H), 1.04 (s, 9H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.78 - 0.65 (m, 1H), 0.49 (dtd, J = 9.1, 5.3, 3.0 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 605 (M+H)+ 。 實例129 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例129A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在室溫下向核心9 (946 mg，2.83 mmol)於甲苯(3 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(3mL)中之混合物逐滴添加氯甲酸烯丙酯(360 µL，3.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物傾倒至水(50 mL)且用二氯甲烷(50 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌且真空濃縮。藉由矽膠層析法，用庚烷中乙酸乙酯溶離來純化，得到1.22 g標題化合物(產率定量)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.79 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 3H), 5.69 (ddt, J = 17.4, 10.5, 5.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.42 (dtd, J = 5.2, 1.7, 0.7 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.29 (td, J = 7.1, 0.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 0.8 Hz, 9H)；MS (ESI+ )m/z 419.0 (M+H)+ 。 實例129B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-4-側氧基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使重鉻酸吡錠(2.74 g，7.29 mmol)溶於6N HCl水溶液(64.0 mL)中且在冰浴中冷卻。分部分添加鋅粉(5.24 g，80 mmol)，接著燒瓶自冰浴移除且將反應混合物在室溫下攪拌75分鐘(直至鋅已溶解且停止鼓泡)。經約20分鐘將藍色溶液經由套管轉移至回流的實例129A (1.22 g，2.92 mmol)於乙醇(32 mL)中之溶液。使反應混合物回流隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。使所得物質溶解於5.5 mL乙醇中且用(在0℃下製備) 1.85 mL乙醯氯於9 mL乙醇中之溶液處理。使反應混合物回流1小時。此後，混合物真空濃縮且殘餘物藉由矽膠層析法，用0至40%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化，得到0.693 g標題化合物(61%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 5.70 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 388.0 (M+H)+ 。 實例129C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例129B (0.693 g，1.789 mmol)於乙醇(8.9 mL)中之溶液冷卻至-10℃且接著用一部分硼氫化鈉(0.081 g，2.146 mmol)處理。將反應在-10℃至-5℃下攪拌90分鐘且其用0.6 mL丙酮小心淬滅。混合物真空濃縮且使所得物質溶解於10 mL乙酸乙酯中且與10 mL飽和NaHCO3 水溶液一起劇烈攪拌30分鐘。將混合物轉移至分液漏斗，分離各相且水層用乙酸乙酯(各10 mL)再萃取兩次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮且粗產物藉由矽膠層析法，用5至40%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化，得到0.280 g標題化合物(40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.85 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 390.1 (M+H)+ 。 實例129D 2-甲氧基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯 向300 mL不鏽鋼反應器中3-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(50 g，195 mmol)及Pd-dppf (Heraeus) (1.32 g，1.804 mmol)添加甲醇(250 mL)及三乙胺(54.4 mL，391 mmol)。將反應器用氮氣脫氣若干次，添加一氧化碳且將反應加熱至100 ± 5℃，保持約16.38小時。壓力在60 psi ± 4 psi下2.7小時且在21 ± 7 psi下歷時剩餘反應時間，約14小時。添加額外Pd-dppf (Heraeus) (0.82 g，1.121 mmol)催化劑。反應器用氮氣重複脫氣若干次，添加一氧化碳且將反應加熱至100 ± 5℃，保持10小時。粗產物濃縮以移除甲醇。添加乙酸乙酯(400 mL)，接著添加150 mL飽和NH4 Cl水溶液且分離有機層。水層用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且通過矽膠塞以移除深色Pt/C。濾液濃縮，得到40.62 g所需粗產物，其直接用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 8.40 (br s, 1 H) 8.81 (br s, 1 H)；MS (ESI+ )m/z 236.1 (M+H)+ 。 實例129E (2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇 使2-甲氧基-5-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(59.54 g，253 mmol)溶於四氫呋喃(506 mL)中。冷卻至＜5℃後，經40分鐘添加氫化鋰鋁(177 mL，177 mmol)於四氫呋喃中之溶液，維持內部溫度＜10℃。1小時後，反應藉由添加50 mL丙酮來淬滅，接著用甲基第三丁基醚(300 mL)稀釋且與300 mL飽和羅氏鹽水溶液(酒石酸鉀鈉四水合物)一起攪拌，直至存在兩個透明層。將反應混合物用乙酸乙酯萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟管柱(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(40.28 g，194 mmol，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 3.96 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 5.45 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 7.89 - 8.01 (m, 1 H) 8.47 (s, 1 H)；MS (ESI+ )m/z 208.0 (M+H)+ 。 實例129F 3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶 使實例129E (21.6 g，104 mmol)及三苯基膦(54.7 g，209 mmol)溶於二氯甲烷(521 mL)中且反應混合物冷卻至0℃。分若干部分添加N -溴代丁二醯亞胺(37.1 g，209 mmol)且注意到放熱/鼓泡(溫度不超過25℃)。在冰浴中攪拌5分鐘後，反應升溫至室溫，保持30分鐘。使反應混合物再在冰浴中冷卻，接著添加300 mL水，攪拌5分鐘且分離有機層。將有機層用水(2×30 mL)洗滌，濃縮至約50 mL且經鋪有二氧化矽墊(1.5吋)之濾燒結漏斗過濾，用庚烷溶離。濾液濃縮，得到黏性混合物，用50:50甲基第三丁基醚:庚烷稀釋且過濾。將濾液濃縮且用330 g矽膠濾筒，使用庚烷中5%乙酸乙酯之梯度來純化，得到所需產物(22.12 g，79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm = 4.04 - 4.10 (m, 3 H) 4.46 - 4.50 (m, 2 H) 7.83 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.10 Hz, 1 H)。 實例129G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 將與甲苯共沸乾燥之實例129C (0.280 g，0.719 mmol)溶於二甲基甲醯胺(7.2 mL)中且溶液冷卻至0℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀溶液(1M四氫呋喃溶液) (0.79 mL，0.79 mmol)，接著逐滴添加實例129F (0.233 g，0.863 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，將混合物傾倒至30 mL飽和NH4 Cl水溶液且用甲基第三丁基醚(3×30 mL)萃取三次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮且粗產物藉由矽膠層析法，用0至30%甲基第三丁基醚-庚烷溶離來純化，得到0.224 g標題化合物(54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.28 (m, 1H), 7.85 (tt, J = 4.6, 3.0 Hz, 0H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 5.69 (ddt, J = 16.3, 10.5, 5.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 2H), 4.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.40 (dq, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (dt, J = 13.7, 1.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 578.9 (M+H)+ 。 實例129H (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例129G (0.224 g，0.387 mmol)溶於乙酸乙酯(2 mL)及二氯甲烷(2 mL)中且將溶液用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.121 g，0.774 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(4.5 mg，3.87 µmol)處理。將反應在室溫下攪拌隔夜。此後，反應混合物用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋且與20 mL 10% Na2 CO3 水溶液一起攪拌15分鐘。接著分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。進行矽膠層析法，用0至30%甲基第三丁基醚-庚烷溶離，得到0.176 g標題化合物(92%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.34 - 4.10 (m, 5H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+ )m/z 495.6 (M+H)+ 。 實例129I (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例98A之程序，用實例129H代替(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例96E)來製備。粗產物未經進一步純化即用於下一反應。MS (APCI+ )m/z 593.5 (M+H)+ 。 實例129J (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例98B之程序，用實例129F代替實例98A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 565.2 (M+H)+ 。 實例130 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例130A 5-環丁基-2-甲氧基菸鹼酸甲酯 使5-溴-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(CombiBlocks，2.516 g，10.23 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.383 g，0.523 mmol)懸浮於四氫呋喃(100 mL)中且將有機懸浮液用N2 淨化。逐滴添加市售溴化環丁基鋅(II)溶液(Aldrich，0.5 M四氫呋喃，24 mL，12.00 mmol)且將反應在室溫下攪拌16小時。此後，反應混合物藉由添加100 mL飽和氯化銨水溶液淬滅且產物萃取於300 mL二氯甲烷中。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。進行矽膠層析法，用5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物(1.110 g，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 222 (M+H)+ 。 實例130B (5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 使實例130A (1.110 g，5.02 mmol)溶於四氫呋喃(24 mL)中且溶液在冰浴中冷卻。經3分鐘經由注射器逐滴添加氫化鋰鋁溶液(2M四氫呋喃溶液，2.51 mL，5.02 mmol)。反應混合物用200 mL甲基第三丁基醚稀釋且用10 mL飽和羅氏鹽水溶液(酒石酸鉀鈉四水合物)淬滅。將混合物在室溫下再攪拌30分鐘，接著分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥且過濾。移除溶劑，得到0.943 g標題化合物(97%產率)。該化合物與甲苯共沸乾燥且直接用於下一反應。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.51 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.36 (dtd, J = 10.3, 8.0, 2.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 194 (M+H)+ 。 實例130C 3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶 使實例130B (0.943 g，4.88 mmol)及三苯基膦(2.56 g，9.76 mmol)溶於二氯甲烷(24.4 mL)中且在冰浴中冷卻。使用固體加料漏斗緩緩添加N-溴代丁二醯亞胺(1.737 g，9.76 mmol)，保持內部溫度低於10℃。添加結束後，移除冰浴且將反應在室溫下攪拌15分鐘。添加水(10 mL)且將混合物攪拌5分鐘，接著分離各層。有機層用水洗滌兩次且接著經鋪有二氧化矽墊(1 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液體積減少。物質藉由過濾來收集且用3×30 mL 50:50甲基第三丁基醚:庚烷洗滌。將濾液濃縮且殘餘物藉由矽膠層析法，用5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(1.07 g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 256 (M+H)+ 。 實例130D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使核心13 (18.1 g，49.9 mmol)溶於甲苯(125 mL)中且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(125 mL)。冷卻至約10℃後，將混合物用氯甲酸烯丙酯(5.59 mL，52.4 mmol)處理且燒瓶自浴中移除。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。分離各相且水層用額外甲基第三丁基醚萃取。合併之有機物用水洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。由此獲得之標題化合物(22 g，99%產率)未經進一步純化直接用於下一反應。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.86 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (ddd,J = 8.3, 6.5, 2.1 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 2H), 5.53 (dd,J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.55 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.41 (dt,J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.24 (hept,J = 6.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 6H), 1.19 (dd,J = 6.6, 0.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 447.0 (M+H)+ 。 實例130E (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 標題化合物根據實例17B之程序，用實例130D代替實例17A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.70 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.63 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.33 - 1.14 (m, 9H), 1.10 - 0.97 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 415.8 (M+H)+ 。 實例130F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 標題化合物根據實例129C之程序，用實例130E代替實例129B來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.90 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 5.72 - 5.52 (m, 1H), 5.22 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.29 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 9H), 1.04 (s, 1H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+ )m/z 418.3 (M+H)+ 。 實例130G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 標題化合物根據實例100E之程序，用實例130C代替實例100D及用實例130F代替實例100C來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.88 (m, 2H), 4.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 - 3.13 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.78 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 593.3 (M+H)+ 。 實例130H (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例129H之程序，用實例130G代替實例129G來製備。粗產物未經進一步純化直接用於下一反應。MS (ESI+ )m/z 509.4 (M+H)+ 。 實例130I (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙基苯基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例98A之程序，用實例130H代替(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例96E)來製備。粗產物未經進一步純化直接用於下一反應。MS (APCI+ )m/z 607.7 (M+H)+ 。 實例130J (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例98B之程序，用實例130I代替實例98A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 18.1, 7.4 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 5H), 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 579.2 (M+H)+ 。 實例131 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例131A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-1-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使四氫哌喃-2-甲酸(57.8 mg，0.444 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M二氯甲烷溶液，300 μL，0.60 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應在室溫下攪拌3小時，此時其濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例116B (107.9 mg，0.214 mmol)及三乙胺(100 μL，0.717 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。此後，混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC，在Waters Nova-Pakâ HR C18 6 µm 60Å Prep-Pakâ濾筒管柱(40 mm×100 mm)上且用經12分鐘10 mM乙酸銨水溶液中10%至100%乙腈之梯度溶離來純化，流速為70毫升/分鐘。標題化合物為第一溶離非對映異構體(58.8 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.66 (dq, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 14.0, 1.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.82 (s, 1H), 3.24 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.66 - 1.33 (m, 5H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 6H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 617 (M+H)+ 。 實例131B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 使實例131A (55.8 mg，0.090 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)將反應淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(21.1 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 14.2, 1.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 6H), 3.84 (s, 1H), 3.24 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.68 - 1.33 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 589 (M+H)+ 。 實例132 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例132A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使四氫哌喃-2-甲酸(57.8 mg，0.444 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M二氯甲烷溶液，300 μL，0.60 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應在室溫下攪拌3小時，此時其濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例116B (107.9 mg，0.214 mmol)及三乙胺(100 μL，0.717 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應在環境溫度下攪拌17小時。此後，混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC，在Waters Nova-Pakâ HR C18 6 µm 60Å Prep-Pakâ濾筒管柱(40 mm×100 mm)上，用經12分鐘10 mM乙酸銨水溶液中10%至100%乙腈之梯度溶離來純化，流速為70毫升/分鐘。標題化合物為第二溶離非對映異構體(58.2 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.13 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.25 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.23 (m, 7H), 1.17 - 1.08 (m, 6H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 617 (M+H)+ 。 實例132B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 使實例132A (55.2 mg，0.089 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)將反應淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(33.1 mg，53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 14.1, 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.24 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 589 (M+H)+ 。 實例133 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例133A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在環境溫度下向核心12 (5.0 g，14.23 mmol)於甲苯(30 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)中之混合物逐滴添加氯甲酸烯丙酯(3.78 mL，35.6 mmol)且將混合物攪拌1小時。添加乙酸乙酯(30 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在80 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(5.4 g，87%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 436.41 (M+H)+ 。 實例133B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-羥基吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 藉由重鉻酸吡錠(10.80 g，28.7 mmol)溶於鹽酸水溶液(6 M，207 mL)且在冰浴中冷卻時經20分鐘分部分添加Zn (20.27 g，310 mmol)來製備CrCl2 溶液，維持內部溫度低於35℃。在自冰浴移除後將所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，留下亮藍色溶液。在另一燒瓶中，使實例133A (5 g，11.48 mmol)溶於乙醇(103 mL)中且所得溶液加熱至75℃。經20分鐘將CrCl2 溶液經由加料漏斗添加至起始物質溶液且添加結束後溫度增加至85℃。在相同溫度下繼續加熱16小時，此時中間肟已完全消耗。此時產生標題化合物與(2S ,3R ,5S )-1-((烯丙基氧基)羰基)-3-(第三丁基)-5-(2-羥基吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸之混合物。使反應混合物冷卻至環境溫度且傾倒至分液漏斗。產物混合物萃取至3×100 mL二氯甲烷且合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質(4.5 g)，其根據以下程序再酯化：使粗物質(4.5 g)溶於HCl-乙醇溶液中，此溶液藉由在冰水浴中冷卻時添加乙醯氯(4.08 mL，57.4 mmol)至乙醇(45.9 mL)來製備。將所得黃色溶液加熱至45℃，保持3小時，此時再酯化結束。燒瓶冷卻至環境溫度，真空濃縮且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(3.5 g)，其未經另外純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.23 (br s, 1H), 7.52 (dd,J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 2H), 6.14 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.86 (ddt,J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 4.77 - 4.51 (m, 4H), 4.06 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 391.2 (M+H)+ 。 實例133C (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例133B (3.4 g，8.71 mmol)溶於35 mL氯仿中。添加碳酸銀(4.80 g，17.42 mmol)，接著添加2-碘丙烷(2.61 mL，26.1 mmol)且將反應混合物加熱至60℃，保持3.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋，經矽藻土過濾且濃縮，得到3.8 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.04 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 3H), 4.64 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 4.49 (dt,J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.18 (qd,J = 7.1, 3.0 Hz, 2H), 2.67 (dd,J = 4.3, 0.9 Hz, 1H), 1.29 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.22 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (t,J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 433.3 (M+H)+ 。 實例133D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 及 實例133E (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例133C (3.77 g，8.72 mmol)溶於乙醇(43.6 mL)中且溶液冷卻至約-10℃，接著經2分鐘小部分添加硼氫化鈉(0.429 g，11.33 mmol)。在相同溫度下攪拌45分鐘後，TLC指示完全轉變成所需醇混合物。由於延遲放熱，故緩慢添加丙酮(5 mL)以淬滅過量還原劑且使反應升溫至環境溫度。混合物真空濃縮且用甲基第三丁基醚及飽和碳酸氫鈉(各50 mL)之混合物稀釋。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且分離各層。產物萃取至甲基第三丁基醚(2×25 mL)且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。粗物質經由急驟層析法，在80 g矽膠管柱上溶離，利用經5分鐘0:100至10:90乙酸乙酯:庚烷、等度10:90乙酸乙酯:庚烷來純化，直至完全溶離第一非對映異構體((2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯，實例133E)，其呈化合物之混合物形式分離，且經10分鐘梯度增加至20:80乙酸乙酯:庚烷且維持在20:80乙酸乙酯:庚烷，直至完全溶離第二非對映異構體(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.79 g，實例133D)。關於實例133D (第二溶離物)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.06 - 7.82 (m, 2H), 6.83 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.71 (ddt,J = 18.8, 10.2, 5.1 Hz, 1H), 5.27 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 5.13 - 4.89 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.16 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 2.26 (t,J = 2.7 Hz, 1H), 1.32 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.29 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 435.3 (M+H)。關於實例133E (第一溶離物) MS (ESI+)m/z 435.3 (M+H)+ 。 實例133F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例133D (1.79 g，4.12 mmol)溶於20 mL無水二甲基甲醯胺中且溶液冷卻至＜5℃，接著逐滴添加第三丁醇鉀(1 M四氫呋喃溶液，4.53 mL，4.53 mmol)。添加結束後，逐滴添加3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(1.266 g，4.94 mmol)於1 mL四氫呋喃中之溶液且將反應在相同溫度下攪拌5分鐘。將反應用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅且用甲基第三丁基醚(3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機物真空濃縮且經由急驟層析法，用0:100至30:70乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到1.79 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.03 (ddd,J = 7.4, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 2.47- 1.77 (m, 6H), 1.30 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 610.5 (M+H)+ 。 實例133G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例133F (1.78 g，2.92 mmol)溶於二氯甲烷(14.60 mL)與乙酸乙酯(14.60 mL)之混合物中。添加1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.912 g，5.84 mmol)，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0.034 g，0.029 mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，此時實現完全轉變。混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋，添加10%碳酸鈉(50 mL)且將混合物攪拌10分鐘。分離各層，水層用甲基第三丁基醚(3×25 mL)萃取且合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經另外純化即使用。MS (ESI+)m/z 526.5 (M+H)+ 。 實例133H (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例121G中所述之程序，用(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例133G)代替實例121F來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.77 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.32 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 9H)；MS (ESI+)m/z 596 (M+1)+ 。 實例134 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(噁烷-4-羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例121G中所述之程序，用實例133G代替實例121F及四氫-2H-哌喃-4-甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.26 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (p, J = 8.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.35 2.17 (m, 3H), 2.11 1.79 (m, 6H), 1.57 (s, 4H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 610.2 (M+H)+ 。 實例135 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例135A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-1-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 及 實例135B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向含四氫-2H-哌喃-2-甲酸(CAS# 51673-83-7) (89 mg，0.685 mmol)及一滴二甲基甲醯胺之二氯甲烷(6 mL)添加乙醯氯(130 mg，1.027 mmol，0.5 mL，2M二氯甲烷溶液)。將混合物攪拌30分鐘。在壓力下移除溶劑且添加新鮮二氯甲烷且再次移除。使殘餘物溶於二氯甲烷(1 mL)中且在冰浴中逐滴添加至實例133G (180 mg，0.342 mmol)及三乙胺(0.191 mL，1.370 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。添加二氯甲烷及飽和NH4 Cl水溶液且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到作為第一溶離物之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-1-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例135A，65 mg，29.8%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 638.8 (M+H)+ 。獲得作為第二溶離物之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例135B，50 mg，22.89%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 638.8 (M+H)+ 。 實例135C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 將實例135A (60 mg，0.094 mmol)於甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中之混合物在45℃下攪拌隔夜。LC/MS指示轉變結束。混合物使用2N HCl水溶液調節pH至1~2且藉由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用二氯甲烷中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到41 mg標題化合物(71.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.24 (dd,J = 12.9, 6.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.30 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (dd,J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 13.3 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.31 (p,J = 8.3 Hz, 1H), 2.86 2.81 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.22 (ddt,J = 6.3, 4.9, 3.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (d,J = 43.0 Hz, 4H), 1.31 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 610.2 (M+H)+ 。 實例136 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 將溶於甲醇(1.5 mL)及6N NaOH水溶液(0.5 mL)中之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例135B，45 mg，0.071 mmol)在45℃下攪拌隔夜。混合物藉由2N HCl水溶液調節pH至1~2且混合物藉由層析法，用CH2 Cl2 中甲醇以0-20%梯度溶離來純化，得到標題化合物(33 mg，0.054 mmol，77%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 2.6 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.24 (dq,J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.80 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (q,J = 8.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 5H), 1.74-1.34 (d,J = 62.2 Hz, 6H), 1.32 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 610.2 (M+1)+ 。 實例137 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例137A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例86C (72.2 mg，0.158 mmol)及實例106B (60.0 mg，0.238 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5 mL)中。反應冷卻至0℃,，接著逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.20 mL，0.20 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.1 mL)將反應淬滅且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中0%至5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(43.6 mg，37%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.03 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.13 (qd, J = 7.1, 0.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 1.16 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 627及629 (M+H)+ 。 實例137B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例137A (40.6 mg，0.055 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)將反應淬滅且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(22.2 mg，57%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.10 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 13.8, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.57 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 599及601 (M+H)+ 。 實例138 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例138A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例86C (81.3 mg，0.178 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(70.6 mg，0.276 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1.5 mL)中。反應冷卻至0℃，逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.20 mL，0.20 mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.1 mL)將反應淬滅且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(44.5 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.11 (qd, J = 7.0, 1.0 Hz, 2H), 3.91 (dt, J = 13.0, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.25 (dddd, J = 12.1, 8.6, 4.9, 2.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.79 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 631及633 (M+H)+ 。 實例138B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例138A (41.5 mg，0.056 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且反應加熱至50℃，保持16小時。反應混合物藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)來淬滅且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(28.0 mg，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.05 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 603及605 (M+H)+ 。 實例139 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例139A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例112C (324 mg，0.780 mmol)及實例106B (205.6 mg，1.046 mmol)溶於二甲基甲醯胺(2.5 mL)中。反應冷卻至0℃，接著逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，1.00 mL，1.00 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(35 mL)且用甲基第三丁基醚(3×35 mL)萃取。有機層濃縮且粗物質藉由矽膠層析法(二氯甲烷中0%至5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(378.4 mg，83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 5.75 - 5.61 (m, 2H), 5.07 - 4.92 (m, 2H), 4.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 13.9, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.97 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.95 - 0.77 (m, 2H), 0.64 - 0.48 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 587 (M+H)+ 。 實例139B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例139A (375.4 mg，0.641 mmol)溶於乙酸乙酯(3.2 mL)及二氯甲烷(3.2 mL)中且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(207.7 mg，1.330 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(7.9 mg，6.84 µmol)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌。1小時後，反應混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且與15 mL 10% Na2 CO3 水溶液(50 mL)一起攪拌30分鐘。接著分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，利用二氯甲烷中5%至10%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物(305.4 mg，95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 4.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.8, 1.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 13.8, 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.44 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.66 - 0.51 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 503 (M+H)+ 。 實例139C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(S )-(-)-四氫-2-糠酸(44.3 mg，0.382 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M二氯甲烷溶液，250 μL，0.50 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例139B (140.0 mg，0.279 mmol)及三乙胺(150 μL，1.076 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中5%至10%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(105.4 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 13.9, 1.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 14.0, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.67 (dd, J = 19.3, 12.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.55 (m, 4H), 1.14 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.87 (dtd, J = 27.2, 9.1, 4.6 Hz, 2H), 0.64 (dq, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 0.53 (dq, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 601 (M+H)+ 。 實例139D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例139C (73.1 mg，0.118 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，1.0 mL，1.0 mmol)且將反應混合物加熱至50℃，保持16小時。將反應混合物濃縮且添加2 mL水及3 mL二氯甲烷。水層用1 M HCl水溶液酸化至pH ~2，接著用水稀釋至25 mL。水層用二氯甲烷(2×25 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(97.3 mg，100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 7.00 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 14.0, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.05 (d, J = 0.9 Hz, 9H), 0.96 - 0.77 (m, 2H), 0.68 - 0.58 (m, 1H), 0.52 (dtd, J = 9.5, 5.4, 3.6 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例140 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-環丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例43A-實例43B中所述之程序，用實例117A代替實例40A及溴化環丁基鋅(II)代替實例43A中之溴化環己基鋅來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.73 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.76 (tdd, J = 12.9, 8.0, 5.2 Hz, 3H), 1.60 (s, 1H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 605.2 (M+H)+ 。 實例141 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例141A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使四氫哌喃-2-甲酸(64.1 mg，0.493 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中。添加乙二醯氯(2M二氯甲烷溶液，300 μL，0.60 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(25 μL)。將反應在環境溫度下攪拌3小時，此時其濃縮，再溶於二氯甲烷(1 mL)中且再次濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×1 mL)中且添加至實例129H (116 mg，0.235 mmol)及三乙胺(130 μL，0.933 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應在環境溫度下攪拌17小時。此後，混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。標題化合物為第二溶離非對映異構體且呈TFA鹽形式分離(43.1 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.91 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.09 (qd,J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.42 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77 - 1.22 (m, 6H), 1.14 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 607 (M+H)+ 。 實例141B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例141A (40.7 mg，0.056 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)將反應淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(27.0 mg，69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 5H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.74 - 1.23 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 579 (M+H)+ 。 實例142 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例142A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例79C (40.0 mg，0.097 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(35.0 mg，0.137 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1.1 mL)中。反應冷卻至0℃且逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.12 mL，0.12 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.1 mL)將反應淬滅且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。標題化合物為第二溶離非對映異構體且呈TFA鹽形式分離(30.0 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 587 (M+H)+ 。 實例142B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例142A (27.0 mg，0.039 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，0.5 mL，0.5 mmol)且將反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.5 mL)將反應淬滅且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。標題化合物為第二溶離非對映異構體且呈TFA鹽形式分離(30.0 mg，44%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 559 (M+H)+ 。 實例143 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例92D至實例92E中所述之程序，用實例106B代替實例92D中之3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (td, J = 6.9, 6.1, 4.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.1, 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 1.96 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 12H), 0.95 - 0.77 (m, 5H), 0.58 (dtt, J = 9.3, 7.1, 4.6 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ 。 實例144 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例144A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在環境溫度下向含核心10 (957 mg，2.397 mmol)之甲苯(10 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)逐滴添加氯甲酸烯丙酯(0.3 mL，2.82 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將反應傾倒至水(50 mL)且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌且濃縮且藉由矽膠層析法，使用40 g濾筒且用二氯甲烷中0-＞5%乙酸乙酯溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.16 g，2.400 mmol，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.78 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 4.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.41 (dq, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.06 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 2.06 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.80 (dtd, J = 9.4, 5.2, 3.4 Hz, 1H), 0.59 - 0.48 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 483/485 (M+H)+ Br雙重峰。 實例144B (2S ,3R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在N2 氛圍下向重鉻酸鉀(3.72 g，12.65 mmol)於6 N HCl水溶液(50 mL)中之溶液添加鋅(4.41 g，67.5 mmol)。在鋅幾乎完全溶解後，產生澄清亮藍色溶液，使用加料漏斗(內部溫度78℃)，在N2 下將所形成之氯化鉻(II)轉移至回流之實例144A (1.14 g，2.359 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液。使反應混合物在85℃下回流隔夜且冷卻且用300 mL二氯甲烷稀釋。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質接著溶解於無水乙醇中且用HCl於乙醇中之溶液(藉由添加2.0 mL乙醯氯至冰浴冷卻之6 mL乙醇溶液來製備)處理且在65℃下加熱一小時。移除乙醇且粗物質用300 mL甲基第三丁基醚稀釋，用各50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾後，溶劑真空移除，得到(2S ,3R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.067 g，2.359 mmol，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.81 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (ddt, J = 16.9, 11.0, 5.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 4.6, 0.6 Hz, 1H), 4.46 (dtd, J = 5.2, 1.5, 0.7 Hz, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 4.6, 0.9 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.06 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 452 (M+H)+ 。 實例144C (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例144B (850 mg，1.879 mmol)溶於乙醇(10 mL)中且在冰/丙酮浴中冷卻。經30分鐘小部分添加四氫硼酸鈉(85 mg，2.255 mmol)。將反應混合物真空濃縮(不加熱)且添加10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液及15 mL酸乙酯。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。有機物再用50 mL乙酸乙酯稀釋，分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物負載至24 g矽膠管柱且用5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到0.584 g非對映異構體之混合物。粗物質使用24 g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-30%乙酸乙酯/庚烷之梯度再次進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(0.465 g，1.023 mmol，54.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (ddt, J = 17.7, 10.1, 5.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 3H), 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 454 (M+H)+ 。 實例144D (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例144C (0.465 g，1.023 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)中，用氮氣流鼓泡來脫氣且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.320 g，2.047 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.008 g，6.92 µmol)處理。將反應在室溫下攪拌。10分鐘後，反應完成。向反應混合物添加三乙胺(0.856 mL，6.14 mmol)，接著逐滴添加(S )-四氫呋喃-2-羰基氯(0.164 g，1.219 mmol)於0.2 mL二氯甲烷中之溶液。反應混合物用5 mL飽和NaHCO3 水溶液淬滅且濃縮。 分離各相且粗有機物使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度純化兩次，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.392 g，0.837 mmol，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 0H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.17 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 2.28 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 6.6 Hz, 0H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.77 (dp, J = 14.0, 6.8, 6.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 3H), 0.99 (d, J = 4.8 Hz, 10H), 0.85 (ddt, J = 9.0, 6.3, 3.5 Hz, 1H)；(APCI+)m/z 468 (M+H)+ 。 實例144E (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 實例144D (108 mg，0.231 mmol)與甲苯共沸乾燥三次，溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.277 mL，0.277 mmol)，接著逐滴添加3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(70.9 mg，0.277 mmol)。10分鐘後，反應用2 mL飽和NH4 Cl水溶液淬滅且有機物溶解於二氯甲烷中且使用10 g矽膠濾筒，用經20分鐘5-100%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(108 mg，0.168 mmol，72.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.95 (s, 1H), 0.85 (tt, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H)；MS (APCI+)m/z 643 (M+H)+ 。 實例144F (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例144E (108 mg，0.168 mmol)及氫氧化鋰(33.7 mg，1.407 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)、四氫呋喃(1 mL)及水(1 mL)中。將反應在45℃下溫熱隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用0.705 mL 2N HCl水溶液酸化且使用12 g矽膠濾筒，利用乙醇/乙酸乙酯/庚烷溶劑系統進行層析，得到127 mg不純物。物質再次使用逆相HPLC方法TFA8來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸(68 mg，0.110 mmol，65.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 13.3, 0.8 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 13.3, 0.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 617 (M+H)+ (Br雙重峰)。 實例145 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例86中所述之程序，用核心21代替實例86A中之核心10及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶代替實例86D中之3-(溴甲基)-5-三氟甲基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.72 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.89 (bs, 2H), 0.51 (bs, 2H)；MS (ESI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例146 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例146A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向在冰浴中冷卻時的含實例133D (244 mg，0.562 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(182 mg，0.674 mmol)之二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(82 mg，0.730 mmol，0.73 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至室溫。添加二氯甲烷及飽和NH4 Cl水溶液。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物(260 mg，74.2%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 624.24 (M+H)+ 。 實例146B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向實例146A (250 mg，0.401 mmol)及二乙胺(0.083 mL，0.802 mmol)於乙腈/水(8.8 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (10.19 mg，8.82 µmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜且LC/MS展示完全轉變。添加二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到200 mg標題化合物(92%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。LC/MS (APCI+)m/z 540.32 (M+H)+ 。 實例146C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向含(S )-四氫呋喃-2-甲酸(34.4 mg，0.297 mmol)及一滴二甲基甲醯胺之二氯甲烷(2 mL)添加乙醯氯(56.5 mg，0.445 mmol，0.23 mL，2M二氯甲烷溶液)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。在壓力下移除溶劑且添加新鮮二氯甲烷且再次移除。將含殘餘物之二氯甲烷(1 mL)逐滴添加至冰浴中實例146B (80 mg，0.148 mmol)及三乙胺(0.083 mL，0.593 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且接著在環境溫度下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷及飽和NH4 Cl水溶液且有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。 實例146D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 使實例146C溶於甲醇(1.5 mL)及LiOH水溶液(6M，0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌隔夜。LC/MS指示轉變結束且藉由添加2M HCl水溶液將混合物調節pH至1~2。所得混合物經由矽膠層析法，用二氯甲烷中甲醇，使用0-20%之梯度溶離來純化，得到36 mg標題化合物(39.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.57 - 8.26 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.20 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 64.0 Hz, 4H), 1.28 (dd, J = 6.1, 4.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 4.9 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 610 (M+H)+ 。 實例147 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例146C-146D中所述之程序，用氯甲酸異丙酯代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 2H), 4.67 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z (M+H)+ 。 實例148 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[1-(丙烷-2-基)-1H -吡唑-5-基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例112A-112G中所述之程序，用核心19代替實例112A中之核心12及用3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉(實例106B)代替實例112D中之3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.72 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 14.0, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.69 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.06 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ 。 實例149 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例149A (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使含重鉻酸吡錠(8.72 g，23.17 mmol)之6N HCl水溶液(200 mL)冷卻至0℃且經約20分鐘用鋅粉(16.66 g，255 mmol)分部分處理。添加結束後，混合物達至室溫，且攪拌直至所有鋅溶解且停止鼓泡(約2小時)。接著經約35分鐘將深藍色溶液經由套管轉移至回流的實例112A (4.12 g，9.27 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物在強回流下(加熱塊溫度：98℃)加熱隔夜。此後，停止加熱且將混合物轉移至分液漏斗且用二氯甲烷(各100 mL)萃取三次。合併之有機物接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮且使粗殘餘物溶解於28 mL乙醇中且用製備的5.8 mL乙醯氯於17 mL乙醇中之溶液(溶液在0℃下製備)處理。使反應混合物回流1小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。進行矽膠層析法，用0至20%乙酸乙酯-庚烷溶離，得到1.566 g標題化合物(41%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.69 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 5.73- 5.63 (m, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.13 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.97 - 0.73 (m, 3H), 0.52 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 414.1 (M+H)+ 。 實例149B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使含實例149A (1.566 g，3.79 mmol)之乙醇(15.5 mL)冷卻至-10℃且溶液用硼氫化鈉(0.233 g，6.15 mmol)一次性處理。將反應混合物在冷卻浴中攪拌幾分鐘，接著自冷卻浴移除且升溫至室溫(約40分鐘)。此後，混合物真空濃縮且使殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中且將混合物攪拌30分鐘。將混合物轉移至分液漏斗且分離各相。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮且粗物質藉由矽膠層析法，用0至30%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化，得到700 mg標題化合物(45%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 6.1, 2.6 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.31 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.96 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.96 - 0.79 (m, 2H), 0.73 (dtd, J = 9.4, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 0.55 (dtd, J = 8.4, 5.4, 3.3 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 416.1 (M+H)+ 。 實例149C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使與甲苯共沸乾燥之實例149B (0.350 g，0.842 mmol)溶於二甲基甲醯胺(8.4 mL)中且混合物冷卻至0℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.93 mL，0.930 mmol)，接著逐滴添加實例130C (0.259 g，1.011 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且用甲基第三丁基醚萃取三次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。進行矽膠層析法，用0至30%甲基第三丁基醚-庚烷溶離，得到0.353 g標題化合物(71%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 1H), 5.79 - 5.51 (m, 2H), 5.08 - 4.88 (m, 2H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.39 (dq, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 3H), 3.81 (dt, J = 13.1, 0.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.75 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.95 - 0.78 (m, 2H), 0.65 - 0.52 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 591.2 (M+H)+ 。 實例149D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例149C (0.353 g，0.598 mmol)溶於乙酸乙酯(3 mL)及二氯甲烷(3 mL)中且將溶液用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.187 g，1.195 mmol)及肆三苯基膦鈀(6.9 mg，5.98 µmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且用20 mL甲基第三丁基醚稀釋且與20 mL 10% Na2 CO3 水溶液一起劇烈攪拌15分鐘。分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物未經進一步純化直接用於下一反應。MS (ESI+ )m/z 507.2 (M+H)+ 。 實例149E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(S )-四氫呋喃-2-甲酸(0.069 g，0.598 mmol)在亞硫醯氯(0.57 mL，7.77 mmol)中回流1小時。混合物冷卻至室溫且真空濃縮。過量亞硫醯氯用二氯甲烷(各1 mL)追加三次且將所得粗酸氯化物用實例149D (0.151 g，0.299 mmol)於二氯甲烷(1.4 mL)中之溶液及用吡啶(0.29 mL，3.59 mmol)處理。將反應在室溫下攪拌。1小時後，反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用水(3×3 mL)洗滌且用鹽水(3 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物未經進一步純化。直接用於下一反應。MS (APCI+ )m/z 605.7 (M+H)+ 。 實例149F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 在45℃下將實例149E (0.181 g，0.299 mmol)及氫氧化鋰(1M水溶液，3 mL，3 mmol)在四氫呋喃(3 mL)及甲醇(3 mL)中攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用1N HCl水溶液酸化至pH 2。混合物真空濃縮且藉由與乙腈共沸來移除過量水分。殘餘物在矽膠上，用0至5%甲醇-乙酸乙酯溶離進行層析，得到仍然不純之產物。粗物質藉由矽膠層析法，用5至25% 3:1乙酸乙酯-乙醇/庚烷溶離進一步純化，得到0.0235 g標題化合物(14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.30 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 7H), 1.63 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.96 - 0.81 (m, 3H), 0.69 - 0.51 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 577.2 (M+H)+ 。 實例150 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(噁烷-4-羰基)吡咯啶-2-甲酸 實例150A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例149E之程序，用四氫-2H-哌喃-4-甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。粗產物未經進一步純化直接用於隨後反應。MS (APCI+ )m/z 619.7 (M+H)+ 。 實例150B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(噁烷-4-羰基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例149F之程序，用實例150A代替實例149E來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.00 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 5.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 0.97 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.58 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 591.4 (M+H)+ 。 實例151 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例144中所述之程序，用3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉(實例106B)代替實例144E中之3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.07 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 5611及613 (M+H)+ 。 實例152 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-1-(乙氧基羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 使實例121F (50 mg，0.093 mmol，1.0當量)及三甲胺(39.2 µL，0.279 mmol，3.0當量)溶於二氯甲烷(1 mL)中，添加純氯甲酸乙酯(12.1 mg，0.11 mmol，1.3當量)。將反應在室溫下攪拌2小時。反應濃縮且使殘餘物溶於3:2四氫呋喃/甲醇(1 mL)中。添加LiOH水溶液(5 M，300 uL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑且殘餘物用2 M HCl水溶液酸化且用CH3 CN稀釋。使用製備型逆相HPLC MS方法TFA 8進行純化(37.5 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 6H), 2.47 (s, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 581.1 (M+H)+ 。 實例153 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例153使用來自實例152之程序，用氯甲酸異丙酯代替氯甲酸乙酯來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 595.1 (M+H)+ 。 實例154 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(1R ,2S ,4S )-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使(1R ,2S ,4S )-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(15.9 mg，0.11 mmol，1.2當量)溶於二氯甲烷(500 µL)中。添加純格賽試劑(1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺) (25 µL，0.25 mmol，2.0當量)且將反應在室溫下攪拌10分鐘。添加含實例121F (50 mg，0.093 mmol，1.0當量)之1:1四氫呋喃/吡啶(500 µL)且將反應在室溫下攪拌2小時。在氮氣流下移除溶劑且使殘餘物溶於3:2四氫呋喃/甲醇(1 mL)中。添加LiOH單水合物水溶液(5 M，300 uL)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用2 M HCl水溶液酸化且用CH3 CN稀釋。使用製備型逆相HPLC MS 方法TFA 8進行純化(37.5 mg，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 5.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 4H), 2.44 (s, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.31 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 11H), 1.03 - 0.95 (m, 10H)；MS (APCI+)m/z 633.1 (M+H)+ 。 實例155 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例144中所述之程序，用核心21代替核心10來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 6H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.00 (d, J = 1.2 Hz, 9H)；MS (APCI+)m/z 605 (M+H)+ 。 實例156 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例144中所述之程序，用核心21代替核心10及3-(溴甲基)-5-三氟甲基-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 619 (M+H)+ 。 實例157 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例157A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 及 實例157B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-(第三丁基)苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向4 mL小瓶添加含四氫-2H-哌喃-2-甲酸(24.25 mg，0.186 mmol)及格賽試劑(37.0 µL，0.280 mmol)之二氯甲烷(.5 mL)，得到無色溶液。將反應在室溫下攪拌10分鐘。添加含實例121F (50 mg，0.093 mmol)之1 mL 1:1四氫呋喃/吡啶。反應立即變黃色。將反應在室溫下攪拌1小時。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物在DMSO/甲醇中復原且在逆相HPLC上，使用HPLC方法TFA8來純化。分離兩種非對映異構體。 實例157C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 第一溶離份實例157A用1 mL 3:2四氫呋喃/甲醇及5 M LiOH水溶液(300 uL)稀釋且加熱至45℃，隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用2 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×1 mL)萃取。在N2 下移除溶劑且使殘餘物溶於CH3 CN中。使用製備型逆相HPLC MS方法TFA 8進行純化(22.5 mg，39%產率)。標題化合物之立體化學任意分配。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 5.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 3.98 - 3.59 (m, 6H), 2.54 (s, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.23 (m, 6H), 1.16 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 621.3 (M+H)+ 。 實例158 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-第三丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例157C中所述之程序，用實例157B (第二溶離異構體)代替實例157A來合成。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 5H), 3.59 (s, 1H), 2.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.25 (m, 7H), 1.17 (s, 9H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 621.3 (M+H)+ 。 實例159 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例159A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例144D (96.4 mg，0.206 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(80.0 mg，0.296 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中。反應冷卻至0℃，逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.30 mL，0.30 mmol)且將反應在環境溫度下攪拌1小時。藉由添加1M HCl水溶液(0.3 mL)將反應淬滅且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中0至5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(81.5 mg，60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 5.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.10 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 657及659 (M+H)+ 。 實例159B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例159A (67.0 mg，0.102 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，1.0 mL，1.0 mmol)且反應加熱至50℃，保持16小時。藉由添加1M HCl水溶液(1 mL)將反應淬滅，濃縮且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(57.8 mg，76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.58 (m, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 629及631 (M+H)+ 。 實例160 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環丁烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例146A-146D中所述之程序，用實例133E代替實例146A中之實例133D及環丁烷甲酸代替實例146C中之(S )-四氫呋喃-2-甲酸來合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.21 - 1.96 (m, 5H), 1.72 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 594.1 (M+H)+ 。 實例161 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環丁烷羰基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例161A (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 標題化合物根據實例133F中所述之程序，用實例133E代替實例133D來合成。 實例161B (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例133G中所述之程序，用實例161A代替實例133F來合成。 實例161C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環丁烷羰基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例121G中所述之程序，用實例161B代替實例121F及環丁烷甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.30 - 1.80 (m, 12H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 580.2 (M+H)+ 。 實例162 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例162A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將實例144D (68 mg，0.145 mmol)及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(49 mg，0.191 mmol)與甲苯共沸乾燥，接著溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.174 mL，0.174 mmol)。15分鐘後，反應用2 mL飽和NH4 Cl水溶液及10滴HCl淬滅。有機物溶解於二氯甲烷中且使用10 g矽膠濾筒，用經20分鐘5-100%甲基第三丁基醚-庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(89 mg，0.138 mmol，95%產率)。MS (APCI+)m/z 644 (M+H)+ 。 實例162B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例144D (89 mg，0.138 mmol)及氫氧化鋰(0.552 mL，1.104 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)、四氫呋喃(1 mL)及水(1 mL)中。將反應在45℃下溫熱隔夜。在氮氣流下移除溶劑且用0.552 mL 2N HCl水溶液酸化。粗物質使用12 g矽膠濾筒，利用乙醇/乙酸乙酯/庚烷溶劑系統進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸(39 mg，0.063 mmol，45.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.80 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.91 - 0.78 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 615/617 (M+H)+ (Br雙重峰)。 實例163 (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-1-(環戊烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例146A-146D中所述之程序，用實例133E代替實例146A中之實例133D及環戊烷甲酸代替實例146C中之(S )-四氫呋喃-2-甲酸來合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.51 - 8.33 (m, 2H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 4H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 1.1 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 608.1 (M+H)+ 。 實例164 (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例146A-146D中所述之程序，用實例133E代替實例146A中之實例133D及環己烷甲酸代替實例146C中之(S )-四氫呋喃-2-甲酸來合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.48 8.45 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.51 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.98 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.68 1.45 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.33 1.02 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 622.1 (M+H)+ 。 實例165 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-[2-(二氟甲基)苯基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例144中所述之程序，用核心22代替核心10來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.34 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.62 (s, 1H), 3.30 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 4H), 1.65 (s, 2H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 587 (M+H)+ 。 實例166 (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例138A-138B中所述之程序來製備且作為次要非對映異構體分離。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.11 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 12H)；MS (APCI+)m/z 603/605 (M+H)+ Br雙重峰。 實例167 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,6-二氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用實例86中所述之程序，用核心23代替核心10來製備。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.93 - 0.73 (m, 3H)；MS (APCI+)m/z 575 (M+H)+ 。 實例168 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例168A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例112C (104 g，2.503 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(761.3 mg，2.97 mmol)溶於二甲基甲醯胺(10 mL)中。反應冷卻至0℃且逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，3.00 mL，3.00 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)，用甲基第三丁基醚(3×50 mL)萃取且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中0%至10%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(1.11 g，75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.69 (ddt, J = 16.2, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dq, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 13.1, 0.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.81 (m, 5H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.68 - 0.55 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 591 (M+H)+ 。 實例168B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例168A (1.09 g，1.845 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)中且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(513.0 mg，3.29 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(29.7 mg，0.26 mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物。1小時後，反應混合物用甲基第三丁基醚(100 mL)稀釋且與15 mL 10% Na2 CO3 水溶液(100 mL)一起攪拌30分鐘。接著分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中5%至10%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(706.3 mg，76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.11 (dt, J = 15.9, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.87 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 0.64 - 0.53 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 507 (M+H)+ 。 實例168C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使實例168B (201.1 mg，0.397 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中。添加三乙胺(0.25 mL，1.794 mmol)，接著添加氯甲酸異丙酯(1 M，0.60 mL，0.60 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1小時。反應濃縮且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5% -＞ 10%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(235.5 mg，100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.26 (dddq, J = 11.8, 9.2, 5.7, 3.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 5H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 12H), 0.99 - 0.80 (m, 5H), 0.62 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例168D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 使實例168C (235.5 mg，0.397 mmol)溶於甲醇(2 mL)及四氫呋喃(2 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，2 mL，2 mmol)且反應加熱至50℃，保持16小時。反應用2 M HCl水溶液酸化至pH ~3且攪拌15分鐘。反應用水(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(222.3 mg，99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.3, 6.5, 3.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.33 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 5H), 1.10 - 0.99 (m, 12H), 0.98 - 0.80 (m, 5H), 0.62 (p, J = 4.8 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ 。 實例169 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例169A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例133D (30 g，69.0 mmol)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(21.56 g，138 mmol)溶於二氯甲烷與乙酸乙酯(各340 mL)之混合物中。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.798 g，0.690 mmol)且燒瓶用隔片密封且將反應在環境溫度下攪拌15分鐘。反應用甲基第三丁基醚(500 mL)稀釋，添加200 mL 10%碳酸鈉水溶液且將混合物攪拌10分鐘。分離各層且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由急驟層析法，在330 g矽膠管柱上，用經30分鐘0:100至60:40乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到19 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.06 (dd,J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (ddd,J = 7.3, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.36 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 3H), 3.69 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.19 (dd,J = 6.3, 1.1 Hz, 1H), 1.69 (br s, 1H), 1.39 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 351.2 (M+H)+ 。 實例169B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在冰浴中向實例169A (100 mg，0.285 mmol)及三乙胺(0.119 mL，0.856 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液添加環己烷羰基氯(0.057 mL，0.428 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。添加二氯甲烷(10 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在4 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到106 mg標題化合物(81%產率)。LC/MS (APCI+)m/z 461.45 (M+H)+ 。 實例169C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻的含實例169B (46 mg，0.100 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(25.6 mg，0.100 mmol)之二甲基甲醯胺(1 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(16.81 mg，0.150 mmol，0.75 mL，1.0M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘且升溫至環境溫度。添加二氯甲烷及飽和NH4 Cl水溶液。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，在4 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯使用0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。 實例169D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸 使實例169C溶於甲醇/6M LiOH水溶液(2 mL，4:1)中且將混合物在45℃下攪拌隔夜。藉由添加2M HCl水溶液調節混合物pH至1~2且所得混合物經由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A)，得到25 mg標題化合物(41.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.59 (d, J = 63.4 Hz, 5H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 6H), 1.09 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 608.2 (M+H)+ 。 實例170 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例170A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向實例129C (430 mg，1.104 mmol)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(345 mg，2.208 mmol)於乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1，4 mL)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (22.78 mg，0.022 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且LC/MS展示轉變結束。添加二氯甲烷(10 mL)及Na2 CO3 水溶液(2 M，2 mL)且將混合物攪拌10分鐘。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-50%梯度溶離來純化，得到300 mg標題化合物(89%產率)。LC/MS (APCI+),m/z 306.3 (M+H)+ 。 實例170B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻的含實例170A (200 mg，0.655 mmol)及三乙胺(0.274 mL，1.965 mmol)之二氯甲烷(2 mL)添加(S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基氯(117 mg，0.786 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且升溫至室溫。添加二氯甲烷(10 mL)及鹽水(10 mL)。有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(270 mg，99%產率)，其用於下一步。LC/MS (APCI+)m/z 418.42 (M+H)+ 。 實例170C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例170B (50 mg，0.120 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(36.8 mg，0.144 mmol)之二甲基甲醯胺(1 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(20.16 mg，0.180 mmol，0.18 mL，1.0M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且升溫至環境溫度。LC/MS展示轉變結束。添加二氯甲烷及飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯之酯，使其溶於甲醇(1.5 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中且在45℃下攪拌17小時。藉由添加2M HCl水溶液調節混合物pH至1~2且反應混合物藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到28 mg標題化合物(41.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 3H), 6.88 (dq, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (dt, J = 13.3, 0.9 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 13.3, 0.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.71 - 1.24 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 565.33 (M+H)+ 。 實例171 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例171A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例168B (172.5 mg，0.340 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中。添加三乙胺(0.25 mL，1.794 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基氯(70.0 mg，0.471 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1小時。反應濃縮且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中5% -＞ 10%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(188.1 mg，89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.99 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.81 (dt, J = 13.2, 0.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.31 (p, J = 9.1, 8.7 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.78 (m, 5H), 1.73 - 1.21 (m, 8H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.99 - 0.83 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 1H), 0.51 (dtd, J = 9.0, 5.2, 3.0 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例171B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例171A (161.9 mg，0.262 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，1 mL，1 mmol)且反應加熱至50℃，保持16小時。反應用2 M HCl水溶液酸化至pH ~3且攪拌15分鐘。反應用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×25 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(138.9 mg，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.3, 6.5, 3.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 5H), 1.10 - 0.99 (m, 12H), 0.98 - 0.80 (m, 5H), 0.62 (p, J = 4.8 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ 。 實例172 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例172A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使與甲苯共沸乾燥之實例149B (0.135 g，0.324 mmol)溶於二甲基甲醯胺(3.2 mL)中且混合物冷卻至0℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.36 mL，0.360 mmol)，接著逐滴添加2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(0.100 g，0.389 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘且將其傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且用甲基第三丁基醚萃取三次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。進行矽膠層析法，用0至30%甲基第三丁基醚-庚烷溶離，得到0.051 g標題化合物(27%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.86 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.74 - 5.59 (m, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.40 (dq,J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 4.29 (dd,J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 1.99 (ddd,J = 13.7, 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.19-1.16 (m, 12H), 1.04 (s, 9H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.63 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 592.1 (M+H)+ 。 實例172B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將含實例172A (0.051 g，0.086 mmol)之乙酸乙酯(0.5 mL)及二氯甲烷(0.5 mL)用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.027 g，0.172 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (1 mg，0.865 µmol)處理且將反應在室溫下攪拌。1小時後，反應混合物用3 mL甲基第三丁基醚稀釋且與3 mL 10% Na2 CO3 水溶液一起攪拌30分鐘。分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗標題化合物(38 mg，87%產率)，其未經進一步純化即用於隨後反應。MS (APCI+ )m/z 508.6 (M+H)+ 。 實例172C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-環丙基苯基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 (S )-四氫呋喃-2-羰基氯之儲備溶液如下製備：使101 mg (0.87 mmol) (S )-四氫呋喃-2-甲酸在0.9 mL亞硫醯氯中回流1小時且溶液冷卻至室溫且真空濃縮，其中過量亞硫醯氯由二氯甲烷(3×1 mL)追加。使所得粗酸氯化物溶於2.2 mL二氯甲烷中且用於本反應及實例173D之反應。將粗(S )-四氫呋喃-2-羰基氯之儲備溶液(0.4 mL，0.150 mmol)添加至實例172B (0.038 g，0.075 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。添加吡啶(0.073 mL，0.898 mmol)且將反應在室溫下攪拌1小時。此後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮且由此獲得之粗標題化合物未經進一步純化直接用於下一反應。MS (APCI+ )m/z 606.6 (M+H)+ 。 實例172D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 在45℃下將實例172C (0.045 g，0.075 mmol)及氫氧化鋰(1M水溶液，0.75 mL，0.75 mmol)在四氫呋喃(0.75 mL)及甲醇(0.75 mL)中攪拌隔夜且在50℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫且用1N HCl水溶液酸化至pH ~ 2且混合物用二氯甲烷(3×3 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮且粗產物藉由矽膠層析法，用0至100%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化，得到0.006 g標題化合物(14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.07 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.51 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 578.2 (M+H)+ 。 實例173 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例173A 5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶 向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(Ark；2.981 g，14.75 mmol)於CCl4 (12 mL)中之溶液添加N-溴代丁二醯亞胺(2.89 g，16.23 mmol)及(E )-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (0.036 g，0.221 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時且其在冰浴中冷卻且經矽藻土過濾。溶液真空濃縮，得到標題化合物(2.0538 g，50%產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.17 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2.4, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。 實例173B (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使與甲苯共沸乾燥之實例149B (0.370 g，0.890 mmol)溶於二甲基甲醯胺(3.2 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.98 mL，0.980 mmol)，接著添加實例173A (0.300 g，1.068 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘且將混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且用甲基第三丁基醚萃取三次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。進行矽膠層析法，用0至40%甲基第三丁基醚-庚烷溶離，得到0.246 g不純標題化合物(45%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.02 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.75 - 5.61 (m, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 615.0 (M+H)+ 。 實例173C (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將含來自實例173B之不純產物(0.246 g，0.400 mmol)之乙酸乙酯(2 mL)及二氯甲烷(2 mL)用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.125 g，0.799 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (4.6 mg，4.00 µmol)處理且反應混合物在室溫下攪拌。1小時後，反應混合物用15 mL甲基第三丁基醚稀釋且將混合物與15 mL 10% Na2 CO3 水溶液一起攪拌30分鐘。將混合物轉移至分液漏斗，分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗標題化合物，其未經進一步純化直接用於隨後反應。MS (APCI+ )m/z 533.5 (M+H)+ 。 實例173D (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(第三丁基)-5-(2-環丙基苯基)-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將來自實例172C之儲備(S )-四氫呋喃-2-羰基氯溶液(1.8 mL，0.723 mmol)添加至實例173C (0.192 g，0.361 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。添加吡啶(0.35 mL，4.34 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌三次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗標題化合物，其未經進一步純化直接用於下一反應。MS (APCI+ )m/z 631.5 (M+H)+ 。 實例173E (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 在45℃下將實例173D (0.227 g，0.361 mmol)及氫氧化鋰(1M水溶液，3 mL，3 mmol)在四氫呋喃(3 mL)及甲醇(3 mL)中攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用1N HCl水溶液酸化至pH ~ 2且混合物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物用0至5% 甲醇-乙酸乙酯溶離進行矽膠層析法。由此獲得之物質藉由逆相HPLC，在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA管柱(30 mm × 75 mm)上進一步純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50 mL/min (0-1.0 min 5% A，1.0-8.5 min線性梯度5-100% A，8.5-11.5 min 100% A，11.5-12.0 min線性梯度95-5% A)，得到0.048 g標題化合物(22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.98 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.98 - 0.81 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 0.60 - 0.49 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 601.1 (M+H)+ 。 實例174 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例174A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻的實例170 (80 mg，0.192 mmol)及2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(61.9 mg，0.230 mmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(32.2 mg，0.287 mmol)。將反應在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷及飽和氯化銨水溶液。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯使用0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。LC/MS (APCI+)m/z 606 (M+H)+ 。 實例174B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例174A溶於甲醇(2 mL)及LiOH水溶液(6N，0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌隔夜，藉由添加2M HCl水溶液調節pH至1~2。反應混合物藉由逆相HPLC，在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA管柱(30 mm × 75 mm)上來純化，其中使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50 mL/min (0-1.0 min 5% A，1.0-8.5 min線性梯度5-100% A，8.5-11.5 min 100% A，11.5-12.0 min線性梯度95-5% A)，得到標題化合物(48 mg，0.083 mmol，43.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 3H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.62 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.68 - 1.28 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 578 (M+H)+ 。 實例175 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例175A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻的實例170B (80 mg，0.192 mmol)及1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(56.7 mg，0.217 mmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(32.2 mg，0.287 mmol)。將反應在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷及飽和氯化銨水溶液。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯使用0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。LC/MS (APCI+)m/z 606 (M+H)+ 。 實例175B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例175A溶於甲醇(2 mL)及LiOH水溶液(6N，0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌隔夜且藉由添加2M HCl水溶液調節pH至1~2。反應混合物藉由逆相HPLC，在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA管柱(30 mm × 75 mm)上來純化，其中使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50 mL/min (0-1.0 min 5% A，1.0-8.5 min線性梯度5-100% A，8.5-11.5 min 100% A，11.5-12.0 min線性梯度95-5% A)，得到標題化合物(40 mg，36.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.17 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.79 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.20 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.71 - 1.27 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 578.1 (M+H)+ 。 實例176 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例176A (2S ,3R ,4S ,5S )-1-((烯丙基氧基)羰基)-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸 使與甲苯共沸乾燥之實例130F (0.217 g，0.520 mmol)溶於二甲基甲醯胺(5.2 mL)中且混合物冷卻至0℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M四氫呋喃溶液，0.64 mL，0.640 mmol)，接著逐滴添加實例130C (0.177 g，0.691 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且用甲基第三丁基醚萃取三次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。進行矽膠層析法，用0至30%甲基第三丁基醚-庚烷溶離且用3:1:4乙酸乙酯-乙醇-庚烷沖洗管柱，得到0.059 g呈無色殘餘物形式之不純標題化合物(20%產率)。該化合物未經進一步純化即用於下一步。MS (APCI+ )m/z 565.6 (M+H)+ 。 實例176B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸 使實例176A (0.063 g，0.112 mmol)溶於乙酸乙酯(0.6 mL)及二氯甲烷(0.6 mL)中且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.035 g，0.223 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(1.3 mg，1.116 µmol)處理。將反應在室溫下攪拌30分鐘，用5 mL甲基第三丁基醚稀釋且與4 mL 10% Na2 CO3 水溶液一起攪拌15分鐘。分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。由此獲得之粗標題化合物未經進一步純化直接用於下一反應。MS (APCI+ )m/z 481.5 (M+H)+ 。 實例176C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 將(S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基氯溶液(二氯甲烷中200 mg/mL，由(S )-四氫-2H-哌喃甲酸及乙二醯氯製備；使用0.16 mL溶液，0.032 g，0.212 mmol)添加至實例176B (0.051 g，0.106 mmol)及吡啶(0.103 mL，1.272 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌。1小時後，混合物用二氯甲烷(5 mL)稀釋，用水(各1 mL)洗滌且用鹽水(1 mL)洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由逆相HPLC，在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50 mL/min (0-1.0 min 5% A，1.0-8.5 min線性梯度5-100% A，8.5-11.5 min 100% A，11.5-12.0 min線性梯度95-5% A)，得到0.012 g標題化合物(19%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.06 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.34 - 3.17 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 593.5 (M+H)+ 。 實例177 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例144E-實例144F中所述之程序，用(S )-四氫-2H-哌喃-2-甲酸代替實例144E中之(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (td, J = 6.9, 6.1, 4.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.1, 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 1.96 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 12H), 0.95 - 0.77 (m, 5H), 0.58 (dtt, J = 9.3, 7.1, 4.6 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ 。 實例178 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例178A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例144C (6.92 g，15.23 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(5.16 g，19.11 mmol)溶於二甲基甲醯胺(61 mL)中。使反應冷卻至0℃且逐滴添加第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，19.0 mL，19.0 mmol)。將反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)，用水(100 mL)稀釋且用甲基第三丁基醚(3×100 mL)萃取。合併之有機物用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(二氯甲烷中0%至5%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物(9.80 mg，52%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (ddt, J = 17.5, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 13.6, 0.9 Hz, 1H), 4.12 (qd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 643及645 (M+H)+ 。 實例178B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例178A (4.925 mg，7.65 mmol)溶於乙酸乙酯(15 mL)及二氯甲烷(15 mL)中且用1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.39 g，15.31 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(94.5 mg，0.082 mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物。1小時後，反應混合物用甲基第三丁基醚(100 mL)稀釋且與10% Na2 CO3 水溶液(100 mL)一起攪拌30分鐘。接著分離各相且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(4.28 g，100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm8.35 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 559及561 (M+H)+ 。 實例178C (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(S )-四氫-2H-哌喃-2-甲酸(1.21 g，9.30 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)中。添加乙二醯氯(2M二氯甲烷溶液，4.65 mL，9.30 mmol)，接著添加二甲基甲醯胺(50 μL)。將反應在環境溫度下攪拌3小時。使反應冷卻至0℃且添加溶於二氯甲烷(20 mL)中之實例178B (4.28 g，7.65 mmol)及三乙胺(4 mL，28.7 mmol)。使反應升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌17小時。混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用二氯甲烷中5%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(3.33 g，65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.09 (qd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.51 - 3.20 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.45 (d, J = 54.8 Hz, 5H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 671及673 (M+H)+ 。 實例178D (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例178C (66.9 mg，0.100 mmol)溶於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中。添加LiOH水溶液(1 M，1.0 mL，01.0 mmol)且反應加熱至50℃，保持16小時。反應用1 M HCl水溶液酸化至pH ~2,，接著用水稀釋至25 mL。水層用二氯甲烷(2×25 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(62.4 mg，97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 13.8, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 1.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.61 - 1.19 (m, 5H), 1.02 (d, J = 1.0 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 643及645 (M+H)+ 。 實例179 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例179A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在環境溫度下向含核心24 (1.43 g，4.10 mmol)之甲苯(4.77 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(4.77 mL)逐滴添加氯甲酸烯丙酯(0.463 mL，4.23 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(30 mL)及水(25 mL)且將有機層用鹽水洗滌且濃縮。所得物質在24 g矽膠濾筒上，用經20分鐘之時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.64 g，3.79 mmol，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.72 (bs, 1H), 5.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 (d, 2H), 4.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.58 (dq, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 433 (M+H)+ 。 實例179B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在N2 氛圍下在室溫下向含重鉻酸鉀(6.02 g，20.48 mmol)之6N HCl水溶液(93 mL)逐份添加鋅(6.84 g，105 mmol)。鋅幾乎完全溶解後(約2小時)，得到澄清淡藍色溶液，在N2 下將所形成之氯化鉻(II)經由套管轉移至回流之實例179A (1.64 g，3.79 mmol)於乙醇(79 mL)中之溶液。使反應混合物在86℃下內部回流20小時，冷卻且濃縮。混合物用二氯甲烷萃取三次。將有機相用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物(1.65 g)進行再酯化。將乙醯氯(2 mL，28.13 mmol)緩慢添加至含有乙醇(6 mL)之冰冷燒瓶。添加結束後，將反應在室溫下攪拌5分鐘，接著傾倒所得HCl/乙醇溶液至含有粗酯/酸混合物之另一燒瓶。將混合物加熱至65℃，再保持一小時，此時注意到幾乎完全轉變。混合物冷卻至室溫且濃縮。粗物質在24 g濾筒上，用經20分鐘時間0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(0.802 g，1.998 mmol，52.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 5.69 (d, J = 101.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.73 - 4.29 (m, 4H), 4.20 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 14.5, 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 402 (M+H)+ 。 實例179C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例179B (0.8 g，1.993 mmol)溶於乙醇(9.96 mL)中且在冰/丙酮浴中反應冷卻至 ＜-10℃後添加硼氫化鈉(0.151 g，3.99 mmol)。移除冰浴且混合物經20分鐘升溫至室溫。將反應混合物濃縮且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機物濃縮且使用40 g矽膠濾筒且用經20分鐘時間0-2%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯2173 (601 mg，1.489 mmol，74.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 5.67 (d, J = 107.5 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 3H), 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 2.69 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 404 (M+H)+ 。 實例179D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使實例179C (400 mg，0.991 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(428 mg，1.586 mmol)溶於無水二甲基甲醯胺(5 mL)中。在冰浴中冷卻後，經4分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1.437 mL，1.437 mmol)溶液。60分鐘後，反應用1M HCl水溶液(1.2 mL)酸化且升溫至室溫。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。將有機萃取物負載至24 g矽膠管柱且用經20分鐘0-80%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(421 mg，0.710 mmol，71.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.33 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 4H), 5.66 (d, J = 128.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 5.00 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.06 (qt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 14.6 Hz, 4H), 2.73 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例179E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向實例179D (420 mg，0.709 mmol)於乙腈/水(1.24 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (18.02 mg，0.016 mmol)及二乙胺(0.147 mL，1.417 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加二氯甲烷及水且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由層析法，在12 g矽膠濾筒上，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(321 mg，0.631 mmol，89%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.41 - 8.30 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (d, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.5, 5.7, 3.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.59 (dq, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 1.22 - 1.17 (t, 3H), 1.17 - 1.13 (t, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 509 (M+H)+ 。 實例179F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向實例179E (320 mg，0.629 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液添加三乙胺(0.395 mL，2.83 mmol)，接著添加四氫-2H-哌喃-2-羰基氯(159 mg，1.070 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，反應用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。粗物質使用24 g矽膠濾筒層析三次(3次)，利用經20分鐘時間0-80%乙酸乙酯/庚烷之梯度，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(166 mg，0.267 mmol，42.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 7.0, 3.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.41 (bs, 2H), 2.75 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 621 (M+H)+ 。亦獲得(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((R )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(168 mg，0.271 mmol，43.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (qd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.91 (bs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.26 (bs, 1H), 2.75 (dq, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 621 (M+H)+ 。 實例179G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例179F之第一溶離非對映異構體(156 mg，0.251 mmol)於四氫呋喃(0.760 mL)、甲醇(0.760 mL)及水(0.760 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(73.8 mg，1.759 mmol)。將反應混合物在45℃下加熱16小時。LC/MS展示所需產物且在氮氣流下移除溶劑。將水(0.5 mL)添加至粗物質。混合物用1M HCl水溶液(1.53 mL)酸化至pH~6，用庚烷萃取一次(棄去)且用二氯甲烷萃取一次。溶劑真空蒸發。所得粗物質使用4 g矽膠濾筒，利用經10分鐘時間0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸(87 mg，0.147 mmol，58.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.28 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 (d, 4H), 3.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.42 (bs, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (dq, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例180 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-([1,1'-聯苯]-2-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例178C (98.5 mg，0.147 mmol)、苯基酸(30.5 mg，0.250 mmol)及氟化銫(75.2 mg，0.495 mmol)溶於二噁烷(1 mL)中。反應用氮氣淨化5分鐘且添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化二氯甲烷錯合物(9.0 mg，0.011 mmol)。反應用氮氣淨化且加熱至100℃，保持1小時。添加甲醇(1 mL)及LiOH水溶液(1M，1 mL)且將反應加熱至50℃，保持16小時。反應混合物過濾且藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(41.3 mg，37%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.31 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 5.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.20 (m, 6H), 0.77 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 641 (M+H)+ 。 實例181 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向4 mL小瓶添加含(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H-哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例178C，38.6 mg，0.057 mmol)、(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)酸(115 µL，0.069 mmol)及PdCl2 (dppf) (4.21 mg，5.75 µmol)之二噁烷(1 mL)，得到橙色懸浮液。添加含碳酸銫(86 µL，0.172 mmol)之H2 O且將反應在85℃下攪拌1小時。在氮氣流下移除溶劑。使殘餘物溶於1 mL二氯甲烷中且用H2 O (2×2 mL)萃取。有機相乾燥且溶於3:2四氫呋喃/甲醇中。添加氫氧化鋰單水合物水溶液(200 µL，1.000 mmol)且將反應在45℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用2 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(2×2 mL)萃取。在氮氣流下移除溶劑。使殘餘物溶於CH3 CN中且藉由製備型HPLC，使用HPLC TFA方法8來純化。所需產物用dppf配位體共溶離。收集所需溶離份，合併且濃縮。使粗物質溶於CH3 CN中且使用HPLC方法AA6再次純化(17.0 mg，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.35 - 8.24 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.44 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 1.77 - 1.04 (m, 6H), 0.86 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 672.4 (M+H)+ 。 實例182 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例149E-F-146D中所述之程序，用環己烷羰基氯代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (h, J = 6.4, 5.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 13.4, 0.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 13.3, 0.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 5H), 1.64 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.23 (ddd, J = 23.0, 12.9, 7.1 Hz, 6H), 1.02 (s, 11H), 0.67 (s, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 589 (M+H)+ 。 實例183 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例144D-實例144F中所述之程序，用環己烷羰基氯代替實例144D中之(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.0, 1.3 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 13.2, 0.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 3H), 1.59 (d, J = 61.5 Hz, 4H), 1.36 - 1.04 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 627及629 (M+H)+ 。 實例184 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例184A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 經4分鐘向在冰浴中冷卻的來自實例179C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(100 mg，0.248 mmol)及1-(溴甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(73.3 mg，0.273 mmol)於二甲基甲醯胺(N ,N -二甲基甲醯胺) (1.25 mL)中之混合物逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.273 mL，0.273 mmol)溶液。60分鐘後，反應混合物用1M HCl水溶液(0.23 mL)酸化且升溫至環境溫度。混合物用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。將萃取物負載至24 g矽膠管柱且管柱用經20分鐘0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 4H), 6.98 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 120.3 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.35 (bs, 3H), 4.24 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.69 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.12 (td, J = 7.3, 5.1 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 592 (M+H)+ 。 實例184B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向來自實例184A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(75 mg，0.127 mmol)於乙腈/水(1.24 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (3.22 mg，2.79 µmol)及二乙胺(0.026 mL，0.254 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加二氯甲烷及水。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，在12 g濾筒上，利用經20分鐘0-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.69 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.60 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 508 (M+H)+ 。 實例184C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向來自實例184B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(57 mg，0.112 mmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之溶液添加三乙胺(0.070 mL，0.505 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(28.4 mg，0.191 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，反應混合物用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。粗有機物使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.06 - 7.90 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 2.74 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 621 (M+H)+ 。 實例184D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例184C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(57 mg，0.092 mmol)於四氫呋喃(0.3 mL)、甲醇(0.300 mL)及水(0.300 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(27.0 mg，0.644 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(0.5 mL)添加至粗物質。混合物用1M HCl水溶液(0.6 mL)酸化pH~6，用庚烷萃取一次(棄去)且過濾。使沈澱溶於二氯甲烷中且溶劑真空蒸發。粗殘餘物使用4 g矽膠濾筒，利用經9分鐘時間0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 4H), 6.97 - 6.88 (d, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.48 (bs, 2H) 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H),2.56 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.51 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 592 (M+H)+ 。 實例185 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例185A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-乙基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使來自實例278C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(184 mg，0.426 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(158 mg，0.618 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(2.2 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.640 mL，0.640 mmol)溶液。30分鐘後，混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機溶劑蒸發且殘餘物負載至24 g矽膠管柱且用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-乙基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.17 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.09 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 2.70 (dp, J = 30.3, 7.5 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 3H), 2.05 - 1.79 (m, 5H), 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 607 (M+H)+ 。 實例185B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-乙基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(205 mg，0.338 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)、甲醇(1.000 mL)及水(1.000 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(99 mg，2.365 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(2 mL)添加至粗物質。混合物用2×10 mL庚烷萃取(棄去)且用乙醚萃取。混合物濃縮且添加2 mL水。混合物用1M HCl水溶液(0.4 mL)酸化至pH~6且過濾，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 3H), 3.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (bs, 2H), 3.32 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 579 (M+H)+ 。 實例186 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用中間物2代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.11 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H),3.84-3.75 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 24.9 Hz, 5H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 418.2 (M+H)+ 。 實例187 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氰基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例187A ((5-溴-2-甲氧基苯甲基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷 使5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(1.89 g，8.71 mmol)溶於25 mL二氯甲烷中。添加咪唑(0.711 g，10.45 mmol)，接著一次性添加第三丁基二甲基氯矽烷(1.378 g，9.14 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加甲醇(1 mL)且將反應混合物攪拌5分鐘。將混合物用1M HCl水溶液(3×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌且有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物，其未經另外純化即使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.54 (dt,J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)；MS (ESI)m/z 331.0 (M+H)+ 。 實例187B 2-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈 250 mL圓底燒瓶裝有實例187A (2.7 g，8.15 mmol)、BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，0.507 g，0.815 mmol)及二乙醯氧基鈀(0.183 g，0.815 mmol)。添加甲苯(20 mL)且懸浮液用N2 噴射15分鐘。另一100 mL圓底燒瓶裝有雙(三甲基矽烷基)胺基鈉溶液(0.6 M甲苯溶液，20.37 mL，12.22 mmol)且逐滴添加異丁腈(0.841 mL，9.37 mmol)。攪拌10分鐘後，將脫質子化之腈溶液添加至剩餘試劑之懸浮液。燒瓶接著加熱至100℃，保持16小時。反應燒瓶冷卻至室溫。在用飽和氯化銨水溶液稀釋後，混合物用甲基第三丁基醚萃取。有機萃取物真空濃縮且經由急驟層析法，在40 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至20:80乙酸乙酯:庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.50 (dd,J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)；MS (ESI)m/z 320.0 (M+H)+ 。 實例187C 2-(3-(羥基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈 使實例187B (2 g，6.26 mmol)溶於甲醇(10 mL)中且添加HCl (3M環丙基甲基醚溶液，0.209 mL，0.626 mmol)。繼續攪拌10分鐘，此時完全脫質子化。反應真空濃縮，得到標題化合物，其未經另外純化即使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 1.71 (s, 6H)；MS (ESI)m/z 188.0 (M-OH)+ 。 實例187D 2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈 向溶於二氯甲烷(11.4 mL)之2-(3-(羥基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(470 mg，2.290 mmol)一次性全部添加二溴三苯基磷烷(1063 mg，2.52 mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。混合物用甲基第三丁基醚稀釋，過濾且濾液濃縮。殘餘物負載至12 g矽膠管柱且用經15分鐘庚烷中0-15%甲基第三丁基醚溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.48 - 7.32 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.72 (s, 6H)。 實例187E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氰基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用實例187D代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.26 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 20.3, 12.1 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.56 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 1.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 577 (M+H)+ 。 實例188 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例188A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.44 g，3.70 mmol) (實例129C)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H ,3H ,5H )-三酮(1.155 g，7.39 mmol)於乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1) (8 mL)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.076 g，0.074 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷及Na2 CO3 (2N，2 mL)水溶液且混合物攪拌10分鐘。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 306 (M+H)+ 。 實例188B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向含(S )-四氫-2H -哌喃-2-甲酸(0.469 g，3.60 mmol) (中間物5)及一滴N ,N -二甲基甲醯胺之CH2 Cl2 (2 mL)逐滴添加乙醯氯(0.831 g，6.55 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。移除溶劑且添加新鮮CH2 Cl2 。再次移除溶劑。將殘餘物添加至CH2 Cl2 (2 mL)且添加至在冰浴中冷卻的實例188A (1.0 g，3.27 mmol)及三乙胺(1.369 mL，9.82 mmol)於CH2 Cl2 (8mL)中之混合物。在添加期間，溫度保持在約0℃。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且升溫至環境溫度。添加CH2 Cl2 (20mL)及水(10mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.11 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 5.44 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H),3.84-3.75 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 24.9 Hz, 5H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 418.2 (M+H)+ 。 實例188C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例188B (100 mg，0.239 mmol)及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(中間物6) (67.8 mg，0.263 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.36 mL，1.0 M CH2 Cl2 溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘，升溫至環境溫度且攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(10 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在10 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-60%梯度溶離來純化，得到中間物(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯，其溶於甲醇(2 mL)及6 N LiOH水溶液(0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌4小時且藉由添加2N HCl水溶液pH調至1~2 。混合物用二氯甲烷萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，用0-20%梯度之CH2 Cl2 中甲醇溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 4H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 16.6, 12.1 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.70 - 1.29 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 566 (M+H)+ 。 實例189 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例188B) (100 mg，0.239 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉 [CAS# 85-46-1](66.4 mg，0.263 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(40.3 mg，0.359 mmol) (0.36 mL，1.0 M二氯甲烷溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(5mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯使用0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯，其溶於甲醇(2 mL)及6 M LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物在50℃下攪拌4小時。藉由添加2 M HCl水溶液pH調至1~2 。混合物濃縮至乾。殘餘物藉由層析法，庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (dq, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 14.0, 1.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.0, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.71 - 1.30 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+) m/e 561 (M+H)+ 。 實例190 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 4 mL小瓶裝有Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，2.72 mg，0.0037 mmol，0.1當量)及攪拌棒。向其中添加實例178C (0.074 M二噁烷溶液，500 µL，0.037 mmol，1.0當量)及4-氟苯基酸(0.6 M二噁烷溶液，74 µL，0.044 mmol，1.2當量)之儲備溶液，接著添加Cs2 CO3 (1 M水溶液，111 µL，0.11 mmol，3.0當量)。將小瓶蓋上蓋子且在85℃下攪拌2小時。在氮氣流下移除溶劑且反應小瓶裝有四氫呋喃(1 mL)。向其中添加1 mL 1M LiOH水溶液於75%甲醇中之溶液。將反應在60℃下攪拌，直至水解完成。物質真空乾燥，溶於甲醇中，通過矽藻土濾筒且用甲醇(2×1 mL)洗滌。樣品真空乾燥且溶於DMSO中且過濾且經由製備型逆相HPLC/MS來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 7H), 7.17 - 7.01 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.29 - 3.04 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.76 - 1.11 (m, 6H), 0.80 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 659.4(M+H)+ 。 實例191 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例191根據用於製備實例190之通用程序，用3-氯苯基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.37 - 8.26 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.03 (m, 6H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.33 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.29 - 3.05 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.84 - 1.06 (m, 6H), 0.81 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 675.3 (M+H)+ 。 實例192 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例192根據用於製備實例190之通用程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.11 - 7.90 (m, 1H), 7.25 - 6.91 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.34 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.36 - 3.03 (m, 2H), 2.67 (d,J = 30.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.37 (s, 5H), 1.76 - 1.29 (m, 6H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 660.4 (M+H)+ 。 實例193 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例193根據用於製備實例190之通用程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.19 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d,J = 18.7 Hz, 4H), 5.56 - 5.43 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.29 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 7H), 3.68 - 3.16 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 1.67 - 1.20 (m, 6H), 0.91 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 645.4 (M+H)+ 。 實例194 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[3'-(二甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例194根據用於製備實例190之通用程序，用(3-(二甲基胺基)苯基)酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 5H), 6.80 - 6.66 (m, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.53 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.32 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.41 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.13 (m, 6H), 0.79 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 684.4 (M+H)+ 。 實例195 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2'-甲基[1,1'-聯苯]-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例195根據用於製備實例190之通用程序，用鄰甲苯基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.37 - 8.26 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.34 - 7.13 (m, 7H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.38 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 4H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.23 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.53 (d,J = 67.9 Hz, 6H), 0.73 (d,J = 2.5 Hz, 9H)；MS (APCI+)m/z 655.4 (M+H)+ 。 實例196 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(吡啶-4-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例196根據用於製備實例190之通用程序，用吡啶-4-基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.68 - 8.54 (m, 2H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.40 - 7.02 (m, 6H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 4H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.29 - 3.01 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.67 - 1.36 (m, 6H), 0.81 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 642.3 (M+H)+ 。 實例197 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例197根據用於製備實例190之通用程序，用嘧啶-5-基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.30 - 8.16 (m, 1H), 7.30 (d,J = 29.9 Hz, 4H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.33 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 4H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.27 - 2.99 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 1.82 - 1.12 (m, 6H), 0.82 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 643.4 (M+H)+ 。 實例198 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(呋喃-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例198根據用於製備實例190之通用程序，用呋喃-3-基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 4H), 6.56 (dd,J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.40 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.30 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 1.74 - 1.23 (m, 6H), 0.92 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 631.3 (M+H)+ 。 實例199 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例199根據用於製備實例190之通用程序，用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡咯代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.08 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.29 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.74 - 3.34 (m, 5H), 3.18 - 2.90 (m, 2H), 2.44 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.24 (m, 6H), 0.92 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 644.4(M+H)+ 。 實例200 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例200根據用於製備實例190之通用程序，用2-氯苯基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.29 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 5H), 3.81 - 3.59 (m, 2H), 3.33 - 2.92 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.85 - 1.13 (m, 6H), 0.82 - 0.66 (m, 9H)；MS (APCI+)m/z 675.4(M+H)+ 。 實例201 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[3'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸 實例201根據用於製備實例190之通用程序，用(3-(三氟甲氧基)苯基)酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 1H), 7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.32 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.83 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 2.94 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.79 - 1.13 (m, 6H), 0.78 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 725.4 (M+H)+ 。 實例202 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例202根據用於製備實例190之通用程序，用4-氯苯基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.33 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.20 - 2.94 (m, 2H), 2.43 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.09 (m, 6H), 0.81 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 675.3 (M+H)+ 。 實例203 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-[2-(2H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例203根據用於製備實例190之通用程序，用苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.37 - 8.26 (m, 1H), 8.21 - 8.06 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 6.69 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.30 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 3.22 - 2.97 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 1.78 - 1.08 (m, 6H), 0.83 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 685.4 (M+H)+ 。 實例204 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例204根據用於製備實例190之通用程序，用2-氟苯基酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.20 - 8.05 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 7H), 5.10 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.35 - 3.15 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.77 - 1.11 (m, 6H), 0.78 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 659.4 (M+H)+ 。 實例205 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例205根據用於製備實例190之通用程序，用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.02 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.09 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.33 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 7H), 3.82 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.00 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.80 - 1.18 (m, 6H), 0.82 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 672.4 (M+H)+ 。 實例206 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[4'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸 實例206根據用於製備實例190之通用程序，用(4-(三氟甲氧基)苯基)酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.33 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 4H), 3.86 - 3.52 (m, 2H), 3.33 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.49 (d,J = 63.4 Hz, 6H), 0.78 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 725.4(M+H)+ 。 實例207 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氰基[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例207根據用於製備實例190之通用程序，用(4-氰基苯基)酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.85 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.30 - 5.00 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 3.81 - 3.55 (m, 2H), 3.27 - 2.95 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.83 - 1.15 (m, 6H), 0.80 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 666.4(M+H)+ 。 實例208 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}吡咯啶-2-甲酸 實例208根據用於製備實例190之通用程序，用(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 5.20 - 4.96 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 2.99 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.83 - 1.12 (m, 6H), 0.79 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 710.4(M+H)+ 。 實例209 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例209根據用於製備實例190之通用程序，用(5-乙氧基吡啶-3-基)酸代替4-氟苯基酸來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.38 - 8.23 (m, 2H), 8.18 - 7.96 (m, 2H), 7.36 - 7.03 (m, 5H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.82 - 1.37 (m, 6H), 1.33 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 685.5 (M+H)+ 。 實例210 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例210A (E )-2-((萘-2-基亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(1.117 g，8.00 mmol)及硫酸鎂(1.541 g，12.81 mmol)懸浮於二氯甲烷(10.67 mL)中且將懸浮液用三乙胺(1.116 mL，8.00 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時且添加2-萘醛(1.0 g，6.40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水(快速洗滌兩次)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.03 (dt,J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 8.96 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 4.52 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 4.14 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 - 1.10 (t, 3H)；MS (ESI+ )m/z 242.2 (M+H)+ 。 實例210B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(萘-2-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.063 g，0.084 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.016 g，0.032 mmol)溶於用N2 流噴射4小時之四氫呋喃(16.47 mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加含(E )-2-((萘-2-基亞甲基)胺基)乙酸乙酯(1.55 g，6.42 mmol)之四氫呋喃(1 mL)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.064 mL，0.064 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(0.830 g，6.42 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。反應混合物用甲基第三丁基醚(30 mL)稀釋且在室溫下與30 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。濾液濃縮且殘餘物藉由急驟層析法(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.92 (dd,J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 7.63 (ddd,J = 8.2, 6.6, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 5.39 (dd,J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.93 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.45 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 3.15 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 1.40 (td,J = 7.2, 0.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 371.3 實例210C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例88A-H所述之程序，分別用實例210B代替核心5及中間物5代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.91 - 7.67 (m, 2H), 7.51 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.51 (s, 4H), 1.08 (s, 9H), 0.74 (s, 2H)；MS (ESI+)m/z 615 (M+H)+ 。 實例211 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例88A-H中所述之程序，分別用實例210B代替核心5，中間物6代替中間物8及中間物5代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.51 (d, J = 35.5 Hz, 4H), 1.08 (s, 9H), 1.04 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 602 (M+H)+ 。 實例212 (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(1-苯并呋喃-7-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例212A (E )-2-((苯并呋喃-7-基亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(1.089 g，7.80 mmol)及硫酸鎂(1.502 g，12.48 mmol)懸浮於二氯甲烷(10.40 mL)中且將懸浮液用三乙胺(1.087 mL，7.80 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加含苯并呋喃-7-甲醛(0.94 g，6.24 mmol)之1 mL二氯甲烷。反應混合物在室溫下攪拌20小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水(快速洗滌兩次)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.80 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd,J = 12.1, 7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.13 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 232.2 (M+H)+ 。 實例212B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(苯并呋喃-7-基)-3-(第三丁基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.061 g，0.081 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.016 g，0.031 mmol)溶於用N2 流噴射4小時之四氫呋喃 (15.97 mL)中。所得溶液在室溫下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加含(E )-2-((苯并呋喃-7-基亞甲基)胺基)乙酸乙酯(1.44 g，6.23 mmol)之四氫呋喃(1 mL)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.062 mL，0.062 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(0.804 g，6.23 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。混合物用甲基第三丁基醚(30 mL)稀釋且在室溫下與30 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。濾液濃縮且殘餘物藉由急驟層析法(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.68 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 6.82 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.46 (dd,J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (dd,J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 4.36 (qd,J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 3.91 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.64 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.98 (dd,J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 1.38 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 361.1 (M+H)+ 。 實例212C (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(1-苯并呋喃-7-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例88A-H所述之程序，分別用實例212B代替核心5，中間物5代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.90 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.40 (dd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 2.53 (t,J = 3.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.27 (m, 6H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 605 (M+H)+ 。 實例213 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2-甲基丙基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例213A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丁基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例178C，174 mg，0.259 mmol)、異丁基酸(52.8 mg，0.518 mmol)及碳酸鉀(107 mg，0.777 mmol)懸浮於甲苯(2.5 mL)中。反應用氮氣淨化2分鐘且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (10.58 mg，0.013 mmol)。反應蓋上蓋子且在110℃下加熱4小時。溶劑在氮氣流下減少且粗物質使用10 g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (qd, J = 7.1, 3.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.94 (td, J = 15.7, 14.3, 5.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H)；MS (APCI+)m/z 649 (M+H)+ 。 實例213B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2-甲基丙基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例213A (160 mg，0.247 mmol)溶於甲醇(822 µL)及四氫呋喃(822 µL)中。添加氫氧化鋰(56 mg，2.338 mmol)於水(822 µL)中之溶液。反應在45℃下加熱16小時。溶劑體積減少且用1M HCl水溶液酸化pH ~3。反應用二氯甲烷萃取。移除溶劑且粗物質藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 150 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (q, J = 8.8, 7.1 Hz, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H)；MS (ESI+)m/z 621 (M+H)+ 。 實例214 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-磺醯基)吡咯啶-2-甲酸 實例214A 6-氟吡啶-2-磺醯氯 將二正丁基鎂(1 M四氫呋喃溶液) (3.17 mL，3.17 mmol)及正丁基鋰(1.6 M庚烷溶液) (1.979 mL，3.17 mmol)組合，得到懸浮液。向此冷卻之溶液逐滴添加2-溴-6-氟吡啶(1.393 g，7.92 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液，保持內部溫度低於-10℃。反應在-10℃下攪拌1小時。溶液經由套管逐滴添加至冷卻的硫醯氯(16 mL，16.00 mmol)於二氯甲烷中之1 M溶液，同時在乾冰/丙酮浴中攪拌內部溫度為約-10℃。溶劑體積減少且物質過濾且用庚烷洗滌，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 177 (M+H)+ 。 實例214B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)-1-((6-氟吡啶-2-基)磺醯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向實例149C (50 mg，0.099 mmol)及吡啶(1 mL)及1 mL二氯甲烷之溶液逐滴添加6-氟吡啶-2-磺醯氯(實例214A，50 mg，0.256 mmol)於二氯甲烷中之溶液。45分鐘後，在氮氣流下減少溶劑。有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用25 g矽膠濾筒，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.83 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 5H), 3.28 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.59 - 0.48 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 666 (M+H)+ 。 實例214C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-磺醯基)吡咯啶-2-甲酸 使實例214B (61 mg，0.092 mmol)溶於甲醇(0.500 mL)及四氫呋喃(0.5 mL)中。添加2 M 氫氧化鋰水溶液(0.458 mL，0.916 mmol)。反應在45℃下加熱16小時。移除溶劑且反應用0.458 mL 2 M HCl水溶液酸化。反應用二氯甲烷稀釋且有機物使用10 g矽膠濾筒，利用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.71 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 2.15 (tdd, J = 7.8, 5.7, 2.4 Hz, 2H), 2.01 (td, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 1H), 0.56 (qd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H)；MS (APCI+)m/z 650 (M+H)+ 。 實例215 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例 215A 1-(4-甲氧基苯基)環丁醇 溴化(4-甲氧基苯基)鎂(56.9 mL，28.5 mmol，0.5 M四氫呋喃溶液)溶液冷卻至-78℃，接著經由注射器逐滴添加環丁酮(2.239 mL，30.0 mmol)。添加結束後，混合物升溫至環境溫度且用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅。混合物用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋且分離各層。將有機層用飽和氯化銨水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經另外純化即使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (dddd,J = 12.4, 6.5, 2.8, 1.7 Hz, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.18 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 1H)。 實例215B 1-甲氧基-4-(1-甲基環丁基)苯 使實例215A (3 g，16.83 mmol)溶於二氯甲烷(84 mL)中且在乾冰丙酮浴中所得溶液冷卻至-78℃。經由注射器添加氯化鈦(IV)(純，3.69 mL，33.7 mmol)且溶液在相同溫度下攪拌1小時，接著緩慢添加二甲基鋅(50.5 mL，50.5 mmol)於庚烷中之1 M溶液。添加結束後，反應燒瓶升溫至環境溫度，接著在劇烈攪拌的同時傾倒至燒杯中300 mL冰中。所得懸浮液用二氯甲烷(100 mL)稀釋且攪拌5分鐘，接著經矽藻土過濾且用鹽水(50 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經另外純化即使用。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.14 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.40 (qd,J = 9.4, 8.9, 2.1 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)。 實例215C 2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯甲醛 使實例215B (3 g，17.02 mmol)溶於110 mL二氯甲烷中且在冰鹽水浴中所得溶液冷卻至＜0℃。添加二氯(甲氧基)甲烷(1.70 mL，18.7 mmol)後，經2分鐘逐滴添加四氯化鈦(2.065 mL，18.72 mmol)於10 mL二氯甲烷中之溶液，維持內部溫度＜5℃。在相同溫度下15分鐘後，薄層層析法指示完全轉變。所得溶液用40 mL水淬滅，分離各層且有機層濃縮且負載至80 g矽膠管柱，經20分鐘用0:100至15:85乙酸乙酯:庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 10.49 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (ddd,J = 8.6, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.37 (td,J = 10.3, 9.7, 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z = 205.1 (M+H)+ 。 實例215D (2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基)甲醇 向在冰浴中冷卻的含2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯甲醛(1.0 g，4.90 mmol)之乙醇(10 mL)分部分添加硼氫化鈉(0.204 g，5.39 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘，添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且在減壓下移除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間水溶液。有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 207(M+H)+ 。 實例215E 2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(1-甲基環丁基)苯 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(2365 mg，9.02 mmol)之二氯甲烷(10 mL)分部分添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1605 mg，9.02 mmol)。混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度 ＜10℃且在＜ 10℃下緩慢添加含(2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基)甲醇(930 mg，4.51 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。將混合物在冰浴中攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法來純化，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.46 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。 實例215F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例188B (70 mg，0.168 mmol)及實例215E (54.2 mg，0.201 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.25 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(15 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯之酯，其溶於甲醇(2 mL)及6N LiOH水溶液(0.5 mL)。混合物在45℃下攪拌4小時。移除溶劑且殘餘物藉由添加2N HCl水溶液調節pH至1~2。混合物用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用0-60%之庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.08 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (qd, J = 10.3, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 4H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.49 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 21.2, 9.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 578.1 (M+H)+ 。 實例216 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將含(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(苯并呋喃-7-基)-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例212，55 mg，0.087 mmol)之四氫呋喃(1.5 mL)添加至5 mL巴恩斯特德反應器(Barnstead反應器)中Ra-Ni 2800之水漿液(11.34 mg，0.087 mmol)。反應器用氬氣淨化5分鐘且在50 psi氫氣下在50℃下攪拌10小時。混合物冷卻且經聚丙烯膜過濾。移除溶劑，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯，其溶於甲醇(1.5 mL)及6 N LiOH水溶液(0.5 mL)中且在50℃下攪拌4小時。pH藉由添加2 M HCl水溶液調至1~2。混合物濃縮至乾。藉由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)溶離，使用0-60%梯度來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.23 (dd,J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (dd,J = 16.2, 7.9 Hz, 4H), 1.67 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.31 (m, 4H), 1.25 (s, 1H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 607.2 (M+1)+ 。 實例217 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例217A 5-環丙基-2-甲氧基菸鹼醛 將含5-溴-2-甲氧基菸鹼醛(4 g，18.52 mmol)之1,4-二噁烷(40 mL)用氮氣脫氣5分鐘且添加環丙基酸(2.39g, 27.78 mmol)、氟化銫(7.84 g，51.0 mmol)及PdCl2 dppf ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，0.756 g，0.926 mmol)。混合物再用氮氣脫氣且在氮氣下加熱至100℃，保持2小時。混合物冷卻至室溫且添加乙酸乙酯(50 mL)。混合物攪拌5分鐘，經矽膠墊過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1:1)洗滌，濃縮且經由急驟層析法(庚烷中0至20%甲基第三丁基醚)來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.18 (s, 1H), 8.26 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.95 (tt,J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 178 (M+H)+ 。 實例217B (5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 向在冰浴中冷卻的含實例217A (2 g，11.29 mmol)之乙醇(10 mL)分部分添加硼氫化鈉(0.470 g，12.42 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)，移除溶劑且殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取且有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其用於下一步。MS (APCI+)m/z 180.2 (M+1)+ 。 實例217C 3-(溴甲基)-5-環丙基-2-甲氧基吡啶 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(4.83 g，18.41 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(3.28 g，18.41 mmol)。混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度 ＜10℃且在＜10℃下，緩慢添加含實例217B之二氯甲烷(2 mL)。將混合物在冰浴中攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.96 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 0.96 (ddd, J = 7.0, 4.6, 1.0 Hz, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H)；MS (APCI+)m/z 242.2 (M+H)+ 。 實例217D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例188B) (60 mg，0.144 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丙基-2-甲氧基吡啶(52.2 mg，0.216 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(24.19 mg，0.216 mmol) (0.25 mL，1.0 M二氯甲烷溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-50%梯度溶離來純化，得到中間物(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯，其溶於甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中。混合物在45℃下攪拌4小時且藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至1~2 。混合物過濾且經由逆相製備型HPLC，利用三氟乙酸方法來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.03 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 3H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.4, 0.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.79 - 1.14 (m, 7H), 1.00 (d, J = 0.7 Hz, 9H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.56 - 0.41 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 551.2 (M+H)+ 。 實例218 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸 實例218A (E )-2-(((5,6,7,8-四氫萘-1-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(1.089 g，7.80 mmol)及硫酸鎂(1.503 g，12.48 mmol)懸浮於二氯甲烷(10.40 mL)中且將懸浮液用三乙胺(1.087 mL，7.80 mmol)處理。攪拌1小時後，添加5,6,7,8-四氫萘-1-甲醛(1.0 g，6.24 mmol)且在室溫下繼續攪拌20小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水(快速洗滌兩次)及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.60 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 4.38 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.10 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 3H)；MS (ESI+ )m/z 246.2 (M+H)+ 。 實例218B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-硝基-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.061 g，0.081 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.016 g，0.031 mmol)溶於用N2 流噴射4小時之四氫呋喃(15.99 mL)中。所得溶液在室溫下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加含實例218A之四氫呋喃(1 mL)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.062 mL，0.062 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(0.806 g，6.24 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。反應混合物用甲基第三丁基醚(30 mL)稀釋且在室溫下與30 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離有機層且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。過濾後，溶液濃縮且殘餘物藉由急驟層析法(庚烷中0至30%乙酸乙酯)來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.06 (dd,J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 5.17 (dd,J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (qd,J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.79 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.28 (t,J = 10.3 Hz, 1H), 3.06 (dd,J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.38 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 375.2 (M+H)+ 。 實例218C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例144A至實例144F中所述之程序，用實例218B代替核心10及用(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯代替(S )-四氫呋喃-2-羰基氯來合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.21 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.17 (dt,J = 13.3, 0.8 Hz, 1H), 3.80 (dt,J = 13.4, 0.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.57 (dt,J = 16.5, 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.00 - 1.60 (m, 10H), 1.50 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.43 - 1.22 (m, 4H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 605 (M+H)+ 。 實例219 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例144A至實例144F中所述之程序，用實例218B代替核心10，用中間物8代替中間物4及用(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯代替(S )-四氫呋喃-2-羰基氯來合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 5.57 (d,J = 21.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 5H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.51 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.12 (m, 4H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 619 (M+H)+ 。 實例220 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例220A (2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-基)甲醇 向在冰浴中冷卻的含2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-甲醛[CAS# 842972-37-6] (1.0 g，4.97 mmol)之乙醇(10 mL)分部分添加硼氫化鈉(0.207 g，5.47 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)，真空移除溶劑且殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其用於下一步。MS (APCI+)m/z 204.4 (M+H)+ 。 實例220B 3-(溴甲基)-2-甲氧基-7-甲基喹啉 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(2.25 g，8.56 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.52 mg，8.56 mmol)。混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度＜10℃。在＜10℃下緩慢添加含實例220A (870 mg，4.28 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z m/z 266 (M+H)+ 。 實例220C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188C中所述之程序，用實例220B代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dq, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 13.8, 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.51(m, 1H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75 - 1.16 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 575 (M+H)+ 。 實例221 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例221A 6-(第三丁基)-2-甲氧基菸鹼醛 500 mL燒瓶裝有乙酸鈀(0.511 g，2.277 mmol)、2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.933 g，4.55 mmol)及碳酸銫(37.1 g，114 mmol)。用N2 淨化燒瓶後，添加甲苯(75 mL)且混合物在預加熱之加熱塊中加熱至80℃。5分鐘後，燒瓶冷卻至室溫且添加6-(第三丁基)-2-氯菸鹼醛(15 g，76 mmol)於甲醇(75 mL)中之溶液。混合物在67℃下加熱2小時且冷卻至室溫。藉由添加飽和氯化銨水溶液將反應淬滅，混合物分配於水與甲基第三丁基醚之間且將有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾後，混合物真空濃縮且殘餘物藉由矽膠層析法，用0至10%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 194.1 (M+H)+ 。 實例221B (6-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 標題化合物根據針對製備中間物3A所述之方法，用實例221A代替2-甲氧基喹啉-3-甲醛來製備。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.48 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.31 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)；MS (ESI+ ) 196.1 (M+H)+ 。 實例221C 3-(溴甲基)-6-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶 標題化合物根據針對製備中間物3B所述之方法，用實例221B代替中間物3A來製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 258.1 (M+H)+ 。 實例221D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據針對實例129H所述之程序，用實例129C代替實例129G來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 4.20 - 4.02 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 306.2 (M+H)+ 。 實例221E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據針對實例98A所述之方法，用實例221D代替實例96E及用(S )-四氫-2H -哌喃-2-甲酸代替(S )-四氫呋喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 5.45 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.06 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 418.3 (M+H)+ 。 實例221F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((6-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例129G之程序，用實例221E代替實例129C及用實例221C代替實例129F來製備。由此獲得之粗標題化合物未經進一步純化直接使用。MS (APCI+ )m/z 595.5 (M+H)+ 。 實例221G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例98B之程序，用實例221F代替實例98A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.99 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.66 - 1.17 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 567.2 (M+H)+ 。 實例222 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)吡咯啶-2-甲酸 實例222A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯標題化合物根據實例170B中所述之程序，用3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基氯代替(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯來製備。MS (ESI+)m/z 416 (M+H)+ 。 實例222B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例222A, 60 mg，0.144 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(60 mg，0.222 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中。在冰浴中冷卻後，經15分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.217 mL，0.217 mmol)於四氫呋喃中之1 M溶液。30分鐘後，反應用1M HCl水溶液(5滴毫升數)酸化且升溫至環境溫度。混合物用1 mL水稀釋且有機物溶解於1 mL二氯甲烷中。粗物質使用10 g矽膠管柱來純化且用經40分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dqd, J = 12.2, 7.1, 2.3 Hz, 3H), 5.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 605 (M+H)+ 。 實例222C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)吡咯啶-2-甲酸 使來自實例222B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(74 mg，0.122 mmol)及氫氧化鋰(29.3 mg，1.224 mmol)溶於甲醇(1 mL)及水(0.5 mL)及四氫呋喃(0.5 mL)中。將反應混合物在45℃下溫熱16小時。移除溶劑且反應用2 M HCl水溶液(0.612 mL)酸化。粗物質使用12 g矽膠管柱來純化且用乙酸乙酯/庚烷/乙醇溶劑系統溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dtt, J = 10.5, 7.3, 3.7 Hz, 3H), 5.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.91 - 0.82 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 577 (M+H)+ 。 實例223 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例170C中所述之程序，用3-(溴甲基)-5-氯-2-甲氧基吡啶代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (dt, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 3H), 6.84 (dt, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 5H), 3.36 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.75 - 1.25 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 545 (M+H)+ 。 實例224 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例170C中所述之程序，用2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.85 (dt, J = 13.5, 0.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.72 - 1.26 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 594 (M+H)+ 。 實例225 (2S ,3R ,4S ,5S )-N -(6-胺基吡啶-2-磺醯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺 將(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-環丙基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸(實例171B) (48.8 mg，0.083 mmol)及二(1H -咪唑-1-基)甲酮(20.09 mg，0.124 mmol)在N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中組合且升溫至65℃，保持1小時。使6-胺基吡啶-2-磺醯胺(14.31 mg，0.083 mmol)溶於0.3 mLN ,N -二甲基甲醯胺中且分部分添加氫化鈉(3.47 mg，0.087 mmol) (60%於礦物油中之分散液)。將反應在環境溫度下攪拌一小時，將混合物添加至NaH/磺醯胺懸浮液且所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。溶劑體積減少且粗物質用水淬滅且逐滴添加1N HCl水溶液至酸性pH。所得沈澱過濾且用水洗滌。粗沈澱藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 150 mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速為50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 3H), 2.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 8.8, 4.3 Hz, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.71 (ddd, J = 9.1, 5.5, 3.8 Hz, 1H), 0.46 (ddd, J = 9.5, 6.4, 3.7 Hz, 1H)；MS (APCI+)m/z 746 (M+H)+ 。 實例226 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例226A (6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇 使6-溴-3-甲氧基吡啶甲醛(0.880 g，4.07 mmol)懸浮於CH3 OH (20 mL)中且混合物冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(0.154 g，4.07 mmol)，引起鼓泡。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘且燒瓶自冰浴移除且在室溫下攪拌2小時。接著反應混合物真空濃縮且使粗物質溶解於甲基第三丁基醚及飽和NaHCO3 水溶液中。分離各相且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m 1H), 4.66 (dt, J = 6.3, 0.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 6.3 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 218.0 (M+H)+ 。 實例226B 6-溴-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶 在室溫下將(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(0.718 g，3.29 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(0.596 g，3.95 mmol)及咪唑(0.336 g，4.94 mmol)在CH2 Cl2 (13 mL)中攪拌隔夜。接著反應用3 mL CH3 OH淬滅且反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用CH2 Cl2 稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。 實例226C 6-(第三丁基)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶 向100 mL 2頸圓底燒瓶添加氯化鎳-二甲氧基乙烷加合物(0.066 g，0.300 mmol)及四氟硼酸1,3-二環己基-1H -咪唑-3-鎓(0.096 g，0.300 mmol)，接著添加6-溴-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶(0.997 g，3.00 mmol)於四氫呋喃(12 mL)中之溶液。將系統排空且用氮氣回填若干次，接著反應冷卻至-10℃且逐滴添加氯化第三丁基鎂(1M四氫呋喃溶液) (6.00 mL，6.00 mmol)。將反應混合物在-10℃下攪拌150分鐘。反應接著用冰塊淬滅且升溫至室溫。將混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。矽膠層析法，用0至40%乙酸乙酯-庚烷溶離，得到粗標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 310.1 (M+H)+ 。 實例226D (6-(第三丁基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇 將含6-(第三丁基)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基吡啶(0.356 g，1.150 mmol)之四氫呋喃(11 mL)用氟化四丁基銨三水合物(1.814 g，5.75 mmol)處理且反應在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒至分液漏斗中的飽和NH4 Cl水溶液與鹽水溶液之混合物中且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化直接用於下一步。MS (APCI+ )m/z 196.3 (M+H)+ 。 實例226E 2-(溴甲基)-6-(第三丁基)-3-甲氧基吡啶 使(6-(第三丁基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(970 mg，4.97 mmol)及三苯基膦(1.99 g，7.59 mmol)溶於二氯甲烷(25 mL)中且在冰浴中冷卻。分部分添加N -溴代丁二醯亞胺(1.31 g，7.36 mmol)，保持內部溫度低於10℃。移除冰浴且在攪拌15分鐘後，反應完成。藉由添加25 mL水將反應淬滅且攪拌5分鐘。分離各層且有機物用水洗滌兩次且經鋪有二氧化矽墊(1 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離。濾液濃縮。使粗殘餘物溶解於純庚烷中且經鋪有二氧化矽墊(3 cm)之燒結濾筒過濾，用庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 258及260 (M+H)+ 。 實例226F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((6-(第三丁基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在與甲苯(3×2 mL)及實例226E (91.4 mg，0.354 mmol)共沸後使實例170B (98.7 mg，0.236 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(300 µL，0.300 mmol)溶液。反應用甲醇(1 mL)稀釋，過濾且藉由逆相層析法(三氟乙酸方法)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.27 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。MS (ESI+ )m/z 595 (M+H)+ 。 實例226G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將含實例226F (106.8 mg，0.150 mmol)及氫氧化鋰(1M水溶液) (1.0 mL，1.0 mmol)之四氫呋喃(1 mL)及甲醇(1 mL)在50℃下攪拌16小時。反應混合物用1.2 mL 1N HCl水溶液酸化且真空濃縮。殘餘物藉由逆相，使用三氟乙酸方法來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.97 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 4.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.29 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 0.89 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 567 (M+H)+ 。 實例227 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基](2 H2 )甲基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例227A 2-甲氧基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯 將甲醇(12.5 mL)添加至50 mL Hast C反應器中的3-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶[CAS# 124432-63-9] (5 g，19.53 mmol)及三乙胺(4.25 mL，30.5 mmol)中且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(0.143 g，0.195 mmol)。混合物用氬氣淨化且用CO加壓。攪拌設定為1200 RPM且混合物在60 psi一氧化碳下在100℃下攪拌10小時。使混合物冷卻至室溫。反應溶液濃縮且經由短矽膠管柱過濾，用乙酸乙酯溶離。濾液濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.60 (td, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.29 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 236 (M+H)+ 。 實例227B (2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇-d 2 向含2-甲氧基-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(1.23 g，5.23 mmol)之甲醇-d 4 (2 mL)及四氫呋喃(6 mL)逐份添加硼氘化鈉(0.263 g，6.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，此時再添加0.2當量NaBD4 且繼續再攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。將混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.38 (dq, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 210 (M+H)+ 。 實例227C 3-(溴甲基-d 2 )-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(2031 mg，7.75 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1379 mg，7.75 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度 ＜10℃。在＜10℃下緩慢添加含(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇-d2 (810 mg，3.87 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且移除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 274 (M+H)+ 。 實例227D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基](2 H2 )甲基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例188B，70 mg，0.168 mmol)及實例227C (68.4 mg，0.251 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(28.2 mg，0.251 mmol) (0.25 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-30%梯度溶離來純化，得到中間物酯，其溶於甲醇(2 mL)及6 N LiOH水溶液(0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌4小時。藉由添加2N HCl水溶液將pH調至1~2。添加二氯甲烷(10 mL)且有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (dt, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 5.55 (s, 1H), 4.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.64(m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.75 - 1.24 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 581 (M+H)+ 。 實例228 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例228A 3-溴-2-甲氧基-d 3 -5-(三氟甲基)吡啶 向3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(5.0 g，19.20 mmol)及甲醇-d 3 (1.165 mL，28.8 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物逐份添加氫化鈉(1.152 g，28.8 mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)。有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 239.2 (M+H)+ 。 實例228B 2-甲氧基-d 3 -5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯 向100 mL Hast C反應器中的實例228A (3.9 g，15.06 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (Heraeus) (121 mg，0.166 mmol)添加甲醇(50 mL)及三乙胺(4.2 mL，30.1 mmol)。反應器用氮氣脫氣若干次。添加一氧化碳且反應加熱至100℃，保持2.18小時，在60 psi ±8 psi一氧化碳及100℃下保持10小時。使混合物冷卻至室溫且經由短矽膠管柱過濾，用乙酸乙酯溶離。濾液濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.60 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.30 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 0.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 239 (M+H)+ 。 實例228C (2-甲氧基-d 3 -5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇-d 2 在環境溫度下向含2-甲氧基-d 3 -5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(1.7 g，7.14 mmol)之四氫呋喃(8 mL)及甲醇-d 4 (2 mL)分部分添加硼氘化鈉(0.359 g，8.57 mmol)。將混合物攪拌2小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)及乙酸乙酯(50 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.40 (p, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 213 (M+H)+ 。 實例228D 3-(溴甲基-d 2 )-2-甲氧基-d 3 -5-(三氟甲基)吡啶 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(2.72 g，10.37 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.845 g，10.37 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度 ＜10℃且在＜10℃下緩慢添加含實例228C (1.1 g，5.18 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且移除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.43 (ddq, J = 6.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 28.3, 2.5, 0.6 Hz, 1H)。 實例228E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例188B，70 mg，0.168 mmol)及實例228D (69.2 mg，0.251 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(28.2 mg，0.251 mmol) (0.25 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-50%梯度溶離來純化，得到中間物酯，其溶於甲醇(2 mL)及6N LiOH水溶液(0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌4小時且藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至1~2 。使混合物溶於二氯甲烷(10 mL)中，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 5.55 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.71 - 1.22 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 584 (M+H)+ 。 實例229 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例229A (E )-2-((5-氯-2-甲基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(2.4 g，17.19 mmol)及硫酸鎂(4.14 g，34.4 mmol)於二氯甲烷(29 mL) (無水)中之混合物用三乙胺(2.397 mL，17.19 mmol)處理，攪拌10分鐘且用5-氯-2-甲基苯甲醛(2.66 g，17.19 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液處理。將小瓶蓋上蓋子且在環境溫度下攪拌16小時。固體物質過濾且將濾液用水洗滌。有機物經經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.56 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.01 (m, 1H), 4.45 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例229B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.220 g，0.292 mmol)及三氟甲烷磺酸銅(II) (0.059 g，0.117 mmol)溶於用N2 流噴射1小時之四氫呋喃(28 mL)中。將所得溶液在環境溫度下攪拌1小時(繼續氮氣噴射)且添加含來自實例229A之(E )-2-((5-氯-2-甲基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(3.5 g，14.60 mmol)之1 mL四氫呋喃。使所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。逐滴添加1M 2-甲基丙-2-醇鉀之四氫呋喃溶液(0.263 mL，0.263 mmol)，接著經2分鐘添加含(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(1.886 g，14.60 mmol)之1 mL四氫呋喃，維持溫度低於7℃。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用30 mL飽和氯化銨水溶液及75 mL乙酸乙酯淬滅且升溫至環境溫度。分離有機層且用飽和氯化銨水溶液(2×30 mL)及鹽水洗滌且經矽膠墊過濾。濾液濃縮且粗物質用70 mL庚烷濕磨且過濾，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (qq, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 369 (M+H)+ 。 實例229C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在環境溫度下向含來自實例229B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(2.5 g，6.78 mmol)之甲苯(8 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(8 mL)逐滴添加氯甲酸烯丙酯(0.743 mL，6.78 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(30 mL)及水(25 mL)且分離有機層，用鹽水洗滌且濃縮。所得物質在24 g濾筒上，用經20分鐘時間0-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 (m,, 1H), 4.92-4.63 (m, 1H), 4.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.23 (qd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 453 (M+H)+ 。 實例229D (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在N2 氛圍下在環境溫度下向含重鉻酸鉀(8.77 g，29.8 mmol)之6N HCl水溶液(136 mL)逐份添加鋅(9.96 g，152 mmol)。鋅幾乎溶解後(約2小時後)，在N2 下將所形成之氯化鉻(II)經由套管轉移至回流的(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(實例229C，2.5 g，5.52 mmol)於乙醇(115 mL)中之溶液。使反應混合物在86℃下內部回流20小時，冷卻且濃縮。混合物用二氯甲烷萃取三次。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物(2.15 g)進行再酯化。乙醯氯(2 mL，28.13 mmol)緩慢添加至含有乙醇(6 mL)之冰冷燒瓶。添加結束後，將反應在環境溫度下攪拌5分鐘，接著傾倒所得HCl/乙醇溶液至含有粗酯/酸混合物之另一燒瓶。混合物加熱至65℃，再保持1小時。使混合物冷卻至環境溫度，濃縮且殘餘物在40 g濾筒上，用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 99.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 40.3 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 89.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.19 (qd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 422 (M+H)+ 。 實例229E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例229D之(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.3 g，3.08 mmol)溶於乙醇(15.41 mL)中。在冰丙酮浴中反應冷卻至＜-10℃後添加硼氫化鈉(0.233 g，6.16 mmol)。移除冰浴且經約20分鐘使混合物升溫至室溫。混合物濃縮且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，歷時約30分鐘。有機物濃縮且在24 g矽膠濾筒上，用經20分鐘時間0-60%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化。將富集之溶離份合併且在12 g矽膠濾筒上，用經12分鐘時間100%二氯甲烷溶離再次層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 424 (M+H+)。 實例229F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例229E之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(200 mg，0.472 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(175 mg，0.684 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(2.4 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.684 mL，0.684 mmol)於四氫呋喃中之1 M溶液。60分鐘後，混合物用1M HCl水溶液(0.17 mL)酸化且升溫至環境溫度。混合物用水(10 mL)稀釋，用二氯甲烷萃取且負載至12 g矽膠管柱，用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.94 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 142.7 Hz, 1H), 5.33 - 5.14 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.99 - 4.60 (m, 1H), 4.51 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 599 (M+H)+ 。 實例229G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向來自實例229F之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(150 mg，0.250 mmol)於乙腈/水(4.29 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (6.36 mg，5.51 µmol)及二乙胺(0.052 mL，0.501 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加二氯甲烷及水且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由層析法，在12 g濾筒上，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 515 (M+H)+ 。 實例229H (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向來自實例229G之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(116 mg，0.225 mmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之溶液添加三乙胺(0.141 mL，1.013 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(56.9 mg，0.383 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，混合物用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。粗有機物使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.06 - 7.90 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 2.74 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 621 (M+H)+ 。 實例229I (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例229H之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(110 mg，0.175 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(51.5 mg，1.228 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(1 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。混合物用乙醚萃取且萃取物濃縮。添加水(2 mL)且混合物用1M HCl水溶液(10滴)酸化至pH~6。混合物過濾，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.85 (pd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 599 (M+H)+ 。 實例230 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例230A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例229E之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(200 mg，0.472 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(185 mg，0.684 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(2.4 mL)中。在冰浴中冷卻後，經4分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.684 mL，0.684 mmol)之1M四氫呋喃溶液。60分鐘後，混合物用1M HCl水溶液(1.2 mL)酸化且升溫至環境溫度。混合物用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。萃取物在24 g矽膠管柱上進行純化且用經20分鐘0-80%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.36 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 5.73 (d, J = 143.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.96 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.33 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.10 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 613 (M+H)+ 。 實例230B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向來自實例230A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(180 mg，0.294 mmol)於乙腈/水(4.29 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (7.46 mg，6.46 µmol)及二乙胺(0.061 mL，0.587 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加二氯甲烷及水。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，在12 g濾筒上，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.28 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 529 (M+H)+ 。 實例230C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向來自實例230B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(140 mg，0.265 mmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之溶液添加三乙胺(0.166 mL，1.191 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(66.9 mg，0.450 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，混合物用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。粗物質使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.31 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.12 (qd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H), 3.88 (d, 4H), 3.76 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 641 (M+H+)。 實例230D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例230C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(130 mg，0.203 mmol)於四氫呋喃(0.6 mL)、甲醇(0.600 mL)及水(0.600 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(59.6 mg，1.419 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(2 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。所需產物萃取至乙醚且混合物濃縮。添加水(1 mL)且混合物用1M HCl水溶液(14滴毫升數)酸化至pH~6。將混合物過濾，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 613 (M+H)+ 。 實例231 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例231A (E )-2-((3-氯-2-甲基亞苄基)胺基)乙酸乙酯 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(4.8 g，34.4 mmol)及硫酸鎂(8.28 g，68.8 mmol)於二氯甲烷(58 mL) (無水)中之混合物用三乙胺(4.79 mL，34.4 mmol)處理。將混合物攪拌10分鐘且用3-氯-2-甲基苯甲醛(5.60 g，34.4 mmol) (於1 mL二氯甲烷中之溶液)處理。將小瓶蓋上蓋子且混合物在環境溫度下攪拌16小時。固體物質過濾，將濾液用水洗滌且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例231B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.440 g，0.584 mmol)及Cu(OTf)2 (三氟甲烷磺酸銅(II)，0.118 g，0.234 mmol)溶於用N2 流噴射1小時之四氫呋喃(46 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時(繼續氮氣噴射)。添加含(E )-2-((3-氯-2-甲基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(7 g，29.2 mmol)之5 mL四氫呋喃且使所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。逐滴添加含2-甲基丙-2-醇鉀之四氫呋喃(0.526 mL，0.526 mmol)，接著經2分鐘添加含(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(實例231A，3.77 g，29.2 mmol)之1 mL四氫呋喃，維持溫度低於7℃。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物用60 mL飽和氯化銨水溶液及75 mL乙酸乙酯淬滅且升溫至環境溫度。分離有機層且用飽和氯化銨水溶液(2×30 mL)及鹽水洗滌且經矽膠墊過濾。將混合物濃縮，用100 mL庚烷濕磨且過濾，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 7.9, 6.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 369 (M+H)+ 。 實例231C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在環境溫度下向含來自實例231B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(5 g，13.56 mmol)之甲苯(16 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(16 mL)逐滴添加氯甲酸烯丙酯(1.485 mL，13.56 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(30 mL)及水(25 mL)且將有機層用鹽水洗滌且濃縮。所得物質在24 g濾筒上，用經20分鐘時間0-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.92-4.62 (m, 1H), 4.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 453 (M+H)+ 。 實例231D (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在N2 氛圍下在環境溫度下向含重鉻酸鉀(8.77 g，29.8 mmol)之6N HCl水溶液(136 mL)逐份添加鋅(9.96 g，152 mmol)。鋅幾乎溶解後(約2小時)，在N2 下將所形成之氯化鉻(II)經由套管轉移至回流的來自實例231C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(2.5 g，5.52 mmol)於乙醇(115 mL)中之溶液。使反應混合物在86℃下內部回流20小時且冷卻。混合物濃縮且用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物(2.2 g)進行再酯化。將乙醯氯(2 mL，28.13 mmol)緩慢添加至含有乙醇(6 mL)之冰冷燒瓶。添加結束後，將混合物在環境溫度下攪拌5分鐘，接著傾倒所得HCl/乙醇溶液至含有粗酯/酸混合物之另一燒瓶。將混合物在65℃下加熱另一小時，冷卻至環境溫度且濃縮。殘餘物在24 g濾筒上，用經20分鐘時間0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 95.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.79 (d, J = 97.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.18 (qd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 422 (M+H)+ 。 實例231E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例231D之(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(1.38 g，3.27 mmol)溶於乙醇(16.35 mL)中且在冰丙酮浴中反應冷卻至＜-10℃後添加硼氫化鈉(0.247 g，6.54 mmol)。移除冰浴且經20分鐘使混合物升溫至室溫。混合物濃縮且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，歷時30分鐘。有機物濃縮且經由急驟層析法，在24 g矽膠濾筒上，用經20分鐘時間0-80%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到粗產物，其藉由在24 g矽膠濾筒上，用經20分鐘時間0-2%甲醇/二氯甲烷溶離進一步純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 120.3 Hz, 1H), 5.30 - 4.98 (m, 2H), 4.97 - 4.59 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (qd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 424 (M+H)+ 。 實例231F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例231E之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(200 mg，0.472 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(175 mg，0.684 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(2.4 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.684 mL，0.684 mmol，1 M溶液四氫呋喃溶液)。60分鐘後，反應用1M HCl水溶液(0.17 mL)酸化且升溫至環境溫度。混合物用水(10 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。將萃取物負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.91 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 111.3 Hz, 1H), 5.21 (m, 3H), 4.96 - 4.57 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (dddt, J = 6.4, 4.9, 3.6, 1.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 599 (M+H)+ 。 實例231G (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向來自實例231F之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(146 mg，0.244 mmol)於乙腈/水(4.18 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (6.19 mg，5.36 µmol)及二乙胺(0.050 mL，0.487 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加二氯甲烷及水且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，在12 g濾筒上，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 515 (M+H)+ 。 實例231H (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向來自實例231G之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(98 mg，0.190 mmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之溶液添加三乙胺(0.119 mL，0.856 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(48.1 mg，0.323 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，反應用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。粗物質使用24 g矽膠濾筒，用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.10 (qd, J = 7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.34 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 627 (M+H)+ 。 實例231I (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例231H之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(88 mg，0.140 mmol)於四氫呋喃(0.45 mL)、甲醇(0.450 mL)及水(0.450 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(41.2 mg，0.982 mmol)且將反應在45℃下加熱40小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(1 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。所需產物萃取至乙醚且有機物濃縮。添加水(2 mL)且混合物用1M HCl水溶液(8滴)酸化pH~6且過濾，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 1.79 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 599 (M+H)+ 。 實例232 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例232A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例231E之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(200 mg，0.472 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(185 mg，0.684 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(2.4 mL)中。在冰浴中冷卻後，經4分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.684 mL，0.684 mmol)於四氫呋喃中之1 M溶液。60分鐘後，反應用1M HCl水溶液(1.2 mL)酸化且升溫至環境溫度。混合物用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷萃取。將萃取物負載至24 g矽膠管柱，用經20分鐘0-80%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.36 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 140.0 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.99 - 4.63 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.06 (qq, J = 7.4, 3.9 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 613 (M+H)+ 。 實例232B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向來自實例232A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(190 mg，0.310 mmol)於乙腈/水(4.29 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (7.88 mg，6.82 µmol)及二乙胺(0.064 mL，0.620 mmol)。混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加二氯甲烷及水且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。混合物藉由層析法，在12 g濾筒上，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 3H), 3.84 (s, 4H), 3.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 529 (M+H)+ 。 實例232C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向來自實例232B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(132 mg，0.250 mmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之溶液添加三乙胺(0.157 mL，1.123 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(63.0 mg，0.424 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，混合物用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。粗物質使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.09 (qd, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 3.88 (d, 4H), 3.76 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.68 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (m, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 641 (M+H)+ 。 實例232D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例232C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(121 mg，0.189 mmol)於四氫呋喃(0.55 mL)、甲醇(0.550 mL)及水(0.550 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(55.4 mg，1.321 mmol)且將反應在45℃下加熱40小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(2 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。所需產物萃取至乙醚且濃縮。添加水(2 mL)且混合物用1M HCl水溶液(13滴)酸化pH~6。沈澱過濾，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (d, J = 2.5, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 613 (M+H+ )。 實例233 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶(中間物10)代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.68 - 1.28 (m, 6H), 1.19 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 567 (M+H)+ 。 實例234 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)苯基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例234A 2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯-d3 將2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(5.0 g，20.75 mmol)及碳酸鉀(5.73 g，41.5 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘且添加碘甲烷-d 3 (4.51 g，31.1 mmol)。將反應在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且使殘餘物溶於甲醇中，過濾且藉由逆相HPLC，利用三氟乙酸方法來純化，得到標題化合物。 實例234B 2-(d 3 -甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸酯 將2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯-d 3 (5 g，19.38 mmol)及Pd-dppf ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，Heraeus) (0.1395 g，0.191 mmol)添加在50 mL Hast C反應器中。添加甲醇(15 mL)及三乙胺(5 mL，35.9 mmol)且反應器用氮氣脫氣若干次。添加一氧化碳且在60 psi下將混合物加熱至100℃，保持16小時。將反應混合物濃縮且經由80 g矽膠濾筒，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。 實例234C (2-(d 3 -甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(d 2 )甲醇 向在冰浴中冷卻的含2-(d 3 -甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.7148 g，15.66 mmol)之四氫呋喃(20 mL)逐份添加硼氘化鈉(0.656 g，15.66 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌10分鐘，升溫至室溫且在67℃下加熱至回流，保持2小時。向混合物緩慢添加CH3 OD (4 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，此時添加更多NaBD4 (0.328 g，7.83 mmol)及1 mL CH3 OD。繼續攪拌2小時，接著反應用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅。將乙酸乙酯(60 mL)添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-20%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd,J = 8.5, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.21 (s, 1H)；MS (DCI+)m/z 229.1 (M+NH4 )+ 。 實例234D 2-(溴-d 2 -甲基)-1-(d 3 )-甲氧基-4-(三氟甲基)苯 向200 mL 3頸圓底燒瓶添加三苯基膦(3.92 g，14.96 mmol)及二氯甲烷(57.5 mL)。使所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃且經3-5分鐘逐份添加1-溴-5-亞甲基吡咯啶-2-酮(2.63 g，14.96 mmol)，維持內部溫度＜10℃。攪拌30分鐘後，將含(2-(d 3 -甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(d 2 )甲醇(2.43 g，11.51 mmol)之二氯甲烷(5 mL)緩慢添加至其中，維持內部溫度＜10℃，保持1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(6 mL)且移除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯使用 0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.65 - 7.55 (m, 2H), 6.97 (d,J = 8.6 Hz, 1H)。 實例234E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)苯基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例188B，70 mg，0.168 mmol)及2-(溴甲基-d 2 )-1-甲氧基-d 3 -4-(三氟甲基)苯(實例234D，68.9 mg，0.251 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(28.2 mg，0.251 mmol) (0.22 mL，1.0M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且升溫至環境溫度。添加二氯甲烷(20 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到中間物酯；其溶於甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌4小時。pH調至1~2。經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-45%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.02 (q, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.63(s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 - 1.24 (m, 6H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 583 (M+H)+ 。 實例235 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例235A 2-溴-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯 在室溫下向含2-溴-4-(第三丁基)苯酚[CAS#2198-66-5] (5 g，21.82 mmol)及碳酸鉀(6.03 g，43.6 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(12 mL)緩慢添加碘甲烷(2.72 mL，43.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且在40℃下攪拌隔夜。混合物過濾且將濾餅用CH2 Cl2 洗滌。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-25%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 244 (M+H)+ 。 實例235B 5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯 在氬氣下將含實例235A (5 g，20.56 mmol)之甲醇(15 mL)及三乙胺(2.87 mL，20.56 mmol)添加至250 mL壓力瓶中的Pd-dppf ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 二氯甲烷，Heraeus，CAS# 95464-05-4)) (870 mg，1.189 mmol)中。混合物用70 psi一氧化碳加壓且在100℃下攪拌16小時。移除溶劑且殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 223 (M+H)+ 。 實例235C (5-(第三丁基)-2-甲氧基苯基)-二氘甲醇 向在冰浴中冷卻的含實例235B (1.0 g，4.50 mmol)之四氫呋喃(5 mL)及甲醇(5.00 mL)緩慢添加硼氘化鈉(0.377 g，9.00 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時且將飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)及乙酸乙酯(30 mL)添加至反應混合物。將混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法在40 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.38 - 7.27 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 1H), 1.34 (s, 9H)。 實例235D 2-(二氘-溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(695 mg，2.65 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(472 mg，2.65 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度 ＜10℃。緩慢添加含實例235C (400 mg，2.038 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。將混合物在冰浴中攪拌1小時且升溫至環境溫度。添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 179 (M-Br)+ 。 實例235E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例188B (70 mg，0.168 mmol)及實例235D (47.8 mg，0.184 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.22 mL，1.0M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基- 二氘苯甲基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯，其溶於甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中。將混合物在45℃下攪拌4小時。移除溶劑且藉由添加2M HCl水溶液調節殘餘物pH至1~2。混合物用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由HPLC，利用三氟乙酸方法來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.69 - 1.27 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 568.3 (M+H)+ 。 實例236 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例236A 3-(溴甲基)-2-氯-5,7-二甲基喹啉 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(355 mg，1.353 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(241 mg，1.353 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度＜10℃且在＜10℃下逐份添加含(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲醇[CAS#1017464-08-2] (200 mg，0.902 mmol)之二氯甲烷(6 mL)。將混合物在冰浴中攪拌1小時且升溫至環境溫度。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且移除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由層析法在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯使用0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 42.9 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 3.8, 0.8 Hz, 3H), 2.54 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 285 (M+H)+ 。 實例236B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用實例236A代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.6, 1.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.5, 1.1 Hz, 1H), 3.88(s, 1H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 1.69 - 1.33 (m, 6H), 1.03 (d, J = 7.4 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 593.3 (M+H)+ 。 實例237 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例237A (2-氯-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲醇 向在冰浴中冷卻的含2-氯-5,8-二甲基喹啉-3-甲醛[cas 323196-71-0] (250 mg，1.138 mmol)之乙醇(5 mL)分部分添加硼氫化鈉(64.6 mg，1.707 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於二氯甲烷(20 mL)中。將混合物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 222.2 (M+H)+ 。 實例237B (2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲醇 將實例237A (210 mg，0.947 mmol)添加至甲醇鈉溶液(6.83 mmol，由含Na (143 mg)之甲醇(5 mL)製備)。使反應混合物回流隔夜。移除溶劑且添加水。混合物用乙酸乙酯萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析法，在10 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 218.2 (M+H)+ 。 實例237C 3-(溴甲基)-2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉 標題化合物根據實例236A中所述之程序，用實例237B代替(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲醇來製備。MS (APCI+)m/z 282 (M+H)+ 。 實例237D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用實例237C代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.36(s, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71 - 1.30 (m, 6H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 589.2 (M+H)+ 。 實例238 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例238A 3-(溴甲基)-2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉 標題化合物根據實例237 B-C中所述之程序，用(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲醇代替(2-氯-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲醇來製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.11 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.5 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 218.1 (M+H)+ 。 實例238B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用實例238A代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 13.9, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H),3.39(m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70 - 1.30 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 589.3 (M+H)+ 。 實例239 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例239A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.168 g，0.223 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.049 g，0.097 mmol)溶於以氮氣流噴射1小時之四氫呋喃(43.1 mL)中。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時且添加(E )-2-((2-甲氧基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(核心2A) (5.15 g，23.28 mmol)於5 mL四氫呋喃中之溶液且使所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀之1M四氫呋喃溶液(0.155 mL，0.155 mmol)，接著經10分鐘添加(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(2.505 g，19.40 mmol)，維持溫度低於6℃。在冰浴中20分鐘後，添加額外2-甲基丙-2-醇鉀之1M四氫呋喃溶液(0.155 mL，0.155 mmol)且將混合物在冰浴中再攪拌30分鐘。將混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(50 mL)且用乙酸乙酯稀釋(250 mL)。將有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，經頂端為矽膠之矽藻土塞過濾且經硫酸鈉乾燥。過濾後，混合物濃縮。添加庚烷及戊烷且真空移除溶劑。添加庚烷(10 mL)且使混合物在冰浴中冷卻。混合物濃縮，溶於庚烷(75 mL)中，達至回流且熱傾析。庚烷體積減少且粗物質使用80 g矽膠濾筒，用經25分鐘0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.34 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 351 (M+H)+ 。 實例239B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向冷卻(冰浴)的來自實例239A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(410 mg，1.170 mmol)於二氯甲烷(4.756 mL)中之溶液添加三乙胺(0.734 mL，5.27 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(362 mg，2.436 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，混合物用10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。水層用10 mL 二氯甲烷萃取。合併之有機物體積減少且粗物質使用40 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-80%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.42 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.93 (td, J = 3.4, 0.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (s, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 463 (M+H)+ 。 實例239C (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 50 mL燒瓶裝有含DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯) (0.616 mL，4.09 mmol)及二硫化碳(0.352 mL，5.84 mmol)之1.4 mL CH3 CN且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。使所得混合物在冰浴中冷卻至0℃且逐滴添加含來自實例239B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-硝基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.540 g，1.167 mmol)之1.4 mL CH3 CN。反應經1小時升溫至室溫且在環境溫度下攪拌1小時。添加額外二硫化碳(0.352 mL，5.84 mmol)。添加CH3 CN (15 mL)且添加6.0 mL 20% H3 PO4 水溶液以使所得亞胺水解。將混合物在環境溫度下攪拌3小時。添加甲基第三丁基醚(20 mL)及20 mL鹽水。將有機層用18 mL鹽水洗滌，添加18 mL甲基第三丁基醚。混合物過濾且濃縮。添加額外CH3 CN (15 mL)及6.0 mL 20% H3 PO4 水溶液且將混合物在環境溫度下再攪拌2小時。混合物再次如所述來萃取且粗物質吸附至矽膠且濃縮。殘餘物使用24 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.63 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 3.8, 1.1 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.89 - 0.78 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 432 (M+H)+ 。 實例239D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向冷卻(冰浴)的來自實例239C之(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-側氧基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(0.426 g，0.987 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液分部分添加硼氫化鈉(0.056 g，1.481 mmol)。將反應在冰浴中攪拌30分鐘且在環境溫度下攪拌60分鐘。移除溶劑且粗物質用飽和NH4 Cl水溶液(25 mL)淬滅且用二氯甲烷(100 mL)稀釋。移除有機物且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用10 g矽膠濾筒，用經20分鐘5-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (dq, J = 11.5, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。 實例239E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使來自實例239D之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(49 mg，0.113 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(49 mg，0.191 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.181 mL，0.181 mmol)於四氫呋喃中之1M溶液。10分鐘後，反應用飽和NH4 Cl水溶液(1 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×2 mL)萃取。有機溶劑蒸發且將所得粗物質負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.06 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 2.39 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 609 (M+H)+ 。 實例239F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例239E之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(46 mg，0.076 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(22.20 mg，0.529 mmol)。將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。粗物質用1M HCl水溶液(0.6 mL)酸化且使所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且使用12 g矽膠濾筒，利用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 8H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 2.60 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 5H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H)；MS (APCI+)m/z 581 (M+H)+ 。 實例240 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例240A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使來自實例239D之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(53 mg，0.122 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(44 mg，0.163 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.196 mL，0.196 mmol)於四氫呋喃中之1M溶液。30分鐘後，混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機溶劑蒸發且將粗物質負載至12 g矽膠管柱，用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.07 (qq, J = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.39 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 623 (M+H)+ 。 實例240B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例240A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(57 mg，0.092 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(26.9 mg，0.641 mmol)且將反應混合物在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(2 mL)添加至粗物質。混合物用2×1 mL庚烷(棄去)萃取。所需產物萃取至乙醚(3×1 mL)，濃縮且用1M HCl水溶液(0.5 mL)酸化至pH~2。沈澱使用12 g矽膠濾筒，利用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 2H), 5.99 - 5.60 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.34 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H)；MS (APCI+)m/z 595 (M+H)+ 。 實例241 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例241A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使來自實例239D之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(46 mg，0.106 mmol)及3-(溴甲基)-5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶(52 mg，0.201 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加1M 2-甲基丙-2-醇鉀(0.170 mL，0.170 mmol)於四氫呋喃中之溶液。30分鐘後，混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機溶劑蒸發且將殘餘物負載至12 g矽膠管柱，用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.98 - 7.79 (m, 1H), 7.24 - 7.02 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.05 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.36 (dt, J = 10.9, 5.5 Hz, 5H), 1.18 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 611 (M+H)+ 。 實例241B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向來自實例241A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(52 mg，0.085 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(25.01 mg，0.596 mmol)。將反應混合物在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。水 (2 mL)添加至粗物質。混合物用2×1 mL庚烷萃取(棄去)。所需產物萃取至乙醚(3×1 mL)且有機物濃縮。添加水(0.2 mL水)且混合物用1M HCl水溶液(0.3 mL)酸化至pH 2。吸出水且沈澱使用12 g矽膠濾筒，利用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 - 3.40 (m, 1H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.85 - 0.77 (m, 1H)；MS (APCI+)m/z 583 (M+H)+ 。 實例242 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例242A (2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-基)甲醇 向在冰浴中冷卻的含2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-甲醛(500 mg，2.323 mmol)之乙醇(5 mL)分部分添加硼氫化鈉(132 mg，3.48 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且在壓力下移除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其用於下一步。MS (APCI+)m/z 218.2 (M+H)+ 。 實例242B 3-(溴甲基)-2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉 標題化合物根據實例236A中所述之程序，用實例242A代替(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲醇來製備，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 280 (M+H)+ 。 實例242C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用實例242B代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 13.9, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H),3.39(m, 2H), , 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70 - 1.30 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 589.3 (M+H)+ 。 實例243 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例243A 2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶 向在氮氣下且用冰水浴冷卻之碘化甲基三苯基鏻(9.75 g，24.0 mmol)於無水四氫呋喃(35 mL)中之稠懸浮液緩慢添加1.0 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(23 mL，23 mmol)。將懸浮液冷攪拌七十分鐘且用1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(3.03 g，20.0 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液處理近十分鐘。數分鐘後，移除水浴且將反應混合物再攪拌70分鐘，接著用丙酮(2 mL)淬滅。將混合物攪拌約三分鐘且濃縮。殘餘物用甲基第三丁基醚(40 mL)形成漿液且藉由甲基第三丁基醚充分洗滌(60 mL)來過濾。濾液濃縮且經鹼性氧化鋁用25%甲基第三丁基醚/庚烷過濾且新濾液濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 5.39 (dq, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (qd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H)；MS (ESI)m/z 150 (M+H)+ 。 實例243B 2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶 在氮氣下且冷卻至0℃的1.06 M二乙基鋅之庚烷溶液(11.3 mL，12.0 mmol)添加至二氯甲烷(25 mL)後，緩慢添加三氟乙酸 (920 μL，12.0 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌十二分鐘，用二碘甲烷(960 μL，11.9 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液緩慢處理，再攪拌二十分鐘且接著用2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(597 mg，4.00 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液處理。使反應混合物緩慢升溫至室溫，隔週末，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅且用庚烷(10 mL)稀釋。經分離之水相用氯仿萃取三次且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且在 鹼性氧化鋁(20%至50% CHCl3 /庚烷)上進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)；MS (ESI)m/z 164 (M+H)+ 。 實例243C 2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基)甲醇 向在氮氣下且冷卻至0℃的TMEDA (四甲基乙二胺，132 μL，0.88 mmol)於無水甲基第三丁基醚(2.0 mL)中之溶液添加2.05 M正丁基鋰之環己烷溶液(410 μL，0.84 mmol)。數分鐘後，逐滴添加不純2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶(98 mg，＜0.6 mmol)於甲基第三丁基醚(1.5 mL)中之溶液。幾分鐘後，混合物自浴中移除且在室溫下攪拌超過二十分鐘，接著在氮氣下經導管逐滴滴入三聚甲醛(30 mg，1.0 mmol)於甲基第三丁基醚(2.0 mL)中之懸浮液。混合物用冰水浴冷卻，用甲基第三丁基醚(0.5 mL)清洗。6小時後，反應混合物用3 M檸檬酸水溶液(400 μL)淬滅且用鹽水(400 μL)稀釋。分離水相且用甲基第三丁基醚萃取且合併之有機相經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。殘餘物在二氧化矽(20%至30%甲基第三丁基醚/庚烷)上進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.81-0.78 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)；MS (ESI)m/z 194 (M+H)+ 。 實例243D 3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶 向在氮氣下且用冰水浴冷卻的實例243C (60 mg，0.31 mmol)及三苯基膦(97 mg，0.37 mmol)於無水二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液逐滴添加四溴甲烷(123 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。將反應溶液攪拌1分鐘後，移除水浴且混合物在室溫下攪拌約45分鐘，接著濃縮且在二氧化矽(20%至40% CHCl3 /庚烷)上進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H)；MS (ESI)m/z 256, 258 (M+H)+ 。 實例243E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例170B (74 mg，0.17 mmol)溶於無水甲苯，經NaSO4 乾燥兩次，過濾且濃縮。殘餘物置於氮氣下，溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(350 μL)中，冷卻至-40℃，首先用實例243D (51 mg，0.20 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(250 μL)中之溶液處理，接著用1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(190 μL，0.19 mmol)逐滴處理若干分鐘。反應混合物經幾乎2小時緩慢升溫至近乎室溫，接著其用3 M檸檬酸水溶液(70 μL)淬滅。添加鹽水且反應混合物用甲基第三丁基醚萃取三次。合併之有機相經乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮且在二氧化矽上(20至30%甲基第三丁基醚/庚烷)進行層析，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步。MS (ESI+)m/z 593 (M+H)+ 。 實例243F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例243E (80 mg)溶於四氫呋喃(900 μL)及甲醇(400 μL)中，用1.5 M LiOH水溶液(900 μL)處理且在50℃下加熱隔夜。使反應混合物達至室溫且用3 M檸檬酸水溶液(250 μL)淬滅，用鹽水(500 μL)稀釋且用甲基第三丁基醚萃取三次。合併之有機相經乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮且在二氧化矽上(1:3 CH2 Cl2 /庚烷中10%至70%甲基第三丁基醚)進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.42 (m, 3H), 1.36-1.25 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.65-0.59 (m, 4H)；MS (ESI+)m/z 565 (M+H)+ 。 實例244 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例244A 3-(溴甲基)-2-甲氧基-8-甲基喹啉 標題化合物根據實例236A中所述之程序，用(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)甲醇代替(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲醇來製備。MS (APCI+)m/z 266 (M+H)+ 。 實例244B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例188中所述之程序，用實例244A代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 13.9, 1.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 - 1.29 (m, 6H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+) :m/e 575.2 (M+H)+ 。 實例245 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例245A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 向含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例169A，10 g，28.5 mmol)之二氯甲烷(143 mL)添加三乙胺(7.95 mL，57.1 mmol)。使溶液在冰浴中冷卻至5℃，緩慢添加氯甲酸異丙酯(15.69 mL，31.4 mmol)於甲苯中之溶液且注意放熱至約15℃。形成固體，因此小瓶自浴中移除且在室溫下攪拌。一旦添加氯甲酸酯，反應即完成。混合物用甲基第三丁基醚稀釋且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS (ESI+)m/z 437 (M+H)+ 。 實例245B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例245A (80 mg，0.183 mmol)及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(中間物6，47.1 mg，0.183 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(30.8 mg，0.275 mmol，0.28 mL，1.0M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且在環境溫度下攪拌30分鐘。濃縮溶劑且添加甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物在50℃下攪拌5小時且添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)及二氯甲烷(20 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)0-60%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11 (ddd,J = 7.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 (dq,J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 6.0, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.30 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.05 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (d,J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 585 (M+H)+ 。 實例246 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例246A 2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯甲醛 使1-甲氧基-4-(1-甲基環丁基)苯(3 g，17.02 mmol)溶於110 mL二氯甲烷中且在冰鹽水浴中溶液冷卻至＜0℃。添加二氯(甲氧基)甲烷(1.693 mL，18.72 mmol)後，經2分鐘逐滴添加四氯化鈦(2.065 mL，18.72 mmol)於10 mL二氯甲烷中之溶液，維持內部溫度＜5℃。在相同溫度下15分鐘後，TLC指示完全轉變。添加水(40 mL )以淬滅(放熱至約15℃)反應且有機層濃縮且負載至80 g矽膠管柱，用經20分鐘0-15%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 10.49 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (ddd,J = 8.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 1.0 Hz, 3H), 2.37 (td,J = 10.4, 9.7, 7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 205 (M+H)+ 。 實例246B (2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基)甲醇 向在冰浴中冷卻的含實例246A (1.0 g，4.9 mmol)之乙醇(20 mL)分部分添加硼氫化鈉(0.204 g，5.39 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且在減壓下移除溶劑且殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 189 (M-OH)+ 。 實例246C 2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(1-甲基環丁基)苯 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(2365 mg，9.02 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1605 mg，9.02 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度 ＜10℃且在＜ 10℃下緩慢添加含(2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基)甲醇(930 mg，4.51 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。將混合物在冰浴中攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且混合物濃縮。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.46 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。 實例246D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例245B中所述之程序，用實例246C代替中間物6來製備，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.09 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 5.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.0, 1.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.29 (t, J = 3.1 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 597 (M+H)+ 。 實例247 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例247A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例170A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (1.094 g，3.58 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液在N2 下冷卻至0℃，用三乙胺(0.999 mL，7.17 mmol)處理，用(S )-四氫呋喃-2-羰基氯(0.579 g，4.3 mmol)於CH2 Cl2 (約5 mL)中之溶液逐滴處理5分鐘，在0℃下攪拌20分鐘，用飽和NH4 Cl水溶液(15 mL)處理且分離各層。水層用水(10 mL)稀釋且用CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取。合併之CH2 Cl2 層經乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中15%至100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 404 (M+H)+ 。 實例247B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸 將實例247A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (208.5 mg，0.517 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(1 mL)稀釋，用1 M NaOH水溶液(1 mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用甲基第三丁基醚(5 mL)處理，用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用甲基第三丁基醚(2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 376 (M+H)+ 。 實例247C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例247B ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸) (67.5 mg，0.180 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液在N2 下冷卻至0℃，用1 M 第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(539 µL，0.539 mmol)處理，在室溫下攪拌15分鐘，冷卻至-30℃，用中間物6 (2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯) (50.9 mg，0.198 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之溶液處理，在-30℃下攪拌15分鐘，用甲基第三丁基醚(10 mL)稀釋且用1 M HCl水溶液(2 mL)淬滅。混合物分配於甲基第三丁基醚(40 mL)與水(10 mL)之間。分離各層且水層用甲基第三丁基醚(30 mL)萃取。合併之甲基第三丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中10%至50% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.00 - 2.75 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.01 (s, 9H)；LC/MS (ESI+)m/z 552 (M+H)+ 。 實例248 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例245B中所述之程序，用實例169B代替實例245A及實例237C代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.22 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 29.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 632 (M+H)+ 。 實例249 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例249A 1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮 裝備有溫度計及加料漏斗之250 mL 3頸圓底燒瓶裝有三氟甲烷磺酸(29.6 mL，333 mmol)且接著在N2 下用4-(三氟甲基)苯甲醚(11.74 g，66.6 mmol)及乙酸酐(12.57 mL，133 mmol)之混合物逐滴處理(約6滴/分鐘)3小時，保持內部溫度為30℃或低於30℃。將所得混合物在室溫下攪拌3小時且接著小心傾倒至150 mL冰水，在添加期間添加更多冰以防混合物升溫。混合物用甲基第三丁基醚(兩次，150 mL及50 mL)萃取。合併之甲基第三丁基醚層用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL，100 mL，50 mL及50 mL)洗滌4次。將甲基第三丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中5%至10%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00 (dd, J = 0.8, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。 實例249B 1-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯 在0℃下在N2 下將碘化甲基三苯氧基鏻(1.443 g，3.19 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之懸浮液用1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(3.06 mL，3.06 mmol)逐滴處理，在0℃下攪拌2小時，用實例249A (1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙酮) (0.58 g，2.66 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液處理且在室溫下攪拌1小時。混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。分離各層且水層用甲基第三丁基醚(30 mL)萃取。合併之甲基第三丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中10%乙酸乙酯溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 0.9, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 0.9, 1.5 Hz, 3H)。 實例249C 2-(3-溴丙-1-烯-2-基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯 將實例249B (1-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯) (233 mg，1.078 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液用N -溴代丁二醯亞胺(201 mg，1.132 mmol)處理，用對甲苯磺酸單水合物(20.50 mg，0.108 mmol)處理，在N2 下在回流下攪拌2小時，冷卻且用庚烷(30 mL)稀釋。形成固體。藉由過濾移除固體且棄去。將濾液用50% 飽和NaHCO3 水溶液(約10 mL)洗滌，用水(2×20 mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物用庚烷(3 mL)處理且形成第二固體。自此固體傾析出庚烷溶液且用更多庚烷析出第二固體。棄去第二固體。將合併之庚烷傾析液濃縮且在矽膠上，首先用庚烷溶離，接著用庚烷中10%甲基第三丁基醚溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.58 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)。 實例249D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將含有實例249C (2-(3-溴丙-1-烯-2-基)-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯) (81 mg，0.274 mmol)之燒瓶用實例170B ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (88 mg，0.211 mmol)處理，用甲苯(約2 mL)處理且溶液濃縮。在N2 下使殘餘物溶於N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中，冷卻至-30℃，用1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(253 µL，0.253 mmol)處理，在-30℃下攪拌15分鐘，用飽和NH4 Cl水溶液(1 mL)淬滅且分配於水(15 mL)與甲基第三丁基醚(50 mL)之間。分離各層且水層用甲基第三丁基醚(30 mL)萃取。合併之甲基第三丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中15%至100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 632 (M+H)+ 。 實例249E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例249D ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (11 mg，0.017 mmol)於四氫呋喃(0.2)中之溶液用甲醇(0.1 mL)及水(0.2 mL)稀釋，用氫氧化鋰單水合物(7.31 mg，0.174 mmol)處理，在55℃下攪拌1小時，用更多氫氧化鋰單水合物(約10 mg)處理，加熱至55℃，隔夜，加熱至60℃，再保持4小時，冷卻，用1 M HCl水溶液(2 mL)處理且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中15%至100% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 120℃) δ ppm 7.97 (dd,J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 5.48 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 2H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.14 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dt,J = 1.4, 13.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.53 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.93 - 0.82 (m, 2H)；LC/MS (ESI+)m/z 604 (M+H)+ 。 實例250 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例245B中所述之程序，用實例169B代替實例245A及中間物10代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.29 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.60 (d, J = 64.8 Hz, 4H), 1.33 (s, 2H), 1.29 (d, J = 15.3 Hz, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 7H), 1.11 (s, 2H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 610.3 (M+H)+ 。 實例251 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例245B中所述之程序，用實例169B代替實例245A來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.32 - 8.03 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 (td, J = 12.3, 6.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.14 - 1.02 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 609 (M+H)+ 。 實例252 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例245B中所述之程序，用實例169B代替實例245A及實例238A代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.23 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.4, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 2H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 632 (M+H)+ 。 實例253 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例245B中所述之程序，用實例238A代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14 (d, J = 42.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.45 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 43.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 - 0.57 (m, 3H)；MS (ESI+)m/z 608 (M+H)+ 。 實例254 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例254A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使來自實例278C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(184 mg，0.426 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基喹啉(140 mg，0.554 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(2.2 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.597 mL，0.597 mmol)於四氫呋喃中之1 M溶液。30分鐘後，混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機溶劑蒸發且粗殘餘物負載至24 g矽膠管柱，用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (tt, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.2, 1.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.3, 1.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.4, 1.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 28.9, 13.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.43 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 3H), 1.12 (dt, J = 13.9, 7.3 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 1.7 Hz, 9H)；MS (APCI+)m/z 604 (M+H)+ 。 實例254B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸 向來自實例254A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(145 mg，0.241 mmol)於四氫呋喃(0.7 mL)、甲醇(0.700 mL)及水(0.700 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(70.7 mg，1.684 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(2 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。產物萃取至乙醚。混合物濃縮且添加1 mL水。混合物用1M HCl水溶液(0.2 mL)酸化至pH~6且過濾沈澱，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.2, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 14.2, 1.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.1, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 575 (M+H)+ 。 實例255 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例255A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((1-甲基-1H -benzo[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 溶於無水甲苯中之實例170B (74 mg，0.17 mmol)經NaSO4 乾燥兩次，過濾且濃縮。殘餘物置於在氮氣下，溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(500 μL)中，冷卻至接近-35℃，首先用2-(溴甲基)-1-甲基-1H -苯并[d]咪唑(45 mg，0.20 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之懸浮液處理，接著用1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(190 μL，0.19 mmol)逐滴處理。使反應混合物經一小時升溫至10℃，自浴中移除且再攪拌5分鐘，接著其用3 M檸檬酸水溶液(40 μL)淬滅。混合物濃縮且藉由逆相HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30×100 mm，流速40毫升/分鐘，5-60%梯度之0.1%三氟乙酸水溶液中乙腈]來純化，得到標題化合物。MS (ESI+)m/z 562 (M+H)+ 。 實例255B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例255A (18 mg，32 μmol)溶於四氫呋喃(200 μL)及甲醇(100 μL)中，用1.5 M LiOH水溶液(150 μL)處理且在室溫下攪拌4天。將反應混合物濃縮且直接置於二氧化矽上進行層析(1% [88% HCOOH水溶液]及甲基第三丁基醚中0至20% CH3 CN)，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.01-7.96 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.43-1.24 (m, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 534 (M+H)+ 。 實例256 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲酸 實例256A (E )-2-(((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯 使2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(4.95 g，35.5 mmol)及硫酸鎂(6.83 g，56.7 mmol)懸浮於二氯甲烷(47.3 mL)中且將懸浮液用三乙胺(4.94 mL，35.5 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時且添加2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛(5 g，28.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時。固體物質經由過濾來移除且將濾液用水(快速洗滌兩次)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.53 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dq,J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.23 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 1.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (DCI+)m/z 262.0 (M+H)+ 。 實例256B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.278 g，0.369 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.071 g，0.142 mmol)溶於以N2 流噴射4小時之四氫呋喃(72.7 mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加含(E )-2-(((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)亞甲基)胺基)乙酸乙酯(7.41 g，28.4 mmol)之四氫呋喃(5 mL)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.284 mL，0.284 mmol)，接著經25分鐘添加純(E )-3,3-二甲基-1-硝基丁-1-烯(3.66 g，28.4 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。混合物用甲基第三丁基醚(200 mL)稀釋且在室溫下與100 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液濃縮且經由急驟層析法，在220 g矽膠管柱上，用0-25%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.07 (ddt,J = 16.1, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 6.82 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 13.4, 5.7 Hz, 1H), 4.33 (qd,J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 3.81 (dd,J = 10.3, 7.2 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 13.4, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (q,J = 1.1 Hz, 2H), 2.89 (dd,J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 2.7 Hz, 6H), 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 391.3 (M+H)+ 。 實例256C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例256B，2.0 g，5.12 mmol)及三乙胺(2.142 mL，15.37 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加環己烷羰基氯(0.754 mL，5.63 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(10 mL)及飽和NH4 Cl水溶液(95 mL)且分離有機層。移除溶劑且粗殘餘物經由層析法，在40 g矽膠濾筒上，用乙酸乙酯/己烷以0-70%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 501 (M+H)+ 。 實例256D (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 將2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a ]氮呯(2.091 mL，13.98 mmol)、二硫化碳(1.201 mL，19.97 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下向溶液添加含實例256C (2.0 g，3.99 mmol)之5 mL CH3 CN。添加後，混合物升溫至室溫且攪拌2小時。添加乙酸乙酯(200 mL)及鹽水(100 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將CH3 CN (100 mL)及20% H3 PO4 (100 mL)添加至反應混合物以使亞胺水解且混合物在室溫下攪拌4小時。添加乙酸乙酯(200 mL)且將有機層用80 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在220 g矽膠濾筒上，用0-30%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 470 (M+1)+ 。 實例256E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸乙酯 向在冰浴中冷卻的含(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例256D，1.0g，2.129 mmol)之乙醇(5 mL)分部分添加硼氫化鈉(0.105 g，2.77 mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且在壓力下移除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在12 g濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 472 (M+H)+ 。 實例256F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(中間物4，47.8 mg，0.187 mmol)及實例256E (80 mg，0.170 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(28.6 mg，0.254 mmol) (0.35 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且使其升溫至環境溫度。混合物濃縮且添加甲醇(2 mL)及6N LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物加熱至45℃且攪拌隔夜。藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至1~2且混合物經由注射器式過濾器過濾。濾液經由HPLC，利用三氟乙酸方法來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.0(m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 - 0.99 (m, 6H), 0.96 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 619.3 (M+H)+ 。 實例257 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例256中所述之程序，用中間物8代替中間物4來製備，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.51 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.64 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 5H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 633 (M+H)+ 。 實例258 (2S ,3R ,4S ,5S )-1-(環己烷羰基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例258A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3-((S )-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)環戊-2,4-二烯-1-基)(環戊-2,4-二烯-1-基)鐵(0.378 g，0.501 mmol)及三氟甲磺酸銅(I)二聚體-苯錯合物(0.097 g，0.193 mmol)溶於用N2 流噴射4小時之四氫呋喃(99 mL)中。將所得溶液在環境溫度下攪拌1.5小時且在冰水浴中冷卻至＜5℃後添加含(E )-2-((2-異丙基亞苄基)胺基)乙酸乙酯(核心13A) (9 g，38.6 mmol)之四氫呋喃(50 mL)。逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.386 mL，0.386 mmol)於四氫呋喃中之1M溶液，接著經25分鐘添加純(E )-3-甲氧基-3-甲基-1-硝基丁-1-烯(5.60 g，38.6 mmol)，維持內部溫度＜10℃。添加結束後，將混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。混合物用甲基第三丁基醚(200 mL)稀釋且在環境溫度下與100 mL飽和氯化銨水溶液一起攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物經由急驟層析法，在220 g矽膠管柱上，用0-25%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物；MS (ESI+)m/z 379 (M+H)+ 。 實例258B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例258A之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(10.2 g，27.0 mmol)溶於乙酸乙酯(67.4 mL)中且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(67.4 mL)。在劇烈攪拌的同時，經由加料漏斗經10分鐘添加氯甲酸烯丙酯(3.02 mL，28.3 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘且分離各層。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由急驟層析法，在220 g矽膠管柱上，用0-25%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。MS (ESI+)m/z 463 (M+H)+ 。 實例258C (2S ,3S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向500 mL燒瓶饋入含DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯) (12.65 mL，84 mmol)及二硫化碳(7.23 mL，120 mmol)之乙腈(48.0 mL)且將混合物在環境溫度下攪拌1小時。在0℃下向所得溶液添加含來自實例258B之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(11.09 g，23.98 mmol)的5 mL CH3 CN。使反應經2小時升溫至室溫且添加100 mL CH3 CN及100 mL 20% H3 PO4 水溶液。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(200 mL)及100 mL鹽水。有機層過濾且濃縮。使用100 mL CH3 CN及100 mL 20% H3 PO4 水溶液，在環境溫度下進一步水解4小時。添加乙酸乙酯(200 mL)及100 mL鹽水。分離有機層且用80 mL鹽水洗滌。混合物過濾且濃縮。殘餘物使用220 g矽膠濾筒，利用0-30%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物；MS (ESI+)m/z 432 (M+H)+ 。 實例258D (2S ,3R ,4S ,5S )-4-羥基-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例258C之(2S ,3S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(2.58 g，5.98 mmol)溶於乙醇(29.9 mL)中且在鹽冰水浴中所得溶液冷卻至＜ -10℃，接著一次性添加硼氫化鈉(0.249 g，6.58 mmol)。40分鐘後，藉由經10分鐘緩慢添加丙酮將反應淬滅。反應真空濃縮且殘餘物質分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與甲基第三丁基醚之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由急驟層析法，用0-30%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。MS (ESI+)m/z 434 (M+H)+ 。 實例258E (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例258D之(2S ,3R ,4S ,5S )-4-羥基-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(500 mg，1.153 mmol)及3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(436 mg，1.615 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(7 mL)中。在冰浴中冷卻後，經4分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1.615 mL，1.615 mmol)於四氫呋喃中之1M溶液。30分鐘後，混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機溶劑蒸發。粗殘餘物負載至24 g矽膠管柱且用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.45 - 8.29 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 153.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.31 - 4.80 (m, 1H), 4.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.10 (qd, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 3.85 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 1.27 (d, J = 31.0 Hz, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.15 - 1.07 (m, 3H)；MS (APCI+)m/z 613 (M+H)+ 。 實例258F (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向來自實例258E之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(370 mg，0.594 mmol)於乙腈/水(4.29 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (15.11 mg，0.013 mmol)及二乙胺(0.123 mL，1.188 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌90分鐘。混合物濃縮至1 mL體積。添加二氯甲烷及水且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在24 g濾筒上，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 2H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.10 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 5H), 2.58 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 16H)；MS (APCI+)m/z 539 (M+H)+ 。 實例258G (2S ,3R ,4S ,5S )-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在25℃下將來自實例258F之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(100 mg，0.186 mmol)及三乙胺(0.052 mL，0.371 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液用環己烷羰基氯(0.031 mL，0.232 mmol)逐滴處理，攪拌2小時，用飽和NaHCO3 水溶液(3 mL)及1N NH4 OH水溶液(1 mL)溶液洗滌以將任何剩餘酸氯化物轉變成對應醯胺且濃縮。使殘餘物溶於1 mL二氯甲烷中且負載至12 g管柱，用經20分鐘時間0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.10 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.63 (t, J = 13.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 9H), 1.23 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 11.6 Hz, 2H)；MS (APCI+)m/z 648 (M+H)+ 。 實例258H (2S ,3R ,4S ,5S )-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸 向來自實例258G之(2S ,3R ,4S ,5S )-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(107 mg，0.165 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(48.5 mg，1.155 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(2 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。所需產物萃取至乙醚且混合物濃縮。添加水且混合物用1M HCl水溶液(0.02 mL)酸化至pH~6。混合物過濾，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H) 3.87 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.02 (bs, 2H)1.65 (bs, 2H), 1.52 (bs, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 8H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (bs, 3H)；MS (APCI+)m/z 621 (M+H)+ 。 實例259 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例259A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使來自實例258F之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(100 mg，0.186 mmol)溶於甲苯(0.5 mL)中且添加三乙胺(0.065 mL，0.464 mmol)，接著在冰水浴中冷卻至約10℃後緩慢添加氯甲酸異丙酯(0.111 mL，0.223 mmol)溶液。添加速率使得在添加期間(2分鐘)溫度維持在環境溫度或低於環境溫度。添加結束後，混合物自水浴移除且在環境溫度下攪拌2小時。混合物用乙醚稀釋且與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌20分鐘，接著分離各層。將有機層用1M HCl水溶液×3及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於1 mL庚烷中且負載至12 g濾筒，用經20分鐘時間0-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.36 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.10 (qd, J = 7.1, 4.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.79 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 625 (M+H)+ 。 實例259B (2S ,3R ,4S ,5S )-1-(異丙氧基羰基)-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸 向來自實例259A之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(92 mg，0.147 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(43.3 mg，1.031 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(2 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。所需產物萃取至乙醚且濃縮。混合物用1M HCl水溶液(0.02 mL)酸化至pH~6且過濾，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (bs, 3H), 0.61 (bs, 3H)；MS (APCI+)m/z 597 (M+H)+ 。 實例260 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例260A (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向來自實例258F之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(100 mg，0.186 mmol)於二氯甲烷(1.9 mL)中之溶液添加三乙胺(0.116 mL，0.836 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(46.9 mg，0.316 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，反應用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且粗物質使用24 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.27 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.09 (qd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.15 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 6H)；MS (APCI+)m/z 651 (M+H)+ 。 實例260B (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸 向來自實例260A之(2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-異丙基苯基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(98 mg，0.151 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(44.2 mg，1.054 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。水 (2 mL)添加至粗物質且混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)。所需產物萃取至乙醚且混合物濃縮。添加水(15 mL)且混合物用1M HCl水溶液(0.1 mL)酸化至pH~6且過濾。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.63 (bs, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 623 (M+H)+ 。 實例261 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例261A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將實例249D ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (120 mg，0.190 mmol)及10% Pd/C (25 mg，0.023 mmol)於乙醇(2 mL)中之混合物在H2 (氣球)氛圍下攪拌90分鐘。混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，攪拌5分鐘且過濾以移除固體。濾液濃縮至乾，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 634 (M+H)+ 。 實例261B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例261A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (37 mg，0.058 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(0.5 mL)稀釋，用水(1 mL)稀釋，用氫氧化鋰水合物(49.0 mg，1.168 mmol)處理，在45℃下攪拌隔夜，冷卻，用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中20%至50% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 120℃) δ ppm 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.01 (m, 5H), 5.48 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 2.1, 5.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.82 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.04 - 2.72 (m, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.36 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 0.99 (s, 4H), 0.98 (s, 5H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H)；LC/MS (ESI+)m/z 606 (M+H)+ 。 實例262 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例262A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((S )-2,3-二羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將實例249D ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (290 mg，0.459 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(2.5 mL)中之溶液用4%四氧化鋨水溶液(146 mg，0.023 mmol)處理，用過碘酸鈉(196 mg，0.918 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。將混合物用更多4%四氧化鋨水溶液(300 mg，0.046 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。混合物分配於乙酸乙酯(50 mL)與1 M HCl水溶液(15 mL)之間。分離各層且水層用乙酸乙酯(50 mL)萃取。合併之乙酸乙酯層經乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中10%至100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到三個分離產物。第一溶離產物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((S )-2,3-二羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯；LC/MS (ESI+)m/z 634 (M+H)+ 。第二溶離產物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((S )-2,3-二羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯；LC/MS (ESI+)m/z 666 (M+H)+ 。第三溶離產物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((R )-2,3-二羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯；LC/MS (ESI+)m/z 666 (M+H)+ 。標題化合物為第二溶離產物實例262A。 實例262B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例262A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((S )-2,3-二羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (30 mg，0.045 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(0.5 mL)稀釋，用水稀釋(1 mL)，用氫氧化鋰水合物(18.91 mg，0.451 mmol)處理，在室溫下攪拌90分鐘且加熱至45℃，保持2.5小時。將混合物用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取兩次。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中10%至100% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.46 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 3H), 3.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 2.37 (bs, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 4H), 0.96 (s, 9H)；LC/MS (ESI+)m/z 638 (M+H)+ 。 實例263 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例263A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((R )-2,3-二羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 針對實例262A所述之程序得到作為第三溶離產物之標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 666 (M+H)+ 。 實例263B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例263A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((R )-2,3-二羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (30 mg，0.045 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(0.5 mL)稀釋，用水(1 mL)稀釋，用氫氧化鋰水合物(18.91 mg，0.451 mmol)處理，在室溫下攪拌90分鐘且加熱至45℃，保持2.5小時。將混合物用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取兩次。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中10%至100% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.72 - 1.25 (m, 6H), 0.98 (s, 9H)；LC/MS (ESI+)m/z 638 (M+H)+ 。 實例264 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例249 ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸) (48 mg，0.080 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液用水(1 mL)稀釋，用4%四氧化鋨水溶液(50.5 mg，7.95 µmol)處理，冷卻至0℃，用過碘酸鈉(51.0 mg，0.239 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與1 M HCl水溶液(5 mL)之間。分離各層且水層用乙酸乙酯(30 mL)萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中20%至50% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 5.44 (bs, J = 29.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 1.72 - 1.26 (m, 6H), 1.01 (s, 9H)；LC/MS (ESI+)m/z 606 (M+H)+ 。 實例265 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-{[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例265A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向在冰浴中冷卻的含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(實例285C，800 mg，1.841 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(中間物4，472 mg，1.841 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(310 mg，2.76 mmol) (2.8 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)且將混合物在冰浴中攪拌20分鐘。混合物升溫至環境溫度。添加二氯甲烷(30 mL)且將混合物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-45%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7,93(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7,75(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 5,75(m, 1H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 5.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 21.6, 2.4 Hz, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.93 (dt, J = 13.0, 0.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 610 (M+H)+ 。 實例265B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(480 mg，0.787 mmol)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(246 mg，1.574 mmol)於乙酸乙酯/二氯甲烷(8 mL，1:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (16.24 mg，0.016 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 526 (M+H)+ 。 實例265C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-{[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 在室溫下向實例265B (390 mg，0.742 mmol)於甲苯(5 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)中之溶液逐滴添加氯甲酸1,1,1-三氟丙-2-基酯(262 mg，1.484 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由層析法，在24 g濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基) 3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯，使其溶於甲醇(2 mL)及6 M LiOH (0.5 mL)中且在50℃下攪拌隔夜。藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至1~2且濃縮至乾。殘餘物負載至12公克矽膠濾筒，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-50%梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.09 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 6.7, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 5.13 (pd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (p, J = 8.5 Hz, 1H),2.5 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (dtt, J = 22.6, 15.3, 7.6 Hz, 4H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 638.1 (M+H)+ 。 實例266 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸 實例266A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-((R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基)酯 向在-10℃下冷卻的含(R )-1,1,1-三氟丙-2-醇[CAS#17628-73-8] (0.397 mL，4.38 mmol)及碳酸雙(三氯甲基)酯(429 mg，1.447 mmol)之乙醚(10 mL)逐滴添加三乙胺(0.611 mL，4.38 mmol)。使反應混合物升溫至0℃且攪拌2小時且在室溫下攪拌2小時。將混合物逐滴添加至(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例169A，550 mg，1.569 mmol)於甲苯及飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL，1:1)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯(20 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 491 (M+H)+ 。 實例266B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸 向在冰浴中冷卻的含實例266A (60 mg，0.122 mmol)及3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶(中間物4，34.5 mg，0.135 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(20.59 mg，0.183 mmol) (2.8 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且升溫至環境溫度。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於甲醇(2 mL)及LiOH水溶液(6M，0.5 mL)中且在50℃下攪拌隔夜。藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至1~2且濃縮。殘餘物負載至12公克矽膠濾筒，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-45%梯度溶離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.34 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.21 (s, H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), ), 2.07 - 1.82 (m, 4H), 1.28 (s, 1H), 1.25 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 638.3 (M+H)+ 。 實例267 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物使用與實例266A及266B中所述相同之程序，用(S )-1,1,1-三氟丙-2-醇[CAS#3539-97-7]替換(R )-1,1,1-三氟丙-2-醇來合成，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 5.12 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 13.1, 0.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 638.2 (M+H)+ 。 實例268 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例268A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 針對實例262A所述之程序，得到作為第一溶離產物之標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 634 (M+H)+ 。 實例268B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將實例268A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (50 mg，0.079 mmol)於乙醇(1 mL)中之混合物用NaBH4 (5.97 mg，0.158 mmol)處理，在室溫下攪拌30分鐘，用1 M HCl水溶液(2 mL)處理且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中20%至50%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 635 (M+H)+ 。 實例268C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例268B ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(30 mg，0.047 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(0.5 mL)稀釋，用水(1 mL)稀釋，用氫氧化鋰水合物(39.6 mg，0.944 mmol)處理，在45℃下攪拌8小時且在室溫下攪拌隔夜。混合物分配於1 M HCl水溶液(3 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中20%至50% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz, DMSO, 120℃) δ ppm 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 5.46 (bs, 1H), 4.71 (dd, J = 4.0, 6.7 Hz, 0.5H), 4.60 (dd, J = 3.9, 7.0 Hz, 0.5H), 4.56 (dd, J = 2.2, 5.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 0.5H), 4.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.09 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.1 Hz, 0.5H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 0.5H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 2.45 (bs, 0.5H), 2.39 (bs, 0.5H), 2.37 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 1.74 - 1.19 (m, 6H), 1.00 (s, 4.5H), 1.00 (s, 4.5H)；LC/MS (ESI+)m/z 608 (M+H)+ 。 實例269 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-甲氧基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例268B ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-羥基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (6 mg，9.44 µmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液用碘甲烷(5.90 µL，0.094 mmol)處理，冷卻至-20℃，用1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(18.88 µL，0.019 mmol)逐滴處理，在-20℃下攪拌15分鐘，升溫至0℃，攪拌45分鐘，用更多1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(18.88 µL，0.019 mmol)處理，在室溫下攪拌15分鐘，用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用甲基第三丁基醚(50 mL)萃取。將甲基第三丁基醚層用水(20 mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於四氫呋喃(0.5 mL)中，用甲醇(0.25 mL)稀釋，用水(0.5 mL)稀釋，用氫氧化鋰水合物(7.92 mg，0.189 mmol)處理，在45℃下攪拌隔夜，冷卻，用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中20%至50% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-甲氧基-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 7.17 - 7.04 (m, 4H), 5.48 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 3.3, 6.8 Hz, 0.5H), 4.22 (dd, J = 3.2, 7.1 Hz, 0.5H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 4.14 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.80 (s, 1.5H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 3.02 (s, 1.5H), 2.99 (s, 1.5H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.42 (bs, 1H), 2.38 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 1.73 - 1.22 (m, 6H), 1.00 (s, 4.5H), 0.99 (s, 4.5H), 0.90 - 0.81 (m, 1H)；LC/MS (ESI+)m/z 622 (M+H)+ 。 實例270 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 實例270A (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 使來自實例258D之(2S ,3R ,4S ,5S )-4-羥基-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯(200 mg，0.461 mmol)及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(166 mg，0.646 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中。在冰浴中冷卻後，經4分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.646 mL，0.646 mmol)溶液。30分鐘後，反應用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機溶劑蒸發且所得殘餘物使用24 g矽膠管柱，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 154.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.80 (m, 1H), 4.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 1.25 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 1.16 (s, 12H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 610 (M+H)+ 。 實例270B (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向實例270A (150 mg，0.246 mmol)於乙腈/水(4.4 mL，10:1)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(0) (6.25 mg，5.41 µmol)及二乙胺(0.051 mL，0.492 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。混合物濃縮至1 mL且添加二氯甲烷及水。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘0-70%乙酸乙酯/庚烷之梯度來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.61 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.21 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 24H)；MS (APCI+)m/z 526 (M+H)+ 。 實例270C (2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向實例270B (110 mg，0.209 mmol)於二氯甲烷(1.9 mL)中之溶液添加三乙胺(0.131 mL，0.942 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(52.9 mg，0.356 mmol)於1 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，反應用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。粗物質使用12 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-65%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.00 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (bs, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 1.17 (m, 12H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 638 (M+H)+ 。 實例270D (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 向實例270C (92 mg，0.144 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)、甲醇(0.500 mL)及水(0.500 mL)中之溶液添加氫氧化鋰水合物(42.4 mg，1.010 mmol)且將反應在45℃下加熱16小時。在氮氣流下移除溶劑。將水(1 mL)添加至粗物質。混合物用5 mL庚烷萃取(棄去)且水層用1M HCl水溶液(0.8 mL)酸化至pH~6且過濾。物質使用4 g矽膠濾筒，利用經10分鐘時間0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙基苯基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.08 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.80 - 2.77 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.16 (m, 12H)；MS (APCI+)m/z 610 (M+H)+ 。 實例271 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸 實例271A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 標題化合物根據實例265A中所述之程序，用3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(中間物8，342 mg，1.266 mmol)代替3-(溴甲基)-5-環丁基-2-甲氧基吡啶來製備，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.28 (dq, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 5.2, 1.7 Hz, 3H), 4.37 (dt, J = 13.7, 0.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 13.9, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 596.1(M+H)+ 。 實例271B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 標題化合物根據實例265B中所述之程序，用實例271A代替實例265A來製備，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 540.5 (M+H)+ 。 實例271C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸 在室溫下向實例271B (51.3 mg，0.095 mmol)於甲苯及飽和碳酸氫鈉水溶液(4 mL，1:1)中之溶液逐滴添加氯甲酸(S )-1,1,1-三氟丙-2-基酯(16.79 mg，0.095 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到酯。使酯溶於甲醇(2 mL)及LiOH水溶液(0.5 mL)中且在50℃下攪拌隔夜。藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至0~1且濃縮至乾。殘餘物經由層析法，在12 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.36 - 8.27 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.9, 1.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 652.1 (M+H)+ 。 實例272 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例272A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((R )-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將實例249D ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (120 mg，0.190 mmol)及10% Pd/C (25 mg，0.023 mmol)於乙醇(2 mL)中之混合物在H2 (氣球)氛圍下攪拌90分鐘。混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，攪拌5分鐘且過濾以移除固體。濾液濃縮至乾。一部分粗產物在矽膠上，用庚烷中15%至100%甲基第三丁基醚之梯度溶離進行層析，得到作為自管柱溶離之第一異構體的標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 634 (M+H)+ 。 實例272B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例272A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((R )-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (41.6 mg，0.066 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(0.5 mL)稀釋，用水(1 mL)稀釋，用氫氧化鋰水合物(33 mg，0.786 mmol)處理，在45℃下攪拌隔夜，加熱至55℃，隔夜，冷卻，用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中15%至50% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 200℃) δ ppm 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.38 (bs, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72 - 1.26 (m, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；LC/MS (ESI+)m/z 606 (M+H)+ 。 實例273 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例273A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((S )-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 實例272A之程序得到作為自管柱溶離之第二異構體的標題化合物。LC/MS (ESI+)m/z 634 (M+H)+ 。 實例273B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將實例273A ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((S )-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (41.6 mg，0.066 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(0.5 mL)稀釋，用水(1 mL)稀釋，用氫氧化鋰水合物(34 mg，0.810 mmol)處理，在45℃下攪拌隔夜，加熱至55℃，隔夜，冷卻，用1 M HCl水溶液(3 mL)處理且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中15%至50% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.72 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.36 - 2.35 (m, 1H), 1.71 - 1.27 (m, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；LC/MS (ESI+)m/z 606 (M+H)+ 。 實例274 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例266A及266B中所述之程序，分別用(S )-1,1,1-三氟丙-2-醇代替(R )-1,1,1-三氟丙-2-醇及中間物6代替中間物4來製備，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.27 - 5.23 (m, 1H), 5.15 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 639.2 (M+H)+ 。 實例275 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸 在-10℃下向1-(三氟甲基)環丙烷甲酸[277756-46-4] (58.6 mg，0.380 mmol)及一滴N ,N -二甲基甲醯胺於二氯甲烷(2 mL)中之溶液逐滴添加乙醯氯(72.4 mg，0.571 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時且在室溫下逐滴添加至含(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例133G，100 mg，0.190 mmol)之甲苯及飽和碳酸氫鈉水溶液(4 mL，1:1)。將混合物攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶於甲醇(2 mL)及6N LiOH水溶液(0.5 mL)中且在50℃下攪拌4小時。藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至1~2且混合物濃縮。殘餘物經由層析法，在10 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇(9:1)以0-50%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.02 - 7.92 (m, 3H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.31 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.14 - 1.82 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.78 (dtd, J = 10.1, 5.2, 4.3, 2.7 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 634.3 (M+H)+ 。 實例276 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環戊烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例275中所述之程序，用1-(三氟甲基)環戊烷甲酸[CAS#277756-44-2]代替1-(三氟甲基)環丙烷甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.21 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 6H), 1.68 (dq, J = 34.4, 7.3 Hz, 3H), 1.50 (dq, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；MS (ESI+)m/z 662.2 (M+H)+ 。 實例277 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 實例277A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-苯基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 使來自實例38C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(49 mg，0.130 mmol)及炔丙基溴(34.7 mg，0.234 mmol)溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中。在冰浴中冷卻後，經2分鐘逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(0.208 mL，0.208 mmol) (1M四氫呋喃溶液)。15分鐘後，混合物用1M HCl水溶液(10滴)酸化且升溫至環境溫度。混合物濃縮且負載至12 g矽膠管柱且用經20分鐘5-100%甲基第三丁基醚/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-苯基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯。MS (APCI+)m/z 415 (M+H)+ 。 實例277B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 將來自實例277A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯 (58 mg，0.098 mmol)、3-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(30.5 mg，0.119 mmol)、碘化銅(I) (2.063 mg，10.83 µmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (12.51 mg，10.83 µmol)在氮氣下與用氮氣噴射之甲苯(289 µL)及三乙胺(144 µL)組合。將所得溶液加熱至60℃，保持3.5小時。在氮氣流下移除溶劑。添加乙醚，留下沈澱(PPh3 O)，濾去。濾液使用10 g矽膠濾筒，用經20分鐘0-20%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯。MS (APCI+)m/z 591 (M+H)+ 。 實例277C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸 將來自實例277B之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-5-苯基吡咯啶-1,2-二甲酸2-乙酯1-異丙酯(58 mg，0.098 mmol)及氫氧化鋰(20 mg，0.835 mmol)在甲醇(0.3 mL)、水(0.300 mL)及四氫呋喃(0.3 mL)中組合。將所得溶液加熱至50℃，保持17小時。在氮氣流下移除溶劑且粗物質用2N HCl水溶液(0.42 mL)酸化。粗物質使用10 g矽膠濾筒，用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(異丙氧基羰基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.46 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 10H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (APCI+)m/z 563 (M+H)+ 。 實例278 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例278A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在0℃下向(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(核心24B) (500 mg，1.435 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加三乙胺(0.900 mL，6.46 mmol)，接著添加(S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基氯(362 mg，2.436 mmol)於2 mL二氯甲烷中之溶液。攪拌15分鐘後，混合物用5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且粗物質使用24 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-80%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.10 (qd, J = 7.1, 3.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.49 (bs, 1H), 3.10 (bs, 1H), 2.39 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 461 (M+H)+ 。 實例278B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-側氧基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 100 mL燒瓶中裝有含DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯) (0.743 mL，4.93 mmol)及二硫化碳(0.425 mL，7.05 mmol)之1.4 mL CH3 CN且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。在0℃下向混合物添加含來自實例278A之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-硝基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(649 mg，1.409 mmol)的1.4 mL CH3 CN。使混合物升溫至室溫，歷時2小時。添加CH3 CN (28 mL)且添加7.4 mL 10% H3 PO4 溶液以使所得亞胺在環境溫度下在2小時內水解。添加甲基第三丁基醚(10 mL)及6 mL鹽水且將有機層用18 mL鹽水洗滌，添加18 mL甲基第三丁基醚。有機物過濾且濃縮。藉由在24 mL CH3 CN及10 mL 10% H3 PO4 中攪拌粗物質5小時來重複水解。添加甲基第三丁基醚(10 mL)及6 mL鹽水且將有機層用18 mL鹽水洗滌，添加18 mL甲基第三丁基醚。混合物過濾且濃縮且殘餘物使用24 g矽膠濾筒，利用經20分鐘時間0-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-側氧基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.82 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.74 (dtd, J = 11.4, 3.8, 1.4 Hz, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 6H), 1.04 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 430 (M+H)+ 。 實例278C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 加熱來自實例278B之(2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-側氧基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(11.48 g，26.7 mmol)以溶於乙醇(200 mL)中。在冰/丙酮浴中反應冷卻至＜-10℃後添加硼氫化鈉(2.022 g，53.5 mmol)。5分鐘後移除冰浴且經40分鐘使反應升溫至室溫。混合物濃縮且殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。1.5小時後，有機物濃縮且粗物質經由急驟層析法，在80 g矽膠濾筒上，用經20分鐘時間0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (bs, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.43 (bs, 1H), 3.02 (bs, 1H) 2.71 (ddt, J = 19.7, 14.7, 7.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.25 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 6H), 0.99 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 432 (M+H)+ 。 實例278D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向冷卻的來自實例278C之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(324 mg，0.751 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液添加2-甲基丙-2-醇鉀之1M四氫呋喃溶液(0.901 mL，0.901 mmol)，接著經2分鐘逐滴添加炔丙基溴(134 mg，0.901 mmol)。15分鐘後，混合物用1M HCl水溶液(20滴)酸化且升溫至環境溫度。混合物用甲基第三丁基醚及水稀釋。分離混合物且有機物用水及鹽水洗滌，濃縮且負載至10 g矽膠濾筒。濾筒用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 16.2, 2.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 16.2, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.73 (qd, J = 7.5, 5.6 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.25 (dt, J = 13.3, 7.3 Hz, 7H), 1.01 (s, 11H)；MS (APCI+)m/z 470 (M+H)+ 。 實例278E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將來自實例278D之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(100 mg，0.213 mmol)及3-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶(36.0 µL，0.234 mmol)、碘化銅(I) (4.06 mg，0.021 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (24.61 mg，0.021 mmol)在氮氣下與用氮氣噴射之甲苯(568 µL)及三乙胺(284 µL)組合。將所得溶液加熱至50℃，保持17小時。在氮氣流下移除溶劑且粗物質添加至乙醚，留下沈澱(PPh3 O)。過濾後，固體用額外乙醚沖洗且合併之醚洗滌物使用10 g矽膠濾筒，用經20分鐘0-20%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.47 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16 (qd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.33 (tt, J = 7.7, 4.2 Hz, 5H), 1.23 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 645 (M+H)+ 。 實例278F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸 將來自實例278E之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(91 mg，0.141 mmol)及氫氧化鋰(31 mg，1.294 mmol)在甲醇(0.5 mL)、水(0.500 mL)及四氫呋喃(0.5 mL)中組合。將所得溶液加熱至50℃，保持17小時。在氮氣流下移除溶劑且用2N HCl水溶液(0.65 mL)酸化。粗物質使用10 g矽膠濾筒，用乙酸乙酯/乙醇/庚烷溶劑系統溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.47 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 22.4, 11.7, 5.3 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 617 (M+H)+ 。 實例279 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-4-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 實例279A 1-(烯丙基氧基)-2-碘-4-(三氟甲基)苯 將2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(2.28 g，7.92 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液用K2 CO3 (3.61 g，26.1 mmol)處理，用烯丙基溴(2.261 mL，26.1 mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且過濾以移除固體。濾液用甲基第三丁基醚(100 mL)及庚烷(150 mL)稀釋。將混合物用水(兩次，500 mL及100 mL)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到標題化合物1-(烯丙基氧基)-2-碘-4-(三氟甲基)苯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (ddt, J = 4.8, 10.6, 17.3 Hz, 1H), 5.53 (dq, J = 1.5, 17.3 Hz, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 1H), 4.66 (dt, J = 1.6, 4.7 Hz, 2H)。 實例279B 3-甲基-5-(三氟甲基)苯并呋喃 將實例279A (1-(烯丙基氧基)-2-碘-4-(三氟甲基)苯) (2.38 g，7.25 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(22 mL)中之溶液用甲酸鈉(0.523 g，7.69 mmol)、氯化四丁基銨(2.480 g，8.92 mmol)、Na2 CO3 (2.307 g，21.76 mmol)及乙酸鈀(II) (0.212 g，0.943 mmol)處理且在85℃下攪拌2小時且接著在室溫下攪拌隔夜。混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且所得固體藉由過濾移除且棄去。濾液用額外甲基第三丁基醚(100 mL)及庚烷(150 mL)稀釋且用水(兩次，500 mL及100 mL)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用戊烷溶離進行層析，得到標題化合物3-甲基-5-(三氟甲基)苯并呋喃。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。 實例279C 3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃 將實例279B (3-甲基-5-(三氟甲基)苯并呋喃) (95 mg，0.475 mmol)及過氧化苯甲醯(28.7 mg，0.119 mmol)於氯苯(2 mL)中之溶液加熱至120℃且用N -溴代丁二醯亞胺(84 mg，0.475 mmol)分4部分以10分鐘時間間隔處理。將混合物在120℃下進一步加熱2小時且冷卻。混合物用戊烷(約30 mL)稀釋。藉由過濾移除固體且棄去。濾液濃縮且在矽膠上，用戊烷溶離進行層析，得到標題化合物3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 4.63 (d, J = 0.8 Hz, 2H)。 實例279D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-52824-((5-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使實例169B ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (28 mg，0.061 mmol)溶於甲苯(約2 mL)中且濃縮所得溶液。將殘餘物用實例279C (3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃) (22.05 mg，0.079 mmol)處理。在N2 下使混合物溶於N ,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中，冷卻至-30℃，用1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(72.9 µL，0.073 mmol)處理，在-20℃下攪拌約15分鐘，用1 M HCl水溶液(3 mL)淬滅且分配於水(5 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中15%至100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((5-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。LC/MS (ESI+)m/z 659 (M+H)+ 。 實例279E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-4-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 將實例279D ((2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((5-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯) (30 mg，0.046 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液用甲醇(0.5 mL)稀釋，用水(1 mL)稀釋，用氫氧化鋰水合物(38.2 mg，0.911 mmol)處理，加熱至55℃，保持4小時，加熱至60℃，保持1小時且加熱至65℃，保持30分鐘。混合物冷卻，用1 M HCl水溶液(4 mL)酸化且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且在矽膠上，用庚烷中15%至100% [200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2 O]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-(環己烷羰基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((5-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.19 (bs, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 5.36 (bs, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 4.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 1.0, 12.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 2.56 (bs, 1H), 1.72 - 1.06 (m, 10H), 1.32 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.91 - 0.83 (m, 1H)；LC/MS (APCI+)m/z 631 (M+H)+ 。 實例280 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 將含來自實例278F之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸(36 mg，0.058 mmol)之四氫呋喃(1.0 mL)添加至20 mL巴恩斯特德反應器中的5% Pd/C (濕JM#9) (12.4 mg，0.052 mmol)中。反應器用氬氣淨化。混合物在1200 RPM下在50 psi氫氣下在25℃下攪拌17小時。混合物經聚丙烯膜過濾且真空移除溶劑，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-乙基苯基)-4-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.97 (q, J = 5.3, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.35 (s, 5H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 0.97 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 621 (M+H)+ 。 實例281 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-碘-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 使實例141 (207 mg，0.358 mmol)溶於二氯甲烷(3.6 mL)中且添加I2 (100 mg，0.394 mmol)及三氟甲烷磺酸銀(I)(193 mg，0.751 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用CH2 Cl2 (10 mL)稀釋且與飽和硫代硫酸鈉(10 mL)一起攪拌10分鐘。紅色消失後，混合物經燒結漏斗過濾且分離各層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由逆相HPLC，在Phenomenex® C8(2) Luna® 5µm AXIA™ 150×30 mm管柱上，使用三氟乙酸水溶液(0.1%):CH3 CN移動相來分離，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.42 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.70 (dt,J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.41 (dd,J = 19.2, 9.4 Hz, 5H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI)m/z 705.0 (M+H)+ 。 實例282 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例282A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 及 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((1S ,2S )-2-(三氟甲基)環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向含2-(三氟甲基)環己烷甲酸[CAS# 384-20-3](160 mg，0.815 mmol)之二氯甲烷(2 mL)及一滴N ,N -二甲基甲醯胺逐滴添加乙醯氯(155 mg，1.223 mmol，0.62 mL，2 M二氯甲烷溶液)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，濃縮且溶於二氯甲烷(1 mL)中。混合物添加至(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例271A，220 mg，0.408 mmol)於甲苯(3 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(3 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯使用0-40%梯度溶離來純化，得到第一溶離物，任意命名為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。MS (APCI)m/z 718.6 (M+H)+ ；及第二溶離物，任意命名為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((1S ,2S )-2-(三氟甲基)環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。MS (APCI+)m/z 718.6 (M+H)+ 。 實例282B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸 向(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(來自實例282A之第一溶離物，100 mg，0.139 mmol)添加甲醇(2 mL)及6N LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加2N HCl水溶液，將pH調至1~2且過濾沈澱，用水洗滌且真空乾燥，得到呈三氟乙酸鹽形式之(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-((1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷羰基) 吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.21 (d, J = 27.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.87 (d, J = 25.9 Hz, 2H)；MS (ESI+)m/z 690.2 (M+H)+ 。 實例283 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1S ,2S )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例282B中所述之程序，用來自實例282A之第二溶離物代替來自實例282A之第一溶離物來製備，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.24 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.75 - 1.33 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 690.1 (M+H)+ 。 實例284 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例284A (2S ,3R ,4S ,5S )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-(第三丁基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 使(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例188B，505 mg，1.209 mmol)及溴乙酸第三丁酯(894 µL，6.05 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液冷卻至-40℃，用1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(2419 µL，2.419 mmol)逐滴處理，在-40℃下攪拌5分鐘且升溫至-20℃。將混合物用額外1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(1209 µL，1.209 mmol)處理，攪拌5分鐘，升溫至-15℃，用更多1 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(1209 µL，1.209 mmol)處理，攪拌5分鐘且用飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)淬滅。混合物分配於甲基第三丁基醚(75 mL)與水(75 mL)之間。分離各層且水層用甲基第三丁基醚(50 mL)萃取。合併之甲基第三丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且在Analogix IntelliFlash 280上，使用25 g管柱，用庚烷中10% (1分鐘)、10至30% (經14分鐘)乙酸乙酯溶離進行層析，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 532 (M+H)+ 。 實例284B 2-(((2S ,3S ,4R ,5S )-4-(第三丁基)-5-(乙氧基羰基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-羰基)-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)乙酸 將(2S ,3R ,4S ,5S )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-3-(第三丁基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(實例284A，472 mg，0.888 mmol)於三氟乙酸 (3 mL)中之溶液加熱至55℃，保持2分鐘。將反應混合物濃縮且在50℃下真空乾燥隔夜，得到標題化合物2-(((2S ,3S ,4R ,5S )-4-(第三丁基)-5-(乙氧基羰基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)乙酸。MS (APCI+)m/z 476 (M+H)+ 。 實例284C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-羥基乙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 在-10℃下向2-(((2S ,3S ,4R ,5S )-4-(第三丁基)-5-(乙氧基羰基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-羰基)-2-(鄰甲苯基)吡咯啶-3-基)氧基)乙酸(實例284B，360 mg，0.757 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液添加4-甲基嗎啉(0.092 mL，0.833 mmol)及氯甲酸異丁酯(0.107 mL，0.833 mmol)。將混合物攪拌30分鐘且在0℃下添加至硼氫化鈉(57.3 mg，1.514 mmol)於H2 O (0.200 mL)中之溶液。30分鐘後，混合物經由添加飽和NH4 Cl水溶液及二氯甲烷(230 mL)淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-羥基乙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。MS (APCI+)m/z 462.4 (M+H)+ 。 實例284D (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向實例284C (80 mg，0.173 mmol)及5-氯-2-甲氧基吡啶-3-醇[cas 1261365-86-9] (27.7 mg，0.173 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物逐份添加三苯基膦(68.2 mg，0.260 mmol)及(E )-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(59.9 mg，0.260 mmol)。30分鐘後，混合物經由添加飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)及二氯甲烷(20 mL)淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基)乙氧基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯。使酯溶於甲醇(2 mL)及6M LiOH水溶液(0.5 mL)中且將混合物在50℃下攪拌4小時。藉由添加2M HCl水溶液，將pH調至0~1 。混合物濃縮至乾且經由HPLC，利用三氟乙酸方法來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-(2-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基)乙氧基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)-5-(鄰甲苯基)吡咯啶-2-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (ddd, J = 11.0, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 11.8, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 11.8, 5.8, 3.9 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.51 (q, J = 11.8, 10.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.06 (m, 4H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 575.2 (M+H)+ 。 實例285 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例285A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 在室溫下向(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-甲酸乙酯(核心7，10.237 g，27.0 mmol)於甲苯(100 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中之混合物逐滴添加氯甲酸烯丙酯(3.0 mL，28.2 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。添加甲基第三丁基醚(400 mL)且有機層依序用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.00 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.4, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.28 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dq, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.46 (ddt, J = 4.2, 3.1, 1.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 2.96 (ddd, J = 3.6, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 2.46 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 6.8, 6.2 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 464 (M+H)+ 。 實例285B (2S ,3R ,5S )-3-(第三丁基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 500 mL燒瓶裝有含DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯) (14.64 mL，97 mmol)及CS2 (8.36 mL，139 mmol)之乙腈(55.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時且冷卻至0℃。添加含實例285A (12.86 g，27.7 mmol)之乙腈(5 mL)。添加後，使混合物達至室溫且攪拌2小時。將乙酸乙酯(200 mL)及100 mL鹽水添加至混合物且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。添加CH3 CN (100 mL)及20% H3 PO4 (100 mL)溶液以使所得亞胺在室溫下水解4小時。將乙酸乙酯(200 mL)及鹽水(100 mL)添加至反應混合物。將有機層用80 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，使用220 g矽膠濾筒，用庚烷中0-30%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。HPLC 97.8 PA%，11.45分鐘；MS (APCI+)m/z 444 (M+H)+ 。 實例285C (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-羥基-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向在鹽水冰浴中冷卻至＜-10℃的含實例285B (10.33 g，23.88 mmol)之乙醇(119 mL)一次性添加硼氫化鈉(0.994 g，26.3 mmol)。添加後，使溫度升溫至室溫且混合物攪拌40分鐘。藉由經10分鐘緩慢添加丙酮(20 mL)將反應淬滅。混合物在壓力下濃縮且殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與甲基第三丁基醚之間。將有機層用1M HCl水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在80 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 435.5 (M+H)+ 。 實例285D 2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-烯丙酯2-乙酯 向在冰浴中冷卻的含實例285C (500 mg，1.151 mmol)及2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(中間物6，355 mg，1.381 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1.83 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。將混合物在冰浴中攪拌20分鐘且升溫至環境溫度。添加乙酸乙酯(30 mL)及水(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步。MS (APCI+)m/z 611 (M+H)+ 。 實例285E (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 向285D (700 mg，1.146 mmol)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H ,3H ,5H )-三酮(358 mg，2.292 mmol)於乙酸乙酯/二氯甲烷(10 mL，1:1)中之溶液添加Pd(Ph3 )4 (肆(三苯基膦)鈀(0)，23.65 mg，0.023 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到標題化合物。MS (APCI+)m/z 527.6 (M+H)+ 。 實例285F (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-5-(2-異丙氧基-3-吡啶基)-1-[(2S )-四氫哌喃-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 向含(S )-四氫-2H -哌喃-2-甲酸(29.7 mg，0.228 mmol)之二氯甲烷(2 mL)及一滴N ,N -二甲基甲醯胺逐滴添加乙二醯氯(38.6 mg，0.304 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘且溶劑在減壓下蒸發。使殘餘物溶於二氯甲烷(1 mL)中且在室溫下添加至實例285E (80 mg，0.152 mmol)於甲苯與飽和NaHCO3 水溶液(6 mL，1:1)之混合物中之溶液。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經由層析法，在14 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-40%梯度溶離來純化，得到(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-4-((5-(第三丁基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-1-((S )-四氫-2H -哌喃-2-羰基)吡咯啶-2-甲酸乙酯，其溶於甲醇(2 mL)及6N LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物在50℃下攪拌隔夜。藉由添加2N HCl水溶液，將反應混合物之pH調至0~1且混合物濃縮。殘餘物經由24 g矽膠濾筒，用庚烷中乙酸乙酯/甲醇溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.29 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.38 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.90 - 0.79 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 611.4 (M+H)+ 。 實例286 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2 H3 )甲基苯基]-1-[(2S ,3S )-(2,3-2 H2 )噁烷-2-羰基](2-2 H)吡咯啶-2-甲酸 實例286A (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-((2S ,3S )-2,3-d 2 -四氫-2H -哌喃-2-羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-溴-苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將經氬氣脫氣之含3%三乙胺-d 15 之CH3 OD (20 mL)添加至50 mL SS反應器中氬氣下的3,4-二氫-2H -哌喃-6-甲酸(0.976 g，7.62 mmol)及二乙酸根[(S )-(-)-5,5'-雙(二苯基膦基)-4,4'-聯-1,3-苯并間二氧雜環戊烯]]釕(II) (0.134 g，0.161 mmol)。將混合物在室溫下在氬氣下攪拌。將容器通風，用50 psi氘氣加壓且在60℃下在120 psi氘氣下攪拌22小時。溶劑真空移除且使殘餘物溶解於CH2 Cl2 (20 mL)中，用D2 O (3×5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。使粗物質溶於21 mL CH2 Cl2 中且將溶液用乙二醯氯(0.93 mL，10.6 mmol，2當量)及N ,N -二甲基甲醯胺(0.020 mL，0.05當量)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且揮發性物質真空移除。所得物質與2×10 mLCH2 Cl2 共沸，得到粗酸氯化物，其未經另外純化立即使用。在另一圓底燒瓶中，使實例178B (1.25 g，2.234 mmol)溶於10 mL二氯甲烷中。使所得溶液在冰水浴中冷卻至＜5℃且添加三乙胺(0.779 mL，5.59 mmol)，接著逐滴添加剛剛製備之酸氯化物於二氯甲烷(7 mL)中之溶液。5分鐘後，添加1M HCl水溶液(10 mL)且將兩相混合物在室溫下攪拌5分鐘。分離各層。將有機層用1M HCl水溶液(2×10 mL)及1M NaOH水溶液(10 mL)，接著鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到約7:1比率之粗非對映異構體之混合物，其經由急驟層析法，在120 g矽膠管柱上，用經20分鐘0:100至10:90甲基第三丁基醚:庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.30 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.39 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.10 (qd,J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.95 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.44 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 1.68 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 50.4 Hz, 3H), 1.15 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI)m/z 673.0 (M+H)+ 。 實例286B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(第三丁基)-1-((2S ,3S )-2,3-d 2 -四氫-2H -哌喃-2-羰基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-(d 3 -甲基)苯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 將1,2-二噁烷(17 mL)及D2 O (4.3 mL)用N2 流脫氣120分鐘。將實例286A (725 mg，1.076 mmol)、碳酸銫(1.4 g，4.3 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化二氯甲烷錯合物(440 mg，0.538 mmol)稱至30 mL閃爍小瓶且小瓶用N2 淨化20分鐘。將溶劑添加至小瓶，接著添加甲基-d 3 -酸(0.53 mL，3.23 mmol)且將反應混合物密封且在預加熱之加熱塊中加熱至95℃。2小時後，小瓶冷卻至室溫，打開且取樣在LC-MS 上，其展示起始物質完全轉變。反應混合物用甲基第三丁基醚(50 mL)稀釋且用10 mL D2 O洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經由急驟層析法，在80 g矽膠管柱上，用經25分鐘0:100至20:80甲基第三丁基醚:庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.10 (qd,J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 1.66 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 1.34 (t,J = 27.6 Hz, 4H), 1.15 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI)m/z 612.1 (M+H)+ 。 實例286C 2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2 H3 )甲基苯基]-1-[(2S ,3S )-(2,3-2 H2 )噁烷-2-羰基](2-2 H)吡咯啶-2-甲酸 使實例286B (315 mg，0.515 mmol)溶於1.5 mL CD3 OD中。添加氫氧化鈉(103 mg，2.57 mmol)，且將所得懸浮液加熱至50℃，保持4小時。溶液冷卻至室溫，用庚烷(2×1 mL)洗滌且用D2 O (0.5 mL)稀釋。所得鈉鹽標題化合物萃取至甲基第三丁基醚(3×5 mL)。合併之有機萃取物真空濃縮且殘餘物再溶於乙酸乙酯中且添加5 mL水及3 mL HCl，得到pH = 2之溶液。所需產物萃取至乙酸乙酯(3×5 mL)且合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。(在反應條件期間酯次甲基質子發生氘交換)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 120℃) δ ppm 8.28 (dd,J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.51 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.21 (m, 4H), 1.03 (s, 9H)；MS (ESI)m/z 585.2 (M+H)+ 。 實例287 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 溶於無水甲苯中之實例169B (60 mg，0.13 mmol)經NaSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物置於氮氣下，添加實例243D (38 mg，0.15 mmol)於無水N ,N -二甲基甲醯胺(400 μL)中之溶液且使混合物冷卻至-40℃。經8分鐘逐滴添加含第三丁醇鉀之四氫呋喃(1 M，0.14 mL，0.14 mmol)且將反應混合物攪拌15分鐘，接近-40℃。經1小時混合物升溫至-5℃，接著用3 M檸檬酸水溶液(30 μL)淬滅。添加鹽水，反應混合物用甲基第三丁基醚萃取三次且合併之有機相經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。殘餘物用甲醇(900 μL)稀釋，用1.5 M NaOH水溶液(1.2 mL)處理且在55℃下加熱24小時。添加甲醇(900 μL)、四氫呋喃(900 μL)及1.5 M LiOH水溶液(600 μL)且將反應混合物在65℃下加熱隔夜。添加額外四氫呋喃(1.8 mL)及1.5 M LiOH水溶液(1.2 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌，隔週末。添加NaOH (50%水溶液200 μL)且將反應混合物在55℃下加熱隔夜。反應混合物達至室溫，濃縮，用甲基第三丁基醚稀釋，用1 M檸檬酸水溶液酸化且充分攪拌。水相分離且用甲基第三丁基醚萃取且合併之有機相濃縮且在二氧化矽上(1:3 CH2 Cl2 /庚烷中20%至50%甲基第三丁基醚)進行層析，得到標題化合物。MS (ESI+)m/z 608 (M+H)+ 。 實例288 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例284D中所述之程序，用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚[cas 349-67-7]代替5-氯-2-甲氧基吡啶-3-醇來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.97 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (ddq, J = 8.4, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 10.5, 6.1, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 10.6, 5.7, 4.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 3H), 1.12 (d, J = 30.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 608.2 (M+H)+ 。 實例289 (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例285D至實例285F中所述之程序，用5-溴-2-(溴甲基)苯并呋喃[CAS#84102-72-7]代替(2-(溴甲基)-4-(第三丁基)-1-甲氧基苯(中間物6)來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 6.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.26 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 13.7, 0.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.36 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 643.1 (M+H)+ 。 實例290 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 實例290A 3-(溴甲基)-6-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶 向在冰浴中冷卻的含三苯基膦(2.216 g，8.45 mmol)之二氯甲烷(10 mL)逐份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.504 g，8.45 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，維持內部溫度＜10℃且在＜10℃下分部分添加含(6-(第三丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(1.1 g，5.63 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。將混合物在冰浴中攪拌1小時且升溫至環境溫度。混合物攪拌隔夜。添加飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)且將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由層析法，在24 g矽膠濾筒上，用庚烷中乙酸乙酯以0-30%梯度溶離來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.51 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 1.5 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 258.0 (M+H)+ 。 實例290B (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例285C至實例285F中所述之程序，用實例290A代替中間物6來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.25 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 13.1, 0.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.47 (d, J = 109.1 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.35 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 612.2 (M+H)+ 。 實例291 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例285C至實例285F中所述之程序，分別用實例290A代替中間物6及環己烷羰基氯代替(S )-四氫-2H -哌喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.27 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.3- 2.15 (m, 2H), 1.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 12H), 1.11 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.91 - 0.77 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 610 (M+H)+ 。 實例292 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-4-{[7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸 向4 mL小瓶稱入實例278D (30 mg，0.064 mmol，1.0當量)、肆(三苯基膦)鈀(0) (7.38 mg，0.0064 mmol，0.10當量)及CuI (1.2 mg，0.0064 mmol，0.10當量)。添加N ,N -二甲基甲醯胺(500 µL)，接著添加純2-碘-6-(三氟甲基)苯酚(20.2 mg，0.070 mmol，1.1當量)及純三甲基胺(90 µL，0.64 mmol，10當量)。將反應在60℃下攪拌隔夜。粗物質經由製備型逆相HPLC/MS方法三氟乙酸8來純化且未經進一步表徵即用於下一步。使物質溶於500 µL 3:2四氫呋喃/甲醇中。添加LiOH單水合物(5 M水溶液，100 µL)且將反應在50℃下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用2 M HCl水溶液酸化且用二氯甲烷(3×1 mL)萃取。在氮氣流下移除溶劑且使殘餘物溶於CH3 CN中且使用製備型逆相HPLC/MS方法三氟乙酸8來純化。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.02 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dt,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (tt,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 4.63 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.74 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.22 - 1.02 (m, 4H), 0.97 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 602.0 (M+H)+ 。 實例293 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸 實例293根據用於製備實例292之通用程序，用2-碘-4-氯苯酚代替2-碘-6-(三氟甲基)苯酚來製備。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.00 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 4H), 6.36 - 6.32 (m, 1H), 5.59 - 5.41 (m, 1H), 4.63 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.96 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.29 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 3H), 1.23 - 1.01 (m, 4H), 0.98 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 568.0 (M+H)+ 。 實例294 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(萘-1-磺醯基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例265C中所述之程序，用萘-1-磺醯氯[cas 85-46-1]代替氯甲酸1,1,1-三氟丙-2-基酯來製備，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.74 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.34-3.26 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 0.9 Hz, 9H)；MS (ESI+)m/z 688 (M+H)+ 。 實例295 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸 標題化合物根據實例285C至實例285F中所述之程序，分別用實例96B代替實例285B及環己烷羰基氯代替(S )-四氫-2H -哌喃-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (dt, J = 13.4, 0.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38 - 3.25 (m, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.40 (m, 5H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 591 (M+H)+ 。 實例296 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸 向4 mL小瓶添加含實例289(13 mg，0.020 mmol)及PEPPSI IPentCl (1.737 mg，2.020 µmol)之四氫呋喃(0.5 mL)。添加溴化環丁基鋅(II) (0.202 mL，0.101 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時。在氮氣流下移除溶劑。使殘餘物溶於1 mL二氯甲烷中且添加1 mL 2M HCl。水層用二氯甲烷(2×1 mL)萃取。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物在CH3 CN中復原且使用逆相HPLC/MS方法三氟乙酸8來純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2 O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.23 - 8.04 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 0.99 (m, 16H), 0.93 (s, 9H)；MS (APCI+)m/z 619.1 (M+H)+ 。測定生物活性 細胞表面表現-辣根過氧化酶(CSE-HRP)分析： 在人類肺衍生之上皮細胞株(CFBE41o-)中研發一種用於在未用或用共矯正劑(2 µM 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-烯-2-基]苯甲酸)校正測試化合物後量測F508delCFTR細胞表面表現的細胞分析(Veit G等人, (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202)。藉由在第四外表面環中表現F508delCFTR突變以及辣根過氧化酶(HRP)且接著使用來自此等細胞CFBE41o-F508delCFTR-HRP之發光讀數量測HRP活性來實現研發，此等細胞與測試校正化合物在無或有共矯正劑下一起培育隔夜。對於此主要分析，CFBE41o-F508delCFTR-HRP細胞以4,000個細胞/孔與0.5 µg/mL多西環素(doxycycline)一起塗鋪在384孔盤(Greiner Bio-one；Cat 781080)中以誘發F508delCFTR-HRP表現且在37℃、5% CO2 下進一步培育72小時。接著在無或有共矯正劑下添加所需濃度之測試化合物且在33℃下進一步培育18-24小時。利用8點濃度反應曲線，使用測試化合物之3倍稀釋，在無或有共矯正劑下測試之最高濃度為20 µM。操作三個複製盤以確定一個EC50 。所有盤均含有陰性對照(二甲亞碸，DMSO)及陽性對照(2 µM 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-烯-2-基]苯甲酸)以及陽性對照之盤上濃度反應。培育後，將盤用達爾伯克磷酸鹽緩衝生理食鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline，DPBS)洗滌5次，接著添加HRP受質luminol (50 µL)，且使用EnVision®多標記盤式讀取器(Perkin Elmer；產品編號2104-0010)上之發光讀數量測HRP活性。使用Accelrys® Assay Explorer v3.3分析來自實驗之原始計數。 大於0.5之Z'用作該等盤通過品質控制標準。 Z'定義為： 1 - [3*SD陽性對照 + 3*SD陰性對照 /絕對 (平均陽性對照 - 平均陰性對照 )] 其中「SD」為標準偏差。 使用下式，將在未與或與共矯正劑(2 µM 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-烯-2-基]苯甲酸)一起添加的8種測試濃度之測試化合物每一者下量測的活性%相對於盤上陽性對照標準化： 活性% (無共矯正劑之測試化合物) = [(無共矯正劑之測試化合物反應 - DMSO反應) / (陽性對照反應 - DMSO 反應)]×100 活性% (有共矯正劑之測試化合物) = [(有共矯正劑之測試化合物反應 - DMSO反應) / (陽性對照反應 - DMSO 反應)]×100 表1中呈現在無或有共矯正劑下任何測試濃度之測試化合物所實現的最大活性%，以及使用以下通用S形曲線，利用可變希爾斜率等式(在Accelrys® Assay Explorer v3.3軟體中描述為模型42)計算的對應EC50 ： y = (a - d) / (1 + (x / c)^b) + d 通用S形曲線具有濃度、反應、頂部、底部、EC50 及希爾斜率。此模型描述具有可調節基線a之S形曲線。等式可用於擬合曲線，其中反應相對於獨立變數「x」遞增或遞減。 「x」為測試藥物之濃度。 「y」為反應。 「a」為最大反應，且「d」為最小反應 「c」為曲線拐點(EC50 )。亦即「y」為x=c時下漸近線與上漸近線之間的一半。 「b」為斜率因子或希爾係數。當反應隨著劑量增加而增加時b符號為正，且當反應隨著劑量增加而減少時b符號為負(抑制)。 以下呈現資料，顯示合格者： 表1. CSE-HRP資料 本申請案中提供之資料證實本發明化合物顯示活體外活性，且可適用於在活體內治療囊腫纖維化。 申請人之發明的其他益處將為熟習此項技術者在閱讀本專利申請案時顯而易見。 應瞭解以上實施方式及隨附實例僅僅為例示性且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇僅僅由隨附申請專利範圍及其相等物界定。本發明實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物或方法相關之改變及修改的此類改變及修改或本發明之用途的此類改變及修改之任何組合可在不背離本發明之精神及範疇下進行。

Claims (33)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，(I) 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R2 為C(O)OH或其生物電子等排物體； R2A 係選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C6 環烷基組成之群； R3 係選自由C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中該R3 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中該R3 之C3 -C6 環烷基、苯基及5­6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且 R3A 係選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基組成之群；或 R3 及R3A 連同其附接之碳一起形成C3 -C6 環烷基；其中由R3 及R3A 及其附接之碳形成之該C3 -C6 環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5-11員雜芳基、L1 -4-12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中該R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 ­C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 ­C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之該L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 ­C11 環烯基組成之群；其中該R5 之C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中該R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中該R6 之6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6-10員芳基、5­11員雜芳基、C3 ­C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5-6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5-6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 ­C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基­C1 ­C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；且 R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 ­C6 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為C(O)OH；且 R2A 為氫。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 為-C(O)NHSO2 RG3a 或-C(O)NHSO2 N(RG3a )2 ； RG3a 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基或GA ； GA 每次出現時獨立地為環烷基，其獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Ru 基團取代； Ru 每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基；且 R2A 為氫。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為C(CH3 )3 ；且 R3A 為氫。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為苯基；其中該R5 之苯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、F、Cl及Br組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、6-10員芳基、5­11員雜芳基、C3 -C11 環烷基及4-12員雜環基組成之群；且 R13 及R14 每次出現時各獨立地為C1 -C6 烷基。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為苯基；其中該R5 之苯基未經取代。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為吡啶基；其中該R5 之吡啶基視情況經一或多個獨立選擇之R12 取代；且 R12 每次出現時獨立地為C1 ­C6 烷基。
  8. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 為L1 -C6 ­C10 芳基；其中該R4 之C6 ­C10 芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代； L1 不存在，或為C1 ­C6 伸烷基；且 R9 每次出現時為獨立選擇之C1 ­C6 烷基；其中各R9 之C1 ­C6 烷基視情況經一或多個F取代。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中該R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代； L1 不存在，或為C1 -C6 伸烷基；且 R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基及C3 -C11 環烷基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代。
  10. 一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，(III) 其中 R1 係選自由SO2 R6 、C(O)R6 、C(O)OR6 及C(O)NR7 R8 組成之群； R4 係選自由L1 -C6 -C10 芳基、L1 -5­11員雜芳基、L1 -4­12員雜環基、L1 -C3 -C11 環烷基及L1 -C4 -C11 環烯基組成之群；其中該R4 之C6 -C10 芳基、5-11員雜芳基、4-12員雜環基、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R9 、OR9 、C(O)OR9 、C(O)NR10 R11 、SR9 、NR10 R11 、Si(R9 )3 、SF5 、SO2 R9 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； L1 不存在，或係選自由C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基及C1 -C6 伸烷基-O-組成之群；其中單獨或作為基團一部分之該L1 之C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷氧基、OH及側氧基組成之群的取代基取代； R5 係選自由C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基組成之群；其中該R5 之C6 ­C10 員芳基、5-11員雜芳基、與苯基稠合之4-6員單環雜環、C3 -C11 環烷基及C4 -C11 環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R12 、OR12 、NR13 R14 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R6 係選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5­11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中該R6 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15 、OR15 、SR15 、NR16 R17 、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中該R6 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R18 、OR18 、C(O)R18 、OC(O)R18 、C(O)OR18 、SO2 R18 、NR19 R20 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R7 及R8 各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R9 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R9 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由R21 、OR21 、C(O)R21 、OC(O)R21 、C(O)OR21 、C(O)NR22 R23 、SO2 R21 、NR22 R23 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R9 之6­10員芳基、5­11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由R24 、OR24 、C(O)R24 、OC(O)R24 、C(O)OR24 、SO2 R24 、NR25 R26 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R10 及R11 每次出現時各獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、苯基及5­6員雜芳基組成之群；其中各R10 及R11 之苯基及5­6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基組成之群；其中各R12 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、N(C1 -C6 烷基)2 、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R13 及R14 每次出現時各獨立地為氫或C1 ­C6 烷基； R15 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R15 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R15 之6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、側氧基、OH、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R16 及R17 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R18 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R18 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4­12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由C1 ­C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、5­6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R19 及R20 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R21 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；其中各R21 之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基視情況經一或多個獨立地選自由OH、側氧基、CN、NO2 、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R22 及R23 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基； R24 每次出現時獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、6-10員芳基、5-11員雜芳基、C3 -C11 環烷基、C4 -C11 環烯基及4-12員雜環基組成之群；且 R25 及R26 每次出現時各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
  11. 如請求項10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為C(O)R6 ； R4 為L1 -5-11員雜芳基；其中該R4 之5-11員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由R9 及OR9 組成之群的取代基取代； L1 為C1 -C6 伸烷基； R5 為C6 -C10 員芳基；其中該R5 之C6 -C10 員芳基視情況經一或多個R12 取代； R6 為4-12員雜環基； R9 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基；其中各R9 之C1 -C6 烷基視情況經一或多個F取代；且 R12 每次出現時為獨立選擇之C1 -C6 烷基。
  12. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下各物組成之群：rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環戊基乙醯基)-4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2R*,3S*,4R*,5R*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-第三丁基-1-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-[2-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(甲烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺；rac -(2R ,3S ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(2-甲氧基乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-N -(1-甲基環丙烷-1-磺醯基)-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(環丙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(乙烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(二甲基胺磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-N -(甲烷磺醯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲醯胺； (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(第三丁基)-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1-((1R ,3R )-3-甲氧基環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1S ,3S )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac- (2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-1-[(環丁氧基)羰基]-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸；rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(環丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(4-甲氧基[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環己基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-[(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基)甲氧基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(5-環戊基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-{[5-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(1R ,3R )-3-甲氧基環己烷-1-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-氟苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(3-氯苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-苯基吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-環丁基-5-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-環丁基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-氯苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-(噁烷-4-羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S 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)-3-第三丁基-1-(環戊烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-[2-(二氟甲基)苯基]-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4R ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,6-二氟苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-([1,1'-聯苯]-2-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2-環丙基苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(2-溴苯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-3-第三丁基-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[5-(2-氰基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[3'-(二甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2'-甲基[1,1'-聯苯]-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(吡啶-4-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(呋喃-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[3'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-[2-(2H -1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)苯基]-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2'-氟[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[4'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(4'-氰基[1,1'-聯苯]-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-[2-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(萘-1-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-5-(1-苯并呋喃-7-基)-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2-甲基丙基)苯基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-磺醯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-7-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(3,4-二氫-2H -哌喃-6-羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-N -(6-胺基吡啶-2-磺醯基)-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-環丙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基](2 H2 )甲基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(3-氯-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[{2-[(2 H3 )甲基氧基]-5-(三氟甲基)苯基}(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)(2 H2 )甲基]氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-氯-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-甲氧基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-(2-甲氧基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丁基)苯基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,8-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-基}氧基)-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(2-甲氧基-5,7-二甲基喹啉-3-基)甲氧基]-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-[(2-甲氧基喹啉-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(1-甲基-1H -苯并咪唑-2-基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-1-(環己烷羰基)-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2,3-二羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-{[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-羥基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-甲氧基-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-3-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2R )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{(2S )-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-({[(2S )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}羰基)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[1-(三氟甲基)環戊烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-5-苯基-1-{[(丙烷-2-基)氧基]羰基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-({3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-基}氧基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-4-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-4-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(5-碘-2-甲基苯基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1R ,2R )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}-1-[(1S ,2S )-2-(三氟甲基)環己烷-1-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-[2-(2 H3 )甲基苯基]-1-[(2S ,3S )-(2,3-2 H2 )噁烷-2-羰基](2-2 H)吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-1-(環己烷羰基)-4-{[2-甲氧基-5-(1-甲基環丙基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-3-第三丁基-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(6-第三丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-4-{[7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲氧基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-5-(2-乙基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(萘-1-磺醯基)-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基]-1-(環己烷羰基)-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；及 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-環丁基-1-苯并呋喃-2-基)甲氧基]-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]-5-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}吡咯啶-2-甲酸。
  13. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下各物組成之群： (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸； (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；及 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸。
  14. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-[(5-第三丁基-2-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2R )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下各物組成之群： (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3S )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；及 (2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(3R )-氧雜環戊烷-3-羰基]-5-[2-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-氧雜環戊烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為(2S ,3R ,4S ,5S )-3-第三丁基-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}-5-(2-甲基苯基)-1-[(2S )-噁烷-2-羰基]吡咯啶-2-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，併與醫藥學上可接受之載劑之組合。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項22之醫藥組合物，其係用於藥物中。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者如請求項22之醫藥組合物，其係用於治療囊腫纖維化。
  25. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療個體之囊腫纖維化用之藥物。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一種增效劑及一或多種額外矯正劑。
  27. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療個體中囊腫纖維化之藥物，其中該藥物係用於與一種增效劑及一或多種額外矯正劑一起投與。
  28. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種額外治療劑。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該等額外治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。
  30. 如請求項28之醫藥組合物，其中該等額外治療劑係CFTR調節劑。
  31. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療個體中囊腫纖維化之藥物，其中該藥物係用於與一或多種額外治療劑一起投與。
  32. 如請求項31之用途，其中該等額外治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。
  33. 如請求項31之用途，其中該等額外治療劑係CFTR調節劑。
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