BR112019007038A2 - pirrolidinas substituídas como moduladores da cftr - Google Patents

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R. Kym Philip
Liu Bo
J. Scanio Marc
Searle Xenia
Wang Xueqing
C. Yeung Ming
Zhao Gang
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Abstract

a invenção divulga compostos de fórmula (i) em que r1, r2, r2a, r3, r3a, r4 e r5 são tais como aqui definidos. a presente invenção se refere a compostos e ao seu uso no tratamento da fibrose cística, a métodos para a sua produção, a compo-sições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e a métodos de tratar a fibrose cística administrando um composto da invenção.

Description

“PIRROLIDINAS SUBSTITUÍDAS COMO MODULADORES DA CFTR”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001]Este pedido reivindica prioridade sobre o Pedido Provisório dos EUA NQ 62/405,562, depositado a 7 de outubro de 2016, que é aqui incorporado na sua totalidade para todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Técnica [002]A invenção se refere a compostos de piridina substituída que são moduladores da proteína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR), útil no tratamento de doenças e condições mediadas e moduladas pela CFTR. A invenção também se refere a composições contendo compostos da invenção, processos para sua preparação e métodos de tratamento usando os mesmos.
Descrição da Tecnologia Relacionada [003]Os transportadores ABC são uma família de proteínas transportadoras homólogas de membrana que regulam o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos (por exemplo, fármacos, xenobióticos, ânions, etc.) que se ligam a e usam adenosina trifosfato (ATP) celular para suas atividades específicas. Foi descoberto que alguns desses transportadores defendem células cancerígenas malignas contra agentes quimioterapêuticos, atuando como proteínas de resistência a múltiplos fármacos (como a glicoproteína MDR1 -P, ou a proteína de resistência a múltiplos fármacos, MRP 1). Até ao momento, foram identificados 48 transportadores ABC, agrupados em 7 famílias, com base na sua identidade de sequência e função.
[004] Os transportadores ABC conferem proteção contra compostos ambientais prejudiciais através da regulação de uma variedade de papéis fisiológicos importantes dentro do corpo, e representam, portanto, importantes alvos farmacológicos potenciais para o tratamento de doenças associadas a deficiências de transportado
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2/723 res, transporte de fármacos para fora das células, e outras doenças nas quais a modulação da atividade de transportadores ABC pode ser benéfica.
[005] O canal aniônico mediado por cAMP/ATP, CFTR, é um membro da família dos transportadores ABC comumente associada a doenças, que é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais absortivas e secretoras, onde o mesmo regula o fluxo de ânions através da membrana, bem como a atividade de outros canais iônicos e proteínas. A atividade de CFTR em células epiteliais é essencial para a manutenção do transporte de eletrólitos por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo (Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).
[006] O gene que codifica a CFTR foi identificado e sequenciado (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). A CFTR compreende cerca de 1480 aminoácidos que codificam uma proteína constituída por uma repetição em tandem de domínios transmembranares, contendo, cada um, seis hélices transmembranares e um domínio de ligação a nucleotideos. O par de domínios transmembranares está ligado por um domínio grande, polar, regulador (R) com múltiplos sítios de fosforilação que regulam a atividade de canais e o tráfego celular.
[007] A fibrose cística (CF) é causada por uma deficiência neste gene que induz mutações na CFTR. A fibrose cística é a doença genética fatal mais comum em seres humanos, e afeta -0,04% dos indivíduos brancos (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), por exemplo, nos Estados Unidos, cerca de uma em cada 2.500 crianças é afetada, e até 10 milhões de pessoas são portadores de uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos aparentes da enfermidade; para além
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3/723 disso, os sujeitos portadores de uma única cópia do gene exibem resistência aumentada à cólera e à desidratação resultante de diarréia. Esse efeito pode explicar a frequência relativamente elevada do gene da CF dentro da população.
[008] Em contraste, os indivíduos com duas cópias do gene associado à CF sofrem os efeitos debilitantes e fatais da CF, incluindo infecções pulmonares crônicas.
[009] Em pacientes com fibrose cística, as mutações na CFTR epitelial respiratória endógena falham em conferir permeabilidade ao cloreto e bicarbonato a células epiteliais nos pulmões e outros tecidos, levando assim à secreção aniônica apical reduzida e a interrupções do transporte de fluidos e íons. Essa diminuição no transporte aniônico causa um acúmulo intensificado de muco e agentes patogênicos no pulmão, desencadeando infecções microbianas que, em última instância, causam a morte em pacientes com CF.
[010] Para além de doença respiratória, os pacientes com CF também sofrem problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que resultam em morte se não forem tratados. Além do mais, sujeitos do sexo feminino com fibrose cística sofrem de fertilidade diminuída, enquanto os indivíduos do sexo masculino com fibrose cística são inférteis.
[011 ] Foi identificada uma variedade de mutações que causa doenças através da análise da sequência do gene CFTR de cromossomos da CF (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). A F508delCFTR, a mutação de CF mais comum (presente em pelo menos 1 alelo em -90% dos pacientes com CF) e que ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística, contém uma única deleção de aminoácido de fenilalanina 508. Essa deleção impede que a proteína nascente se dobre corretamente, proteína essa que, por sua vez, não consegue sair do retículo endoplasmático (ER) e
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4/723 transitar para a membrana plasmática, e é depois rapidamente degradada. Como resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que em células que expressam a CFTR do tipo selvagem. Para além do tráfego prejudicado, a mutação resulta em mecanismo de comporta de canal defeituoso. De fato, mesmo que seja permitido que a F508delCFTR atinja a membrana plasmática da célula por resgate de baixa temperatura (27 °C), onde pode funcionar como um canal de cloreto ativado por cAMP, a sua atividade é significativamente diminuída em comparação com a CFTR do tipo selvagem (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. “Mutant (F508delCTFR) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- channel is functional when retained in Endoplasmic Reticulum of mammalian cells”. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).
[012] Também foram identificadas outras mutações com incidência mais baixa que alteram a regulação de canais ou a condutância de canais. No caso dos mutantes de regulação de canais, a proteína mutada é apropriadamente transitada e fica localizada na membrana plasmática mas não pode ser ativada ou não pode funcionar como um canal de cloreto (p.ex., mutações de sentido errado localizadas dentro dos domínios de ligação a nucleotídeos), exemplos dessas mutações são G551D, G178R e G1349D. As mutações que afetam a condutância de cloreto têm uma proteína CFTR que é corretamente transportada para a membrana celular mas que gera fluxo reduzido de cloreto (p.ex., mutações de sentido errado localizadas dentro do domínio abrangendo membranas), exemplos dessas mutações são R117H e R334W.
[013] Para além da fibrose cística, a modulação da atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações na CFTR, tais como, por exemplo, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco e sindrome de Sjõgren.
[014] A COPD é caracterizada por uma limitação progressiva e não reversível do fluxo de ar, que é devida à hipersecreção de muco, bronquiolite e enfisema. Um
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5/723 tratamento potencial da hipersecreção de muco e depuração mucociliar prejudicada que é comum na COPD pode consistir no uso de ativadores da CFTR mutante ou do tipo selvagem. Em particular, o aumento da secreção aniônica através da CFTR pode facilitar o transporte de fluidos para o líquido da superfície das vias aéreas de modo a hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. A resultante depuração mucociliar intensificada ajudará na redução dos sintomas associados à COPD.
[015] A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição na produção de lágrimas e perfis anormais de lipídeos, proteína e mucina do filme lacrimal. Muitos fatores podem causar a doença do olho seco, alguns dos quais incluem idade, artrite, cirurgia ocular LASIK, queimaduras químicas/térmicas, medicações, alergias e doenças, tais como fibrose cística e síndrome de Sjõgren. O aumento da secreção aniônica através de CFTR pode intensificar o transporte de fluidos a partir das células endoteliais da córnea e das glândulas secretoras que rodeiam o olho, e melhora eventualmente a hidratação da córnea, ajudando assim a aliviar os sintomas associados à doença do olho seco. A síndrome de Sjõgren é uma doença autoimune onde o sistema imune danifica as glândulas produtoras de umidade por todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestino. Os sintomas subsequentes incluem olho, boca e vagina secos, bem como doença pulmonar. A síndrome de Sjõgren está também associada à artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite/dermatomiosite. Acredita-se que a causa da doença resida no tráfego defeituoso de proteínas, para o qual as opções de tratamento são limitadas. Como consequência, a modulação da atividade de CFTR pode ajudar na hidratação dos vários órgãos e ajudar a elevar os sintomas associados.
[016] Para além da CF, o tráfego proteico defeituoso induzido pelo 508delCFTR, mostrou ser a base subjacente para uma ampla gama de outras doenças, em particular, doenças em que o funcionamento defeituoso do retículo endoplasmático (ER) pode impedir que a proteína CFTR saia da célula, e/ou que a proteína
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6/723 erradamente dobrada seja degradada (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petãjã-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21,466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W„ Fuji-i, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. (Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).
[017] Algumas doenças genéticas estão associadas a um processamento defeituoso no ER, equivalente à deficiência observada com CFTR na CF, tais como glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário (a-l-antitripsina (variante PiZ)), hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita (pró-colágeno Tipo I, II ou IV), hipofibrinogenemia hereditária (fibrinogênio), deficiência de ACT (α-l-antiquimotripsina), diabetes insípida (Dl), Dl neuro-hipofisária (receptor N2 do hormônio da vasopressina), Dl nefrogênica (aquaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (proteína mielina periférica 22), doença de Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer (APP e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinhocerebelar do tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (defeito de processamento de proteínas príons), doença de Fabry (α-galactosidase A lisossômica), síndrome de Strãussler-Scheinker, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco e Síndrome de Sjõgren.
[018] Adicionalmente à sobrerregulação da atividade de CFTR, a redução da secreção aniônica por moduladores da CFTR pode ser benéfica para o tratamento de
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7/723 diarréias secretoras, nas quais o transporte de água epitelial é drasticamente aumentado como resultado do transporte de cloreto ativado por secretagogos. O mecanismo envolve o aumento de cAMP e a estimulação de CFTR.
[019] Independentemente da causa, o transporte excessivo de cloreto é observado em todas as diarréias, e resulta em desidratação, acidose, crescimento prejudicado e morte. As diarréias agudas e crônicas continuam a ser um problema médico importante em todo o mundo, e são um fator significativo em má nutrição, levando à morte em crianças com menos de cinco anos de idade (5 000 000 mortes/ano). Para além disso, em pacientes com doença intestinal inflamatória crônica (IBD) e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), a diarréia é um estado clínico perigoso.
[020] Assim, existe uma necessidade de novos compostos capazes de modular a CFTR. Em particular, a presente invenção divulga compostos que podem atuar como moduladores da CFTR para o tratamento da fibrose cística. A presente invenção também proporciona métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos para o tratamento de fibrose cística por administração dos compostos da invenção.
SUMÁRIO [021] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I)
(I), em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e
C(O)NR7R8;
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8/723
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C6 e cicloalquila Cs-Ce;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcoxi C-i-Ce, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
R3A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila Ci-Ce; ou
R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila Cs-Ce formada a partir de R3 e R3A e 0 carbono ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io, L1-heteroarila de 5-11 membros, L1-heterociclila de 4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila Ce-C-io, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C-i-Ce-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são
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9/723 opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23,
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SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10
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11/723 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterocicliIa de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
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R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcóxi C-i-Ce-alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e
R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6.
[022] Outro aspecto da invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um veículo farmacêutico. Tais composições podem ser administradas de acordo com um método da invenção, tipicamente como parte de um regime terapêutico para tratamento ou prevenção de patologias e distúrbios relacionados com a atividade do Regulador de Condutância Transmembranar de Fibrose Cística. Em um aspecto particular, as composições farmacêuticas podem adicionalmente compreender outros ingredientes terapeuticamente ativos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, 0 ingrediente terapeuticamente ativo adicional é um agente para 0 tratamento da fibrose cística.
[023] Para além disso, os compostos da invenção, úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento aqui divulgados, são farmaceuticamente aceitáveis tais como preparados e usados.
[024] Outro aspecto da invenção ainda se refere a um método de tratamento ou prevenção de patologias e distúrbios relacionados com a atividade do Regulador de Condutância Transmembranar de Fibrose Cística em mamíferos. Mais particularmente, 0 método é útil para 0 tratamento ou prevenção de patologias e distúrbios relacionados com a fibrose cística, sindrome de Sjõgren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas. Assim, os compostos e composições da invenção são úteis como um medicamento para 0 tratamento ou prevenção de doença modulada pelo Regulador de Condutância
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Transmembranar de Fibrose Cística.
[025] Os compostos, composições compreendendo os compostos, métodos de preparação dos compostos, e métodos de tratamento ou prevenção de patologias e distúrbios por administração dos compostos são adicíonalmente descritos no presente documento.
[026] Em um aspecto particular, os compostos da invenção são fornecidos para uso no tratamento da fibrose cística. Em um aspecto particular, os compostos da invenção são fornecidos para uso no tratamento da fibrose cística causada por mutações de classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[027] A presente invenção fornece também composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um transportador farmacêutico adequado para uso em medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso no tratamento da fibrose cística.
[028] Estes e outros objetivos da invenção são descritos nos seguintes parágrafos. Estes objetivos não devem ser considerados como limitadores do escopo da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [029] São aqui descritos compostos de Fórmula (I)
(I) em que R1, R2, R2A, R3, R3A, R4 e R5 são definidos acima no Resumo e abaixo na Descrição Detalhada. Para além disso, são também incluídas composições que compreendem tais compostos e métodos para tratar condições e distúrbios com o uso
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14/723 de tais compostos e composições.
[030] Os compostos incluídos no presente documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorre(m) mais do que uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas no presente documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Adícionalmente, combinações de substituintes são permissíveis somente se essas combinações resultarem em compostos estáveis. Os compostos estáveis são compostos que podem ser isolados de uma mistura reacional.
Definições [031] É notado que, tal como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações pretendidas, as formas singulares um, uma e o/a incluem referentes plurais, salvo se o contexto ditar o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um composto inclui um único composto bem como um ou mais compostos iguais ou diferentes, a referência a um veículo farmaceuticamente aceitável significa um único veículo farmaceuticamente aceitável bem como um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e similares.
[032] Tal como usados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, salvo especificação em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:
[033] O termo “alcenila”, tal como aqui usado, designa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “alcenila C2-C6” designa um grupo alcenila contendo 2-6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de alcenilas C2-C6 incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila e 5-hexenila.
[034] O termo alcóxi C-i-Ce, tal como aqui usado, designa um grupo alquila C1-C6, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos não limitativos de alcóxis incluem metóxi, etóxi, propóxi,
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2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[035] O termo alcóxi C-i-Ce-alquila C-i-Ce, tal como aqui usado, designa um grupo alcóxi Ci-Ce, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem através de um grupo alquila Ci-Ce, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcóxi Ci-C6 alquilas-Ci-Ce incluem, mas não se limitam a, te/O-butoximetila, 2-etóxietila, 2-metóxietila e metóximetila.
[036] O termo “alquila”, tal como aqui usado, designa um radical de cadeia de hidrocarboneto saturada, linear ou ramificada. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma unidade alquila é indicado pelo prefixo “Cx-Cy”, em que x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, “alquila Ci-Ce” designa um substituinte alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono e “alquila C1-C3” designa um substituinte alquila contendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilas incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butiia, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1 -metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1 -dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1 -metilpropila, 2-metilpropila, 1 -etilpropila e 1,2,2-trimetilpropila. Os termos alquila, “alquila C-i-Ce, “alquila C1C4 e “alquila C1-C3” aqui usados são não substituídos, salvo indicação em contrário.
[037] O termo “alquileno” ou “alquilenila” designa um radical divalente derivado de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada, linear ou ramificada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono (Ci-Ce alquilenila) ou de 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alquilenila) ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6 alquilenila). Exemplos de alquilenilas Ci-Ce incluem, mas não se limitam a, -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH(CH3)CH2-.
[038] O termo alcenileno, tal como aqui usado, designa um radical divalente
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16/723 derivado de uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “alcenileno C2-C6”, tal como aqui usado, designa um radical divalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 2 a 6 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
[039] O termo alcinileno, tal como aqui usado, designa um radical divalente derivado de um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O termo “alcinileno C2-C6”, tal como aqui usado, designa um radical divalente derivado de um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[040] O termo “alcinila C2-C6”, tal como aqui usado, designa um radical de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alcinilas C2-C6 incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1 -propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1 -butinila.
[041] O termo “cicloalquila C3-C11”, tal como aqui usado, designa um radical de anéis de hidrocarbonetos contendo 3-11 átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. O grupo cicloalquila C3-C11 pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclico ou bicíclico). Os grupos cicloalquila monocíclica tipicamente contêm de 3 a 8 átomos de carbono no anel (cicloalquila monocíclica C3Ce), e ainda mais tipicamente 3-6 átomos de carbono no anel (cicloalquila monocíclica C3-C6). Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Grupos cicloalquila policíclica contêm dois ou mais anéis, e cicloalquilas bicíclicas contêm dois anéis. Em certas modalidades, os grupos cicloalquila policíclicos contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos gruPetição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 26/734
17/723 pos cicloalquila policíclica e bicíclica podem estar em uma orientação em ponte, fundida, ou espiro, ou combinações das mesmas. Em uma cicloalquila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Exemplos de uma cicloalquila espirocíclica incluem espiro[2.5]octanila e espiro[4.5]decanila. Em uma cicloalquila em ponte, os anéis partilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de cicloalquilas em ponte incluem, mas não estão limitados a biciclo[1.1.1 ]pentanila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1 ]octila, biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.1 ]heptila, biciclo[3.2.2]nonila, biciclo[3.3.1 ]nonila e biciclo[4.2.1 ]nonila, triciclo[3.3.1.03 7]nonila (octa-hidro-2,5-metanopentalenila ou noradamantila), triciclo[3.3.1.137]decila (adamantila) e triciclo[4.3.1,13’8]undecila (homoadamantila). Em uma cicloalquila de anéis fundidos, os anéis partilham uma ligação comum. Exemplos de cicloalquilas de anel fundido incluem, mas não estão limitados a decalina (deca-hidronaftila), biciclo[3.1 .Ojhexanila e biciclo[2.2.0]octila.
[042] O termo “cicloalquila Cs-Ce”, tal como aqui usado, designa um radical de anéis de hidrocarbonetos contendo 3-6 átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. O grupo cicloalquila Cs-Ce pode ter um único anel (monocíclico) ou ter dois anéis (bicíclico).
[043] O termo cicloalcenila C4-C11, tal como aqui usado, designa um radical de anéis de hidrocarbonetos não aromático contendo 4-11 átomos de carbono, zero heteroátomos e uma ou mais ligações duplas. O grupo cicloalcenila C4-C11 pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclico ou bicíclico). Exemplos de cicloalcenilas monocíclicas incluem ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-octenila e ciclo-octadienila. Exemplos de cicloalcenilas bicíclicas incluem biciclo[2.2.1]hept-2-enila.
[044] O termo cicloalcenila monocíclica C4-Cs, tal como aqui usado, designa ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptadienila, ciclo-octenila e ciclo-octadienila.
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18/723 [045] O termo cicloalcenila monocíclica C4-C7, tal como aqui usado, designa ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila e ciclo-heptila.
[046] O termo “halo” ou “halogênio”, tal como aqui usado, designa Cl, Br, I e F.
[047] O termo “haloalquila”, tal como aqui usado, designa um grupo alquila, tal como aqui definido, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “haloalquila Ci-Ce” designa um grupo alquila C1-C6, tal como aqui definido, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo haloalquila C1-C3” designa um grupo alquila C1-C3, tal como aqui definido, no qual um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquilas incluem, mas não estão limitados a, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3-fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila.
[048] O termo “haloalcóxi”, tal como aqui usado, designa um grupo alcóxi, tal como aqui definido, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “haloalcóxi Ci-Ce” designa um grupo alcóxi C1-C6, tal como aqui definido, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio.
[049] O termo heterociclila de 4-12 membros, tal como aqui usado, designa um radical de anéis de hidrocarboneto de 4-12 átomos de carbono no anel, em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por (um) heteroátomo(s) independentemente selecionado(s) do grupo consistindo em O, N e S. O anel heterocíclico de 412 membros pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Em certas modalidades, a heterociclila monocíclica é um anel de hidrocarbonetos de quatro, cinco, seis, sete ou oito membros em que pelo menos um átomo
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19/723 de carbono do anel é substituído por (um) heteroátomo(s) independentemente selecionado^) do grupo consistindo em O, N e S. Em certas modalidades, a heterociclila monocíclica é um anel de hidrocarbonetos de 4-7 membros em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído por (um) heteroátomo(s). Uma heterociclila monocíclica de quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O, N e S. Uma heterociclila monocíclica de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heterociclilas monocíclicas de cinco membros incluem aquelas contendo no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N;1 S e 2 N; 1 O e 1 N;ou1 O e 2 N. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di-hidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila. Um heterociclo monocíclico com seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heterociclos monocíclicos com seis membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 Oe 1 N;1 Se 1 N;1 S e 2 N; 1 Se1 O; 1 S e 2 O; 1 Oe 1 N;e1 Oe2N. Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem di-hidropiranila, 1,4-dioxanila
1.3- dioxanila, 1,4-ditianila, hexa-hidropirimidina, morfolinila, 1,4-di-hidropiridinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridiniIa, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolinila, tioxanila e tritianila. As heterociclilas monocíclicas de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heterociclilas monocíclicas incluem, mas não estão limitadas a, azetidinila, azepanila, aziridinila,
1.4- diazepanila, di-hidropiranila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-diti
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20/723 anila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxazepanila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tiopiranila e tritianila. Os grupos heterociclo policíclico contêm dois ou mais anéis, e os heterociclos bicíclicos contêm dois anéis. Em certas modalidades, os grupos heterociclo policíclico contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos heterociclo policíclico e bicíclico podem estar em uma orientação em ponte, fundida, espiro, ou combinações das mesmas. Em um heterociclo espirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Exemplos não limitativos de heterociclos espirocíclicos incluem 6-oxaespiro[2.5]octanila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 5-azaespiro[2.4]heptila, 5-azaespiro[2.5]octila, 2-azaespiro[3.5]nonila, 2-azaespiro[3.4]octila, 3-azaspiro[5.5]undecila, 5-azaspiro[3.4]octila, 2-oxaspiro[3.3]heptila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octila, 6azaespiro[3.4]octila, 7-azaespiro[3.5]nonila, 8-azaespiro[4.5]decila, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonila, 1-oxa-7-azaespiro[3.5]nonila, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decila, 1-oxa-3,8diazaespiro[4.5]decila, 1 -oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecila, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonila, 5-oxa-2-azaespiro[3.5]nonila, 6-oxa-2-azaespiro[3.5]nonila, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]noniIa, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonila, 1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]decila, 1,3,8-triazaespiro[4.5]decila. Em um heterociclo de anéis fundidos, os anéis partilham uma ligação comum. Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos são um heterociclio monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, ou uma heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a uma cicloalquila monocíclica C3-C6, ou um heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a uma cicloalcenila monocíclica C4-C7, ou um heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um heterociclo monocíclico de 4-7 membros. Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos
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21/723 incluem, mas não se limitam a, 1,2-di-hidroftalazinila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, cromanila, cromenila, isocromanila, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, isoindolinila, 2,3-di-hidrobenzo[b]tienila, hexa-hidro-1 /7-ciclopenta[c]furanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila, benzopiranila, benzotiopiranila, indolinila, deca-hidropirrolo[3,4-b]azepinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzotienila, 2,3-di-hidro-1 /7-indolila, 3,4-di-hidroisoquinolin-2( 1 /7)-ila, 2,3,4,6-tetra-hidro-1 /7-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-ila, hexa-hidropirano[3,4-b][1,4]oxazin-1 (5/7)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 /7)-ila, hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 /7)-il, hexa-hidro-1 /7-oxazolo[3,4-a]pirazinila, octa-hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazinila, octa-hidroimidazo[1,5-a]pirazinila, octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazinila, octa-hidro-1/7-pirrolo[3,2-c]piridinila e octahidropirrolo[3,4-c]pirrolila. Em um heterociclo em ponte, os anéis partilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem, mas não se limitam a, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, azabiciclo[2.2.1 ]heptila (incluindo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ila), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5-epoxipentaleno, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octila, hexa-hidro-1 /7-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-azatriciclo[3.3.1.13’7]decano) e oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13’7]decano). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis de heterociclo podem estar opcionalmente oxidados (por exemplo, 1,1-dioxidotetra-hidrotienila, 1,1-dioxido-1,2-tiazolidinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila) e os átomos de nitrogênio podem estar opcionalmente quaternizados. Exemplos não limitativos do heterociclso policíclicos incluem 6,7-di-hidro-[1,3]dioxolo[4,5-/|benzofuranila.
[050] O termo heterociclo de 4-6 membros, tal como aqui usado, designa um radical de anéis de hidrocarbonetos de 4-6 átomos de carbono no anel em que, pelo menos um átomo de carbono é substituído por (um) heteroátomo(s) independentemente selecionado(s) do grupo consistindo em O, N e S. Um heterociclo monocíclico de quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em O, N e S. Um heterociclo monocíclico de cinco membros
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22/723 contém zero ou uma ligação dupla e um, dois, ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heterociclos monocíclicos de cinco membros incluem os que contêm no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 Oe 1 N;ou1 O e 2 N. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di-hidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila. Um heterociclo monocíclico de seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Exemplos de heterociclos monocíclicos com seis membros incluem os contendo no anel: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O e 1 N; 1 8 e 1 N; 1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 8 e 2 O; 1 O e 1 N; e 1 O e 2 N. Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem di-hidropiranila, 1,4-dioxanila 1,3dioxanila, 1,4-ditianila, hexa-hidropirimidina, morfolinila, 1,4-di-hidropiridinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolinila, tioxanila e tritianila.
[051] O termo heteroarila de 5-11 membros, tal como aqui usado, designa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclico. A “heteroarila de 5-7 membros” é um anel de cinco ou seis membros. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode conter um heteroátomo selecionado de O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ou um de enxofre. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarilas monocíclicas de 5-6 membros incluem, mas não se limitam a, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridazinonila, piridinonila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila,
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23/723 tienila, triazolila e triazinila. A heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fundida a uma fenila, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma cicloalquila monociclica Cs-Ce, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma cicloalcenila monocíclica C4-C7, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma heteroarila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida a urn heterociclo monociclico de 4-7 membros. Exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclica incluem, mas não se limitam a, 4H-furo[3,2-b]pirrolila, benzofuranila, benzotienila, benzoisoxazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/-/)ila, 6,7-di-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, 2,4,6,7-tetra-hidro5/7-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-c/|pirimidin-2-ila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ila. O átomo de nitrogênio nos anéis heteroarila pode estar opcionalmente oxidado e pode estar opcionalmente alquilado.
[052] O termo arila de 6-10 membros, tal como aqui usado, designa um radical de anéis de hidrocarbonetos contendo 6-10 átomos de carbono, zero heteroátomos, e um ou mais anéis aromáticos. O grupo arila de 6-10 membros pode ser um único anel (monociclico) ou ter dois anéis (biciclico). A arila bicíclica é naftila, ou uma fenila fundida a uma cicloalquila monocíclica, ou uma fenila fundida a uma cicloalcenila monocíclica. Exemplos representativos de grupos arila de 6-10 membros incluem, mas não se limitam a, fenila, indenila, tetra-hidronaftalenila, di-hidroindenila (indanila), naftila e semelhantes.
[053] As arilas, as cicloalquilas, as cicloalcenilas, os heterociclos e as heteroarilas, incluindo os anéis exemplificativos, são opcionalmente substituídos, salvo indicação em contrário; e estão ligados à unidade molecular de origem através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistema de anéis.
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24/723 [054] O termo heteroátomo, tal como aqui usado, designa um nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[055] O termo “oxo”, tal como aqui usado, designa um grupo =0.
[056] O termo “radiomarcador” designa um composto da invenção no qual pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou um isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas energéticas, por exemplo, partículas alfa ou partículas beta ou positrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, mas não estão limitados a, 3H (trítio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123l e 125l.
[057] Uma unidade é descrita como “substituída” quando um radical diferente de hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio de qualquer átomo substituível da unidade. Assim, por exemplo, uma unidade heterociclo substituído é uma unidade heterociclo na qual pelo menos um radical diferente de hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no heterociclo. Deve ser reconhecido que, se existir mais do que uma substituição em uma unidade, cada radical diferente de hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (salvo afirmação em contrário).
[058] Se uma unidade for descrita como sendo “opcionalmente substituída”, a unidade pode ser (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma unidade for descrita como sendo opcionalmente substituída por até um número particular de radicais diferentes de hidrogênio, essa fração pode estar (1) não substituída; ou (2) substituída por até esse número particular de radicais diferentes de hidrogênio ou com até o número máximo de posições substituíveis na unidade, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma unidade for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída por até 3 radicais diferentes de hidrogênio, então qualquer heteroarila com menos do que 3 posições substituíveis será opcionalmente substituída por até somente tantos radicais diferentes de hidrogênio quantas as posições substituíveis do heteroarila. Para ilustrar, a tetrazolila (que tem somente uma posição substituível) será opcionalmente
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25/723 substituída por até um radical diferente de hidrogênio. Para ilustrar adicíonalmente, se um nitrogênio de amino for descrito como estando opcionalmente substituído por até 2 radicais diferentes de hidrogênio, então um nitrogênio de amino primário estará opcionalmente substituído por até 2 radicais diferentes de hidrogênio, ao passo que um nitrogênio de amino secundário estará opcionalmente substituído por até apenas 1 radical diferente de hidrogênio.
[059] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem a um método de alívio ou cura de uma doença e/ou seus sintomas associados. Em certas modalidades, “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem à melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo sujeito. Em outra modalidade ainda, “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou de ambos os modos. Em uma modalidade adicional, “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem ao retardamento da progressão da doença ou distúrbio.
[060] Os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” se referem a um método de prevenção do início de uma doença e/ou seus sintomas associados ou impedimento de que um sujeito adquira uma doença. Tal como aqui usados, “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” também incluem o atraso do início de uma doença e/ou dos seus sintomas associados e a redução do risco de um sujeito adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio.
[061] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” designa uma quantidade de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar até certa medida um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio que está a ser tratado quando administrado isoladamente ou em conjunção com outro agente terapêutico para tratamento em um sujeito ou população de sujeitos particular. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar dependendo
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26/723 do composto, da doença e da sua gravidade, e da idade, peso, saúde, etc., do sujeito a ser tratado. Por exemplo, em um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um laboratório ou ambiente clínico, ou pode ser a quantidade requerida pelas diretrizes da United States Food and Drug Administration, ou agência estrangeira equivalente, para a doença e sujeito particular a ser tratado.
[062] O termo “sujeito” é aqui definido para se referir a animais tais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a primatas (p.ex., seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em uma modalidade, o sujeito é um ser humano. Os termos “humano”, “paciente” e “sujeito” são aqui usados indistintamente.
[063] O termo “um ou mais” se refere a um a oito. Em uma modalidade, ele se refere a um a oito. Em uma modalidade, ele se refere a um a sete. Em uma modalidade, ele se refere a um a seis. Em uma modalidade, ele se refere a um a cinco. Em uma modalidade, ele se refere a um a quatro. Em uma modalidade, se refere a um ou três. Em outra modalidade ele se refere a um a três. Em uma modalidade adicional, ele se refere a um a dois. Em outra modalidade ainda, ele se refere a dois. Em outra modalidade adicional ainda, ele se refere a um.
[064] O termo bioisóstero, tal como aqui usado, designa uma unidade com propriedades físicas ou químicas substancialmente semelhantes, que conferem propriedades biológicas semelhantes ao composto com Fórmula (I). Exemplos de bioisósteros -C(O)OH incluem -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(H), -P(O)(OH)(O-alquila Ci-C6), -P(O)(CH3)(OH), -B(OH)2, -SOsH, -CH(OH)CF3, -C(O)NH(OH), -C(O)NH(CN), -C(O)NHSO2RG3a, -SO2NHC(O)RG3a, -C(O)NHSO2NHRG3a, -C(O)NHSO2N(RG3a)2, -SO2NH2, -SO2NHRG3a, -SO2N(RG3a)2, -C(O)NHS(O)(RG3a)=NC(O)RG3a, -C(O)NHS(O)(RG3a)=NRG3b,
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RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce, alquil C-i-Ce-OOH alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, ou GA;
RG3b é hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, ou haloalquila C-i-Ce ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalcenila, arila, ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substi tuída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, halogênio, haloalquila Ο-ι-Οε, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rk, -C(O)ORj, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)2, -N(Ri)C(O)Rk, -N(Ri)S(O)2Rk, -N(Ri)C(O)O(Rk), ou -N(Ri)C(O)N(Rj)2;
Rj, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, ou haloalquila Ci-Ce; e
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce ou haloalquila C-i-Ce.
[065] Tal como aqui usado, a(s) “mutação/mutações de Classe I” se refere(m) a mutações que interferem com a síntese proteica. Elas resultam na introdução de um
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28/723 sinal prematuro de terminação de tradução (códon de terminação) no mRNA. As proteínas CFTR truncadas são instáveis e rapidamente degradadas, logo, o efeito líquido é que não existe nenhuma proteína na membrana apical. Em particular, a(s) mutação/mutações de Classe I se refere(m) à mutação p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1 G>T (621 +1 G>T) ou c.579+1 G>T (711 +1 G>T). Mais particularmente, a(s) mutação/mutações de Classe I se refere(m) às mutações G542X; ou W1282X.
[066] Tal como aqui usada(s), a(s) “mutação/mutações de Classe II” se refere(m) a mutações que afetam a maturação de proteínas. Estas levam à produção de uma proteína CFTR que não pode ser corretamente dobrada e/ou transportada para o seu local de função na membrana apical. Em particular, a(s) mutação/mutações de Classe II se refere(m) às mutações Phe508del (F508del), lle507del ou Asn1303Lys (N1303K). Mais particularmente, a(s) mutação/mutações de Classe II se refere(m) às mutações F508del ou N1303K.
[067] Tal como aqui usada(s), a(s) “mutação/mutações de Classe III” se refere(m) a mutações que alteram a regulação do canal de CFTR. A proteína CFTR mutada é corretamente transportada para e localizada na membrana plasmática, mas não pode ser ativada, ou não pode funcionar como um canal de cloreto. Em particular, a(s) mutação/mutações de Classe III se refere(m) às mutações p.Gly551Asp (G551 D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Mais particularmente, a(s) mutação(ões) de Classe III se refere(m) às mutações G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R ou S549N.
[068] Tal como aqui usada(s), a(s) “mutação/mutações de Classe IV” se refere(m) a mutações que afetam a condutância de cloreto. A proteína CFTR é corretamente transportada para a membrana celular, mas gera fluxo de cloreto reduzido ou um “defeito em mecanismo de comporta” (a maioria são mutações de sentido errado localizadas dentro do domínio que abrange membranas). Em particular, a(s) mutação/mutações de Classe IV se refere(m) às mutações p.Arg117His (R117H), R347P
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29/723 ou p.Arg334Trp (R334W).
[069] Tal como aqui usada(s), a(s) “mutação/mutações de Classe V” se refere(m) a mutações que reduzem o nível de CFTR que funciona normalmente na membrana apical ou resultam em um “defeito de condutância” (por exemplo, mutações de encadeamento parcialmente aberrante ou mutações de sentido errado de transporte ineficiente). Em particular, a(s) mutação/mutações de Classe V se refere(m) às mutações c. 1210-12T[5] (alelo 5T), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+1 OkbC>T).
[070] Tal como aqui usada(s), a(s) “mutação/mutações de Classe VI” se refere(m) a mutações que diminuem a estabilidade da CFTR que está presente ou que afeta a regulação de outros canais, resultando em instabilidade inerente da proteína CFTR. De fato, embora funcional, a proteína CFTR é instável à superfície celular e é rapidamente removida e degradada pela maquinaria celular. Em particular, a(s) mutação/mutações de Classe VI se refere(m) às mutações F508del Resgatada, 120del23, N287Y, 4326dellTC ou 4279insA. Mais particularmente, a(s) mutação/mutações de Classe VI se refere(m) às mutações F508del Resgatada.
Compostos [071] Os compostos da invenção têm a Fórmula geral (I), tal como descrita acima.
[072] Os valores particulares de grupos variáveis são tais como se segue. Tais valores podem ser usados quando apropriado com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades aqui definidos anteriormente ou doravante.
Fórmula (I) [073] Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (I),
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(I) em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C6 e cicloalquila Cs-Ce;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, cicloalquila Cs-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila Cs-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
R3A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila Ci-Ce; ou
R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila Cs-Ce formada a partir de R3 e R3A e 0 carbono ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io, L1-heteroarila de
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5-11 membros, L1-heterociclila de 4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila Ce-C-io, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9 ,C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18,
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SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
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R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12
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34/723 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterocicliIa de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcóxi C-i-Ce-alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e
R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C-i-Ce.
[074] Em uma modalidade da Fórmula (I),
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C6 e cicloalquila Cs-Ce;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
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R3A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila Ci-Ce; ou
R3 e R3A, conjuntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila C3-C6 formada a partir de R3 e R3A e 0 carbono ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-Cejx-arila Ce-C-io, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11 e (alquileno Ci-Cejx-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11,
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36/723 cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
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R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila
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C4-C-H e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcoxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcoxi C-i-Ce-alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros;
R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; e x é 0 ou 1.
[075] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)R6 ou C(O)OR6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é SO2R6. Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)R6. Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)OR6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)NR7R8.
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39/723 [076] Em uma modalidade da Fórmula (I), R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero.
Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2 é selecionado do grupo consistindo em
-P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(H), -P(O)(OH)(O-alquila Οι-Οε), -P(O)(CH3)(OH), -B(OH)2,
-SOsH, -CH(OH)CF3, -C(O)NH(OH),
-C(O)NH(CN), -C(O)NHSO2RG3a,
-SO2NHC(O)RG3a,
-C(O)NHSO2NHRG3a,
-C(O)NHSO2N(RG3a)2, -SO2NH2,
-C(O)NHS(O)(RG3a)=NC(O)RG3a,
-SO2NHRG3a,
-SO2N(RG3a)2,
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Οι-Οε, alquil Ο-ι-Οε-Οalquila Οι-Οε, haloalquila Οι-Οε, ou GA;
RG3b é hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, ou haloalquila Ο-ι-Οε ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalcenila, arila, ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substi tuída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, halogênio, haloalquila Ο-ι-Οε, -ON, oxo, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rk, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), ou -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
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R, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Οε, ou haloalquila Ci-Οε; e
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Οε ou haloalquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2 é -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(H), -B(OH)2, -SO3H, -CH(OH)CF3, -C(O)NH(OH), -C(O)NH(CN), -C(O)NHSO2RG3a, -SO2NHC(O)RG3a, -C(O)NHSO2NHRG3a, -C(O)NHSO2N(RG3a)2, -SO2NH2, -SO2NHRG3a, -SO2N(RG3a)2,
-C(O)NHS(O)(RG3a)=NC(O)RG3a, -C(O)NHS(O)(RG3a)=NRG3b, ou V ; em que
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Οε, alquil C1-C6-Oalquila Ci-Οε, haloalquila Ci-Οε, ou GA;
RG3b é hidrogênio, alquila Ci-Οε, ou haloalquila Ci-Οε ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalcenila, arila, ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Οε, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, halogênio, haloalquila Ο-ι-Οε, -CN, oxo, -NO2, -OR, -OC(O)Rk, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -C(O)Rk, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -N(R)C(O)Rk, -N(R)S(O)2Rk, -N(R)C(O)O(Rk), ou -N(R)C(O)N(R)2;
R, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, ou haloalquila Ο-ι-Οε; e
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ο-ι-Οε ou haloalquila Ο-ι-Οε.
[077] Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2 é C(O)OH. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2 é -C(O)NHSO2RG3a ou -C(O)NHSO2N(RG3a)2; RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alquil Ο-ι-Οε-Ο-alquila Ο-ι-Οε, ou
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GA; e GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, que é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2 é -C(O)NHSO2RG3a; RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alquil Ο-ι-Οε-Ο-alquila Ο-ι-Οε, ou GA; e GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, que é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2 é -C(O)NHSO2N(RG3a)2; e RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε.
[078] Em uma modalidade da Fórmula (I), R2A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, haloalquila Ο-ι-Οε e cicloalquila Ο3-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2Aé hidrogênio ou alquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2A é hidrogênio. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R2Aé alquila Ο-ι-Οε. Em outra modalidade da Fórmula (I), R2A é CHs.
[079] Em uma modalidade da Fórmula (I), R2 é C(O)OH; e R2A é hidrogênio.
[080] Em uma modalidade da Fórmula (I),
R2 é -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(H), -B(OH)2, -SO3H, -CH(OH)CF3, -C(O)NH(OH), -C(O)NH(CN), -C(O)NHSO2RG3a, -SO2NHC(O)RG3a, -C(O)NHSO2NHRG3a, -C(O)NHSO2N(RG3a)2, -SO2NH2, -SO2NHRG3a, -SO2N(RG3a)2,
-C(O)NHS(O)(RG3a)=NC(O)RG3a, -C(O)NHS(O)(RG3a)=NRG3b, ou V H ;
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alquil Οι-Οε-Οalquila Ο-ι-Οε, haloalquila Ο-ι-Οε, ou GA;
RG3b é hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, ou haloalquila Ο-ι-Οε ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalcenila, arila,
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42/723 ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rk, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Ri)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), ou -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Ri, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, ou haloalquila Ci-Ce;
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 ou haloalquila Ci-Ce; e
R2A é hidrogênio.
[081] Em uma modalidade da Fórmula (I),
R2 é -C(O)NHSO2RG3a ou -C(O)NHSO2N(RG3a)2;
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquil C1-C6-Oalquila C1-C6, ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, que é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente;
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce; e
R2A é hidrogênio.
[082] Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila C-i-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ο-ι-Οε, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo,
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CN, NO2, F, Cl, Br e I; e R3A é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce e cicloalquila Cs-Ce; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais alcóxis Ci-Ce; em que 0 R3 cicloalquila C3-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais alquilas Ci-Ce; e R3A é independentemente hidrogênio. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R3 é alquila Ci-Ce; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais alcóxis Ci-Ce; e R3A é independentemente hidrogênio. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R3 é cicloalquila Cs-Ce; em que 0 R3 cicloalquila Cs-Ce é opcionalmente substituído por uma ou mais alquilas Ci-Ce; e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é CH3 e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é alquila Ci-Ce e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é C(CHs)3 e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é C(OCH3)(CH3)2 e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é ciclopropila em que 0 R3 ciclopropila é opcionalmente substituído por um CH3; e R3A é hidrogênio.
[083] Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila Cs-Ce formada a partir de R3 e R3A e do carbono ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce, que é não substituída. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropila.
[084] Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io, L1-heteroarila de 5-11 membros, L1-heterociclila de 4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila
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C6-Cio, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io e L1-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila Ce-C-io e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é L1-arila Ce-C-io; em que 0 R4 arila Ce-C-io é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo.
[085] Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por
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45/723 um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo.
[086] Em uma modalidade da Fórmula (I), R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SF5, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros e (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11; em que os R4 arila de C6-C10 membros de (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros e cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula
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46/723 (I), R4 é (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io; em que o R4 (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1.
[087] Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é (alquileno Ci-Ce)x-heteroarila de 5-11 membros; em que o R4 (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros; em que o R4 (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1.
[088] Em uma modalidade da Fórmula (I), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteoarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila
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C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de
4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Br e I; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de
4- 6 membros fundido a um grupo fenila; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros; em que os R5 arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de
5- 11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12
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48/723 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada u independentemente, alquila C1-C6.
[089] Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é arila de Ce-C-io membros; em que 0 R5 arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é heteroarila de 5-11 membros;
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49/723 em que o R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada u independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é fenila, que é não substituída. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é fenila; em que 0 R5 fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e R13 e R14, em cada ocorrência,
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50/723 são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C11, ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é CH3, CH2CH3 ou CH(CH3)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é ciclopropila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é piridinila; que é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12 e NR13R14; R12 é independentemente alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é piridinila; que é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12 e NR13R14; R12 é independentemente CH3 ou CH(CH3)2; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, CH3. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R5 é piridinila; em que 0 R5 piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12; e R12, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6.
[090] Em uma modalidade da Fórmula (I), R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de
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5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2Ce, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R18 alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15 ou F; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18 e OR18; R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R18 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma modalidade da Fórmula (I), R6 é alquila Ci-Ce;
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52/723 em que o R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15; e R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R6 é alquila Ci-Ce; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é não substituído. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R6 é -CH2CH3. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R6 é -CH(CH3)2. Em uma modalidade da Fórmula (I), R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é não substituído. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R6 é tetra-hidrofuranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R6 é tetra-hidropiranila. Em uma modalidade da Fórmula (I), R6 é cicloalquila C3-C11; em que 0 R6 cicloalquila C3-C11 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C-i-Ce. Em uma modalidade da Fórmula (I), R6 é ciclo-hexila; em que 0 R6 ciclo-hexila é não substituído.
[091] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)OR6; e R6 é alquila Ci-Ce ou cicloalquila C3-C11. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)OR6; e R6 é alquila Ci-Ce; em que 0 R6 é alquila Ci-Ce não substituído.
[092]Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)R6; R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C1-C6. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)R6; e R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é C(O)R6; e R6 é cicloalquila C3-C11; em que 0 R6 cicloalquila C3-C11 é não substituído.
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53/723 [093] Em uma modalidade da Fórmula (I), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcóxi C-i-Ce-alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila
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Ci-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais CN ou F; em que cada R9 arila de
6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F; e R24, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6.
[094] Em uma modalidade da Fórmula (I), R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6.
[095] Em uma modalidade da Fórmula (I), R4 é L1-arila Ce-C-io; em que 0 R4 arila Ce-C-io é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; L1 está ausente ou é alquileno Ci-Ce; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma modalidade da Fórmula (I), R4 é (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; x é 0 ou 1; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é CH2-fenila; em que 0 R4 CH2-fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH3 e CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula
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55/723 (I), R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que o R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; L1 está ausente ou é alquileno Ο-ι-Οε; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila Ο-ι-Οε é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é (alquileno Ci-C6)x-hetroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 511 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; x é 0 ou 1; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ο-ι-Οε e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila Ο-ι-Οε é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é CFL-piridinila; em que 0 R4 CFL-piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH3, C(CH3)3, CF3 e ciclobutila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R4 é CFL-quinolinila; em que 0 R4 CH2-quinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente CH3.
[096] Em uma modalidade da Fórmula (I), R4 é selecionado do grupo consistindo em
Rx ; em que Rx é OCH3, e Ry é selecionado do grupo consistindo
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56/723 em CFs, C(CHs)3 e ciclobutila; e n é 1.
[097] Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (I), em que
R1 é C(O)R6;
R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9;
L1 é alquileno C-i-Ce;
R5 é arila de Ce-C-io membros; em que 0 R5 arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais R12;
R6 é uma heterociclila de 4-12 membros;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C-i-Ce; em que cada R9 alquila C-i-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F; e
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C-i-Ce.
[098] Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (I),
(I), em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é hidrogênio;
R3 é alquila Ci-Ce; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por
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57/723 um ou mais alcóxis Ci-Ce;
R3A é hidrogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io e L1-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila Ce-C-io e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br;
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila; em que os R5 arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15 e F; em que os R6 heteroarila de 5-11 membros e cicloalquila C3-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18 e OR18;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de
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4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em CN e F; em que cada R9 arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila Ci-Ce;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11;
R18, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce; em que cada R18 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F; e
R24, em cada ocorrência, é alquila C-i-Ce.
[099] Em uma modalidade de Fórmula (I),
R1 é selecionado do grupo consistindo em C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é hidrogênio;
R3 é alquila Ci-Ce;
R3A é hidrogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-Cejx-arila Ce-C-io e
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59/723 (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros; em que os R5 arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15; em que os R6 cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OR18;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F; em que cada R9 cicloalquila C3-C11 de 6-10 membros e heterociclo de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados de alquila Ci-Ce;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11
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60/723 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de cicloalquila
C3-C11;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; e x é 0 ou 1.
[0100]Compostos exemplificativos de Fórmula (I) incluem, porém, sem limitação:
ácido rac-(2/:?,3S,5/:?)-3-te/'c-butil-1-(ciclopentilacetil)-4-[(2,5-diclorofenil)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2/:?,3S,5/:?)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(tnfluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2/:?,3S,5/:?)-3-te/'c,-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2,5-diclorofenil)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R,3S,5R)-3-terc-but\\h -(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-te/'c-butil-4-[(4,6-dimetóxipirimidin-2-il)óxi]-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R,3S,5R)-3-terc-but\\h -[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi-5Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 70/734
61/723 (trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico ácido (2R*,3S*,4R*,5R*)-3-terc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-terc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6-dimetóxipirimidin-5-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6-dimetóxipirimidin-2-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2fí,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-4-[(4-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-[2-(dimetilamino)piridin-3-il]-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(metanossulfonil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2fí,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2fí,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
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62/723 (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(2-metóxietanossulfonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-A/-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(ciclopropanossulfonil)4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(etanossulfonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(dimetilsulfamoil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(metanossulfonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
ácido (2/=?,3S,4/=?,5/=?)-3-íerc-buti 1-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2/=?,3S,4/=?,5/=?)-3-íerc-buti 1-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2R, 3S,4fí, 5fí)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido Γ3θ(2/ζ?,3δ,4/:?,5/:?)-3-ίθΓθόυΙϊΙ-1-[(οϊοΙοόυΙϊΙοχϊ)θ3ΓόοηϊΙ]-4-{[2-πθΙόχϊ-4
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63/723 (trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido rac-(2/:?,3S,4/:?,5/:?)-3-íe/'c-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(ciclobutiloxi)carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-íe/'c-butil-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-terc-butil-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-1 [(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclo-hexil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopentil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
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64/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1
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65/723 [(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluorofenil)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(3-metóxifenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-fluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
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66/723 ácido (2S,3/=?,4/=?,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(3-clorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[5-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
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67/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4fí,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-ciclobutil-5-metóxipiridin-4-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
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68/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-hidroxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)fenil]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-(oxano-4-carbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 78/734
69/723 ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]rnetóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3/=?,4/=?,5S)-3-íerc-butil-5-(3-íerc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 79/734
70/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1 -(propan-2-il)-1 H-pi razol-5-i I] pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2/:?)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(oxano-4-carbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 80/734
71/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(oxano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-1-(etóxicarbonil)-4-{[2
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72/723 metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometi I) piridin-3-il] metóxi}-1 -[(1 fí,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2/:?)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íerc-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclopentanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(tri
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73/723 fluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5[2-(difluorometil)fenil]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,6-difluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 83/734
74/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-([1,1 '-bifenil]-2-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-6-oxo-1,6-di-h idropi ridi n-3-i l)fen i l]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-cianopropan-2-il)-2-metóxifenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 84/734
75/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(3'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(1 -metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pirazol-4-il)fenil]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[3'-(dimetilamino)[1,1 '-bifenil]-2-il]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-il)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(piridin-4-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(pirimidin-5-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(furan-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pirrol-3-il)feni I]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(2'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 85/734
76/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[3'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(4'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-[2-(2/7-1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-3-íerc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(6-metóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[4'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(4'-ciano[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(5-etóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 86/734
77/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(1-benzofuran-7-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(2-metilpropil)fenil]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(6-metóxipiridino-2-sulfonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-7-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(3,4-di-hidro-2/7-piran-6-carbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}
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78/723
5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
(2S,3fí,4S,5S)-A/-(6-aminopiridino-2-sulfonil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxamida;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-3-metóxipiridin-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il](2H2)metil}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)piridin3-il}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)fenil}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[(5-terc-butil-2-metóxifenil)(2H2)metil]óxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]
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5-(2-metilfenil)-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-metóxifenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-6,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1 -metilciclopropil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-8-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2en-1-il}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 89/734
80/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3di-hidro-1 -benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 90/734
81/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2,3-di-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2/:?)-2,3-di-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -{[(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -({[(2fí)-1,1,1 -trif I uoropropan-2-i l]óxi}carbon il)pi rrol idino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-metóxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-3-(2-metóxipropan2-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{(2/:?)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 91/734
82/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-{2[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidi no2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1-[1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carbonil]pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1-[1-(trifluorometil)ciclopentano-1-carbonil]pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]prop-2-in-1 -il}óxi)-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]prop-2-in-1 -il}óxi)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2il)óxi]piridin-3-il}-4-{[5-(trifluorometil)-1 -benzofuran-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]propoxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-iodo-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -[(1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]me
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83/723 tóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -[(1 S,2S)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(2H3)metilfenil]-1-[(2S,3S)-(2,3-2H2)oxano-2-carbonil](2-2H)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(1 metilciclopropil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenoxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-3-íerc-butil-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-4-{[7(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metóxi]-5-(2etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(naftaleno-1 -sulfonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1
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84/723 (ciclo-hexanocarbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0101]Uma modalidade se refere a um composto, ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-rnetóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-rnetóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-rnetóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; e ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-rnetóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico.
[0102]Uma modalidade se refere ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0103]Uma modalidade se refere ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5te/'c-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0104]Uma modalidade se refere ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2
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85/723 metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0105]Uma modalidade se refere ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2/:?)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0106]Uma modalidade se refere a um composto, ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado do grupo consistindo em: ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; e ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0107]Uma modalidade se refere ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0108]Uma modalidade se refere ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0109]Uma modalidade se refere ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Fórmula (II) [0110]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (II),
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em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 e cicloalquila Cs-Ce;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
R3A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila Ci-Ce; ou
R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila C3-C6 formada a partir de R3 e R3A e 0 carbono ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io, L1-heteroarila de
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5-11 membros, L1-heterociclila de 4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila Ce-C-io, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Bre I;
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Br e I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18,
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SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
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R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12
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90/723 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterocicliIa de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C-i-Ce-alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e
R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C-i-Ce.
[0111]Em uma modalidade da Fórmula (II),
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C6 e cicloalquila Cs-Ce;
R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
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R3A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila Ci-Ce; ou
R3 e R3A, conjuntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila Cs-Ce formada a partir de R3 e R3A e o carbono ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-Cejx-arila C6-C10, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11 e (alquileno Ci-Cejx-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila de C6-C10 membros de (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 de (alquileno Ci-Cejx-cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11,
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92/723 cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
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R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Bre I;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila
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C4-C-H e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C-i-Ce-alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros;
R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; e x é 0 ou 1.
[0112]Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)R6 ou C(O)OR6. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é SO2R6. Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)R6. Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)OR6. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é
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C(O)NR7R8.
[0113]Em uma modalidade da Fórmula (II), R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2 é selecionado do grupo consistindo em -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(H), -P(O)(OH)(O-alquila Ci-C6), -P(O)(CH3)(OH), -B(OH)2,
-SO3H, -CH(OH)CF3, -C(O)NH(OH),
-C(O)NH(CN), -C(O)NHSO2RG3a,
-SO2NHC(O)RG3a,
-C(O)NHSO2NHRG3a,
-C(O)NHSO2N(RG3a)2, -SO2NH2,
-C(O)NHS(O)(RG3a)=NC(O)RG3a,
-SO2NHRG3a,
-SO2N(RG3a)2,
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce, alquil Ο-ι-Οε-Οalquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, ou GA;
RG3b é hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, ou haloalquila Ο-ι-Οε ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalcenila, arila, ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substi tuída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alcenila Ο2-Οε, alcinila Ο2-Οε, halogênio, haloalquila Ο-ι-Οε, -CN, oxo, -NO2, -ORi, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rk, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Ri)2,
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-N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), ou -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Ri, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Οε, ou haloalquila Ci-Οε; e
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Οε ou haloalquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2 é -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(H), -B(OH)2, -SO3H, -CH(OH)CF3, -C(O)NH(OH), -C(O)NH(CN), -C(O)NHSO2RG3a, -SO2NHC(O)RG3a, -C(O)NHSO2NHRG3a, -C(O)NHSO2N(RG3a)2, -SO2NH2, -SO2NHRG3a, -SO2N(RG3a)2,
-C(O)NHS(O)(RG3a)=NC(O)RG3a, -C(O)NHS(O)(RG3a)=NRG3b, ou a ; em que
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Οε, alquil C-i-Ce-Oalquila Ci-Οε, haloalquila Ci-Οε, ou GA;
RG3b é hidrogênio, alquila Ci-Οε, ou haloalquila Ci-Οε ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalcenila, arila, ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Οε, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, halogênio, haloalquila Ο-ι-Οε, -CN, oxo, -NO2, -ORi, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rk, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Ri)2, -N(Ri)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Ri)C(O)O(Rk), ou -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rj, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, ou haloalquila Ο-ι-Οε; e
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ο-ι-Οε ou haloalquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2 é C(O)OH. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2 é -C(O)NHSC>2RG3a ou -C(O)NHSC>2N(RG3a)2; RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila
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Ο-ι-Οε, alquil Οι-Οε-Ο-alquila Οι-Οε, ou GA; e GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, que é independentemente não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2 é -C(O)NHSO2RG3a; RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alquil Ο-ι-Οε-Ο-alquila Ο-ι-Οε, ou GA; e GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, que é independentemente não substituída ou substituída por 1, 2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2 é -C(O)NHSO2N(RG3a)2; e RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Οι-Οε.
[0114]Em uma modalidade da Fórmula (II), R2A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, haloalquila Ο-ι-Οε e cicloalquila Ο3-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2Aé hidrogênio ou alquila Ο-ι-Οε. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2A é hidrogênio. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R2Aé alquila Ο-ι-Οε. Em outra modalidade da Fórmula (II), R2A é CH3.
[0115]Em uma modalidade da Fórmula (II), R2 é C(O)OH; e R2A é hidrogênio.
[0116]Em uma modalidade da Fórmula (II),
R2 é -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(H), -B(OH)2, -SO3H, -CH(OH)CF3, -C(O)NH(OH), -C(O)NH(CN), -C(O)NHSO2RG3a, -SO2NHC(O)RG3a, -C(O)NHSO2NHRG3a, -C(O)NHSO2N(RG3a)2, -SO2NH2, -SO2NHRG3a, -SO2N(RG3a)2,
-C(O)NHS(O)(RG3a)=NC(O)RG3a, -C(O)NHS(O)(RG3a)=NRG3b, ou V H ;
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ο-ι-Οε, alquil Οι-Οε-Οalquila Ο-ι-Οε, haloalquila Ο-ι-Οε, ou GA;
RG3b é hidrogênio, alquila Ο-ι-Οε, ou haloalquila Ο-ι-Οε ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalcenila, arila,
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98/723 ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente; em que
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rk, -C(O)ORi, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), ou -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rj, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, ou haloalquila Ci-Ce;
Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 ou haloalquila Ci-Ce; e
R2A é hidrogênio.
[0117]Em uma modalidade da Fórmula (II),
R2 é -C(O)NHSO2RG3a ou -C(O)NHSO2N(RG3a)2;
RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquil C1-C6-Oalquila C1-C6, ou GA;
GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, que é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente;
Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce; e
R2A é hidrogênio.
[0118]Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila C-i-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ο-ι-Οε, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo,
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CN, NO2, F, Cl, Br e I; e R3A é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce e cicloalquila Cs-Ce; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais alcóxis Ci-Ce; em que 0 R3 cicloalquila C3-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais alquilas Ci-Ce; e R3A é independentemente hidrogênio. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R3 é alquila Ci-Ce; em que 0 R3alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais alcóxis Ci-Ce; e R3A é independentemente hidrogênio. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R3 é cicloalquila Cs-Ce; em que 0 R3 cicloalquila Cs-Ce é opcionalmente substituído por uma ou mais alquilas Ci-Ce; e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 é CH3 e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 é alquila Ci-Ce e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 é C(CHs)3 e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 é C(OCH3)(CH3)2 e R3A é hidrogênio. Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 é ciclopropila em que 0 R3 ciclopropila é opcionalmente substituído por um CH3; e R3A é hidrogênio.
[0119]Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila Cs-Ce formada a partir de R3 e R3A e 0 carbono ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce, que é não substituída. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropila.
[0120]Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io, L1-heteroarila de 5-11 membros, L1-heterociclila de
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4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila C6-C10, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io e L1-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila Ce-C-io e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é L1-arila Ce-C-io; em que 0 R4 arila Ce-C-io é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo.
[0121]Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é L1-heteroarila de 5-11
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101/723 membros; em que o R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo.
[0122]Em uma modalidade da Fórmula (II), R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila C6-C10, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SF5, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros e (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros e cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo
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102/723 em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é (alquileno Ci-Cejx-arila Ce-C-io; em que o R4 (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1.
[0123]Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é (alquileno Ci-Ce)x-heteroarila de 5-11 membros; em que o R4 (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros; em que o R4 (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1.
[0124]Em uma modalidade da Fórmula (II), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteoarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila
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C4-C-H e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de
4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Br e I; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de
4- 6 membros fundido a um grupo fenila; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros e heteroarila de 5-11 membros; em que os R5 arila de C6-C10 membros e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de
5- 11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12
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104/723 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada u independentemente, alquila C1-C6.
[0125]Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é arila de C6-C10 membros; em que 0 R5 arila de C6-C10 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é heteroarila de 5-11 membros;
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105/723 em que o R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada u independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é fenila, que é não substituída. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é fenila; em que 0 R5 fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e R13 e R14, em cada ocorrência,
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106/723 são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C11, ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é CH3, CH2CH3 ou CH(CH3)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é ciclopropila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é piridinila; que é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12 e NR13R14; R12 é independentemente alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é piridinila; que é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12 e NR13R14; R12 é independentemente CH3 ou CH(CH3)2; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, CH3. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R5 é piridinila; em que 0 R5 piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12; e R12, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce.
[0126]Em uma modalidade da Fórmula (II), R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de
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5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2Ce, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R18 alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15 ou F; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18 e OR18; R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R18 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma modalidade da Fórmula (II), R6 é alquila Ci-Ce;
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108/723 em que o R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15; e R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R6 é alquila Ci-Ce; em que 0 R6 alquila C1-C6 é não substituído. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R6 é -CH2CH3. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R6 é -CH(CH3)2. Em uma modalidade da Fórmula (II), R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é não substituído. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R6 é tetra-hidrofuranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R6 é tetra-hidropiranila. Em uma modalidade da Fórmula (II), R6 é cicloalquila C3-C11; em que 0 R6 cicloalquila C3-C11 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C1Ce. Em uma modalidade da Fórmula (II), R6 é ciclo-hexila; em que 0 R6 ciclo-hexila é não substituído.
[0127]Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)OR6; e R6 é alquila Ci-Ce ou cicloalquila C3-C11. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)OR6; e R6 é alquila Ci-Ce; em que 0 R6 é alquila Ci-Ce não substituído.
[0128]Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)R6; R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C1-C6. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)R6; e R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é C(O)R6; e R6 é cicloalquila C3-C11; em que 0 R6 cicloalquila C3-C11 é não substituído.
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109/723 [0129]Em uma modalidade da Fórmula (II), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcoxi C-i-Ce-alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila
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Ο-ι-Οε é opcionalmente substituído por um ou mais CN ou F; em que cada R9 arila de
6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F; e R24, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6.
[0130]Em uma modalidade da Fórmula (II), R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6.
[0131]Em uma modalidade da Fórmula (II), R4 é L1-arila Ce-C-io; em que 0 R4 arila Ce-C-io é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; L1 está ausente ou é alquileno Ci-Ce; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma modalidade da Fórmula (II), R4 é (alquileno Ci-Cejx-arila Ce-C-io; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; x é 0 ou 1; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é CH2-fenila; em que 0 R4 CH2-fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH3 e CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula
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111/723 (II), R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que o R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; L1 está ausente ou é alquileno C-i-Ce; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-C6 e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F.
[0132]Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; x é 0 ou 1; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila C-i-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é ChE-piridinila; em que 0 R4 CH2piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH3, C(CH3)3, CF3, e ciclobutila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R4 é CHb-quinolinila; em que 0 R4 CH2-quinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente CH3.
[0133]Em uma modalidade da Fórmula (II), R4 é selecionado do grupo consistindo em
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Rx ; em que Rx é OCHs, e Ry é selecionado do grupo consistindo em CF3, C(CHs)3 e ciclobutila; e n é 1.
[0134]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (II),
em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é hidrogênio;
R3 é alquila Ci-Ce; em que 0 R3 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais alcóxis Ci-Ce;
R3A é hidrogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila C6-C10 e L1-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila Ce-C-io e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br;
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são
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113/723 opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila; em que os R5 arila de Οε-Ο-ιο membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15 e F; em que os R6 heteroarila de 5-11 membros e cicloalquila C3-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18 e OR18;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em CN e F; em que cada R9 arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila Ci-Ce;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11
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114/723 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11;
R18, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce; em que cada R18 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F; e
R24, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce.
[0135]Em uma modalidade da Fórmula (II),
R1 é selecionado do grupo consistindo em C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
R2A é hidrogênio;
R3 é alquila Ci-Ce;
R3A é hidrogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io e (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros; em que os R5 arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br;
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115/723
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15; em que os R6 cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OR18;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F; em que cada R9 cicloalquila C3-C11 de 6-10 membros e heterociclo de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados de alquila Ci-Ce;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de cicloalquila C3-C11;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce;
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116/723
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; e x é 0 ou 1.
[0136]Compostos exemplificativos de Fórmula (II) incluem, mas não se limitam a ácido (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-íerc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
(2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(2-metóxietanossulfonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-A/-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(ciclopropanossulfonil)4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(etanossulfonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(dimetilsulfamoil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
(2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(metanossulfonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
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117/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]-
4- {[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-íe/'c-butil-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-terc-butil-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-1 [(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íe/'c-butil-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]-5-fenil1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclo-hexil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-
5- fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopentil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4
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118/723 {[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
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119/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluorofenil)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(3-metóxifenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-fluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2
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120/723 fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(3-clorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,3-difluoropinOlidin-1 -il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
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121/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-ciclobutil-5-metóxipiridin-4-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 131/734
122/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-hidroxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)fenil]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-(oxano-4-carbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 132/734
123/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1 -(propan-2-il)-1 /7-pirazol-5-i I] pi rrol idi no-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2/:?)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 133/734
124/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(oxano-4-carbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 134/734
125/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(oxano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-1-(etóxicarbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)pi ridi n-3-i I] metóxi}-1 -[(1 fí,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1 ] heptano-2-carbon il] pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 135/734
126/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5[2-(difluorometil)fenil]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,6-difluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 136/734
127/723 (2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-([1,1 '-bifenil]-2-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-6-oxo-1,6-di-h idropi ridi n-3-i l)fen i l]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-terc-butil-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 137/734
128/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-cianopropan-2-il)-2-metóxifenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(3'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(1 -metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(1 -metil-1 /7-pi razol-4-i l)fen ii]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-5-[3'-(dimetilamino)[1,1 '-bifenil]-2-il]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-il)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(piridin-4-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(pirimidin-5-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(furan-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
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129/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pirrol-3-il)feni I]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(2'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[3'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-[2-(2/7-1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-3-íerc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(6-metóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[4'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(4'-ciano[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(5-etóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
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130/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(1-benzofuran-7-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(2-metilpropil)fenil]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(6-metóxipiridino-2-sulfonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-7-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(3,4-di-hidro-2/7-piran-6-carbonil)-4-{[2
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131/723 metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
(2S,3fí,4S,5S)-A/-(6-aminopiridino-2-sulfonil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxamida;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-3-metóxipiridin-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il](2H2)metil}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)piridin3-il}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)fenil}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[(5-terc-butil-2-metóxifenil)(2H2)metil]óxi}
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132/723
5-(2-metilfenil)-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-metóxifenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-6,8-dimetilquinolin-3-il)rnetóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-8-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 142/734
133/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2en-1-il}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3di-hidro-1 -benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
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134/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2,3-di-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{(2/:?)-2,3-di-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -{[(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -({[(2fí)-1,1,1 -trif I uoropropan-2-i l]óxi}carbon il)pi rrol idino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-metóxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-3-(2-metóxipropan2-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 144/734
135/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{(2/:?)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-{2[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidi no2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1-[1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carbonil]pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1-[1-(trifluorometil)ciclopentano-1-carbonil]pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]prop-2-in-1 -il}óxi)-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]prop-2-in-1 -il}óxi)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2il)óxi]piridin-3-il}-4-{[5-(trifluorometil)-1 -benzofuran-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]propoxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-iodo-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
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136/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -[(1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -[(1 S,2S)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(2H3)metilfenil]-1-[(2S,3S)-(2,3-2H2)oxano-2-carbonil](2-2H)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(1 metilciclopropil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenoxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-3-terc-butil-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-4-{[7(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metóxi]-5-(2
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137/723 etilfenil)-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(naftaleno-1 -sulfonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Fórmula (III) [0137]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (III),
(HI), em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io, L1-heteroarila de 5-11 membros, L1-heterociclila de 4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila Ce-C-io, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
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138/723
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12
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139/723 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12
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140/723 membros; em que cada R15 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
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R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcóxi C-i-Ce-alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e
R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6.
[0138]Em uma modalidade da Fórmula (III),
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila C6-C10, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila de C6-C10 membros de (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2,
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F, Cl, Bre I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo
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143/723 consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Bre I;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4
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144/723 membros; em que cada R18 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcóxi C-i-Ce-alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros;
R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; e x é 0 ou 1.
[0139]Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)R6 ou C(O)OR6. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1
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145/723 é SO2R6. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)R6. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)OR6. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)NR7R8.
[0140]Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila C6-C10, L1-heteroarila de 5-11 membros, L1-heterociclila de
4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila C6-C10, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, ON, NO2, F, Cl, Br e I; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io e L1-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila C6-C10 e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é L1-arila C6-C10; em que 0 R4 arila C6-C10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11,
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OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcoxi C1-C6, OH e oxo.
[0141]Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; em que L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcoxi C1-C6, OH e oxo.
[0142]Em uma modalidade da Fórmula (III), R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 de (alquileno Ci-C6)x-cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFõ, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io, (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, (alquileno
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Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros e (alquileno Ci-C6)x-cicloalquila C3-C11; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros de (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros e cicloalquila C3-C11 de (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é (alquileno Ci-Cejx-arila Ce-C-io; em que 0 R4 (alquileno Ci-Cejx-arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1.
[0143]Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é (alquileno Ci-Ce)x-heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 412 membros; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11; em que 0 R4 (alquileno Ci-Cejx-cicloalquila C3-C11 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11,OH, Cl e Br; e x é 0 ou 1.
[0144]Em uma modalidade da Fórmula (III), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila
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C4-C11; em que os R5 arila de Ce-C-io membros, heteoarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em
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149/723 cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros; em que os R5 arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de
5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada u independentemente, alquila C-i-Ce.
[0145]Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é arila de Ce-C-io membros; em que 0 R5 arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do
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150/723 grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R5 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada u
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151/723 independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é fenila, que é não substituída. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é fenila; em que o R5 fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C11, ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é CH3, CH2CH3 ou CH(CH3)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é fenila; que é substituída por um R12; e R12 é ciclopropila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é piridinila; que é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12 e NR13R14; R12 é independentemente alquila Ci-Ce; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é piridinila; que é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12 e NR13R14; R12 é independentemente CH3 ou CH(CH3)2; e R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, CH3. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R5 é piridinila; em que 0 R5 piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12; e R12, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce.
[0146]Em uma modalidade da Fórmula (III), R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de
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4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2Ce, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R18 alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, arila de 6-10
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153/723 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15 ou F; em que os R6 arila de
6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18 e OR18; R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R18 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma modalidade da Fórmula (III), R6 é alquila Ci-Ce; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15; e R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R6 é alquila Ci-Ce; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é não substituído. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R6 é -CH2CH3. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R6 é -CH(CH3)2. Em uma modalidade da Fórmula (III), R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é não substituído. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R6 é tetra-hidrofuranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R6 é tetra-hidropiranila. Em uma modalidade da Fórmula (III), R6 é cicloalquila C3-C11; em que 0 R6 cicloalquila C3-C11 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C-i-Ce. Em uma modalidade da Fórmula (III), R6 é ciclo-hexila; em que 0 R6 ciclo-hexila é não substituído.
[0147]Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)OR6; e R6 é alquila Ci-Ce
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154/723 ou cicloalquila C3-C11. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)OR6; e R6 é alquila Ci-Ce; em que 0 R6 é alquila Ci-Ce não substituído.
[0148]Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)R6; R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por OR18; e R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C1-C6. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)R6; e R6 é heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 heterociclila de 4-12 membros é não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é C(O)R6; e R6 é cicloalquila C3-C11; em que 0 R6 cicloalquila C3-C11 é não substituído.
[0149]Em uma modalidade da Fórmula (III), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila C1-C6, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN,
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Νθ2, F, Cl, Br e I; R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce; R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcoxi C-i-Ce-alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C6. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais CN ou F; em que cada R9 arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F; e R24, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6.
[0150]Em uma modalidade da Fórmula (III), R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6.
[0151]Em uma modalidade da Fórmula (III), R4 é L1-arila Ce-C-io; em que 0 R4 arila Ce-C-io é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; L1 está ausente ou é alquileno Ci-Ce; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma
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156/723 modalidade da Fórmula (III), R4 é (alquileno Ci-Cejx-arila Ce-C-io; em que o R4 (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; x é 0 ou 1; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é CH2-fenila; em que o R4 CH2-fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em CHs e CFs. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que o R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; L1 está ausente ou é alquileno Ci-Ce; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila C-i-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é (alquileno Ci-C6)x-hetroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; x é 0 ou 1; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila C-i-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é CH2piridinila; em que 0 R4 CH2-piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH3, C(CH3)3, CF3 e ciclobutila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R4 é CH2quinolinila; em que 0 R4 CH2-quinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9; e
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R9, em cada ocorrência, é independentemente CH3.
[0152]Em uma modalidade da Fórmula (III), R4 é selecionado do grupo consistindo em
Rx ; em que Rx é OCH3, e Ry é selecionado do grupo consistindo em CF3, C(CHs)3 e ciclobutila; e n é 1.
[0153]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (III), em que
R1 é C(O)R6;
R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9;
L1 é alquileno Ci-Ce;
R5 é arila de Ce-C-io membros; em que 0 R5 arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais R12;
R6 é uma heterociclila de 4-12 membros;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F; e
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C-i-Ce.
[0154]Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula (III),
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(HI), em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io e L1-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila C6-C10 e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br;
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl, Br e I;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de
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4-12 membros; em que o R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15 e F; em que os R6 heteroarila de 5-11 membros e cicloalquila C3-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18 e OR18;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, arila de 6-10 membros e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em CN e F; em que cada R9 arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F;
R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila Ci-Ce;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, N(alquila Ci-Ce)2, oxo, CN, F e Cl;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila C3-C11;
R18, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce; em que cada R18 alquila C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F; e
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R24, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce.
[0155]Em uma modalidade da Fórmula (III),
R1 é selecionado do grupo consistindo em C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
R4 é selecionado do grupo consistindo em (alquileno Ci-C6)x-arila Ce-C-io e (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros; em que os R4 arila de Ce-C-io membros de (alquileno Ci-C6)x-arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros de (alquileno Ci-C6)x-heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, NR10R11, OH, Cl e Br;
R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros; em que os R5 arila de Ce-C-io membros e heteroarila de 5-11 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br;
R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que 0 R6 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15; em que os R6 cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OR18;
R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais F; em que cada R9 cicloalquila C3-C11 de 6-10 membros e heterociclo de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24 e F;
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R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados de alquila Ci-Ce;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de
4- 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce;
R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila Ci-Ce;
R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de cicloalquila C3-C11;
R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce;
R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; e x é 0 ou 1.
[0156]Compostos exemplificativos de Fórmula (III) incluem, mas não se limitam a ácido (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-terc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi-
5- (trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]
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4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]-
4- {[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-íe/'c-butil-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-terc-butil-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-1 [(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclo-hexil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-
5- fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopentil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
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163/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1
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164/723 [(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluorofenil)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(3-metóxifenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-fluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 174/734
165/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(3-clorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[5-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 175/734
166/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-ciclobutil-5-metóxipiridin-4-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 176/734
167/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-hidroxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)fenil]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-(oxano-4-carbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 177/734
168/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1 -(propan-2-il)-1 /7-pirazol-5-i I] pi rrol idi no-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2/:?)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 178/734
169/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(oxano-4-carbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 179/734
170/723 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(oxano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-1-(etóxicarbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)pi ridi n-3-i I] metóxi}-1 -[(1 fí,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 180/734
171/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2/:?)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5[2-(difluorometil)fenil]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,6-difluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2
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172/723 ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-([1,1 '-bifenil]-2-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-6-oxo-1,6-di-h idropi ridi n-3-i l)fen i l]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2
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173/723 metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-cianopropan-2-il)-2-metóxifenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(3'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(1 -metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pi razol-4-i l)fen ii]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[3'-(dimetilamino)[1,1 '-bifenil]-2-il]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-il)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(piridin-4-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(pirimidin-5-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 183/734
174/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(furan-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pi rrol-3-i l)fen il]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(2'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[3'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-[2-(2/7-1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(6-metóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[4'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(4'-ciano[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 184/734
175/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(5-etóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(1-benzofuran-7-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(2-metilpropil)fenil]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(6-metóxipiridino-2-sulfonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-7-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(6-íe/'c-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 185/734
176/723 (2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(3,4-di-hidro-2/7-piran-6-carbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-3-metóxipiridin-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il](2H2)metil}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)piridin3-il}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)fenil}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[(5-terc-butil-2-metóxifenil)(2H2)metil]óxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 186/734
177/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-metóxifenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-6,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-8-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 187/734
178/723 en-1 -il}óxi)-5-(2-metilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3di-hidro-1 -benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2,3-di-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2fí)-2,3-di-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 188/734
179/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -{[(1,1,1 -trifl uoropropan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi] piridi n-3-i I}-1 -({[(2fí)-1,1,1 -trifl uoropropan-2-i l]óxi}carbon il)pi rrol idino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-hidroxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-metóxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2/:?)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-{2[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -[1 -(trifluorometil)ciclopropano-l -carbonil]pirrolidinoPetição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 189/734
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2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1-[1-(trifluorometil)ciclopentano-1-carbonil]pirrolidino2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]prop-2-in-1 -il}óxi)-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]prop-2-in-1 -il}óxi)-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2il)óxi]piridin-3-il}-4-{[5-(trifluorometil)-1 -benzofuran-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]propoxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-iodo-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -[(1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -[(1 S,2S)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]me
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181/723 tóxi}-5-[2-(2H3)metilfenil]-1-[(2S,3S)-(2,3-2H2)oxano-2-carbonil](2-2H)pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(1 metilciclopropil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenoxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-3-íerc-butil-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-4-{[7(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metóxi]-5-(2etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(naftaleno-1 -sulfonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0157]Os compostos da invenção são nomeados usando o algoritmo de nomeação Name 2015 Pack 2 da Advanced Chemical Development ou o algoritmo de
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182/723 nomeação Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 ou Versão Profissional 15.0.0.106.
[0158]Os compostos da invenção podem existir como estereoisômeros em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Estes estereoisômeros são “fí” ou “S’, dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos fí e S aqui usados são configurações tais como definidas na IUPAC 1974, Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, em Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. A invenção contempla vários estereoisômeros e suas misturas, e estes estão especificamente incluídos dentro do escopo desta invenção. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros, e misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros. Os estereoisômeros individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais, ou por preparação de misturas racêmicas seguida de métodos de resolução bem conhecidos dos peritos na técnica. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisômeros por precipitação ou cromatografia, e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar tal como descrito em Furniss, Hannaford, Smith, e Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5ã edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas de cromatografia quirais ou (3) métodos de recristalização fracionada.
[0159]Os compostos da invenção podem existir como isômeros cis ou trans, em que os substituintes em um anel podem estar ligados de tal maneira que estejam no mesmo lado do anel (c/s), um em relação ao outro, ou em lados opostos do anel, um em relação ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na
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183/723 configuração cis ou trans, e pode estar presente como um isômero único ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando transformações orgânicas seletivas ou preparados na forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Esses métodos são bem conhecidos dos peritos na técnica e podem incluir a separação de isômeros por precipitação ou cromatografia.
[0160]Deve ser entendido que os compostos da invenção podem possuir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que estes constituem também um aspecto da invenção.
[0161]A presente divulgação inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36CI, flúor, tais como 18F, iodo, tais como 123l e 125l, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 150,17O e 18O, fósforo, tais como 32P e enxofre, tais como 35S. Certos compostos marcados isotopicamente de Fórmula (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito, tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos reduzidos de dosagem, e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos
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184/723 emissores de positrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Positrons (PET) para examinar a ocupação de receptores pelo substrato. Os compostos isotopicamente marcados de Fórmula (I) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos em anexo usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregue.
[0162]Assim, os desenhos das fórmulas neste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. Deve ser entendido que a invenção engloba qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica e suas misturas, e não deve ser limitada meramente a qualquer uma dessas formas tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada nos desenhos das fórmulas.
[0163]Os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase “sal farmaceuticamente aceitável” designa aqueles sais que são, dentro do escopo do bom senso médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e similares, e conferem uma relação benefício/risco razoável.
[0164]Os sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em S. M. Berge etal. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
[0165]Os compostos de Fórmula (I), (II), e (III) podem conter uma funcionalidade básica ou acídica, ou ambas, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, por uso de um ácido ou base adequada. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção.
[0166]Exemplos de sais de adição de ácidos incluem, mas não estão limitados
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185/723 a, acetato, adipate, alginato, citrato, aspartate, benzoate, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoate, fumarate, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactate, malate, maleate, metanossulfonato, nicotinate, 2-naftalenossulfonato, oxalate, palmitoato, pectinate, persulfate, 3-fenilpropionato, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamate, bicarbonate, ptoluenossulfonato e undecanoato. Da mesma forma, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila de cadeia curta tais como, mas não se limitando a, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfates de dialquila como sulfates de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa tais como, mas não se limitando a, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. São desse modo obtidos produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.
[0167]Os sais de adição de bases podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de compostos desta invenção por reação de uma unidade contendo ácido carboxílico com uma base adequada tal como o, mas não se limitando a, hidróxido, carbonato ou bicarbonate de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions à base de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, tais como, mas não se limitando a, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares, e cátions de
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186/723 amônia quaternária não tóxica e amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de bases incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.
[0168]O termo “pró-fármaco farmaceuticamente aceitável” ou “pró-fármaco”, tal como aqui usado, se refere a derivados dos compostos da invenção que têm grupos cliváveis. Esses derivados se tornam, por solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Os pró-fármacos dos compostos da invenção são, dentro do escopo do bom senso médico, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e similares, proporcionais a uma relação risco/benefício razoável e eficazes para o seu uso pretendido.
[0169]A invenção contempla compostos de Fórmula (I), (II) e (III) formados por meios sintéticos ou formados por biotransformação in vivo de um pró-fármaco.
[0170]Os compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas, tais como hemi-hidratos. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água e etanol, entre outros, são equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos da invenção.
Composições Farmacêuticas [0171]Quando empregue como um produto farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) e (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A frase “composição farmacêutica” se refere
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187/723 a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário.
[0172]O termo “veículo farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui usado, designa um enchimento, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo sólido, semissólido ou líquido inerte, não tóxico.
Métodos de Uso [0173]Os compostos e composições usando qualquer quantidade e qualquer via de administração podem ser administrados a um sujeito para o tratamento ou a prevenção de fibrose cística, insuficiência pancreática, síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD).
[0174]O termo “administração” se refere ao método de colocar um composto em contato com um sujeito. Assim, os compostos podem ser administrados por injeção, isto é, intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea, intraduodenal, parentérica ou intraperitonealmente. Além disso, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasalmente. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados transdermicamente, topicamente e através de implantação. Em certas modalidades, os compostos e suas composições podem ser administrados oralmente. Os compostos podem ser também administrados retal, bucal, intravaginal, ocularmente ou por insuflação. Os distúrbios e patologias modulados pela CFTR podem ser tratados profilática, aguda e cronicamente usando compostos e suas composições, dependendo da natureza do distúrbio ou patologia. Tipicamente, o hospedeiro ou sujeito em cada um desses métodos é humano, embora outros mamíferos possam também beneficiar da administração de compostos e suas composições como apresentado anteriormente.
[0175]Os compostos da invenção são úteis como moduladores da CFTR. Assim, os compostos e composições são particularmente úteis para tratamento ou
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188/723 abrandamento da gravidade ou progressão de uma doença, distúrbio ou uma patologia onde a hiperatividade ou inatividade da CFTR está envolvida. Consequentemente, a invenção proporciona um método para tratamento da fibrose cística, insuficiência pancreática, síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD) em um sujeito, em que o método compreende a etapa de administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma sua modalidade preferida tal como estabelecido acima, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável. Particularmente, o método é para o tratamento ou prevenção da fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0176]Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, para uso em medicina. Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso no tratamento da fibrose cística, insuficiência pancreática, síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD). Em uma modalidade mais particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso no tratamento da fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0177]Uma modalidade é dirigida ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (III), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento. O medicamento pode compreender opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o medicamento se destina
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189/723 ao uso no tratamento da fibrose cística, insuficiência pancreática, síndrome de Sjõgren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD). Em uma modalidade particular, o medicamento se destina ao uso no tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0178]A presente invenção também é direcionada para o uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (III), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento da fibrose cística, síndrome de Sjõgren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas. O medicamento pode compreender opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, a invenção é direcionada para o uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II), (III), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento da fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0179]Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em moduladores da CFTR e amplificadores da CFTR. Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que os agentes terapêuticos adicionais são moduladores da CFTR.
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190/723 [0180]Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um potenciador e um ou mais corretores adicionais. Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento da fibrose cística. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar a fibrose cística em um sujeito que compreende a administração de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar a fibrose cística em um sujeito que compreende a administração de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em moduladores da CFTR e amplificadores da CFTR. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar a fibrose cística em um sujeito que compreende a administração de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que os agentes terapêuticos adicionais são moduladores da CFTR. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar a fibrose cística em um sujeito que compreende a administração de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento da fibrose cística. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar a fibrose cística em um sujeito que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção,
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191/723 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade particular, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional/adicionais é/são um potenciador, e um ou mais corretores adicionais. Em outra modalidade, o agente (ou agentes) terapêutico(s) adicional/adicionais é/são selecionado(s) do grupo consistindo em moduladores da CFTR e amplificadores da CFTR. Em outra modalidade, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicionavais) é(são) um moduladorde CFTR. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0181]Os presentes compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que demonstrem uma atividade terapêutica igual ou similar e que são determinados como sendo seguros e eficazes para tal administração combinada. Os presentes compostos podem ser coadministrados a um sujeito. O termo “coadministrado” significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos diferentes a um sujeito em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve a administração simultânea de uma única composição farmacêutica compreendendo dois ou mais agentes terapêuticos ou a administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo sujeito em momentos iguais ou diferentes.
[0182]Os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar uma doença mediada pela CFTR, onde exemplos de agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, antibióticos (por exemplo, aminoglicosídeos, colistina, aztreonam, ciprofloxacina e azitromicina), expectorantes (por exemplo, salino hipertônico, acetilcisteína, dornase alfa e denufosol), suplementos de enzima pancreática (por exemplo, pancreatina e pancrelipase), inibidores do bloqueador de canais de sódio epiteliais (ENaC), moduladores
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192/723 da CFTR (por exemplo, potenciadores da CFTR, corretores da CFTR) e amplificadores da CFTR. Em uma modalidade, a doença mediada pela CFTR é a fibrose cistica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco, insuficiência pancreática ou sindrome de Sjogren. Em uma modalidade, a doença mediada pela CFTR é a fibrose cistica.
[0183]Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com urn ou dels moduladores da CFTR e um amplificador da CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com urn potencializador, um ou mais corretores e um amplificador da CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um ou mais moduladores da CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com urn modulador da CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com dois moduladores da CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com três moduladores da CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com urn potencializador e urn ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com urn potencializador e dois corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com urn potenciador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com um ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sals farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados
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193/723 com um corretor. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser coadministrados com dois corretores.
[0184]Exemplos de potenciadores da CFTR incluem, mas não estão limitados a, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, GLPG2451, GLPG3067, GLPG1837, PTI-808, A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1 /7-pirazol-5-carboxamida e 3-amino-A/-[(2 S)-2-hidróxipropil]-5-{[4-(trif luorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida. Exemplos de potenciadores são também revelados nas publicações: W02005120497, W02008147952, W02009076593,
WO2010048573, W02006002421,
WO2011113894, WO2013038373,
WO2013038386, WO2013038390,
W02008147952,WO2011072241,
WO2013038378, WO2013038381,
WO2014180562, WO2015018823,
WO2014/180562, WO2015018823, WO 2016193812 e Pedido US 15/502,892.
[0185]Em uma modalidade, o potencializador pode ser selecionado do grupo consistindo em
Ivacaftor (VX-770, A/-(2,4-di-terc-butil-5-hidróxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxamida);
GLPG1837;
GLP-2451;
PTI-808;
CTP-656;
NVS-QBW251;
GLPG3067;
FD1860293;
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]pirano-3carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1 /7-pirazol-5-carboxamida;
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2-(2-hidróxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]pirano-
3- carboxamida;
2-(1 -hidróxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3c]pirano-3-carboxamida;
2-(2-hidróxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3c]pirano-3-carboxamida;
2-(1-(hidróximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro4/7-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-isopropil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
5-terc-butil-A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil1 H-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-
4- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida;
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2-(2-hidróxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4cloro-1 /7-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-
1,4,6,7-tetra-hidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida;
4-bromo-A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4cloro-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;
2-(2-hidróxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4/7tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
2-[(2-hidróxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]pirano3-carboxamida;
(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-5/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida do ácido 5-(2-metóxi-etóxi)-1 /7-pirazol-3-carboxílico;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metóxipropil)1 /7-pirazol-3-carboxamida;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etóxietil)-1 Hpirazol-3-carboxamida;
2-[[(2S)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3c]pirano-3-carboxamida;
2-[[(2fí)-2-hidróxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3c]pirano-3-carboxamida;
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196/723
2-[(2-hidróxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
di-hidrogenofosfato de [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila;
di-hidrogenofosfato de [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila;
A/-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioxan-2-il)1 /7-pirazol-3-carboxamida;
5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metil-propanoil]amino]4/7-tieno[2,3-c]pirano-3-carboxamida;
2- [[(2S)-2-hidróxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4/7-tieno[2,3-c]pirano-3carboxamida;
3- amino-A/-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-
2-carboxamida;
3-amino-A/-[(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
3-amino-A/-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/-[(1-hidróxiciclopropil)metil]piridino-2-carboxamida;
3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-/\/-[(2 fí)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxipropil]piridino-2-carboxamida;
3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-A/-(2-hidróxi-2-metilpropil)piridino-2-carboxamida;
3-amino-A/-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
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197/723 (3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(azetidin-1 -il)metanona;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-(hidróximetil)azetidin-1-il]metanona;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-fluoroazetidin-1 il)metanona;
3-amino-/V-[(2fí)-2-hidróxi-3-metóxipropil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidróxiazetidin-1-il)metanona;
(3-amino-5-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1 il)metanona;
rac-3-amino-A/-[(3 fí,4S)-4-hidróxitetra-hidro-2/7-piran-3-il]-5-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)sulfonil]-A/-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxipropil)piridino-2-carboxamida;
(3-amino-5-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1 -il]metanona;
3-amino-A/-(2-hidróxi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino2-carboxamida;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)metanona;
3-amino-A/-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxipropil)-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1 il]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
3-amino-A/-[2-hidróxi-1-(4-metóxifenil)etil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
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198/723
3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)sulfonil]-A/-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxipropil)piridino-2-carboxamida;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-[(2S)-2-hidróxipropil]piridino-2-carboxamida;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-[(2/:?)-2-hidróxi-3-metóxipropil]piridino-2-carboxamida;
3-amino-A/-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(trifluorometi l)azetidi n-1 -il]metanona;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-[(3/:?)-tetra-hidrofuran-3ilmetil]piridino-2-carboxamida;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-[(3S)-tetra-hidrofuran-3ilmetil]piridino-2-carboxamida;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}-A/-[(3S)-tetra-hidrofuran3-ilmetil]piridino-2-carboxamida;
3-amino-A/-[2-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)propil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
3-amino-A/-(3-terc-butoxi-2-hidróxipropil)-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridino-2-carboxamida;
[3-amino-5-(fenilsulfonil)piridin-2-il][3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1 -il]metanona;
{3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]piridin-2-il}[3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona; e
3-amino-A/-[(2S)-2-hidróxipropil]-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}piridino-2
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199/723 carboxamida.
[0186]Exemplos não limitativos de corretores incluem Lumacaftor (VX-809), 1 -(2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-{1 -[(2 fí)-2,3-di-h idróxi propi l]-6-f I uoro-2-( 1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1 /7-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), VX-983, GLPG2851, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG3221, PTI-801, VX-152, VX440, VX-445, VX-659, FDL169, FDL304, FD2052160 e FD2035659. Exemplos de corretores são também divulgados nos Pedidos US 14/925649, 14/926727, 15/205512, 15/287922, 15/287911, 15/287922, 15/287911, e 15/492094.
[0187]Em uma modalidade, o(s) corretor(es) pode(m) ser selecionado(s) do grupo consistindo em
Lumacaftor (VX-809);
- (2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-{1 -[(2 fí)-2,3-di-h idróxi propi l]-6-f I uoro-2(1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1 /7-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661);
PTI-801;
VX-983;
GLPG2665;
GLPG2851;
GLPG2222;
VX-152;
VX-440;
VX-659;
VX-445;
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
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200/723 ácido 3-((2 /7,4/7)-4-(((1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-({3-[(2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocarboxílico;
3-[(2/7,4/7)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]-/\/-[(2/7)-2,3-di-hidróxipropil]benzamida;
ácido 3-((2/7,4/7)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metóxietóxi)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
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201/723 ácido 3-((2 /=?,4/=?)-7-(benziloxi)-4-({[1 -(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/=/,4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetóxi)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/=/, 4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/=/, 4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]ciclo-hexanocarboxílico;
ácido 4-((2/=/, 4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/=/, 4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 4-((2/=/, 4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido 4-((2/=/, 4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif I uoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico;
ácido rac-3-[(2/=?,4S)-4-({[1 -(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
ácido rac-4-[(2/=?,4S)-4-({[1 -(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-((2 S,4/=?)-4-({[1 -(2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-((2/=?,4S)-4-({[1 -(2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
ácido rac-3-[(2/=?,4S,6S)-4-({[1 -(2,2-dif lucro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
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202/723 ácido 3-((2 S,4 /=?, 6 /=7)-4-((( 1 -(2,2-difIuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2/=?,4S,6S)-4-({[1 -(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
ácido 4-((2/=7,4S)-4-({[1 -(2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2/7-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 /7-pirazol[3,4-t>]piridino-6-carboxílico;
ácido 3-ciclobutil-1 -feni l-4-{4-[(pi rrol idi n-1 -i l)meti I] pi peridin-1 -il}-1 /7-pirazol[3,4-d]piridino-6-carboxílico;
ácido 5-((2/=7,4/=?)-4-{[(7/=7)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2/7-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran-2-il]pirazino-2-carboxílico;
ácido 6-((2/=7,4/=?)-4-{[(7/=?)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2/7-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran2-il]piridino-3-carboxílico;
ácido trans-4-[(2S, 4S)-4-{[(7/=?)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2/7-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 6-((2/=7,4/=?)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7/=?)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro2/7-furo[2,3-(|[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran-2-il]piridino-3-carboxílico;
ácido trans-4-[(2S, 4S)-4-{[(7/=?)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2/7-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran-2-il]ciclohexano-1 -carboxílico;
trans-4-[(2S, 4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7/=?)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro
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203/723
2/7-furo[2,3-f|[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila;
ácido cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7 fí)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2/7-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2S, 4S)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7/:?)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2/7-furo[2,3-f|[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 1 -[(2fí,4fí)-4-{[(7 fí)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran2-il]ciclopropano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2R, 4fí)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2/7,5/7-indeno[5,6-c/|[1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2R, 4fí)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2/7,5/7-indeno[5,6-c/|[1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran-2il]ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-[(2R, 4fí)-4-{[(7fí)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2/7-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran-2-il]ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-[(2R, 4fí)-7-(difluorometóxi)-4-{[(7/:?)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2/7-furo[2,3-f|[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran2-il]ciclo-hexano-1 -carboxílico; e ácido trans-4-[(2R, 4fí)-4-{[(7fí)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2/7-furo[2,3ή[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometóxi)-3,4-di-hidro-2/7-1-benzopiran2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0188]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um amplificador
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204/723 da CFTR. Os amplificadores da CFTR intensificam o efeito dos moduladores da CFTR conhecidos, tais como potencializadores e corretores. Exemplos de amplificadores da CFTR são PTI130 e PTI-428. Exemplos de amplificadores são também divulgados nas publicações: WO2015138909 e WO2015138934.
[0189]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um estabilizador da CFTR. Os estabilizadores da CFTR melhoram a estabilidade da CFTR corrigida que foi tratada com um corretor, corretor/potenciador ou outra(s) combinação/combinações de moduladores da CFTR. Um exemplo de um estabilizador da CFTR é o cavosonstat (N91115). Exemplos de estabilizadores são também divulgados na publicação: WO2012048181.
[0190]Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente que reduz a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC), diretamente por bloqueio do canal ou indiretamente por modulação de proteases que levam a um aumento na atividade de ENaC (p.ex., serina proteases, proteases ativadoras de canais). Exemplos de tais agentes incluem o camostat (um inibidor de protease tipo tripsina), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, amilorida e VX-371. Agentes adicionais que reduzem a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação PCT NQ W02009074575 e WO2013043720; e na Patente US NQ US8999976.
[0191 ]Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é VX-371.
[0192]Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é SPX-101 (S18).
[0193]Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em moduladores da CFTR e amplificadores da CFTR. Em uma modalidade adicional, os agentes terapêuticos adicionais são moduladores da CFTR. Em uma modalidade, a
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205/723 presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um potenciador e um ou mais corretores adicionais.
[0194]Esta invenção também se dirige a kits que compreendem um ou mais compostos e/ou sais da invenção, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0195]Esta invenção é também dirigida a métodos de uso dos compostos, sais, composições e/ou kits da invenção para, com ou sem um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, modular a proteína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) e tratar uma doença tratável por modulação da proteína Reguladora de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) (incluindo fibrose cística, síndrome de Sjõgren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas).
Procedimentos Sintéticos Químicos
Geral [0196]Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis, usando os métodos e procedimentos gerais que se seguem. Será entendido que quando condições processuais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) forem fornecidas, também podem ser usadas outras condições processuais, salvo indicação em contrário. As condições reacionais ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas essas condições podem ser determinadas por um perito na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[0197]Adicionalmente, conforme será evidente para os peritos na técnica, podem ser necessários grupos protetores convencionais para impedir que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional particular, assim como condições adequadas para proteção
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206/723 e desproteção, são bem conhecidas na técnica (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition·, Greene, T W e Wuts, P G M, Editores; Wiley-lnterscience: Nova Iorque, 1991).
[0198]Os métodos que se seguem são apresentados com detalhes relativos à preparação de um composto da invenção conforme definido acima no presente documento e nos exemplos comparativos. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por um perito na técnica da síntese orgânica.
[0199]Todos os reagentes foram de grau comercial e foram usados como recebidos sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. Foram usados solventes anidros comercialmente disponíveis para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Em todos os outros casos foram usados solventes de grau de reagente, salvo especificação em contrário. A cromatografla em coluna foi efetuada em sílica-gel 60 (35-70 pm). A cromatografla de camada fina foi efetuada com o uso de placas F-254 de sílica-gel pré-revestidas (espessura 0,25 mm). Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um espectrômetro de RMN Bruker Advance 300 (300 MHz), um espectrômetro de RMN Agilent de 400 MHz ou um espectrômetro de 500 MHz. Os desvios químicos (δ ppm) para os espectros de RMN de 1H foram relatados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (δ ppm 0,00) ou ao pico de solvente residual adequado, isto é, CHCIs (δ ppm 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram dadas como singleto (s), dubleto (d), dubleto de dubletos de dubletos (ddd), dubleto de dubletos de dubletos de dubletos (dddd), dubleto de dubletos de quartetos (ddq), dubleto de dubletos de tripletos (ddt), dubleto de quartetos (dq), dubleto de tripletos de dubletos (dtd), hepteto (hept), tripleto (t), tripleto de dubletos de dubletos (tdd), tripleto de quartetos (tq), quarteto (q), quarteto de dubletos (qd), quarteto de tripletos (qt), quintupled (quin), multipleto (m) e alargado (br). Os espectros de MS de
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207/723 eletropulverização foram obtidos em um espectrômetro de LC/MS de plataforma Waters ou com UPLC Waters Acquity Η-Class acoplado a um espectrômetro Waters Mass Detector 3100. Colunas usadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm ID x 30 mm L ou Waters Xterra® MS 5 pm C18,100 x 4,6 mm. Os métodos utilizaram gradientes de MeCN/H2O (H2O contém 0,1 % de TFA ou 0,1 % de NH3) ou gradientes de MeOH/H2O (H2O contém 0,05% de TFA). O aquecimento por micro-ondas foi realizado com um Biotage® Initiator.
[0200]As misturas racêmicas foram separadas em um sistema Agilent HP1100 com detecção UV. Coluna usada: Chiralpak® IA (10 x 250 mm, 5 pm). Solventes usados: /PrOH e tBME. A pureza enantiomérica foi determinada em um sistema HP1100 da Agilent com detecção UV. Coluna usada: Chiralpak® IA (4,6 x 250 mm, 5 pm). Solventes usados: /PrOH e tBME.
Métodos de purificação por fase reversa
Método de LC Prep/MS TFA6 [0201 ]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (50mm x 21,2mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 40 mL/minuto (0-0,5 min de 15% de A, 0,5-8,0 min de gradiente linear de 15-100% de A, 8,0-9,0 min de 100% de A, 7,0-8,9 min de 100% de A, 9,0-9,1 min de gradiente linear de 100-15% de A, 9,1 -10 min de 15% de A). Usou-se um sistema de purificação customizado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2.0.7 e uma aplicação customizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
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Método de LC Prep/MS TFA7 [0202]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100™ AXIA (50mm x 21,2mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 40 mL/minuto (0-0,5 min de 25%, de A, 0,5-8,0 min de gradiente linear de 25-100% de A, 8,0-9,0 min de 100% de A, 7,0-8,9 min de 100% de A, 9,0-9,1 min de gradiente linear de 100-25% de A, 9,1-10 min de 25% de A). Usou-se um sistema de purificação customizado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2.0.7 e uma aplicação customizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC Prep/MS TFA8 [0203]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (50mm x 21,2mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 40 mL/minuto (0-0,5 min de 35% de A, 0,5-8,0 min de gradiente linear de 35-100% de A, 8,0-9,0 min de 100% de A, 7,0-8,9 min de 100% de A, 9,0-9,1 min de gradiente linear de 100-35% de A, 9,1-10 min de 35% de A). Usou-se um sistema de purificação customizado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2.0.7 e uma aplicação customizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC Prep/MS TFA10
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209/723 [0204]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (50mm x 21,2mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético 0,1% em água (B), a um caudal de 30 mL/minuto (0-0,2 min de 5% de A, 0,2-3,0 min de gradiente linear de 5-100% de A, 4,1-4,5 min de 100-5% de A, 4,5-5,0 min de 5% de A). Usou-se um sistema de purificação customizado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2.0.7 e uma aplicação customizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC Prep/MS AA6 [0205]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (50mm x 21,2mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B), a um caudal de 40 mL/minuto (0-0,5 min de 15% de A, 0,5-8,0 min de gradiente linear de 15-100% de A, 8,0-9,0 min de 100% de A, 7,0-8,9 min de 100% de A, 9,0-9,1 min de gradiente linear de 100-15% de A, 9,1 -10 min de 15% de A). Usou-se um sistema de purificação customizado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2.0.7 e uma aplicação customizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC Prep/MS AA7 [0206]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Usou
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210/723 se um gradiente de acetonitrila (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B), a um caudal de 40 mL/minuto (0-0,5 min de 25% de A, 0,5-8,0 min de gradiente linear de 25-100% de A, 8,0-9,0 min de 100% de A, 7,0-8,9 min de 100% de A, 9,0-9,1 min de gradiente linear de 100-25% de A, 9,1-10 min de 25% de A). Usou-se um sistema de purificação customizado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2.0.7 e uma aplicação customizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC Prep/MS AA8 [0207]As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B), a um caudal de 40 mL/minuto (0-0,5 min de 35% de A, 0,5-8,0 min de gradiente linear de 35-100% de A, 8,0-9,0 min de 100% de A, 7,0-8,9 min de 100% de A, 9,0-9,1 min de gradiente linear de 100-35% de A, 9,1-10 min de 35% de A). Usou-se um sistema de purificação customizado, consistindo nos seguintes módulos: Bombas 305 e 306 da Gilson; Módulo manométrico 806 da Gilson; detector de UV/Vis 155 da Gilson; caixa de interface 506C da Gilson; coletor de frações FC204 da Gilson; Separador Ativo G1968D da Agilent; espectrômetro de massa MSQ Plus da Thermo. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2.0.7 e de uma aplicação customizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
[0208]A estereoquímica dos compostos finais foi atribuída arbitrariamente em alguns casos, com base na ordem de eluição e/ou atividade no que diz respeito a análogos existentes.
[0209]Lista de abreviaturas que podem ser usadas na seção experimental:
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Abreviatura Definição
MeCN acetonitrila
eq equivalentes
TFA ácido trifluoroacético
RMN ressonância magnética nuclear
DMSO dimetilsulfóxido
LC/MS ou LCMS cromatografia líquida - espectrometria de massa
MeOH metanol
íBME éter terc-butilmetílico
s singleto
br s singleto alargado
d dupleto ou dubleto
dd dupleto duplo ou dubleto de dubletos
m multipleto
min minuto
mL ou mL mililitro
úL microlitre
g grama
mg miligrama
mmol milimoles
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
ppm partes por milhão
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
pm micrô metro
/PrOH /so-propanol
DBU 1,8-diazabicicloundec-7-eno
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Abreviatura Definição
HATU 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilenol-1 /7-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio
EDC ou EDCI A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodi-imida
Preparação Sintética dos Compostos da Invenção
Esquemas [0210]0s compostos da presente divulgação podem ser melhor entendidos em conexão com os seguintes esquemas e métodos sintéticos, que ilustram um meio pelo qual os compostos podem ser preparados. Os compostos desta divulgação podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Procedimentos representativos são mostrados nos, mas não se limitam aos, Esquemas 1-7.
Esquema 1
R5
i
z
>0
d
K tmstaa rarêmáSf
[0211 ]Tal como mostrado no Esquema 1, os compostos principais de fórmula (2) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1). Os compostos de fórmula (1), em que RA é tipicamente alquila Ci-Ce e R5 é tal como aqui descrito, podem ser tratados primeiro com brometo de lítio, seguido de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut1-eno na presença de uma base tal como, mas não limitada a, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ou carbonato de potássio em um solvente tal como, mas não limitado a, toluene ou tetra-hidrofurano, para fornecer uma mistura racêmica de compostos de fórmula (2). A reação é tipicamente efetuada a uma temperatura reduzida, tal como -78 °C, antes de ser inativada com cloreto de amónio saturado aquoso.
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213/723 [0212]Alternativamente, uma mistura de compostos de fórmula (1) e (E)-3,3dimetil-1-nitrobut-1-eno, em que RA é tipicamente alquila Ci-Ce e R5 é tal como aqui descrito, pode ser tratada com acetil(oxo)prata na presença de peneires moleculares e de uma base tal como, mas não limitada a, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina ou carbonato de potássio, em um solvente tal como, mas não limitado a, toluene ou tetra-hidrofurano para fornecer uma mistura racêmica de compostos principais de fórmula (2). A reação é tipicamente efetuada em um banho de gelo antes de aquecer até à temperatura ambiente e ser inativada com cloreto de amónio aquoso saturado.
Esquema 2
[0213]Tal como mostrado no Esquema 2, os compostos principais de fórmula (3) e (4) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1). Os compostos de fórmula (1), em que RA é tipicamente alquila C-i-Ce e R5 é tal como aqui descrito, podem ser adicionados a uma mistura preparada de (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4-isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1 -il)ferro e dímero de triflato de cobre (I) em um solvente tal como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, sob um gás inerte tal como, mas não limitado a, argônio ou nitrogênio, seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno e de uma base tal como, mas não limitada a, terc-butóxido de potássio, para fornecer compostos principais de fórmula (3) e (4). A reação é tipicamente efetuada a temperatura reduzida, tal como, mas não limitada a, 0 °C. Os compostos principais (3) e (4) podem ser obtidos como uma mistura ou podem ser separados por precipitação ou cromatografia.
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O composto principal (3) é tipicamente o isômero maioritário.
Esquema 3
PéCOjH (5)
l, dk-ramat&ife potâssto, Zsi
[0214]Tal como mostrado no Esquema 3, os compostos de fórmula (12) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (3).
[0215]Os ácidos carboxílicos de fórmula (5) podem ser acoplados a núcleos de amina de fórmula (3) para fornecer compostos de fórmula (7). Exemplos de condições conhecidas para gerar compostos de fórmula (7) a partir de uma mistura de um ácido carboxílico e de uma amina incluem, mas não se imitam a, adição de um reagente de acoplamento tal como, mas não limitado a, A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodi-imida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC, EDAC ou EDCI) ou o correspondente sal de cloridrato, 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), A/-óxido de hexafluorofosfato de A/-[(dimetilamino)-1 /7-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1 -ilmetileno]-A/-metilmetanamínio ou hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/-tetrametilurônio ou 3-óxido de hexafluorofosfato de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 /7-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirimidínio (HATU), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato(V) de 2-(1 /7-benzo[c/|[1,2,3]triazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (HBTU) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P@). Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólido. Adicionalmente aos reagentes
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215/723 de acoplamento, reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem, mas não se limitam a, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e 1-hidróxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser levada a cabo opcionalmente na presença de uma base tal como, mas não limitada a, trietilamina, A/,A/-di-isopropiletilamina ou piridina. A reação de acoplamento pode ser levada a cabo em solventes tais como, mas não limitados a, tetrahidrofurano, A/,A/-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano e acetato de etila. As reações podem ser levadas a cabo à temperatura ambiente ou aquecidas. O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação por micro-ondas.
[0216]Alternativamente, os ácidos carboxílicos de fórmula (5) podem ser convertidos nos correspondentes cloretos ácidos de fórmula (6) por reação com cloreto de tionila, PCI3, PCI5, cloreto cianúrico ou cloreto de oxalila. As reações com cloreto de tionila e cloreto de oxalila podem ser catalisadas com A/,A/-dimetilformamida à temperatura ambiente, em um solvente tal como diclorometano. Os cloretos ácidos resultantes de fórmula (6) (ou cloretos ácidos disponíveis comercialmente de fórmula (6)) podem então ser reagidos com aminas principais de fórmula (3), opcionalmente na presença de uma base tal como uma base de amina terciária, tal como, mas não limitado a, trietilamina ou A/,A/-di-isopropiletilamina ou uma base aromática tal como piridina, à temperatura ambiente ou aquecidos em um solvente tal como diclorometano para fornecer compostos de fórmula (7).
[0217]Os compostos de fórmula (7) podem ser reagidos com uma solução preparada de fresco de cloreto de crômio (II) a para fornecer compostos de fórmula (8). A reação é tipicamente efetuada sob nitrogênio a uma temperatura elevada tal como 0 refluxo, em um solvente tal como, mas não limitado a, etanol. O ácido hidroli
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216/723 sado restante, se é que algum, pode ser convertido de volta no éster usando condições de esterificação conhecidas na técnica e na literatura, tais como cloreto de acetila em etanol ao refluxo. Os compostos de fórmula (9) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (8) tratando os últimos com um agente redutor tal como, mas não limitado a, boro-hidreto de sódio. A reação é tipicamente efetuada a uma temperatura reduzida tal como 0 QC ou menos, em um solvente tal como, mas não limitado a, etanol, metanol e semelhantes. Os álcoois de fórmula (9) podem ser tratados com uma base tal como, mas não limitada a, hidreto de sódio, carbonato de potássio, ou terc-butóxido de potássio, e compostos de fórmula (10) em que R4A é o anel de R4 tal como aqui descrito, para fornecer compostos de fórmula (11). A adição pode ser efetuada a temperatura reduzida, tal como 0 °C, antes de se aquecer até à temperatura ambiente ou elevada em um solvente tal como, mas não limitado a, dimetilformamida, tetra-hidrofurano e semelhantes. Os ésteres de fórmula (10) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer ácidos de fórmula (12) que são representativos da Fórmula (I). A reação é tipicamente efetuada em um solvente tal como, mas não limitado a, metanol, tetra-hidrofurano, ou suas misturas, e pode ser efetuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
[0218]Tal como mostrado no Esquema 4, os compostos de fórmula (12), que são representativos de compostos de Fórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (4). Os compostos de fórmula (4) em NaHCOs aquoso saturado
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217/723 e um solvente tal como, mas não limitado a, toluene, podem ser tratados com carbonocloridato de alila para fornecer compostos de fórmula (14). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (14) podem ser reagidos com uma solução preparada de fresco de cloreto de crômio (II) a para fornecer compostos de fórmula (15). A reação é tipicamente efetuada sob nitrogênio a uma temperatura elevada tal como o refluxo, em um solvente tal como, mas não limitado a, etanol. O ácido hidrolisado restante, se é que algum, pode ser convertido de volta no éster usando condições de esterificação conhecidas na técnica e na literatura, tais como cloreto de acetila em etanol ao refluxo. Os compostos de fórmula (16) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (15) tratando os últimos com um agente redutor tal como, mas não se limitando a, boro-hidreto de sódio. A reação é tipicamente efetuada a uma temperatura reduzida tal como 0 QC ou menos, em um solvente tal como, mas não limitado a, etanol, metanol e semelhantes. Os álcoois de fórmula (16) podem ser tratados com uma base tal como, mas não limitada a, hidreto de sódio, carbonato de potássio ou terc-butóxido de potássio, e compostos de fórmula (10), em que R4A é o anel de R4 tal como aqui descrito, para fornecer compostos de fórmula (17) . A adição pode ser efetuada a temperatura reduzida, tal como 0 °C, antes de aquecer até à temperatura ambiente ou elevada em um solvente tal como, mas não limitado a, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, e semelhantes. A remoção do grupo protetor carbamato de alila em compostos de fórmula (17) para fornecer compostos de fórmula (18) pode ser conseguida reagindo os primeiros com um catalisador de paládio tal como, mas não limitado a, tetraquis(trifenilfosfina)paládic(0) na presença de 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6(1H,3H,5H)-triona. A reação é tipicamente efetuada à temperatura ambiente em um solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano, acetato de etila, acetonitrila, água ou suas misturas.
[0219]Os ácidos carboxílicos de fórmula (5) podem ser acoplados a núcleos
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218/723 de amina de fórmula (18) para fornecer compostos de fórmula (11). Exemplos de condições conhecidas para gerar compostos de fórmula (11) a partir de uma mistura de um ácido carboxílico e uma amina incluem, mas não se limitam a, adição de um reagente de acoplamento tal como, mas não limitado a, A/-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodi-imida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC, EDAC ou EDCI) ou o correspondente sal de cloridrato, 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), A/-óxido de hexafluorofosfato de A/-[(dimetilamino)-1 /7-1,2,3-triazolo-[4,5-ó]piridin-1 -ilmetileno]-A/-metilmetanamínio ou hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/-tetrametilurônio ou 3-óxido de hexafluorofosfato de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 /7-1,2,3-triazolo[4,5-ó]piridínio (HATU), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato(V) de 2-(1 /7-benzo[c/|[1,2,3]triazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (HBTU) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P@). Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólido. Adícionalmente aos reagentes de acoplamento, reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem, mas não se limitam a, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e 1-hidróxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser levada a cabo opcionalmente na presença de uma base tal como, mas não limitada a, trietilamina, A/,A/-di-isopropiletilamina ou piridina. A reação de acoplamento pode ser levada a cabo em solventes tais como, mas não limitados a, tetrahidrofurano, A/,A/-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano e acetato de etila. As reações podem ser levadas a cabo à temperatura ambiente ou aquecidas. O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação por micro-ondas.
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219/723 [0220]Alternativamente, os ácidos carboxílicos de fórmula (5) podem ser convertidos nos correspondentes cloretos ácidos de fórmula (6) por reação com cloreto de tionila, PCh, PCI5, cloreto cianúrico ou cloreto de oxalila. As reações com cloreto de tionila e cloreto de oxalila podem ser catalisadas com A/,A/-dimetilformamida à temperatura ambiente em um solvente tal como diclorometano. Os cloretos ácidos resultantes da fórmula (6) (ou cloretos ácidos disponíveis comercialmente de fórmula (6)) podem então ser reagidos com aminas principais de fórmula (18), opcionalmente na presença de uma base tal como uma base de amina terciária, tal como, mas não limitada a, trietilamina ou A/,A/-di-isopropiletilamina ou uma base aromática tal como piridina, à temperatura ambiente ou aquecidos em um solvente tal como diclorometano para fornecer compostos de fórmula (11).
[0221 ]Os ésteres de fórmula (11) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer compostos de fórmula (12) que são representativos da Fórmula (I). A reação é tipicamente efetuada em um solvente tal como, mas não limitado a, metanol, tetra-hidrofurano, ou suas misturas, e pode ser efetuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
Esquema 5
R6COjH (5>
[0222]Uma sequência alternativa para a preparação de compostos de Fórmula (12) é apresentada no Esquema 5. A remoção do grupo protetor carbamate de alila em compostos de fórmula (16) para fornecer compostos de fórmula (19) pode ser conseguida reagindo os primeiros com um catalisador de paládio tal como, mas não limitado a, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) na presença de 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona. A reação é tipicamente efetuada à temperatura ambiente em um solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano, acetato de etila, acetonitrila, água ou suas misturas.
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220/723 [0223]Os ácidos carboxílicos de fórmula (5) podem ser acoplados a núcleos de amina de fórmula (19) para fornecer compostos de fórmula (20). Exemplos de condições conhecidas para gerar compostos de fórmula (20) a partir de uma mistura de um ácido carboxílico e uma amina incluem, mas não se limitam a, adição de um reagente de acoplamento tal como, mas não limitado a, 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en1-amina (reagente de Ghosez), A/-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodi-imida ou 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC, EDAC ou EDCI) ou o correspondente sal de cloridrato, 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), A/-óxido de hexafluorofosfato de A/-[(dimetilamino)-1 /7-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-/\/-metilmetanamínio, hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V,/V,/V',A/-tetrametilurônio, 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1/7-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzctriazol-1 -il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato(V) de 2-(1/7benzo[c/|[1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (HBTU) ou 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P@). Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólido. Adicionalmente aos reagentes de acoplamento, reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem, mas não se limitam a, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e 1-hidróxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser levada a cabo opcionalmente na presença de uma base tal como, mas não limitada a, trietilamina, A/,A/-di-isopropiletilamina ou piridina. A reação de acoplamento pode ser levada a cabo em solventes tais como, mas não limitados a tetra-hidrofurano, A/,A/-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano e acetato de etila. As reações podem ser levadas a cabo à temperatura ambiente ou aquecidas. O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação por micro-ondas.
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221/723 [0224]Alternativamente, os ácidos carboxílicos de fórmula (5) podem ser convertidos nos correspondentes cloretos ácidos de fórmula (6) por reação com cloreto de tionila, PCI3, PCI5, cloreto cianúrico ou cloreto de oxalila. As reações com cloreto de tionila e cloreto de oxalila podem ser catalisadas com A/,A/-dimetilformamida à temperatura ambiente em um solvente tal como diclorometano. Os cloretos ácidos resultantes da fórmula (6) (ou cloretos ácidos disponíveis comercialmente de fórmula (6)) podem então ser reagidos com aminas principais de fórmula (19), opcionalmente na presença de uma base tal como uma base de amina terciária, tal como, mas não limitado a, trietilamina ou A/,A/-di-isopropiletilamina ou uma base aromática tal como piridina, à temperatura ambiente ou aquecidos em um solvente tal como diclorometano para fornecer compostos de fórmula (20).
[0225]Os compostos de fórmula (20) podem ser tratados com uma base tal como, mas não limitada a, hidreto de sódio, carbonato de potássio ou terc-butóxido de potássio, e compostos de fórmula (10) em que R4A é 0 anel de R4 tal como aqui descrito, para fornecer compostos de fórmula (11). A adição pode ser efetuada a temperatura reduzida, tal como 0 °C, antes de se aquecer até à temperatura ambiente ou elevada em um solvente tal como, mas não limitado a, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, e semelhantes. Os ésteres de fórmula (11) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer compostos de fórmula (12) que são representativos da fórmula (I). A reação é tipicamente efetuada em um solvente tal como, mas não limitado a, metanol, tetra-hidrofurano, ou suas misturas, e pode ser efetuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
Esquema 6
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222/723
R9B(OH)2 (26)
Suzuki (R9)2Zn or R9ZnBr (29)
LiOH
Δ R5 r9Ai^0,,(s»s) r6
LiOH
Nigeishi '(rTÍis) o co2ch2ch3 (27) (R9)2NH (30)
R5 (R9)2N'A»°g»s, r6
LiOH
Buchwald 'ÍRlflS) O
CO2CH2CH3 (31)
Wys) 0 (28)&°9H
[0226]O Esquema 6 representa exemplos de modos de diversificar os substituintes em um anel aromático do grupo R4. Os compostos de fórmula (25), em que X é I, Br, Cl ou triflato e Ar é arila ou heteroarila, podem ser preparados tal como descrito nos Esquemas 3, 4, ou 5.
[0227]Os compostos de fórmula (27) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula (25) em que X é I, Br, Cl ou triflato com compostos de ácido borônico de fórmula (26), em que R9 é tal como aqui descrito (ou equivalentes de ésteres borônicos), sob condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos peritos na técnica e amplamente disponíveis na literatura. A reação requer tipicamente o uso de uma base e um catalisador. Exemplos de bases incluem, mas não se limitam a, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio e fluoreto de césio. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) diclorometano, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(lI) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládic(0). A reação pode ser conduzida em um solvente tal como, mas não se limitando a, água, dioxano, 1,2-dimetóxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, toluene, etanol, tetra-hidrofurano e semelhantes ou suas misturas. A reação pode ser conduzida à temperatura ambiente ou elevada, e opcionalmente em um forno de micro-ondas. Os ésteres de fórmula
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223/723 (27) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer compostos de fórmula (28) que são representativos da fórmula (I). A reação é tipicamente efetuada em um solvente tal como, mas não limitado a, metanol, tetra-hidrofurano, ou suas misturas, e pode ser efetuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
[0228]Os compostos de fórmula (27) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula (25) em que X é I, Br, Cl ou triflato com compostos de organozinco de fórmula (29), em que R9 é tal como aqui descrito, sob condições de acoplamento de Negishi conhecidas dos peritos na técnica e amplamente disponíveis na literatura. A reação requer tipicamente o uso de um catalisador de paládio ou níquel. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(lI) (PEPPSI-IPentCI), tetraquis(trifenilfosfina)níquel(O), tetraquis(trifenilfosfina)paládic(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(l I) diclorometano, tris(dibenzilidenoacetona)dipaiádio(0) e acetato de paládio(ll). A reação pode ser conduzida em um solvente tal como, mas não limitado a, água, dioxano, 1 -metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetóxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, toluene, etanol, tetra-hidrofurano e semelhantes, ou suas misturas. A reação pode ser conduzida à temperatura ambiente ou elevada, e opcionalmente em um forno de micro-ondas. Os ésteres de fórmula (27) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer compostos de fórmula (28) que são representativos da Fórmula (I). A reação é tipicamente efetuada em um solvente tal como, mas não limitado a, metanol, tetra-hidrofurano, ou suas misturas, e pode ser efetuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
[0229]Os compostos de fórmula (31) podem ser preparados reagindo compostos de fórmula (25) em que X é I, Br, Cl ou triflato com compostos de aminas de fórmula (30), em que R9 é H ou é tal como aqui descrito, sob condições de aminação
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224/723 de Buchwald-Hartwig conhecidas dos peritos na técnica e amplamente disponíveis na literatura. A reação requer tipicamente o uso de uma base, catalisador, e opcionalmente, um ligante. Exemplos de bases incluem, mas não se limitam a, carbonato de potássio, í-butóxido de potássio, í-butóxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de césio e fluoreto de césio. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(ll) (PEPPSI-IPentCI), aduto de cloro-(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxi-1,1 bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paládio(lI) - éter metil-í-butílico (paladaciclo de RuPhos), tetraquis(trifenilfosfina)níquel(O), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) diclorometano, tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) e acetato de paládio(ll). Exemplos de ligantes opcionais incluem, mas não se limitam a, BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila), DPPF (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno), e Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno). A reação pode ser conduzida em um solvente tal como, mas não limitado a, água, dioxano, 1 -metil-2-pirrolidinona, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetóxietano, N,Ndimetilformamida, toluene, etanol, tetra-hidrofurano, e semelhantes ou suas misturas.
A reação pode ser conduzida à temperatura ambiente ou elevada, e opcionalmente em um forno de micro-ondas. Os ésteres de fórmula (31) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer compostos de fórmula (32) que são representativos da Fórmula (I). A reação é tipicamente efetuada em um solvente tal como, mas não limitado a, metanol, tetra-hidrofurano, ou suas misturas, e pode ser efetuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
Esquema 7
R5 R6
R3GaSO2NH2 (33)
R5 R6
(34) q '^3Ga [0230]Tal como mostrado no Esquema 7, os compostos de fórmula (34), que
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225/723 são representativos de compostos de Fórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (12). Os compostos de fórmula (12) podem ser reagidos com compostos de fórmula (33) na presença de um agente de acoplamento tal como, mas não limitado a, carbonildi-imidazol e uma base tal como, mas não limitada a, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A reação é tipicamente efetuada a uma temperatura elevada em um solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano, dicloroetano, ou semelhantes.
Exemplos
Síntese dos Catalisadores e Intermediários
Catalisador 1 (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4-isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro [0231 ]O procedimento para a preparação do ligante quiral foi modificado a partir de Yan, X.-X., Peng, Q., Zhang, Y., Zhang, K., Hong, W., Hou, X.-L. e Wu, Y.D., Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45 1979-1983.
[0232]Dissolveu-se ciclopenta-2,4-dien-1-il(3-((S)-4-isopropil-4,5-di-hidrooxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (515 mg, 1,733 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (17 mL). A solução resultante foi resfriada a -78 °C em um banho de acetonagelo seco, se adicionou tetrametiletilenodiamina (0,340 mL, 2,253 mmol), seguida da adição gota-a-gota de sec-butil-lítio (1,485 mL, 2,080 mmol), mantendo uma temperatura interna <-70 °C. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi tratada com bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)clorofosfina (1110 mg, 2,253 mmol) em uma porção. Após agitação a -78 °C durante 1 hora, o balão reacional foi removido do banho e aquecido até à temperatura ambiente antes de se diluir com 20 mL de éter metil-tercbutílico e inativar com 10 mL de cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com 10 mL de cloreto de amônio satu
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226/723 rado e 10 mL de salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado através de cromatografia, eluindo isocraticamente com 93:7 de heptanos:éter metil-terc-butílico em uma coluna de 80 g de sílica-gel durante 20 minutos para fornecer 920 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (300 MHz, CDCL) δ ppm 0,86 (d, J= 6,6Hz, 3H), 0,92 (d, J= 6,3Hz, 3H), 1,69-1,77 (m, 1H), 3,49-3,50 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,8Hz, 1H), 4,21-4,27 (m, 6H), 4,46-4,48 (m, 1H), 5,00-5,01 (m, 1H), 7,65 (d, J= 6,3Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J= 6,0Hz, 2H), 7,93 (s, 1H); MS(ESI+) m/z754,0 (M+H)+
Intermediário 1 (E)-3,3-di meti I-1 -n itrobut-1 -eno
Intermediário 1A
3,3-dimetil-1 -nitrobutan-2-ol [0233]A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,881 g, 23,22 mmol) em tetra-hidrofurano seco (140 mL), que tinha sido agitada durante 30 minutos a 0 °C, se adicionou gota-a-gota nitrometano (70,9 g, 1161 mmol). Após 30 minutos, se adicionou gota-a-gota pivalaldeído (20 g, 232 mmol). A mistura foi agitada a 0 QC durante 5 horas e inativada com HCI aquoso 1N. A mistura reacional foi vertida para dentro de água, extraída com CH2CI2 (2 x 250 mL), lavada com salmoura (2 x 200 mL), seca com Na2SCU, filtrada e concentrada para fornecer 0 composto em epígrafe (17 g, 107 mmol, 46,3 % de rendimento). LC-MS (ESL) m/z146,7 (M-H)’.
Intermediário 1B (E)-3,3-di meti I-1 -n itrobut-1 -eno [0234]Resfriou-se uma solução de 3,3-dimetil-1-nitrobutan-2-ol (10 g, 67,9 mmol) em diclorometano (100 mL) a -10 °C sob N2, se tratou com anidrido 2,2,2trifluoroacético (15,70 g, 74,7 mmol), agitou a -15 °C durante 5 minutos, tratou gota-agota com trietilamina (20,84 mL, 149 mmol) mantendo 0 banho a -15 °C durante a adição, agitou a 0 °C durante 3 horas, tratou com solução de NH4CI aquosa saturada
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227/723 (300 mL), e agitou durante 5 minutos. A camada de CH2CI2 foi isolada e a camada aquosa extraída com CH2CI2 (2 x 150 mL). As camadas de CH2CI2 combinadas foram secas (Na2SCU), filtradas e concentradas. O material impuro foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila /éter de petróleo=1/200) para fornecer 0 composto em epígrafe (6,8 g, 48,4 mmol, 71,3 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,19 (d, J=13,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,09 (s, 9H).
Intermediário 2
5-bromo-3-(bromometil)-2-metóxipiridina [0235]A uma solução de 5-bromo-2-metóxi-3-metilpiridina (Ark, 2,981 g, 14,75 mmol) em CCÍ4 (12 mL) foi adicionada A/-bromossuccinimida (2,89 g, 16,23 mmol) e (E)-2,2'-(diazeno-1,2-di-il)bis(2-metilpropanonitrila) (0,036 g, 0,221 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 horas, resfriada em um banho de gelo, e filtrada através de terra de diatomáceas. A solução foi concentrada sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe (2,0538 g, 50 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ ppm 8,17 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 2,4, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).
Intermediário 3
3-(bromometil)-2-metóxiquinolina
Intermediário 3A (2-metóxiquinolin-3-il)metanol [0236]Suspendeu-se 2-metóxiquinolino-3-carbaldeído (1,45 g, 7,75 mmol) em metanol (20 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (600 mg, 15,86 mmol), provocando borbulhamento. A mistura reacional foi agitada e gradualmente aquecida até à temperatura ambiente durante a noite (deixar 0 banho de gelo fundir). A mistura reacional foi concentrada, 0 material impuro dissolvido em solução aquosa saturada de bicarbonate (50 mL) e extraído com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SCU, filtradas e concentradas para dar origem ao composto em epígrafe (1,46 g, 7,72 mmol, 100% de
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228/723 rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,19 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,1, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,44 - 5,30 (m, 1H), 4,66 - 4,54 (m, 2H), 4,01 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 190 (M+H)+.
Intermediário 3B
3-(bromometil)-2-metóxiquinolina [0237]Dissolveu-se o intermediário 3A (1,46 g, 7,72 mmol) e trifenilfosfina (4,00 g, 15,25 mmol) em diclorometano (25 mL), e se resfriou em um banho de gelo. Adicionou-se gradualmente A/-bromossuccinimida (1,373 g, 7,72 mmol) usando um funil de adição de sólidos, mantendo a temperatura interna abaixo de 10 °C. O banho de gelo foi removido, e depois de agitar durante 15 minutos a reação estava completa. A reação foi inativada adicionando 10 mL de água, agitou durante 5 minutos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e filtrada através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (1 cm), eluindo com heptanes. Os filtrados foram reduzidos em volume para fornecer um sólido que foi filtrado e lavado com 3 x 30 mL de 50:50 de éter metil-tercbutílico:heptanos. O material foi seco sob vácuo para fornecer um resíduo, e o resíduo foi purificado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (1,01 g, 4,01 mmol, 51,9 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,2, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,05 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
Intermediário 4
3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina
Intermediário 4A
5-ciclobutil-2-metóxinicotinato de metila [0238]Suspendeu-se 5-bromo-2-metóxinicotinato de metila (CombiBlocks,
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2,516 g, 10,23 mmol) e [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(11) (PdCl2(dppf), 0,383 g, 0,523 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL), e a suspensão laranja foi purgada com N2. Adicionou-se gota-a-gota uma solução comercial de brometo de ciclobutilzinco(ll) (Aldrich, tetra-hidrofurano 0,5 M, 24 mL, 12,00 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi inativada pela adição de 100 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e o produto foi extraído em 300 mL de diclorometano. Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5-100% de acetato de etila/heptanos, deu origem ao composto em epígrafe (1,110 g, 49% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,53 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,21 - 2,01 (m, 3H), 1,96 - 1,88 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Intermediário 4B (5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metanol [0239]O intermediário 4A (1,110 g, 5,02 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (24 mL) e a solução resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se gota-agota uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2M em tetra-hidrofurano, 2,51 mL, 5,02 mmol) durante 3 minutos através de uma seringa. A mistura reacional foi então diluída com 200 mL de éter metil-terc-butílico, inativada com 10 mL de tartarato de sódio e potássio aquoso saturado (sal de Rochelle), e a mistura então agitada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente antes de se separar as camadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada, e 0 solvente removido para fornecer 0 composto em epígrafe, 0,943 g (97% de rendimento). O composto foi seco azeotropicamente com toluene e então usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,51 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,36 (dtd, J = 10,3,
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8,0, 2,7 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 3H), 1,97 - 1,84 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 194 (M+H)+.
Intermediário 4C
3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina [0240]Dissolveu-se o intermediário 4B (0,943 g, 4,88 mmol) e trifenilfosfina (2,56 g, 9,76 mmol) em diclorometano (24,4 mL), e se resfriou em um banho de gelo. Adicionou-se gradualmente A/-bromossuccinimida (1,737 g, 9,76 mmol) usando urn funil de adição de sólidos, mantendo a temperatura interna abaixo de 10 °C. Depois de completada a adição, o banho de gelo foi removido e a reação agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura foi agitada durante 5 minutos antes das camadas serem separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e então filtrada através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (1 cm), eluindo com heptanes. Os filtrados foram reduzidos em volume. O sólido foi coletado por filtração e lavado com 3 x 30 mL de 50:50 de éter metil-te/O-butílico:heptanos. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5-50% de acetato de etila/heptanos, para dar origem ao composto em epígrafe (1,07 g, 86% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,59 - 3,38 (m, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 2,21 2,00 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z256 (M+H)+.
Intermediário 5 ácido (S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carboxilico
Intermediário 5A (S)-4-benzil-3-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)oxazolidin-2-ona Intermediário 5B (S)-4-benzil-3-((fí)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)oxazolidin-2-ona [0241]Dissolveu-se ácido tetra-hidro-2H-pirano-2-carboxílico (8,9 g, 68,4
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231/723 mmol) em 15 mL de diclorometano e se adicionou cloreto de oxalila (11,97 mL, 137 mmol). Adicionou-se duas gotas de dimetilformamida para catalisar a reação e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de se concentrar sob vácuo. A temperatura do banho foi mantida a 25 °C. O cloreto de tetra-hidro-2H-pirano-2carbonila foi azeotropado uma vez com tetra-hidrofurano (30 mL), dissolvido em 3 mL de tetra-hidrofurano e usado imediatamente na reação de acoplamento.
[0242]Dissolveu-se (S)-4-benziloxazolidin-2-ona (11,54 g, 65,1 mmol) em 15 mL de tetra-hidrofurano e se adicionou n-butil-lítio (25,9 mL, 65,1 mmol), mantendo uma temperatura interna < -60 °C. Depois da adição estar completa, se adicionou gota-a-gota uma solução de cloreto de tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonila (10,16 g, 68,4 mmol) em 3 mL de tetra-hidrofurano, tendo sido notada uma ligeira exotermia (< 5 °C). Foi feita uma TLC imediatamente depois da adição estar completa e aquela mostrou conversão completa no produto desejado. O primeiro pico a eluir A foi o diastereoisômero (S) desejado, usando éter metil-te/O-butílico/heptanos. A mistura impura 1:1 foi carregada em uma coluna de 330 g de sílica-gel, eluindo com 0:100 a 50:50 de éter metil-terc-butílico:heptanos durante 30 minutos, em seguida isocraticamente com 50:50 de éter metil-terc-butílico:heptanos até à eluição completa do segundo diastereoisômero. Foi obtido um total de 8,9 g do composto em epígrafe. Primeiro pico a eluir 51 A: (S)-4-benzil-3-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2carbonil)oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,42 - 7,17 (m, 5H), 5,05 (dd, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 4,68 (ddt, J = 10,1, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,08 (m, 3H), 3,62 (td, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,4, 3,3 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,4, 9,7 Hz, 1H), 2,01 - 1,85 (m, 2H), 1,78 - 1,55 (m, 4H); MS (ESI+) m/z290,0 (M+H)+. Segundo pico a eluir 51B: (S)-4-benzil-3-((fí)-tetra-hidro-2H-pirano-2carbonil)oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,43 - 7,17 (m, 5H), 4,96 (dd, J= 10,5, 2,1 Hz, 1H), 4,75 (ddt, J= 9,2, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 2H), 4,18 -4,06 (m, 1H), 3,58 (td, J= 11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,84 (dd, J= 13,5,
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9,2 Hz, 1 Η), 2,09 - 1,90 (m, 2H), 1,77 - 1,52 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 290,0 (M+H)+.
Intermediário 5C ácido (S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carboxilico [0243]Dissolveu-se hidróxido de lítio hidratado (6,36 g, 152 mmol) em 180 mL de água. Preparou-se uma solução separada de (S)-4-benzil-3-((S)-tetra-hidro-2Hpirano-2-carbonil)oxazolidin-2-ona (27,4 g, 95 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano, e a solução foi resfriada a 0 °C em um banho de água gelada antes de se adicionar peroxide de hidrogênio (30% aquoso) (36 mL, 352 mmol). Adicionou-se solução de hidróxido de lítio através de uma seringa (mais de 30 minutos, mantendo uma temperatura interna abaixo de 5 °C). A reação foi agitada à mesma temperatura durante 90 minutos, altura em que estava completa. A reação foi inativada por adição de sulfito de sódio aquoso (48 g de NazSOs em 280 mL de água) lentamente através de uma ampola de adição, mantendo uma temperatura interna abaixo de 10 °C. O tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo (banho de água a 25 °C). O auxiliar foi removido por extração com diclorometano (3 x 150 mL). Adicionou-se à camada aquosa 200 mL de diclorometano e a mistura resultante foi agitada em um banho de gelo-água enquanto a camada aquosa foi acidificada com HCI aquoso 6M através de uma ampola de adição. A temperatura interna foi mantida abaixo de 10 °C durante a adição. As camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com diclorometano (9 x 150 mL), e as camadas de diclorometano combinadas secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecerem o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,89 (s, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 4,04 - 3,85 (m, 1H), 3,54 (td, J= 11,3, 2,7 Hz, 1H), 2,05 (dq, J = 8,9, 3,6, 3,2 Hz, 1H), 1,92 (dqd, J= 6,9, 5,3, 4,4, 1,7 Hz, 1H), 1,69- 1,45 (m, 4H). [a]23 = - 6,8 0 (c = 1,0, metanol).
Intermediário 6
2-(bromometil)-4-(te/O-butil)-1-metóxibenzeno
Intermediário 6A
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233/723 (5-(terc-butil)-2-metóxifenil)metanol [0244]A uma solução resfriada (banho de gelo) de ácido 5-íerc-butil-2metóxibenzoico (0,828 g, 3,98 mmol) em tetra-hidrofurano (19,88 mL) foi adicionado LAH (hidreto de alumínio e lítio) (0,151 g, 3,98 mmol) em porções. Deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente e se agitou durante 1 hora. Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio adicional (2 mL de uma solução 2M em tetra-hidrofurano), e após 3 horas a reação foi inativada pela adição lenta de sulfato de sódio deca-hidratado. A mistura foi diluída com éter e agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi filtrada e os sólidos lavados com éter (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer (5-(terc-butil)-2-metóxifenil)metanol (0,770 g, 3,96 mmol, 100 % de rendimento), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,35 - 7,27 (m, 2H), 6,92 - 6,77 (m, 1H), 4,72 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,37 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+.
Intermediário 6B
2-(bromometil)-4-(te/O-butil)-1-metóxibenzeno [0245]O intermediário 6A (0,77 g, 3,96 mmol) foi combinado com trifenilfosfina (2,079 g, 7,93 mmol) e dissolvido em diclorometano (19,82 mL). Adicionou-se Nbromossuccinimida (1,411 g, 7,93 mmol) em várias porções e se observou uma exotermia/borbulhamento (a temperatura não excedeu 23 °C). Depois de agitar durante 15 minutos, a reação foi inativada adicionando 5 mL de água. A mistura foi agitada durante 5 minutos, as camadas separadas e a camada orgânica lavada duas vezes com água e filtrada através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (2 cm), eluindo com heptanes. O filtrado foi concentrado até aproximadamente 4 mL, carregado diretamente em uma coluna de 40 g de sílica-gel e eluído com 0-15% de acetato de etila/heptanos durante 30 minutos para fornecer 2(bromometil)-4-(terc-butil)-1-metóxibenzeno (0,250 g, 0,972 mmol, 24,53 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (dd,
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J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
Intermediário 7
3-(bromometil)-2-metóxiquinolina
Intermediário 7A (2-metóxiquinolin-3-il)metanol [0246]Suspendeu-se 2-metóxiquinolino-3-carbaldeído (1,45 g, 7,75 mmol) em metanol (20 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (600 mg, 15,86 mmol), provocando borbulhamento. A mistura reacional foi agitada e deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a noite (o banho de gelo foi deixado a fundir). A mistura reacional foi concentrada, o material impuro dissolvido em solução aquosa saturada de bicarbonate (50 mL) e extraído com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com NazSCri, filtradas e concentradas para dar origem ao produto (1,46 g, 7,72 mmol, 100% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,19 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,1, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,44 - 5,30 (m, 1H), 4,66 - 4,54 (m, 2H), 4,01 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 190 (M+H)+.
Intermediário 7B
3-(bromometil)-2-metóxiquinolina [0247]Dissolveu-se o intermediário 7A (1,46 g, 7,72 mmol) e trifenilfosfina (4,00 g, 15,25 mmol) em diclorometano (25 mL), e se resfriou em um banho de gelo. Adicionou-se gradualmente A/-bromossuccinimida (1,373 g, 7,72 mmol) usando um funil de adição de sólidos, mantendo a temperatura interna abaixo de 10 °C. O banho de gelo foi removido, e depois de agitar durante 15 minutos a reação estava completa. A reação foi inativada adicionando 10 mL de água. A mistura foi agitada durante 5 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada duas vezes com água e filtrada através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica
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235/723 (1 cm), eluindo com heptanes. Os filtrados foram reduzidos em volume. A mistura foi filtrada e lavada com 3 x 30 mL de 50:50 de éter metil-terc-butílico:heptanos. O solvente foi removido sob vácuo e o material impuro purificado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (1,01 g, 4,01 mmol, 51,9 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,2, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,05 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
Intermediário 8
3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina
Intermediário 8A
2-metóxi-5-(trifluorometil)nicotinato de metila [0248]A 3-bromo-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (50 g, 195 mmol) e Pd-dppf ([1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI), Heraeus, 1,32 g, 1,804 mmol) em um reator de aço inoxidável de 300 mL foi adicionado metanol (250 mL) e trietilamina (54,4 mL, 391 mmol). O reator foi desgaseificado com nitrogênio várias vezes, se aqueceu monóxido de carbono até 100 ± 5 °C durante 16,38 horas e a 60 psi ± 4 psi durante 2,7 horas e 21 ± 7 psi (~14 horas). Adicionou-se mais catalisador Pd-dppf (Heraeus) (0,82 g, 1,121 mmol). O produto impuro foi concentrado para remover o metanol. Adicionou-se acetato de etila (400 mL), seguido da adição de 150 mL de NH4CI aquoso saturado, e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com NazSCU, filtradas e passadas através de um tampão de sílica-gel para remover 0 Pt/C escuro. O filtrado foi concentrado para fornecer 40,62 g do produto impuro desejado, 0 qual foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm = 3,84 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 8,40 (s I, 1 H) 8,81 (s I, 1 H); MS (ESI+) m/z236,1 (M+H)+.
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236/723
Intermediário 8B (2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol [0249]Dissolveu-se 2-metóxi-5-(trifluorometil)nicotinato de etila (59,54 g, 253 mmol) em tetra-hidrofurano (506 mL). Depois de resfriar até < 5 °C, se adicionou uma solução de hidreto de alumínio e lítio (177 mL, 177 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 40 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Após 1 hora, a reação foi inativada por adição de 50 mL de acetona, diluída com éter metil-tercbutílico (300 mL) e agitada com 300 mL de tartarato de sódio e potássio aquoso saturado (sal de Rochelle) até estarem presentes duas camadas límpidas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila em heptane) para fornecer (2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (40,28 g, 194 mmol, 77 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 10740717-864-P1 A, DMSO-cfe) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 4,50 (d, J=5,73 Hz, 2 H) 5,45 (t, J=5,73 Hz, 1 H) 7,89 - 8,01 (m, 1 H) 8,47 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z208,0 (M+H)+.
Intermediário 8C
3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina [0250]0 intermediário 8B (21,6 g, 104 mmol) e trifenilfosfina (54,7 g, 209 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (521 mL) e a mistura reacional resfriada a 0 °C. Adicionou-se A/-bromossuccinimida (37,1 g, 209 mmol) em várias porções e se observou uma exotermia/borbulhamento (a temperatura não excedeu 25 °C). Após agitação durante 5 minutos no banho de gelo, a reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo antes da adição de 300 mL de água, agitada durante 5 minutos e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 mL), em seguida concentrada até aproximadamente 50 mL e filtrada através de um funil de vidro
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237/723 sinterizado com uma camada de silica (1,5 polegadas), eluindo com heptanes. Os filtrados foram concentrados para fornecer uma mistura viscosa e diluídos com 50:50 de éter metil-terc-butíliccHheptanos. O sólido resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado com um cartucho de 330 g de sílica-gel, usando um gradiente de 5% de acetato de etila em heptano para fornecer o produto desejado (22,12 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 4,04 - 4,10 (m, 3 H) 4,46 - 4,50 (m, 2 H) 7,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=1,10 Hz, 1 H).
Intermediário 9
5-bromo-3-(bromometil)-2-metóxipiridina [0251 ]A uma solução de 5-bromo-2-metóxi-3-metilpiridina (Ark, 2,981 g, 14,75 mmol) em CCÍ4 (12 mL) foi adicionada A/-bromossuccinimida (2,89 g, 16,23 mmol) e (E)-2,2'-(diazeno-1,2-di-il)bis(2-metilpropanonitrila) (0,036 g, 0,221 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 horas, resfriada em um banho de gelo e filtrada através de terra de diatomáceas. A solução foi concentrada sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe (2,0538 g, 50 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ ppm 8,17 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 2,4, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).
Intermediário 10
3-(bromometil)-5-(terc-butil)-2-metóxipiridina
Intermediário 10A (5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metanol [0252]Suspendeu-se 5-bromo-2-metóxinicotinaldeído (2 g, 9,26 mmol) em metanol (40 mL) e se resfriou a 0 °C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,350 g, 9,26 mmol), provocando borbulhamento. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, 0 balão removido do banho de gelo e a mistura deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, e 0 material impuro dissolvido em éter metil-íerc-butílico e bicarbonate de sódio aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada orgânica seca com Na2SC>4, filtrada
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238/723 e concentrada para dar origem ao composto em epígrafe (1,876 g, 8,60 mmol, 93% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,15 (t, J = 6,3 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 217,8 (M+H)+.
Intermediário 10B
5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metóxipiridina [0253]Agitou-se (5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metanol (1,876 g, 8,60 mmol), cloreto de terc-butildimetilsi li Ia (1,556 g, 10,32 mmol), e imidazol (0,879 g, 12,91 mmol) em diclorometano (35 mL) durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (3 mL) para inativar 0 cloreto de terc-butildimetilsilila, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada duas vezes com bicarbonate de sódio aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar origem à 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2metóxipiridina (2,71 g, 8,16 mmol, 95 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,08 (dt, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
Intermediário 10C
5-(terc-butil)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metóxipiridina [0254]Desgaseificou-se um balão de fundo redondo de 50 mL contendo uma solução de 5-bromo-3-(((íerc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metóxipiridina (1,624 g, 4,89 mmol) em tetra-hidrofurano (12,22 mL) borbulhando nitrogênio através da mistura durante 20 minutos. A esta solução foi adicionado aduto de cloreto de níquel e dimetóxietano (0,107 g, 0,489 mmol) e tetrafluoroborato de 1,3-diciclo-hexil-1 Himidazól-3-io (0,156 g, 0,489 mmol), e a desgaseificação continuou durante mais 15 minutos. A reação foi resfriada a -10 °C. Adicionou-se gota-a-gota cloreto de tercbutilmagnésio (1 M em tetra-hidrofurano) (9,77 mL, 9,77 mmol). A reação foi agitada
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239/723 a -10 QC durante 100 minutos. A reação foi inativada com lascas de gelo e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para dentro de solução aquosa saturada de NH4CI e extraída três vezes com acetato de etila. Lavou-se os extratos orgânicos combinados com salmoura, se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 80 g de sílicagel, eluindo com 0 a 50% de éter metil-terc-butílico-heptanos durante 40 minutos para fornecer 5-(íerc-butil)-3-(((íe/'c-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metóxipiridina (1,12 g, 3,62 mmol). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,06 (dt, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 1,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,02 - 0,95 (m, 15H).
Intermediário 10D (5-(terc-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metanol [0255]Dissolveu-se 5-(terc-butil)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2metóxipiridina (1,124 g, 3,63 mmol) em tetra-hidrofurano (22 mL), se tratou com fluoreto de tetrabutilamônio tri-hidratado (2,19 g, 6,94 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado e a mistura extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer (5-(te/'c-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metanol (0,6128 g, 3,14 mmol, 86 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 1H), 4,65 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,52 - 2,37 (m, 1H), 1,32 (s, 9H).
Intermediário 10E
3-(bromometil)-5-(terc-butil)-2-metóxipiridina [0256]Dissolveu-se (5-(terc-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metanol (0,502 g, 2,57 mmol) e trifenilfosfina (1,349 g, 5,14 mmol) em diclorometano (12,85 mL). Adicionou
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240/723 se A/-bromossuccinimida (0,915 g, 5,14 mmol) em várias porções e se observou uma exotermia/borbulhamento (a temp, não excedeu 23 °C). Depois de agitar durante 15 minutos, a reação foi inativada adicionando 5 mL de água. A mistura foi agitada durante 5 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e filtrada através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (2 cm), eluindo com heptanes. Os filtrados foram concentrados, triturados com 50:50 de éter metil-terc-butílico:heptanos e filtrados. O sólido foi lavado com 50:50 de éter metil-terc-butílico/heptanos (2x10 mL) e o solvente removido sob vácuo para fornecer 3-(bromometil)-5-(te/'c-butil)-2-metóxipiridina (0,582 g, 2,254 mmol, 88 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J =
2,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Síntese dos Compostos Principais
Composto Principal 1
3-fterc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3R,4R,5fí)-etila Composto Principal 1A
2-(benzilidenoamino)acetato de (E)-etila [0257]A uma mistura de cloridrato de éster glicinoetílico (7,23 g, 51,8 mmol) e sulfato de magnésio (7,09 g, 58,9 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionada trietilamina (7,22 mL, 51,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e se adicionou gota-a-gota benzaldeído (4,79 mL, 47,1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e 0 sólido lavado com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas para dar origem a 2(benzilidenoamino)acetato de (E)-etila, 8,2 g, (91 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 4,40 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 292,1 (M+H)+.
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Composto Principal 1B
3-fterc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3R,4R,5fí)-etila [0258]A uma solução de Composto Principal 1A (1,0 g, 5,23 mmol) e (E)-3,3dimetil-1-nitrobut-1-eno (0,810 g, 6,28 mmol) em toluene (30 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionada acetil(oxo)prata (1,309 g, 7,84 mmol) e peneiros moleculares de 3Â. Adicionou-se trietilamina (1,458 mL, 10,46 mmol) lentamente à mistura reacional bem agitada. Após agitar a 0 °C durante 10 minutos, a mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 4 horas. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado, o precipitado foi separado por filtração e o resíduo extraído com éter. As frações orgânicas combinadas foram secas com MgSCU, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane, gradiente de 0-40% para fornecer o composto em epígrafe (1,6 g, 95 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,39 - 7,26 (m, 5H), 5,12 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,95 (dd, J = 7,1,2,5 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H); MS(ESI+) m/z 321 (M+H)+.
Composto Principal 2
3-(terc-butil)-5-(2-metóxifenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de rac(2fí,3S,4fí,5fí)-etila
Composto Principal 2A
2-((2-metóxibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0259]A uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (10,76 g, 77,12 mmol) e sulfato de magnésio (10,61 g, 88,2 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada trietilamina (11,2 mL, 80,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida se adicionou gota-a-gota 2metóxibenzaldeído (10,0 g, 73,45 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi separado por filtração e lavado com
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242Γ723 diclorometano (300 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (150 mL) e salmoura (150 mL), seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para fornecer o composto em epígrafe, 2-((2-metóxibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (16 g, 50,60 mmol, 68,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCL) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 6,89-7,00 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,204,26 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,28-1,31 (m,3H).
Composto Principal 2B
3-(terc-butil)-5-(2-metóxifenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de rac(2R,3SAR,5R)-et\\a [0260]A uma solução de 2-((2-metóxibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (26,72 g, 120,94 mmol) e brometo de lítio (13,90 g, 131,02 mmol) em tetra-hidrofurano (220 mL) a -78 °C se adicionou (E)-3,3-dimetiI-1 -nitrobut-1 -eno (13,0 g, 110,78 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 22,6 mL, 151,18 mmol) gota-a-gota. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2,5 horas e inativada com cloreto de amónio aquoso saturado (100 mL), extraída com acetato de etila (2 x 150 mL), lavada com salmoura (2 x 150 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (100 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer 0 composto em epígrafe, 3-(tercbutil)-5-(2-metóxifenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,4fí,5fí)-etila (10,3 g, 29,43 mmol, 28,3 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,22-7,28 (m, 2H), 6,86-6,95 (m, 2H), 5,33-5,35 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,30-4,32 (m, 2H), 3,89 (s,3H), 3,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,88-2,90 (m, 1H), 1,34 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H) ; LC-MS (ESI+) m/z 351 (M+H)+.
Composto Principal 3
3-fíerc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2fí,3S,4fí,5/:?)-benzila
Composto Principal 3A
2-(benzilidenoamino)acetato de (E)-benzila
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243/723 [0261 ]À mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de benzila (CAS# 2462-319) (5 g, 21,00 mmol) e sulfato de magnésio (3,16 g, 26,2 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionada trietilamina (3,22 mL, 23,10 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos, se adicionou gota-a-gota benzaldeído (2,348 mL, 23,10 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas para dar origem a 2(benzilidenoamino)acetato de (E)-benzila (5,3 g, 100 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,28 (s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,48 - 7,26 (m, 8H), 5,21 (s, 2H), 4,44 (d, J = 1,3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 254 (M+H)+.
Composto Principal 3B
3-fíerc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2/=?,3S,4/=?,5/=?)benzila [0262]O composto em epígrafe foi sintetizado com 0 mesmo procedimento que 0 Composto Principal 1B, usando 0 Composto Principal 3A como material de partida. LC/MS (ESI+) m/z 378,37 (M+H)+.
Composto Principal 4
3-(terc-butil)-5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de Λ3σ-(2/=?,35,4/=?,5/=?)-θΐϊΐ3
Composto Principal 4A
2-(dimetilamino)nicotinaldeído [0263]Diluiu-se dimetilamina (solução aquosa, 10 mL, 79 mmol) com 10 mL de metanol e se adicionou de uma vez 2-cloronicotinaldeído (5,0 g, 35,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 55 °C durante 24 horas e se adicionou mais 10 mL de solução de dimetilamina. Depois de mais 24 horas, 0 material de partida tinha sido consumido. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com diclorometano. Os extratos
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244/723 combinados foram concentrados e purificados através de cromatografia flash, eluindo com 0-20% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de 80 g de sílica-gel para fornecer o composto em epígrafe (3,9988 g, 75%). 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 9,96 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 3,13 (s, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 151,1 (M+H)+.
Composto Principal 4B
2- (((2-(dimetilamino)piridin-3-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila [0264]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (3,72 g, 26,6 mmol) e sulfato de magnésio (6,41 g, 53.3 mmol) em diclorometano (44,4 mL). A suspensão foi tratada com 2-(dimetilamino)nicotinaldeído (4 g, 26,6 mmol) e trietilamina (3,71 mL,
26,6 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi removido através de filtração e 0 filtrado lavado com água, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer a imina impura (5,76 g, 92%), a qual foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,42 - 8,37 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J=7,6, 4,8, 0,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 4C
3- (terc-butil)-5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de rac-(2fí,3S,4fí,5fí)-eü\a [0265]Dissolveu-se 2-(((2-(dimetilamino)piridin-3-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila (3,31 g, 14,07 mmol) em 60 mL de tetra-hidrofurano. A solução resultante foi resfriada em um banho de acetona-gelo seco até -78 °C antes de se adicionar (E)-3,3dimetil-1-nitrobut-1-eno (1,58 g, 12,23 mmol), e brometo de lítio (10,60 mL, 15,90 mmol). Adicionou-se gota-a-gota 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina (2,104 mL, 14,07 mmol) através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada a
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245/723 °C durante 2 horas, e em seguida aquecida até à temperatura ambiente antes de ser inativada com cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL). A mistura foi extraída com 3 x 15 mL de éter metil-terc-butílico e concentrada sob vácuo para fornecer o material impuro, o qual foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 30:70 de acetato de etila:heptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de 80 g desílica-gel para fornecer 2,20 g do composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 8,30 (dd, J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J= 7,6, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 12,3, 5,7 Hz, 1H), 4,31 (qd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 9,7, 7,1 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94 -2,90 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,07 (s, 10H); MS (ESI+) m/z 365,2 (M+H)+.
Composto Principal 5 3-fíerc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila Composto Principal 5A
2-(benzilidenoamino)acetato de (E)-etila [0266]Agitou-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (30 g, 215 mmol) e sulfato de magnésio (51,7 g, 430 mmol) em diclorometano (358 mL) à temperatura ambiente, e se adicionou trietilamina (30,0 mL, 215 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 5 minutos e se adicionou gota-a-gota benzaldeído (21,78 mL, 215 mmol) através de uma seringa. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi removido por meio de filtração através de um funil de vidro sinterizado, e 0 bolo de filtração foi lavado com 20 mL de diclorometano. O filtrado foi lavado com 2 x 20 mL de água, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ ppm 8,30 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 4,40 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Composto Principal 5B
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3-fterc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0267]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (2,98 g, 3,96 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,859 g, 1,707 mmol; grau técnico de 90%, Aldrich) em tetra-hidrofurano (697 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 2 horas. A mistura resultante foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente, altura em que o balão foi resfriado até uma temperatura interna abaixo de 5 °C. Adicionou-se 2(benzilidenoamino)acetato de (E)-etila (73,3 g, 383 mmol) em uma porção através de uma seringa. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (2,73 mL, 2,73 mmol, solução 1M em tetra-hidrofurano), seguido da adição de (E)-3,3-dimetiI-1 nitrobut-1-eno (45 g, 348 mmol) puro ao longo de 25 minutos através de uma seringa, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a reação foi agitada durante mais 5 minutos à mesma temperatura, altura em que uma LC-MS mostrou conversão completa do nitroalceno de partida. A mistura reacional foi diluída com 300 mL de éter metil-terc-butílico e agitada com 300 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura, e seca com sulfato de sódio. Após filtração, os extratos orgânicos foram concentrados sob vácuo para fornecer um resíduo impuro (140 g), o qual foi precipitado de 800 mL de heptanes. O material resultante foi removido através de filtração usando um funil de vidro sinterizado, lavado com 200 mL de heptanos frios e seco até um peso constante em um forno a vácuo para fornecer 72,5 g do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,37 - 7,18 (m, 5H), 5,13 (dd, J= 6,0, 2,5 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 12,4, 6,0 Hz, 1H), 4,32 (qd, J = 7,2, 1,2 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 9,7, 7,1 Hz, 1H), 3,30 (dd, J= 12,3, 9,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J= 7,2, 2,5 Hz, 1H), 1,35 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H); MS (ESI+) m/z321,1 (M+H)+;[ a]248 = +16,1 0 (c = 1,
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2Α7Γ723 metanol).
Composto Principal 6
3-fterc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 6A
2- ((2-fluorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0268]A uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (11,8 g, 84,7 mmol) e sulfato de magnésio (11,7 g, 96,7 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada trietilamina (12,5 mL, 88,7 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos e se adicionou gota-a-gota 2-fluorobenzaldeído (10,0 g, 80,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi separado por filtração e lavado com diclorometano (200 mL). O filtrado foi lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seco com MgSCU, filtrado e concentrado para dar o composto em epígrafe, 2-((2-fluorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (16,0 g, 76,6 mmol, 95 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,60 (s, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,27,4,24 (dd, J=7,2 Hz, 14,4 Hz, 2H), 1,32-1,36 (m, 3H), 1,26-1,33 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 210 (M+H)+.
Composto Principal 6B
3- fíerc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0269]A um tubo de Schlenk seco à chama, carregado com peneires moleculares de 4Â ativados e uma barra de agitação, foi adicionado [Cu(OTf)]2-benzeno (trifluorometanossulfonato de cobre(ll), 417,8 mg, 0,83 mmol) e (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4-isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (1,45 g, 1,93 mmol) em tetrahidrofurano anidro destilado de fresco (160 mL) sob uma atmosfera inerte. A mistura
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248/723 foi agitada durante 15 minutos e resfriada a 0 QC. Adicionou-se 2-((2fluorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (16,0 g, 76,6 mmol), seguido da adição de terc-butóxido de potássio (1,33 mL, 1,33 mmol) e (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (8,56 g, 66,36 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 QC durante 2 horas, e em seguida filtrada através de um pequeno tampão de sílica-gel. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (eluído com 10% de éter de petróleo/acetato de etila) para fornecer o composto em epígrafe (13,55 g, 40,09 mmol, 58,6 %de rendimento, ee=95,3 %). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,30-7,33 (m, 2H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,07 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,22-5,24 (m, 1H), 4,60 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,29-4,35(m, 2H), 3,80 (t, J=3,6 Hz, 1H), 3,33 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,93-2,96 (m, 1H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,06(s, 9H); LC-MS(ESI+) m/z339 (M+H)+.
Composto Principal 7 3-fíerc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 7A 2-(((2-(isopropoxipiridin-3-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila [0270]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (4,97 g, 35,6 mmol) e sulfato de magnésio (6,86 g, 57,0 mmol) em diclorometano (47,5 mL), e a suspensão foi tratada com 2-isopropoxinicotinaldeído (4,8 g, 28,5 mmol) e trietilamina (4,96 mL,
35,6 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O material sólido foi removido através de fiitração e 0 filtrado lavado com água (duas vezes) e salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer 0 2-(((2isopropoxipiridin-3-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila impuro (7,14 g, 28,5 mmol, 100% de rendimento), 0 qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,51 (s, 1H), 8,25 (dd, J=4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 7,5, 4,9, 0,7 Hz, 1H), 5,34 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 1,3
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Hz, 2H), 4,15 - 3,99 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 251,0 (M+H)+.
Composto Principal 7B
3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0271]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,141 g, 0,187 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzeno (0,036 g, 0,072 mmol) em tetra-hidrofurano (22,13 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 2 horas. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-(((2-isopropoxipiridin-3i)metileno)amino)acetato de (E)-etila (3,6 g, 14,38 mmol) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,144 mL, 0,144 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 eno (1,858 g, 14,38 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (100 mL) e agitada com 75 mL de cloreto de amónio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com solução saturada de bicarbonate de sódio e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografía flash (0 a 20 % de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto em epígrafe, 3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (4,51 g, 11,89 mmol, 83 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,04 (dd, J= 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (dt, J= 7 A, 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,33 - 5,19 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 9,5, 6,1 Hz, 1H), 4,19 (qd, J = 7,1,5,3 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,92 (dd, J =
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7,3, 2,6 Hz, 1H), 1,32 (dd, J= 13,6, 6,1 Hz, 6H), 1,23 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 380,0 (M+H)+.
Composto Principal 8
3-fterc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3R,4S,5S)etila
Composto Principal 8A
2- ((3-clorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0272]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (5,96 g, 42,7 mmol) e sulfato de magnésio (5,14 g, 42.7 mmol) em diclorometano (50,8 mL). Adicionou-se trietilamina (5,95 mL, 42,7 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente antes da adição de 3-clorobenzaldeido (4,03 mL, 35,6 mmol) através de uma seringa. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos através de filtração usando um funil de vidro sinterizado e o bolo de filtração lavado com diclorometano (10 mL). O filtrado foi rapidamente lavado duas vezes com 10 mL de água e 10 mL de salmoura, e seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo para fornecer um resíduo, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCL) δ ppm 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 2H), 4,40 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 8B
3- fterc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0273]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,192 g, 0,255 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,056 g, 0,111 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura
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251/723 ambiente e se adicionou peneiros moleculares de 4 Â (6 g, 22,16 mmol), seguidos da adição do 2-((3-clorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (6,0 g, 26,6 mmol) como uma solução em 3 mL de tetra-hidrofurano. A suspensão resultante foi resfriada a <5 QC em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,177 mL, 0,177 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 eno (2,86 g, 22,16 mmol) como uma solução em 2 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 10 minutos, mantendo uma temperatura inferior a 10 °C. A reação ficou completa após 10 minutos à mesma temperatura, tal como determinado por LC-MS. A reação foi inativada com 5 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e filtrada através de terra de diatomáceas após diluição com éter metil-terc-butílico (50 mL). O filtrado foi agitado à temperatura ambiente com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) durante 15 minutos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material impuro foi carregado em uma coluna de 120 g de sílica-gel e eluído com 0:100 a 30:70 de éter metil-terc-butílico:heptanos durante 20 minutos para fornecer 5,83 g do composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 7,33 (dq, J= 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 5,11 (dd, J=6,0, 2,5 Hz, 1H), 4,40 (dd, J= 12,0, 6,0 Hz, 1H),4,31 (qd, J= 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,79 (dd, J= 9,6, 7,1 Hz, 1H), 3,21 (dd, J= 11,9, 9,7 Hz, 1H), 2,96 (dd, J= 7,2, 2,6 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H). MS (ESI+) m/z355,1 (M+H)+.
Composto Principal 9 3-(terc-butil)-4-nitro-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila Composto Principal 9A
2-((2-metilibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0274]Agitou-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (3,97 g, 28,5 mmol) e sulfato de magnésio (3,43 g, 28,5 mmol) em diclorometano (43,1 mL) à temperatura ambiente, e se adicionou trietilamina (3,97 mL, 28,5 mmol). A mistura foi agitada
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252/723 durante 5 minutos e se adicionou gota-a-gota 2-metilbenzaldeído (2,97 mL, 25,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado de plástico descartável e lavado com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 30 mL de água, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 1H RMN (500 MHz, CDCIs) δ ppm 8,63 (d, J = 1,4 Hz, 1 Η), 7,96 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,32 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 4,45 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 206 (M+H)+.
Composto Principal 9B
3-fterc-butil)-4-nitro-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0275]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,222 g, 0,294 mmol) e dimero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,064 g, 0,127 mmol) em tetra-hidrofurano (51,7 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 4 horas. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-(((2-metilbenzilideno)amino)acetato de (E)etila (5,31 g, 25,9 mmol) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,203 mL, 0,203 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (3,51 g, 27,2 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a reação foi agitada durante 90 minutos à mesma temperatura. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (100 mL) e agitada com 50 mL de cloreto de amónio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A fase orgânica foi lavada com bicarbonate de sódio saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e diluído com 80 mL de heptanos, e 0 solvente reduzido em volume até um sólido se ter separado por precipitação. A mistura foi resfriada em um banho de gelo a <5 °C durante 15 minutos, 0 material
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253/723 resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de heptanes, e seco até um peso constante em um forno de vácuo para fornecer 3-(terc-butil)-4-nitro-5-(o-tolil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (4,85 g, 14,50 mmol, 56 %de rendimento). 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 5,18 (dd, J = 6,1, 2,6 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 10,1,5,9 Hz, 1H), 4,35 (qd, J = 7,2, 1,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J =
7,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,07 (dd, J = 7,3, 2,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H). MS (APCI+) m/z 335 (M+H)+.
Composto Principal 10
5-(2-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 10A
2-((2-bromobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0276]Agitou-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (2,63 g, 18,85 mmol) e sulfato de magnésio (2,269 g, 18,85 mmol) em diclorometano (28,6 mL) à temperatura ambiente, e se adicionou trietilamina (2,63 mL, 18,85 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos, se adicionou gota-a-gota 2-bromobenzaldeído (2,0 mL, 17,13 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado de plástico descartável e lavado com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 30 mL de água, depois seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 2-((2bromobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (4,6 g, 17,03 mmol, 99 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 Η), 8,12 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,38 (tt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 4,48 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 270 (M+H)+.
Composto Principal 10B
5-(2-bromofenil)-3-fte/'c-butil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de
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254/723 (2S,3fí,4S,5S)-etila [0277]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,147 g, 0,195 mmoi) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,042 g, 0,084 mmoi) em tetra-hidrofurano (34,3 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-((2-bromobenzilideno)amino)acetato de (E)etila (4,63 g, 17,14 mmoi) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,134 mL, 0,134 mmoi), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (2,324 g, 18,00 mmoi) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa e de agitação durante 90 minutos, uma LC-MS mostrou conversão completa. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (150 mL) e agitada com 50 mL de cloreto de amónio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e precipitada de 50 mL de heptano. A mistura foi resfriada em um banho de gelo a <5 °C durante 15 minutos, e o material resultante filtrado e lavado com 20 mL de heptanos para fornecer 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (4,303 g, 10,78 mmoi, 62,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,58 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 5,43 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H), 4,33 (qd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 399 (M+H)+.
Composto Principal 11
3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de
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255/723 (2S,3fí,4S,5S)-terc-butila
Composto Principal 11A
2- ((2-isopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)-terc-butila [0278]A uma suspensão agitada de cloridrato de 2-aminoacetato de tert-butila (2,55 g, 14,74 mmol) e sulfato de magnésio (3,55 g, 29,5 mmol) em CH2CI2 anidro (50 mL) à temperatura ambiente foi lentamente adicionada trietilamina (2,158 mL, 15,48 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos, tratada com 2-isopropilbenzaldeído (2,3 g, 14,74 mmol), e agitada durante a noite. O material sólido foi removido através de filtração e 0 filtrado lavado com água (lavagem rápida duas vezes) e salmoura, em seguida seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer 2-((2isopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)-terc-butila (3,85 g, 14,74 mmol, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,68 (s, 1H), 7,75 (dd, J= 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,21 (ddd, J= 8,1,7,0, 1,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 3,58 (hept, J= 6,8 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,24-1,15 (m, 6H). MS (DCI+) m/z
262,1 (M+H)+.
Composto Principal 11B
3- (terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-terc-butila [0279]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,075 g, 0,100 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,019 g, 0,038 mmol) em tetra-hidrofurano (11,83 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 2 horas. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-((2-isopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)terc-butila (2,01 g, 7,69 mmol) puro após resfriamento a <5 °C em um banho de geloágua. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,077 mL, 0,077 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (0,993 g, 7,69 mmol)
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256/723 puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (60 mL) e agitada com 40 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografla flash (0 a 30 % de acetato de etila em heptano) para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-terc-butila (2,48 g, 6,35 mmol, 83 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,35 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (ddd, J= 8,5, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J= 7,0, 3,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J= 8,5, 6,9 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,10 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J= 7,8, 3,5 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 390,9 (M+H)+.
Composto Principal 12 3-fterc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 12A
2-((2-ciclopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0280]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (4,50 g, 32,2 mmol) e sulfato de magnésio (6,21 g, 51,6 mmol) em diclorometano (43,0 mL) e a suspensão foi tratada com trietilamina (4,49 mL, 32,2 mmol). Após 1 hora, se adicionou 2ciclopropilbenzaldeído (3,77 g, 25,8 mmol) em 5 mL de diclorometano e se agitou a reação à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi removido através de filtração e o filtrado lavado com água e salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer 2-((2-ciclopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (5,68 g, 24,56 mmol, 95 % de rendimento), o qual foi usado na etapa
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257/723 seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,13 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 2,33 (tt, J= 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,03 - 0,90 (m, 2H), 0,75-0,63 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 232,1 (M+H)+.
Composto Principal 12B
3-fíerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0281]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,241 g, 0,319 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,062 g, 0,123 mmol) em tetra-hidrofurano (63,0 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 2 horas. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-((2-cciclopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (5,68 g, 24,56 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,246 mL, 0,246 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 eno (3,17 g, 24,56 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a reação foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura, diluída com éter metil-terc-butílico (100 mL) e agitada com 75 mL de cloreto de amônio saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonate de sódio saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (0 a 30 % de acetato de etila em heptano) para fornecer 3(terc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (6,85 g, 19,00 mmol, 77 % de rendimento), ee > 97%. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,34 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dtd, J = 25,3, 7,5, 1,6 Hz, 2H), 7,07 - 7,01
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258/723 (m, 1 Η), 5,31 (dd, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 2H), 3,75 (t, J =7,7 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,04 (dd, J =7,6, 3,1 Hz, 1H), 2,06 (tt, J= 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,00 - 0,78 (m, 2H), 0,81 - 0,68 (m, 1H), 0,64 - 0,55 (m, 1H). MS (ESP) m/z 361,2 (M+H)+.
Composto Principal 13 3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 13A
2- ((2-isopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0282]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (5,02 g, 36,0 mmol) e sulfato de magnésio (5,20 g, 43,2 mmol) em diclorometano (45 mL) e se tratou com trietilamina (9,9 mL, 71,0 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos e tratada gota-a-gota com 2-isopropilbenzaldeido (5 g; 33,7 mmol). A mistura reacional agitou à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi filtrada (funil de vidro sinterizado), e o filtro lavado com uma quantidade copiosa de CH2CI2. Os filtrados foram lavados duas vezes com água e uma vez com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo para dar origem ao composto em epígrafe, 7,066 g (90 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,73 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,44 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,34 - 1,29 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 234,1 (M+H)+.
Composto Principal 13B
3- fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0283]Purgou-se tetra-hidrofurano (30 mL) com nitrogênio durante 75 minutos, em seguida se tratou com dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,033 g, 0,065 mmol) e (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4-isopropil-4,5-di
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259/723 hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,098 g, 0,129 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi resfriada a < 5 °C e tratada gota-a-gota com uma solução do produto da Etapa 13A (4,15 g, 17,80 mmol) em 8 mL de tetra-hidrofurano, seguido da adição gota-a-gota de 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetra-hidrofurano; 0,1 mL, 0,100 mmol), mantendo a temperatura < 5 °C. Adicionou-se então gota-a-gota (E)-3,3-dimetil-1 nitrobut-1 -eno puro (2,09 g, 16,18 mmol) ao longo de cerca de 10 minutos para manter a temperatura < 10 °C. Depois de completada a adição, a reação continuou a agitar no banho de gelo durante 25 minutos. A mistura reacional foi então inativada com 25 mL de solução aquosa saturada de NH4CI e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico e lavada duas vezes com solução aquosa saturada de NH4CI e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre NazSCU, filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 10 a 50% de acetato de etila-heptanos, deu origem ao composto em epígrafe, 1,902 g, (32% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (ddd, J = 7,5, 6,9, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,25 (s I, 1H), 3,21 - 3,06 (m, 2H), 1,33 - 1,14 (m, 9H), 0,98 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 363,1 (M+H)+.
Composto Principal 14 3-fíerc-butil)-5-(2-clorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila
Composto Principal 14A
2-((2-clorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0284]Tratou-se uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (1,85 g, 13,25 mmol) e sulfato de magnésio (3,19 g, 26,5 mmol) em diclorometano (22,09 mL) (anidro) com trietilamina (1,847 mL, 13,25 mmol), se agitou durante 30 minutos e
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260/723 tratou com 2-clorobenzaldeído (1,86 g, 13,25 mmol) como uma solução em 3 mL de diclorometano. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foi filtrado e o filtrado concentrado. Adicionou-se toluene (5 mL), a mistura foi novamente filtrada e concentrada, dando 2-((2clorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etiIa (2,76 g, 12,23 mmol, 92 % de rendimento), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 - 8,04 (m, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,3, 6,0, 2,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 14B
3-fterc-butil)-5-(2-clorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0285]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,175 g, 0,232 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzeno (0,047 g, 0,093 mmol) em tetra-hidrofurano (19,36 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente (purga contínua com nitrogênio), se adicionou 2-((2clorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (2,75 g, 12,19 mmol) como uma solução em 2 mL de tetra-hidrofurano e a solução resultante foi resfriada a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio em tetrahidrofurano (0,209 mL, 0,209 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-
1-eno puro (1,5 g, 11,61 mmol) ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura inferior a 7 °C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 °C, inativada com 60 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e 100 mL de acetato de etila, e aquecida até à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 50 mL) e salmoura, e filtrada através de uma camada
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261/723 de sílica-gel. A camada orgânica foi concentrada. Adicionou-se heptane (70 mL) e o precipitado resultante foi filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia usando um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-60% de heptanos/acetato de etila ao longo de um período de 20 minutos para fornecer produto adicional, 3-(terc-butil)-5-(2-clorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (2,85 g, 8,03 mmol, 69,2 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,19 (qq, J = 7,3, 3,7 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 1,24 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,96 (s, 9H); MS (APCI+) m/z355 (M+H)+.
Composto Principal 15
3-fíerc-butil)-5-(2-isopropoxifenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 15A
2-((2-isopropoxibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0286]A 2-aminoacetato de etila ácido clorídrico (CAS# 623-33-6) (4,68 g, 33,5 mmol) e sulfato de magnésio (4,03 g, 33,5 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionada trietilamina (4,67 mL, 33,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, se adicionou gota-a-gota 2-isopropoxibenzaldeído [CAS# 22921-58-0] (5 g, 30,5 mmol) e agitou durante a noite. O sólido foi filtrado e o sólido foi lavado com diclorometano (10 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe, 7,28 g (96 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,66 - 4,60 (m, 1H), 4,42 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,38 (d, J= 6,1 Hz, 6H), 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 15B
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3-fterc-butil)-5-(2-isopropoxifenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0287]Uma mistura de (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,109 g, 0,144 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,030 g, 0,060 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) resfriada em um banho de gelo foi purgada com N2 durante 1 hora. Adicionou-se 0 Exemplo 15A (7 g, 28,1 mmol) em 10 mL de tetra-hidrofurano, seguido de 2-metilpropan-2-olato de potássio (10,80 mg, 0,096 mmol) e (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (1,632 g, 12,64 mmol) gota-a-gota, mantendo uma temperatura interna < 10 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas, diluída com acetato de etila (50 mL) e cloreto de amónio aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, seca com Na2SCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 80 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-40% forneceu 0 composto em epígrafe, 2,84 g (62,4 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,93 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (dt, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 4,69 (dtd, J = 12,1,6,0, 0,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,34 (qd, J = 7,1,2,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,87 (dd, J = 7,1,2,2 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,41 -1,34 (m, 6H), 1,09 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 379,1 (M+H)+.
Composto Principal 16
3-fterc-butil)-4-nitro-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 16A 2-(((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila [0288]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (3,49 g, 24,98 mmol) e sulfato de magnésio (4,81 g, 40,0 mmol) em diclorometano (33,3 mL), e a
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263/723 suspensão foi tratada com trietilamina (3,48 mL, 24,98 mmol). Após 1 hora, se adicionou 2-(trifluorometil)nicotinaldeído (3,5 g, 19,99 mmol) em diclorometano (5 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi removido através de filtração e o filtrado lavado com água e salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer o 2-(((2-trifluorometil)piridin3-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila (5,08 g, 19,52 mmol, 98 % de rendimento), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,80 (dd, J= 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,68 (td, J= 2,5, 1,4 Hz, 1H), 8,62 - 8,45 (m, 1H), 7,87 - 7,62 (m, 1H), 4,56 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,19 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 261,0 (M+H)+.
Composto Principal 16B
3-fterc-butil)-4-nitro-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0289]A um balão de 250 mL se adicionou tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura foi purgada com um fluxo de nitrogênio durante 2 horas e se adicionou (2-(bis(3,5bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4-isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,191 g, 0,254 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,049 g, 0,098 mmol). A mistura resultante foi purgada com um fluxo de nitrogênio durante 90 minutos à temperatura ambiente e se adicionou 2-(((2-(trifluorometil)piridin-3-ilmetileno)amino)acetato de (E)-etila (5,08 g, 19,52 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,195 mL, 0,195 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (2,52 g, 19,52 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos, diluída com éter metíI-terc-butílico (100 mL) e agitada com 75 mL de cloreto de amónio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada orgânica foi
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264/723 separada e lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, e seca com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (0 a 30 % de acetato de etila em heptano) para fornecer 3-(terc-butil)-4-nitro-5(2-trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (4,56 g, 11,71 mmol, 60,0 % de rendimento), ee > 95,4%. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,65(m, 1H), 8,27 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J= 19,7, 8,0, 4,6 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 7,1,3,3 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,20 (qq, J = 7,0, 3,7 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 7,3, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 7 A, 3,3 Hz, 1H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 390,1 (M+H)+.
Composto Principal 17
5-(3-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 17A
2-((3-bromobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0290]Agitou-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (2,490 g, 17,84 mmol) e sulfato de magnésio (2,147 g, 17,84 mmol) em diclorometano (24,13 mL) à temperatura ambiente, e se adicionou trietilamina (2,486 mL, 17,84 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e se adicionou gota-a-gota 3-bromobenzaldeído (1,890 mL, 16,21 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado de plástico descartável e lavado com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 30 mL de água, seca com sulfato de sódio, filtrada e então concentrada para fornecer 2-((3bromobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (4,38 g, 16,21 mmol, 100 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCIs) δ ppm 8,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z224 (M+H)+.
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Composto Principal 17B
5-(3-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0291]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,139 g, 0,184 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,040 g, 0,079 mmol) em tetra-hidrofurano (32,4 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-((3-bromobenzilideno)amino)acetato de (E)etila (4,38 g, 16,21 mmol) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo. Adicionouse gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,127 mL, 0,127 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (2,199 g, 17,03 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se mais 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,127 mL, 0,127 mmol). Após 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (150 mL) e agitada com 50 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer um material impuro, o qual foi triturado com 3 x 5 mL de heptanes. Os produtos insolúveis em heptano foram cromatografados usando um cartucho de 80 g de sílica-gel com um gradiente de 550% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 5-(3bromofenil)-3-(terc-butil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (2,76 g, 6,91 mmol, 42,6 % de rendimento). Adicionou-se n-hexano (cerca de 1 mL) a cerca de 50 mg do material impuro e a mistura foi aquecida a 45 °C. A mistura foi resfriada para fornecer o composto em epígrafe. A estereoquímica relativa e absoluta foi confirmada por análise por raios X. 1H RMN (501 MHz, CDCL) δ ppm 7,50 (d, J = 1,9
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Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 6,0, 2,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 11,9, 6,0 Hz, 1H), 4,33 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,81 (dd, J = 9,5,
7.2 Hz, 1H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H); MS (APCI+) m/z399 (M+H)+.
Composto Principal 18
3-(terc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 18A
2- ((3-(te/'c-butil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0292]A 2-aminoacetato de etila, ácido clorídrico (CAS# 623-33-6, 776 mg, 5,56 mmol) e sulfato de magnésio (669 mg, 5,56 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,775 mL, 5,56 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, se adicionou gota-a-gota 3-(te/O-butil)benzaldeído (820 mg, 5,05 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e 0 sólido lavado com CH2CI2 (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas para fornecer 2((3-(íerc-butil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila (1,08 g, 86 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,81 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 7,8, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J =
1.2 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 18B
3- (terc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0293]Uma mistura de (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (37 mg, 0,049 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzeno (CAS# 42152-46-5, 10,18 mg, 0,020 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi purgada com N2
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267/723 durante uma hora, e se adicionou Composto Principal 18A (1 g, 4,04 mmoi) em tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C, seguido da adição de 2-metilpropan-2-olato de potássio (3,63 mg, 0,032 mmoi) gota-a-gota, e finalmente (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (548 mg, 4,25 mmoi) mantendo uma temperatura interna < 10 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora, diluída com acetato de etila (20 mL) e cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL), e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs e salmoura, seca com NazSCri, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS (APCI+) m/z 377 (M+1)+.
Composto Principal 19
3- (terc-butil)-5-(1 -isopropil-1 /7-pirazol-5-il)-4-n itropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5fí)-etila
Composto Principal 19A
2-(((1 -isopropiI-1 /7-pirazol-5-il)metileno)amino)acetato de (E)-etiIa [0294]Agitou-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (2,223 g, 15,92 mmoi) e sulfato de magnésio (1,917 g, 15,92 mmoi) em diclorometano (24,13 mL) à temperatura ambiente, e se adicionou trietilamina (2,185 mL, 15,67 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e se adicionou gota-a-gota 1 -isopropil-1 /-/-pirazolo-5carbaldeído (2,0 g, 14,48 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado de plástico descartável e lavado com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 30 mL de água, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 2-(((1 isopropil-1 /7-pirazol-5-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila (3,23 g, 14,47 mmoi, 100 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,29 (t, J = 1,3 Hz, 1 Η), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,48 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 224 (M+H)+.
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Composto Principal 19B
3- (terc-butil)-5-(1 -isopropil-1 /7-pirazol-5-il)-4-n itropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5fí)-etila [0295]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,124 g, 0,164 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,036 g, 0,071 mmol) em tetra-hidrofurano (28,9 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-(((1-isopropil-1/7-pirazol-5il)metileno)amino)acetato de (E)-etila (3,23 g, 14,47 mmol) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,113 mL, 0,113 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 eno (1,962 g, 15,19 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a reação foi agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (150 mL) e agitada com 50 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com bicarbonate de sódio saturado e salmoura, e seca com sulfato de sódio. Após filtração, as camadas orgânicas combinadas foram concentradas e trituradas com 3 x 5 mL of heptanes, e deixadas em gelo seco durante a noite em heptanes. O solvente foi removido e o material resultante concentrado. Adicionou-se n-hexano e a mistura foi triturada e agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi filtrada e lavada com 10 mL de heptanes para fornecer 3-(terc-butil)-5-(1-isopropil-1/7-pirazol-5-il)-4nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5fí)-etila (2,556 g, 7,25 mmol, 50,1 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCIs) δ ppm 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 4,47 (ddd, J = 21,6, 12,9, 6,2 Hz, 2H), 4,35 (qd, J = 7,2, 1,8 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 9,4, 6,6 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 12,3, 9,5 Hz, 1H),
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3,02 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 353 (M+H)+. A química absoluta foi confirmada por análise de difração de raios X.
Composto Principal 20
3-fterc-butil)-5-(2-metóxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 20A
2- (((2metóxipiridin-3-il)metileno)amino)acetato de (E)-etila [0296]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (14,50 g, 104 mmol) e sulfato de magnésio (20,01 g, 166 mmol) em 130 mL de diclorometano. Uma solução de 2-metóxinicotinaldeído (11,4 g, 83 mmol) em 9 mL de diclorometano foi adicionada à mistura em agitação, seguida da adição de trietilamina (14,48 mL, 104 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O material sólido foi removido através de filtração, o filtrado lavado rapidamente com água fria (2x10 mL) e salmoura (10 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer a imina impura, a qual foi usada sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,58 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 7 A, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J= 7,4, 4,9, 0,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,22 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 20B
3- fíerc-butil)-5-(2-metóxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0297]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,642 g, 0,853 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,185 g, 0,367 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 4 horas. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura
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270/723 ambiente e se adicionou então 2-(((2-metóxipiridin-3-il)metileno)amino)acetato de (E)etila (17,50 g, 79 mmol) através de uma seringa após resfriamento do balão até uma temperatura interna de <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,588 mL, 0,588 mmol) através de uma seringa, seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 -eno (9,69 g, 75,0 mmol) puro através de uma seringa durante 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. A mistura reacional foi agitada durante mais 20 minutos à mesma temperatura, altura em que uma LC-MS indicou o consumo completo do nitroalceno. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (300 mL) e agitada com 300 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com bicarbonate de sódio saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado através de cromatografla com sílica-gel, eluindo com 0:100 a 50:50 de acetato de etila:heptanos ao longo de 30 minutos em uma coluna de 330 g para fornecer 17,5 g do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,13 (dd, J= 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,34 (m, 1H), 6,96 - 6,71 (m, 1H), 5,36 (dt, J= 5,7, 1,8 Hz, 1H), 4,54 - 4,38 (m, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,93 (dt, J= 7,3, 1,8 Hz, 1H), 1,37 (td, J= 7,2, 1,2 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H). MS(ESI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Composto Principal 21 3-fterc-butil)-4-nitro-5-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 21A
2-((2-(trifluorometil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0298]Uma suspensão de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (6,01 g, 43,1 mmol) e sulfato de magnésio (5,88 g, 48,8 mmol) em diclorometano (100 mL) foi agitada a 0 °C. Adicionou-se trietilamina (6,00 mL, 43,1 mmol) gota-a-gota e a mistura
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271/723 foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 2(trifluorometil)benzaldeído (5 g, 28,7 mmol). Após 15 horas, o sólido foi filtrado e lavado com diclorometano (3 x 200 mL). A camada de diclorometano foi lavada com água (2 x 100 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 2-((2(trifluorometil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila (7,2 g, 25,8 mmol, 90 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCL) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,69-7,67 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,24 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Composto Principal 21B
3-(terc-butil)-4-nitro-5-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0299]Adicionou-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,169 g, 0,225 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzeno (0,048 g, 0,095 mmol) sob uma atmosfera de argônio a um balão seco à chama, contendo peneires moleculares de 4Â e uma barra de agitação. Adicionou-se tetra-hidrofurano anidro (20 mL) destilado de fresco. Depois de ser agitada durante 15 minutos, a solução foi resfriada a 0 °C antes de se adicionar 2-((2(trifluorometil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila (2,408 g, 9,29 mmol), seguido de terc-butóxido de potássio (0,155 mL, 0,155 mmol). Adicionou-se lentamente (E)-3,3dimetil-1 -nitrobut-1 -eno (1 g, 7,74 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 5 horas e se adicionou água (80 mL) ao balão. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 80 mL), secas com Na2SCU, filtradas e concentradas. O material impuro foi purificado por cromatografía em sílica-gel (acetato de etila /mistura de petróleo 1:40) para fornecer 0 composto em epígrafe (2 g, 5,10 mmol, 65,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,69-7,41 (m, 4H), 5,07-5,06 (m, 1H), 4,81 -4,78 (m,
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1H), 4,32(q, 2Η), 3,82 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,15-3,13 (m, 1H), 3,01 (t, J=8,6 Hz, 1H), 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H).
Composto Principal 22
3-(terc-butil)-5-(2-(difluorometil)fenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 22A
2- ((2-(difluorometil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0300]Tratou-se uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (1,788 g, 12,81 mmol) e sulfato de magnésio (3,08 g, 25,6 mmol) em diclorometano (21,35 mL) (anidro) com trietilamina (1,785 mL, 12,81 mmol), se agitou durante 10 minutos e tratou com 2-(difluorometil)benzaldeido (2,00 g, 12,81 mmol) como uma solução em 4 mL de diclorometano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foi filtrado, o filtrado concentrado, tolueno (25 mL) adicionado, e a mistura novamente filtrada. A mistura foi concentrada para fornecer 2-((2(difluorometil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila (3,0 g, 12,44 mmol, 97 % de rendimento), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,59 (t, J = 1,4 Hz, 1 Η), 8,00 - 7,87 (m, 1 Η), 7,70 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,35 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 22B
3- (terc-butil)-5-(2-(difluorometil)fenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0301]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,187 g, 0,249 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,050 g, 0,099 mmol) em tetra-hidrofurano (12,9 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura
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273/723 ambiente (purga contínua com nitrogênio) e se adicionou 2-((2(difluorometil)benzilideno)amino)acetato de (E)-etila (3,0 g, 12,44 mmol) como uma solução em 1,5 mL de tetra-hidrofurano e a solução resultante foi resfriada a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio em tetra-hidrofurano (0,224 mL, 0,224 mmol), seguido da adição de (E)-3,3dimetil-1-nitrobut-1-eno puro (1,606 g, 12,44 mmol) ao longo de 2 minutos, mantendo a temperatura inferior a 7 °C. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 0 °C. A mistura foi inativada com 10 mL de cloreto de amónio aquoso saturado e 30 mL de acetato de etila, e aquecida até à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de amónio aquoso saturado (2 x 20 mL) e salmoura, e filtrada através de uma camada de sílica-gel. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com heptane, decantado, precipitado em heptano quente e filtrado para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-(difluorometil)fenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (2,48 g, 6,70 mmol, 53,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,38 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,19 (qd, J = 7,1,2,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,61 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 6,9, 3,5 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H); MS (ESI+) m/z371 (M+H)+.
Composto Principal 23 3-fterc-butil)-5-(2,6-difluorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Composto Principal 23A
2-((2,6-difluorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0302]Tratou-se uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (1,85 g, 13,25 mmol) e sulfato de magnésio (3,19 g, 26,5 mmol) em diclorometano (22,09 mL) (anidro) com trietilamina (1,847 mL, 13,25 mmol), se agitou durante 30 minutos e tratou com 2,6-difluorobenzaldeído (1,88 g, 13,25 mmol) como uma solução em 3 mL
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214Π23 de diclorometano. O frasco foi tampado e agitado à temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado, se adicionou tolueno (5 mL), e a mistura foi novamente filtrada e concentrada para fornecer 2-((2,6difluorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (2,9 g, 12,76 mmol, 96 % de rendimento), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,54 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,13 - 6,81 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Composto Principal 23B
3-fíerc-butil)-5-(2,6-difluorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0303]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,175 g, 0,232 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,047 g, 0,093 mmol) em tetra-hidrofurano (19,36 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente (purga contínua com nitrogênio) e se adicionou 2-((2,6difluorobenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (2,9 g, 12,76 mmol) como uma solução em 2 mL de tetra-hidrofurano. A solução resultante foi resfriada a <5 QC em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio em tetrahidrofurano (0,244 mL, 0,244 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-
1-eno (1,5 g, 11,61 mmol) em 2 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos, mantendo uma temperatura inferior a 7 °C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0 °C. A mistura foi inativada com 4 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e 10 mL de éter dietílico, e aquecida até à temperatura ambiente. A camada de éter foi separada, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 20 mL) e salmoura, e filtrada através de uma camada de sílica-gel. O filtrado foi concentrado e se adicionou heptane (60 mL). O precipitado foi coletado por filtração e 0 filtrado
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275/723 concentrado e purificado por cromatografia usando um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-60% de heptanos/acetato de etila ao longo de um período de 20 minutos para fornecer um rendimento combinado de 3-(terc-butil)-5(2,6-difluorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (1,9 g, 5,33 mmol, 45,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,44 (tt, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,5, 8,4 Hz, 2H), 5,21 (dd, J = 6,2, 3,3 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 13,1,6,2 Hz, 1H), 4,21 (qd, J = 7,1,4,5 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 13,3, 10,5 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,7, 7,6 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 7,6, 3,3 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H); MS (APCI+) m/z357 (M+H)+.
Composto Principal 24
3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila
Composto Principal 24A
2-((2-etilibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0304]Tratou-se uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (1,85 g, 13,25 mmol) e sulfato de magnésio (3,19 g, 26,5 mmol) em diclorometano (22 mL) (anidro) com trietilamina (1,847 mL, 13,25 mmol), se agitou durante 10 minutos e tratou com 2-etilbenzaldeído (1,78 g, 13,25 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. O frasco foi tampado e agitado à temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foi filtrado, o filtrado lavado com água, e a camada orgânica seca com Na2SC>4 e novamente filtrada. O filtrado foi concentrado, dando 2-((2etilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (2,65 g, 12,09 mmol, 91 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,63 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 4,43 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Composto Principal 24B
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3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0305]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,182 g, 0,242 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,049 g, 0,097 mmol) em tetra-hidrofurano (18 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente (purga continuada com nitrogênio) e se adicionou 2-((2etilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (2,65 g, 12,09 mmol) em 1 mL de tetrahidrofurano. A solução resultante foi resfriada a <5 QC em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio em tetra-hidrofurano (0,218 mL, 0,218 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetiI-1 -nitrobut-1 -eno (1,561 g, 12,09 mmol) em 1 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos, mantendo a temperatura inferior a 7 °C. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 horas a 0 °C. A mistura foi inativada com 20 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e 50 mL de acetato de etila, e aquecida até à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 50 mL) e salmoura, e filtrada através de uma camada de sílica-gel. O filtrado foi concentrado. O material impuro foi purificado por cromatografia usando um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-60% de heptanos/acetato de etila ao longo de um período de 20 minutos. O material impuro foi triturado com heptane e o precipitado filtrado para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-(etilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (2,11 g, 6,06 mmol, 50,1 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 7,11 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,19 (qd, J = 7,1,3,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 7,9, 3,5 Hz, 1H), 2,72 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 1,22 (dt, J = 16,4, 7,3
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Hz, 6H), 0,93 (s, 9H); MS (APCI+) m/z349 (M+H)+.
Exemplo 1 ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclopentilacetil)-4-[(2,5diclorofenil)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 1A
3-fíerc-butil)-1-(2-ciclopentilacetil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,4R,5R)-eü\a [0306]Uma solução resfriada (banho de gelo) de Composto Principal 1 (1,6 g, 4,99 mmol) e trietilamina (1,047 mL, 7,49 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com cloreto de 2-ciclopentilacetila (0,436 mL, 3,23 mmol). A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, secas com MgSCU, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40 % para fornecer o composto em epígrafe, 1,43 g (66,5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,52 - 5,22 (m, 2H), 4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 2,52 - 1,40 (m, 9H), 1,39 (dd, J = 11,8, 4,9 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 5,4 Hz, 9H), 0,95 - 0,84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.
Exemplo 1B
3-(íe/O-butil)-1-(2-ciclopentilacetil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,5 fí)-metila [0307]A dicromato de potássio (1,8 g, 6,12 mmol) em ácido HCI aquoso 6 M (50 mL) foi adicionado pó de zinco (3,4 g) sob uma atmosfera de N2. Depois da dissolução completa do zinco, 0 cloreto de crômio (II) formado foi transferido através de uma cânula para a solução ao refluxo do Exemplo 1A (0,439 g, 1,020 mmol) em
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278/723 metanol (50 mL). Após 4 horas de refluxo, uma LC/MS mostrou dois picos principais, um correspondente ao produto desejado e o outro a exima intermediária. A mistura reacional foi resfriada e concentrada até metade do seu volume, e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentradas. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-100 % forneceu dois produtos principais, sendo um o composto em epígrafe, 0,12 g (30,5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,72 - 7,60 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 4,95 4,79 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,57 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,22 (hept, J= 7,6 Hz, 1H), 2,131,96 (m, 2H), 1,73 (ddt, J= 38,6, 12,8, 6,3 Hz, 2H), 1,44 (ddtd, J=23,5, 15,7, 8,5, 4,6 Hz, 4H), 1,10 (s, 9H), 0,98-0,86 (m, 2H); MS (ESI+) m/z386 (M+H)+.
Exemplo 1C
3-(íerc-butil)-1 -(2-ciclopentilacetil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-{2 fí,3 S,5 fí)-metila [0308]Uma solução de Exemplo 1B (100 mg, 0,259 mmol) em metanol (6 mL) foi resfriada a 0 °C, tratada com boro-hidreto de sódio (11,78 mg, 0,311 mmol), agitada a 0 °C durante 30 minutos, e aquecida até à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Uma LC/MS indicou que 0 material de partida tinha sido consumido. O solvente foi removido e 0 resíduo diluído com diclorometano. Os produtos orgânicos foram lavados com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-50% forneceu 3-(terc-butil)-1-(2-ciclopentilacetil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,5fí)-metila (62 mg, 61,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,40 (td, J = 6,8, 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (t, J =
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4,4 Hz, 1 Η), 2,19 (h, J = 7,8 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 15,7, 7,4 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 1H), 1,77 (dq, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,51 1,37 (m, 4H), 1,06 (s, 9H), 0,89 (dtt, J = 16,1, 7,9, 4,1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
Exemplo 1D ácido rac-(2/:?,3S,5/:?)-3-ie/'c-butil-1-(ciclopentilacetil)-4-[(2,5diclorofenil)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0309]A 2-(bromometil)-1,4-diclorobenzeno (33,4 mg, 0,139 mmol) e Exemplo 1C (45 mg, 0,116 mmol) em dimetilformamida (1,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (6,97 mg, 0,174 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 60 QC durante 3 horas e em seguida resfriada à temperatura ambiente. Adicionouse solução aquosa de LiOH (6M, 1,0 mL) e se agitou a reação durante mais 2 horas. A mistura foi ajustada a pH 1-2 por adição de HCI aquoso 2M e se concentrou. Adicionou-se diclorometano (2 mL) e a mistura foi filtrada através de um filtro de seringa. Purificação do resíduo através de cromatografla, eluindo com acetato de etila/metanol (95:5) em heptanes com um gradiente de 0-40 forneceu o ácido rac(2fí,3S,5fí)-3-(terc-butil)-1-(2-ciclopentilacetil)-4-((2,5-diclorobenzil)óxi)-5fenilpirrolidino-2-carboxílico, 19 mg (30,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,40 - 7,26 (m, 5H), 7,14 - 6,99 (m, 2H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,27 - 1,98 (m, 3H), 1,76 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,62 (dq, J = 12,3, 6,4 Hz, 1H), 1,55 - 1,32 (m, 4H), 1,04 (s, 9H), 0,99 - 0,90 (m, 1H), 0,81 (dq, J = 12,4, 7,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z532 (M+H)+.
Exemplo 2 ácido rac-(2/:?,3S,5/:?)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 2A
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3-fíerc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,4R,5R)-eü\a [0310]Uma solução de Composto Principal 1 (5,0 g, 15,61 mmol) e trietilamina (3,27 mL, 23,41 mmol) em diclorometano (40 mL) a resfriar em um banho de gelo foi tratada com cloreto de ciclo-hexanocarbonila (2,71 mL, 20,29 mmol). A mistura foi agitada a 0 QC durante 30 minutos e se deixou aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (20 mL). A mistura foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 80 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40 % forneceu o composto em epígrafe 6,2 g (92 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 5,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 13,3, 10,0 Hz, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 2H), 1,61 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,54 - 1,38 (m, 4H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,04 (s, 9H), 0,56 (q, J = 13,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z431 (M+H).
Exemplo 2B
3-(íerc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R, 3S,5fí)-metila [0311]Dissolveu-se dicromato de potássio (5,11 g, 17,37 mmol) em ácido HCI aquoso 6 M (60 mL) e se adicionou zinco (6 g, 92 mmol) sob atmosfera de N2. A dissolução completa do zinco forneceu uma solução azul clara límpida. O cloreto de crômio (II) formado foi transferido para uma solução ao refluxo de Exemplo 2A (1,1 g, 2,55 mmol) em etanol (60 mL) sob N2. A mistura reacional foi refluxada durante 16 horas. Uma LC/MS indicou que a conversão estava completa e se formaram dois produtos, sendo um 0 produto desejado e 0 outro ácido hidrolisado. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (60 mL x 3). Os
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281/723 produtos orgânicos foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCOs e salmoura, secos com MgSCU, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em etanol (5 mL), resfriado em um banho de gelo, e se adicionou lentamente cloreto de acetila (1 mL) em etanol (2 mL). A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas e uma LC/MS indicou que todo o ácido foi convertido no éster. O solvente foi reduzido em volume e o material impuro purificado através de cromatografia em um cartucho de 80 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes usando um gradiente de 040% para fornecer o composto em epígrafe (860 mg, 86% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,68 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,37 7,31 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 2,08 (tt, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 1,70 (t, J = 14,9 Hz, 2H), 1,54 1,48 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,92 - 0,82 (m, 4H); MS (ESI+) m/z400,1 (M+H).
Exemplo 2C 3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2fí,3S,5fí)-eü\a [0312]Uma solução de Exemplo 2B (200 mg, 0,501 mmol) em metanol (10 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com boro-hidreto de sódio (37,9 mg, 1,001 mmol). A mistura foi agitada a 0 QC durante 30 minutos e se deixou aquecer até à temperatura ambiente. O solvente foi removido e se adicionou diclorometano (20 mL). A mistura foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 0 composto em epígrafe, 196 mg (98 % de rendimento), 0 qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI+) m/z 402 (M+H)+.
Exemplo 2D ácido rac-(2fí,3S,5fí)-3-terc-butil-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
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282/723 [0313]A 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (40 mg, 0,149 mmol) e Exemplo 2C (49,7 mg, 0,124 mmol) em dimetilformamida (1,0 mL) em urn banho de gelo foi adicionado hidreto de sódio (7,43 mg, 0,186 mmol) em porções. A mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 3 horas. Adicionou-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL), e agitado a 50 °C durante a noite. A mistura foi ajustada a pH 1 ~2 por adição de HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptanes usando um gradiente de 0-40% para fornecer o composto em epígrafe, 22 mg (35% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,33 (qd, J = 7,7, 6,7, 3,8 Hz, 3H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 5,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,15 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 1,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,55 - 1,41 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 2H), 1,14 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,73 (t, J = 12,8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z560 (M-H)’.
Exemplo 3 ácido /'ac-(2/:?,3S,5/:?)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0314]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 2D, substituindo 0 2-(bromometil)-4-cloro-1-metóxibenzeno pelo 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,29 (tt, J = 11,6, 3,3 Hz, 1H), 2,00 (s, 2H),1 ..77-1,74 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,68
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283/723 (d, J = 13,3 Hz, 1 Η), 1,61-1,39 (m, 3H), 1,36 - 1,24 (m, 1H), 1,19 -1,09 (m, 2H), 1,07 (s, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,76-0,69(m, 1H); MS (ESI+) m/z527 (M+H).
Exemplo 4 ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2,5diclorofenil)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0315]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2D, substituindo o 2-(bromometil)-1,4-diclorobenzeno (35,9 mg, 0,149 mmol) pelo 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 6,5, 1,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 2,37 - 2,21 (m, 1H), 1,1.77 (d, J =
13,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,61-1,39 (m, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), 1,13 (s, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,69 (d, J = 12,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z531 (M-H)’.
Exemplo 5 ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[6-metil-4(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0316]Ao Exemplo 2C (67 mg, 0,167 mmol) e 2-cloro-6-metil-4(trifluorometil)piridina (65,3 mg, 0,334 mmol) em dimetilformamida (1,0 mL), resfriados em um banho de gelo, foi adicionado hidreto de sódio (13,35 mg, 0,334 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionouse diclorometano (10 mL) e a mistura foi lavada com HCI aquoso 1M e salmoura, seca com NasSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 5-60% para fornecer 0 composto em epígrafe, 18 mg (20,25 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,17 (s, 3H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,80 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,4
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Hz, 1 Η), 3,17 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,29 (tt, J = 11,7, 3,2 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 3H), 1,31 (td, J = 12,4, 11,7, 3,5 Hz, 1H), 1,18 (d, J =
12,2 Hz, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,81 - 0,67 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 531 (M-H)’.
Exemplo 6 ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-íe/'c-butil-4-[(4,6-dimetóxipirimidin-2-il)óxi]-1[di(propan-2-il)carbamoil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 6A
3-fíerc-butil)-1-(di-isopropilcarbamoil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3SAR,5R)-benz\\a [0317]Ao Composto Principal 3 (3 g, 7,84 mmol) e trietilamina (3,28 mL, 23,53 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado cloreto di-isopropilcarbâmico (1,540 g, 9,41 mmol) em diclorometano (10 mL) gota-a-gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, aquecida até 40 °C durante a noite, e se adicionou acetato de etila (30 mL) e cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram secas com MgSCU, filtradas e concentradas. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 80 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu o composto em epígrafe, 2,15 g (53,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,45 - 7,30 (m, 7H), 7,26 - 7,19 (m, 3H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 12,1 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,75 (hept, J = 6,7 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+.
Exemplo 6B
3-(te/O-butil)-1-(di-isopropilcarbamoil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,5R)-eti\a [0318]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2B, substituindo o Exemplo 6A pelo Exemplo 2A. Durante a
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285/723 reação, ocorreu a transesterificação de éster benzílico para etílico. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu o composto em epígrafe, 1,03 g (63,0 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,48 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,13 (m, 2H), 3,70 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 2,49 (dd, J = 4,5, 1,0 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,11-1,06 (m, 15H); MS (ESI+) m/z417 (M+H)+.
Exemplo 6C
3-(terc-butil)-1-(di-isopropilcarbamoil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(3fí,3S,5fí)-eü\a [0319]O Exemplo 6C foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 1C, substituindo 0 Exemplo 6B pelo Exemplo 1B, e a 2-cloro-4,6dimetóxipirimidina pela 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,38 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 5,39 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,30 (pd, J= 7,3, 2,8 Hz, 4H), 3,68 (p, J= 6,7 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,14 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,30 (pd, J= 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,13 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 1,06 (s, 9H); MS (ESI-) m/z527,3 (M-H); MS (ESI+) m/z 419,1 (M+H)+.
Exemplo 6D ácido rac-(2R,3S,5R)-3-terc-bu\.\\h -(di-isopropilcarbamoil)-4-((4,6dimetóxipirimidin-2-il)óxi)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0320]0 Exemplo 6D foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 5, substituindo 0 Exemplo 6C pelo Exemplo 2C, e a 2-cloro-4,6dimetóxipirimidina pela 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,27 - 7,17 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 5,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,60 (hept, J = 6,6 Hz, 2H), 3,20 (dd, J=7,7, 6,5 Hz, 1H), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, m/z
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527,3 (M-Η)’.
Exemplo 7 ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0321 ]O Exemplo 7 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1D, substituindo o Exemplo 6C pelo Exemplo 1C, e o 2-(bromometil)-1metóxi-4-(trifluorometil)benzeno por 2-(bromometil)-1,4-diclorobenzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,67 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 5,41 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,23 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (h, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 1,22 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 1,10-0,98 (m, 15H); MS (ESI+) m/z579,2 (M+H)+. = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 1,22 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,10 -0,98 (m, 15H); MS (ESI+) m/z579,2 (M+H)+.
Exemplo 8 ácido (2R*,3S*,4R*,5R*)-3-terc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0322]O Exemplo 8 foi obtido através de purificação por SFC do Exemplo 7 usando uma Coluna quiral (WHELK-0 S.S, Tamanho da Coluna: 21 x 250 mm, 5 mícrones, Número de Série: 09210901, Concentração: 30 mg/mL em metanol, Cossolvente: álcool isopropílico) para fornecer 0 composto em epígrafe como segundo eluente. A estereoquímicafoi atribuída arbitrariamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,69 (s, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 4H), 5,18 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,18 (q, J =
5,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,21 (t, J= 4,4 Hz, 1H), 0,99 (d, J= 6,5 Hz, 6H), 0,97-0,85 (m, 15H); MS (ESI+) m/z579,2 (M+H).
Exemplo 9 ácido (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-terc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi
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5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0323]O composto em epígrafe foi isolado através de separação por SFC quiral, descrito no Exemplo 8 como primeiro eluído. A estereoquímica foi atribuída arbitrariamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,69 (s, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 4H), 5,18 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H); MS (ESI+) m/z579,1 (M+H).
Exemplo 10 ácido rac-(2fí,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6dimetóxipirimidin-5-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 10A
5-(bromometil)-4,6-dimetóxipirimidina [0324]Dissolveu-se (4,6-dimetóxipirimidin-5-il)metanol (600 mg, 3,53 mmol) em 35 mL de diclorometano. A solução foi resfriada a < 5 °C em um banho de gelo e se adicionou gota-a-gota PBrs (0,133 mL, 1,410 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, altura em que uma TLC indicou o consumo completo do material de partida. Adicionou-se bicarbonate de sódio aquoso saturado (5 mL), a mistura foi agitada durante 5 minutos e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Lavou-se os extratos orgânicos combinados com salmoura (20 mL), se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou. O material impuro foi purificado através de cromatografía flash, eluindo com 0:100 a 10:90 de acetato de etila:heptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de 12 g de sílica-gel para fornecer 190 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCL) δ ppm 8,38 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,04 (s, 6H).
Exemplo 10B
3-(te/O-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-((4,6-dimetóxipirimidin-5-il)metóxi)-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3SAR,5R)-et\\a
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288/723 [0325]Dissolveu-se Exemplo 2C (44 mg, 0,110 mmol) e Exemplo 10A (38,3 mg, 0,164 mmol) em 1 mL de dimetilformamida seca e a reação foi resfriada a < 5 °C em um banho de gelo. Adicionou-se gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,12 mL, 0,12 mmol). Depois da adição estar completa, se observou a conversão completa do Exemplo 10A por LC/MS. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (10 mL) e inativada com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com água (10 mL), concentrada sob vácuo e carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel. A coluna foi eluída com 0:100 a 35:65 de acetato de etila:heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 56 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (s, 1H), 7,55 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,20 (dq, J= 13,9, 7,2 Hz, 3H), 5,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,02 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,97(d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,97(d, J= 7,1 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 554,2 (M+H)+.
Exemplo 10C ácido rac-^R^SAR^RyS-terc-bu^-l -(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6dimetóxipirimidin-5-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0326]Dissolveu-se Exemplo 10B (56 mg, 0,101 mmol) em 0,25 mL de tetrahidrofurano e 0,25 mL de metanol. Adicionou-se hidróxido de lítio (1M aquoso, 0,506 mL, 0,506 mmol), e a solução resultante foi aquecida a 40 °C durante 16 horas. O frasco foi resfriado à temperatura ambiente, acidificado com HCI aquoso 6M até pH = 3 e extraído com diclorometano (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, carregados em uma coluna de 4 g de sílica-gel e eluídos com 5:95 a 100:0 de acetato de etila:heptanos ao longo de 10 minutos para fornecer 34 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,56 (d, J =
7,2 Hz, 2H), 7,21 (qd, J= 7,6, 6,7, 3,5 Hz, 3H), 5,10 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,00 (d, J=2,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H), 2,39 (s I, 1H),
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2,21 (s I, 1H), 1,62 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,26-0,98 (m, 6H), 0,94 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 526,1 (M+H)+.
Exemplo 11 ácido rac-(2/:?,3S,4/:?,5/:?)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6dimetóxipirimidin-2-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 11A
2- (bromometil)-4,6-dimetóxipirimidina [0327]Dissolveu-se 4,6-dimetóxi-2-metilpirimidina (5 g, 32,4 mmol) em tetracloreto de carbono (54,1 mL) e se adicionou sequencialmente Nbromossuccinimida (5,77 g, 32,4 mmol) e azobisisobutironitrila (0,266 g, 1,622 mmol) ao tubo de pressão, o qual foi selado e aquecido a 80 °C durante 4 horas e a 100 °C durante 16 horas. O recipiente reacional foi resfriado à temperatura ambiente, concentrado sob vácuo, e o material impuro resultante purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 25:75 de acetato de etila:heptanos em uma coluna de 120 g de sílica-gel ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 5,92 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,95 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 235,0 (M+H)+.
Exemplo 11B
3- (te/O-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-((4,6-dimetóxipirimidin-2-il)metóxi)-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3SAR,5R)-et\\a [0328]Dissolveu-se Exemplo 11A (44 mg, 0,110 mmol) e Exemplo 2C (76,6 mg, 0,328 mmol) em 1 mL de dimetilformamida seca e a solução resultante foi resfriada a < 5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,22 mL, 0,22 mmol) ao longo de 1 minuto. Após 10 minutos à mesma temperatura, uma LC/MS indicou conversão completa. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico e inativada com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com água, concentrada sob vácuo,
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290/723 carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluída com 0:100 a 35:65 de acetato de etila:heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 53 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,63 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,32 - 7,10 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 5,17 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 - 3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 2,54 (s, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,61 -1,55 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 2H), 1,30-1,0 (m, 6H), 1,19 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z554,2 (M+H)+.
Exemplo 11C ácido rac-ftRàSARSRyS-terc-buW-l -(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6dimetóxipirimidin-2-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0329]Dissolveu-se Exemplo 11B (53 mg, 0,096 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (0,25 mL) e metanol (0,250 mL). Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de lítio (1M, 0,479 mL, 0,479 mmol). Após aquecimento a 40 °C durante 3 horas, se adicionou mais hidróxido de lítio mono-hidratado (20,08 mg, 0,479 mmol) e o aquecimento foi continuado durante a noite, altura em que a conversão completa foi observada por LC/MS. O balão reacional foi resfriado até à temperatura ambiente e acidificado com HCI aquoso 6M até pH = 3. A mistura foi extraída com diclorometano, os produtos orgânicos concentrados sob vácuo, e o material impuro carregado em uma coluna de 4 g de sílica-gel eluindo com 5:95 a 100:0 de acetato de etila:heptanos ao longo de 10 minutos para fornecer 31 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,64 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,20 (dt, J= 25,1,7,3 Hz, 3H), 5,95 (s, 1H), 5,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 6,4, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 2,60 (s, 1H), 2,22 (s I, 1H), 1,64 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,31 - 1,04 (m, 6H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z526,1 (M+H)+.
Exemplo 12 ácido rac-(2R, 3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
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Exemplo 12A
2- (dimetilamino)-5-(trifluorometil)nicotinaldeído [0330]Dissolveu-se 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (5 g, 19,20 mmol) e dimetilformamida (1,932 mL, 24,96 mmol) em 100 mL de tolueno, e a mistura reacional foi resfriada a <-70 °C antes de se adicionar gota-a-gota n-butil-lítio (9,94 mL, 24,96 mmol). A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, inativada pela adição de 10 mL de HCI aquoso 1M e aquecida à temperatura ambiente. A mistura bifásica resultante foi agitada durante 15 minutos, as camadas separadas e a camada orgânica concentrada sob vácuo. O material impuro foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 20:80 de acetato de etila:heptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de 80 g de sílica-gel para fornecer 1,91 g do composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 9,93 (s, 1H), 8,57 - 8,38 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 2,0, 1,2 Hz, 1H), 3,20 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 219,1 (M+H)+
Exemplo 12B (2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol [0331]Dissolveu-se Exemplo 12A (1,8 g, 8,25 mmol) em 17 mL de metanol e a mistura foi resfriada em um banho de gelo < 5 °C antes de ser adicionado borohidreto de sódio (0,312 g, 8,25 mmol) em uma porção. Após agitação durante 15 minutos à mesma temperatura, a reação estava completa. Os produtos voláteis foram removidos sob vácuo e 0 resíduo impuro repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 0 composto em epígrafe (1,55 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,39 (dd, J = 2,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,54 (t, J=5,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z221,0 (M+H)+
Exemplo 12C
3- (bromometil)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
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292/723 [0332]Dissolveu-se Exemplo 12B (1,32, 6,0 mmol) e trifenilfosfina (2,36 g, 9,0 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) e a mistura foi resfriada a < 5 °C em um banho de gelo antes de se adicionar A/-bromossuccinimida (1,6 g, 9,0 mmol) em uma porção. Após 15 minutos, foi observada conversão completa tal como indicado por LC/MS. A mistura reacional foi concentrada até aproximadamente 5 mL, carregada em uma coluna de 40 g de sílica-gel, e eluída com 0:100 a 30:70 de éter metil-tercbutílico:heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 240 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,39 - 8,34 (m, 1H), 7,76 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,11 (s, 6H).
Exemplo 12D
3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4((2-(dimetilamino)-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,4R,5R)etila [0333]Dissolveu-se Exemplo 2C (60 mg, 0,149 mmol) em 1 mL de dimetilformamida. Adicionou-se Exemplo 12C (42,3 mg, 0,149 mmol) e a solução foi resfriada a < 0 °C em um banho de acetona-gelo. Adicionou-se gota-a-gota tercbutóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,149 mL, 0,149 mmol). Após agitação durante 15 minutos à mesma temperatura, a mistura reacional foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter metil-terc-butílico. Os extratos combinados de éter metil-terc-butílico foram concentrados sob vácuo, os quais foram carregados em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluídos com 0:100 a 35:65 de acetato de etila:heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 67 mg do composto em epígrafe como uma mistura inseparável de compostos, tendo sido levada para a etapa posterior sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 604,1 (M+H)+
Exemplo 12E ácido rac-(2R, 3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
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293/723 [0334]Dissolveu-se hidróxido de lítio (24,99 mg, 1,044 mmol) em 0,5 mL de água e a solução foi adicionada a uma mistura de Exemplo 12D (63 mg, 0,104 mmol) em 0,250 mL de metanol e 0,250 mL de tetra-hidrofurano. A mistura reacional foi aquecida até 40 °C durante 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi neutralizada com HCI aquoso 6M até pH =3 e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo e purificados através de cromatografia flash, eluindo com 10:90 a 100:0 de acetato de etila:heptanos em uma coluna de 4 g de sílica-gel ao longo de 20 minutos para fornecer 16 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,22 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,37 - 6,95 (m, 4H), 5,20 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,18 (m, 2H), 3,95 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,50 (s I, 1H), 2,21 (s I, 1H), 1,64 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,32 -1,01 (m, 6H), 0,99 (s, 9H); MS (DCI+) m/z576,2 (M+H)+
Exemplo 13 ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 13A
3-(íe/'c-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)-4-nitropirrolidino-2carboxilato de rac-(2R,3S,4R,5R)-et\\a [0335]Tratou-se uma mistura de Composto Principal 2 (12,26 g, 35,03 mmol) e trietilamina (11,2 mL, 80,57 mmol) em diclorometano (120 mL) a 0 SC com cloreto de ciclo-hexanocarbonila (6,1 mL, 45,54 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e a 25 QC durante 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano (150 mL), lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado (80 mL) e com salmoura (100 mL), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (eluído com 1/2 de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto em epígrafe (16,0 g, 34,78 mmol, 100% de
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294/723 rendimento). LC/MS (ESI) m/z461 (M+H)+.
Exemplo 13B
3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)-4-oxopirrolidino-2carboxilato de rac-(2R,3S,5R)-et\\a [0336]A uma solução de dicromato de potássio (53,73 g, 182,63 mmoi) em ácido clorídrico aquoso 6 M (480 mL) foi adicionado pó de zinco (87,01 g, 1330,59 mmoi) sob atmosfera de nitrogênio. Após a dissolução completa do zinco, a solução de cloreto de crômio (II) preparada de fresco foi transferida através de uma seringa para uma solução ao refluxo de Exemplo 13A (12 g, 26,09 mmoi) em etanol (480 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada ao refluxo durante 1 hora e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O resíduo foi extraído com diclorometano (200 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonate de sódio (100 mL) e salmoura (150 mL), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (eluído com 1/3 de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto em epígrafe (4,32 g, 10,07 mmoi, 29,4 % de rendimento). LC/MS (ESI) m/z430 (M+H)+.
Exemplo 13C
3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-hidróxi-5-(2-metóxifenil)pirrolidino-2carboxilato de rac-(2R,3S,5R)-et\\a [0337]A uma solução de 3-(te/O-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2metóxifenil)-4-oxopirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,5R)-et\\a (Exemplo 13B, 4,32 g, 10,07 mmoi) em etanol (30 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,761 g, 20,14 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e diluída com água (20 mL). A mistura foi concentrada. O resíduo foi extraído com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo que foi
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295/723 purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (eluído com 1/2 de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto em epígrafe (3,23 g, 7,49 mmol, 29,4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,00-8,02 (m, 1H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J=12,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,49 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J=4,0 Hz, 1H),4,80 (d, J=6,0 Hz, 1H),4,23-4,26 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), 1,84 (d, J=5,6 Hz, 1H), 1,26-1,70 (m, 4H), 1,26-1,35 (m,6H), 1,04-1,06 (m, 12H), 0,560,65 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z432 (M+H)+.
Exemplo 13D ácido rac-(2R,3S,5R)-3-terc-but\\-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico [0338]A 3-(te/'c-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-hidróxi-5-(2metóxifenil)pirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,5R)-et\\a (Exemplo 13C, 60 mg, 0,139 mmol) e 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (56,1 mg, 0,209 mmol) em dimetilformamida (1 mL) resfriados em um banho de gelo foi adicionado 2metilpropan-2-olato de potássio (23,40 mg, 0,209 mmol) gota-a-gota mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. Depois da adição, a temperatura foi lentamente aumentada até à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante a noite, ajustada a pH 1~2 por adição de HCI 4M em dioxano, e concentrada. Purificação através de cromatografia, eluindo com acetato de etila:metanol (9:1) em heptanes forneceu 0 composto em epígrafe, 25 mg (30,4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,92 - 6,79 (m, 2H), 5,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,65 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,23 - 1,00 (m, 6H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z592,1 (M+H)+.
Exemplo 14
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296/723 ácido /'ac-(2/:?,3S,5/:?)-3-terc-butil-4-[(4-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)pirrolidino-2-carboxílico [0339]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13D, substituindo o 1-(bromometil)-4-cloro-2-metóxibenzeno pelo 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,88 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,85 (q, J = 3,0 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 3,92 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,65 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,96 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 558,1 (M+H)+.
Exemplo 15 ácido rac-(2R, SS^fíj-S-íerc-butil-l-íciclo-hexanocarbonilj-õ-^(dimetilamino)piridin-3-il]-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 15A
3-(íerc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-4nitropirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3SAR,5R)-e\.\\a [0340]Uma solução de Composto Principal 4 (2,0 g, 5,49 mmol) e trietiiamina (1,151 mL, 8,23 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 QC foi tratada com cloreto de ciclo-hexanocarbonila (0,954 mL, 7,13 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 QC durante 30 minutos e se deixou aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (20 mL). A mistura foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em um cartucho de 25 g de sílica-gel, eluindo com 0-50 % de acetato de etila em heptanes para fornecer o composto em epígrafe, 1,58 g (60,7% de rendimento). 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 8,39 - 7,87 (m, 2H), 7,07 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,87 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 5,53 - 5,47 (m, 1H), 4,98 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 3,09 - 3,02
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297/723 (m, 1 Η), 2,88 (d, J= 31,3 Hz, 6H), 2,41 (t, J= 11,8 Hz, 1H), 1,88 - 1,69 (m, 3H), 1,62 (s, 5H), 1,41 (dt, J = 21,4, 7,2 Hz, 3H), 1,34 - 1,22 (m, 3H), 1,12 (d, J = 12,4 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z475,2 (M+H).
Exemplo 15B
3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-4oxopirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R,3S,5Rye\.\\a [0341 ]A dicromato de potássio (3,37 g, 11,46 mmol) em HCI aquoso 6 M (60 mL) em um banho de gelo, se adicionou lentamente zinco (3,86 g, 35 mmol) mantendo a temperatura interna abaixo de 15°C. A dissolução completa do zinco forneceu uma solução azul clara límpida. O cloreto de crômio (II) formado foi transferido para uma solução ao refluxo de Exemplo 15A (0,8 g, 1,686 mmol) em etanol (60 mL). Após a adição, a LC/MS confirmou a conversão no intermediário de oxima. A mistura reacional foi refluxada durante a noite, resfriada à temperatura ambiente e concentrada até metade do seu volume. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% para fornecer o composto em epígrafe (120 mg, 16,05 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,55 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,16 (dddd, J= 17,9, 10,6, 7,1,3,6 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,80 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,16 (dddd, J= 12,6 Hz, 2H), 1,04 (d, J= 6,8 Hz, 9H), 1,00 - 0,80 (m, 4H), 0,52 - 0,28 (m, 2H); MS (ESI+) m/z444,2 (M+H)+.
Exemplo 15C
3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-4hidróxipirrolidino-2-carboxilato de rac-(2R!3SAR!5R)-e\.\\ã [0342]A uma solução de Exemplo 15B (120 mg, 0,271 mmol) em etanol (5 mL)
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298/723 resfriada em um banho de gelo foi adicionado lentamente boro-hidreto de sódio (20,47 mg, 0,541 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto em epígrafe (120 mg, 100 % de rendimento), o qual foi usado na etapa seguinte. LC/MS (APCI+) m/z 446,47 (M+H)+.
Exemplo 15D ácido rac-(2fí,3S,5fí)-3-terc-butil-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2(dimetilamino)piridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)pirrolidino-2carboxílico [0343]A uma mistura de Exemplo 15C (60 mg, 0,135 mmol) e 2-(bromometil)-
1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (54,3 mg, 0,202 mmol) em dimetilformamida (1 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (30,2 mg, 0,269 mmol, 0,27 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano) gota-a-gota. A mistura foi agitada a 0-5 QC durante 20 minutos. Uma LC/MS mostrou que a reação estava completa, e se adicionou metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite, ajustada a pH 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M e concentrada. O resíduo foi dispersado em diclorometano (2 mL) e filtrado. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Foi usado um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-1,0 min de 5% de A, 1,0-8,5 minutos de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 minutos de 100% de A, 11,512,0 minutos de gradiente linear de 95-5% de A), fornecendo o composto em epígrafe (18 mg, 22,07 % de rendimento).1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,63 - 8,47 (m, 1H), 8,25-8,14 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,19-6,93 (m, 3H), 5,35 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,42-4,31 (m, 1H), 4,16 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 3,91
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-3,82 (m, 1H), 3,73 (d, J= 10,3 Hz, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,62 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 1,84-1,08 (m, 9H), 1,00 (d, J=7,4 Hz, 9H), 0,48 (dd, J=61,9, 12,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 606,3 (M+H)+.
Exemplo 16 rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(metanossulfonil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida [0344]Agitou-se uma mistura de Exemplo 2D (50 mg, 0,089 mmol) e di(1 Himidazol-1-il)metanona (31,8 mg, 0,196 mmol) em diclorometano (2 mL) a 40 °C durante 2 horas, e se adicionou metanossulfonamida (33,9 mg, 0,356 mmol) e 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina (0,053 mL, 0,356 mmol). A mistura foi agitada a 40 QC durante a noite, e se adicionou diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-1,0 minutos de 5% de A, 1,0-8,5 minutos de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 minutos de 100% de A, 11,5-12,0 min de gradiente linear de 95-5% de A) para fornecer o composto em epígrafe (30 mg, 52,8% de rendimento). 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 11,95 (s, 2H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,46 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 4,39-4,29 (m, 2H), 4,17 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,44 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,19 (tt, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 1,68 (dd, J=28,2, 12,7 Hz, 2H), 1,45 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,34-1,22 (m, 2H), 1,150,94 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,67 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,34- 1,22 (m, 2H), 1,15-0,94 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,67 (d, m/z 639,1 (M+H)+.
Exemplo 17 ácido rac-(2R, 3S,5fl)-3-íerobutil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil-1Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 309/734
300/723 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 17A
3-fterc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac-(2R,3S,4R,5R)-
2-etil-1 -isopropila [0345]Tratou-se Composto Principal 1 (0,800 g, 2,497 mmol) em diclorometano (5 mL) com trietilamina (0,7 mL, 5,02 mmol) seguida de cloroformato de isopropila (1M em toluene) (4,2 mL, 4,20 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então diluída com 50 mL de diclorometano e lavada duas vezes com HCI aquoso 1N (20 mL cada) e uma vez com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo impuro resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0-40% de acetato de etila-heptanos para fornecer o composto em epígrafe (0,344 g, 34 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,49 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 5,59 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,27 (m, 3H), 1,05 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,91 (d, J=5,9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z407,0 (M+H)+.
Exemplo 17B
3-fíerc-butil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac-(2R,3S,5R)-2etil-1-isopropila [0346]Dissolveu-se dicromato de potássio (0,846 g, 2,88 mmol) em HCI aquoso 6N (14 mL) e a solução foi refrigerada em um banho de gelo. Adicionou-se pó de zinco (1,522 g, 23,27 mmol) sob nitrogênio em porções ao longo de alguns minutos. Depois da última adição de zinco, o balão foi removido do banho de gelo e deixado a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos sob nitrogênio até o zinco se ter dissolvido completamente. A mistura inicialmente verde-azul se tornou azul límpida e brilhante. Entretanto, se aqueceu uma solução de Exemplo 17A (0,344 g, 0,846 mmol) em etanol (14 mL) a 75 °C. A solução de crômio foi transferida através de uma seringa
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301/723 para uma ampola de adição e adicionada gota-a-gota ao longo de 5 minutos à mistura reacional, a qual virou verde esmeralda. A mistura reacional foi refluxado durante 20 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o etanol evaporado sob vácuo. Adicionou-se água (25 mL) e a mistura resultante foi extraída três vezes com diclorometano (25 mL cada). Os produtos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila-heptanos, forneceu o composto em epígrafe, 0,066 g (21 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,51 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 4,99 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,37 - 1,00 (m, 18H); MS (ESI+) m/z376,0 (M+H)+.
Exemplo 17C
3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac-(2R,3S,5R)-2etil-1 -isopropila [0347]Resfriou-se Exemplo 17B (0,079 g, 0,210 mmol) em etanol (2,5 mL) em um banho de gelo e se tratou em seguida em uma porção com boro-hidreto de sódio (0,021 g, 0,568 mmol). A mistura agitou no banho de gelo durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi inativada com 2 mL de água e concentrada sob vácuo. Removeu-se o excesso de água azeotropicamente com acetonitrila e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila-heptanos. O composto em epígrafe impuro foi obtido como um resíduo (34 mg) e o material usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 378,2 (M+H)+.
Exemplo 17D
3-fterc-butil)-4-((5-cloro-2-metóxibenzil)óxi)-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de 00-(2/=7,35,5/=7)-2^1-1 -isopropila [0348]Resfriou-se Exemplo 17C (0,019 g, 0,050 mmol) e 2-(bromometil)-4cloro-1 -metóxibenzeno (Enamina; 0,024 g, 0,101 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL)
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 311/734
302/723 a 0 °C e a mistura foi tratada gota-a-gota com solução de tert-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano) (0,101 mL, 0,101 mmol). A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e lavada três vezes com água (1 mL de cada vez). Os extratos combinados foram então secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O material impuro foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 532,6 (M+H)+.
Exemplo 17E ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-te/'c-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0349]Tratou-se Exemplo 17D (0,027 g, 0,05 mmol) em tetra-hidrofurano (1,600 mL) e metanol (0,4 mL) com hidróxido de lítio (1M aquoso, 0,400 mL, 0,400 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 35 °C. A mistura reacional foi então concentrada sob vácuo e se removeu o excesso de umidade azeotropicamente com acetonitrila. O material assim obtido foi purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30mm x 75mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/min (0-1,0 min de 5% de A, 1,0-8,5 min de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 min de 100% de A, 11,5-12,0 min de gradiente linear de 95-5% de A) para fornecer o composto em epígrafe, 0,0025 g, 9% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CDCIs) δ ppm 7,40 - 7,27 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,49 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,09 - 1,03 (m, 12H); MS (ESI+) m/z504,0 (M+H)+.
Exemplo 18 ácido (2fí,3S,4fí,5/:?)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
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303/723 [0350]Separou-se Exemplo 2 (6,55 g) por cromatografla SFC preparativa quiral usando uma coluna CHIRALPAK OZ-H de tamanho 30 x 250 mm, 5 mícrones, Número de série: OZH0SANG001-101201, usando uma concentração de 65 mg/mL em metanol com cossolvente 2-propanol (30%) a um caudal de 56 g/min de CO2 para fornecer 2,10 g do composto em epígrafe. Rt (SFC quiral) = 7,9 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6,120 °C) δ ppm 7,66 (d, 4=7,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dt, J= 26,6, 7,3 Hz, 3H), 7,07 - 6,89 (m, 2H), 5,21 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J= 6,5, 2,7 Hz, 1H), 3,98 (d, J =
13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, 4=9,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,36-1,03 (m, 5H), 0,99 (s, 9H), 0,79 (d, 4=38,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z562,3 (M+H)+.
Exemplo 19 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0351]Separou-se Exemplo 2 (6,55 g) por cromatografla SFC preparativa quiral usando uma coluna CHIRALPAK OZ-H de tamanho 30 x 250 mm, 5 mícrones, Número de série: OZH0SANG001-101201, usando uma concentração de 65 mg/mL em metanol com cossolvente 2-propanol (30%) a um caudal de 56 g/min de CO2 e monitorização com UV a 220 nm para fornecer 1,92 g de ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(tercbutil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)-5fenilpirrolidino-2-carboxílico. A estrutura absoluta do composto em epígrafe foi determinada por cristalografia de raios X. Rt (SFC quiral) = 6,0 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dt, J= 26,6, 7,3 Hz, 3H), 7,07 - 6,89 (m, 2H), 5,21 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J= 6,5, 2,7 Hz, 1H), 3,98 (d, J =
13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, 4=9,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,36-1,03 (m, 5H), 0,99 (s, 9H), 0,79 (d, J= 38,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 562,3 (M+H)+; [ a]248 = +83,9 0 (c = 0,85, metanol)+.
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 313/734
304/723
Exemplo 20 ácido /'ac-(2/:?,3S,4/:?,5/:?)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0352]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2D, substituindo a 3-(clorometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina pelo 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,2 (s, 2H),7,65 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,20 (dd, J= 8,6, 5,4 Hz, 3H), 7,13 (t, J =
7,2 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 2H), 3,94 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J= 0,9 Hz, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,23 (s, 1H), 1,71 1,58 (m, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,21-1,12 (m, 2H), 1,00 (d, J= 1,0 Hz, 9H), 0,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z563,1 (M+H)+.
Exemplo 21 (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(2metóxietanossulfonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2carboxamida [0353]Carregou-se um frasco de 4 mL com uma barra de agitação, uma solução de Exemplo 19 (20,0 mg, 0,036 mmol) em dicloroetano e uma solução de carbonildi-imidazol (12,8 mg, 2,22 eq, 0,08 mmol) em dicloroetano. O frasco foi tampado e agitado a 42 °C durante 2 horas. À mistura de 2-metóxietanossulfonamida (16,3 mg, 3 eq, 0,107 mmol) em diclorometano foi adicionado 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 16,1 pL, 3 eq, 0,107 mmol) e o frasco foi tampado. O frasco foi agitado a 60 °C durante mais 2 horas. Depois de completadas, o composto foi concentrado até à secura e redissolvido em 1400 pL de DMSO/metanol (1:1 v/v). O material foi purificado usando o método de HPLC de fase reversa TFA8 para se obter o composto em epígrafe (15,4 mg, 63,4%). 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ ppm 7,61 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,51 -7,43 (m, 1H), 7,24 (dt, J= 14,2, 6,8 Hz, 3H), 7,04 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 5,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,39 (m,
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Η), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,64 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 1H), 1,19-1,04 (m, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 683,4 (M+H)+.
Exemplo 22 (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]metóxi}-/\/-(1 -metilciclopropano-1 -sulfonil)-5-fenilpirrolidino-2carboxamida [0354]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, substituindo a 1-metilciclopropano-1-sulfonamida pela 2metóxietanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,56 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,24 (dt, J = 12,8, 6,9 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,36 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 4,34 - 4,26 (m, 2H), 4,16 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 1,69 (s, 3H),
I, 55 - 1,45 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,35 (dd, J = 21,3, 9,9 Hz, 0H), 1,13 (dt, J = 22,9,
II, 5 Hz, 2H), 1,01 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,81 (s, 2H); MS (APCI+) m/z 679,4 (M+H)+.
Exemplo 23 (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(ciclopropanossulfonil)4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida [0355]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, substituindo a ciclopropanossulfonamida pela 2metóxietanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,35 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,40 (d, m/z 665,4 (M+H)+.
Exemplo 24 (2S,3fí,4S,5S)-3-terobutil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-/V-(etanossulfonil)-4-{[2
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306/723 metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida [0356]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, substituindo a etanossulfonamida pela 2metóxietanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (dq, J = 13,0, 7,2 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 2H), 4,31 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,29 (dq, J= 14,3, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 2H), 1,37
- 1,25 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,18 - 1,05 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,78 - 0,70 (m, 1H); MS (APCI+) m/z653,4 (M+H)+.
Exemplo 25 (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(dimetilsulfamoil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida [0357]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, substituindo a A/,A/-dimetilsulfonamida pela 2metóxietanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,58 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,25 (dt, J = 13,1,7,0 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02
- 6,99 (m, 1H), 5,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 4,18 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 22,0, 11,4 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,77 - 0,71 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 668,4 (M+H)+.
Exemplo 26 (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(metanossulfonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida [0358]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, substituindo a metanossulfonamida pela 2metóxietanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,24 (dt, J= 15,2, 7,1 Hz, 3H), 7,04 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J
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307/723 = 2,4 Hz, 1 Η), 5,34 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η), 4,45 (d, J = 12,6 Hz, 1 Η), 4,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,31 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,31 (t, m/z 639,3 (M+H)+.
Exemplo 27 ácido (2/=?,3S,4/=?,5/=?)-3-íerc-buti 1-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0359]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, substituindo o Composto Principal 1 pelo Composto Principal 5 no Exemplo 31 A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,65 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,31 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,97 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 1,61 (s, 2H), 1,40 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 0,98 (s, 10H), 0,85 (td, J = 6,0, 5,4, 3,7 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z593 (M+H)+.
Exemplo 28 ácido (2/=?,3S,4/=?,5/=?)-3-íerc-buti 1-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0360]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, substituindo o Composto Principal 1 pelo Composto Principal 5 no Exemplo 31A e a 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina pelo 2-(bromometil)-1metóxi-4-(trifluorometil)benzeno no Exemplo 31 D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,90 (dd, J = 6,5, 3,3 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,69 - 1,50 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,99 - 0,96 (m, 3H), 0,88 - 0,80 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+.
Exemplo 29
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308/723 ácido rac-(2R, 3S,4fí, 5fí)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-
2-carboxílico [0361 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, substituindo o Composto Principal 1 pelo Composto Principal 5 no Exemplo 31 A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 4,31 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 3,39 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,57 - 2,49 (m, 0H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,41 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 - 1,09 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,89 - 0,78 (m, 1H); MS (ESI+) m/z592 (M+H)+.
Exemplo 30 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0362]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, usando o diastereoisômero que elui em segundo lugar no Exemplo 31C e tratando tal como descrito no Exemplo 31D-31E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,65 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,31 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,97 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 1,61 (s, 2H), 1,40 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 0,98 (s, 10H), 0,85 (td, J = 6,0, 5,4, 3,7 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z592 (M+H)+.
Exemplo 31 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
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Exemplo 31A
3-fíerc-butil)-1 -((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-4-nitro-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila e
3-fíerc-butil)-1-((1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-4-nitro-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0363]A uma solução Composto Principal 5 (1,037 g, 3,24 mmol) e trietilamina (1,353 mL, 9,71 mmol) em diclorometano (8 mL) a 25 QC foi adicionado gota-a-gota cloreto de rac-(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonila (1,143 g, 6,47 mmol) como uma solução em 4 mL de diclorometano. Após 30 minutos, a mistura reacional foi inativada com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e extraída com 200 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos foram concentrados sob vácuo e purificados usando um cartucho de 80 g de sílica-gel com 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 3-(íerc-butil)-1-((1 S,3S)-3-metóxiciclohexanocarbonil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (1,395 g, 3,03 mmol, 94 % de rendimento) (mistura de diastereoisômeros). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,56 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,25 (p, J = 7,3 Hz, 3H), 5,74 - 5,53 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H), 4,24 (qd, J = 7,0, 1,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,28 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,99 (dt, J=5,9, 3,4 Hz, 1H), 2,55 (s, 1H), 1,80 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,28 (td, J= 7,1, 1,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,12 (m, 2H), 1,00 (d, J= 2,0 Hz, 9H), 0,88 - 0,79 (m, 1H); MS (ESI+) m/z461 (M+H)+.
Exemplo 31B
3-fterc-butil)-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-4-oxo-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila e
3-fterc-butil)-1-((1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-4-oxo-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila
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310/723 [0364]Dissolveu-se Exemplo 31A (1,350 g, 2,93 mmol) em etanol (75 mL), a solução foi desgaseificada borbulhando nitrogênio durante cerca de 20 minutos e a mistura aquecida a 75 °C sob nitrogênio. Preparou-se uma solução separada de CrCL dissolvendo dicromato de potássio (2,93 g, 9,97 mmol) em ácido clorídrico aquoso 6M (75 mL) e adicionando Zn (em porções enquanto se resfriava em um banho de gelo, mantendo a temperatura interna em torno de 25°C), mantendo o sistema sob nitrogênio. A cor da solução mudou de marrom escuro para verde escuro para azul claro límpida. A mistura foi adicionada através de uma cânula ao longo de 20 minutos à solução de material de partida. A reação foi aquecida a 80 °C e foi aquecida durante 19 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e o etanol removido sob vácuo. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 200 mL). Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados, concentrados e purificados usando um cartucho de 40 g de sílica-gel e eluindo com ΟΙ 5% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos, em seguida 10 minutos a 30% de acetato de etila/heptanos e 30-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 10 minutos para fornecer 3-(terc-butiI)-1 -((1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-4oxo-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila (0,752 g, 1,751 mmol, 59,7 % de rendimento) como uma mistura de diastereoisômeros. 1H RMN (90°C, 400 MHz, DMSO-cfe,) δ ppm 7,56 (s, 2H), 7,30 (dt, J = 32,7, 7,4 Hz, 3H), 5,10 (s, 1H), 4,72 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,16 (dtd, J = 7 A, 6,2, 5,5, 1,9 Hz, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,67 - 2,49 (m, 1H), 1,88 - 1,73 (m, 1H), 1,72 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1,34 (m, 2H), 1,29 - 1,25 (m, 1H), 1,21 (td, J= 7,1,2,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 3,9 Hz, 10H), 1,00 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 0,93 - 0,86 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
Exemplo 31C
3-(terc-butil)-4-hidróxi-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 320/734
311/723 [0365]Dissolveu-se Exemplo 31B (0,750 g, 1,746 mmol) em etanol (8,73 mL) e boro-hidreto de sódio (0,132 g, 3,49 mmol) em uma porção após resfriar a reação a <5 °C em um banho de gelo-água. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, concentrada e repartida entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados usando um cartucho de 40 g de sílica-gel e eluindo com 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 30 minutos para fornecer 3-(íerc-butil)-4-hidróxi-1((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (0,242 g, 0,561 mmol, 32,1 % de rendimento) como o segundo eluído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,57 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 4,95 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,42 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,73 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 1,60 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 1,38 (ddd, J= 13,9, 11,4, 2,7 Hz, 1H), 1,26 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 1,27-1,19 (m, 4H), 1,22- 1,08 (m, 1H), 1,181,10 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,88 - 0,79 (m, 1H); MS (ESI+) m/z432 (M+H)+. O outro diastereoisômero também foi isolado, 3-(terc-butil)-4-hidróxi-1-((1 S,3S)-3-metóxiciclohexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (0,245 g, 0,568 mmol, 32,5 % de rendimento), como o primeiro eluído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,70 - 1,49 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 3H), 1,32-1,18 (m, 5H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z432 (M+H)+.
Exemplo 31 D
3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((1 fí,3fí)-3metóxiciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0366]Dissolveu-se Exemplo 31C (90 mg, 0,209 mmol) e 2-(bromometil)-1metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (84 mg, 0,313 mmol) em dimetilformamida seca (0,5
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312/723 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,30 mL, 0,250 mmol) ao longo de 2 minutes. A mistura reacional foi agitada no banho de gelo durante 30 minutos, acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas), aquecida até à temperatura ambiente, diluída com água (0,5 mL) e extraída com diclorometano (2x3 mL). Os produtos orgânicos foram concentrados e carregados em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluídos com 5100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butiI)-
4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-5fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (116 mg, 0,187 mmol, 90 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,63 (d, J= 17,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 5,16 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,43 (s, 1H), 3,18 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,60 (s, 1H), 1,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 2H), 1,15 (td, J= 7,1,0,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 1,0 Hz, 9H), 0,89 - 0,78 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 620 (M+H)+.
Exemplo 31 E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0367]Dissolveu-se Exemplo 31D (64 mg, 0,103 mmol) em metanol (0,5 mL) e tetra-hidrofurano (0,500 mL). Adicionou-se LiOH (20 mg, 0,835 mmol) em água (0,250 mL). A mistura reacional foi agitada a 35 °C durante 48 horas. O solvente foi removido e a mistura reacional acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)-1 -((1 fí,3fí)3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico (50 mg, 0,085 mmol, 82
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313/723 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 4,31 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 3,39 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,57 - 2,49 (m, OH), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,41 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 - 1,09 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,89 - 0,78 (m, 1H); MS (ESI+) m/z592 (M+H)+.
Exempio 32 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0368]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31 usando o diastereoisômero que elui em primeiro lugar do Exemplo 31C e substituindo o 1-(bromometil)-2-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno por 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno no Exemplo 31 D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,71 - 7,51 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,51 (s, 1H), 1,61 (s, 2H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,27 (d, J = 10,7 Hz, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,89 - 0,78 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+.
Exemplo 33 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0369]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, substituindo o 1-(bromometil)-2-metóxi-4(trifluorometil)benzeno pelo 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno no Exemplo 31 D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,26
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7,09 (m, 3H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 1H), 1,77 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 13,9, 11,2, 2,7 Hz, 1H), 1,31 - 1,13 (m, 4H), 0,99 (s, 9H), 0,89 0,79 (m, 1H); MS (ESI+) m/z592 (M+H)+.
Exemplo 34 ácido rac-(2R,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-[(ciclobutiloxi)carbonil]-4-{[2-metóxi-4(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 34A cloroformato de ciclobutila [0370]Dissolveu-se ciclobutanol (1,02 g, 14,15 mmol) em diclorometano (10 mL) e se adicionou piridina (1,2 mL, 14,84 mmol) à mistura reacional. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C com um banho de gelo. Adicionou-se trifosgênio (2,06 g, 6,94 mmol) em porções à mistura reacional bem agitada. A mistura reacional foi agitada a 0 QC durante 1 hora, deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a agitar durante mais 3 horas. A mistura reacional foi vertida para dentro de HCI aquoso 1 M (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SC>4, filtradas e concentradas para fornecer o composto em epígrafe (1,3 g, 68%), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) 4,85-4,93 (m, 1H), 2,31 -2,38 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 2H), 1,571,64 (m, 2H).
Exemplo 34B (2fí,3S,4fí,5fí)-3-(terc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac1 -ciclobutil-2-etila [0371]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de rac(2R,3S,4R,5R)-eti\a (Composto Principal 1, 1,01 g, 3,15 mmol) em diclorometano (10
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315/723 mL) e se adicionou trimetilamina (0,9 mL, 6,46 mmol), seguida de cloroformato de ciclobutila (Exemplo 34A, 1,3 g, 9,66 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, altura em que ficou completa. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com HCI aquoso 1M (2 x 50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer ~2 g de produto impuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano, Rt = 0,25) para fornecer o composto em epígrafe (1,31 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 5,66 - 5,54 (m, 1H), 5,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,70 (m, 1H), 4,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 2,40 1,36 (m, 6H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z419 (M+H)+.
Exemplo 34C (2fí,3S,5fí)-3-(terc-butil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac-1ciclobutil-2-etila [0372]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac-(2R,3S,4R,5R)-1 -ciclobutil-2-etila (Exemplo 34B, 700 mg, 1,673 mmol) em 30 mL de etanol e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCÍ2 dissolvendo dicromato de piridínio (1673 mg, 5,69 mmol) em 30 mL de HCI aquoso 6M e adicionando Zn (3,00 g, 27,5 mmol, em porções enquanto resfriava em um banho de gelo). A suspensão foi agitada até todo o Zn se dissolver, deixando uma solução azul brilhante. A solução de CrCÍ2 foi transferida através de uma cânula ao longo de 15 minutos para a solução de material de partida e se continuou o aquecimento durante 16 horas. A temperatura foi mantida entre 70 e 75 °C durante a adição. Imediatamente após a adição estar completa, foi observada uma conversão muito limpa no intermediário de exima. Continuou-se o aquecimento entre 75 e 80 °C durante a noite (total de 16 horas). A reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos
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316/723 combinados foram lavados com salmoura e secos em sulfato de sódio. Após filtração e concentração, o resíduo impuro foi dissolvido em etanol (10 mL). Preparou-se uma solução separada de HCI/etanol pela adição de 1 mL de cloreto de acetila a 5 mL de etanol a 0 °C. A mistura foi vertida para dentro do balão reacional e a mistura aquecida a 45 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel. A coluna foi eluída com 0-30% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe (373 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,87 - 4,75 (m, 1H), 4,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,19 (qd, J=7,0, 1,5 Hz, 2H), 2,57 (dd, J=4,5, 1,1 Hz, 1H), 2,28-2,07 (m, 2H), 1,91 - 1,45 (m, 4H), 1,23 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z388 (M+H)+.
Exemplo 34D (2/=?,3S,4/=?,5/=?)-3-(íerc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac-1 -ciclobutil-2-etila [0373]Dissolveu-se Exemplo 34C (310 mg, 0,80 mmol) em metanol (4 mL) e se resfriou a mistura reacional a 0 °C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (62,9 mg, 1,66 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente durante mais 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo extraído com diclorometano (50 mL), e os produtos orgânicos lavados com NaHCOs aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer produto impuro, o qual foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0 a 0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (117,5 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm
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7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 2,20 - 2,03 (m, 2H), 1,81 - 1,41 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z390 (M+H)+.
Exemplo 34E (2fí,3S,4fí,5/:?)-3-(íe/'c-butil)-4-((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-5fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de rac-1 -ciclobutil-2-etila [0374]Dissolveu-se Exemplo 34D (33,6 mg, 0,086 mmol) e brometo de 2metóxi-4-(trifluorometil)benzila (36,9 mg, 0,137 mmol) em dimetilformamida (1 mL). A mistura reacional foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,14 mL, 0,14 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi diluída com metanol (1 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 1095% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (36,6 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,24 - 7,12 (m, 3H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,73 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 6,2, 2,8 Hz, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,44 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,82 - 1,40 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z578 (M+H)+.
Exemplo 34F ácido rac-^fí^SAfí^fíyS-terc-butW-^ -[(ciclobutiloxi)carbonil]-4-{[2-metóxi-4(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
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318/723 [0375]Dissolveu-se Exemplo 34E (33,6 mg, 0,058 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (18,6 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,23 - 7,11 (m, 3H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,77 - 4,68 (m, 1H), 4,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,48 - 2,47 (m, 1H), 2,21 - 2,03 (m, 2H), 1,83 - 1,38 (m, 4H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z550 (M+H)+.
Exemplo 35 ácido rac-(2R, 3S,4fí,5/:?)-3-te/'c-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1[(ciclobutiloxi)carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 35A (2fí,3S,4fí,5/:?)-3-(te/'c-butil)-4-((5-cloro-2-metóxibenzil)óxi)-5-fenilpirrolidino1,2-dicarboxilato de rac-1 -ciclobutil-2-etila [0376]Dissolveu-se Exemplo 34D (47,0 mg, 0,121 mmol) e 2-(bromometil)-4cloro-1-metóxibenzeno (41,1 mg, 0,175 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (1 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,18 mL, 0,18 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com metanol (1 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido
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319/723 trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (47,4 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,73 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,09 (m, 4H), 3,88 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,44 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,82 - 1,40 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z544 (M+H)+.
Exemplo 35B ácido rac-(2R, 3S,4fí,5/:?)-3-íe/'c-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1[(ciclobutiloxi)carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0377]Dissolveu-se Exemplo 35B (44,4 mg, 0,082 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (22,2 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz,
1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,73 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 6,3, 2,5
Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,21 - 2,02 (m, 2H), 1,84
-1,39 (m, 4H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z516 (M+H)+.
Exemplo 36
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320/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-íe/'c-butil-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0378]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 38F, substituindo o Exemplo 38D pelo Exemplo 34E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,27 - 7,11 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z548 (M+H)+.
Exemplo 37 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-terc-butil-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0379]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, substituindo o 4-bromo-2-(bromometil)-1 -metóxibenzeno pelo
2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno no Exemplo 31 D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,28 - 7,10 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 1,77 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 13,9, 11,2, 2,7 Hz, 1H), 1,32 -1,17 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,90 - 0,78 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 602 (M+H)+.
Exemplo 38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 38A
3-fterc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2etil-1 -isopropila
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321/723 [0380]A uma solução de Composto Principal 5 (2,193, 6,84 mmol) em diclorometano (20 mL) e trietiiamina (4 mL, 28,7 mmol) se adicionou uma solução 1M de cloroformato de isopropila (15 mL, 15,00 mmol) em tolueno, gota-a-gota através de uma ampola de adição ao longo de cerca de 3 minutos. Após 30 minutos, se adicionou mais cloroformato de isopropila 1M (6 mL), e depois de mais 30 minutos adicionais, se adicionou cloroformato de isopropila 1M (6 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (200 mL) e uma pequena quantidade de etanol, e lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado (50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 40 g de sílicagel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 30 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila (2,790 g, 6,88 mmol, 100 % de rendimento).1H RMN (400 MHz, 120°C, DMSO-cfe) δ ppm 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 5,61 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 0H), 4,67 (pd, J = 6,1,0,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,25 (qd, J = 7,1,0,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 1,29 (td, J = 7,0, 0,7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,03 - 0,98 (m, 9H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z407 (M+H)+.
Exemplo 38B
3-fterc-butil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1isopropila [0381]Dissolveu-se Exemplo 38A (2,366 g, 5,82 mmol) em etanol (75 mL) e a solução foi aquecida a 71 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCÍ2 dissolvendo dicromato de piridínio (5,82 g, 19,79 mmol) em ácido clorídrico (6M, 75 mL) e adicionando Zn (10,47 g, 160 mmol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada até quase todo o Zn estar dissolvido, deixando uma solução azul brilhante. A solução de CrCÍ2 foi transferida através de uma cânula
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322/723 ao longo de 15 minutos para a solução de material de partida (resfriada a 65QC durante a adição) e se continuou o aquecimento a 80 QC durante 16 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, reduzida em volume sob vácuo, diluída com água e extraída com 3 x 200 mL de diclorometano. Lavou-se os extratos combinados com salmoura, se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou sob vácuo. O material impuro foi carregado em uma coluna de 80 g de sílica-gel e eluído com ΟΙ 00% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 3-(terc-butiI)-
4-oxo-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila (0,793 g, 2,112 mmoi, 36,3 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,77 - 4,69 (m, 1H), 4,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,19 (qd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H), 2,56 (dd, J = 4,5, 0,9 Hz, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 376 (M+H)+.
Exemplo 38C
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2etil-1-isopropila [0382]Dissolveu-se Exemplo 38B (0,611 g, 1,627 mmoi) em etanol (8,14 mL) e se adicionou boro-hidreto de sódio (0,123 g, 3,25 mmoi) em uma porção após se resfriar a reação a <5 °C em um banho de gelo-água. A reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, concentrada e repartida entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados usando um cartucho de 40 g de sílica-gel e eluindo com 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (0,506 g, 1,340 mmoi, 82 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,50 (dd, J=8,1,1,5 Hz, 2H),7,19-7,27 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 1H), 4,82 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,62 (pd, J=6,2,1,1 Hz, 1H), 4,27-4,35 (m, 1H), 4,22 (dd, J=4,8,1,2 Hz, 1H),4,10-4,19 (m, 2H),
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3,84 (d, J=7,4 Hz, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 1,24 (td,J=7,1,1,0 Hz, 3H), 1,04 (dd, J=6,3,1,2 Hz, 3H), 0,98 (d, J=1,1 Hz, 9H), 0,90 (d, J=6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z378 (M+H)+.
Exemplo 38D 4-((5-bromo-2-metóxibenzil)óxi)-3-(íe/'c-butil)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0383]Dissolveu-se Exemplo 38C (36 mg, 0,095 mmol) e 4-bromo-2(bromometil)-l-metóxibenzeno (53,4 mg, 0,191 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,200 mL, 0,200 mmol) ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluída com 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 4-((5-bromo-2-metóxibenzil)óxi)-3-(te/'c-butil)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (57 mg, 0,099 mmol, 104 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,56 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 4H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 2H), 4,14 (qd, J = 7,1,2,6 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 12,9, 0,9 Hz, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 3H), 2,44 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (d, J = 7,5 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 38E
3-(terc-butil)-4-((4-metóxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0384]Combinou-se Exemplo 38D (125 mg, 0,217 mmol), ácido fenilborônico (31,7 mg, 0,260 mmol), carbonato de césio (212 mg, 0,650 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(lI) (10 mg, 0,014 mmol) em um frasco de 4 mL e se
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324/723 colocou sob nitrogênio. A esta mistura foi adicionado dioxano desgaseificado (1084 μΙ_). A mistura reacional foi aquecida em um bloco de alumínio a 95 °C durante 2 horas, concentrada, carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluída com 5100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butiI)4-((4-metóxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (91 mg, 0,159 mmol, 73,2 % de rendimento). MS (APCI+) m/z 574 (M+H)+.
Exemplo 38F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-5-fenil-
1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0385]Dissolveu-se Exemplo 38E (91 mg, 0,159 mmol) em metanol (0,5 mL). Adicionou-se LiOH (25 mg, 1,044 mmol) em água (0,500 mL) e se formou um precipitado. Adicionou-se tetra-hidrofurano (0,500 mL) e tudo se dissolveu. A mistura reacional foi agitada a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3(íerc-butil)-l -(isopropoxicarbonil)-4-((4-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)-5fenilpirrolidino-2-carboxílico (48 mg, 0,088 mmol, 55,5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 5H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,52 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 546 (M+H)+.
Exemplo 39 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-1
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325/723 [(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0386]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, substituindo o 4-bromo-2-(bromometil)-1 -metóxibenzeno pelo
2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno no Exemplo 31D e tratando o produto resultante tal como descrito no Exemplo 38E-38F. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 7,67 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,48 - 7,36 (m, 5H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 4,03 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,44 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 1,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,42 (td, J = 13,4, 12,3, 2,7 Hz, 1H), 1,21 - 1,10 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,92 - 0,77 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 600 (M+H)+.
Exemplo 40 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-terc-butil-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 40A
4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(terc-butil)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0387]Dissolveu-se Exemplo 38C (140 mg, 0,371 mmol) e 5-bromo-3(bromometil)-2-metóxipiridina (157 mg, 0,559 mmol) em dimetilformamida seca (0,8 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,80 mL, 0,80 mmol) ao longo de 20 minutos. Após 20 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, carregada em uma coluna de 24 g de sílica-gel e eluída com 5-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(te/'c-butil)-5-fenilpirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (0,170 g, 0,294 mmol, 79 % de
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326/723 rendimento).1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 4,13 (qd, J = 7,1,2,8 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,44 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,20 -1,16 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 40B ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0388]Dissolveu-se Exemplo 40A (38 mg, 0,066 mmol) em metanol (0,5 mL). Adicionou-se LiOH (12 mg, 0,501 mmol) em água (0,500 mL) seguido de tetrahidrofurano (0,500 mL). A reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e purificado duas vezes com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(te/O-butil)-1 (isopropoxicarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico (20 mg, 0,036 mmol, 55,3 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 13,8, 1,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z549 (M+H)+.
Exemplo 41 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 41A
3-fíerc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato
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327/723 de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0389]A uma mistura resfriada (banho de gelo) de Composto Principal 5 (2,0g, 6,24 mmol) e trietilamina (2,61 mL, 18,73 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado gota-a-gota cloreto de ciclo-hexanocarbonila (1,002 mL, 7,49 mmol). A mistura foi agitada no banho de gelo durante 10 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (10 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe (2,45 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,38 (q, J = 8,2, 7,4 Hz, 3H), 5,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,06 (ddt, J = 11,5, 7,0, 3,5 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 33,2, 12,5 Hz, 2H), 1,55 - 1,41 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34-1,13 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,59 (d, J = 12,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.
Exemplo 41B
3-fterc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila [0390]A dicromato de potássio (4,65 g, 15,79 mmol) em HCI aquoso 6 M (60 mL) se adicionou zinco (5,3 g, 81 mmol) sob atmosfera de N2. A dissolução completa do zinco forneceu uma solução azul clara límpida. O cloreto de crômio(ll) formado foi transferido para a solução ao refluxo do Exemplo 41A (1 g, 2,323mmol) em etanol (60 mL). A mistura reacional foi refluxada durante a noite. A mistura foi resfriada e concentrada até metade do seu volume, e extraída com diclorometano (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (2 mL) e adicionado a uma solução preparada de cloreto de acetila (1 mL) em etanol (4mL), resfriando em um banho de gelo. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 horas, concentrada e dissolvida em acetato de etila (50 mL) e NaHCOs aquoso saturado (30 mL). A camada orgânica foi
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328/723 lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado através de cromatografía em um cartucho de 40 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-30% para fornecer o composto em epígrafe (688 mg, 74,1 % de rendimento).
Exemplo 41C
3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0391 ]Ao Exemplo 41B (730 mg, 1,827 mmol) em etanol (10 mL) resfriado em um banho de gelo foi adicionado boro-hidreto de sódio (138 mg, 3,65 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Uma LC/MS indicou que a reação estava terminada e mostrou dois picos de produto em uma razão de cerca de 3 para 1, com o composto em epígrafe como isômero principal. Adicionou-se NH4CI saturado (2 mL) e a mistura foi concentrada, dissolvida em diclorometano (30 mL), lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografía em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu 0 composto em epígrafe (480 mg, 65,4 % de rendimento). LC/MS (APCI+) m/z402 (M+H)+.
Exemplo 41 D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0392]Ao Exemplo 41C e 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (121 mg, 0,448 mmol) em dimetilformamida (2 mL) resfriados em um banho de gelo foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (62,9 mg, 0,560 mmol, 0,56 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada no banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite e
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329/723 ajustada a pH 1~2 adicionando HCI aquoso 2M. O solvente foi removido e se adicionou diclorometano (1 mL). A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa e o filtrado purificado através de cromatografia, eluindo com metanol em diclorometano a um gradiente de 0-20% para fornecer o composto em epígrafe, 130 mg (61,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (td, J= 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 - 7,08 (m, 4H), 5,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,38 - 4,24 (m, 2H), 3,95 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,23 (s, 1H), 1,65 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,17 (d, J = 73,3 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z563 (M+H)+.
Exemplo 42 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0393]O composto em epígrafe foi preparado seguindo os procedimentos usados no Exemplo 38E-38F, usando o material do Exemplo 40A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,44 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,5, 1,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 5,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,68 - 4,59 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,54 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,90 - 0,85 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 547 (M+H)+.
Exemplo 43 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclo-hexil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-
5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 43A 3-fíe/'c-butil)-4-((5-ciclo-hexil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0394]Em um frasco de 4 mL, se dissolveu Exemplo 40A (22,7 mg, 0,039
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330/723 mmol, 1,0 eq) e dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-Di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3cloropridil)paládio(ll) (PEPPSI-IPentCI, 3,38 mg, 0,0039 mmol, 0,1 eq) em tetrahidrofurano (500 μΙ_), purgou com nitrogênio e agitou à temperatura ambiente. Adicionou-se brometo de ciclo-hexilzinco (0,5 M, 235 μΙ_, 0,12 mmol, 3,0 eq) e se agitou a reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, reconstituído em DMSO, e purificado por fase reversa HPLC/MS método TFA7. MS (APCI+) m/z581,1 (M+H)+.
Exemplo 43B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(5-ciclo-hexil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0395]Dissolveu-se Exemplo 43A em 3:2 de tetra-hidrofurano/metanol (500 μΙ_). Adicionou-se LiOH mono-hidratado (16 mg, 0,39 mmol, 10 eq) em H2O (100 μΙ_) e a mistura reacional foi agitada a 45 °C. Depois do material ter começado a precipitar, se adicionou algumas gotas de metanol. Após 4 horas, 0 solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado usando 800 μΙ_ de HCI aquoso 1 M e diluído com 400 μΙ_ de CH3CN. A reação foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando 0 método TFA8 de LC prep para fornecer 0 composto em epígrafe (8,8 mg, 40,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-c/6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,63 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 2H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,48 - 2,45 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 1,73 (d, J = 38,3 Hz, 5H), 1,45 - 1,11 (m, 5H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 553,1 (M+H)+.
Exemplo 44 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclopentil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
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Exemplo 44A
3-/terc-butil)-4-((5-ciclopentil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0396]Em um frasco de 4 mL, se dissolveu Exemplo 40A (22,7 mg, 0,039 mmol, 1,0 eq) e dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-Di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3cloropridil)paládio(ll) (PEPPSI-IPentCI, 3,38 mg, 0,0039 mmol, 0,1 eq) em tetrahidrofurano (500 pL), purgou com nitrogênio e agitou à temperatura ambiente. Adicionou-se brometo de ciclopentilzinco (0,5 M, 235 pL, 0,12 mmol, 3,0 eq) e se agitou a reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, reconstituído em DMSO, e purificado usando o método TFA8 de fase reversa. MS (APCI+) m/z 567,1 (M+H)+.
Exemplo 44B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclopentil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0397]Dissolveu-se Exemplo 44A em 3:2 de tetra-hidrofurano/metanol (500 pL). Adicionou-se LiOH mono-hidratado (16 mg, 0,39 mmol, 10 eq) em H2O (100 pL) e a mistura reacional foi agitada a 45 °C. Depois do material ter começado a precipitar, se adicionou algumas gotas de metanol. Após 4 horas, 0 solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado usando 800 pL de HCI aquoso 1 M e diluído com 400 pL de CH3CN. A reação foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando 0 método TFA8 de LC prep para fornecer 0 composto em epígrafe (11,0 mg, 52,1 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :Ü2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,24 - 7,09 (m, 3H), 6,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,83 - 2,78 (m, 1H), 2,46 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,58 (m, 4H), 1,56 - 1,30 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+)
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 341/734
332/723 m/z 539,1 (M+H)+.
Exemplo 45 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 45A 3-fíerc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0398]Tratou-se Exemplo 40A (0,140 g, 0,242 mmol) em tetra-hidrofurano (2,4 mL) com PdCÍ2(dppf) ([1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI), 8,8 mg, 0,012 mmol), seguido da adição gota-a-gota de brometo de ciclobutilzinco(ll) (0,5M em tetrahidrofurano) (0,97 mL, 0,48 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi deixada a agitar durante um total de 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e 0 solvente reduzido sob um fluxo de nitrogênio. O produto impuro foi purificado usando um cartucho de 25 g de sílicagel com um gradiente de 5-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (113 mg, 0,204 mmol, 84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,26 - 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 2H), 4,10 (qd, J = 7,1,2,8 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 13,0, 0,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,41 - 3,27 (m, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 2,24 (ddt, J = 9,0, 6,1,2,5 Hz, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+.
Exemplo 45B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
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333/723 [0399]A uma solução de Exemplo 45A (113 mg, 0,204 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (34 mg, 1,420 mmol) em água (1 mL) e a reação foi aquecida a 45 QC durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O material impuro foi acidificado com HCI aquoso 2M (342 uL) e purificado usando uma coluna de 24 g de sílica-gel. A coluna foi eluída com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1(isopropoxicarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico (80 mg, 0,152 mmol, 74,6 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 3H), 6,93 (td, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,63 (ddd, J = 11,8, 6,6, 5,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 13,1,0,9 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 2,71 - 2,57 (m, 1H), 2,32 - 2,16 (m, 2H), 2,03 - 1,81 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,87 - 0,79 (m, 1H); MS (APCI+) m/z525 (M+H)+.
Exemplo 46 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terobutil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 46A
3-fterc-butil)-4-((5-(te/O-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclohexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0400]Dissolveu-se Exemplo 31C (27 mg, 0,063 mmol) e 2-(bromometil)-4(terc-butil)-1 -metóxibenzeno (30 mg, 0,117 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,100 mL, 0,100 mmol) ao longo de 2 minutos. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluída com 5-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 20 minutos para
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334/723 fornecer 3-(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1 -((1 fí,3fí)-3-metóxiciclohexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (33 mg, 0,054 mmol, 87 % de rendimento). MS (APCI+) m/z 608 (M+H)+.
Exemplo 46B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0401 ]O Exemplo 46A (33 mg, 0,054 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 mL). Adicionou-se hidróxido de lítio (17 mg, 0,710 mmol) e água (0,500 mL), e se formou um precipitado. Adicionou-se tetra-hidrofurano (0,500 mL) e tudo se dissolveu. A mistura reacional foi aquecida a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)3-(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclohexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico (24 mg, 0,041 mmol, 76 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 3,94 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,44 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,04 - 3,00 (m, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 1H), 1,76 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 13,8, 11,2, 2,7 Hz, 1H), 1,30 - 1,21 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 0,90 - 0,81 (m, 2H); MS (APCI+) m/z580 (M+H)+.
Exemplo 47 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 47A
3-(terc-butil)-4-((5-(te/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-fenilpirrolidino-1,2Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 344/734
335/723 dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0402]Dissolveu-se Exemplo 38C e 2-(bromometil)-4-(íerc-butil)-1metóxibenzeno (53 mg, 0,206 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2olato de potássio (0,216 mL, 0,216 mmol) ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluída com 5-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(íerc-butil)-4-((5-(íe/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-fenilpirrolidino-1,2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (73 mg, 0,132 mmol, 98 % de rendimento). MS (APCI+) m/z 554 (M+H)+.
Exemplo 47B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0403]Dissolveu-se Exemplo 47A (78 mg, 0,141 mmol) em metanol (0,5 mL). Adicionou-se LiOH (23 mg, 0,960 mmol) em água (0,500 mL) e se formou um precipitado. Adicionou-se tetra-hidrofurano (0,500 mL) e tudo se dissolveu. A mistura reacional foi aquecida a 45 °C. Após aquecer a 45 °C durante a noite, uma LC/MS mostrou algum produto desejado, mas sobretudo material de partida. Adicionou-se mais LiOH (20 mg) para além de 0,3 mL de tetra-hidrofurano. A mistura reacional foi aquecida a 45 °C durante 6 horas. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-bu\.\\)-4-((5-(tercbutil)-2-metóxibenzil)óxi)-1 -(isopropoxicarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico (51 mg, 0,097 mmol, 68,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,19 (td, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
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6,77 - 6,71 (m, 1 Η), 4,96 (d, J = 6,4 Hz, 1 Η), 4,62 (ddd, J = 11,8, 6,8, 5,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 3,91 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,18 (d, J = 1,1 Hz, 9H), 1,06 (dd, J = 6,2, 1,0 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 1,0 Hz, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 526 (M+H)+.
Exemplo 48 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 48A
3-fíerc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-nitropirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0404]Tratou-se uma solução de Composto Principal 6 (5,00 g, 14,78 mmol) e trietilamina (4,74 mL, 34,0 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0 SC com cloreto de ciclo-hexanocarbonila (2,57 mL, 19,21 mmol) e se agitou a 0 QC durante 30 minutos e a 25 QC durante 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e a mistura lavada com NaHCOs aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O material impuro foi purificado por cromatografia em coluna com silica em sílica-gel, eluindo com éter de petróleo/acetato de etila 10:1 para fornecer S-íterc-butilj-l-íciclo-hexanocarbonilj-õ(2-fluorofenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (3,5596 g, 7,54 mmol, 51,0 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,06 (td, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 0H), 7,33 (tdd, J= 7,5, 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 0H), 5,78 (dd, J = 17,0, 8,4 Hz, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 1H), 4,93 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 1,7 Hz, 0H), 4,48 - 4,27 (m, 2H), 3,14 3,01 (m, 1H), 2,37 (td, J= 11,4, 5,8 Hz, 0H), 1,94 (ddt, J= 11,3, 6,6, 3,5 Hz, 1H), 1,85 -1,76 (m, 2H), 1,76-1,56 (m, 3H), 1,51 (dd, J=12,9, 3,6 Hz, 2H), 1,37 (dt, J= 21,9, 7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, 4=7,5 Hz, 2H), 1,08 (d, J= 15,7 Hz, 9H), 0,63 (dd, J= 14,9, 11,2
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Hz, 1H).
Exemplo 48B
3-fterc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-oxopirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila [0405]Dissolveu-se Exemplo 48A (2,227 g, 4,97 mmol) em etanol (75 mL) e a solução foi desgaseificada borbulhando nitrogênio durante cerca de 20 minutos. A mistura foi aquecida a 75 °C sob nitrogênio. Preparou-se uma solução separada de CrCL sob nitrogênio dissolvendo dicromato de potássio (4,97 g, 16,88 mmol) em ácido clorídrico aquoso 6M (75 mL) e adicionando Zn (8,93 g, 137 mmol) (em porções enquanto se resfriava em um banho de gelo, mantendo a temperatura interna em torno de 25°C). A cor da solução passou de marrom escuro para verde escuro para azul claro límpido. A solução borbulhou constantemente. A solução de CrCL foi adicionada através de uma cânula ao longo de 20 minutos à solução de material de partida. A reação foi aquecida a 80°C (temperatura interna) e o aquecimento continuou durante 19 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, concentrada, diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 200 mL). Os extratos foram combinados, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material foi reesterificado usando o seguinte procedimento: O resíduo impuro foi dissolvido em 20 mL de etanol. Preparou-se uma solução separada de HCI/etanol por adição de 3 mL de cloreto de acetilo a 10 mL de etanol resfriado em um banho de gelo. As misturas foram combinadas e aquecidas a 45 °C durante 1 hora, altura em que todo o ácido se tinha convertido no produto de éster desejado. A mistura foi concentrada sob vácuo e o material impuro carregado em uma coluna de 80 g de sílica-gel e eluído com um gradiente de 0-30% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(te/'c-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-oxopirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila (1,041 g, 2,493 mmol, 50,2 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 2H),
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5.41 (s, 1 Η), 4,82 (d, J = 3,9 Hz, 1 Η), 4,25 - 4,12 (m, 2H), 2,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,69 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,39 - 1,27 (m, 2H), 1,22 (td, J = 7,1,0,8 Hz, 3H), 1,17 - 1,10 (m, 2H), 1,06 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 0,96 - 0,76 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Exemplo 48C 3-fterc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-hidróxipirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0406]Dissolveu-se Exemplo 48B (1,00 g, 2,395 mmol) em etanol (11,98 mL) e se adicionou boro-hidreto de sódio (0,181 g, 4,79 mmol) após resfriar a reação a <7 °C em um banho de gelo/acetona. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, concentrada e repartida entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram concentrados e o material impuro purificado em uma coluna de 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 40 minutos. O material purificado foi precipitado de acetato de etila/hexano para fornecer 3-(terc-butil)-1 -(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-hidróxipirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila (0,703 g, 1,676 mmoi, 70,0 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 6,97 (m, 2H), 5,29 (d, J = 6,7 Hz, 1H),
4.42 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 - 2,77 (m, 1H), 2,29 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 1,67 (dt, J = 11,0, 4,3 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,17 - 1,05 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,91 - 0,67 (m, 1H); MS (APCI+) m/z420 (M+H)+. A estereoquímica relativa e absoluta foram confirmadas por análise de difração de raios X.
Exemplo 48D 3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0407]Dissolveu-se Exemplo 48C (64 mg, 0,153 mmoi) e 3-(bromometil)-2
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339/723 metóxi-5-(trifluorometil)piridina (65 mg, 0,241 mmol) em dimetilformamida seca (0,4 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,244 mL, 0,244 mmol) ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (13 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel, e eluída com 5-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(te/O-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-((2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila (51 mg, 0,084 mmol, 54,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (dt, J = 19,3, 8,5 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,17 - 4,01 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,31 - 2,11 (m, 1H), 1,68 (s, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 - 1,06 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,89 - 0,80 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 609 (M+H)+.
Exemplo 48E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico [0408]Dissolveu-se Exemplo 48D (51 mg, 0,084 mmol) em metanol (0,5 mL). Adicionou-se hidróxido de lítio (26 mg, 1,086 mmol) e água (0,500 mL), e se formou um precipitado. Adicionou-se tetra-hidrofurano (0,500 mL) e tudo se dissolveu. A reação foi aquecida a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3(te/'c-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxílico (41 mg, 0,071 mmol, 84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16
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8,01 (m, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 7,09 - 6,91 (m, 2H), 5,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,53 4,45 (m, 1H), 4,40 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,06 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,40 - 2,17 (m, 1H), 1,68 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 2H), 1,25 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 19,4 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,90 - 0,80 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581 (M+H)+.
Exemplo 49 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico [0409]0 composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos para o Exemplo 48, substituindo o 2-(bromometil)-1-metóxi-4(trifluorometil)benzeno pela 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina no Exemplo 48D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,05 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,10 - 6,89 (m, 4H), 5,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 4,08 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,60 (s, 1H), 2,40 - 2,15 (m, 1H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 2H), 1,19 - 1,06 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,91 - 0,81 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 580 (M+H)+.
Exemplo 50 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(5-te/'c-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 50A
3-(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0410]Dissolveu-se Exemplo 48C (60 mg, 0,143 mmol) e 2-(bromometil)-4(terc-butil)-1 -metóxibenzeno (45 mg, 0,175 mmol) em dimetilformamida seca (0,4 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,229 mL, 0,229 mmol) ao longo de 2 minutos. Após
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341/723 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel, e eluída com 5-100% de éter metil-íerc-butílico/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(íerc-butil)-4-((5-(íe/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (72 mg, 0,121 mmol, 84 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 18,6, 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 4,08 (qd, J = 7,0, 1,2 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,52 (s, 2H), 1,32 - 1,19 (m, 2H), 1,17 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,90 - 0,76 (m, 2H); MS (APCI+) m/z596 (M+H)+.
Exemplo 50B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(5-íe/'c-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico [0411]Dissolveu-se Exemplo 50A (70 mg, 0,117 mmol) em metanol (0,5 mL). Adicionou-se hidróxido de lítio (26 mg, 1,086 mmol) e água (0,500 mL) e se formou um precipitado. Adicionou-se tetra-hidrofurano (0,500 mL) e tudo se dissolveu. A reação foi aquecida a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3(íe/'c-butil)-4-((5-(íerc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico (46 mg, 0,081 mmol, 69,0 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
5,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J
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342/723 = 7,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,56 (s, 1H), 2,27 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 2H), 1,17 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 1,15 -1,06 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,91 - 0,79 (m, 2H); MS (APCI+) m/z568 (M+H)+.
Exemplo 51 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-terc-butil-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 51A 4-((5-Bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(terc-butil)-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0412]Dissolveu-se Exemplo 48C (273 mg, 0,651 mmol) e 5-bromo-3(bromometil)-2-metóxipiridina (273 mg, 0,972 mmol) em dimetilformamida seca (2,0 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (1,041 mL, 1,041 mmol) ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (20 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. O material impuro foi concentrado e carregado em uma coluna de 24 g de sílica-gel, e eluído com 5-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 25 minutos para fornecer 4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(íercbutil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (0,373 g, 0,602 mmol, 93 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 10,7, 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,13 (qd, J = 7,1,2,9 Hz, 2H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,33 - 2,10 (m, 1H), 1,68 (s, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,26 (s, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,06 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,89 0,79 (m, 2H); MS (APCI+) m/z621 (M+H)+.
Exemplo 51B ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-1Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 352/734
343/723 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico [0413]Dissolveu-se Exemplo 51A (33 mg, 0,053 mmol) em metanol (0,5 mL). Adicionou-se hidróxido de lítio (14 mg, 0,585 mmol) e água (0,500 mL), e se formou um precipitado. Adicionou-se tetra-hidrofurano (0,500 mL) e tudo se dissolveu. A reação foi aquecida a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 1M (30 gotas). O material impuro foi purificado diretamente usando um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(te/O-butil)-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico (29 mg, 0,049 mmol, 92 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,13 - 8,03 (m, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 1 H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,32 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,27 (s, 1H), 3,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (s, 1H), 1,79 - 1,63 (m, 3H), 1,62 - 1,48 (m, 2H), 1,34 - 1,20 (m, 3H), 1,20 -1,04 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,93 - 0,79 (m, 2H); MS (APCI+) m/z580 (M+H)+.
Exemplo 52 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]pirrolidino-2-carboxílico [0414]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos para o Exemplo 48, substituindo a 5-bromo-3-(bromometil)-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina no Exemplo 48D, e seguindo então os procedimentos descritos no Exemplo 38E-38F. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 4H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 5,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,40 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,09 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,63 (s, 1H), 1,77 -1,61 (m, 3H), 1,61-1,46 (m, 2H), 1,34 - 1,20 (m, 2H), 1,19-1,06 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,91 - 0,78 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 589
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344/723 (M+H)+.
Exemplo 53 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 53A
4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(íerc-butil)-1-(ciclohexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0415]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 51 A, substituindo o Exemplo 41C pelo Exemplo 48C. LC/MS (APCI+) m/z 603,0 (M+H)+.
Exemplo 53B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0416]Em um frasco de 4 mL, se dissolveu Exemplo 53A (50,0 mg, 0,083 mmol, 1,0 eq) e dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-Di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3cloropiridil)paládio(ll) (PEPPSI-IPentCI, 7,15 mg, 0,0083 mmol, 0,1 eq) em tetrahidrofurano (1,0 mL), purgou com nitrogênio e agitou à temperatura ambiente. Adicionou-se brometo de ciclobutilzinco (0,5 M, 498 pL, 0,25 mmol, 3,0 eq) e se agitou a reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o material impuro reconstituído em 3:2 de tetrahidrofurano/metanol (1,0 mL). Adicionou-se LiOH mono-hidratado (34 mg, 0,83 mmol, 10 eq) em H2O (300 pL) e a reação foi agitada durante a noite a 45 °C. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 1 M e extraído com diclorometano (3x2 mL). O solvente foi removido e 0 material impuro reconstituído em acetonitrila. A mistura reacional foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando 0 método TFA8 de LC prep para fornecer 0 composto em epígrafe (23,8 mg, 43,0% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C,
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DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,90 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 - 3,27 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 3H), 2,03 - 1,80 (m, 4H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 0,98 (s, 15H), 0,90 - 0,50 (m, 1H); MS (APCI+) m/z549,1 (M+H)+.
Exemplo 54 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0417]Em um frasco de 4 mL, se dissolveu Exemplo 53A (50,0 mg, 0,083 mmol, 1,0 eq) e dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-Di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3cloropiridil)paládio(ll) (PEPPSI-IPentCI, 7,15 mg, 0,0083 mmol, 0,1 eq) em tetrahidrofurano (1,0 mL), purgou com nitrogênio e agitou à temperatura ambiente. Adicionou-se brometo de ciclopentilzinco (0,5 M, 498 pL, 0,25 mmol, 3,0 eq) e se agitou a reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o material impuro reconstituído em 3:2 de tetrahidrofurano/metanol (1,0 mL). Adicionou-se LiOH mono-hidratado (34 mg, 0,83 mmol, 10 eq) em H2O (300 pL) e a reação foi agitada durante a noite a 45 °C. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 1 M e extraído com diclorometano (3x2 mL). O solvente foi removido e 0 material impuro reconstituído em acetonitrila. A reação foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando 0 método TFA8 de LC prep para fornecer 0 composto em epígrafe (36,0 mg, 64,0% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 - 7,13 (m, 3H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,25 4,16 (m, 2H), 3,90 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,88 - 2,74 (m, 1H), 2,50 - 2,46 (m, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 1,46 - 1,30 (m, 2H), 1,27 - 1,03 (m, 5H), 0,98 (s, 9H), 0,81
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-0,56 (m, 1H); MS (APCI+) m/z563,1 (M+H)+.
Exemplo 55 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0418]Em um frasco de 4 mL, se dissolveu Exemplo 53A (50,0 mg, 0,083 mmol, 1,0 eq) e dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-Di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3cloropiridil)paládio(ll) (PEPPSI-IPentCI, 7,15 mg, 0,0083 mmol, 0,1 eq) em tetrahidrofurano (1,0 mL), purgou com nitrogênio e agitou à temperatura ambiente. Adicionou-se brometo de exo-2-norbornilzinco (0,5 M, 498 pL, 0,25 mmol, 3,0 eq) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e reconstituído em 3:2 de tetrahidrofurano/metanol (1,0 mL). Adicionou-se LiOH mono-hidratado (34 mg, 0,83 mmol, 10 eq) em H2O (300 pL) e a reação foi agitada durante a noite a 45 °C. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 1 M e extraído com diclorometano (3x2 mL). O solvente foi removido e 0 material impuro reconstituído em acetonitrila. A mistura reacional foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando 0 método TFA8 de LC prep para fornecer 0 composto em epígrafe (25,9 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,29 - 7,10 (m, 3H), 6,94 - 6,84 (m, 1H), 5,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 3H), 3,01 - 2,93 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,35 - 2,08 (m, 3H), 1,68 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,36 (m, 5H), 1,34 - 1,03 (m, 9H), 1,00-0,95 (m, 10H), 0,88-0,54 (m, 1H); MS (APCI+) m/z589,1 (M+H)+.
Exemplo 56 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico [0419]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento
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347/723 descrito no Exemplo 53, substituindo o Exemplo 51A pelo Exemplo 53A. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ofe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,42 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 2H), 4,00 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,23 (s, 2H), 2,02 - 1,80 (m, 4H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,32 - 1,04 (m, 5H), 1,01 - 0,96 (m, 10H), 0,86 - 0,67 (m, 1H); MS (APCI+) m/z567,1 (M+H)+.
Exemplo 57 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico [0420]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 54, substituindo o Exemplo 51A pelo Exemplo 53A. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 5,42 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 2H), 3,99 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,87 - 2,73 (m, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 2H), 1,80 - 1,59 (m, 6H), 1,55 - 1,50 (m, 2H), 1,43 - 1,03 (m, 7H), 0,98 (s, 9H), 0,88 - 0,59 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 581,1 (M+H)+.
Exemplo 58 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico [0421 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, substituindo o Exemplo 51A pelo Exemplo 53A. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 6,87 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,34 - 4,19 (m, 2H), 4,04 - 3,94 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 3H), 3,04 - 2,90 (m, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,34 - 2,06 (m, 3H), 1,78 - 1,59 (m, 3H),
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1,59 - 0,92 (m, 23H), 0,82 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 607,1 (M+H)+.
Exemplo 59 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico [0422]Em um frasco de 4 mL, se tratou 4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-3-(te/'c-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 51 A, 0,050 g, 0,081 mmol), terc-butóxido de sódio (0,039 g, 0,404 mmol) e paladaciclo de RuPhos (0,012 g, 0,016 mmol) com dioxano (1,6 mL) e pirrolidina (0,01 mL, 0,121 mmol). O frasco foi selado com uma tampa de rosca, a reação colocada em um bloco de aquecimento pré-aquecido e agitada a 85 °C durante a noite. A mistura reacional foi então concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Â AXIA (30mm x 75mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/min (0-1,0 min de 5% de A, 1,0-8,5 min de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 min de 100% de A, 11,5-12,0 min de gradiente linear de 95-5% de A) para fornecer o composto em epígrafe, 0,0024 g (5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,98 (s, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,26 (m, 2H), 4,04 - 3,92 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,05 (m, 4H),
2,55 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,75 - 1,06 (m, 10H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 582,1 (M+H)+.
Exemplo 60 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0423]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 41 D, substituindo a 3-(bromometil)-5-(te/'c-butil)-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)
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349/723 δ ppm 7,94 (d, J = 3,5 Hz, 1 Η), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 - 7,10 (m, 4H), 5,21 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 11,2, 5,5 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,24 (s, 1 H), 1,65 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,25 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,08 (td, J= 10,1,9,5, 4,0 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,87-0,82 (m, 1H); MS (ESI-) m/z549,3 (M-H)’.
Exemplo 61 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0424]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31, substituindo a 3-(bromometil)-5-(íerc-butil)-2-metóxipiridina pelo 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno no Exemplo 31 D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,23 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,44 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,73 2,61 (m, 1H), 2,56 (s, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), 1,68- 1,56 (m, 1H), 1,48 -1,38 (m, 1H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,19 -1,04 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,89 - 0,78 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581 (M+H)+.
Exemplo 62 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico [0425]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos para o Exemplo 48, substituindo a 3-(bromometil)-5-(íerc-butil)-2metóxipiridina pela 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina no Exemplo 48D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,30 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 1,68 (d, J = 11,2 Hz, 2H),
1,55 (s, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,15 - 1,07 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,89
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0,81 (m, 2H); MS (APCI+) m/z569 (M+H)+.
Exemplo 63 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0426]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos para os Exemplos 38A-38D e Exemplo 38F, substituindo a 3-(bromometil)5-(terc-butil)-2-metóxipiridina pelo 4-bromo-2-(bromometil)-1-metóxibenzeno no Exemplo 38D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 7,65 (m, 2H), 7,21 - 7,06 (m, 4H), 4,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,77 (s, 3H),
2,55 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 1,20 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z527 (M+H)+.
Exemplo 64 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 64A
3- fíerc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-
1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0427]Dissolveu-se Exemplo 38C (37 mg, 0,098 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (47,6 mg, 0,176 mmol) em dimetilformamida seca (0,5 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,157 mL, 0,157 mmol) ao longo de 2 minutos. Uma LC/MS mostrou o produto desejado. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluída com 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila (52
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351/723 mg, 0,092 mmol, 94 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 6,6 Hz, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 5,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,64 (pd, J = 6,2, 0,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 3,87 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,87 - 2,81 (m, 2H), 1,15 (td, J = 7,1,0,9 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 0,9 Hz, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z567 (M+H)+.
Exemplo 64B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0428]Dissolveu-se Exemplo 64A (52 mg, 0,092 mmol) em metanol (0,5 mL) e se adicionou uma solução aquosa 2M de hidróxido de lítio (0,459 mL, 0,918 mmol). A reação foi aquecida a 45 °C durante a noite, acidificada com HCI aquoso 2M (0,460 mL) e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com 5-100% de acetato de etila/etanol/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(te/O-butil)-1 -(isopropoxicarbonil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico (22 mg, 0,041 mmol, 44,5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 5,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,63 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,55 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z539 (M+H)+.
Exemplo 65 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0429]Colocou-se Exemplo 40A (25 mg, 0,043 mmol, 1,0 eq) e PdCÍ2(dppf) ([1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI), 3,2 mg, 0,0043 mmol, 0,1 eq) suspensos em 500 pL de dioxano sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se
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352/723 ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borônico (0,4 M, 215 μΙ_, 0,086 mmoi, 2,0 eq) e se agitou a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se CS2CO3 (1 M, 129 μΙ_, 0,129 mmoi, 3,0 eq) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e 0 resíduo reconstituído em 500 μΙ_ de 3:2 de tetra-hidrofurano/metanol. Adicionou-se LiOH mono-hidratado (20 mg/100 uL) e a reação foi agitada a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 1 M e extraído com diclorometano (3 x 1 mL). A reação foi carregada diretamente em um anel de injeção e purificada usando 0 método TFA8 de LC prep para fornecer 0 composto em epígrafe (12,8 mg, 33% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,10 - 8,04 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 - 6,95 (m, 7H), 4,97 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 579,0 (M+H)+.
Exemplo 66 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluorofenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0430]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 65, substituindo 0 2-(2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano pelo ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 3H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (t, J =
7.4 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,50 - 2,46 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z565,1 (M+H)+.
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Exemplo 67 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0431 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65, substituindo o 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolano pelo ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,12 6,97 (m, 5H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 4,96 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,61 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,46 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z579,0 (M+H)+.
Exemplo 68 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0432]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65, substituindo o 2-(2,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano pelo ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 7,27 (m, 1H), 7,21 - 7,04 (m, 5H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,61 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 6,3, 2,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z583,0 (M+H)+.
Exemplo 69 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0433]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65, substituindo o 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametilPetição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 363/734
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1,3,2-dioxaborolano pelo ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,96 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,22 - 7,05 (m, 4H), 5,97 - 5,90 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,63 (hept, J = 12,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 4H), 3,88 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,85
- 3,76 (m, 5H), 2,48 - 2,46 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z533,1 (M+H)+.
Exemplo 70 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(3-metóxifenil)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0434]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65, substituindo o 2-(3-metóxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano pelo ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1 Η), 7,61 -7,54 (m, 2Η), 7,41 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 - 6,97 (m, 3H), 6,93 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,63 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6,2, 2,4 Hz, 1H), 3,98
- 3,91 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z577,0 (M+H)+.
Exemplo 71 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(4-metilfenil)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0435]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65, substituindo o 4,4,5,5-tetrametil-2-(p-tolil)-1,3,2dioxaborolano pelo ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,61 - 7,54 (m, 2Η), 7,36 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 5,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,64 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,2
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Hz, 1 Η), 4,23 (dd, J = 6,2, 2,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,52 2,50 (m, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,88 (d, J =
6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 561,0 (M+H)+.
Exemplo 72 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0436]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos para os Exemplos 38A-38D e Exemplo 38F, substituindo a 3-(bromometil)6-(terc-butil)-2-metóxipiridina pelo 4-bromo-2-(bromometil)-1-metóxibenzeno no Exemplo 38D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,23 - 7,07 (m, 3H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 12,9, 1,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,45 - 2,41 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z527 (M+H)+.
Exemplo 73 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-fluorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 73A
3-fterc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0437]Dissolveu-se Composto Principal 6 (1,042 g, 3,08 mmol) em toluene (6,16 mL) e se adicionou trietilamina (1,073 mL, 7,70 mmol), seguida da adição lenta de solução de carbonocloridato de isopropila (1,848 mL, 3,70 mmol) após resfriamento em um banho de gelo-água até ~10 °C. A adição foi a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida à temperatura ambiente ou abaixo dela durante a adição (23 minutos). Depois da adição estar completa, a mistura reacional foi removida do banho de água e agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi
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356/723 diluída com acetato de etila e agitada com bicarbonato de sódio aquoso saturado durante 20 minutos. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com HCI aquoso 1M e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 3-( terc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (1,176 g, 2,77 mmol, 90 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,81 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 7,16 6,99 (m, 2H), 5,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 4,68 (dt, J = 12,5,
6,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z425 (M+H)+.
Exemplo 73B
3-fíerc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-
2-etil-1-isopropila [0438]Dissolveu-se Exemplo 73A (1,080 g, 2,54 mmol) em etanol (22 mL) e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCL dissolvendo dicromato de piridínio (2,393 g, 6,36 mmol) em ácido clorídrico aquoso 6M (22 mL) e adicionando Zn (2,39 g, 6,36 mmol) (em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo- grande exotermia). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos depois de ser removida do banho de gelo, e a solução permaneceu turva. Adicionou-se mais ácido clorídrico aquoso 6M (22 mL) e a suspensão foi agitada durante mais 30 minutos, resultando em uma solução azul brilhante límpida. A solução de CrCL foi transferida através de uma cânula/ampola de adição ao longo de 20 minutos para a solução de material de partida, a mistura foi aquecida durante 16 horas e deixada a resfriar até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida parra dentro de uma ampola de separação e extraída com 3 x 250 mL de
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357/723 diclorometano. O solvente foi removido sob vácuo e o material impuro cromatografado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-oxopirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila (0,409 g, 1,040 mmol, 40,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,64 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (tdd, J = 7,3, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,02 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,73 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,19 (qd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 4,3, 1,0 Hz, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 394 (M+H)+.
Exemplo 73C
3-fterc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0439]Dissolveu-se Exemplo 73B (0,411 g, 1,045 mmol) em etanol (5,22 mL) e boro-hidreto de sódio (0,079 g, 2,089 mmol) após resfriar a mistura a <-60 °C em um banho de gelo seco-acetona. O banho de gelo foi removido e a reação aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada e então repartida entre acetato de etila e bicarbonate de sódio saturado. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 3-(te/'c-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (0,345 g, 0,872 mmol, 84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,86 (td, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (tdd, J = 7,6, 5,3, 1,9 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 10,6, 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,64 (p, J= 6,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,16 (q, J= 7,1 Hz, 3H), 2,26 (t, J=4,1 Hz, 1H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 2,26 (t, J= 6,2 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 3,0 Hz, 9H), 0,91 (d, J= 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z396 (M+H)+.
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Exemplo 73D
3-(terc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0440]Dissolveu-se Exemplo 73C (75 mg, 0,190 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (68 mg, 0,252 mmol) em dimetilformamida seca (948 pL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (303 pL, 0,303 mmol) ao longo de 2 minutos. Uma LC/MS mostrou o produto desejado. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (2 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram carregados em uma coluna de 25 g de sílica-gel e eluidos com 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-fluorofenil)-4-((2-metóxi-5(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 isopropila (72 mg, 0,123 mmol, 64,9 % de rendimento). MS (APCI+) m/z 584 (M+H)+.
Exemplo 73E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(2-fluorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0441 ]A uma solução de Exemplo 73D (52 mg, 0,089 mmol) em tetrahidrofurano (222 pL) e metanol (222 pL) foi adicionado hidróxido de lítio (23 mg, 0,960 mmol) e a reação foi aquecida a 45 QC durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O material impuro foi acidificado com HCI aquoso 2M (480 uL) e purificado usando uma coluna de 12 g de sílica-gel, eluindo com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3(íe/'c-butil)-5-(2-fluorofenil)-1-(isopropoxicarbonil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxílico (18,7 mg, 0,034 mmol, 37,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 5,27 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,67
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4,61 (m, 1 Η), 4,38 (d, J = 13,9 Hz, 1 Η), 4,31 (d, J = 2,9 Hz, 1 Η), 4,26 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z557 (M+H)+.
Exemplo 74 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 74A
3-fterc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2fluorofenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila e
Exemplo 74B
3-fterc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2fluorofenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4fí,5S)-2-etil-1 -isopropila [0442]O composto em epígrafe foi preparado usando o procedimento descrito para o Exemplo 73D, substituindo a 3-(bromometil)-5-(terc-butil)-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina mas submetendo o produto a cromatografia de fase reversa para fornecer dois diastereoisômeros, sendo o diastereoisômero principal identificado como 3-(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (d, J =
2,7 Hz, 1H), 7,89 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (tdd, J = 7,6, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,14 7,11 (m, 1H), 7,09 - 6,93 (m, 2H), 5,27 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,66 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 4,09 (qd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 573 (M+H)+. O diastereoisômero minoritário do Exemplo 74B foi identificado como 3-fterc-butil)-4-((5(te/'c-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de
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360/723 (2S,3fí,4/:?,5S)-2-etil-1-isopropila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,09 (d, J =
2,7 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,32 (tdd, J = 7,5, 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,77 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,20 (qd, J = 7,1,
5,3 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 11,1,3,7 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,06 - 1,00 (m, 3H), 0,93 (s, 9H); MS (ESI+) m/z573 (M+H)+.
Exemplo 74C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0443]O diastereoisômero principal do Exemplo 74A foi tratado tal como descrito no Exemplo 73 para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,18 - 8,08 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 3,97 (dt, J = 12,9, 0,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,18 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z545 (M+H)+.
Exemplo 75 ácido (2S,3fí,4fí,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0444]O composto em epígrafe foi preparado usando Exemplo 74B e os procedimentos descritos no Exemplo 73E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,9,
6,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,75 - 4,60 (m, 2H), 4,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 12H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z545 (M+H)+.
Exemplo 76
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361/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0445]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos para o Exemplo 73E, substituindo o Exemplo 77A pelo Exemplo 73D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 90°C) δ ppm 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,21 (tdd, J = 7,5, 5,2,
1,8 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 6,4,
1,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,50 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,94 - 0,87 (m, 3H); MS (APCI+) m/z567 (M+H)+.
Exemplo 77 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 77A
4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(terc-butil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0446]Dissolveu-se Exemplo 73C (109 mg, 0,276 mmol) e 5-bromo-3(bromometil)-2-metóxipiridina (105 mg, 0,374 mmol) em dimetilformamida seca (612 μΙ_). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (441 μΙ_, 0,441 mmol) ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e carregada em uma coluna de 24 g de sílica-gel, e eluída com 5-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 100 mg do produto desejado como uma mistura de diastereoisômeros. O material foi recromatografado usando HPLC de fase reversa (CH3CN/H2O/TFA) para fornecer 4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(terc-butil)-5-(2fluorofenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (76 mg, 0,128 mmol, 46,3 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,02 (d, J
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362/723 = 2,5 Hz, 1 Η), 7,86 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (tdd, J = 7,5, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,04 - 6,92 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,68 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,96 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,18 (td, J = 7,1,0,9 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 0,9 Hz, 9H), 0,95 - 0,91 (m, 4H); MS (ESI+) m/z596 (M+H)+.
Exemplo 77B 3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2fIuorofeniI)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0447]Tratou-se Exemplo 77A (45 mg, 0,076 mmol) em tetra-hidrofurano (756 μΙ_) com PdCl2(dppf) (2,76 mg, 3,78 μπιοΙ), seguido de adição gota-a-gota de brometo de ciclobutilzinco(ll) (0,5M em tetra-hidrofurano) (302 μΙ_, 0,151 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e 0 solvente concentrado sob um fluxo de nitrogênio. O produto impuro foi purificado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 5-10% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(te/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-f I uorof en i I) pi rrol idi no-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 isopropila (21 mg, 0,037 mmol, 48,7 % de rendimento). MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+.
Exemplo 77C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0448]A uma solução de Exemplo 77B (21 mg, 0,037 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) e metanol (1,000 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,2 mL, 0,400 mmol) em água (1 mL) e a reação foi aquecida a 45QC durante 72 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O material impuro foi acidificado com HCI aquoso 2M (400 uL) e purificado usando uma coluna de 12 g de sílica-gel, eluindo com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para fornecer uma mistura de ciclobutila
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363/723 e produtos de bromo tais como identificados por LC/MS. O material foi novamente purificado por HPLC de fase reversa usando acetonitrila/água/ácido trifluoroacético para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-fluorofenil)-1-(isopropoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico (7 mg, 0,013 mmol, 35,1 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,95 (td, J = 7,8,
1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (tdd, J = 7,6, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 10,8, 8,2, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,66 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,39 3,26 (m, 1H), 2,50 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 9,0, 7,1,3,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 543 (M+H)+.
Exemplo 78 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0449]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 95E, substituindo o 2-(bromometil)-1-metóxi-4(trifluorometil)benzeno por 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,11 (ddd, J = 7,4, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,27 5,20 (m, 1H), 5,18 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,67 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,40 4,32 (m, 3H), 4,00 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,6 (s, 1H), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z597,1 (M+H)+.
Exemplo 79 ácido (2S,3/=?,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
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Exemplo 79A
3-fíerc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0450]Dissolveu-se Composto Principal 8 (2,003 g, 5,64 mmol) em toluene (6,64 mL) e se adicionou trietilamina (1,967 mL, 14,11 mmoi), seguida de adição lenta de solução de carbonocloridato de isopropila (3,39 mL, 6,77 mmoi) após resfriamento em um banho de gelo-água até ~10 °C. Após a adição estar completa, a mistura reacional foi removida do banho de água e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma LC/MS mostrou uma pequena quantidade de material de partida. Adicionou-se mais solução de cloroformato de isopropila (0,4mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos mais, altura em que se observou conversão completa. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico e agitada com bicarbonate de sódio aquoso saturado durante 20 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada duas vezes com HCI aquoso 1M e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi carregado em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 40 minutos. O produto foi precipitado de hexanos para fornecer 3-(terc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-nitropirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (2,086 g, 4,73 mmoi, 84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,63 (t, J = 1,5 Hz, 1 Η), 7,48 - 7,41 (m, 1 Η), 7,29 - 7,20 (m, 2Η), 5,64 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J =
3,3 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,95 (d, J =
6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z441 (M+H)+.
Exemplo 79B
3-(terc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2fí,3fí,5S)2-etil-1-isopropila
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365/723 [0451]Dissolveu-se Exemplo 79A (1,4 g, 3,18 mmol) em etanol (28,6 mL) e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCL dissolvendo dicromato de piridínio (2,99 g, 7,94 mmol) em ácido clorídrico aquoso 6M (57,2 mL) e adicionando Zn (5,71 g, 87 mmol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos após remoção do banho de gelo, deixando uma solução azul brilhante. A solução de CrCL foi transferida através de uma cânula ao longo de 60 minutos para a solução de material de partida e se continuou o aquecimento durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida para dentro de uma ampola de separação, extraída três vezes com diclorometano, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi redissolvido em etanol e sujeito a reesterificação. Adicionou-se cloreto de acetila (3 mL, 42,2 mmol) lentamente a um balão resfriado em gelo contendo etanol (9 mL). Depois da adição estar completa, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos antes de se verter a solução de HCI/etanol resultante para dentro de um balão separado contendo a mistura impura éster/ácido. A mistura foi aquecida a 65 °C durante mais uma hora, altura em que se verificou uma conversão praticamente completa. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, concentrada e diluída com éter. A mistura foi vertida para dentro de uma ampola de separação e lavada três vezes com HCI aquoso 1M, três vezes com bicarbonate de sódio aquoso saturado e uma vez com salmoura. Os produtos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o produto impuro. O produto impuro foi purificado em um cartucho de 24 g, eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o produto desejado, 3-(terc-butil)-
5-(3-clorofenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila (0,28 g, 0,683 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,66 (d, J
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366/723 = 13,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,4, 3,9 Hz, 2H), 2,64 (d, J =
4,4 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,72 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 410 (M+H)+.
Exemplo 79C
3-fíerc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0452]Dissolveu-se Exemplo 79B (0,28 g, 0,683 mmol) em etanol (3,42 mL) e boro-hidreto de sódio (0,052 g, 1,366 mmol) após resfriar a reação a <-60 °C em um banho de gelo seco/acetona. O banho de gelo foi removido e a mistura deixada a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de cerca de 20 minutos, altura em que uma LC/MS mostrou que o material de partida tinha sido completamente consumido. A mistura foi concentrada e então repartida entre acetato de etila e bicarbonate de sódio saturado. A camada orgânica foi concentrada e purificada em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos. O produto desejado foi precipitado de hexano para fornecer 3-(terc-butil)-5(3-clorofenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila (160 mg, 0,388 mmol, 56,9 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,44 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 40,7 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 6,5,
4,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 2,16 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,88 - 0,59 (m, 3H); MS (APCI+) m/z396 (M+H)+.
Exemplo 79D 3-(terc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3iI)metóxi}pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0453]Dissolveu-se Exemplo 79C (50 mg, 0,121 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (68,0 mg, 0,252 mmol) em dimetilformamida seca (0,607 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução
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367/723 de 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,194 mL, 0,194 mmol) ao longo de 2 minutos. A reação foi agitada durante 30 minutos, em seguida acidificada com HCI aquoso 1M (5 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água (2 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos foram carregados em um cartucho de 12 g de sílica-gel e eluidos com 0-60% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 isopropila, 2096-1 (61 mg, 0,101 mmol, 84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,37 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 3H), 4,07 (td, J = 10,9, 10,3, 7,1 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,41 (s, 1H), 1,30 - 1,04 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 0,89 - 0,59 (m, 3H); MS (APCI+) m/z602 (M+H)+.
Exemplo 79E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0454]A uma mistura do Exemplo 79D (60 mg, 0,100 mmol) em tetrahidrofurano (300 pL), metanol (300 pL) e água (300 pL) se adicionou hidróxido de lítio hidratado (29,3 mg, 0,699 mmol) e a reação aqueceu a 45QC durante o fim de semana. Uma LC/MS mostrou o produto desejado, e o solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O material impuro foi acidificado com HCI aquoso 2M (350 uL), extraído com diclorometano e purificado usando uma coluna de 4 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 15 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(3-clorofenil)-1(isopropoxicarbonil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2carboxílico (39 mg, 0,068 mmol, 68.2 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ ppm 12,67 (s I, 1H), 8,37 - 8,31 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
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4,57 (s, 1H), 4,33 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,44 (s, 1H), 1,18 - 1,02 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,65 (s, 3H); MS (APCI+) m/z574 (M+H)+.
Exemplo 80 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(3-clorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0455]O composto em epígrafe foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 79, substituindo a 3-(bromometil)-5-(terc-butil)-2-metóxipiridina pela 3(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 12,62 (s I, 1H), 7,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,61 (d, J = 43,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 3,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,44 (s, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,11 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,66 (s, 3H); MS (APCI+) m/z562 (M+H)+.
Exemplo 81 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(piperidin-1-il)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0456]A um frasco de 4 mL se adicionou dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-Di-3pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(lI) (PEPPSI-IPentCI, 3,73 mg, 4,33 pmol 0,1 eq) e t-butóxido de potássio (12,14 mg, 0,108 mmol (2,5 eq) em dimetóxietano (DME) (0,5 mL) para fornecer uma suspensão amarela. O frasco foi colocado sob nitrogênio. Adicionou-se Exemplo 40A (25 mg, 0,043 mmol, 1,0 eq) e piperidina (6,41 pL, 0,065 mmol, 1,5 eq) em dimetóxietano (0,5 mL). A reação foi agitada a 90 °C durante 4 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi reconstituído em 500 uL de 3:2 de tetra-hidrofurano/metanol. Adicionouse LiOH mono-hidratado (5 M, 200 pL) e a reação foi agitada a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 2 M e extraída com diclorometano (3 x 1 mL). O solvente foi removido sob um
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369/723 fluxo de nitrogênio. O resíduo foi reconstituído em dimetilsulfóxido/metanol e purificado por HPLC de fase reversa usando o método AA6 para fornecer o composto em epígrafe (7,5 mg, 31% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (ν/ν)) δ ppm 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,50 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,06 (m, 3H), 6,70 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,60 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J =
3.2 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,93 - 2,80 (m, 5H), 1,67 - 1,56 (m, 4H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 554,1 (M+H)+.
Exemplo 82 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0457]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81, substituindo a pirrolidina pela piperidina. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :D2O = 9:1 (ν/ν)) δ ppm 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,28 - 7,07 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 4,96 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,06 - 2,99 (m, 4H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,87 (d, J =
6.2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z540,1 (M+H)+.
Exemplo 83 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 83A
3-fterc-butil)-4-nitro-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2etil-1 -isopropila [0458]A uma solução resfriada (banho de gelo) de Composto Principal 9 (1,86 g, 5,56 mmol) em diclorometano (11,12 mL) foi adicionada trietilamina (2,326 mL,
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16,69 mmol) seguida da adição de carbonocloridato de isopropila (3,34 mL, 6,67 mmol) como uma solução em tolueno, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a mistura agitada à temperatura ambiente. Após 6 horas, se adicionou mais trietilamina (1 mL, 7,17 mmol) seguida de 1 mL de solução de cloroformato de isopropila 2M. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com éter metil-terc-butílico (200 mL) e agitada com 50 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com HCI aquoso 1N e salmoura, e em seguida seca com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente foi removido para fornecer 2,22 g de material de partida e produto, os quais foram novamente submetidos às condições reacionais e de tratamento tais como descritas. O material impuro resultante foi cromatografado usando um cartucho de 80 g de sílicagel com um gradiente de 5-50% de éter metil-terc-butílico/heptanos para fornecer 3(terc-butil)-4-nitro-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1isopropila (1,44 g, 3,42 mmol, 61,6 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,78 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 3H), 5,54 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 4,1,
2,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z421 (M+H)+.
Exemplo 83B
3-fterc-butil)-4-oxo-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-
1-isopropila [0459]Dissolveu-se Exemplo 83A (0,900 g, 2,140 mmol) em etanol (22 mL) e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCL dissolvendo dicromato de piridínio (2,013 g, 5,35 mmol) em ácido clorídrico aquoso (6M, 44 mL) e adicionando Zn (3,85 g, 58,9 mmol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30
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371/723 minutos após remoção do banho de gelo, e a suspensão agitada durante mais 30 minutos, deixando uma solução azul brilhante límpida. A solução de CrCL foi transferida através de uma cânula ao longo de 20 minutos para a solução de material de partida. A mistura reacional foi aquecida entre 75 e 80 °C durante 10 horas, deixada a resfriar até à temperatura ambiente, vertida para dentro de uma ampola de separação e extraída com 3 x 200 mL de diclorometano. Os extratos foram secos com sulfato de sódio e filtrados, e o solvente removido sob vácuo. O material impuro foi reesterificado dissolvendo-o em 6 mL de etanol e adicionando uma solução preparada de 4 mL de etanol e 1 mL de cloreto de acetila (combinados a 0 °C). A mistura foi aquecida a 65 QC durante uma hora, o solvente reduzido em volume e o material impuro cromatografado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos para fornecer 3-(terc-butil)-4-oxo-5-(otolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila (0,540 g, 1,386 mmol, 64,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,13 (dtt, J = 14,2, 7,2, 3,9 Hz, 3H), 5,17 (s, 1H), 4,69 (ddd, J = 12,4, 6,6, 5,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,23 (qd, J = 7,1,2,1 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z389 (M+H)+.
Exemplo 83C
3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-
2-etil-1-isopropila [0460]Dissolveu-se Exemplo 83B (0,54 g, 1,386 mmol) em etanol (6,93 mL) e se adicionou boro-hidreto de sódio (0,105 g, 2,77 mmol) após resfriar a reação a <-10 °C em um banho de gelo seco/acetona. O banho de gelo foi removido e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e repartida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados em um cartucho de 24 g de sílica-gel,
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372/723 eluindo com 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer
3-(terc-butil)-4-hidroxi-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1isopropila, 2101-T (0,348 g, 0,889 mmol, 64,1 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 - 7,78 (m, 1H), 7,15 - 6,96 (m, 3H), 4,96 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,54 (s I, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,1,2H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s I, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,57 (s, 3H); MS (APCI+) m/z392 (M+H)+.
Exemplo 83D (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-etil-1-isopropila [0461 ]A uma solução de 3-(íerc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila, se dissolveu Exemplo 83C (70 mg, 0,179 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,371 mmol) em dimetilformamida seca (0,894 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (0,194 mL, 0,194 mmol) ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (5 gotas) e a mistura aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (2 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos foram carregados em um cartucho de 12 g de sílicagel e eluídos com 0-60% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(íe/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(otolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (59 mg, 0,102 mmol, 56,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,5 Hz, 4H), 5,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,46 - 4,24 (m, 3H), 4,18 - 3,99 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 2,31 (s,3H), 1,25-1,13 (m, 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,87 - 0,48 (m, 3H); MS (APCI+) m/z582 (M+H)+.
Exemplo 83E
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373/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0462]A uma solução de Exemplo 83D (58 mg, 0,100 mmol) em tetrahidrofurano (300 μΙ_), metanol (300 μΙ_) e água (300 μΙ_) se adicionou hidróxido de lítio hidratado (29,3 mg, 0,699 mmol) e a reação foi aquecida a 45 QC durante 72 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O material impuro foi acidificado com HCI aquoso 2M (350 uL) a pH~5, extraído com diclorometano e purificado usando uma coluna de 4 g de sílica-gel. A coluna foi eluída com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-1-(isopropoxicarbonil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxílico (28 mg, 0,051 mmol, 50,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 12,60 (s, 1H), 8,38 - 8,22 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,00 (m, 4H), 5,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,32 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,21 - 1,02 (m, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,82-0,5(m, 3H); MS (APCI+) m/z 553 (M+H)+.
Exemplo 84 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-2metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0463]A um frasco de 4 mL se adicionou dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(lI) (1,1 mg, 0,0013 mmol 0,05 eq) e t-butóxido de potássio (8,74 mg, 0,078 mmol, 3,0 eq) em dimetóxietano (DME, 0,5 mL) para fornecer uma suspensão amarela. O frasco foi colocado sob nitrogênio. Adicionou-se cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (5,05 mg, 0,039 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 85 °C durante 30 minutos. Adicionou-se Exemplo 40A (15 mg, 0,026 mmol, 1,0 eq). A reação foi agitada a 85 °C durante 4 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi reconstituído em 500 uL de 3:2 de
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374/723 tetra-hidrofurano:metanol. Adicionou-se LiOH mono-hidratado (5 M, 200 μΙ_) e a reação foi agitada a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. A reação foi acidificada com HCI aquoso 2 M e extraída com diclorometano (3 x 1 mL). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi reconstituído em DMSO/metanol e purificado por HPLC de fase reversa usando o método AA6 para fornecer o composto em epígrafe (4,0 mg, 27% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe^O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,00 (m, 3H), 6,46 - 6,40 (m, 1H), 4,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,62 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 6H), 3,82 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,45 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z561,9 (M+H)+.
Exemplo 85 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[5-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0464]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 84, substituindo o cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina pelo cloridrato de 3,3-difluoroazetidina e usando 4,0 eq de t-butóxido de potássio em vez de 3,0 eq. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,56 (d, J =
7,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 28,0, 7,4 Hz, 3H), 6,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 3,85 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (td, J = 13,2, 3,8 Hz, 2H), 3,30 (td, J = 7,2, 4,3 Hz, 2H), 2,47 2,37 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z576,2 (M+H)+.
Exemplo 86 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íerc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 86A
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5-(2-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0465]A uma solução de Composto Principal 10 (1,487 g, 3,72 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado carbonocloridato de isopropila (6 mL, 6,00 mmol) como uma solução em toluene. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais cloreto de carbamoíla (4 mL, 4 mmol) e se agitou a mistura durante mais 1 hora. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílica e filtrada através de terra de diatomáceas. O solvente foi removido sob vácuo. O material impuro foi diluído com diclorometano (200 mL), lavado com 50 mL de HCI aquoso 1M e concentrado. O resíduo amarelo brilhante foi purificado em um cartucho de 80 g de sílica-gel com um gradiente de 5-50% de acetato de etila em heptanes para fornecer 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2etil-1-isopropila (1,486 g, 3,06 mmol, 82 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,87 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 4,55 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,27 (qd, J = 7,1,0,8 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 1,30 (td, J = 7,0, 0,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 0,9 Hz, 9H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z485 (M+H)+.
Exemplo 86B
5-(2-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila [0466]Dissolveu-se Exemplo 86A (1,48 g, 3,05 mmol) em etanol (35 mL) e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCÍ2 dissolvendo dicromato de piridínio (2,87 g, 7,62 mmol) em ácido clorídrico aquoso (6M, 70 mL) e adicionando Zn (5,48 g, 84 mmol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos após remoção do banho de gelo, e a suspensão foi agitada durante mais 30 minutos,
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376/723 deixando uma solução azul brilhante límpida. A solução de CrCÍ2 foi transferida através de uma cânula ao longo de 20 minutos para a solução de material de partida (temp, interna de 79QC). A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 23 horas, o aquecimento continuou durante mais 7 horas a 91 °C, e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi vertida parra dentro de uma ampola de separação e extraída com 3 x 150 mL de diclorometano. Os extratos foram secos com sulfato de sódio, filtrados, e o solvente removido sob vácuo. O material impuro foi re-esterificado dissolvendo-o em 6 mL de etanol e adicionando uma solução preparada de 4 mL de etanol e 1,5 mL de cloreto de acetila (combinados a 0 °C), e aquecendo em seguida a 65QC durante uma hora. O solvente foi removido, o material impuro dissolvido em 100 mL de acetato de etila e lavado com bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-oxopirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila (1,38 g, 2,430 mmol, 80 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,80 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,74 - 4,66 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 4,6, 0,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 4,6, 0,9 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,89 (d, J= 6,1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z455 (M+H)+.
Exemplo 86C
5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila [0467]Dissolveu-se Exemplo 86B (1,38 g, 3,04 mmol) em etanol (20 mL) e a mistura foi resfriada em um banho de acetona/gelo a ~-9 °C. Adicionou-se tetrahidroborato de sódio (0,138 g, 3,64 mmol), inicialmente em pequenas porções mas depois tudo de uma vez. A mistura foi deixada a agitar no banho durante 30 minutos e concentrada sob vácuo. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e bicarbonate de
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377/723 sódio aquoso saturado (50 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi carregado em uma coluna de 40 g de sílica-gel e eluído com 0-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos para fornecer 5-(2-bromofenil)-3-( terc-butil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3/=?,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila e 5-(2-bromofeni 1)-3-(íerc-butil)-4-hidróxipirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3/=/,4/=/,5S)-2-etil-1 -isopropila como uma mistura 2:1 (0,650 g, 1,424 mmoi, 46,9 % de rendimento). Esta mistura foi levada adiante para reações posteriores. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,93 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,62 (p, J= 6,2 Hz, 1H), 4,44 (td, J= 5,5, 2,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 3H), 2,28 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 457 (M+H)+ Brdubleto.
Exemplo 86D 5-(2-bromofenil)-3-(te/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3/=?,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0468]Dissolveu-se 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (0,433 g, 1,603 mmoi) e Exemplo 86C (0,500 g, 1,096 mmoi) em dimetilformamida (3,0 mL), se resfriou em um banho de gelo e adicionou gota-a-gota KOtBu (terc-butóxido de potássio) (1,5 mL, 1,500 mmoi). Após 30 minutos, a mistura foi diluída com 100 mL de éter metil-terc-butílico e inativada com 15 mL de cloreto de amónio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com 20 mL de água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel com um gradiente de 5-50% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer o 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3/=?,4S,5S)-2-etil-1
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378/723 isopropila (0,304 g, 0,471 mmol, 43,0 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 5,7, 1,2 Hz, 1H), 4,32 (dt, J = 13,6, 0,9 Hz, 1H), 4,11 (qd, J = 7,1,2,3 Hz, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,52 - 2,48 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 645 (M+H).
Exemplo 86E ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0469]Dissolveu-se 86D (58 mg, 0,090 mmol) e hidróxido de lítio (20,4 mg, 0,852 mmol) em metanol (0,5 mL), tetra-hidrofurano (0,500 mL) e água (0,500 mL). A reação foi aquecida a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e a mistura acidificada com HCI aquoso 2N (0,422 mL). A mistura foi cromatografada usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um sistema de solventes de etanol/acetato de etila/heptanos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2bromofenil)-3-(te/'c-butil)-1-(isopropoxicarbonil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxílico (43 mg, 0,070 mmol, 78 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 2H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 617 (M+H)+.
Exemplo 87 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
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Exemplo 87A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2dicarboxilato de 2-etil-1-isopropila [0470]Dissolveu-se Composto Principal 13 (500 mg, 1,38 mmol) em diclorometano (4 mL) e se adicionou trimetilamina (1,54 mL, 11,0 mmol), seguida de cloroformato de isopropila (1M em toluene, 4,14 mL, 8,28 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, altura em que ficou completa. A reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com HCI aquoso 1M (2 x 50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto impuro. O resíduo foi purificado por cromatografla em sílicagel (0% a 20% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto em epígrafe (363 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,04 (ddd, J = 8,4, 6,5, 2,1 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 8,9, 3,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,49 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,34 - 1,17 (m, 9H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H).; MS (ESI+) m/z449 (M+H)+.
Exemplo 87B (2S,3fí,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-etil-1-isopropila [0471]Dissolveu-se Exemplo 87A (363 mg, 0,809 mmol) em 9 mL de etanol e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCL dissolvendo dicromato de piridínio (761 mg, 2,02 mmol) em 18 mL de HCI aquoso 6M e adicionando Zn (1,455 g, 22,25 mmol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada até todo o Zn dissolver, deixando uma solução azul brilhante. A solução de CrCL foi transferida através de uma cânula ao longo de 15 minutos para a solução de material de partida e se continuou o aquecimento durante 16 horas. A temperatura foi mantida entre 70 QC e 75 QC durante a adição. A
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380/723 mistura reacional foi continuamente aquecida entre 75 °C e 80 QC durante a noite, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). Lavou-se os extratos combinados com salmoura, se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou. O resíduo impuro foi dissolvido em etanol (5 mL). Preparouse uma solução separada de HCI/etanol por adição de 0,5 mL de cloreto de acetila a 1,5 mL de etanol a 0 °C, se verteu para dentro do balão reacional e aqueceu a 45 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e carregada em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com 5-100% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto em epígrafe (156 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,68 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,69 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,32 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 1,30 - 1,23 (m, 6H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (m ,12H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z418 (M+H)+.
Exemplo 87C
3-fíerc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropilfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0472]Dissolveu-se Exemplo 87B (156 mg, 0,374 mmol) em etanol (5 mL) e se resfriou a mistura reacional a 0 QC. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (25,9 mg, 0,685 mmol), se agitou a reação a 0 QC durante 1 hora e aqueceu até à temperatura ambiente durante mais uma hora. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo extraído com acetato de etila (50 mL), lavado com NaHCOs aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), seco com Na2SCU, filtrado e concentrado para fornecer produto impuro. O material impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (107,5 mg, 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,90 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 1,4 Hz,
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Η), 5,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,60 (pd, J = 6,2, 0,9 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 6,6, 3,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,18 (qd, J = 7,1, 0,9 Hz, 2H), 3,19 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,26 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 1,29 - 1,20 (m, 9H), 1,02 - 0,98 (m, 12H), 0,82 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z420 (M+H)+.
Exemplo 87D (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-eti 1-1 -isopropila [0473]Dissolveu-se Exemplo 87C (48,0 mg, 0,114 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (57,7 mg, 0,214 mmol) em dimetilformamida (1 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota em seguida terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,18 mL, 0,18 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,1 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (107,5 mg, 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,23 - 6,92 (m, 4H), 5,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70 - 4,57 (m, J = 6,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,21 (dq, J = 12,9, 6,6 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 - 1,15 (m, 6H), 1,04 (s, 9H), 1,00 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z609 (M+H)+.
Exemplo 87E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0474]Dissolveu-se Exemplo 87D (42,8 mg, 0,070 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (5 a 100% de acetato de etila
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382/723 em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (21,8 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,29 - 5,20 (m, 1H), 4,69 - 4,58 (m, 1H), 4,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,21 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 5H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,52 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 - 0,98 (m, 12H), 0,82 (dd, J = 6,3, 3,8 Hz, 3H).); MS (ESI+) m/z581 (M+H)+.
Exemplo 88 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 88A
3-fterc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1alil-2-etila [0475]A 3-(terc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila (1,0 g, 3,12 mmol) (Composto Principal 5) em toluene (3 mL) e NaHCOs saturado (3,00 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (0,332 mL, 3,12 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma LC/MS indicou que a conversão estava terminada. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e água (10 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-40% para fornecer o composto em epígrafe (1,0 g, 95 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 7,58 7,51 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 5,61 (s, 2H), 5,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,39 (qd, J = 7,1, 1,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 405 (M+H)+.
Exemplo 88B
3-fterc-butil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1-alil-2
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383/723 etila [0476]O Exemplo 88B foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2B, substituindo o Exemplo 88A pelo Exemplo 2A. LC/MS (ESI+) = 374,45 (M+H)+.
Exemplo 88C
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3/=?,4S,5S)-1alil-2-etila e
Exemplo 88D
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3/=?,4/=?,5S)-1alil-2-etila [0477]Ao Exemplo 88B (560 mg, 1,5 mmol) em etanol (4 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado boro-hidreto de sódio (113 mg, 3,00 mmol) em porções. A mistura foi agitada no banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Uma LC/MS mostrou dois picos de produto, a razão foi de cerca de 6 para 1. O solvente foi removido, se adicionou diclorometano (20 mL) e os produtos orgânicos foram lavados com salmoura. Os produtos orgânicos foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados. Purificação através de cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu o composto em epígrafe como o segundo eluído (340 mg, 60,4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,97 - 4,70 (m, 1H), 4,64 - 4,38 (m, 3H), 4,35 4,31 (m, 1H), 4,27 (ddd, J= 10,8, 7,0, 3,4 Hz, 2H), 2,41 -2,32 (m, 1H), 1,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 376,5 (M+H)+. Também foi obtido 0 outro diastereoisômero, 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3/=?,4/=?,5S)-1 -alil-2-etila como 0 primeiro eluído (56 mg, 9,95 % rendimento).
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Exemplo 88E
3-fíerc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0478]Ao Exemplo 88C (340 mg, 0,906 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5(trifluorometil)piridina (293 mg, 1,087 mmol) em dimetilformamida (2 mL) em um banho de gelo foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (152 mg, 1,358 mmol, 1,6 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano) gota-a-gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionouse NH4CI aquoso saturado (2 mL) e se adicionou diclorometano (20 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo através de cromatografía, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu 0 composto em epígrafe (380 mg, 71 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 5,08 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 5,04 (dq, J= 3,2, 1,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 4,41 (ddd, J= 5,1,3,6, 2,3 Hz, 3H), 4,30-4,25 (m, 2H), 4,10 (qd, J= 7,1,2,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z565 (M+H)+.
Exemplo 88F
3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0479]Ao Exemplo 88E (320 mg, 0,567 mmol) em uma mistura de acetonitrila e água (3,3 mL, 10:1) foi adicionada dietilamina (0,117 mL, 1,134 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (14,41 mg, 0,012 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se diclorometano (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. Purificação através de cromatografía, eluindo com acetato de etila/metanol (10:1) em heptanes a um gradiente de 0-50% forneceu 0 composto em
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385/723 epígrafe (260 mg, 95 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,24 (dt, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,33 (dt, J= 14,0, 0,9 Hz, 1H), 4,25 (qd, J=7,2, 0,8 Hz, 2H), 4,17 (d, J=4,1 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=4,2, 1,4 Hz, 1H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,74 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,43 (dd, J = 6,3, 1,3 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H); MS (ESI+) m/z563 (M+H)+.
Exemplo 88G
3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-fenil-1-((S)tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0480]A ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico (CAS# 87392-07-2) (24,16 mg, 0,208 mmol) e uma gota de dimetilformamida em diclorometano (5 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (52,8 mg, 0,416 mmol) (0,21 mL, 2M em diclorometano). A mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão, se adicionou diclorometano fresco e 0 solvente foi novamente removido. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e adicionado gota-a-gota à solução do Exemplo 88F (50 mg, 0,104 mmol) e trietilamina (0,139 mL, 0,999 mmol) em diclorometano (2 mL) em um banho de gelo. A mistura foi agitada e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (1 mL) e diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,22 (dd, J= 2,8, 1,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,37 - 7,22 (m, 4H), 7,07 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 4H), 3,94 - 3,85 (m, 4H), 3,89 - 3,78 (m, 2H), 3,74 (td, J = 7,7, 5,6 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 1H), 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H); MS (ESI+) m/z579
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386/723 (M+H)+.
Exemplo 88H ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-5-fenil-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0481]Dissolveu-se Exemplo 88G em metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL), e se agitou a 45 °C durante a noite. A mistura reacional foi ajustada a pH 1~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em diclorometano e filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 4 g de sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano a um gradiente de 0-20% para dar origem ao composto em epígrafe, 30 mg (52,4 % de rendimento em duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,22 (dd, J = 2,6, 1,3 Hz, 1H), 7,72 7,63 (m, 2H), 7,36 7,24 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,24 4,14 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 3,79 (m, 2H), 3,74 (td, J = 7,7, 5,7 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 2,07 (dddd, J = 12,5, 8,6, 6,3, 4,8 Hz, 1H), 1,98 1,82 (m, 1H), 1,66 (ddq, J = 11,9, 8,9, 7,0 Hz, 1H), 1,37 (dddd, J = 12,4, 8,8, 7,8, 6,0 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H); MS (ESI+) m/z551 (M+H)+.
Exemplo 89 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 89A
3-fíe/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-fenil-1-((S)tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila e
Exemplo 89B
3-fíe/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-fenil-1 -((/=?)tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
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387/723 [0482]A ácido tetra-hidro-2H-pirano-2-carboxílico (65,0 mg, 0,499 mmol) em diclorometano (6 mL) e uma gota de dimetilformamida foi adicionado dicloreto de oxalila (127 mg, 1,0 mmol, 0,5mL, 2M em diclorometano). A mistura foi agitada durante 30 minutos, o solvente removido sob pressão, se adicionou diclorometano fresco e removeu novamente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e adicionado gota-a-gota à solução do Exemplo 88F (120 mg, 0,250 mmol) e trietilamina (0,139 mL, 1,0 mmol) em diclorometano (6 mL) resfriado em um banho de gelo. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e aquecida até à temperatura ambiente. Uma LC/MS indicou que a reação estava terminada e mostrou dois picos de diastereoisômeros à razão de cerca de 1:1. Adicionou-se NFLCI aquoso saturado (2 mL) e diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu o Exemplo 89A como primeiro eluído (55 mg, 37,2 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,29 - 8,16 (m, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,40 - 7,24 (m, 3H), 7,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,21 (qq, J = 7,1,3,7 Hz, 2H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 13,7, 4,5 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 10,3, 2,7 Hz, 1H), 2,95 (td, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 1,77 - 1,29 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 593,1 (M+H)+. Obteve-se Exemplo 89B como 0 segundo eluído (52 mg, 35,1 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,22 (tt, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H),4,34 (dd, J = 24,7, 14,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 3H), 4,11 -3,94 (m, 3H), 3,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,47 (td, J = 11,1,2,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 1H), 1,99 - 1,60 (m, 4H), 1,56 - 1,48 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 13,1 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z593,2 (M+H)+.
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Exemplo 89C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-5-fenil-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0483]A mistura do Exemplo 89A (50 mg, 0,084 mmol) em metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL) foi agitada a 45 °C durante a noite. A mistura foi ajustada a pH 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em diclorometano e filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 4 g de sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano a um gradiente de 0-20% para fornecer o composto em epígrafe (30 mg, 63,0 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,37 - 8,29 (m, 1H), 7,66 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 7,5 Hz, 3H), 7,16 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,33-4,25 (m, 2H), 3,91 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 1,72 - 1,26 (m, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 565,1 (M+H)+.
Exemplo 90 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0484]Uma mistura de Exemplo 88E (45 mg, 0,080 mmol) e hidróxido de lítio (19.09 mg, 0,797 mmol) em metanol/água (2mL, 4:1) foi agitada a 50 °C durante a noite, e uma LC/MS indicou que a conversão estava completa. A mistura foi ajustada a pH 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em diclorometano e filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 4 g de sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano a um gradiente de 0-20% para fornecer o composto em epígrafe (38 mg, 89 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 7,52 (m, 2H), 7,23 7,12 (m, 3H), 7,13 7,05 (m, 1H), 5,06 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,04 4,99 (m, 1H), 4,40 (dt, J = 5,0, 1,7 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,32
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4,24 (m, 2H), 3,91 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,50 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z538 (M+H)+.
Exemplo 91 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2/:?)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico [0485]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 89C, substituindo o Exemplo 89B pelo Exemplo 89A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,26 7,13 (m, 3H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,36 4,20 (m, 2H), 3,88 (s, 4H), 3,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,82 1,27 (m, 7H), 1,01 (d, J = 3,6 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 565,1 (M+H)+.
Exemplo 92 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 92A (2S,3fí,4S,5S)-3-fíerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2dicarboxilato de 2-etil-1-isopropila [0486]Dissolveu-se Composto Principal 12 (1,32 g, 3,66 mmol) em diclorometano (10 mL) e se adicionou trimetilamina (2 mL, 14,35 mmol) seguida de cloroformato de isopropila (2M em tolueno, 7 mL, 14 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, altura em que ficou completa. A reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com HCI aquoso 1M (2 x 50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto impuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílicagel (5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (1,3 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,62
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390/723 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 4,72 (hept, J = 6,2 Hz, OH), 4,51 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,10 (ddd, J = 13,6, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 1,04 - 0,79 (m, 16H). MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
Exemplo 92B (2S,3fí,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2dicarboxilato de 2-etil-1 -isopropila [0487]Dissolveu-se Exemplo 92A (875 mg, 1,96 mmol) em 22 mL de etanol e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCL dissolvendo dicromato de piridínio (2,063 g, 5,48 mmol) em 44 mL de HCI aquoso 6M e adicionando Zn (3,882 g, 54,4 mmol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada até todo o Zn dissolver, deixando uma solução azul brilhante. A solução de CrCL foi transferida através de uma cânula ao longo de 15 minutos para a mistura de material de partida e se continuou o aquecimento durante 16 horas. A temperatura foi mantida entre 70 QC e 75 QC durante a adição. A mistura reacional foi continuamente aquecida entre 75 °C e 80 QC durante a noite, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). Lavou-se os extratos combinados com salmoura, se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou. O resíduo impuro foi dissolvido em etanol (6 mL). Preparouse uma solução separada de HCI/etanol por adição de 1 mL de cloreto de acetila a 4 mL de etanol a 0 °C, se verteu para dentro do balão reacional e aqueceu a 45 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e carregada em uma coluna de 40 g de sílica-gel, eluindo com 5% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (366,7 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSOde, 120 °C) δ ppm 7,68 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 4,69 (heptd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 4,24 (qt, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 13,8, 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,27 (td, J = 7,1,
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0,9 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 1,0 Hz, 12H), 0,96 - 0,83 (m, 5H), 0,83 - 0,74 (m, 1H), 0,53 (dqt, J = 8,7, 3,5, 1,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z416 (M+H)+.
Exemplo 92C (2S,3fí,4S,5S)-3-fíerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de 2-etil-1-isopropila [0488]Dissolveu-se Exemplo 92B (333,4 mg, 0,802 mmol) em etanol (5 mL) e se resfriou a reação a 0 QC. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (51,2 mg, 1,353 mmol), se agitou a reação a 0 QC durante 1 hora e aqueceu até à temperatura ambiente durante mais 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo extraído com acetato de etila (50 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), seco com NazSCU, filtrado e concentrado para fornecer o produto impuro, o qual foi purificado por cromatografia em sílica-gel (5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (201,3 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 5,61 (d, J = 0,9 Hz, 0H), 5,47 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,60 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 6,3, 2,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 12H), 0,96 - 0,78 (m, 5H), 0,74 (dtd, J = 9,5, 5,5, 3,9 Hz, 1H), 0,55 (dtd, J = 9,1,5,6, 3,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Exemplo 92D (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-eti 1-1 -isopropila [0489]Dissolveu-se Exemplo 92D (98,2 mg, 0,235 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (102,3 mg, 0,380 mmol) em dimetilformamida (1 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,30 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,1
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392/723 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (5% a 100% de acetato de etila) para fornecer o composto em epígrafe (65,4 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (tt, J = 7,3, 5,4 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 4H), 3,21 (dq, J = 12,9, 6,6 Hz, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,01 -1,91 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 - 0,99 (m, 12H), 0,95 - 0,78 (m, 5H), 0,63 - 0,52 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 607 (M+H)+.
Exemplo 92E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0490]Dissolveu-se Exemplo 92D (55,1 mg, 0,091 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila) para fornecer o composto em epígrafe (51,7 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (tt, J = 7,3, 5,4 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 4H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,07 0,99 (m, 12H), 0,95 - 0,78 (m, 5H), 0,63 - 0,52 (m, 2H); MS (ESI+) m/z579 (M+H)+.
Exemplo 93 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 93A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2isopropiIfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-etil-1 -isopropila
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 402/734
393/723 [0491]Dissolveu-se Exemplo 87C (94,0 mg, 0,224 mmol) e 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina (92,3 mg, 0,360 mmol) em dimetilformamida (1,1 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota em seguida terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,30 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,1 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (5 a 100% de acetato de etila em heptanes) para fornecer o composto em epígrafe (95,7 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,94 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,23 - 4,06 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,37 - 3,14 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 2,03 - 1,80 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 - 1,12 (m, 6H), 1,02 (d, J = 1,8 Hz, 12H), 0,82 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z595 (M+H)+.
Exemplo 93B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0492]O Exemplo 93A (82,7 mg, 0,139 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (5 a 100% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (66,4 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,00 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 7,02 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 4H), 3,30 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,21 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 2,03 - 1,78 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 - 0,96 (m, 12H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H);
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 403/734
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MS (ESI+) m/z 567 (M+H)+.
Exempio 94 ácido (2S,3fí,4fí,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0493]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 95F, substituindo o 2-(bromometil)-1-metóxi-4(trifluorometil)benzeno pelo 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina, e o Exemplo 95E pelo Exemplo 95D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,33 (ddd, J = 7,4, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,64 7,58 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,51 5,44 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,03 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,71 4,65 (m, 1H), 4,62 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,10 2,03 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,111,01 (m, 6H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI-) m/z595,3 (M-H).
Exemplo 95 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 95A
3-fterc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0494]A 3-(te/'c-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Composto Principal 7) (2,00 g, 5,27 mmol) e trietilamina (5,88 mL, 42,2 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado carbonocloridato de isopropila (3,88 g, 31,6 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas, e se adicionou diclorometano (2 0 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCri, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo através de cromatografia, eluindo com
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395/723 acetato de etila em heptanes, forneceu o composto em epígrafe (2,26 g, 92 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,04 (dd, J= 5,0, 1,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J= 7,4, 5,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,37 (dd, J= 12,7, 6,8 Hz, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,34 (qd, J= 7,2, 2,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 1,43 - 1,33 (m, 9H), 1,15-1,123 (m, 6H), 1,08 (s, 9H); MS (ESI+) m/z466 (M+H)+.
Exemplo 95B
3-fterc-butil)-5-(2-hidróxipiridin-3-il)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1 -isopropila [0495]A dicromato de potássio (6,07 g, 20,62 mmol) em HCI aquoso 6M (60 mL) se adicionou zinco (6,75 g, 103 mmol) sob atmosfera de N2. Depois da dissolução completa do zinco, fornecendo uma solução azul clara límpida, 0 cloreto de crômio(ll) formado foi transferido para a solução ao refluxo do Exemplo 95A (1,6 g, 3,44 mmol) em etanol (60 mL) sob N2. A mistura reacional foi refluxada a 85 °C durante 16 horas. Uma LC/MS indicou que a reação estava terminada e mostrou dois picos, correspondendo um ao composto em epígrafe desejado e 0 outro a ácido saponificado. A mistura foi resfriada, concentrada até metade do seu volume, e extraída com acetato de etila (60 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. Ao resíduo em etanol (5 mL) foi adicionada lentamente uma solução preparada de cloreto de acetila (1 mL) em etanol (5 mL). A mistura foi aquecida a 60 QC durante 2 horas. O solvente foi removido, 0 resíduo dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado com NaHCOs e salmoura, seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com metanol em acetato de etila a um gradiente de 0-20% para fornecer 0 composto em epígrafe (1,05 g, 78 %). LC/MS (APCI+) m/z 393,17 (M+H)+.
Exemplo 95C
3-fterc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de
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396/723 (2 S,3 fí,5S)-2-etil-1 -isopropila [0496]À mistura de Exemplo 95B (500 mg, 1,274 mmoi) e carbonato de prata (CAS# 534-16-7) (703 mg, 2,55 mmoi) em CHCIs (10 mL) foi adicionado 2iodopropano (CAS# 75-30-9) (325 mg, 1,911 mmol) gota-a-gota. A mistura foi refluxada durante 3 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite para completar a reação. A mistura reacional foi filtrada e 0 sólido lavado com diclorometano (5 mL x 2). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer 0 composto em epígrafe (550 mg, 99% de rendimento), 0 qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI+) m/z 435,4 (M+H)+.
Exemplo 95D
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila e
Exemplo 95E
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0497]Ao Exemplo 95C (180 mg, 0,414 mmoi) em etanol (5 mL) resfriado com um banho de gelo foi adicionado boro-hidreto de sódio (31,3 mg, 0,828 mmoi) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Uma LC/MS indicou que a conversão estava terminada e mostrou dois picos diastereoisoméricos com uma razão de cerca de 2:1. Adicionou-se NH4CI saturado aquoso (1 mL) e diclorometano (20 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptane. O primeiro eluído foi 0 Exemplo 95E, 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3/=?,4/=?,5S)-2-etil-1 -isopropila
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397/723 (60 mg, 33,2 % de rendimento); e o segundo eluído foi o composto em epígrafe, Exemplo 95D (121 mg, 66,5 % de rendimento). LC/MS (APCI+) m/z 437,5 (M+H)+.
Exemplo 95F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1(isopropoxicarbonil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxílico [0498]Ao Exemplo 95D (51 mg, 0,117 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2metóxipiridina (30 mg, 0,117 mmol) em dimetilformamida (1 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (19,71 mg, 0,176 mmol, 0,18 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 50QC durante a noite e ajustada a pH 1~2 por adição de HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo dissolvido em diclorometano e filtrado através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 4 g de sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano a um gradiente de 0-20% para fornecer o composto em epígrafe (35 mg, 51,2 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,13 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 5,23 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,67 (hept, J= 6,2 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22 (dd, J= 6,0, 1,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 5,16 (d, 2,49 - 2,48 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,01 1,83 (m, 4H), 1,29 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,93 (d, J= 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z584,1 (M+H)+.
Exemplo 96 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 96A
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3-(íerc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0499]Dissolveu-se Composto Principal 11 (12,3 g, 33,9 mmol) em toluene (120 mL) e se adicionou bicarbonato de sódio aquoso saturado (120 mL). Adicionouse cloroformato de alila (3,98 mL, 37,3 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, altura em que uma LC/MS indicou a conversão completa do material de partida. A reação foi diluída com éter metil-tercbutílico (70 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso 1M (2 x 30 mL), NaOH aquoso 1M (2 x 30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 30:70 de éter metil-terc-butílico:heptanos ao longo de 30 minutos em uma coluna de 330 g de sílica-gel para fornecer 12,3 g do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,86 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,4, 6,5, 2,1 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65 (ddd, J= 17,2, 10,7, 5,3 Hz, 1H), 5,53 (dd, J= 8,9, 3,6 Hz, 1H), 5,08 4,93 (m, 2H), 4,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,27 (qd, J = 7,0, 0,9 Hz, 2H), 3,24 (p, J= 6,7 Hz, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,27 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z447,3 (M+H)+.
Exemplo 96B
3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S,)-1 -alil-2-etila [0500]Dissolveu-se Exemplo 96A (11,2 g, 25,08 mmol) em etanol (226 mL) e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCÍ2 dissolvendo dicromato de piridínio (23,59 g, 62,7 mmol) em ácido clorídrico aquoso, (6M, 452 mL) e adicionando Zn (44,3 g, 667 mmol) em porções enquanto se resfriava em um banho de gelo, mantendo uma temperatura interna abaixo de 35 °C. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos depois
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399/723 de se remover o balão do banho de gelo, deixando uma solução azul de CrCÍ2, a qual foi adicionada através de uma cânula ao longo de 20 minutos ao balão reacional contendo a solução do material de partida em etanol a 75 °C. O aquecimento continuou a 85 °C durante 36 horas. O balão foi resfriado à temperatura ambiente e o material orgânico extraído com diclorometano (3 x 200 mL). Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material foi redissolvido em uma solução anidra de HCI em etanol que foi preparada pela adição de cloreto de acetila (8,9 mL, 125 mmol) a100 mL de etanol através de uma seringa enquanto resfriava em um banho de gelo-água. A solução resultante foi aquecida a 45 °C durante 1 hora, altura em que tinha ocorrido re-esterificação completa. A mistura reacional foi concentrada e o material impuro repartido entre bicarbonate de sódio aquoso saturado e éter metil-íerc-butílico (300 mL de cada). Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 3-(terc-butiI)5-(2-isopropilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1-alil-2-etila (10 g) como uma mistura inseparável com oxima por reagir. A mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 96C
3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropilfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fi,4S,5S)-1-alil-2-etila [0501]Dissolveu-se Exemplo 96B (10 g, 24,07 mmol) em 100 mL de etanol e se adicionou boro-hidreto de sódio (0,910 g, 24,07 mmol) em uma porção após resfriar a -5 °C. A reação ficou completa em 10 minutos a esta temperatura, tal como indicado por LC/MS. Adicionou-se acetona (10 mL) para inativar o excesso de boro-hidreto, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. O balão foi aquecido até à temperatura ambiente, concentrado sob vácuo, e repartido entre éter metil-terc-butílico e bicarbonate de sódio saturado (100 mL cada). Os extratos orgânicos foram concentrados sob vácuo para fornecer material impuro, o qual foi
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400/723 purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 30:70 de éter metilterc-butílico:heptanos ao longo de 40 minutos em uma coluna de 220 g de sílica-gel para fornecer 5,5 g do diastereoisômero desejado, 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2isopropilfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila como uma mistura inseparável com a exima da etapa anterior.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,90 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J= 7,7, 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (tdd, J= 7,6, 2,8, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J= 8,9, 7,2, 1,5 Hz, 1H), 5,70 - 5,59 (m, 1H), 5,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,04 - 4,84 (m, 2H), 4,35 (m, 3H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,24 4,14 (m, 2H), 3,75 (s I, 1H), 3,19 (dt, J= 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,37-2,25 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,7 Hz, 3H), 1,24 (t, , J=4 Hz, 3H), 1,20 (d, J=5,7 Hz, 3H), 1,24 (t,, m/z418,1 (M+H)+.
Exemplo 96D
3-(te/'t-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil 2-etila [0502]Dissolveu-se Exemplo 96C (1,75 g, 3,14 mmol) em 1,2 mL de dimetilformamida seca. Após resfriar a 0 °C em um banho de gelo, se adicionou gotaa-gota solução de terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 4,6 mL, 4,6 mmol), seguida imediatamente da adição de 3-(bromometil)-2-metóxi-5(trifluorometil)piridina (1,36 g, 5,0 mmol) gota-a-gota através de uma seringa. Uma LC/MS após 10 minutos mostrou conversão completa do álcool de partida. A reação foi inativada com cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL) e extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo e purificados através de cromatografia flash, eluindo em uma coluna de 120 g de sílica-gel com 0:100 a 20:80 de éter metil-terc-butílico:heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 955 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSOde, 120 °C) δ ppm 8,33-8,21 (m, 1H), 7,92 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (dt, J=5,7, 1,5 Hz, 2H), 7,10 (td, J= 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 5,66 (ddt, J= 16,2,
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10,4, 5,1 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 - 4,87 (m, 2H), 4,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J =5,2 Hz, 2H), 4,29-4,22 (m, 2H), 4,13 (qd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,24 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 1,23 (d, J =6,7 Hz, 3H), 1,19 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,15 (t, J= 8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 607,0 (M+H)+.
Exemplo 96E
3-terc-butil-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0503]Dissolveu-se Exemplo 96D (850 mg, 1,401 mmol) e 1,3dimetilpirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (438 mg, 2,80 mmol) em 14 mL de uma mistura 1:1 de diclorometano e acetato de etila que tinha sido desgaseificada durante 5 minutos. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (16,19 mg, 0,014 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, altura em a reação ficou completa, tal como indicado por LC/MS. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL) e agitada com 10 mL de solução aquosa de carbonato de sódio a 10% durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada sob vácuo para fornecer material impuro. O material impuro foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 30:70 de éter metilterc-butílico :heptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de 40 g de sílica-gel para fornecer 623 mg de 3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,34 - 8,26 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,24 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 2,42 (dd, J= 6,5, 1,8 Hz, 1 H),1,22 (t, J= 8 Hz, 3H), 1,21 (s I, 3H), 1,19 (s I, 3H) 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 411/734
402/723
523,1 (M+H)+.
Exemplo 96F
3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila e
Exemplo 96G
3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((/:?)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0504]Dissolveu-se Exemplo 96D (370 mg, 0,71 mmol) em diclorometano (7,1 mL) e se adicionou trietilamina (0,30 mL, 2,1 mmol). Após resfriar em um banho de gelo a <10 °C, se adicionou gota-a-gota uma solução de cloreto de tetra-hidro-2Hpirano-2-carbonila preparada de fresco (158 mg, 1,062 mmol) e a reação ficou completa assim que foi feita a adição, tal como indicado por LC/MS. A mistura reacional foi diluída com éter metíI-terc-butíiico (10 mL) e se adicionou HCI aquoso 1M (10 mL). As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com HCI aquoso 1M (2 x 5 mL) e salmoura (10 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo impuro. O material impuro foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 20:80 de éter metil-terc-butílico^eptanos ao longo de 5 minutos e em seguida isocraticamente com 20:80 de éter metil-tercbutílico:heptanos durante 40 minutos em uma coluna de 80 g de sílica-gel para fornecer o Exemplo 96F (144 mg) como o primeiro diastereoisômero a eluir-se o Exemplo 96G (120 mg) como o segundo diastereoisômero a eluir. Exemplo 96F (primeiro a eluir). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,33 - 8,19 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H),
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4,24 (d, J = 5,7 Hz, 1 Η), 4,09 (qd, J = 7,1,2,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,24 (p, J =6,8 Hz, 1H), 3,18-2,93 (m, 1H), 2,45 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 1,74 - 1,61 (m, 1H), 1,54 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 635,1 (M+H)+. Exemplo 96G (segundo a eluir). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,35-8,15 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,22-6,88 (m, 4H), 5,40 (d, J =5,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,28 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (d, J=13,8 Hz, 1H),4,24 (d, J =6,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 1H), 1,90-1,85 (s I, 3H), 1,85- 1,35 (m, 6H), 1,29- 1,22 (m, 3H), 1,19 (dd, J= 6,6, 1,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 635,1 (M+H)+.
Exemplo 96H ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0505]Dissolveu-se Exemplo 96F (140 mg, 0,22 mmol) em uma mistura de 0,9 mL de tetra-hidrofurano, 0,9 mL de água e 0,45 mL de metanol. Adicionou-se hidróxido de lítio hidratado (93 mg, 2,21 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com diclorometano (10 mL), acidificada com HCI aquoso 1M até pH = 3 e extraído com 3 x 5 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o Exemplo 96H. A confirmação por raios X da estereoquímica absoluta confirmou a identidade do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,33-8,18 (m, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,32 - 6,93 (m, 4H), 5,63 (s, 1H), 4,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 3,75 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,24 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 3,20-2,80 (s I, 2H), 2,52 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,13 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,13 (d, m/z 607,1 (M+H)+.
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Exemplo 97 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2/:?)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0506]Dissolveu-se Exemplo 96G (120 mg, 0,189 mmol) em uma mistura de 0,8 mL de tetra-hidrofurano, 0,8 mL de água e 0,4 mL de metanol em um frasco de cintilação de 20 mL. Adicionou-se hidróxido de lítio hidratado (79 mg, 1,9 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 16 horas em um bloco de aquecimento. O frasco foi resfriado à temperatura ambiente, diluído com diclorometano (5 mL), acidificado com HCI aquoso 1M até pH = 3 e extraído em diclorometano (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,29 - 8,20 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 2H), 6,94 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J=5,8 Hz, 1H),4,90 (s, 1H), 4,30 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,30 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,65 - 1,35 (m, 5H), 1,26 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 607,1 (M+H)+.
Exemplo 98 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 98A
3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0507]Refluxou-se ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico (0,040 g, 0,344 mmol) em cloreto de tionila (0,65 mL, 8,96 mmol) durante 1 hora, e a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O excesso de cloreto de tionila foi removido três vezes com diclorometano (1 mL de cada vez), e o resíduo
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405/723 foi tratado com uma solução de 3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 96E, 0,180 g, 0,344 mmol) em diclorometano (1 mL) e com piridina (0,33 mL, 4,13 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi depois diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com água (3x3 mL) e com salmoura (3 mL). A camada orgânica foi seca com NazSCU, filtrada e concentrada sob vácuo, e o produto impuro usado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 621,6 (M+H)+.
Exemplo 98B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-rnetóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0508]Agitou-se Exemplo 98A (0,214 g, 0,344 mmol) e hidróxido de lítio (aquoso 1M) (3,5 mL, 3,50 mmol) em tetra-hidrofurano (3,5 mL) e metanol (3,50 mL) durante a noite a 45 °C. Após este tempo, a mistura reacional foi cuidadosamente acidificada a pH 2 com HCI aquoso 1N e toda a mistura foi concentrada sob vácuo. Removeu-se excesso de umidade azeotropicamente com acetonitrila e o resíduo foi submetido a cromatografia com sílica-gel, eluindo com 0 a 20% de metanoldiclorometano. O material ainda impuro assim obtido foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5 a 25 % de 3:1 de acetato de etila-etanol em heptanes para fornecer o composto em epígrafe (45,9 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,26 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,37-4,19 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 4H), 3,77 - 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,08 - 1,63 (m, 4H),
1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 593,1 (M+H)+.
Exemplo 99 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5
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406/723 (trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0509]0 composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 86, substituindo o Composto Principal 14 pelo Composto Principal 10. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,2, 3,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 44,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,65 (d, J = 62,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 3H), 1,01 (s, 12H); MS (APCI+) m/z 574 (M+H)+.
Exemplo 100 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-ciclobutil-5-metóxipiridin-4-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 100A
3-fterc-butil)-4-nitro-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2etil-1-isopropila [0510]Tratou-se uma solução de Composto Principal 5 (30 g, 94 mmol) em tolueno (187 mL) com trietiiamina (32,6 mL, 234 mmol) e se resfriou em um banho de gelo a ~10 °C. Adicionou-se carbonocloridato de isopropila (56,2 mL, 112 mmol, solução 2M em tolueno) a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida à temperatura ambiente ou abaixo dela durante a adição (2-3 minutos). Depois da adição estar completa, o balão foi removido do banho frio e agitado à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila e agitada com bicarbonate de sódio aquoso saturado durante 20 minutos. As fases foram separadas, e a camada orgânica lavada com HCI aquoso 1M três vezes e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com NazSCU, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto impuro foi tratado com 50 mL de heptano e agitado vigorosamente. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante mais 30 minutos. O material foi coletado por filtração, lavado com heptano frio, e seco ao ar para fornecer o composto em epígrafe,
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407/723 g (92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,54-7,47 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 3H), 5,60 (ddd, J =8,9, 3,4, 1,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,67 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J =3,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 2,98 (t, J =3,5 Hz, 1H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,10-0,98 (m, 12H), 0,95 (m, 3H); MS (APCI+) m/z407,3 (M+H)+.
Exemplo 100B
3-(terc-butil)-4-oxo-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-2-etil-1isopropila [0511]Dissolveu-se Exemplo 100A (20 g, 49,2 mmol) em etanol (443 mL) e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de cloreto de crômio(ll) dissolvendo dicromato de piridinio (48,1 g, 128 mmol) em ácido clorídrico aquoso 6M (887 mL) e adicionando pó de zinco (88 g, 1,34 mol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos após remoção do banho de gelo, deixando uma solução azul brilhante. A solução foi transferida através de uma cânula ao longo de 90 minutos para a solução aquecida de material de partida, Exemplo 100A. A temperatura foi mantida entre 70 QC e 75 QC durante a adição. Depois de completada a adição, se continuou o aquecimento entre 75 °C e 80 °C durante 12 horas, e a reação foi trazida à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para dentro de uma ampola de separação e extraída três vezes com diclorometano (total de 750 mL). Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. O material impuro foi então redissolvido em etanol (295 mL) e tratado com uma solução (preparada a 0°C) de cloreto de acetila (26,2 mL, 369 mmoi) em etanol (295 mL). A solução resultante foi aquecida a 40 °C durante 90 minutos e resfriada até à temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob vácuo até um volume de aproximadamente 20 mL e diluída com éter metil-terc-butílico. A solução foi vertida para dentro de uma ampola de separação e lavada três vezes com HCI aquoso 1M, três vezes com bicarbonate de sódio saturado e uma vez com salmoura. A solução foi
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408/723 seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto em epígrafe impuro, 26,84 g. O composto em epígrafe foi usado diretamente na reação posterior. MS (APCI+) m/z 376,5 (M+H)+.
Exemplo 100C
3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2etil-1-isopropila [0512]Dissolveu-se Exemplo 100B (26,84 g, 71,5 mmol) em etanol (357 mL) em um balão de fundo redondo de 1L. Após resfriar em um banho de acetona-gelo a ~-9 °C, se adicionou boro-hidreto de sódio (3,25 g, 86 mmol) em porções. Depois da adição, se deixou o banho frio aquecer até -5°C e inativou o excesso de boro-hidreto de sódio por adição lenta de acetona (~5 mL). Foi observada uma exotermia retardada de 0 a 22 °C. Após a exotermia ter cessado, a mistura continuou a agitar em um banho de gelo durante mais 20 minutos e foi concentrada sob vácuo até aproximadamente 50 mL. Adicionou-se acetato de etila (300 mL), seguido de 200 mL de bicarbonate de sódio saturado, e toda a mistura foi então agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com NaOH aquoso 1M (2 x 100 mL), HCI aquoso 1M (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. Adicionouse heptanos (100 mL) e a mistura foi aquecida para dissolver o material (~60 °C). A mistura foi deixada a resfriar lentamente com agitação. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o sólido foi coletado por filtração, lavado com heptanos frios e seco sob vácuo. Cromatografla em sílica-gel do material impuro, eluindo com 0 a 20% de éter metil-terc-butílico-heptanos, forneceu o composto em epígrafe, 18,7 g (67% de rendimento das duas etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,54 7,46 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 2H), 4,82 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,62 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 (ddd, J = 6,7, 5,3, 4,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 3H), 3,84 (m, 1H),
2,24 (m, 1H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,90 (d, J
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409/723 = 6,2 Hz, 3H); MS (ESA) m/z 378,0 (M+H)+.
Exemplo 100D
2-bromo-4-(bromometil)-5-metóxipiridina [0513]A uma solução de 2-bromo-5-metóxi-4-metilpiridina (1,00 g, 4,95 mmol) em CCI4 (8 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (0,969 g, 5,44 mmol) e (E)-2,2'(diazeno-1,2-di-il)bis(2-metiIpropanonitrila) (0,012 g, 0,074 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas, resfriada em um banho de gelo e filtrada através de terra de diatomáceas. A solução foi concentrada e 0 produto impuro purificado por cromatografia em sílica-gel (5-50% de acetato de etila/heptanos, eluente) para fornecer ao composto em epígrafe, 0,280 g (20% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,04 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Exemplo 100E
4-((2-bromo-5-metóxipiridin-4-il)metóxi)-3-(terc-butil)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,2S)-2-etil-1-isopropila [0514]Dissolveu-se Exemplo 100C (0,380 g, 1,007 mmol) e Exemplo 100D (0,280 g, 0,997 mmol) em dimetilformamida seca (2,2 mL) e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se gota-a-gota uma solução 1M de 2metilpropan-2-olato de potássio em tetra-hidrofurano (1,6 mL, 1,6 mmol) ao longo de 10 minutos. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (40 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 15 mL de água e 75 mL de éter metilterc-butílico. A camada aquosa foi removida, os produtos orgânicos lavados com água e salmoura, e em seguida concentrados sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel (5 a 100% de acetato de etila-heptanos, eluente) forneceu 0 composto em epígrafe, 85 mg (15 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 7,92 (s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,25 - 7,10 (m, 3H), 6,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 4,15 (qd, J = 7,1,2,9 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 14,6, 1,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,44 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,20 (t, J =
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7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 100F 3-fíerc-butil)-4-((2-ciclobutil-5-metóxipiridin-4-il)metóxi)-5-fenilpirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3F?,4S,5S)-2-etila-1-isopropila [0515]Tratou-se Exemplo 100E (84 mg, 0,145 mmol) em tetra-hidrofurano (1,45 mL) com dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-Di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3cloropiridil)paládio(ll) (PEPPSI-IPentCI, 12,5 mg, 0,015 mmol), seguido da adição gota-a-gota de brometo de ciclobutilzinco(ll) (0,5M em tetra-hidrofurano) (0,35 mL, 0,175 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos, se adicionou uma quantidade adicional de solução de brometo de ciclobutilzinco(ll), (0,5M em tetra-hidrofurano, 0,23 mL, 0,116 mmol), e a reação continuou a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi então inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e 0 solvente então evaporado sob um fluxo de nitrogênio. O produto impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando 5-50% de acetato de etila/heptanos como eluente para se obter 0 composto em epígrafe, 71 mg (88% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,05 (s, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,25 - 7,10 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,30-4,18 (m, 2H), 4,11 (qd, J = 7,1,2,7 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,40 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,27 - 2,06 (m, 4H), 1,97 (dq, J = 10,7, 8,7 Hz, 1H), 1,83 (dddd, J = 9,9, 8,9, 7,9, 4,1 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,85 (dt, J = 7,5, 2,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+.
Exemplo 100G ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-ciclobutil-5-metóxipiridin-4-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0516]Tratou-se Exemplo 100F (0,054 g, 0,098 mmol) em tetra-hidrofurano
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411/723 (0,78 mL) e metanol (0,78 mL) com hidróxido de litio (aquoso 1M) (0,78 mL, 0,780 mmol), e a reação foi agitada a 45 QC durante a noite. Adicionou-se uma quantidade adicional de LiOH aquoso 1M (0,2 mL), e a agitação continuou a 50 °C durante 6 horas e à temperatura ambiente durante 3 dias. Após este tempo, o pH foi ajustado cuidadosamente a pH 2 com HCI aquoso 1N e a mistura global concentrada sob vácuo. O resíduo foi seco azeotropicamente com acetonitrila e o material resultante purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5 a 25 % de 3:1 de acetato de etila/etanol - heptanes para se obter o composto em epígrafe, 43 mg, (84% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,04 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H),
4,24 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,22 - 1,81 (m, 6H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 525,3 (M+H)+.
Exemplo 101 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(2-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0517]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 43, substituindo o Exemplo 86D pelo Exemplo 40A, e o brometo de ciclobutilzinco(ll) pelo brometo de ciclo-hexilzinco no Exemplo 43A. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 3H), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,58 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 4H), 3,70 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,07 (ddq, J = 46,2, 27,2, 9,8, 9,0 Hz, 4H), 1,81 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 5,5 Hz, 12H), 0,79 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z593,0 (M+H)+.
Exemplo 102 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3
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412/723 il]metóxi}-1 -[(2fí)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 102A
3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((/:?)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0518]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98A, substituindo o ácido (fí)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. O produto impuro foi levado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 621,4 (M+H)+.
Exemplo 102B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((fí)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxílico [0519]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98B, substituindo o Exemplo 102A pelo Exemplo 98A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,25 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,73 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z593,0 (M+H)+.
Exemplo 103 ácido (2S,3/=?,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0520]0 composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 179, substituindo o Composto Principal 14 pelo Composto Principal 24, usando o primeiro diastereoisômero que elui tal como descrito no Exemplo 179F. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,27
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413/723 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,37 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,25 (s I, 2H), 2,58 (s, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,37 (s I, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z599 (M+H)+.
Exempio 104 ácido (2S,3/=?,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0521 ]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 179, substituindo o Composto Principal 14 pelo Composto Principal 24, usando o segundo diastereoisômero que elui tal como descrito no Exemplo 179F. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,38 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s I, 1H), 2,79 (s,1 H), 3,44 (s l,2H), 1,81 (s, 1H), 1,61 (s, 1H), 1,51 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z599 (M+H)+.
Exemplo 105 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]fenil}pirrolidino-2carboxílico [0522]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 73A-73E, Composto Principal 15 pelo Composto Principal 6 no Exemplo 73A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 - 8,24 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 6,84 - 6,72 (m, 2H), 5,30 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,66 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,52 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 5,8, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (dt, J = 13,9, 1,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,58 (m, 1H),1,25 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z597 (M+H)+.
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Exemplo 106 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 106A (2-metóxiquinolin-3-il)metanol [0523]Suspendeu-se 2-metóxiquinolino-3-carbaldeído (1,45 g, 7,75 mmol) em metanol (20 mL) e se resfriou a 0 °C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (600 mg, 15,86 mmol), provocando borbulhamento. A mistura reacional agitou de 0 QC até à temperatura ambiente durante a noite (o banho de gelo fundiu). A mistura reacional foi concentrada, o material impuro dissolvido em solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (50 mL) e extraído com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto em epígrafe (1,46 g, 7,72 mmol, 100% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,19 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,1,6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,44 - 5,30 (m, 1H), 4,66 - 4,54 (m, 2H), 4,01 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 190 (M+H)+.
Exemplo 106B
3-(bromometil)-2-metóxiquinolina [0524]Dissolveu-se Exemplo 106A (1,46 g, 7,72 mmol) e trifenilfosfina (4,00 g, 15,25 mmol) em diclorometano (25 mL), e se resfriou em um banho de gelo. Adicionou-se gradualmente N-bromossuccinimida (1,373 g, 7,72 mmol) usando um funil de adição de sólidos, mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. O banho de gelo foi removido, e depois de agitar durante 15 minutos a reação estava completa. A reação foi inativada adicionando 10 mL de água, agitou durante 5 minutos e as camadas foram separadas. Os produtos orgânicos foram lavados duas vezes com água e filtrados através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (1 cm), eluindo com heptanes. Os filtrados foram reduzidos em volume. A mistura foi
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415/723 filtrada e lavada com 3 x 30 mL de 50:50 de éter metil-terc-butílico:heptanos, e o solvente removido sob vácuo. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (1,01 g, 4,01 mmol, 51,9 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,2, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,05 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
Exemplo 106C (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxiquinolin-3-il)metóxi)-5fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-etil-1-isopropila [0525]Dissolveu-se Exemplo 38C (100,6 mg, 0,267 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxiquinolina (Exemplo 106B, 112,6 mg, 0,447 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,30 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,1 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (5 a 100% de acetato de etila em heptanes) para fornecer o composto em epígrafe (71,9 mg, 49,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,67 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (q, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 5,04 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 13,6, 1,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 6,2, 2,6 Hz, 1H), 4,12 (qd, J = 7,1,0,9 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 13,7, 1,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z549 (M+H)+.
Exemplo 106D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
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416/723 [0526]O Exemplo 106C (62,3 mg, 0,114 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH (aquoso 1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 de minutos gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (48,1 mg, 67%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,70 - 7,50 (m, 5H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 5,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 13,9,
1.3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z521 (M+H)+.
Exemplo 107 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-hidróxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0527]Dissolveu-se Exemplo 64 (250 mg, 0,464 mmol) em 2 mL de 1,4dioxano em um frasco de cintilação de 20 mL e se adicionou ácido clorídrico (6M em água, 2,0 mL, 12 mmol). O frasco foi tampado e aquecido a 60 °C durante 6 horas, altura em que tinha ocorrido desmetilação completa, tal como indicado por LC/MS. O frasco foi resfriado até à temperatura ambiente. O material foi removido por filtração através de um funil de vidro sinterizado e seco até um peso constante em um forno de vácuo a 50 QC para fornecer 197 mg do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,66 - 7,49 (m, 3H), 7,28 - 6,98 (m, 3H), 6,81 (dt, J= 2,9,
1.4 Hz, 1H), 5,00 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,64 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,64 (hept, J= 3,0 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 4,15 (dt, J= 14,5, 1,0 Hz, 1H), 3,74 (dt, J =
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14,6, 1,1 Hz, 1 Η), 2,48 (m, J= 1,9 Hz, 1H), 1,06 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,89 (d, J= 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z524,9 (M+H)+.
Exemplo 108 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)fenil]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico [0528]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65, substituindo o Exemplo 86D pelo Exemplo 40A e o 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano pelo ácido (2-fluoro-4metilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,00 7,92 (m, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 7,02 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,34 4,25 (m, 1H), 4,14 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 3,68 (m, 6H), 2,43 2,12 (m, 2H), 1,00 (d, J = 11,0 Hz, 12H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z621,3 (M+H)+.
Exemplo 109 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 109A
3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-3-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0529]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98A, substituindo o ácido (S)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. O produto impuro foi levado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 621,8 (M+H)+.
Exemplo 109B
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418/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0530]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98B, substituindo o Exemplo 109A pelo Exemplo 98A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 3H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 593,2 (M+H)+.
Exemplo 110 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-(oxano-4-carbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 110A
3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-(tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3R,4S,5S)-eti\a [0531 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98A, substituindo o ácido tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. O produto impuro foi levado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 635,6 (M+H)+.
Exemplo 110B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-(tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonil)pirrolidino-2carboxílico [0532]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98B, substituindo o Exemplo 110A pelo Exemplo 98A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,26 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,00 (m, 1H),
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5,42 (d, J = 5,9 Hz, 1 Η), 4,63 (m, 1 Η), 4,36 - 4,22 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESP) m/z 607,1 (M+H)+.
Exemplo 111 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(3/:?)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 111A
3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((/:?)-tetra-hidrofurano-3-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0533]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98A, substituindo o ácido (fí)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. O produto impuro foi levado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 621,7 (M+H)+.
Exemplo 111B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-rnetóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(3/:?)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0534]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98B, substituindo o Exemplo 111A pelo Exemplo 98A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,27 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,20 - 6,98 (m, 4H), 5,42 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89 - 3,75 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,24 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,88 1,59 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 593,2 (M+H)+.
Exemplo 112 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5
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420/723 (trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 112A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0535]Dissolveu-se Composto Principal 12 (2,00 g, 5,55 mmol) em toluene (10 mL) e se adicionou NaHCOs aquoso saturado (10 mL) seguido de cloroformato de alila (0,708 mL, 6,66 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, altura em que ficou completa. A reação foi diluída com diclorometano (50 mL), e lavada com HCI aquoso 1M (2 x 50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto impuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (1,76 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,78 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 6,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,05 - 4,89 (m, 2H), 4,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,41 (dq, J = 5,2, 1,5 Hz, 2H), 4,27 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 3,05 (ddd, J = 3,3, 2,5, 0,7 Hz, 1H), 2,06 (tt, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,02 - 0,88 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 1H), 0,54 (dtd, J = 7,9, 5,1,2,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z445 (M+H)+.
Exemplo 112B (2S,3fí,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0536]Dissolveu-se Exemplo 112A (1,79 g, 3,93 mmol) em 44 mL de etanol e a solução foi aquecida a 75 °C. Preparou-se uma solução separada de CrCI2 dissolvendo dicromato de piridínio (4,066 g, 10,81 mmol) em 88 mL de HCI aquoso 6M e adicionando Zn (7,904 g, 119 mmol) em porções, enquanto se resfriava em um banho de gelo. A suspensão foi agitada até todo o Zn dissolver, deixando uma solução azul brilhante. A solução de CrCI2 foi transferida através de uma cânula ao longo de
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421/723 minutos para a solução de material de partida e se continuou o aquecimento durante 16 horas. A temperatura foi mantida entre 70 °C e 75 °C durante a adição, e foi mantida entre 75 °C e 80 °C durante a noite (total de 16 horas). A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 200 mL). Lavou-se os extratos combinados com salmoura, se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou. O resíduo impuro foi dissolvido em etanol (6 mL). Preparou-se uma solução separada de HCI/etanol por adição de 1 mL de cloreto de acetila a 4 mL de etanol a 0 °C, se verteu para dentro do balão reacional e se aqueceu a mistura a 45 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e carregada em uma coluna de 40 g de sílica-gel, e eluída com 5% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (518,9 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,69 (dd, J = 7,1,2,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 3H), 5,74 - 5,63 (m, 2H), 5,07 - 4,94 (m, 2H), 4,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 2H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 2,13 (tt, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 7,1,0,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 0,95 - 0,83 (m, 2H), 0,83 0,72 (m, 1H), 0,52 (dddd, J = 7,8, 6,6, 3,9, 1,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z414 (M+H)+.
Exemplo 112C (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0537]Dissolveu-se Exemplo 112B (504,6 mg, 1,220 mmol) em etanol (5 mL) e se resfriou a reação a 0 QC. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (75,0 mg, 1,982 mmol), se agitou a reação a 0 QC durante 1 hora e aqueceu até à temperatura ambiente durante mais 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo extraído com acetato de etila (50 mL), lavado com NaHCOs aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), seco com Na2SCU, filtrado e concentrado para fornecer o produto impuro, o qual foi purificado por cromatografia em sílica-gel (5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (280 mg, 55%). 1H RMN (400
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MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 5,72 - 5,60 (m, 1H), 5,51 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 4,45 (td, J = 5,6, 2,9 Hz, 1H), 4,36 (td, J = 3,5, 2,1 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,31 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 1,97 (tt, J = 7,9, 5,4 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,88 (ttd, J = 12,7, 8,9, 5,6 Hz, 2H), 0,73 (dtd, J = 9,4, 5,4, 3,6 Hz, 1H), 0,61 - 0,49 (m, 1H); MS (ESI+) m/z416 (M+H)+.
Exemplo 112D (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0538]Dissolveu-se Exemplo 112C (275,0 mg, 0,662 mmol) e 3-(bromometil)2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (312,1 mg, 1,156 mmol) em dimetilformamida (2,6 mL). A reação foi resfriada a 0 °C e se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,80 mL, 0,80 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado (35 mL), extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 35 mL), e purificada por cromatografia em sílica-gel (5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer 0 composto em epígrafe (350,8 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSOde, 120 °C) δ ppm 8,33 - 8,25 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,02 (ddd, J = 7,0, 4,5, 1,9 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 5,73 - 5,58 (m, 2H), 5,05 - 4,90 (m, 2H), 4,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,37 (m, 2H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,27 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,11 (dtd, J = 8,0, 6,9, 1,2 Hz, 2H), 3,87 - 3,79 (m, 4H), 2,52 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 1,99 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 1,15 (td, J = 7,1,0,7 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,96 - 0,83 (m, 2H), 0,59 (dd, J = 5,2, 2,6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 605 (M+H)+.
Exemplo 112E (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de etila
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423/723 [0539]Dissolveu-se Exemplo 112D (350 mg, 0,579 mmol) em acetato de etila (2,5 mL) e diclorometano (2,5 mL) e se tratou com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (183,2 mg, 1,173 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (7,2 mg, 6,23 pmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL) e agitada com 15 mL de solução aquosa de Na2COs a 10% (50 mL) durante 30 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5% a 10% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (220,4 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,29 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H), 1,99 (tt, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 10H), 0,90 (dq, J = 8,3, 2,1 Hz, 2H), 0,68 - 0,55 (m, 2H); MS (ESI+) m/z521 (M+H)+.
Exemplo 112F (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de etila [0540]Dissolveu-se ácido (S)-(-)-tetra-hidro-2-furoico (44,3 mg, 0,382 mmol) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M, 250 pL, 0,50 mmol) seguido de dimetilformamida (25 pL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, altura em que foi concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução do Exemplo 112E (81,3 mg, 0,156 mmol) e trietilamina (100 pL, 0,717 mmol) e diclorometano (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após este tempo, a mistura foi
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424/723 diluída com diclorometano (100 mL) e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe (79,8 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,09 (qd, J = 7,0, 1,3 Hz, 2H), 3,89 - 3,81 (m, 5H), 3,66 (dd, J = 19,4, 12,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,07 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,56 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,91 (tdd, J = 8,2, 5,3, 3,6 Hz, 2H), 0,71 0,52 (m, 2H); MS (ESI+) m/z619 (M+H)+.
Exemplo 112G ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0541 ]Dissolveu-se Exemplo 112F (73,1 mg, 0,118 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL), concentrada e purificada por cromatografla em sílica-gel, eluindo com acetato de etila, para fornecer o composto em epígrafe (61,5 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 7,1,2,0 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 6H), 3,70 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,09 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,04 (s, 9H), 0,97 - 0,77 (m, 2H), 0,71 - 0,60 (m, 1H), 0,60 - 0,48 (m, 1H); MS (ESI+) m/z591 (M+H)+.
Exemplo 113 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 113A
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3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila e
Exemplo 113B
3-fíerc-butil)-4-hidróxi-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidino-1,2dicarboxilato de (2fí,3S,4S,5fí)-1-alil-2-etila [0542]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 88A-Exemplo 88C, substituindo o Composto Principal 16 pelo Composto Principal 5 no Exemplo 88A. Ambos os isômeros foram isolados. O primeiro a eluir foi o Exemplo 113A. LC/MS (APCI+) m/z 445,40 (M+H)+. O segundo a eluir foi o Exemplo 113B. LC/MS (APCI+) m/z 445,45 (M+H)+.
Exemplo 113C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico [0543]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 88D-Exemplo 88G, substituindo o Exemplo 113A pelo Exemplo 88C e o 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno pela 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,77 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,38 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 1H), 4,33 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J= 14,8 Hz, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 1,86 (dtd, J = 74,6, 13,8, 12,8, 7,3 Hz, 4H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 619,2 (M+H)+.
Exemplo 114 ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico [0544]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento
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426/723 descrito no Exemplo 88D-Exemplo 88G, substituindo o Exemplo 113B pelo Exemplo 88C e o 2-(bromometil)-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno pelo 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,55 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,74 - 3,58 (m, 3H), 2,19 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 67,9 Hz, 4H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z619,2 (M+H)+.
Exemplo 115 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0545]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 144, substituindo o Composto Principal 14 pelo Composto Principal 10 e a 3-(bromometil)-5-trifluorometil-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,11 - 7,00 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,37 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,63 (s, 1H), 1,93 (q, J = 5,5, 4,1 Hz, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,02 (s, 9H); MS (APCI+) m/z585 (M+H)+.
Exemplo 116 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 116A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0546]Dissolveu-se Exemplo 96C (458,5 mg, 1,098 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxiquinolina (Exemplo 106B, 300,1 mg, 1,190 mmol) em dimetilformamida (2,5 mL). A reação foi resfriada a 0 °C e se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio
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42ΊΠ23 (1M em tetra-hidrofurano, 1,20 mL, 1,20 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado (35 mL), extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 35 mL), e purificada por cromatografia em sílica-gel (5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer 0 composto em epígrafe (291,2 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSOofe, 120 °C) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,07 - 6,86 (m, 3H), 5,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,11 (qd, J = 7,1,3,0 Hz, 2H), 3,88 - 3,80 (m, 4H), 2,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,15 (td, J = 7,0, 0,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 10,3 Hz, 12H), 0,90 (ddd, J = 10,8, 8,5, 2,1 Hz, 2H), 0,84 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,60 (dd, J = 5,5, 2,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z589 (M+H)+.
Exemplo 116B (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)pirrolidino-2-dicarboxilato de etila [0547]Dissolveu-se Exemplo 116A (298 mg, 0,506 mmol) em acetato de etila (2,4 mL) e diclorometano (2,4 mL) e se tratou com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (155,6 mg, 0,997 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (5,9 mg, 5,11 pmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com éter metil-íerc-butílico (50 mL) e agitada com 15 mL de solução aquosa de Na2COs a 10% (50 mL) durante 30 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, 5% a 10% de acetato de etila em diclorometano, para fornecer 0 composto em epígrafe (186,6 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,10 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J =4,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (dt, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 5H), 3,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,23 (dq, J =
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13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,27-1,16 (m, 9H), 1,00 (d, J = 1,0 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 506 (M+H)+.
Exemplo 116C (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0548]Dissolveu-se ácido (S)-(-)-tetra-hidro-2-furoico (27,6 mg, 0,238 mmol) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M, 180 pL, 0,36 mmol) seguido de dimetilformamida (25 pL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução de Exemplo 116B (61,7 mg, 0,122 mmol) e trietilamina (100 pL, 0,717 mmol) em diclorometano (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe (57,0 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 5H), 3,73 - 3,55 (m, 2H), 3,26 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,07 - 1,93 (m, 1H), 1,87 - 1,56 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,17 - 1,10 (m, 6H), 1,05 (s, 9H), 0,91 (tdd, J = 8,2, 5,3, 3,6 Hz, 2H), 0,71 - 0,52 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 603 (M+H)+.
Exemplo 116D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0549]Dissolveu-se Exemplo 116C (54,0 mg, 0,090 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a
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429/723 reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (47,6 mg, 77%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,53 (td, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H), 7,33 (ddd, J = 8,1,6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 14,1, 1,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 14,2, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (q, J = 7,0, 5,5 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,26 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,55 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z575 (M+H)+.
Exemplo 117 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 117A 5-(3-bromofenil)-3-fíe/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)1 -((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0550]A uma solução resfriada (banho de gelo) de 5-(3-bromofenil)-3-(íercbutil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 124E, 435 mg, 0,778 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,636 mL, 4,56 mmol) seguida da adição gota-a-gota de cloreto de (S)-tetra-hidrofurano-2-carbonila (220 mg, 1,633 mmol) como uma solução em 3 mL de diclorometano. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 5
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430/723 minutos, a reação foi inativada com 10 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, seca com NazSCU, filtrada e concentrada. O material impuro resultante foi cromatografado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto em epígrafe (0,490 g, 0,745 mmol, 96 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,36 - 8,26 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,50 - 5,28 (m, 1H), 4,75 - 4,59 (m, 1H), 4,42 - 4,25 (m, 2H), 4,10 (qq, J = 6,5, 3,7 Hz, 2H), 4,00 - 3,84 (m, 4H), 3,77 - 3,58 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,73- 1,58 (m, 1H), 1,16 (td, J = 7,1,0,9 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,94 - 0,74 (m, 2H); MS (APCI+) m/z659 (M+H)+.
Exemplo 117B
3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(3-(prop-1-en2-il)fenil-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0551 ]Uma mistura de 5-(3-bromofenil)-3-(íerc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 117A, 150 mg, 0,228 mmol), 4,4,5,5tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (65,2 mg, 0,388 mmol) e fluoreto de césio (120 mg, 0,787 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada durante 5 minutos, e em seguida se adicionou complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(ii) e diclorometano (11,36 mg, 0,014 mmol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente antes de se adicionar diclorometano (10 mL). A mistura resultante foi filtrada através de uma camada de sílica-gel, lavada com solução de acetato de etila a 35% em heptanes (10 mL) e concentrada. Purificação do resíduo através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila em heptanos forneceu o composto em epígrafe (125 mg, 89 % de
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431/723 rendimento). LC/MS (APCI+) m/z 619,58 (M+H)+.
Exemplo 117C
3-fterc-butil)-5-(3-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0552]O Exemplo 117B (120 mg, 0,194 mmol) em etanol (1,2 mL) foi adicionado a Pt/C a 5% (75 mg, 0,158 mmol) em uma garrafa de pressão de 20 mL. A mistura foi agitada sob 50 psi de hidrogênio à temperatura ambiente durante 75 minutos. Uma LC/MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com etanol, filtrada através de uma membrana de polipropileno e filtrada novamente através de uma coluna de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado. O resíduo (100 mg, 84%) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI+) m/z 621,9 (M+H)+.
Exemplo 117D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(3-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxílico [0553]A misturado Exemplo 117C (100 mg, 0,161 mmol) em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL) foi agitada a 50 °C durante a noite, ajustada a pH 1~2 adicionando HCI aquoso 2M e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano a um gradiente de 0-20% para fornecer o composto em epígrafe, 80 mg (84 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,32 4,25 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 1,70 (d, J = 77,7 Hz, 4H), 1,25 (s, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z593 (M+H)+.
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Exemplo 118 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0554]Dissolveu-se Exemplo 117A (54,0 mg, 0,082 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (51,7 mg, 85%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (q, J = 8,8, 7,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,96 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,80 - 3,58 (m, 2H), 2,51 2,48 (m, 1H), 1,97 - 1,60 (m, 4H), 1,00 (d, J = 0,9 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 629 & 631 (M+H)+.
Exemplo 119 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0555]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 144, substituindo o Composto Principal 8 pelo Composto Principal 10 e a 3-(bromometil)-5-trifluorometil-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,11 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 4,14 (s I, 1H), 3,97 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H),
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3,65 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,80 (dt, J = 13,5, 6,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z585 (M+H)+.
Exemplo 120 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 120A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(3-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de etila [0556]Dissolveu-se Exemplo 117A (172,3 mg, 0,262 mmol), ácido ciclopropilborônico (38,2 mg, 0,445 mmol) e fluoreto de césio (137,5 mg, 0,905 mmol) em dioxane (2 mL). A reação foi desgaseificada durante 5 minutos, e se adicionou complexo de dicloreto de 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lI) e diclorometano (13,0 mg, 0,016 mmol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100 QC. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (51,7 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 7,31 (m, 2H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 2H), 4,19 - 4,03 (m, 3H), 3,91 - 3,80 (m, 5H), 3,71 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,90 - 1,71 (m, 3H), 1,62 (s, 1H), 1,15 (td, J = 7,1,0,8 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,88 - 0,76 (m, 2H), 0,59 - 0,44 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 619 (M+H)+.
Exemplo 120B
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434/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0557]Dissolveu-se Exemplo 120A (114,4 mg, 0,185 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (1 mL), concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila) para fornecer o composto em epígrafe (90,3 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,32 - 8,24 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 7,14 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 5H), 3,73 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,49 - 2,48 (m, 1H), 1,90 - 1,54 (m, 4H), 1,00 (s, 9H), 0,82 (ddd, J = 8,4, 4,2, 2,8 Hz, 2H), 0,54 (ddt, J = 6,2, 5,1, 1,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z591 (M+H)+.
Exemplo 121 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-te/'c-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 121A
3-fterc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-nitropirrolidino-1,2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila [0558]Ao Composto Principal 18 (1,5 g, 3,98 mmol) em toluene (10 mL) e NaHCOs aquoso saturado (10 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (1,059 mL, 9,96 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etila (20 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-40%, forneceu 3-(terc-butil)-5-(3-terc-butil)fenil)-4-nitropirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila (1,2 g, 2,61 mmol, 65,4 % de rendimento).
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435/723 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,52 (s, 1H), 7,37 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,32 7,29 (m, 1H), 7,26 (q, J = 7,6, 7,0 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,58 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,43 4,33 (m, 2H), 3,11 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,10 (s, 9H); LC/MS (APCI+) m/z 461,5 (M+H)+.
Exemplo 121B
3-fterc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1-alil-2-etila [0559]A dicromato de potássio (4,22 g, 14,33 mmol) em HCI aquoso 6M (60 mL) se adicionou zinco (4,68 g, 71,7 mmol) em porções sob atmosfera de N2. Depois da dissolução completa do zinco ter dado uma solução azul clara límpida, 0 cloreto de crômio (II) formado foi transferido para a solução ao refluxo do Exemplo 121A (1,1 g, 2,388 mmol) em etanol (60 mL) sob N2. A mistura reacional foi refluxada durante 16 horas. A mistura foi resfriada e concentrada até metade do seu volume, e extraída com diclorometano (60 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Ao resíduo em etanol (5 mL) foi adicionado cloreto de acetila (1,5 mL) preparado em etanol (5 mL). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 1 hora e 0 solvente removido. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL), lavado com salmoura, seco com MgSCU, filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia, eluindo com metanol/acetato de etila (1:9) em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu 0 composto em epígrafe, 635 mg, (61,9 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,40 (dt, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,79 - 4,74 (m, 1H), 4,61 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 2H), 2,59 (dd, J= 4,6, 1,1 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,32 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
Exemplo 121C
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3-fterc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila e
Exemplo 121 D
3-(terc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4fí,5S)-1-alil-2-etila [0560]Ao Exemplo 121B (630 mg, 1,467 mmol) em etanol (10 mL) resfriado em um banho de gelo foi adicionado boro-hidreto de sódio (83 mg, 2,200 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Uma LC/MS mostrou dois picos de produto; a razão foi de cerca de 4/1. O solvente foi removido e se adicionou diclorometano. Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O material impuro foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptane. O primeiro a eluir foi o composto em epígrafe, Exemplo 121C, 3-(terc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila (422 mg, 66,7 %de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,60 (s, 1H), 7,38 (dt, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+. O segundo a eluir foi o Exemplo 121 D, 3-(terc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4fí,5S)-1-alil-2-etila (105 mg, 16,59 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,64 (d, J = 24,0 Hz, 1H), 7,35 (tt, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,22 7,13 (m, 1H), 5,54 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,30 5,14 (m, 1H), 4,95 4,80 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,45 (tdd, J = 9,4, 6,6, 4,7 Hz, 1H), 4,39 4,31 (m, 1H), 4,23 4,03 (m, 3H), 3,99 (dt, J = 10,6, 3,8 Hz, 1H), 1,93 (ddd, J = 17,0, 11,2, 3,3 Hz, 1H), 1,28 1,25 (m, 9H), 1,25 1,17 (m, 3H), 0,96 (s, 9H););
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MS (ESI+) m/z432 (M+H)+.
Exemplo 121E
3-(íerc-butil)-5-(3-(íe/'c-butil)fenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3Il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3F?,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0561 ]Ao Exemplo 121C (410 mg, 0,950 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5(trifluorometil)piridina (308 mg, 1,140 mmol) em dimetilformamida (4 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (139 mg, 1,235 mmol, 1,3 mL, 1,0M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se NH4CI saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% para fornecer 3(terc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila (495 mg, 84 % de rendimento). LC/MS (APCI+) m/z 621,3 (M+H)+.
Exemplo 121 F
3-(terc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0562]A uma solução de Exemplo 121E (495 mg, 0,797 mmol) em acetonitrila/água (6,6 mL, 10:1) foi adicionada dietilamina (0,165 mL, 1,595 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (20,27 mg, 0,018 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite; uma LC/MS mostrou que a conversão estava terminada. Adicionou-se diclorometano (30 mL) e água (20 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo através de cromatografia com sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (10:1) em heptanes a um gradiente de 0-50% forneceu 0 composto em epígrafe (320 mg, 74,8 % de rendimento). LC/MS (APCI+) m/z 537,57 (M+H)+.
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Exemplo 121G ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0563]A ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico (34,6 mg, 0,298 mmoi) e uma gota de dimetilformamida em diclorometano (4 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (56,8 mg, 0,447 mmoi, 2,2 mL, 2 M em diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão, se adicionou diclorometano fresco e a mistura reacional foi novamente concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e adicionado gota-a-gota a uma solução de Exemplo 121F (80 mg, 0,149 mmoi) e trietilamina (0,083 mL, 0,596 mmoi) em diclorometano (4 mL) em um banho de gelo. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano e NFLCI aquoso saturado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL), e agitado a 50 °C durante 6 horas. O pH foi ajustado a 1~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em diclorometano e filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de cromatografia, eluindo com metanol em diclorometano em um cartucho de 12 g de sílica-gel a um gradiente de 0-20% para fornecer o composto em epígrafe (65 mg, 0,107 mmoi, 71,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28(s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 16,1,7,7 Hz, 3H), 5,39 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,30 (dd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,86 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 3,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,76 (dd, J = 12,1,6,4 Hz, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,18 (d, J = 0,7 Hz, 9H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z607,1 (M+H)+.
Exemplo 122 ácido (2 S,3fí,4fí, 5S)-3-íerobutil-5-(3-íerobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 448/734
439/723 (trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0564]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito nos Exemplos 121C a 121G, substituindo o Exemplo 121D pelo Exemplo 121C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 2H), 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,83 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 11,0, 3,7 Hz, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,63 (s, 1H), 1,45 (s, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,27 - 0,99 (m, 4H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 607,2 (M+H)+.
Exemplo 123 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0565]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 179, substituindo o Composto Principal 8 pelo Composto Principal 24. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,52 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,46 - 1,30 (m, 2H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
Exemplo 124 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 124A
5-(3-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0566]Ao Composto Principal 17 (1,974 g, 4,94 mmol) em toluene (24 mL) e NaHCOs aquoso saturado (24 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (0,788 mL,
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7,42 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se éter metil-terc-butílico (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 80 g de sílicagel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 5-(3-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila (2,263 g, 4,68 mmol, 95 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,78 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (ddt, J = 7,7, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,73 (ddt, J = 16,4, 11,2, 5,2 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 1,7,
1,1 Hz, 1H), 5,05 (dq, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,46 (dt, J =5,2,
1,6 Hz, 2H), 4,26 (qd, J = 7,1,0,7 Hz, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz,3H),
1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z483 (M+H)+.
Exemplo 124B
5-(3-bromofenil)-3-(7erc-butil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilatode (2S,3fí,5S)-1-alil-2-etila [0567]A dicromato de potássio (8,25 g, 28,1 mmol) em HCI aquoso 6 N (80 mL) se adicionou zinco (10,70 g, 164 mmol) sob atmosfera de N2. Depois da dissolução quase completa do zinco ter dado origem a uma solução azul brilhante límpida, 0 cloreto de crômio(ll) formado foi transferido para uma solução ao refluxo de Exemplo 124A (2,26 g, 4,68 mmol) em etanol (50 mL) sob N2 usando uma ampola de adição ao longo de 1 hora. A mistura reacional foi refluxada a 90 QC durante a noite, resfriada e diluída com 600 mL de diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi então dissolvido em etanol anidro e tratado com uma solução de HCI em etanol (preparada adicionando 2,5 mL de cloreto de acetila a uma solução resfriada em um banho de gelo de 6 mL de etanol), e a mistura foi aquecida a 65°C durante uma hora. O etanol foi removido e 0 material
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441/723 impuro diluído com 300 mL de éter metil-terc-butílico, lavado com 50 mL de cada um de bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, seco com sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer 5-(3-bromofenil)-3-(íercbutil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila (2,04 g, 3,61 mmol, 77 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,70 (t, J = 1,9 Hz, 1 Η), 7,48 (ddd, J = 6,9, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 7,9, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,82 - 5,70 (m, 1H), 5,11 (dt, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 5,09 - 5,01 (m, 2H), 4,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,54 - 4,48 (m, 2H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 4,3, 1,1 Hz, 1H), 1,23 (dd, J = 7,4, 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (APCI+) m/z452 (M+H)+.
Exemplo 124C
5-(3-bromofenil)-3-/terc-butil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0568]Dissolveu-se Exemplo 124B (2,04 g, 4,51 mmol) em etanol (20 mL) e se resfriou em um banho de gelo. O tetra-hidroborato de sódio (0,205 g, 5,41 mmol) foi adicionado inicialmente em pequenas porções, mas depois todo de uma vez. A mistura foi deixada a agitar em um banho durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se éter metil-íerc-butílico (300 mL) e bicarbonate de sódio saturado (50 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi carregado em uma coluna de 80 g de sílica-gel e eluído com 5-50% de acetato de etila/heptanos para fornecer 5-(3-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila (1,062 g, 2,337 mmol, 51,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,75 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,9, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,71 (ddt, J = 17,7, 10,2, 5,1 Hz, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 2H), 4,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 2H), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 4,28 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz,
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2H), 2,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 1,25 (td, J = 7,2, 0,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 0,7 Hz, 9H); MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+ Br dubleto.
Exemplo 124D 5-(3-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0569]Dissolveu-se Exemplo 124C (788 mg, 1,734 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (940 mg, 3,48 mmol) em dimetilformamida seca (6 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio 1 M (2,5 mL, 2,500 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 15 minutos. Após 30 minutos, a reação fol acidificada com HCI aquoso 1M (0,5 mL) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 100 mL de éter metil-terc-butílico e lavada com água (25 mL). Os produtos orgânicos foram separados e secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material impuro foi purificado usando uma coluna de 40 g de sílica-gel e eluído com 5-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer 5-(3-bromofenil)-3(íe/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila (0,593 g, 0,922 mmol, 53,1 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,71 (ddd, J = 18,4, 10,3, 5,1 Hz, 1H), 5,09 - 5,01 (m, 3H), 4,43 (dd, J = 3,9, 2,1 Hz, 3H), 4,34 -
4,27 (m, 3H), 4,11 (qd, J = 7,1, 2,5 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z643 (M+H)+.
Exemplo 124E 5-(3-bromofenil)-3-(íe/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0570]Dissolveu-se Exemplo 124D (160 mg, 0,249 mmol) em acetato de etila (2,5 mL) e diclorometano (2,5 mL), se desgaseificou com um fluxo de nitrogênio e
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443/723 tratou com 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (78 mg, 0,497 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,87 mg, 2,486 pmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reacional foi inativada com 15 mL de Na2COs aquoso 2M e diluída com 50 mL de éter metil-terc-butílico. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 5-(3-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (103 mg, 0,184 mmol, 74,0 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,32 (s, 1H), 7,67 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,30 (dt, J = 13,6, 0,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 3H), 3,93 (dt, J = 13,6, 0,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,40 (dd, J = 6,1,2,2 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); (APCI+) m/z 559 (M+H)+.
Exemplo 124F 5-(3-bromofenil)-3-(te/'c-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0571 ]A uma solução de Exemplo 124E (75 mg, 0,134 mmol) em toluene (1 mL) e NaHCOs aquoso saturado (1,000 mL) foi adicionado gota-a-gota carbonocloridato de isopropila 2M (0,141 mL, 0,282 mmol) como uma solução em tolueno. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos, uma LC/MS mostrou o produto desejado sem qualquer material de partida. Os produtos orgânicos foram concentrados e cromatografados usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos para fornecer 5-(3-bromofenil)3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila (59 mg, 0,091 mmol, 68,2 % de
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444/723 rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,66 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,33 -
4,27 (m, 2H), 4,11 (qd, J = 7,1,4,9 Hz, 2H), 3,93 (dt, J = 13,6, 0,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,45 - 2,42 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z645 (M+H)+.
Exemplo 124G ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0572]Dissolveu-se 124F (58 mg, 0,090 mmol) e hidróxido de lítio (20,4 mg, 0,852 mmol) em metanol (0,5 mL), tetra-hidrofurano (0,500 mL) e água (0,500 mL). A mistura reacional foi aquecida a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e acidificado com 0,422 mL de HCI aquoso 2N. O material impuro foi cromatografado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um sistema de solventes de etanol/acetato de etila/heptanos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)5-(3-bromofenil)-3-(terc-butil)-1-(isopropoxicarbonil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxílico (32 mg, 0,052 mmol, 57,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,32 - 8,27 (m, 1H), 7,89 (t, J =
1.8 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 2H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,52 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z617 (M+H)+.
Exemplo 125 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0573]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 179, substituindo o Composto Principal 8 pelo Composto
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Principal 24. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 - 7,04 (m, 3H), 5,18 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,29 4,23 (m, 1H), 3,96 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 3,81 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
Exemplo 126 ácido (2S,3fí,4fí,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 126A (2S,3fí,4/:?,5S)-5-(2-bromofenil)-3-fíe/'c-butil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0574]Dissolveu-se Exemplo 144B (633 mg, 1,399 mmol) em etanol (10 mL). Adicionou-se boro-hidreto de sódio (52,9 mg, 1,399 mmol) após resfriamento da reação a ~-10 °C em um banho de gelo-acetona. O banho de gelo foi removido e a reação deixada a aquecer até à temperatura ambiente, o que levou cerca de 20 minutos, altura em que uma LC/MS mostrou que o material de partida tinha sido completamente consumido. A mistura reacional foi concentrada e agitada em acetato de etila (50 mL) e bicarbonate de sódio saturado (50 mL) durante 30 minutos. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 5% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o produto desejado (101,5 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,10 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,48 - 4,39 (m, 3H), 4,28 - 4,08 (m, 3H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z454 (M+H)+.
Exemplo 126B (2S,3fí,4fí,5S)-5-(2-bromofenil)-3-(te/'c-butil)-4-((2-metóxi-5(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1 -alil-2-etila
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446/723 [0575]Dissolveu-se Exemplo 126A (92,2 mg, 0,203 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (123,8 mg, 0,458 mmol) em dimetilformamida (1 mL). A mistura reacional foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,30 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado (35 mL), extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 35 mL), e purificada por cromatografia com sílica-gel (5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer 0 composto em epígrafe (57,1 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 5,80 - 5,67 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,07 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 3H), 4,31 - 4,12 (m, 3H), 4,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,21 (dd, J = 11,1,3,4 Hz, 1H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 643 & 645 (M+H)+.
Exemplo 126C (2S,3fí,4fí,5S)-5-(2-bromofenil)-3-(te/'c-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0576]Dissolveu-se Exemplo 126B (54,0 mg, 0,084 mmol) em acetato de etila (1 mL) e diclorometano (1 mL) e se tratou com 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6( 1 H,3H,5H)triona (26,2 mg, 0,168 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,0 mg, 0,865 pmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (25 mL) e agitada com 15 mL de solução aquosa de Na2CC>3 a 10% (50 mL) durante 30 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5% a 10% de acetato de etila em diclorometano para fornecer 0 composto em epígrafe (47,0 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,54 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,9, 1,8
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Hz, 1 Η), 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 2H), 4,14 (qq, J = 7,2, 3,8 Hz, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 10,3, 3,5 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H); MS (ESI+) m/z559 & 561 (M+H)+.
Exemplo 126D (2S,3fí,4fí,5S)-5-(2-bromofenil)-3-fterc-biJtil)-4-((2-rnetóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de etila [0577]Dissolveu-se ácido (S)-(-)-tetra-hidro-2-furoico (40,2 mg, 0,345 mmol) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 200 pL, 0,40 mmol) seguido de dimetilformamida (25 pL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, altura em que foi concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução do Exemplo 126C (47,0 mg, 0,084 mmol) e trietilamina (100 pL, 0,717 mmol) e diclorometano (3 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após este tempo, a mistura foi diluída com diclorometano (50 mL), lavada duas vezes com NaHCOs saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe (43,0 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,07 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,4 Hz, 1H),
4,28 - 4,10 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,73 - 3,57 (m, 2H), 2,48 - 2,47 (m, 1H), 2,19 (dd, J = 11,3, 3,5 Hz, 1H), 1,92 - 1,47 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 657 & 659 (M+H)+.
Exemplo 126E
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448/723 ácido (2 S,3R,4R, 5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0578]Dissolveu-se Exemplo 126D (40,0 mg, 0,061 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL),concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos a 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (29,6 mg, 55%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,69 (dq, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 6,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,76 (ddt, J = 17,3, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 4,76 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,49 4,30 (m, 5H), 4,16 - 4,00 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,58 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 629 & 631 (M+H)+.
Exemplo 127 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il] metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1 -(propan-2-il)-1 /7-pirazol-5-il] pirrolidino-2carboxílico [0579]O composto em epígrafe foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 144, substituindo o Composto Principal 19 pelo Composto Principal 10 e a 3-(bromometil)-5-trifluorometil-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2metóxipiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,65 - 5,47 (m, 1H), 4,70 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,62 (s,
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Η), 4,41 - 4,30 (m, 2Η), 3,99 (d, J = 13,8 Hz, 1 Η), 3,91 (s, 3H), 3,69 (dt, J = 13,4, 6,9 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,11 -1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,26 (s, OH), 1,01 (s, 9H), 0,91 - 0,78 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 583 (M+H)+.
Exempio 128 ácido (2S,3/=?,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 128A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de etila [0580]Dissolveu-se ácido tetra-hidropirano-2-carboxílico (53,7 mg, 0,413 mmol) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 250 pL, 0,50 mmol) seguido de dimetilformamida (25 pL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, altura em que foi concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução de Exemplo 112E (90,4 mg, 0,174 mmol) e trietilamina (100 pL, 0,717 mmol) em diclorometano (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após este tempo, a mistura foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A). O composto em epígrafe foi o segundo
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450/723 diastereoisômero a eluir e foi isolado como o sal de TFA (43,7 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,08 (qd, J = 7,1,3,0 Hz, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 5H), 3,75 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,72 - 1,26 (m, 6H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,99 0,84 (m, 2H), 0,80 - 0,67 (m, 1H), 0,57 - 0,46 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 633 (M+H)+.
Exemplo 128B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0581]Dissolveu-se Exemplo 128A (40,7 mg, 0,055 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (27,3 mg, 70%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 5H), 3,76 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,71-1,25 (m, 6H), 1,04 (s, 9H), 0,98 - 0,84 (m, 2H), 0,78 - 0,65 (m, 1H), 0,49 (dtd, J = 9,1,5,3, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 605 (M+H)+.
Exemplo 129
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451/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 129A
3-fíerc-butil)-4-nitro-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1alil-2-etila [0582]A uma mistura de Composto Principal 9 (946 mg, 2,83 mmol) em toluene (3 mL) e NaHCOs aquoso saturado (3mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (360 pL, 3,39 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida para dentro de água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia com sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano, forneceu o composto em epígrafe, 1,22 g (rendimento quantitativo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 7,79 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,04 (m, 3H), 5,69 (ddt, J = 17,4, 10,5, 5,1 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 5,07 - 4,96 (m, 2H), 4,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,42 (dtd, J = 5,2, 1,7, 0,7 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,29 (td, J = 7,1, 0,7 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 0,8 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 419,0 (M+H)+.
Exemplo 129B
3-fterc-butil)-4-oxo-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1-alil2-etila [0583]Dissolveu-se dicromato de piridínio (2,74 g, 7,29 mmol) em HCI aquoso 6N (64,0 mL) e se resfriou em um banho de gelo. Adicionou-se pó de zinco (5,24 g, 80 mmol) em porções, em seguida o balão foi removido do banho de gelo e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 75 minutos (até o zinco se ter dissolvido e o borbulhamento parado). A solução azul foi transferida através de uma cânula ao longo de cerca de 20 minutos para uma solução ao refluxo do Exemplo
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129A (1,22 g, 2,92 mmol) em etanol (32 mL). A mistura reacional fol refluxada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O material resultante foi dissolvido em 5,5 mL de etanol e tratado com uma solução (preparada a 0°C) de 1,85 mL de cloreto de acetila em 9 mL de etanol. A mistura reacional foi refluxada durante 1 hora. Após este tempo, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílicagel, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila-heptanos, para fornecer o composto em epígrafe (0,693 g, 61% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,68 7,61 (m, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 5,70 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,08 - 4,97 (m, 2H), 4,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 5,3, 1,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H); MS (ESI+) m/z388,0 (M+H)+.
Exemplo 129C
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)1 -alil-2-etila [0584]Resfriou-se uma solução de Exemplo 129B (0,693 g, 1,789 mmoi) em etanol (8,9 mL) a -10QC e se tratou em seguida com uma porção de boro-hidreto de sódio (0,081 g, 2,146 mmol). A reação agitou entre -10 °C e -5 °C durante 90 minutos, e foi inativada cuidadosamente com 0,6 mL de acetona. A mistura foi concentrada sob vácuo, o material resultante dissolvido em 10 mL de acetato de etila e agitado vigorosamente com 10 mL de solução aquosa saturada de NaHCOs durante 30 minutos. A mistura foi transferida para uma ampola de separação, as fases separadas, e a camada aquosa extraída duas vezes mais com acetato de etila (10 mL cada). Os produtos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo, e o produto impuro purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5 a 40% de acetato de etila-heptanos para fornecer o composto em epígrafe, 0,280 g (40% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 7,85 (m, 1H), 7,11 - 7,01
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453/723 (m, 3H), 5,73 - 5,61 (m, 1H), 5,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,45 - 4,33 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (ESP) m/z390,1 (M+H)+.
Exemplo 129D
2-metóxi-5-(trifluorometil)nicotinato de metila [0585]A 3-bromo-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (50 g, 195 mmol) e Pd-dppf (Heraeus) (1,32 g, 1,804 mmol) em um reator de aço inoxidável de 300 mL foi adicionado metanol (250 mL) e trietilamina (54,4 mL, 391 mmol). O reator foi desgaseificado com nitrogênio várias vezes, se adicionou monóxido de carbono e a reação foi aquecida a 100 ± 5 °C durante cerca de 16,38 horas. A pressão se manteve a 60 psi ± 4 psi durante 2,7 horas e a 21 ± 7 psi durante o resto do tempo reacional, ~14 horas. Adicionou-se mais catalisador Pd-dppf (Heraeus) (0,82 g, 1,121 mmol). O reator foi repetidamente desgaseificado com nitrogênio várias vezes, se adicionou monóxido de carbono e a reação foi aquecida a 100 ± 5 °C durante 10 horas. O produto impuro foi concentrado para remover o metanol. Adicionou-se acetato de etila (400 mL) seguido da adição de 150 mL de NH4CI aquoso saturado, e se isolou a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com NazSCU, filtradas e passadas através de um tampão de sílica-gel para remover 0 Pt/C escuro. O filtrado foi concentrado para fornecer 40,62 g do produto impuro desejado, 0 qual foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm = 3,84 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 8,40 (s I, 1 H) 8,81 (s I, 1 H); MS (ESI+) m/z 236,1 (M+H)+.
Exemplo 129E (2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol [0586]Dissolveu-se 2-metóxi-5-(trifluorometil)nicotinato de etila (59,54 g, 253 mmol) em tetra-hidrofurano (506 mL). Depois de resfriar até < 5 °C, se adicionou uma solução de hidreto de alumínio e lítio (177 mL, 177 mmol) em tetra-hidrofurano ao
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454/723 longo de 40 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Após 1 hora, a reação foi inativada pela adição de 50 mL de acetona, então diluída com éter metilterc-butílico (300 mL) e agitada com 300 mL de sal de Rochelle aquoso saturado (tartarato de sódio e potássio tetra-hidratado) até estarem presentes duas camadas límpidas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material impuro foi purificado por coluna flash (0 a 30% de acetato de etila em heptane) para fornecer o composto em epígrafe (2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (40,28 g, 194 mmol, 77 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm = 3,96 (s, 3 H) 4,50 (d, J=5,73 Hz, 2 H) 5,45 (t, J=5,73 Hz, 1 H) 7,89 - 8,01 (m, 1 H) 8,47 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z208,0 (M+H)+.
Exemplo 129F
3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina [0587]Dissolveu-se Exemplo 129E (21,6 g, 104 mmol) e trifenilfosfina (54,7 g, 209 mmol) em diclorometano (521 mL) e a mistura reacional foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se A/-bromossuccinimida (37,1 g, 209 mmol) em várias porções e se observou uma exotermia/borbulhamento (a temperatura não excedeu 25 °C). Após agitação durante 5 minutos no banho de gelo, a reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi novamente resfriada em um banho de gelo antes da adição de 300 mL de água, agitada durante 5 minutos e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 mL), concentrada até aproximadamente 50 mL e filtrada através de um funil de vidro sinterizado com uma camada de silica (1,5 polegadas), eluindo com heptanes. Os filtrados foram concentrados para fornecer uma mistura viscosa, diluídos com 50:50 de éter metil-terc-butílico:heptanos e filtrados. O filtrado foi concentrado e purificado com um cartucho de 330 g de sílica-gel usando um gradiente de 5% de acetato de etila em heptanos para fornecer o produto desejado (22,12 g, 79%). 1H RMN (400
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MHz, CDCIs) δ ppm = 4,04 - 4,10 (m, 3 H) 4,46 - 4,50 (m, 2 H) 7,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=1,10 Hz, 1 H).
Exemplo 129G 3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(otoliI)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alll-2-etila [0588]Dissolveu-se Exemplo 129C (0,280 g, 0,719 mmol), seco azeotropicamente com tolueno, em dimetilformamida (7,2 mL), e a solução fol resfriada a 0 °C. Adicionou-se gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetra-hidrofurano) (0,79 mL, 0,79 mmol), seguido da adição gota-agota de Exemplo 129F (0,233 g, 0,863 mmol). A mistura reacional agitou a 0 °C durante 45 minutos, a mistura foi vertida para dentro de 30 mL de solução aquosa saturada de NH4CI e extraída três vezes com éter metil-terc-butílico (3 x 30 mL). Os produtos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo, e 0 produto impuro purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de éter metil-terc-butílico-heptanos para fornecer 0 composto em epígrafe, 0,224 g (54% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,28 (m, 1H), 7,85 (tt, J = 4,6, 3,0 Hz, 0H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 3H), 5,69 (ddt, J = 16,3, 10,5, 5,1 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,06 - 4,95 (m, 2H), 4,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,40 (dq, J = 5,1, 1,5 Hz, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,11 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (dt, J = 13,7, 1,1 Hz, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z578,9 (M+H)+.
Exemplo 129H 3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0589]Dissolveu-se Exemplo 129G (0,224 g, 0,387 mmol) em acetato de etila (2 mL) e diclorometano (2 mL), e se tratou a solução com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (0,121 g, 0,774 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (4,5
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456/723 mg, 3,87 pmol). A reação agitou à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (20 mL) e agitada com 20 mL de solução aquosa de Na2COs a 10% durante 15 minutos. As fases foram então separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de éter metil-terc-butílico-heptanos, forneceu o composto em epígrafe, 0,176 g (92 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,34 - 4,10 (m, 5H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,38 (dd, J = 6,5, 1,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z495,6 (M+H)+.
Exemplo 1291
3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetrahidrofurano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0590]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98A, substituindo o Exemplo 129H por 3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 96E). O produto impuro foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 593,5 (M+H)+.
Exemplo 129J ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0591 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 98B, substituindo o Exemplo 129F pelo Exemplo 98A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,28 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z565,2 (M+H)+.
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Exemplo 130 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 130A
5-ciclobutil-2-metóxinicotinato de metila [0592]Suspendeu-se 5-bromo-2-metóxinicotinato de metila (CombiBlocks, 2,516g, 10,23 mmol) e PdCÍ2(dppf) (0,383 g, 0,523 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) e a suspensão laranja foi purgada com N2. Adicionou-se gota-a-gota uma solução comercial de brometo de ciclobutilzinco(ll) (Aldrich, 0,5 M em tetra-hidrofurano, 24 mL, 12,00 mmol) e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi inativada por adição de 100 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e o produto foi extraído em 300 mL de diclorometano. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5-100% de acetato de etila/heptanos, forneceu o composto em epígrafe (1,110 g, 49% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,53 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,21 - 2,01 (m, 3H), 1,96 - 1,88 (m, 1H); MS (ESI+) m/z222 (M+H)+.
Exemplo 130B (5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metanol [0593]Dissolveu-se Exemplo 130A (1,110 g, 5,02 mmol) em tetra-hidrofurano (24 mL) e a solução resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2M em tetra-hidrofurano, 2,51 mL, 5,02 mmol) ao longo de 3 minutos através de uma seringa. A mistura reacional foi diluída com 200 mL de éter metil-terc-butílico e inativada com 10 mL de sal de Rochelle aquoso saturado (tartarato de sódio e potássio tetra-hidratado). A mistura foi agitada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente antes de se separar as camadas. A camada
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458/723 orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removido para fornecer o composto em epígrafe, 0,943 g, (97% de rendimento). O composto foi seco azeotropicamente com toluene e usado diretamente na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,51 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,36 (dtd, J = 10,3, 8,0, 2,7 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 3H), 1,97 - 1,84 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 194 (M+H)+.
Exemplo 130C
3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina [0594]Dissolveu-se Exemplo 130B (0,943 g, 4,88 mmol) e trifenilfosfina (2,56 g, 9,76 mmol) em diclorometano (24,4 mL), e se resfriou em um banho de gelo. Adicionou-se gradualmente N-bromossuccinimida (1,737 g, 9,76 mmol) usando um funil de adição de sólidos, mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. Depois de completada a adição, 0 banho de gelo foi removido e a reação agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura foi agitada durante 5 minutos antes das camadas serem separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e então filtrada através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (1 cm), eluindo com heptanes. Os filtrados foram reduzidos em volume. O material foi coletado por filtração e lavado com 3 x 30 mL de 50:50 de éter metil-terc-butíliccrheptanos. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5-50% de acetato de etila/heptanos, para fornecer 0 composto em epígrafe (1,07 g, 86% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,59 - 3,38 (m, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 2,21 - 2,00 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z256 (M+H)+.
Exemplo 130D
3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de
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459/723 (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0595]Dissolveu-se Composto Principal 13 (18,1 g, 49,9 mmol) em toluene (125 mL) e se adicionou bicarbonato de sódio aquoso saturado (125 mL). Depois de resfriar até aproximadamente 10 °C, a mistura foi tratada com cloroformato de alila (5,59 mL, 52,4 mmol) e o balão removido do banho. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. As fases foram separadas e a camada aquosa extraída com mais éter metil-terc-butílico. Os produtos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O composto em epígrafe assim obtido (22 g, 99% de rendimento) foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 7,86 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,3, 6,5, 2,1 Hz, 1H), 5,76 - 5,60 (m, 2H), 5,53 (dd, J = 8,9, 3,6 Hz, 1H), 5,06 - 4,93 (m, 2H), 4,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,41 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 2H), 4,32 - 4,22 (m, 2H), 3,24 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 1,36 - 1,22 (m, 6H), 1,19 (dd, J = 6,6, 0,8 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z447,0 (M+H)+.
Exemplo 130E
3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila [0596]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17B, substituindo o Exemplo 130D pelo Exemplo 17A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,70 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,75 - 5,60 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,09 - 4,92 (m, 2H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,33 - 1,14 (m, 9H), 1,10 - 0,97 (m, 9H); MS (ESI+) m/z415,8 (M+H)+.
Exemplo 130F
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropilfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila
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460/723 [0597]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 129C, substituindo o Exemplo 130E pelo Exemplo 129B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,90 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,00 (m, 3H), 5,72 - 5,52 (m, 1H), 5,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 4,44 - 4,27 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,29 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 1,29 - 1,16 (m, 9H), 1,04 (s, 1H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z418,3 (M+H)+.
Exemplo 130G
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2isopropiIfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0598]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 100E, substituindo o Exemplo 130C pelo Exemplo 100D, e substituindo o Exemplo 130F pelo exemplo 100C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 7,94 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,88 (m, 2H), 4,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,24 - 4,02 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,42 3,13 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,35 - 2,14 (m, 2H), 2,05 - 1,78 (m, 4H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 593,3 (M+H)+.
Exemplo 130H
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2isopropilfenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0599]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 129H, substituindo o Exemplo 130G pelo Exemplo 129G. O produto impuro foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 509,4 (M+H)+.
Exemplo 1301
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropilfenil)-1 Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 470/734
461/723 ((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0600]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98A, substituindo o Exemplo 130H por 3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 96E). O produto impuro foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 607,7 (M+H)+.
Exemplo 130J ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0601 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98B, substituindo o Exemplo 1301 pelo Exemplo 98A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 18,1, 7,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,64 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,26 4,16 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,83 - 3,64 (m, 5H), 3,59 (m, 1H), 3,35 - 3,18 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,02 - 1,74 (m, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z579,2 (M+H)+.
Exemplo 131 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2/:?)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 131A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)-1 -((fí)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0602]Dissolveu-se ácido tetra-hidropirano-2-carboxílico (57,8 mg, 0,444 mmoi) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 300 pL, 0,60 mmoi) seguido de dimetilformamida (25 pL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, altura em que foi concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi
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462/723 dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução do Exemplo 116B (107,9 mg, 0,214 mmol) e trietilamina (100 pL, 0,717 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após este tempo, a mistura foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters Nova-Pak® HR C18 6 pm 60 Â com cartucho PrepPak® (40 mm x 100 mm), eluindo com um gradiente de 10% a 100% de acetonitrila em acetato de amônio aquos 10 mM ao longo de 12 minutos, a um caudal de 70 mL/minuto. O composto em epígrafe foi o primeiro diastereoisômero a eluir (58,8 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,86 (s, 1H), 7,66 (dq, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,1,6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 16,6 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 14,0, 1,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 4H), 3,82 (s, 1H), 3,24 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 1,80 (s, 1H), 1,66 - 1,33 (m, 5H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,18 - 1,09 (m, 6H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 617 (M+H)+.
Exemplo 131B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2/:?)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0603]Dissolveu-se Exemplo 131A (55,8 mg, 0,090 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de
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463/723 gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (21,1 mg, 33%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 7,9, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 14,2, 1,3 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 6H), 3,84 (s, 1H), 3,24 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,80 (s, 1H), 1,68 - 1,33 (m, 5H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+.
Exemplo 132 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 132A (2S,3fí,4S,5S)-3-fíerc-butil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0604]Dissolveu-se ácido tetra-hidropirano-2-carboxílico (57,8 mg, 0,444 mmol) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 300 pL, 0,60 mmol) seguido de dimetilformamida (25 pL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, altura em que foi concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução de Exemplo 116B (107,9 mg, 0,214 mmol) e trietilamina (100 pL, 0,717 mmol) em diclorometano (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após este tempo, a mistura foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com NazSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Waters Nova-Pak® HR C18 6 pm 60Â com cartucho Prep-Pak® (40
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464/723 mm χ 100 mm), eluindo com um gradiente de 10% a 100% de acetonitrila em acetato de amônio aquoso 10 mM ao longo de 12 minutes, a urn caudal de 70 mL/minuto. O composto em epígrafe foi o segundo diastereoisômero a eluir (58,2 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,21 (m, 3H), 7,13 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 4H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,25 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,18 - 2,98 (m, 2H), 2,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,73 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,23 (m, 7H), 1,17 - 1,08 (m, 6H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z617 (M+H)+.
Exemplo 132B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0605]Dissolveu-se Exemplo 132A (55,2 mg, 0,089 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm χ 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (33,1 mg, 53%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,11 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 14,1, 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,24 (h, J = 6,9 Hz, 1H),
3.10 (s, 1H), 2,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,74 - 1,52 (m, 2H), 1,37 (d, J = 10,2 Hz, 4H),
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1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+.
Exemplo 133 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 133A
3-fíerc-butil)-5-(2-metóxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fi,4S,5S)-1-alil-2-etila [0606]A uma mistura de Composto Principal 12 (5,0 g, 14,23 mmol) em toluene (30 mL) e NaHCOs aquoso saturado (30 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (3,78 mL, 35,6 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo através de cromatografia em um cartucho de 80 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu o composto em epígrafe (5,4 g, 87 % de rendimento). LC/MS (APCI+) m/z436,41 (M+H)+.
Exemplo 133B
3-fterc-butil)-5-(2-hidróxipiridin-3-il)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila [0607]Preparou-se uma solução de CrCÍ2 dissolvendo dicromato de piridínio (10,80 g, 28,7 mmol) em ácido clorídrico aquoso, (6 M, 207 mL) e adicionando Zn (20,27 g, 310 mmol) em porções durante 20 minutos enquanto se resfriava em um banho de gelo, mantendo a temperatura interna abaixo de 35 °C. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos após remoção do banho de gelo, deixando uma solução azul brilhante. Em um balão separado, se dissolveu Exemplo 133A (5 g, 11,48 mmol) em etanol (103 mL) e a solução resultante foi aquecida a 75 °C. A solução de CrCÍ2 foi adicionada, através de uma ampola de
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466/723 adição, ao longo de 20 minutos à solução do material de partida e a temperatura aumentada até 85 °C após completada a adição. O aquecimento foi continuado durante 16 horas à mesma temperatura, altura em que a exima intermediária tinha sido completamente consumida. Produziu-se nesta altura uma mistura do composto em epígrafe e de ácido (2S,3fí,5S)-1 - ((all lóxi)carboni l)-3-(terc-buti l)-5-(2-h idróxipi ridi n3-il)-4-oxopirrolidino-2-carboxílico. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida para dentro de uma ampola de separação. A mistura de produtos foi extraída em 3x100 mL de diclorometano e os extratos combinados secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer um material impuro (4,5 g), o qual foi re-esterificado de acordo com o seguinte procedimento: O material impuro (4,5 g) foi dissolvido em uma solução de HCI-etanol preparada por adição de cloreto de acetila (4,08 mL, 57,4 mmol) a etanol (45,9 mL) enquanto se resfriava em um banho de gelo-água. A solução amarela resultante foi aquecida a 45 °C durante 3 horas, altura em que tinha ocorrido re-esterificação completa. O balão foi resfriado até à temperatura ambiente, concentrado sob vácuo e repartido entre bicarbonate de sódio aquoso saturado e acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto em epígrafe (3,5 g), o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 11,23 (s I, 1H), 7,52 (dd, J= 6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,08 (m, 2H), 6,14 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 5,86 (ddt, J= 17,3, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 5,26-5,09 (m, 2H), 4,77-4,51 (m, 4H), 4,06 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 391,2 (M+H)+.
Exemplo 133C
3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila [0608]Dissolveu-se Exemplo 133B (3,4 g, 8,71 mmol) em 35 mL de clorofórmio. Adicionou-se carbonato de prata (4,80 g, 17,42 mmol), seguido de 2
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467/723 iodopropano (2,61 mL, 26,1 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 3,5 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL), filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada para fornecer 3,8 g do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,04 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7 A, 1,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7 A, 4,9 Hz, 1H), 5,84-5,69 (m, 1H), 5,28-5,19 (m, 1H), 5,17-5,06 (m, 3H), 4,64 (d, J=4,2 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 2H), 4,18 (qd, J = 7,1,3,0 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 4,3, 0,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H); MS (ESI+) m/z433,3 (M+H)+.
Exemplo 133D
3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila e
Exemplo 133E
3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4fí,5S)-1-alil-2-etila [0609]Dissolveu-se Exemplo 133C (3,77 g, 8,72 mmol) em etanol (43,6 mL) e a solução foi resfriada a ~-10 °C antes da adição de boro-hidreto de sódio (0,429 g, 11,33 mmol) em pequenas porções ao longo de 2 minutos. Após agitar durante 45 minutos à mesma temperatura, uma TLC indicou conversão completa na mistura desejada de álcoois. Adicionou-se lentamente acetona (5 mL) devido a exotermias retardadas para inativar o excesso de agente redutor, e a reação foi aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com uma mistura de éter metil-terc-butíiico e bicarbonato de sódio saturado (50 mL cada). A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e as camadas separadas. O produto foi extraído em éter metil-terc-butílico (2 x 25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados, e
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468/723 concentrados para fornecer o material impuro. O material impuro foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em uma coluna de 80 g de sílica-gel com 0:100 a 10:90 de acetato de etila:heptanos ao longo de 5 minutos, isocraticamente com 10:90 de acetato de etila:heptanos até à eluição completa do primeiro diastereoisômero, (3(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4fí,5S)-1-alil-2-etila, Exemplo 133E), o qual foi isolado como uma mistura de compostos, e o gradiente foi aumentado até 20:80 de acetato de etila:heptanos ao longo de 10 minutos e mantido a 20:80 de acetato de etila:heptanos até à eluição completa do segundo diastereoisômero, 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila (1,79 g, Exemplo 133D). Para o Exemplo 133D (segundo a eluir), 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,06 - 7,82 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,71 (ddt, J = 18,8, 10,2, 5,1 Hz, 1H), 5,27 (p, J=6,1 Hz, 1H), 5,13-4,89 (m, 2H), 4,46-4,27 (m, 2H), 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,00 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 2,26 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 1,32 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,29 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435,3 (M+H). Para o exemplo 133E (primeiro a eluir), MS (ESI+) m/z435,3 (M+H)+.
Exemplo 133F 3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0610]Dissolveu-se Exemplo 133D (1,79 g, 4,12 mmol) em 20 mL de dimetilformamida seca e a solução foi resfriada a <5 °C antes da adição gota-a-gota de terc-butóxido de potássio (1 M em tetra-hidrofurano, 4,53 mL, 4,53 mmol). Depois de completada a adição, se adicionou gota-a-gota 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2metóxipiridina (1,266 g, 4,94 mmol) como uma solução em 1 mL de tetra-hidrofurano e a reação foi agitada à mesma temperatura durante 5 minutes. A reação foi inativada com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e extraída com éter metil-terc-butílico (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL) e
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469/723 salmoura (20 mL). Os produtos orgânicos foram concentrados sob vácuo e purificados através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 30:70 de acetato de etila:heptanos para fornecer 1,79 g do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,03 (ddd, J= 7,4, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J= 5,0, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 2H), 5,82 - 5,66 (m, 1H), 5,30 - 5,18 (m, 2H), 5,13 - 5,00 (m, 2H), 4,49 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 2,47- 1,77 (m, 6H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (t, +) m/z 610,5 (M+H)+.
Exemplo 133G
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0611]Dissolveu-se Exemplo 133F (1,78 g, 2,92 mmol) em uma mistura de diclorometano (14,60 mL) e acetato de etila (14,60 mL). Adicionou-se 1,3dimetilpirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (0,912 g, 5,84 mmol) seguida de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,034 g, 0,029 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, altura em que se conseguiu uma conversão completa. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL), se adicionou carbonato de sódio a 10% (50 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com éter metilterc-butílico (3 x 25 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL). Os produtos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto em epígrafe, o qual foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 526,5 (M+H)+.
Exemplo 133H ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
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470Γ723 [0612]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 121G, substituindo 3-(te/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 133G) pelo Exemplo 121F. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,32 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,00 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,77 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,66 (s, 1H), 3,32 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 6H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,05 - 0,93 (m, 9H); MS (ESI+) m/z596 (M+1)+.
Exemplo 134 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(oxano-4-carbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0613]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 121G, substituindo o Exemplo 133G pelo Exemplo 121F, e o ácido tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,26 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,82 (dt, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (p, J = 8,4 Hz, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,35 2,17 (m, 3H), 2,11 1,79 (m, 6H), 1,57 (s, 4H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 610,2 (M+H)+.
Exemplo 135 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 135A
3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il) metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-1-((/:?)-tetra-hidro-2H-piranoPetição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 480/734
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2- carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila e
Exemplo 135B
3- (terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il) metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3R,4S,5S)-et\\a [0614]A ácido tetra-hidro-2H-pirano-2-carboxílico (CAS# 51673-83-7) (89 mg, 0,685 mmol) e uma gota de dimetilformamida em diclorometano (6 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (130 mg, 1,027 mmol, 0,5 mL, 2M em diclorometano). A mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão, se adicionou diclorometano fresco e removeu novamente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e adicionado gota-a-gota à solução do Exemplo 133G (180 mg, 0,342 mmol) e trietilamina (0,191 mL, 1,370 mmol) em diclorometano (6 mL) em um banho de gelo. A mistura foi agitada a 0 QC durante 30 minutos e se deixou aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano e NH4CI aquoso saturado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% forneceu 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-1 -((fí)-tetra-hidro-2H-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 135A, 65 mg, 29,8 % de rendimento) como 0 primeiro eluído. LC/MS (APCI+) m/z 638,8 (M+H)+. O 3(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-1((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 135B, 50 mg, 22,89 % de rendimento) foi obtido como 0 segundo eluído. LC/MS (APCI+) m/z 638,8 (M+H)+.
Exemplo 135C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1
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4727723 [(2/=?)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0615]Agitou-se a mistura do Exemplo 135A (60 mg, 0,094 mmol) em metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL) a 45 °C durante a noite. Uma LC/MS indicou que a conversão estava terminada. A mistura foi ajustada a pH 1 ~2 usando HCI aquoso 2N, e purificada por cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel eluindo com metanol em diclorometano a um gradiente de 0-20% para fornecer o composto em epígrafe, 41 mg (71,5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,93 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,24 (dd, J= 12,9, 6,8 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,30 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,31 (p, J= 8,3 Hz, 1H), 2,86 2,81 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,22 (ddt, J = 6,3, 4,9, 3,3 Hz, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 4H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,49 (d, J = 43,0 Hz, 4H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,20 (d, m/z 610,2 (M+H)+.
Exemplo 136 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0616]Agitou-se 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2isopropoxipiridin-3-il)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 135B, 45 mg, 0,071 mmol) dissolvido em metanol (1,5 mL) e NaOH aquoso 6N (0,5 mL) a 45 QC durante a noite. A mistura foi ajustada a pH 1 ~2 por meio de HCI aquoso 2N e a mistura foi purificada por cromatografia, eluindo com metanol em CH2CI2 a um gradiente de 0-20% para dar origem ao composto em epígrafe (33 mg, 0,054 mmol, 77 % de rendimento) 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,24 (dq, J= 11,6, 5,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,30 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,5, 2,2 Hz, 1H), 3,98 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J= 10,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,25 - 2,21 (m, 1H), 1,96
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-1,79 (m, 5H), 1,74-1,34 (d, J = 62,2 Hz, 6H), 1,32 (d, J =6,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 610,2 (M+1)+.
Exemplo 137 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 137A (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-fte/'c-butil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-eti 1-1 -isopropila [0617]Dissolveu-se Exemplo 86C (72,2 mg, 0,158 mmol) e Exemplo 106B (60,0 mg, 0,238 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota em seguida terc-butóxido de potássio (1M em tetrahidrofurano, 0,20 mL, 0,20 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,1 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (0% a 5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (43,6 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 8,4, 1,7 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,23 (m, 3H), 7,14 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,67 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 2H), 4,13 (qd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 1,16 (td, J = 7,1, 0,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 627 & 629 (M+H)+.
Exemplo 137B ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0618]Dissolveu-se Exemplo 137A (40,6 mg, 0,055 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a
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474/723 reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos a 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (22,2 mg, 57%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,10 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 1 H), 5,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,66 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 13,8,
1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,57 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z599 & 601 (M+H)+.
Exemplo 138 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-te/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 138A (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-fte/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin3-il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-etiI-1 -isopropila [0619]Dissolveu-se Exemplo 86C (81,3 mg, 0,178 mmol) e 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina (70,6 mg, 0,276 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,20 mL, 0,20 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,1 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50
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475/723 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 1095% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (44,5 mg, 34%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,99 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 5,7, 1,3 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,11 (qd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 3,91 (dt, J = 13,0, 0,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,25 (dddd, J = 12,1,8,6, 4,9, 2,5 Hz, 2H), 2,05 - 1,79 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 631 & 633 (M+H)+.
Exemplo 138B ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-te/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0620]Dissolveu-se Exemplo 138A (41,5 mg, 0,056 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (28,0 mg, 70%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,05 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,64 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz,
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1H), 4,24 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 2,33 - 2,19 (m, 2H), 1,99 - 1,77 (m, 4H), 1,06 (d, J =
6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 603 & 605 (M+H)+.
Exemplo 139 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 139A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0621]Dissolveu-se Exemplo 112C (324 mg, 0,780 mmol) e Exemplo 106B (205,6 mg, 1,046 mmol) em dimetilformamida (2,5 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota em seguida terc-butóxido de potássio (1M em tetrahidrofurano, 1,00 mL, 1,00 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado (35 mL) e extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 35 mL). A camada orgânica foi concentrada e 0 material impuro purificado por cromatografia em sílica-gel (0% a 5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer 0 composto em epígrafe (378,4 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 5,75 - 5,61 (m, 2H), 5,07 - 4,92 (m, 2H), 4,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 2H), 4,38 - 4,29 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 13,9, 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 1,97 (tt, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,95 - 0,77 (m, 2H), 0,64 - 0,48 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 587 (M+H)+.
Exemplo 139B (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de etila
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477/723 [0622]Dissolveu-se Exemplo 139A (375,4 mg, 0,641 mmoi) em acetato de etila (3,2 mL) e diclorometano (3,2 mL) e se tratou com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (207,7 mg, 1,330 mmoi) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (7,9 mg, 6,84 pmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL) e agitada com 15 mL de solução aquosa de NazCOs a 10% (50 mL) durante 30 minutos. As fases foram então separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com NazSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, 5% a 10% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (305,4 mg, 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,1,7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 4,65 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 13,8, 1,3 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 13,8, 1,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,44 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,92 - 0,80 (m, 2H), 0,66 - 0,51 (m, 2H); MS (ESI+) m/z503 (M+H)+.
Exemplo 139C (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de etila [0623]Dissolveu-se ácido (S)-(-)-tetra-hidro-2-furoico (44,3 mg, 0,382 mmoi) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 250 pL, 0,50 mmoi) seguido de dimetilformamida (25 pL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução de Exemplo 139B (140,0 mg, 0,279 mmoi) e trietilamina (150 pL, 1,076 mmoi) em diclorometano (3 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi diluída com
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478/723 diclorometano (100 mL) e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5% a 10% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (105,4 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,17 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 13,9, 1,2 Hz, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 14,0, 1,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,67 (dd, J = 19,3, 12,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,86 - 1,55 (m, 4H), 1,14 (td, J = 7,1,0,9 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 0,87 (dtd, J = 27,2, 9,1, 4,6 Hz, 2H), 0,64 (dq, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 0,53 (dq, J = 9,6, 5,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 601 (M+H)+.
Exemplo 139D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0624]Dissolveu-se Exemplo 139C (73,1 mg, 0,118 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada, e se adicionou 2 mL de água e 3 mL de diclorometano. A camada aquosa foi acidificada com HCI aquoso 1 M até pH ~2, e em seguida diluída para 25 mL com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com Na2SC>4, filtradas e concentradas para fornecer o composto em epígrafe (97,3 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,1,7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 7,00 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,42 4,34 (m, 2H), 4,21 - 4,03 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 14,0, 1,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 0,8 Hz,
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3H), 3,71 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,48 - 2,47 (m, 1H), 2,07 - 1,89 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,05 (d, J = 0,9 Hz, 9H), 0,96 0,77 (m, 2H), 0,68 - 0,58 (m, 1H), 0,52 (dtd, J = 9,5, 5,4, 3,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 593 (M+H)+.
Exemplo 140 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0625]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 43A-Exemplo 43B, substituindo o Exemplo 117A pelo Exemplo 40A, e o brometo de ciclobutilzinco(ll) por brometo de ciclo-hexilzinco no Exemplo 43A. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe^O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,86 (s, 4H), 3,73 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 3H), 1,76 (tdd, J = 12,9, 8,0, 5,2 Hz, 3H), 1,60 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z
605,2 (M+H)+.
Exemplo 141 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 141A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)1 -((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0626]Dissolveu-se ácido tetra-hidropirano-2-carboxílico (64,1 mg, 0,493 mmol) em diclorometano (2 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 300 pL, 0,60 mmol) seguido de dimetilformamida (25 pL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, altura em que foi concentrada, redissolvida em diclorometano (1 mL) e novamente concentrada. O resíduo foi
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480/723 dissolvido em diclorometano (3 x 1 mL) e adicionado a uma solução de Exemplo 129H (116 mg, 0,235 mmol) e trietilamina (130 pL, 0,933 mmol) em diclorometano (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após este tempo, a mistura foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm χ 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A). O composto em epígrafe foi o segundo diastereoisômero a eluir e foi isolado como o sal de TFA (43,1 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,28 (s, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13-6,91 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,33-4,21 (m, 3H), 4,09 (qd, J = 7,1,2,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,42 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,77 - 1,22 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z607 (M+H)+.
Exemplo 141B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0627]Dissolveu-se Exemplo 141A (40,7 mg, 0,056 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm χ 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de
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481/723 gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (27,0 mg, 69%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,31 - 8,24 (m, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 3,91 - 3,82 (m, 5H), 3,76 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,74 - 1,23 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z579 (M+H)+.
Exemplo 142 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 142A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(3-clorofenil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-etil-1-isopropila [0628]Dissolveu-se Exemplo 79C (40,0 mg, 0,097 mmol) e 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina (35,0 mg, 0,137 mmol) em dimetilformamida (1,1 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,12 mL, 0,12 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,1 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A). O composto em epígrafe foi o segundo diastereoisômero a eluir e foi isolado como o sal de TFA (30,0 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,66 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 4,10 (qd, J = 7,1,2,3 Hz, 2H), 3,96
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- 3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,36 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 2,32 2,19 (m, 2H), 2,04 - 1,78 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z587 (M+H)+.
Exemplo 142B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0629]Dissolveu-se Exemplo 142A (27,0 mg, 0,039 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,5 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A). O composto em epígrafe foi o segundo diastereoisômero a eluir e foi isolado como o sal de TFA (30,0 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 4,99 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,65 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 2H), 3,92 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,35 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,32 2,19 (m, 2H), 2,04 - 1,79 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,92 (d, J =
6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z559 (M+H)+.
Exemplo 143 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0630]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 92D ao Exemplo 92E, substituindo o Exemplo 106B por 3
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483/723 (bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina no Exemplo 92D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,58 7,49 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (td, J = 6,9, 6,1, 4,0 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 6,4, 2,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 14,1, 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 1,96 (tt, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 12H), 0,95 - 0,77 (m, 5H), 0,58 (dtt, J = 9,3, 7,1,4,6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z565 (M+H)+.
Exemplo 144 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 144A
5-(2-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0631 ]Ao Composto Principal 10 (957 mg, 2,397 mmol) em toluene (10 mL) e NaHCOs aquoso saturado (10 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (0,3 mL, 2,82 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida para dentro de água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, e concentrada e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel usando um cartucho de 40 g e eluindo com 0->5% de acetato de etila em diclorometano para fornecer 5(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1alil-2-etila (1,16 g, 2,400 mmol, 100 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,78 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,04 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,05 - 4,92 (m, 2H), 4,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,41 (dq, J = 4,8, 1,5 Hz, 2H), 4,31 - 4,21 (m, 2H), 3,06 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 2,06 (tt, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,02 - 0,89 (m, 2H), 0,80 (dtd, J = 9,4, 5,2, 3,4 Hz, 1H),
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0,59 - 0,48 (m, 1H).; MS (APCI+) m/z483/485 (M+H)+ Br dubleto.
Exemplo 144B
5-(2-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1-alil-2-etila [0632]A uma solução de dicromato de potássio (3,72 g, 12,65 mmol) em HCI aquoso 6 N (50 mL) se adicionou zinco (4,41 g, 67,5 mmol) sob atmosfera de N2. Depois da dissolução quase completa do zinco ter dado origem a uma solução azul brilhante límpida, 0 cloreto de crômio(ll) formado foi transferido para a solução ao refluxo do Exemplo 144A (1,14 g, 2,359 mmol) em etanol (25 mL) sob N2 usando uma ampola de adição (temp, interna de 78QC). A mistura reacional foi refluxada a 85 QC durante a noite, e resfriada e diluída com 300 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi então dissolvido em etanol anidro e tratado com uma solução de HCI em etanol (preparada adicionando 2,0 mL de cloreto de acetila a uma solução resfriada em um banho de gelo de 6 mL de etanol), e aquecido a 65°C durante uma hora. O etanol foi removido e 0 material impuro diluído com 300 mL de éter metil-íerc-butílico, lavado com 50 mL de cada um de bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, e seco com sulfato de sódio. Após filtração, 0 solvente foi removido sob vácuo para fornecer 5-(2-bromofenil)-3-(íe/'c-butil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil2-etila (1,067 g, 2,359 mmol, 100 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,81 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 5,71 (ddt, J = 16,9, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 4,6, 0,6 Hz, 1H), 4,46 (dtd, J = 5,2, 1,5, 0,7 Hz, 2H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 4,6, 0,9 Hz, 1H), 1,30 - 1,22 (m, 3H), 1,06 (s, 9H); MS (APCI+) m/z452 (M+H)+.
Exemplo 144C
5-(2-bromofenil)-3-fíe/'c-butil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de
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485/723 (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0633]Dissolveu-se Exemplo 144B (850 mg, 1,879 mmol) em etanol (10 mL) e se resfriou em um banho de gelo/acetona. Adicionou-se tetra-hidroborato de sódio (85 mg, 2,255 mmol) em pequenas porções ao longo de 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo (sem calor) e se adicionou 10 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado e 15 mL de acetato de etila. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os produtos orgânicos foram diluídos com 50 mL mais de acetato de etila, separados, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo impuro foi carregado em uma coluna de 24 g de sílica-gel e eluído com 5-100% de acetato de etila/heptanos para fornecer 0,584 g de uma mistura de diastereoisômeros. O material impuro foi novamente cromatografado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel com um gradiente de 5-30% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)1 -alil-2-etila (0,465 g, 1,023 mmol, 54,5 %de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 7,93 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 5,69 (ddt, J = 17,7, 10,1,5,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 - 4,94 (m, 2H), 4,51 - 4,42 (m, 2H), 4,41 - 4,33 (m, 3H), 4,20 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplo 144D 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidrofurano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0634]Dissolveu-se Exemplo 144C (0,465 g, 1,023 mmol) em acetato de etila (5 mL) e diclorometano (5 mL), se desgaseificou com o borbulhamento de um fluxo de nitrogênio e tratou com 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (0,320 g, 2,047 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,008 g, 6,92 pmol). A reação agitou à
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486/723 temperatura ambiente. Após 10 minutos, a reação estava completa. À mistura reacional foi adicionada trietilamina (0,856 mL, 6,14 mmol) seguida da adição gota-agota de cloreto de (S)-tetra-hidrofurano-2-carbonila (0,164 g, 1,219 mmol) como uma solução em 0,2 mL de diclorometano. A mistura reacional foi inativada com 5 mL de NaHCOs aquoso saturado e concentrada. As fases foram separadas e os produtos orgânicos impuros purificados duas vezes usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-hidróxi-1 -((S)-tetra-hidrofurano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (0,392 g, 0,837 mmol, 82 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 0H), 7,99 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,17 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 2,28 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 6,6 Hz, 0H), 2,02 - 1,83 (m, 1H), 1,77 (dp, J = 14,0, 6,8, 6,3 Hz, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,33-1,18 (m, 3H), 0,99 (d, J = 4,8 Hz, 10H), 0,85 (ddt, J = 9,0, 6,3, 3,5 Hz, 1H); (APCI+) m/z 468 (M+H)+.
Exemplo 144E 5-(2-bromofenil)-3-fte/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0635]Secou-se azeotropicamente Exemplo 144D (108 mg, 0,231 mmol) três vezes com toluene, se dissolveu em dimetilformamida (1 mL), e resfriou a 0 °C. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,277 mL, 0,277 mmol), seguido da adição gota-a-gota de 3-(bromometil)-5-ciclobutil2-metóxipiridina (70,9 mg, 0,277 mmol). Após 10 minutos, a reação foi inativada com 2 mL de NH4CI aquoso saturado e os produtos orgânicos dissolvidos em diclorometano e purificados usando um cartucho de 10 g de sílica-gel, eluindo com 5100% de acetato de etila-heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 5-(2
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487/723 bromofenil)-3-(íe/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetrahidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (108 mg, 0,168 mmol, 72,8 % de rendimento).1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 - 3,59 (m, 2H), 3,40 - 3,31 (m, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,06 -1,90 (m, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,69 (s, 1H), 1,32- 1,23 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,95 (s, 1H), 0,85 (tt, J = 5,4, 2,6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 643 (M+H)+.
Exemplo 144F ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-te/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0636]Dissolveu-se Exemplo 144E (108 mg, 0,168 mmol) e hidróxido de lítio (33,7 mg, 1,407 mmol) em metanol (0,5 mL), tetra-hidrofurano (1 mL) e água (1 mL). A reação foi aquecida a 45 °C durante a noite. Os solventes foram removidos sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com 0,705 mL de HCI aquoso 2N e cromatografado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um sistema de solventes de etanol/acetato de etila/heptanos para fornecer 127 mg de produto impuro. O material foi purificado novamente usando o método de HPLC de fase reversa TFA8 para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((5ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxílico (68 mg, 0,110 mmol, 65,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,25 (dt, J = 13,3, 0,8 Hz, 1H), 3,94 (dt, J = 13,3, 0,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 2,53 (s, 1H),
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2,30 - 2,17 (m, 2H), 2,03 - 1,87 (m, 5H), 1,91 - 1,69 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z617 (M+H)+ (Br dubleto).
Exemplo 145 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0637]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 86, substituindo o Composto Principal 21 pelo Composto Principal 10 no Exemplo 86A e a 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina pela 3(bromometil)-5-trifluorometil-2-metóxipiridina no Exemplo 86D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 12,72 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 1,98 - 1,76 (m, 4H), 1,18 - 1,04 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,89 (s I, 2H), 0,51 (s I, 2H); MS (ESI+) m/z 593 (M+H)+.
Exemplo 146 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 146A
3-(íerc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etiIa [0638]Ao Exemplo 133D (244 mg, 0,562 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5(trifluorometil)piridina (182 mg, 0,674 mmol) em dimetilformamida (2 mL) enquanto resfriava em um banho de gelo foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (82 mg, 0,730 mmol, 0,73 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à
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489/723 temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano e NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% para fornecer 0 composto em epígrafe (260 mg, 74,2 % de rendimento). LC/MS (APCI+) m/z 624,24 (M+H)+.
Exemplo 146B
3-te/'c-butil-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0639]A uma solução de Exemplo 146A (250 mg, 0,401 mmol) e dietilamina (0,083 mL, 0,802 mmol) em acetonitrila/água (8,8 mL, 10:1) foi adicionado tetraquis(trlfenilfosfina)paládio(0) (10,19 mg, 8,82 pmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e uma LC/MS mostrou que a conversão foi completa. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e água (10 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer 0 composto em epígrafe, 200 mg (92 % de rendimento), 0 qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI+) m/z 540,32 (M+H)+.
Exemplo 146C
3-fterc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fi,4S,5S)-etila [0640]A ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico (34,4 mg, 0,297 mmol) e uma gota de dimetilformamida em diclorometano (2 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (56,5 mg, 0,445 mmol, 0,23 mL, 2M em diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão, se adicionou diclorometano fresco e removeu novamente. O resíduo em diclorometano (1 mL) foi adicionado gota-a-gota a uma solução do Exemplo 146B (80 mg, 0,148 mmol) e trietilamina (0,083 mL, 0,593 mmol) em diclorometano (6 mL) em um banho
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490/723 de gelo. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano e NH4CI aquoso saturado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% para fornecer 0 composto em epígrafe.
Exemplo 146D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2carboxílico [0641]Dissolveu-se Exemplo 146C em metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso (6M, 0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante a noite. Uma LC/MS indicou que a conversão tinha terminado, e a mistura foi ajustada a pH 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura resultante foi purificada através de cromatografia com sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano e usando um gradiente de 0-20% para fornecer 0 composto em epígrafe, 36 mg (39,8 % rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,57 - 8,26 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,20 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,40 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 64,0 Hz, 4H), 1,28 (dd, J = 6,1,4,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 4,9 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
Exemplo 147 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2carboxílico [0642]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 146C-146D, substituindo 0 carbonocloridato de isopropila por ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29
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491/723 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,25 - 5,16 (m, 2H), 4,67 (dq, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,54 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z (M+H)+.
Exemplo 148 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxolano-2-carbonil]-5-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]pirrolidino-2-carboxílico [0643]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos nos Exemplos 112A-112G, substituindo o Composto Principal 19 pelo Composto Principal 12 no Exemplo 112A, e a 3-(bromometil)-2-metóxiquinolina (Exemplo 106B) pela 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina no Exemplo 112D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,2 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,72 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,43 (dd, J = 14,0, 1,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,10 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,69 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,06 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 1,88 - 1,65 (m, 3H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z565 (M+H)+.
Exemplo 149 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 149A
3-fíerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila [0644]Resfriou-se dicromato de piridínio (8,72 g, 23,17 mmol) em HCI aquoso
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6N (200 mL) a 0o C e se tratou com pó de zinco (16,66 g, 255 mmol) em porções ao longo de cerca de 20 minutos. Depois de completada a adição, a mistura foi trazida à temperatura ambiente e agitada até todo o zinco se dissolver e o borbulhamento terminar (~2h). A solução azul escura foi então transferida através de uma cânula para uma solução ao refluxo de Exemplo 112A (4,12 g, 9,27 mmol) em etanol (100 mL) ao longo de cerca de 35 minutos. A mistura reacional foi aquecida a refluxo forte (temp, do bloco de aquecimento: 98 °C) durante a noite. Após este tempo, o aquecimento foi descontinuado, a mistura transferida para uma ampola de separação e extraída três vezes com diclorometano (100 mL cada). Os produtos orgânicos combinados foram então secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo, e o resíduo impuro foi dissolvido em 28 mL de etanol e tratado com uma solução preparada de 5,8 mL de cloreto de acetila em 17 mL de etanol (solução preparada a 0o C). A mistura reacional foi refluxada durante 1 hora, então resfriada até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila-heptanos, forneceu o composto em epígrafe, 1,566 g (41% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,69 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 5,735,63 (m, 2H), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 4,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,13 (tt, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,97 - 0,73 (m, 3H), 0,52 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 414,1 (M+H)+.
Exemplo 149B
3-fíerc-butil)-5-(2-ciclopropilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0645]Resfriou-se Exemplo 149A (1,566 g, 3,79 mmol) em etanol (15,5 mL) a -10 QC e se tratou a solução em uma porção com boro-hidreto de sódio (0,233 g, 6,15 mmol). A mistura reacional foi agitada no banho frio durante alguns minutos, em seguida removida do banho frio e deixada a aquecer até à temperatura ambiente (~40
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493/723 minutos). Após este tempo, a mistura foi concentrada sob vácuo, o resíduo dissolvido em acetato de etila (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCOs (50 mL), e a mistura agitada durante 30 minutos. A mistura foi transferida para uma ampola de separação e as fases separadas. A camada orgânica foi seca com NazSCU, filtrada e concentrada sob vácuo, e o material impuro purificado por cromatografia em sílicagel, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila-heptanos para fornecer o composto em epígrafe, 700 mg (45% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 7,91 7,82 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 5,51 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,03 - 4,90 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 6,2, 2,9 Hz, 1H), 4,36 (dt, J = 6,1,2,6 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (m, 1H), 2,31 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 1,96 (tt, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,96 - 0,79 (m, 2H), 0,73 (dtd, J = 9,4, 5,4, 3,6 Hz, 1H), 0,55 (dtd, J = 8,4, 5,4, 3,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z416,1 (M+H)+.
Exemplo 149C 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2ciclopropiIfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0646]Dissolveu-se Exemplo 149B (0,350 g, 0,842 mmoi), seco azeotropicamente com toluene, em dimetilformamida (8,4 mL), e a mistura foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetrahidrofurano, 0,93 mL, 0,930 mmoi), seguido da adição gota-a-gota de Exemplo 130C (0,259 g, 1,011 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado e extraída três vezes com éter metilterc-butíiico. Os produtos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de éter metil-terc-butílico-heptanos, forneceu 0 composto em epígrafe, 0,353 g (71% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 7,90 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,14 7,02 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,92 - 6,78 (m, 1H), 5,79 - 5,51 (m, 2H), 5,08 - 4,88 (m, 2H), 4,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,39 (dq, J = 4,7, 1,5 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz,
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1H), 4,24 - 4,01 (m, 3H), 3,81 (dt, J = 13,1, 0,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,31 - 2,11 (m, 2H), 2,08 - 1,75 (m, 5H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,95 - 0,78 (m, 2H), 0,65 - 0,52 (m, 2H); MS (ESP) m/z591,2 (M+H)+.
Exemplo 149D 3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0647]Dissolveu-se Exemplo 149C (0,353 g, 0,598 mmol) em acetato de etila (3 mL) e diclorometano (3 mL) e se tratou a solução com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (0,187 g, 1,195 mmol) e tetraquistrifenilfosfinapaládio (6,9 mg, 5,98 pmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com 20 mL de éter metil-terc-butílico e agitada vigorosamente com 20 mL de solução aquosa de Na2COs a 10% durante 15 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SCU, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESP) m/z 507,2 (M+H)+.
Exemplo 149E
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-ciclopropilfenil)1 -((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0648]Refluxou-se ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico (0,069 g, 0,598 mmol) em cloreto de tionila (0,57 mL, 7,77 mmol) durante 1 hora. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Removeu-se o excesso de cloreto de tionila três vezes com diclorometano (1 mL cada), e o cloreto ácido impuro resultante foi tratado com uma solução de Exemplo 149D (0,151 g, 0,299 mmol) em diclorometano (1,4 mL) e com piridina (0,29 mL, 3,59 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com água (3x3 mL) e com salmoura (3 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto
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495/723 impuro foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 605,7 (M+H)+.
Exemplo 149F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0649]Agitou-se Exemplo 149E (0,181 g, 0,299 mmol) e hidróxido de lítio (1M aquoso, 3 mL, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (3 mL) a 45 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e acidificada a pH 2 com HCI aquoso 1N. A mistura foi concentrada sob vácuo e o excesso de umidade removido azeotropicamente com acetonitrila. O resíduo foi cromatografado em sílicagel, eluindo com 0 a 5% de metanol-acetato de etila, para se obter o produto ainda impuro. O material impuro foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5 a 25% de 3:1 de acetato de etila-etanol/heptanos para fornecer o composto em epígrafe, 0,0235 g (14% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,30 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,01 - 1,80 (m, 7H), 1,63 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,96 - 0,81 (m, 3H), 0,69 - 0,51 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 577,2 (M+H)+.
Exemplo 150 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(oxano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 150A
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-ciclopropilfenil)1 -(tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0650]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento
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496/723 do Exemplo 149E, substituindo o ácido tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. O produto impuro foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 619,7 (M+H)+.
Exemplo 150B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(oxano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0651 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 149F, substituindo o Exemplo 150A pelo Exemplo 149E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,00 (m, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 5,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 2H), 2,07 - 1,80 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,97 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,67 (m, 1H), 0,58 (m, 1H); MS (ESI+) m/z591,4 (M+H)+.
Exemplo 151 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0652]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 144, substituindo a 3-(bromometil)-2-metóxiquinolina (Exemplo 106B) pela 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina no Exemplo 144E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 6,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 2H), 4,07 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,96 3,88 (m, 4H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,05 -1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,59 (m, 3H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z5611 & 613 (M+H)+.
Exemplo 152 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-1-(etóxicarbonil)-4-{[2
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497/723 metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico [0653]Dissolveu-se Exemplo 121F (50 mg, 0,093 mmol, 1,0 eq) e trimetilamina (39,2 μΙ_, 0,279 mmol, 3,0 eq) em diclorometano (1 mL). Adicionou-se cloroformato de etila (12,1 mg, 0,11 mmol, 1,3 eq) puro. A reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o resíduo dissolvido em 3:2 de tetra-hidrofurano/metanol (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (5 M, 300 uL) e a reação foi agitada a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o resíduo acidificado com HCI aquoso 2 M e diluído com CHsCN. Levou-se a cabo a purificação usando o método de HPLC preparativa de fase reversa-MS TFA 8 (37,5 mg, 58% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :D2<D = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,28 - 8,22 (m, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 7,17 - 7,03 (m, 3H), 5,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 2H), 3,96 - 3,80 (m, 6H), 2,47 (s, 1H), 1,17 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 581,1 (M+H)+.
Exemplo 153 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-te/'c-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0654]O Exemplo 153 foi preparado usando o procedimento do Exemplo 152, substituindo o cloroformato de isopropila pelo cloroformato de etila. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,25 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 4,98 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 4,30 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 2H), 3,88 - 3,82 (m, 4H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z595,1 (M+H)+.
Exemplo 154 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-te/'c-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(1 fí,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2
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498/723 carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0655]Dissolveu-se ácido (1 fí,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico (15,9 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq) em diclorometano (500 μΙ_). Adicionou-se reagente de Ghosez (1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina) (25 μΙ_, 0,25 mmol, 2,0 eq) puro e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionouse Exemplo 121F (50 mg, 0,093 mmol, 1,0 eq) em 1:1 de tetra-hidrofurano/piridina (500 μΙ_) e a reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o resíduo dissolvido em 3:2 de tetrahidrofurano/metanol (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso mono-hidratado (5 M, 300 uL) e a reação foi agitada a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 2 M e diluído com CHsCN. Levou-se a cabo a purificação usando o método de HPLC preparativa de fase reversaMS TFA 8 (37,5 mg, 58% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,89 - 7,68 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 3H), 5,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 2H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 2H), 4,01 - 3,83 (m, 4H), 2,44 (s, 1H), 1,86 - 1,66 (m, 1H), 1,60 - 1,31 (m, 2H), 1,20 - 1,13 (m, 11H), 1,03 - 0,95 (m, 10H); MS (APCI+) m/z 633,1 (M+H)+.
Exemplo 155 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0656]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 144, substituindo o Composto Principal 21 pelo Composto Principal 10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,19 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 1,3 Hz, 4H), 3,63 (s, 1H), 3,31 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,01 - 1,83 (m, 6H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,68 (s, 1H),
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1,00 (d, J = 1,2 Hz, 9H); MS (APCI+) m/z605 (M+H)+.
Exemplo 156 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0657]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 144, substituindo o Composto Principal 21 pelo Composto Principal 10 e a 3-(bromometil)-5-trifluorometil-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,31 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1H), 3,89 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,62 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 619 (M+H)+.
Exemplo 157 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(3-íe/'c-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2/:?)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 157A
3-fterc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((/:?)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila e
Exemplo 157B
3-fterc-butil)-5-(3-(terc-butil)fenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0658]Em um frasco de 4 mL se adicionou ácido tetra-hidro-2H-pirano-2carboxílico (24,25 mg, 0,186 mmol) e reagente de Ghosez (37,0 pL, 0,280 mmol) em diclorometano (0,5 mL) para fornecer uma solução incolor. A reação foi agitada à
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500/723 temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se Exemplo 121F (50 mg, 0,093 mmol) em 1 mL de 1:1 de tetra-hidrofurano/piridina. A reação imediatamente ficou amarela. A reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi reconstituído em DMSO/metanol e purificado em HPLC de fase reversa usando o método de HPLC TFA8. Foram isolados dois diastereoisômeros.
Exemplo 157C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-te/'c-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0659]Diluiu-se Exemplo 157A, a primeira fração a eluir, com 1 mL de 3:2 de tetra-hidrofurano/metanol e LiOH aquoso 5 M (300 uL), e se aqueceu a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 2 M e extraído com diclorometano (3 x 1 mL). O solvente foi removido sob N2 e o resíduo dissolvido em CHsCN. Levou-se a cabo a purificação usando o método de HPLC preparativa de fase reversa-MS TFA 8 (22,5 mg, 39% de rendimento). A estereoquímica do composto em epígrafe foi atribuída arbitrariamente. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,25 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 3H), 5,19 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,94 - 4,51 (m, 1H), 4,37 - 4,16 (m, 2H), 3,98 - 3,59 (m, 6H), 2,54 (s, 1H), 1,87 - 1,70 (m, 1H), 1,65 - 1,23 (m, 6H), 1,16 (s, 9H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z621,3 (M+H)+.
Exemplo 158 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-te/'c-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0660]0 composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B (segundo isômero a eluir) pelo Exemplo 157A. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-ok :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 3H),
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5,39 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 3,85 (s, 5H), 3,59 (s, 1H), 2,44 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,25 (m, 7H), 1,17 (s, 9H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 621,3 (M+H)+.
Exemplo 159 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 159A (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-(íerc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de etila [0661]Dissolveu-se Exemplo 144D (96,4 mg, 0,206 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (80,0 mg, 0,296 mmol) em dimetilformamida (1 mL). A reação foi resfriada a 0 QC, se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,30 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (0,3 mL) e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (81,5 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 5,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,10 (qd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 - 3,55 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,86 - 1,61 (m, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 657 & 659 (M+H)+.
Exemplo 159B ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0662]Dissolveu-se Exemplo 159A (67,0 mg, 0,102 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) e a
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502/723 reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi inativada pela adição de HCI aquoso 1M (1 mL), concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (57,8 mg, 76%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,58 (m, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 629 & 631 (M+H)+.
Exemplo 160 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2carboxílico [0663]O composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 146A-146D, substituindo o Exemplo 133E pelo Exemplo 133D no Exemplo 146A, e o ácido ciclobutanocarboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2carboxílico no Exemplo 146C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,78 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 11,0, 6,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,38 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 6,1,2,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,88 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,21 - 1,96 (m, 5H), 1,72 (s, 2H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 594,1 (M+H)+.
Exemplo 161 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-[(5-ciclobutil-2
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503/723 metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 161A
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4fí,5S)-1 -alil-2-etiIa [0664]O composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 133F, substituindo o Exemplo 133E pelo Exemplo 133D.
Exemplo 161B
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4fí,5S)-etila [0665]O composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 133G, substituindo o Exemplo 161A pelo Exemplo 133F.
Exemplo 161C ácido (2 5,377,45,55)-3-/6/6-0^11-1-(ciclobutanocarbonil)-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0666]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 121G, substituindo o Exemplo 161B pelo Exemplo 121F, e o ácido ciclobutanocarboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 2H), 5,27 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,2, 2,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,30 - 1,80 (m, 12H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 580,2 (M+H)+.
Exemplo 162 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-/e/'c-butil-4-[(5-/erc-butil-2metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 162A
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5-(2-bromofenil)-3-fterc-butil)-4-((5-terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1 -((S)-tetrahidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0667]Secou-se azeotropicamente o Exemplo 144D (68 mg, 0,145 mmol) e 2(bromometil)-4-(terc-butil)-1-metóxibenzeno (49 mg, 0,191 mmol) com toluene, em seguida se dissolveu em dimetilformamida (1 mL) e resfriou a 0°C. Adicionou-se gotaa-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,174 mL, 0,174 mmol). Após 15 minutos, a reação foi inativada com 2 mL de NH4CI aquoso saturado e 10 gotas de HCI. Os produtos orgânicos foram dissolvidos em diclorometano e purificados usando um cartucho de 10 g de sílica-gel, eluindo com 5-100% de éter metil-terc-butílico-heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 5-(2-bromofenil)-3(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (89 mg, 0,138 mmol, 95 % de rendimento). MS (APCI+) m/z 644 (M+H)+.
Exemplo 162B ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-íe/'c-butil-2metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0668]Dissolveu-se Exemplo 144D (89 mg, 0,138 mmol) e hidróxido de lítio (0,552 mL, 1,104 mmol) em metanol (0,5 mL), tetra-hidrofurano (1 mL) e água (1 mL). A reação foi aquecida a 45 °C durante a noite. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e acidificado com 0,552 mL de HCI aquoso 2N. O material impuro foi cromatografado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um sistema de solventes de etanol/acetato de etila/heptanos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2bromofenil)-3-(íe/'c-butil)-4-((5-(íe/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1-((S)-tetra-hidrofurano2-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico (39 mg, 0,063 mmol, 45,8 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 12,4
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Hz, 1 Η), 3,92 (d, J = 12,4 Hz, 1 Η), 3,76 - 3,69 (m, 1 Η), 3,63 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,80 (dt, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,17 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,91 - 0,78 (m, 1H); MS (APCI+) m/z615/617 (M+H)+ (Br dubleto).
Exemplo 163 ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-terc-butil-1-(ciclopentanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2carboxílico [0669]O composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito nos Exemplos 146A-146D, substituindo o Exemplo 133E pelo Exemplo 133D no Exemplo 146A, e o ácido ciclopentanocarboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano2-carboxílico no Exemplo 146C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,51 - 8,33 (m, 2H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,53 - 5,45 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,99 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 1H), 1,55 (s, 4H), 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 1H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 1,1 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 608,1 (M+H)+.
Exemplo 164 ácido (2S,3fí,4fí,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2carboxílico [0670]0 composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito nos Exemplos 146A-146D, substituindo o Exemplo 133E pelo Exemplo 133D no Exemplo 146A, e o ácido ciclo-hexanocarboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano2-carboxílico no Exemplo 146C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,48 8,45 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,51 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,98 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 13,3
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Hz, 1 Η), 4,36 (d, J = 11,4 Hz, 1 Η), 4,02 (d, J = 3,6 Hz, 1 Η), 4,00 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 1,68 1,45 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,33 1,02 (m, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 622,1 (M+H)+.
Exemplo 165 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5[2-(difluorometil)fenil]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0671 ]O composto em epígrafe foi preparado usando os procedimentos descritos no Exemplo 144, substituindo o Composto Principal 22 pelo Composto Principal 10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,34 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,62 (s, 1H), 3,30 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,33 - 2,14 (m, 2H), 2,02 - 1,73 (m, 4H), 1,65 (s, 2H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z587 (M+H)+.
Exemplo 166 ácido (2S,3fí,4fí,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0672]O composto em epígrafe foi preparado usando o procedimento descrito nos Exemplos 138A-138B, e isolado como o diastereoisômero minoritário. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,57 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,36 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H),
5,24 (s, 1H), 4,98 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,67 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 12,2 Hz,
1H), 4,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (p, J = 8,4
Hz, 1H), 2,37-2,26 (m, 2H), 2,20 (dd, J = 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,12-1,92 (m, 3H), 1,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,11 (s, 2H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,03 - 0,91 (m, 12H); MS (APCI+) m/z 603/605 (M+H)+ Br dubleto.
Exemplo 167 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,6-difluorofenil)-4-{[2-metóxi-5
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507/723 (trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0673]O composto em epígrafe foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 86, substituindo o Composto Principal 23 pelo Composto Principal 10. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (p, J =
7.6 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,43 (d, J =
13.6 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,93 - 0,73 (m, 3H); MS (APCI+) m/z575 (M+H)+.
Exemplo 168 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 168A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2ciclopropiIfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1 -alll-2-etila [0674]Dissolveu-se Exemplo 112C (104 g, 2,503 mmol) e 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina (761,3 mg, 2,97 mmol) em dimetilformamida (10 mL). A reação foi resfriada a 0 °C e se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 3,00 mL, 3,00 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado (50 mL), extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 50 mL), e purificada por cromatografia em sílica-gel (0% a 10% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer 0 composto em epígrafe (1,11 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,69 (ddt, J = 16,2, 10,4, 5,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,93 (m, 2H), 4,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,42 (dq, J = 5,0, 1,7 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = 5,6, 1,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 13,1,0,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,34 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,57 - 2,52 (m, 1H),
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2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,05 - 1,81 (m, 5H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,98 0,85 (m, 2H), 0,68 - 0,55 (m, 2H); MS (ESI+) m/z591 (M+H)+.
Exemplo 168B (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0675]Dissolveu-se Exemplo 168A (1,09 g, 1,845 mmol) em acetato de etila (5 mL) e diclorometano (5 mL), e se tratou com 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6( 1 H,3H,5H)triona (513,0 mg, 3,29 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (29,7 mg, 0,26 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (100 mL) e agitada com 15 mL de solução aquosa de Na2COs a 10% (100 mL) durante 30 minutos. As fases foram então separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5% a 10% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (706,3 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 1H), 4,20 - 4,02 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,32 - 3,27 (m, 1H), 3,11 (dt, J = 15,9, 6,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H), 2,23 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,73 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,87 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 0,64 - 0,53 (m, 2H); MS (ESI+) m/z507 (M+H)+.
Exemplo 168C (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2ciclopropilfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 2-etil-1 -isopropila [0676]Dissolveu-se Exemplo 168B (201,1 mg, 0,397 mmol) em diclorometano (3 mL). Adicionou-se trietilamina (0,25 mL, 1,794 mmol) seguida de cloroformato de isopropila (1 M, 0,60 mL, 0,60 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel
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509/723 (5% -> 10% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (235,5 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 7,00 (dt, J = 6,1,3,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,6, 1,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,14 (qd, J = 7,0, 1,8 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,34 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,26 (dddq, J = 11,8, 9,2, 5,7, 3,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,83 (m, 5H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 12H), 0,99 - 0,80 (m, 5H), 0,62 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 593 (M+H)+.
Exemplo 168D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0677]Dissolveu-se Exemplo 168C (235,5 mg, 0,397 mmol) em metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 2 mL, 2 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi acidificada com HCI aquoso 2 M até pH ~3 e agitada durante 15 minutos. A reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SC>4, filtradas e concentradas para fornecer o composto em epígrafe (222,3 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,3, 6,5, 3,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,33 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,03 - 1,81 (m, 5H), 1,10 - 0,99 (m, 12H), 0,98 - 0,80 (m, 5H), 0,62 (p, J = 4,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z565 (M+H)+.
Exemplo 169 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1
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510/723 (ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 169A
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0678]Dissolveu-se Exemplo 133D (30 g, 69,0 mmol) e 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (21,56 g, 138 mmol) em uma mistura de diclorometano e acetato de etila (340 mL cada). Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládic(0) (0,798 g, 0,690 mmol), o balão foi selado com um septo e a reação agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação foi diluída com éter metil-terc-butílico (500 mL), se adicionou 200 mL de carbonato de sódio aquoso a 10% e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material impuro foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 60:40 de acetato de etila:heptanos ao longo de 30 minutos em uma coluna de 330 g de sílica-gel para fornecer 19 g do composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,06 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 7,3, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,36 (p, J= 6,1 Hz, 1H), 4,37 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,31 -4,17 (m, 3H), 3,69 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,19 (dd, J= 6,3, 1,1 Hz, 1H), 1,69 (s I, 1H), 1,39 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,36 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,36 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 351,2 (M+H)+.
Exemplo 169B
3-fterc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0679]À solução do Exemplo 169A (100 mg, 0,285 mmol) e trietilamina (0,119 mL, 0,856 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de ciclohexanocarbonila (0,057 mL, 0,428 mmol) em um banho de gelo. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura
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511/723 ambiente. Adicionou-se diclorometano (10 mL) e NH4CI aquoso saturado (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, em um cartucho de 4 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% para fornecer 0 composto em epígrafe, 106 mg (81 % de rendimento). LC/MS (APCI+) m/z 461,45 (M+H)+.
Exemplo 169C
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1 -(ciclohexanocarbonil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0680]Ao Exemplo 169B (46 mg, 0,100 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2metóxipiridina (25,6 mg, 0,100 mmol) em dimetilformamida (1 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (16,81 mg, 0,150 mmol, 0,75 mL, 1,0M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano e NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane, em um cartucho de 4 g de sílica-gel usando um gradiente de 0-40% para fornecer 0 composto em epígrafe.
Exemplo 169D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxílico [0681]Dissolveu-se Exemplo 169C em metanol/LiOH aquoso 6M (2 mL, 4:1) e a mistura foi agitada a 45 °C durante a noite. A mistura foi ajustada a pH 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M e a mistura resultante purificada através de HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido
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512/723 trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos a 10% de A, 0,5-7,0 minutos a um gradiente linear de 10-95% de A) para fornecer o composto em epígrafe, 25 mg (41,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,53 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 1,97 - 1,82 (m, 4H), 1,59 (d, J = 63,4 Hz, 5H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,28 - 1,17 (m, 6H), 1,09 (s, 2H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 608,2 (M+H)+.
Exemplo 170 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 170A
3-fíerc-butil)-4-hidróxi-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0682]A uma solução de Exemplo 129C (430 mg, 1,104 mmol) e 1,3dimetilpirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (345 mg, 2,208 mmol) em acetato de etila/diclorometano (1:1,4 mL) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (22,78 mg, 0,022 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e uma LC/MS mostrou que a conversão estava terminada. Adicionou-se diclorometano (10 mL) e Na2COs aquoso (2 M, 2 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptanes a 0-50% de gradiente para fornecer o composto em epígrafe, 300 mg (89 % de rendimento). LC/MS (APCI+), m/z 306,3 (M+H)+.
Exemplo 170B
3-fterc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
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513/723 [0683]Ao Exemplo 170A (200 mg, 0,655 mmol) e trietilamina (0,274 mL, 1,965 mmol) em diclorometano (2 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado cloreto de (S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonila (117 mg, 0,786 mmol). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe (270 mg, 99 % de rendimento), o qual foi usado na etapa seguinte. LC/MS (APCI+) m/z 418,42 (M+H)+.
Exemplo 170C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-fíe/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-
1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxílico [0684]Ao Exemplo 170B (50 mg, 0,120 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2metóxipiridina (36,8 mg, 0,144 mmol) em dimetilformamida (1 mL) a resfriar em um banho de gelo, foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (20,16 mg, 0,180 mmol, 0,18 mL, 1,0M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Uma LC/MS mostrou que a conversão estava terminada. Adicionou-se diclorometano e NH4CI aquoso saturado (2 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptanes a um gradiente de 0-40% para fornecer 0 éster do 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-iI)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2Hpirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, 0 qual foi dissolvido em metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL), e agitado a 45°C durante 17 horas. A mistura foi ajustada a pH 1~2 adicionando HCI aquoso 2M e a mistura reacional purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm χ 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal
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514/723 de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe, 28 mg (41,4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,07 -8,01 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 3H), 6,88 (dq, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,20 - 4,15 (dt, J = 13,3, 0,9 Hz, 1H), 3,82 (dt, J = 13,3, 0,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,03 - 1,78 (m, 4H), 1,71-1,24 (m, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 565,33 (M+H)+.
Exempio 171 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 171A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2ciclopropilfenil)-1-((S)-(tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0685]Dissolveu-se Exemplo 168B (172,5 mg, 0,340 mmol) em diclorometano (3 mL). Adicionou-se trietilamina (0,25 mL, 1,794 mmol) seguida de cloreto de (S)tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonila (70,0 mg, 0,471 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (5% -> 10% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (188,1 mg, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,99 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,08 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,81 (dt, J = 13,2, 0,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,31 (p, J = 9,1,8,7 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,31 - 2,11 (m, 2H), 2,07 - 1,78 (m, 5H), 1,73 - 1,21 (m, 8H), 1,13 (t, J = 7,1
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515/723
Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,99 - 0,83 (m, 2H), 0,78 - 0,66 (m, 1H), 0,51 (dtd, J = 9,0, 5,2, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z593 (M+H)+.
Exemplo 171B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0686]Dissolveu-se Exemplo 171A (161,9 mg, 0,262 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 1 mL, 1 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi acidificada com HCI aquoso 2 M até pH ~3 e agitada durante 15 minutos. A reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com Na2SC>4, filtradas e concentradas para fornecer o composto em epígrafe (138,9 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,3, 6,5, 3,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,33 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,03 - 1,81 (m, 5H), 1,10- 0,99 (m, 12H), 0,98 - 0,80 (m, 5H), 0,62 (p, J = 4,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z565 (M+H)+.
Exemplo 172 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 172A
3-(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2ciclopropilfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alll-2-etila [0687]Dissolveu-se Exemplo 149B (0,135 g, 0,324 mmol), seco azeotropicamente com toluene, em dimetilformamida (3,2 mL), e a mistura foi resfriada
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 525/734
516/723 a Ο °C. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetrahidrofurano, 0,36 mL, 0,360 mmoi), seguido da adição gota-a-gota de 2-(bromometil)-
4-(íerc-butil)-1-metóxibenzeno (0,100 g, 0,389 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado e extraída três vezes com éter metil-terc-butílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas com NazSCU, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de éter metil-terc-butílico-heptanos, forneceu 0 composto em epígrafe, 0,051 g (27% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (m, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 3H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,74 - 5,59 (m, 2H), 5,05 - 4,95 (m, 2H), 4,54 - 4,47 (m, 1H), 4,40 (dq, J = 4,8, 1,4 Hz, 2H), 4,29 (dd, J= 5,7, 1,1 Hz, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 1,99 (ddd, J= 13,7, 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,19-1,16 (m, 12H), 1,04 (s, 9H), 0,97-0,85 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); MS (ESI+) m/z592,1 (M+H)+.
Exemplo 172B
3-(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0688]Tratou-se Exemplo 172A (0,051 g, 0,086 mmoi) em acetato de etila (0,5 mL) e diclorometano (0,5 mL) com 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6( 1 H,3H,5H)-triona (0,027 g, 0,172 mmoi) e tetraquis(trifenilfosfina)paiádio(0) (1 mg, 0,865 pmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com 3 mL de éter metil-terc-butílico e agitada com 3 mL de solução aquosa de NazCOs a 10% durante 30 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com NazSCU, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 0 composto em epígrafe impuro (38 mg, 87% de rendimento), 0 qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 508,6 (M+H)+.
Exemplo 172C
3-(terc-butil)-4-((5-(te/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-ciclopropilfenil)-1 -((S)
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517/723 tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0689]Preparou-se uma solução-estoque de cloreto de (S)-tetra-hidrofurano-
2-carbonila tal como se segue: refluxou-se 101 mg (0,87 mmol) de ácido (S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico em 0,9 mL de cloreto de tionila durante 1 hora, e a solução foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, com o excesso de cloreto de tionilo removido pelo diclorometano (3 x 1 mL). O cloreto ácido impuro resultante foi dissolvido em 2,2 mL de diclorometano, e usado na presente reação e nado Exemplo 173D. Adicionou-se solução-estoque (0,4 mL, 0,150 mmol) de cloreto de (S)-tetra-hidrofurano-2-carbonila impuro a uma solução de Exemplo 172B (0,038 g, 0,075 mmol) em 1 mL de diclorometano. Adicionou-se piridina (0,073 mL, 0,898 mmol) e se agitou a reação à temperatura ambiente durante 1 hora. Após este tempo, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada três vezes com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo, e o composto em epígrafe impuro assim obtido foi levado diretamente para a próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 606,6 (M+H)+.
Exemplo 172D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0690]Agitou-se Exemplo 172C (0,045 g, 0,075 mmol) e hidróxido de lítio (1M aquoso, 0,75 mL, 0,75 mmol) em tetra-hidrofurano (0,75 mL) e metanol (0,75 mL) durante a noite a 45 °C, e a 50 QC durante 1 hora. Resfriou-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, se acidificou a pH ~2 com HCI aquoso 1N e extraiu a mistura com diclorometano (3x3 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo, e o produto impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila-heptanos para fornecer o composto em epígrafe, 0,006 g (14% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,07 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,71 (d, J =
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8,5 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,27 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,04 -1,83 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,90 (m, 2H), 0,68 - 0,51 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 578,2 (M+H)+.
Exemplo 173 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 173A
5-bromo-3-(bromometil)-2-metóxipiridina [0691 ]A uma solução de 5-bromo-2-metóxi-3-metilpiridina (Ark; 2,981 g, 14,75 mmol) em CCÍ4 (12 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (2,89 g, 16,23 mmol) e (E)-2,2'-(diazeno-1,2-di-il)bis(2-metilpropanonitrila) (0,036 g, 0,221 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 horas, foi resfriada em um banho de gelo e filtrada através de terra de diatomáceas. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto em epígrafe (2,0538 g, 50 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, CDCIs) δ ppm 8,17 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,4, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).
Exemplo 173B
4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(terc-butil)-5-(2ciclopropilfenil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alll-2-etila [0692]Dissolveu-se Exemplo 149B (0,370 g, 0,890 mmol), seco azeotropicamente com tolueno, em dimetilformamida (3,2 mL) e se resfriou a 0 °C. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 0,98 mL, 0,980 mmol), seguido de Exemplo 173A (0,300 g, 1,068 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 QC durante 45 minutos, a mistura vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado e extraída três vezes com éter metil-íerc-butílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas com NasSCU, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 40% de éter metil-terc-butílico-heptanos,
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519/723 forneceu o composto em epígrafe impuro, 0,246 g (45% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,02 (m, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,05 6,97 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,75 - 5,61 (m, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 3H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,21 (t, J=6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,90 (m, 2H), 0,67 - 0,54 (m, 2H); MS (ESI+) m/z615,0 (M+H)+.
Exemplo 173C
4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(terc-butil)-5-(2ciclopropifenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0693]Tratou-se o produto impuro do Exemplo 173B (0,246 g, 0,400 mmol) em acetato de etila (2 mL) e diclorometano (2 mL) com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (0,125 g, 0,799 mmol) e tetraquls(trifenilfosfina)paládlo(0) (4,6 mg, 4,00 pmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com 15 mL de éter metíI-terc-butíiico e a mistura agitada com 15 mL de solução aquosa de NazCOs a 10% durante 30 minutos. A mistura foi transferida para uma ampola de separação, as fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com NazSCU, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto em epígrafe impuro, o qual foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 533,5 (M+H)+.
Exemplo 173D 4-((5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-3-(terc-butil)-5-(2-ciclopropifenil)-1((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0694]Adicionou-se solução-estoque de cloreto de (S)-tetra-hidrofurano-2carbonila do Exemplo 172C (1,8 mL, 0,723 mmol) a uma solução de Exemplo 173C (0,192 g, 0,361 mmol) em 1 mL de diclorometano. Adicionou-se piridina (0,35 mL, 4,34 mmol) e se agitou a mistura reacional à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada três vezes com água e uma
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520/723 vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SCU, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto em epígrafe impuro, o qual foi levado diretamente para a próxima reação sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 631,5 (M+H)+.
Exemplo 173E ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-te/'c-butil-5-(2ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0695]Agitou-se Exemplo 173D (0,227 g, 0,361 mmol) e hidróxido de lítio (1M aquoso, 3 mL, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (3 mL) a 45 °C durante a noite. Resfriou-se a mistura reacional até à temperatura ambiente, se acidificou a pH ~2 com HCI aquoso 1N e extraiu a mistura com diclorometano (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto impuro foi submetido a cromatografía em sílica-gel, eluindo com 0 a 5% de metanol-acetato de etila. O material assim obtido foi ainda purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Â AXIA (30mm x 75mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1 % em água (B), a um caudal de 50 mL/min (0-1,0 min de 5% de A, 1,0-8,5 min de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 min de 100% de A, 11,5-12,0 min de gradiente linear de 95-5% de A) para fornecer o composto em epígrafe, 0,048 g (22% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 7,98 (m, 2H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 3H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,98 - 0,81 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,60 - 0,49 (m, 1H); MS (ESI+) m/z601,1 (M+H)+.
Exemplo 174 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
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Exemplo 174A
3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((S)-tetra-hidro-2Hpirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0696]A uma solução de Exemplo 170 (80 mg, 0,192 mmol) e 2-(bromometil)1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (61,9 mg, 0,230 mmol) em dimetilformamida (5 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (32,2 mg, 0,287 mmol) gota-a-gota. A reação foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane, usando um gradiente de 0-30% para fornecer o composto em epígrafe. LC/MS (APCI+) m/z 606 (M+H)+.
Exemplo 174B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0697]O Exemplo 174A foi dissolvido em metanol (2 mL) e solução aquosa de LiOH (6N, 0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante a noite e ajustada a pH 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi purificada por HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Â AXIA (30mm x 75mm), usando um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/min (0-1,0 min de 5% de A, 1,0-8,5 min de gradiente linear de 5100% de A, 8,5-11,5 min de 100% de A, 11,5-12,0 min de gradiente linear de 95-5% de A) para fornecer o composto em epígrafe (48 mg, 0,083 mmol, 43,4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 3H), 7,03 - 6,93 (m, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,62 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,68 - 1,28 (m, 6H),
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1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z578 (M+H)+.
Exemplo 175 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 175A
3-fterc-butil)-4-((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((S)-tetra-hidro-2Hpirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0698]A uma solução de Exemplo 170B (80 mg, 0,192 mmol) e 1 -(bromometil)2-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (56,7 mg, 0,217 mmol) em dimetilformamida (5 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (32,2 mg, 0,287 mmol) gota-a-gota. A reação foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano e solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane, usando um gradiente de 0-30% para fornecer o composto em epígrafe. LC/MS (APCI+) m/z 606 (M+H)+.
Exemplo 175B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0699]O Exemplo 175A foi dissolvido em metanol (2 mL) e solução aquosa de LiOH (6N, 0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante a noite e ajustada a pH 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura reacional foi purificada por HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Â AXIA (30mm x 75mm), usando um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/min (0-1,0 min de 5% de A, 1,0-8,5 min de gradiente linear de 5100% de A, 8,5-11,5 min de 100% de A, 11,5-12,0 min de gradiente linear de 95-5%
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523/723 de A) para fornecer o composto em epígrafe (40 mg, 36,1 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,07-7,96 (m, 1H), 7,17 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,05 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,79 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,05 (d, J =5,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,71-1,27 (m, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z578,1 (M+H)+.
Exemplo 176 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 176A ácido (2S,3fí,4S,5S)-1 -((alilóxi)carbonil)-3-/terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropilfenil)pirrolidino-2-carboxílico [0700]Dissolveu-se Exemplo 130F (0,217 g, 0,520 mmol), seco azeotropicamente com toluene, em dimetilformamida (5,2 mL), e a mistura foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (1M em tetrahidrofurano, 0,64 mL, 0,640 mmol), seguido da adição gota-a-gota de Exemplo 130C (0,177 g, 0,691 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 QC durante 45 minutos, vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado e extraída três vezes com éter metilterc-butíiico. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SCU, filtradas e concentradas sob vácuo. Uma cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de éter metil-terc-butílico-heptanos e lavando a coluna com 3:1:4 de acetato de etilaetanol-heptanos, forneceu 0 composto em epígrafe impuro como um resíduo incolor, 0,059 g (20% de rendimento). O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 565,6 (M+H)+.
Exemplo 176B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(te/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-
5-(2-isopropilfenil)pirrolidino-2-carboxílico [0701]Dissolveu-se Exemplo 176A (0,063 g, 0,112 mmol) em acetato de etila
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524/723 (0,6 mL) e diclorometano (0,6 mL), e se tratou com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (0,035 g, 0,223 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,3 mg, 1,116 pmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com 5 mL de éter metil-terc-butílico e agitada com 4 mL de solução aquosa de Na2COs a 10% durante 15 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto em epígrafe impuro assim obtido foi levado diretamente para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z481,5 (M+H)+.
Exemplo 176C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0702]Uma solução de cloreto de (S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonila (200 mg/mL em diclorometano, preparada a partir de ácido (S)-tetra-hidro-2Hpiranocarboxílico e cloreto de oxalila; 0,16 mL de solução usada, 0,032 g, 0,212 mmol) foi adicionada a uma solução de Exemplo 176B (0,051 g, 0,106 mmol) e piridina (0,103 mL, 1,272 mmol) em diclorometano (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi diluída com diclorometano (5 mL), lavada três vezes com água (1 mL cada), e uma vez com salmoura (1 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto impuro foi purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Â AXIA (30mm x 75mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/min (0-1,0 min de 5% de A, 1,0-8,5 min de gradiente linear de 5-100% de A, 8,5-11,5 min de 100% de A, 11,512,0 min de gradiente linear de 95-5% de A) para fornecer o composto em epígrafe, 0,012 g (19% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ ppm 8,06 (dd, J = 7,8,
1,4 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,74 (s,
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3H), 3,56 (m, 1H), 3,34 - 3,17 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,02 -1,78 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,42 - 1,27 (m, 6H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z593,5 (M+H)+.
Exemplo 177 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0703]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 144E-Exemplo 144F, substituindo o ácido (S)-tetra-hidro-2Hpirano-2-carboxílico pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico no Exemplo 144E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5,
1,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (td, J = 6,9, 6,1,4,0 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 6,4, 2,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 14,1, 1,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 1,96 (tt, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 12H), 0,95 - 0,77 (m, 5H), 0,58 (dtt, J = 9,3, 7,1,4,6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 565 (M+H)+.
Exemplo 178 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 178A (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1 -alil-2-etila [0704]Dissolveu-se Exemplo 144C (6,92 g, 15,23 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (5,16 g, 19,11 mmol) em dimetilformamida (61 mL). A reação foi resfriada a 0 °C e se adicionou gota-a-gota terc-butóxido de potássio (1M em tetra-hidrofurano, 19,0 mL, 19,0 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida para dentro de NH4CI aquoso saturado
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526/723 (50 mL), diluída com água (100 mL) e extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 100 mL). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secos come Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0% a 5% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe (9,80 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,34 - 8,25 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,72 (ddt, J = 17,5, 10,0, 5,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,09 - 4,99 (m, 2H), 4,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 4H), 4,34 (dd, J = 13,6, 0,9 Hz, 1H), 4,12 (qd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 643 & 645 (M+H)+.
Exemplo 178B (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0705]Dissolveu-se Exemplo 178A (4,925 mg, 7,65 mmol) em acetato de etila (15 mL) e diclorometano (15 mL) e se tratou com 1,3-dimetilpirimidino2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (2,39 g, 15,31 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (94,5 mg, 0,082 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (100 mL) e agitada com solução aquosa de Na2COs a 10% (100 mL) durante 30 minutos. As fases foram então separadas, e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe (4,28 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm8,35 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 5,61 - 5,43 (m, 1H), 5,07 - 4,92 (m, 1H), 4,35 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,89 - 3,78 (m, 4H), 3,65 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (ESI+) m/z559 & 561 (M+H)+.
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Exemplo 178C (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de etila [0706]Dissolveu-se ácido (S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carboxílico (1,21 g, 9,30 mmol) em diclorometano (40 mL). Adicionou-se cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 4,65 mL, 9,30 mmol) seguido de dimetilformamida (50 pL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi resfriada a 0 °C e se adicionou Exemplo 178B (4,28 g, 7,65 mmol) e trietilamina (4 mL, 28,7 mmol) dissolvidos em diclorometano (20 mL). Deixou-se a reação aquecer até à temperatura ambiente e se agitou à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (100 mL), e lavada duas vezes com NaHCOs aquoso saturado e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 5% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto em epígrafe (3,33 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,09 (qd, J = 7,1,2,2 Hz, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,51 3,20 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,45 (d, J = 54,8 Hz, 5H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 671 & 673 (M+H)+.
Exemplo 178D ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0707]0 Exemplo 178C (66,9 mg, 0,100 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Adicionou-se LiOH aquoso (1 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi acidificada com HCI
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528/723 aquoso 1 M até pH ~2, e em seguida diluída para 25 mL com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com NasSCU, filtradas e concentradas para fornecer o composto em epígrafe (62,4 mg, 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,32 - 8,24 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 13,8, 0,9 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,80 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 1H), 1,67 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,61 - 1,19 (m, 5H), 1,02 (d, J = 1,0 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 643 & 645 (M+H)+.
Exemplo 179 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 179A
3-fíerc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0708]Ao Composto Principal 24 (1,43 g, 4,10 mmol) em tolueno (4,77 mL) e NaHCOs aquoso saturado (4,77 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (0,463 mL, 4,23 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e água (25 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O material resultante foi purificado em um cartucho de 24 g de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0-65% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer 3-(íerc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila (1,64 g, 3,79 mmol, 92 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 5,72 (s I, 1H), 5,66 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97 (d, 2H), 4,53 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H),
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2,84 (dq, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 2,58 (dq, J = 15,1,7,6 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z433 (M+H)+.
Exemplo 179B
3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1alil-2-etila [0709]A dicromato de potássio (6,02 g, 20,48 mmol) em HCI aquoso 6N (93 mL) se adicionou zinco (6,84 g, 105 mmol) em porções sob atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Depois da dissolução quase completa do zinco (~2 horas) ter fornecido uma solução azul clara límpida, 0 cloreto de crômio(ll) formado foi transferido através de uma cânula para a solução ao refluxo de Exemplo 179A (1,64 g, 3,79 mmol) em etanol (79 mL) sob N2. A mistura reacional foi refluxada a 86 °C internamente durante 20 horas, resfriada e concentrada. A mistura foi extraída com diclorometano três vezes. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo (1,65 g) foi submetido a re-esterificação. Adicionou-se cloreto de acetila (2 mL, 28,13 mmol) lentamente a um balão resfriado em gelo contendo etanol (6 mL). Depois da adição estar completada, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos antes de se verter a solução de HCI/etanol resultante para dentro de um balão separado contendo a mistura impura de éster/ácido. A mistura foi aquecida a 65 °C durante mais 1 hora, altura em que se verificou uma conversão praticamente completa. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada. O material impuro foi purificado em um cartucho de 24 g eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-etiIfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 alil-2-etila (0,802 g, 1,998 mmol, 52,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ ppm 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 5,69 (d, J = 101,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,73 - 4,29 (m, 4H), 4,20 (qd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H), 2,73 (tt, J =
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14,5, 7,1 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 402 (M+H)+.
Exemplo 179C
3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0710]Dissolveu-se Exemplo 179B (0,8 g, 1,993 mmol) em etanol (9,96 mL) e boro-hidreto de sódio (0,151 g, 3,99 mmol) após resfriar a reação a <-10 °C em urn banho de gelo/acetona. O banho de gelo foi removido e se deixou a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada e repartida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados usando um cartucho de 40 g de sílica-gel e eluindo com 0-2% de m etan o l/di cloro metano ao longo de um período de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila, 2173 (601 mg, 1,489 mmol, 74,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,92 (s, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 3H), 5,67 (d, J = 107,5 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,47 - 4,27 (m, 3H), 4,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,14 (qd, J = 7,1, 1,9 Hz, 2H), 2,69 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 14,7, 7,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z404 (M+H)+.
Exemplo 179D 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etiIa [0711]Dissolveu-se Exemplo 179C (400 mg, 0,991 mmol) e 3-(bromometil)-2metóxi-5-(trifluorometil)piridina (428 mg, 1,586 mmol) em dimetilformamida seca (5 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2metilpropan-2-olato de potássio (1,437 mL, 1,437 mmol) ao longo de 4 minutos. Após 60 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (1,2 mL) e aquecida até à
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531/723 temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram carregados em uma coluna de 24 g de sílica-gel e eluidos com um gradiente de 0-80% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(íe/'c-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2etila (421 mg, 0,710 mmol, 71,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,33 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,15 - 6,93 (m, 4H), 5,66 (d, J = 128,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 5,00 - 4,53 (m, 1H), 4,47 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 4,06 (qt, J = 7,1,3,6 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 14,6 Hz, 4H), 2,73 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 1H), 2,54 (dt, J = 14,7, 7,5 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z593 (M+H)+.
Exemplo 179E
3-íe/'c-butil-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0712]A uma solução de Exemplo 179D (420 mg, 0,709 mmol) em acetonitrila/água (1,24 mL, 10:1) foi adicionado tetraquls(trifenilfosfina)paládlo(0) (18,02 mg, 0,016 mmol) e dietilamina (0,147 mL, 1,417 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se diclorometano e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (321 mg, 0,631 mmol, 89 % de rendimento). 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,41 - 8,30 (s, 1H), 7,67 - 7,55 (d, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,5, 5,7, 3,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 7,1 Hz, 1H),
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3,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,68 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,59 (dq, J = 14,9, 7,5 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 1,22 - 1,17 (t, 3H), 1,17 - 1,13 (t, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 509 (M+H)+.
Exemplo 179F
3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 ((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3F?,4S,5S)-etila [0713]A uma solução de Exemplo 179E (320 mg, 0,629 mmol) em diclorometano (2,5 mL) a 0QC foi adicionada trietilamina (0,395 mL, 2,83 mmol) seguida de cloreto de tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonila (159 mg, 1,070 mmol) como uma solução em 2 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutes, a reação foi inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. O material impure foi cromatografado três vezes usando um cartucho de 24 g de sílica-gel (3 vezes com um gradiente de 0-80% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer 3-(íerc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (166 mg, 0,267 mmol, 42,5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 - 7,94 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 4,09 (qd, J = 7,0, 3,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,41 (s I, 2H), 2,75 (dt, J = 15,1,7,6 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 14,9, 7,4 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 621 (M+H)+. Também foi obtido o 3-fíerc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((fí)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (168 mg, 0,271 mmol, 43,0% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,29
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- 4,20 (m, 2H), 4,13 (qd, J = 7,1,2,2 Hz, 2H), 3,91 (s I, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,26 (s I, 1H), 2,75 (dq, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 14,8, 7,5 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,51 (s, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 621 (M+H)+.
Exemplo 179G ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0714]A uma solução do diastereoisômero que elui em primeiro lugar do Exemplo 179F (156 mg, 0,251 mmoi) em tetra-hidrofurano (0,760 mL), metanol (0,760 mL) e água (0,760 mL) foi adicionado hidróxido de lítio, H2O (73,8 mg, 1,759 mmoi). A mistura reacional foi aquecida a 45°C durante 16 horas. Uma LC/MS mostrou 0 produto desejado, e 0 solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (0,5 mL) ao material impuro. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (1,53 mL) a pH~6, extraída uma vez com heptanes (rejeitado) e uma vez com diclorometano. O solvente foi evaporado sob vácuo. O material impuro resultante foi cromatografado usando um cartucho de 4 g de sílica-gel com um gradiente de 0-10% de metanol/di cloro metano ao longo de um período de 10 minutos para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-rnetóxi-5-(trifluorometil)piridin-3i I) metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico (87 mg,
0,147 mmoi, 58,4 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,26 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 5,56 (s, 1H),4,65 (s, 1H), 4,28 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,86 (d, 4H), 3,73 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,42 (s I, 2H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,64 (dq, J = 15,0, 7,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,34 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (APCI+) m/z593 (M+H)+.
Exemplo 180 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-([1,1 '-bifenil]-2-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5
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534/723 (trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0715]Dissolveu-se Exemplo 178C (98,5 mg, 0,147 mmol), ácido fenilborônico (30,5 mg, 0,250 mmol) e fluoreto de césio (75,2 mg, 0,495 mmol) em dioxano (1 mL). A reação foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos, e se adicionou complexo de dicloreto de 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lI) e diclorometano (9,0 mg, 0,011 mmol). A reação foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100 °C durante 1 hora. Adicionou-se metanol (1 mL) e LiOH aquoso (1 M, 1 mL), e a reação foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 75 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe (41,3 mg, 37%) como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSOde, 120 °C) δ ppm 8,31 (dd, J = 2,5, 1,1 Hz, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 3H), 7,28 - 7,18 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 4H), 3,76 - 3,61 (m, 4H), 2,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,75 - 1,20 (m, 6H), 0,77 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 641 (M+H)+.
Exemplo 181 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il] metóxi}-5-[2-( 1 -metil-6-oxo-1,6-di-h idropi ridi n-3-i l)f eni l]-1 -[(2S)-oxano-2carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0716]Adicionou-se a um frasco de 4 mL 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 178C, 38,6 mg, 0,057 mmol), ácido (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)borônico (115 pL, 0,069 mmol) e PdCÍ2(dppf) (4,21 mg, 5,75 pmol) em dioxano (1 mL) para fornecer uma
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535/723 suspensão laranja. Adicionou-se carbonato de césio (86 μΙ_, 0,172 mmol) em H2O e areação foi agitada a 85 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de diclorometano e extraído com H2O (2x 2 mL). A fase orgânica foi seca e dissolvida em 3:2 de tetra-hidrofurano/metanol. Adicionou-se hidróxido de lítio aquoso mono-hidratado (200 pL, 1,000 mmol) e a reação foi agitada durante a noite a 45 °C. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 2 M e extraído com diclorometano (2x 2 mL). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em CH3CN e purificado por HPLC prep. usando 0 método de TFA 8 de HPLC. O produto desejado coeluiu com ligante dppf. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas. O material impuro foi dissolvido em CH3CN e novamente purificado usando 0 método AA6 de HPLC (17,0 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,35 - 8,24 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,31 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,44 (s, 3H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 1,77 - 1,04 (m, 6H), 0,86 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 672,4 (M+H)+.
Exemplo 182 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxílico [0717]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito nos Exemplos 149E-F-146D, substituindo 0 cloreto de ciclo-hexanocarbonila pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,00 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (h, J = 6,4, 5,8 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 7,1,2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,22 (dt, J = 13,4, 0,8 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 13,3, 0,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,30 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,29 - 2,15 (m, 2H),
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2,06 (s, 1H), 2,02 - 1,77 (m, 5H), 1,64 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 2H), 1,23 (ddd, J = 23,0, 12,9, 7,1 Hz, 6H), 1,02 (s, 11H), 0,67 (s, 1H), 0,61 - 0,48 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+.
Exemplo 183 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0718]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 144D-Exemplo 144F, substituindo o cloreto de ciclohexanocarbonila pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico no Exemplo 144D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 6,0, 1,3 Hz, 1H), 4,25 (dt, J = 13,2, 0,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,39 - 3,24 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 2,02 - 1,79 (m, 3H), 1,59 (d, J = 61,5 Hz, 4H), 1,36 - 1,04 (m, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 627 & 629 (M+H)+.
Exemplo 184 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-4(trifluorometil)fenil]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 184A
3-(íe/'í-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)pirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0719]A uma mistura de 3-(íe/'c-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 179C (100 mg, 0,248 mmol) e 1-(bromometil)-2-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno (73,3 mg, 0,273 mmol) em dimetilformamida (A/,A/-dimetilformamida) (1,25 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,273 mL, 0,273 mmol) gota-a-gota ao longo de 4 minutos. Após 60 minutos, a mistura reacional foi acidificada
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537/723 com HCI aquoso 1M (0,23 mL) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos foram carregados em uma coluna de 24 g de sílica-gel e a coluna foi eluída com um gradiente de 0-65% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,92 (s, 1H), 7,15 - 7,02 (m, 4H), 6,98 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 120,3 Hz, 1H), 5,17 - 5,09 (m, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,35 (s I, 3H), 4,24 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,69 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,12 (td, J = 7,3, 5,1 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H); MS (APCI+) m/z592 (M+H)+.
Exemplo 184B
3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)pirrolidino2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0720]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4(trifluorometil)benzil)óxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 184A (75 mg, 0,127 mmol) em acetonitrila/água (1,24 mL, 10:1) foi adicionado tetraquis(trifeniIfosfina)paládio(O) (3,22 mg, 2,79 pmol) e dietilamina (0,026 mL, 0,254 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de 12 g com um gradiente de 0-60% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar origem a 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 8,1,4,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 3H), 3,89 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,69 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,60 (dq, J = 14,8, 7,5 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 7,1, 1,6
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Hz, 1 Η), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 508 (M+H)+.
Exemplo 184C
3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((S)tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0721 ]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4(trifluorometil)benzil)óxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 184B (57 mg, 0,112 mmol) em diclorometano (0,6 mL) a 0 SC foi adicionada trietilamina (0,070 mL, 0,505 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonila (28,4 mg, 0,191 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutos, a mistura reacional fol inativada com 5 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos impuros foram cromatografados usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 065% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para dar 3(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,06 - 7,90 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,22 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,72 (m, 4H), 2,74 (dt, J = 15,0, 7,6 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z621 (M+H)+.
Exemplo 184D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-4(trifluorometil)fenil]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0722]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2
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539/723 carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 184C (57 mg, 0,092 mmol) em tetrahidrofurano (0,3 mL), metanol (0,300 mL) e água (0,300 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (27,0 mg, 0,644 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (0,5 mL) ao material impuro. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,6 mL) a pH~6, extraída uma vez com heptane (rejeitado) e filtrada. O precipitado foi dissolvido em diclorometano e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo impuro foi cromatografado usando um cartucho de 4 g de sílica-gel com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 9 minutos para dar ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(te/'c-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-1 ((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 - 6,99 (m, 4H), 6,97 - 6,88 (d, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,25 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,48 (s I, 2H) 2,78 - 2,66 (m, 1H), 2,61 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 1 H),2,56 (s, 1H), 1,65 (s, 1H), 1,51 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,33 (s, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z592 (M+H)+.
Exemplo 185 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 185A 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-etilfenil)-1 -((S)tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0723]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonyl)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 278C (184 mg, 0,426 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina (158 mg, 0,618 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (2,2 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,640
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540/723 mL, 0,640 mmol) ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com diclorometano. O solvente orgânico foi evaporado, 0 resíduo carregado em uma coluna de 24 g de sílica-gel e eluído com 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 3-(terc-butil)-4((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-etilfenil)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,17 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,09 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,40 - 3,24 (m, 1H), 2,70 (dp, J = 30,3, 7,5 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,35 - 2,17 (m, 3H), 2,05 - 1,79 (m, 5H), 1,65 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 16,9 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 607 (M+H)+.
Exemplo 185B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0724]A uma solução de 3-(íerc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-etilfenil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (205 mg, 0,338 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL), metanol (1,000 mL) e água (1,000 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (99 mg, 2,365 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro. A mistura foi extraída com 2 x 10 mL de heptano (rejeitado), e extraída com éter dietílico. A mistura foi concentrada e se adicionou 2 mL de água. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,4 mL) até pH~6 e filtrada para dar 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,23 - 4,16 (m,
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3H), 3,81 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s I, 2H), 3,32 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 14,8, 7,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,01 1,91 (m, 3H), 1,91 -1,82 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,25 (m, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z579 (M+H)+.
Exemplo 186 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-terc-butil-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0725]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo o Intermediário 2 pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,11 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,48 4,35 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H),3,84-3,75 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 24,9 Hz, 5H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z418,2 (M+H)+.
Exemplo 187 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[5-(2-cianopropan-2-il)-2metóxifenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 187A ((5-bromo-2-metóxibenzil)óxi)(te/O-butil)dimetilsilano [0726]Dissolveu-se 5-bromo-2-metóxifenil)metanol (1,89 g, 8,71 mmol) em 25 mL de diclorometano. Foi adicionado imidazol (0,711 g, 10,45 mmol), seguido pela adição de cloreto de terc-butildimetilsilila (1,378 g, 9,14 mmol) em uma porção. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionou metanol (1 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi lavada com HCI aquoso 1M (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL), e os produtos orgânicos secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar o composto em epígrafe que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,54 (dt, J= 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 1,0 Hz, 2H),
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3,76 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 6H); MS (ESI) m/z331,0 (M+H)+.
Exemplo 187B
2-(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metóxifenil)-2-metilpropanonitrila [0727]Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com Exemplo 187A (2,7 g, 8,15 mmol), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 0,507 g, 0,815 mmol), e diacetóxipaládio ( 0,183 g, 0,815 mmol). Adicionou-se toluene (20 mL) e a suspensão foi purgada com N2 durante 15 minutos. Um balão de fundo redondo de 100 mL separado foi carregado com uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (0,6 M em toluene, 20,37 mL, 12,22 mmol) e se adicionou gota-a-gota isobutironitrila (0,841 mL, 9,37 mmol). Depois de agitar durante 10 minutos, a solução de nitrila desprotonada foi adicionada à suspensão dos reagentes restantes. O balão foi então aquecido a 100 °C durante 16 horas. O balão reacional foi resfriado até à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter metil-terc-butílico após diluição com cloreto de amônio aquoso saturado. Os extratos orgânicos foram concentrados sob vácuo e purificados através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 20:80 de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de 40 g de sílica-gel para dar 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,50 (dd, J= 2,6,1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ESI) m/z 320,0 (M+H)+.
Exemplo 187C
2-(3-(hidróximetil)-4-metóxifenil)-2-metilpropanonitrila [0728]Dissolveu-se Exemplo 187B (2 g, 6,26 mmol) em metanol (10 mL) e se adicionou HCI (3M em éter ciclopropilmetílico, 0,209 mL, 0,626 mmol). Continuou-se a agitação durante 10 minutos, altura em que tinha ocorrido a desproteção completa. A reação foi concentrada sob vácuo para dar 0 composto em epígrafe, 0 qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,16 (s I, 1H), 1,71 (s, 6H);
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MS (ESI) m/z 188,0 (M-OH)+.
Exemplo 187D
2- (3-(bromometil)-4-metóxifenil)-2-metilpropanonitrila [0729]A 2-(3-(hidróximetil)-4-metóxifenil)-2-metilpropanonitrila (470 mg, 2,290 mmol) dissolvida em diclorometano (11,4 mL) foi adicionado dibromotrifenilfosforano (1063 mg, 2,52 mmol) todo de uma vez, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluída com éter metil-tercbutílico, filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com 0-15% éter metil-terc-butílico em heptane ao longo de 15 minutos para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,48 - 7,32 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,72 (s, 6H).
Exemplo 187E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-cianopropan-2-il)-2metóxifenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0730]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo o Exemplo 187D pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,26 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 1H), 4,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 20,3, 12,1 Hz, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,45 - 2,43 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,56 (d, J = 5,3 Hz, 6H), 1,50 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+.
Exemplo 188 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 188A
3- fterc-butil)-4-hidróxi-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)
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544/723 etila [0731 ]A uma solução de 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(o-tolil)pirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila (1,44 g, 3,70 mmol) (Exemplo 129C) e 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6(1/7,3/7,5/-/)-triona (1,155 g, 7,39 mmol) em acetato de etila/diclorometano (1:1) (8 mL) se adicionou tetraquls(trifenilfosfina)paládlo(0) (0,076 g, 0,074 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano e Na2COs aquoso (2N, 2 mL), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-50% para fornecer o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 306 (M+H)+.
Exemplo 188B
3-fterc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0732]A ácido (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carboxílico (0,469 g, 3,60 mmol) (Intermediário 5) e uma gota de A/,A/-dimetilformamida em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (0,831 g, 6,55 mmol) gota-a-gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. O solvente foi removido e se adicionou CH2CI2 fresco. O solvente foi novamente removido. O resíduo foi adicionado a CH2CI2 (2 mL) e adicionado a uma mistura de Exemplo 188A (1,0 g, 3,27 mmol) e trietilamina (1,369 mL, 9,82 mmol) em CH2CI2 (8mL), resfriando em um banho de gelo. Durante a adição, a temperatura foi mantida em torno de 0 QC. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se CH2CI2 (20mL) e água (10mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para dar origem ao composto em epígrafe, 0 qual foi usado na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,11 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 5,44 (s, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,1
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Hz, 2H), 3,95 (s, 2H),3,84-3,75 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 24,9 Hz, 5H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z418,2 (M+H)+.
Exemplo 188C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0733]Ao Exemplo 188B (100 mg, 0,239 mmol) e 2-(bromometil)-4-(te/'c-butil)1-metóxibenzeno (Intermediário 6) (67,8 mg, 0,263 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,36 mL, 1,0 M em CH2CI2) gota-a-gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos, aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (10 mL) e NH4CI aquoso saturado (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 10 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-60% para dar origem ao intermediário, 3-(terc-buti 1)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, 0 qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6 N (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 QC durante 4 horas e 0 pH ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2N. A mistura foi extraída com diclorometano, seca com MgSCri, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia, eluindo com metanol em CH2CI2, gradiente de 0-20%, forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 4H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 3H), 3,77 (dd, J = 16,6,12,1 Hz, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,70 - 1,29 (m, 6H), 1,17 (s, 9H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z566 (M+H)+.
Exemplo 189
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546/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0734]A 3-(terc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 188B) (100 mg, 0,239 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxiquinolina [CAS# 85-46-1 ](66,4 mg, 0,263 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriarem em um banho de gelo, se adicionou gota-agota 2-metilpropan-2-olato de potássio (40,3 mg, 0,359 mmol), (0,36 mL, 1,0 M em diclorometano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e NH4CI aquoso saturado (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane, usando um gradiente de 040% para dar 3-(terc-butil)-4-((2-metóxiquinolin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, 0 qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6 M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante 4 horas. O pH foi ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2 Μ. A mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano, a um gradiente de 0-50% para dar origem ao composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,66 (dq, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 2H), 7,34 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,69 4,65 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 14,0, 1,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 14,0, 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,71-1,30 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/e 561 (M+H)+.
Exemplo 190 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
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547Γ723 [0735]Um frasco de 4 mL foi carregado com Pd(dppf)CÍ2 ([1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI), 2,72 mg, 0,0037 mmol, 0,1 eq) e barra de agitação. A este foi adicionada uma solução-estoque de Exemplo 178C (0,074 M em dioxano, 500 pL, 0,037 mmol, 1,0 eq) e ácido 4-fluorofenilborônico (0,6 M em dioxano, 74 pL, 0,044 mmol, 1,2 eq), seguidos da adição de CS2CO3 (1 M em água, 111 pL, 0,11 mmol, 3,0 eq). O frasco foi tampado e colocado a agitar a 85 °C durante 2 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e 0 frasco reacional carregado com tetra-hidrofurano (1 mL). A este foi adicionado 1 mL de uma solução aquosa 1M de LiOH em 75% de metanol. Colocou-se a reação a agitar a 60 °C até a hidrólise estar completa. O material foi seco sob vácuo, dissolvido em metanol, passado através de um cartucho de terra de diatomáceas e lavado com metanol (2 x 1 mL). A amostra foi seca sob vácuo e dissolvida em DMSO, e filtrada e purificada através de HPLC/MS preparativa de fase reversa para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,35 - 8,26 (m, 1H), 8,20-8,07 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 7H), 7,17-7,01 (m, 1H), 5,28-5,17 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 4,02 - 3,79 (m, 4H), 3,78 - 3,59 (m, 2H), 3,29
- 3,04 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 1,76-1,11 (m, 6H), 0,80 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 659,4(M+H)+.
Exemplo 191 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0736]O Exemplo 191 foi preparado seguindo 0 procedimento geral usado para preparar 0 Exemplo 190, substituindo 0 ácido 3-clorofenilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,37
- 8,26 (m, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,03 (m, 6H), 5,30 5,12 (m, 1H), 4,61 (s, 1H),4,33 (d, J=13,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,29 - 3,05 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,84 - 1,06 (m, 6H), 0,81 (s, 9H); MS (APCI+) m/z
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675,3 (M+H)+.
Exemplo 192 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il] metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1,2,3,6-tetra- h idropi ridin-4-i l)fen i I]-1 -[(2S)-oxano-2carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0737]O Exemplo 192 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo a 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,11 - 7,90 (m, 1H), 7,25 - 6,91 (m, 4H), 5,45 (s, 1H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,34 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 4H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,36 - 3,03 (m, 2H), 2,67 (d, J = 30,9 Hz, 2H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,37 (s, 5H), 1,76 - 1,29 (m, 6H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z660,4 (M+H)+.
Exemplo 193 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il] metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pirazol-4-il)fenil]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0738]O Exemplo 193 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1/7-pirazol pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,19 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (d, J = 18,7 Hz, 4H), 5,56 - 5,43 (m, 1H), 4,62 - 4,50 (m, 1H), 4,29 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,97-3,83 (m, 7H), 3,68-3,16 (m, 4H), 1,89 (s, 1H), 1,67 -1,20 (m, 6H), 0,91 (s, 9H); MS (APCI+) m/z645,4 (M+H)+.
Exemplo 194 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-[3'-(dimetilamino)[1,1 '-bifenil]-2-il]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 558/734
549/723 carboxílico [0739]O Exemplo 194 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido (3-(dimetilamino)fenil)borônico pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,36 - 8,25 (m, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,30 - 7,08 (m, 5H), 6,80 - 6,66 (m, 1H), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 6,53 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,32 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,93 -3,85 (m, 4H), 3,81 -3,65 (m, 2H), 3,25-3,06 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,76 - 1,13 (m, 6H), 0,79 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 684,4 (M+H)+.
Exemplo 195 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0740]0 Exemplo 195 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido o-tolilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,37
- 8,26 (m, 1H), 8,16 - 8,03 (m, 1H), 7,34 - 7,13 (m, 7H), 7,05 - 6,98 (m, 1H), 5,30 5,21 (m, 1H), 4,74 - 4,69 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,38 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 4H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,23 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,53 (d, J = 67,9 Hz, 6H), 0,73 (d, J= 2,5 Hz, 9H); MS (APCI+) m/z 655,4 (M+H)+.
Exemplo 196 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(piridin-4-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0741 ]O Exemplo 196 foi preparado seguindo 0 procedimento geral usado para preparar 0 Exemplo 190, substituindo 0 ácido piridin-4-ilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,68
- 8,54 (m, 2H), 8,37 - 8,27 (m, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 1H), 7,40 - 7,02 (m, 6H), 5,28 5,17 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 4H), 3,80 - 3,65 (m,
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2H), 3,29 - 3,01 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,67 - 1,36 (m, 6H), 0,81 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 642,3 (M+H)+.
Exemplo 197 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(pirimidin-5-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0742]O Exemplo 197 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido pirimidin-5-ilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,18 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,42 - 8,30 (m, 1H), 8,30 - 8,16 (m, 1H), 7,30 (d, J = 29,9 Hz, 4H), 5,16 - 5,04 (m, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,33 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,03 - 3,87 (m, 4H), 3,79 - 3,60 (m, 2H), 3,27 - 2,99 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 1,82 - 1,12 (m, 6H), 0,82 (s, 9H); MS (APCI+) m/z643,4 (M+H)+.
Exemplo 198 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(furan-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0743]O Exemplo 198 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido furan-3-ilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,32
- 8,28 (m, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,30 7,12 (m, 4H), 6,56 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 5,68 - 5,40 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,30 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,06-3,93 (m, 1H), 3,92-3,81 (m, 4H), 3,75-3,61 (m, 1H), 3,11
- 3,03 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 1,74 - 1,23 (m, 6H), 0,92 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 631,3 (M+H)+.
Exemplo 199 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il] metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /-/-pi rrol-3-i l)f en il]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico
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551/723 [0744]O Exemplo 199 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1/7-pirrol pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 6,77 - 6,72 (m, 1H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 6,08 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,29 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,74 - 3,34 (m, 5H), 3,18 - 2,90 (m, 2H), 2,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,71-1,24 (m, 6H), 0,92 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 644,4(M+H)+.
Exemplo 200 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0745]O Exemplo 200 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido 2-clorofenilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,29 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 4,69 - 4,52 (m, 1H), 4,46 - 4,26 (m, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 5H), 3,81 - 3,59 (m, 2H), 3,33 - 2,92 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,85 - 1,13 (m, 6H), 0,82-0,66 (m, 9H); MS (APCI+) m/z675,4(M+H)+.
Exemplo 201 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[3'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2carboxílico [0746]O Exemplo 201 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido (3-(trifluorometóxi)fenil)borônico pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,37 - 8,27 (m, 1H), 8,25 - 8,10 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 4H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,32 (d, J
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552/723 = 13,9 Hz, 1 Η), 3,96 - 3,85 (m, 4H), 3,83 - 3,50 (m, 2H), 3,26 - 2,94 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,79-1,13 (m, 6H), 0,78 (s, 9H); MS (APCI+) m/z725,4 (M+H)+.
Exemplo 202 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0747]O Exemplo 202 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido 4-clorofenilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,32 (s, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,33 - 7,21 (m, 5H), 7,18 - 7,06 (m, 1H), 5,26 - 5,19 (m, 1H), 4,69 - 4,58 (m, 1H), 4,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 4H), 3,79 - 3,61 (m, 2H), 3,20 - 2,94 (m, 2H), 2,43 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 1,80 - 1,09 (m, 6H), 0,81 (s, 9H); MS (APCI+) m/z675,3 (M+H)+.
Exemplo 203 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-[2-(2/7-1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-3-terc-butil-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0748]O Exemplo 203 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido benzo[c/|[1,3]dioxol-5-ilborônico pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,37 - 8,26 (m, 1H), 8,21 - 8,06 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 3H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 - 6,73 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 4H), 3,85 - 3,62 (m, 2H), 3,22 - 2,97 (m, 2H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 1,78 - 1,08 (m, 6H), 0,83 (s, 9H); MS (APCI+) m/z685,4 (M+H)+.
Exemplo 204 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'C-butil-5-(2'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
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553/723 [0749]O Exemplo 204 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido 2-fluorofenilborônico pelo ácido 4fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,30 (s, 1H), 8,20 - 8,05 (m, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 1H), 7,34 - 7,07 (m, 7H), 5,10 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 4H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,35 - 3,15 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,77 - 1,11 (m, 6H), 0,78 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 659,4 (M+H)+.
Exemplo 205 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(6-metóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0750]0 Exemplo 205 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo a 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,36 - 8,28 (m, 1H), 8,17 - 8,12 (m, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 7,18-7,09 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,34 - 5,09 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 7H), 3,82 - 3,58 (m, 2H), 3,27 - 3,00 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,80 - 1,18 (m, 6H), 0,82 (s, 9H); MS (APCI+) m/z672,4 (M+H)+.
Exemplo 206 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[4'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2carboxílico [0751 ]O Exemplo 206 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido (4-(trifluorometóxi)fenil)borônico pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,35 - 8,25 (m, 1H), 8,18 - 8,06 (m, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 5,24 - 5,12 (m, 1H), 4,64 - 4,57 (m, 1H), 4,33 (d, J = 13,7
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Hz, 1 Η), 3,95 - 3,87 (m, 4H), 3,86 - 3,52 (m, 2H), 3,33 - 3,00 (m, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 1,49 (d, J = 63,4 Hz, 6H), 0,78 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 725,4(M+H)+.
Exemplo 207 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-ciano[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0752]O Exemplo 207 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido (4-cianofenil)borônico pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (ν/ν)) δ ppm 8,34-8,27 (m, 1H), 8,21 -8,14 (m, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, m/z 666,4(M+H)+.
Exemplo 208 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2carboxílico [0753]O Exemplo 208 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido (6-(trifluorometil)piridin-3il)borônico pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (ν/ν)) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 1H), 8,02 7,87 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 2H), 5,20 - 4,96 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,34 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 4H), 3,78 - 3,60 (m, 2H), 3,31 - 2,99 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,83-1,12 (m, 6H), 0,79 (s, 9H); MS (APCI+) m/z710,4(M+H)+.
Exemplo 209 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-[2-(5-etóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0754]O Exemplo 209 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 190, substituindo o ácido (5-etóxipiridin-3-il)borônico pelo ácido 4-fluorofenilborônico. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (ν/ν)) δ
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555/723 ppm 8,38 - 8,23 (m, 2H), 8,18 - 7,96 (m, 2H), 7,36 - 7,03 (m, 5H), 5,27 - 5,20 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 3,90 (s, 4H), 3,78 - 3,57 (m, 2H), 3,15 - 2,94 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,82 - 1,37 (m, 6H), 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 685,5 (M+H)+.
Exemplo 210 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 210A
2- ((naftalen-2-ilmetileno)amino)acetato de (E)-etila [0755]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (1,117 g, 8,00 mmol) e sulfato de magnésio (1,541 g, 12,81 mmol) em diclorometano (10,67 mL) e a suspensão foi tratada com trietilamina (1,116 mL, 8,00 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e se adicionou 2-naftaldeído (1,0 g, 6,40 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O material sólido foi removido através de filtração e o filtrado lavado com água (lavagem rápida duas vezes) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,03 (dt, J= 8,7, 1,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,07 - 7,85 (m, 3H), 7,64 - 7,50 (m, 3H), 4,52 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 4,14 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,25 - 1,10 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 242,2 (M+H)+.
Exemplo 210B
3- fíerc-butil)-5-(naftalen-2-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0756]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,063 g, 0,084 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,016 g, 0,032 mmol) em tetra-hidrofurano (16,47 mL) que tinha sido purgado com um fluxo
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556/723 de N2 durante 4 horas. A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 2-((naftalen-2-ilmetileno)amino)acetato de (E)etila (1,55 g, 6,42 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) após resfriamento a <5 °C em um banho de água gelada. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,064 mL, 0,064 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 eno (0,830 g, 6,42 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura reacional foi diluída com éter metil-tercbutílico (30 mL) e agitada com 30 mL de cloreto de amónio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A fase orgânica foi lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila em heptano) para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,92 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 8,3, 3,4 Hz, 2H), 7,63 (ddd, J= 8,2, 6,6, 1,4 Hz, 1H), 7,61 -7,51 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 5,18 (dd, J= 10,7, 5,9 Hz, 1H), 4,44-4,32 (m, 2H), 3,93 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 1,40 (td, J = 7,2, 0,6 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI+) m/z371,3
Exemplo 210C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0757]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito a partir dos Exemplos 88A-H, substituindo 0 Exemplo 210B pelo Composto Principal 5 e 0 Intermediário 5 pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (s, 1H), 8,21 - 8,07 (m, 2H), 7,91 - 7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,51 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,51
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557/723 (s, 1 Η), 2,24 (s, 1 Η), 1,51 (s, 4H), 1,08 (s, 9H), 0,74 (s, 2H); MS (ESI+) m/z615 (M+H)+.
Exemplo 211 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0758]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 88A-H, substituindo o Exemplo 210B pelo Composto Principal 5, o Intermediário 6 pelo Intermediário 8, e o Intermediário 5 pelo ácido (S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,44 (dt, J = 15,3, 7,7 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,55 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,41 (dd, J = 6,2, 1,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,52 (s, 1H), 1,51 (d, J = 35,5 Hz, 4H), 1,08 (s, 9H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 602 (M+H)+.
Exemplo 212 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(1-benzofuran-7-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 212A
2-((benzofuran-7-ilmetileno)amino)acetato de (E)-etila [0759]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (1,089 g, 7,80 mmol) e sulfato de magnésio (1,502 g, 12,48 mmol) em diclorometano (10,40 mL) e a suspensão foi tratada com trietilamina (1,087 mL, 7,80 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser adicionado benzofuran-7carbaldeído (0,94 g, 6,24 mmol) em 1 mL de diclorometano. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O material sólido foi removido através de filtração e o filtrado lavado com água (lavagem rápida duas vezes) e salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para dar o composto em
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558/723 epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,80 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 12,1,7,6, 1,2 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J= 1,3 Hz, 2H), 4,13 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z232,2 (M+H)+.
Exemplo 212B
5-(benzofuran-7-il)-3-fterc-butil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0760]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,061 g, 0,081 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,016 g, 0,031 mmol) em tetra-hidrofurano (15,97 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 4 horas. A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-((benzofuran-7-ilmetileno)amino)acetato de (E)-etila (1,44 g, 6,23 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,062 mL, 0,062 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 eno (0,804 g, 6,23 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (30 mL) e agitada com 30 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila em heptane) para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ ppm 7,68 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 7,0, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=9,4, 7,1 Hz, 2H), 6,82 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=5,7, 2,3 Hz, 1H), 4,90 (dd, J= 12,0, 5,7 Hz, 1H), 4,36 (qd, J = 7,2, 1,3 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 11,1 Hz,
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Η), 2,98 (dd, J= 7,0, 2,3 Hz, 1H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 361,1 (M+H)+.
Exemplo 212C ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(1-benzofuran-7-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0761 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito a partir dos Exemplos 88A-H, substituindo o Exemplo 212B pelo Composto Principal 5 e o Intermediário 5 pelo ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,26-8,17 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 6,5, 2,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 13,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 1,67 - 1,27 (m, 6H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 605 (M+H)+.
Exemplo 213 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-[2-(2-metilpropil)fenil]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico ácido oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 213A
3-fterc-butil)-5-(2-isobutilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0762]Suspendeu-se 5-(2-bromofenil)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 178C, 174 mg, 0,259 mmol), ácido isobutilborônico (52,8 mg, 0,518 mmol) e carbonato de potássio (107 mg, 0,777 mmol) em toluene (2,5 mL). A reação foi purgada com nitrogênio durante 2 minutos e se adicionou [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) (10,58 mg, 0,013 mmol).
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A reação foi tampada e aquecida a 110 QC durante 4 horas. O solvente foi reduzido sob um fluxo de nitrogênio e o material impuro purificado usando um cartucho de 10 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 8,28 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 - 6,97 (m, 3H), 5,48 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 4,25 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,08 (qd, J = 7,1,3,3 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,94 (td, J = 15,7, 14,3, 5,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,52 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 2,0 Hz, 9H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z 649 (M+H)+.
Exemplo 213B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-[2-(2-metilpropil)fenil]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0763]O Exemplo 213A (160 mg, 0,247 mmol) foi dissolvido em metanol (822 μΙ_) e tetra-hidrofurano (822 μΙ_). Adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio (56 mg, 2,338 mmol) em água (822 μΙ_). A reação foi aquecida a 45 QC durante 16 horas. O solvente foi reduzido em volume e acidificado com HCI aquoso 1M até pH ~3. A reação foi extraída com diclorometano. O solvente foi removido e o material impuro purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 150 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (dq, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (q, J = 8,8, 7,1 Hz, 3H), 5,50 (s, 1H), 4,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J
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561/723 = 5,7 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 3,18 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 7,1,4,0 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,54 (q, J = 11,5 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,00 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 621 (M+H)+.
Exemplo 214 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(6-metóxipiridino-2-sulfonil)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 214A cloreto de 6-fluoropiridino-2-sulfonila [0764]Combinou-se di-/?-butilmagnésio (1 M em tetra-hidrofurano) (3,17 mL, 3,17 mmol) e n-butil-lítio (1,6 M em heptanes) (1,979 mL, 3,17 mmol) para dar uma suspensão. A esta solução resfriada foi adicionada gota-a-gota uma solução de 2bromo-6-fluoropiridina (1,393 g, 7,92 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL), mantendo a temperatura interna abaixo de -10 °C. A reação foi agitada a -10 °C durante 1 hora. A solução foi adicionada gota-a-gota através de uma cânula a uma solução resfriada de cloreto de sulfurila (16 mL, 16,00 mmol) como uma solução 1 M em diclorometano enquanto agitava em um banho de gelo seco/acetona se mantendo a temperatura interna em torno de -10 °C. O solvente foi reduzido em volume, e o material filtrado e lavado com heptanes para dar o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 177 (M+H)+.
Exemplo 214B
3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-ciclopropilfenil)1 -((6-fIuoropiridin-2-il)suIfonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0765]A uma solução de Exemplo 149C (50 mg, 0,099 mmol) e piridina (1 mL) e 1 mL de diclorometano foi adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto de 6fluoropiridino-2-sulfonila (Exemplo 214A, 50 mg, 0,256 mmol) em diclorometano. Após 45 minutos, o solvente foi reduzido sob um fluxo de nitrogênio. Os produtos orgânicos
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562/723 foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 25 g de sílica-gel com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/heptanos para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,84 - 7,71 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,83 (dt, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,78 (m, 1H), 6,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 4H), 3,85 - 3,79 (m, 5H), 3,28 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,32 2,14 (m, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 3H), 1,94- 1,80 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,02 - 0,93 (m, 1H), 0,93 - 0,83 (m, 2H), 0,59 - 0,48 (m, 1H); MS (APCI+) m/z666 (M+H)+.
Exemplo 214C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(6-metóxipiridino-2-sulfonil)pirrolidino-2-carboxílico [0766]Dissolveu-se Exemplo 214B (61 mg, 0,092 mmol) em metanol (0,500 mL) e tetra-hidrofurano (0,5 mL). Adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio aquoso 2 M (0,458 mL, 0,916 mmol). A reação foi aquecida a 45 QC durante 16 horas. O solvente foi removido e a reação acidificada com 0,458 mL de HCI aquoso 2 M. A reação foi diluída com diclorometano e os produtos orgânicos purificados usando um cartucho de 10 g de sílica-gel com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,71 (s, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 2H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,8, 5,3 Hz, 2H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6,2, 2,1 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,28 - 3,18 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 2,15 (tdd, J = 7,8, 5,7, 2,4 Hz, 2H), 2,01 (td, J = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 1,96 - 1,76 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,86 - 0,76 (m, 1H), 0,73 - 0,61 (m, 1H), 0,56 (qd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z650 (M+H)+.
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Exemplo 215 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 215A
-(4-metóxifenil)ciclobutanol [0767]Resfriou-se uma solução de brometo de (4-metóxifenil)magnésio (56,9 mL, 28,5 mmoi, 0,5 M em tetra-hidrofurano) a -78 °C antes da adição gota-a-gota de ciclobutanona (2,239 mL, 30,0 mmoi) através de uma seringa. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e inativada com cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (20 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 12,4, 6,5, 2,8, 1,7 Hz, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,18 1,89 (m, 2H), 1,76- 1,60 (m, 1H).
Exemplo 215B
-metóxi-4-(1 -metilciclobutil)benzeno [0768]Dissolveu-se Exemplo 215A (3 g, 16,83 mmoi) em diclorometano (84 mL) e a solução resultante foi resfriada a -78 °C em um banho de gelo seco-acetona. Adicionou-se cloreto de titânio(IV) (puro, 3,69 mL, 33,7 mmoi) através de uma seringa e a solução foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura antes da adição de solução de dimetilzinco (50,5 mL, 50,5 mmoi) lentamente como uma solução 1 M em heptanes. Depois de completada a adição, o balão reacional foi aquecido à temperatura ambiente antes de se verter para dentro de 300 mL de gelo em um copo, ao mesmo tempo que se agitava vigorosamente. A suspensão resultante foi diluída com diclorometano (100 mL) e agitada durante 5 minutos antes de se filtrar através
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564/723 de terra de diatomáceas e lavar a camada orgânica com salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,4, 8,9, 2,1 Hz, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 3H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,48 (s, 3H).
Exemplo 215C
2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)benzaldeído [0769]Dissolveu-se Exemplo 215B (3 g, 17,02 mmol) em 110 mL de diclorometano e a solução resultante foi resfriada a <0 °C em um banho de salmoura gelado. Após a adição de dicloro(metóxi)metano (1,70 mL, 18,7 mmol) se adicionou tetracloreto de titânio (2,065 mL, 18,72 mmol) gota-a-gota como uma solução em 10 mL de diclorometano ao longo de 2 minutos, mantendo uma temperatura interna <5 °C. Depois de 15 minutos à mesma temperatura, uma cromatografia em camada fina indicou conversão completa. A solução resultante foi inativada com 40 mL de água, as camadas foram separadas e a camada orgânica concentrada e carregada em uma coluna de 80 g de sílica-gel, eluindo com 0:100 a 15:85 de acetato de etila:heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 10,49 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J=8,6, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,37 (td, J= 10,3, 9,7, 7,2 Hz, 2H), 2,19-2,01 (m, 3H), 1,89- 1,73 (m, 1H), 1,46 (s, 3H); MS (ESI+) m/z = 205,1 (M+H)+.
Exemplo 215D (2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil)metanol [0770]A 2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)benzaldeído (1,0 g, 4,90 mmol) em etanol (10 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou boro-hidreto de sódio (0,204 g, 5,39 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos, se adicionou NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 solvente foi removido sob
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565/723 pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 207(M+H)+.
Exemplo 215E
2-(bromometil)-1 -metóxi-4-(1 -metilciclobutil)benzeno [0771 ]A trifenilfosfina (2365 mg, 9,02 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1-bromopirrolidino-2,5-diona (1605 mg, 9,02 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos mantendo uma temperatura interna <10 °C, e se adicionou lentamente (2-metóxi-5-(1metilciclobutil)fenil)metanol (930 mg, 4,51 mmol) em diclorometano (2 mL) a < 10. A mistura agitou em um banho de gelo durante 1 hora. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e a camada orgânica foi lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-40% para dar 0 composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmiod) δ ppm 7,17 - 7,11 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,16 - 1,98 (m, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,46 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
Exemplo 215F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0772]Ao Exemplo 188B (70 mg, 0,168 mmol) e Exemplo 215E (54,2 mg, 0,201 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,25 mL, 1,0 M em tetrahidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (15 mL) e NH4CI aquoso saturado (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca
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566/723 com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane, gradiente de 0-40%, para dar origem ao éster do 3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(1 -metilciclobutil)benzil)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, o qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6N (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo ajustado a pH 1~2 adicionando HCI aquoso 2N. A mistura foi extraída com diclorometano (10 mL x 3). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano, a 0-60% para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,08 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (qd, J = 10,3, 8,7, 4,5 Hz, 2H), 2,07 1,89 (m, 4H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,65 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,49 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 21,2, 9,3 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 578,1 (M+H)+.
Exemplo 216 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0773]Adicionou-se 5-(benzofuran-7-il)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 212, 55 mg, 0,087 mmol) em tetrahidrofurano (1,5 mL) a Ra-Ni 2800, suspensão aquosa (11,34 mg, 0,087 mmol) em um reator de Barnstead de 5 mL. O reator foi purgado com argônio durante 5 minutos
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567/723 e agitado sob 50 psi de hidrogênio a 50 °C durante 10 horas. A mistura foi resfriada e filtrada através de uma membrana de polipropileno. O solvente foi removido para dar origem a 3-(terc-butil)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, o qual foi dissolvido em metanol (1,5 mL) e LiOH aquoso 6 N (0,5 mL), e agitado a 50 °C durante 4 horas. O pH foi ajustado a 1~2 adicionando HCI aquoso 2 Μ. A mistura foi concentrada até à secura. Purificação por cromatografía em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptane usando um gradiente de 0-60%, deu o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,69 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83 3,76 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, J= 16,2, 7,9 Hz, 4H), 1,67 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 1,56 - 1,31 (m, 4H), 1,25 (s, 1H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 607,2 (M+1)+.
Exemplo 217 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 217A
5-ciclopropil-2-metóxinicotinaldeído [0774]Desgaseificou-se 5-bromo-2-metóxinicotinaldeído (4gg, 18,52 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) com nitrogênio durante 5 minutos, e se adicionou ácido ciclopropilborônico (2,39g, 27,78 mmol), fluoreto de césio (7,84 g, 51,0 mmol) e PdCLdppf ([1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI), 0,756 g, 0,926 mmol). A mistura foi novamente desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 100 °C sob nitrogênio durante 2 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e se adicionou acetato de etila (50 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos, filtrada
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568/723 através de uma camada de sílica-gel, lavada com acetato de etila/ heptane (1:1), concentrada e purificada através de cromatografia flash (0 a 20 % de éter metil-tercbutílico em heptano) para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10,18 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 0,99 - 0,90 (m, 2H), 0,70 - 0,63 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+.
Exemplo 217B (5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3-il)metanol [0775]Ao Exemplo 217A (2 g, 11,29 mmol) em etanol (10 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou boro-hidreto de sódio (0,470 g, 12,42 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Adicionouse NH4CI aquoso saturado (2 mL), 0 solvente foi removido e 0 resíduo repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3) e os extratos orgânicos lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 0 composto em epígrafe, 0 qual foi usado na etapa seguinte. MS (APCI+) m/z 180,2 (M+1)+.
Exemplo 217C
3-(bromometil)-5-ciclopropil-2-metóxipiridina [0776]A trifenilfosfina (4,83 g, 18,41 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1 -bromopirrolidino-2,5-diona (3,28 g, 18,41 mmol) porção-a-porção. A mistura foi agitada durante 30 minutos mantendo uma temperatura interna <10 °C, e se adicionou lentamente Exemplo 217B em diclorometano (2 mL) a <10 °C. A mistura agitou em um banho de gelo durante 1 hora. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-30%, deu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm
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7,96 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 0,96 (ddd, J = 7,0, 4,6, 1,0 Hz, 2H), 0,67 - 0,60 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 242,2 (M+H)+.
Exemplo 217D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0777]A 3-(terc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 188B) (60 mg, 0,144 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclopropil-2-metóxipiridina (52,2 mg, 0,216 mmol) em N,Ndimetilformamida (2 mL) a resfriarem em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (24,19 mg, 0,216 mmol), (0,25 mL, 1,0 M em diclorometano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e NH4CI aquoso saturado (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-50%, para dar origem ao intermediário 3-(terc-butil)-4-((5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, 0 qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 QC durante 4 horas e 0 pH ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura foi filtrada e purificada através de HPLC preparativa de fase reversa com 0 método do ácido trifluoroacético para dar origem ao composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,03 (dd, J = 6,5, 2,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 3H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,4, 0,9 Hz, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,79 - 1,14 (m, 7H), 1,00 (d, J = 0,7 Hz, 9H), 0,92 - 0,79 (m, 2H), 0,56 0,41 (m, 2H);); MS (ESI+) m/z551,2 (M+H)+.
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Exemplo 218 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 218A
2- (((5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1 -il)metileno)amino)acetato de (E)-etila [0778]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (1,089 g, 7,80 mmol) e sulfato de magnésio (1,503 g, 12,48 mmol) em diclorometano (10,40 mL) e a suspensão foi tratada com trietilamina (1,087 mL, 7,80 mmol). Após agitar durante 1 hora, se adicionou 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-1-carbaldeído (1,0 g, 6,24 mmol) e a agitação continuou durante 20 horas à temperatura ambiente. O material sólido foi removido através de fiitração e o filtrado lavado com água (lavagem rápida duas vezes) e salmoura, em seguida seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 4,38 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,79 1,61 (m, 4H), 1,23-1,11 (m, 3H); MS (ESI+) m/z246,2 (M+H)+.
Exemplo 218B
3- fterc-butil)-4-nitro-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0779]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,061 g, 0,081 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,016 g, 0,031 mmol) em tetra-hidrofurano (15,99 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 4 horas. A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou Exemplo 218A em tetra-hidrofurano (1 mL) após resfriamento a <5 °C em um banho de água gelada. Adicionou-se gota-a-gota 2metilpropan-2-olato de potássio (0,062 mL, 0,062 mmol), seguido da adição de (E)
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3,3-dimetil-1 -nitrobut-1 -eno (0,806 g, 6,24 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (30 mL) e agitada com 30 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, e seca com sulfato de sódio. Após filtração, a solução foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,17 - 7,08 (m, 2H), 7,06 (dd, J= 6,8, 2,1 Hz, 1H), 5,17 (dd, J= 6,1,2,6 Hz, 1H), 4,54 (dd, J= 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,35 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 7 A, 2,6 Hz, 1H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,63 (s, 1H), 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H); MS (ESI+) m/z375,2 (M+H)+.
Exemplo 218C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico [0780]0 composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 144A ao Exemplo 144F, substituindo o Exemplo 218B pelo Composto Principal 10, e substituindo o cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonila pelo cloreto de (S)-tetra-hidrofurano-2-carbonila. 1H RMN (400 MHz, DMSOefe) δ ppm 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 5,8 Hz, 1H), 4,17 (dt, J= 13,3, 0,8 Hz, 1H), 3,80 (dt, J= 13,4, 0,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,38 - 3,24 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 4H), 2,57 (dt, J = 16,5, 6,4 Hz, 2H), 2,25 - 2,22 (m, 1H), 2,00 - 1,60 (m, 10H), 1,50 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,43 1,22 (m, 4H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 605 (M+H)+.
Exemplo 219
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572/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2carboxílico [0781 ]O composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 144A ao Exemplo 144F, substituindo o Exemplo 218B pelo Composto Principal 10, substituindo o Intermediário 8 pelo Intermediário 4, e substituindo o cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonila pelo cloreto de (S)tetra-hidrofurano-2-carbonila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 - 6,82 (m, 2H), 5,57 (d, J = 21,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,73 - 2,55 (m, 5H), 1,80 1,63 (m, 4H), 1,51 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,38 - 1,12 (m, 4H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 619 (M+H)+.
Exemplo 220 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-7-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 220A (2-metóxi-7-metilquinolin-3-il)metanol [0782]A 2-metóxi-7-metilquinolino-3-carbaldeído [CAS# 842972-37-6] (1,0 g, 4,97 mmol) em etanol (10 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou borohidreto de sódio (0,207 g, 5,47 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL), 0 solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo repartido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 0 composto em epígrafe, 0 qual foi usado na etapa seguinte. MS (APCI+) m/z 204,4 (M+H)+.
Exemplo 220B
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3-(bromometil)-2-metóxi-7-metilquinolina [0783]A trifenilfosfina (2,25g, 8,56 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1-bromopirrolidino-2,5-diona (1,52 mg, 8,56 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos mantendo uma temperatura interna <10 °C. Adicionou-se lentamente Exemplo 220A (870 mg, 4,28 mmol) em diclorometano (2 mL) a <10 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-50%, forneceu 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z m/z 266 (M+H)+.
Exemplo 220C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(2-metóxi-7-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0784]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 188C, substituindo 0 Exemplo 220B pelo Intermediário 6.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dq, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 3H), 5,60 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 13,8, 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,43 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,75 - 1,16 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z575 (M+H)+.
Exemplo 221 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(6-íerc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 221A
6-(terc-butil)-2-metóxinicotinaldeído
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 583/734
574/723 [0785]Carregou-se um balão de 500 mL com acetato de paládio (0,511 g, 2,277 mmol), 2-di-íerc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (1,933 g, 4,55 mmol) e carbonato de césio (37,1 g, 114 mmol). Depois de purgar o balão com N2, se adicionou toluene (75 mL) e a mistura foi aquecida em um bloco de aquecimento pré-aquecido a 80 °C. Após 5 minutos, 0 balão foi resfriado à temperatura ambiente e se adicionou 6-(terc-butil)-2-cloronicotinaldeído (15 g, 76 mmol) como uma solução em metanol (75 mL). A mistura foi aquecida a 67 °C durante 2 horas e resfriada até à temperatura ambiente. A reação foi inativada pela adição de solução de cloreto de amônio aquoso saturado, a mistura repartida entre água e éter metil-terc-butílico, e a fase orgânica lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. Após filtração, a mistura foi concentrada sob vácuo e 0 resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 10% de acetato de etila/heptanos, para dar origem ao composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ ppm 10,35 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); MS (ESl+) m/z 194,1 (M+H)+.
Exemplo 221B (6-(íe/'c-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metanol [0786]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 método descrito para a preparação do Intermediário 3A, substituindo 0 Exemplo 221A por 2metóxiquinolino-3-carbaldeído. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,48 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,31 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI+) 196,1 (M+H)+.
Exemplo 221C
3-(bromometil)-6-(íerc-butil)-2-metóxipiridina [0787]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 método descrito para a preparação do Intermediário 3B, substituindo 0 Exemplo 221B pelo Intermediário 3A. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 258,1
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575/723 (M+H)+.
Exemplo 221 D
3-fíerc-butil)-4-hidróxi-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0788]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 129H, substituindo o Exemplo 129C pelo Exemplo 129G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 3H), 4,20 4,02 (m, 4H), 3,94 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H); MS (ESI+) m/z306,2 (M+H)+.
Exemplo 221E
3-fíerc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0789]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o método descrito para o Exemplo 98A, substituindo o Exemplo 221D pelo Exemplo 96E e substituindo o ácido (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carboxílico pelo ácido (S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 5,45 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 - 3,64 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 1,76 - 1,06 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z418,3 (M+H)+.
Exemplo 221 F
3-fterc-butil)-4-((6-terc-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0790]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 129G, substituindo o Exemplo 221E pelo Exemplo 129C e substituindo o Exemplo 221C pelo exemplo 129F. O composto em epígrafe impuro assim obtido foi usado diretamente sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 595,5 (M+H)+.
Exemplo 221G
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576/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-rnetóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0791 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 98B, substituindo o Exemplo 221F pelo Exemplo 98A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,99 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,1 Hz, 1H),
3,84 - 3,71 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,66-1,17 (m, 4H), 1,23 (s, 9H), 0,96 (s, 9H); MS (ESI+) m/z567,2 (M+H)+.
Exemplo 222 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(3,4-di-hidro-2/7-piran-6-carbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 222A
3-(te/O-butil)-1-(3,4-di-hidro-2/7-pirano-6-carbonil)-4-hidróxi-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0792]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 170B, substituindo o cloreto de 3,4-di-hidro-2/7-pirano-6carbonila pelo cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonila. MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Exemplo 222B
3-te/'c-butil-1-(3,4-di-hidro-2/7-pirano-6-carbonil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0793]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-1-(3,4-di-hidro-2/7-pirano-6-carbonil)-4hidróxi-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 222A, 60 mg, 0,144 mmol) e 3-(bromometil)-2-metoxl-5-(trifluorometil)piridina (60 mg, 0,222 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (1 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio 1 M (0,217 mL,
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0,217 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 15 minutos. Após 30 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (5 mL de gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 1 mL de água e os produtos orgânicos dissolvidos em 1 mL de diclorometano. O material impuro foi purificado usando uma coluna de 10 g de sílica-gel e eluído com 5-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de 40 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dqd, J = 12,2, 7,1,2,3 Hz, 3H), 5,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 4,15 - 4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,97 - 1,75 (m, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,18 - 1,10 (m, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,90 - 0,80 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 605 (M+H)+.
Exemplo 222C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(3,4-di-hidro-2/7-pirano-6-carbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)pirrolidino-2-carboxílico [0794]Dissolveu-se 3-(íe/'c-butil)-1-(3,4-di-hidro-2/7-pirano-6-carbonil)-4-((2metóxi-5-(trifluorometil)piridino-3-il)metóxi)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 222B (74 mg, 0,122 mmol) e hidróxido de lítio (29,3 mg, 1,224 mmol) em metanol (1 mL) e água (0,5 mL) e tetra-hidrofurano (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido e a reação acidificada com HCI aquoso 2 M (0,612 mL). O material impuro foi purificado usando uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com um sistema de solventes de acetato de etila/heptanos/etanol para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 6,5, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dtt, J = 10,5, 7,3, 3,7 Hz, 3H), 5,47 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,57 (s, 1H), 1,40 (s, 1H), 1,03
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 587/734
578/723 (s, 9H), 0,91 -0,82 (m, 1H); MS (APCI+) m/z577 (M+H)+.
Exemplo 223 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0795]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 170C, substituindo a 3-(bromometil)-5-cloro-2-metóxipiridina pela 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,91 (dt, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 3H), 6,84 (dt, J = 2,8, 1,0 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 5H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,75 - 1,25 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 545 (M+H)+.
Exemplo 224 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0796]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 170C, substituindo o 2-(bromometil)-1-metóxi-4(trifluorometóxi)benzeno pela 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,55 - 6,51 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 2H),
3,85 (dt, J = 13,5, 0,8 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,72 - 1,26 (m, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z594 (M+H)+.
Exemplo 225 (2S,3fí,4S,5S)-A/-(6-aminopiridino-2-sulfonil)-3-te/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxamida [0797]Combinou-se ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(te/'c-butil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-ciclopropilfenil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 588/734
579/723 carbonil)pirrolidino-2-carboxílico (Exemplo 171B) (48,8 mg, 0,083 mmol) e di(1 Himidazol-1-il)metanona (20,09 mg, 0,124 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (1 mL) e se aqueceu a 65 QC durante 1 hora. Dissolveu-se 6-aminopiridino-2-sulfonamida (14,31 mg, 0,083 mmol) em 0,3 mL de A/,A/-dimetilformamida e se adicionou em porções hidreto de sódio (3,47 mg, 0,087 mmol) (dispersão a 60% em óleo mineral). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura adicionada à suspensão de NaH/sulfonamida e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi reduzido em volume, o material impuro inativado com água, e se adicionou HCI aquoso 1N gota-a-gota a pH acídico. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O precipitado impuro foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100Â AXIA™ (30 mm x 150 mm). Usou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos de 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente linear de10-95% de A, 7,0-10,0 minutos de 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente linear de 95-10% de A) para fornecer o composto em epígrafe como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,4
Hz, 1H), 3,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 - 3,56 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 3H), 2,55 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,79 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 8,8, 4,3 Hz, 2H), 1,22 1,07 (m, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,96 - 0,82 (m, 2H), 0,71 (ddd, J = 9,1, 5,5, 3,8 Hz, 1H), 0,46 (ddd, J = 9,5, 6,4, 3,7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z746 (M+H)+.
Exemplo 226 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-3-metóxipiridin-2-il)metóxi]-5Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 589/734
580/723 (2-metilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 226A (6-bromo-3-metóxipiridin-2-il)metanol [0798]Suspendeu-se 6-bromo-3-metóxipicolinaldeído (0,880 g, 4,07 mmol) em CHsOH (20 mL) e a mistura foi resfriada a 0 QC. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,154 g, 4,07 mmol), provocando borbulhamento. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, 0 balão removido do banho de gelo e deixado a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi então concentrada sob vácuo, e 0 material impuro dissolvido em éter metil-terc-butílico e solução aquosa saturada de NaHCOs. As fases foram separadas, e a camada orgânica seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ ppm 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (m 1H), 4,66 (dt, J = 6,3, 0,7 Hz, 2H), 2,16 (t, J = 6,3 Hz, 1H); MS (ESl+) m/z218,0 (M+H)+.
Exemplo 226B
6-bromo-2-(((te/O-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-metóxipiridina [0799]Agitou-se (6-bromo-3-metóxipiridin-2-il)metanol (0,718 g, 3,29 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilila (0,596 g, 3,95 mmol), e imidazol (0,336 g, 4,94 mmol) em CH2CI2 (13 mL) durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então inativada com 3 mL de CH3OH e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi diluída com CH2CI2, lavada duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCOs e uma vez com salmoura. A solução orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,34 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Exemplo 226C
6-(terc-butil)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-metóxipiridina [0800]A um balão de fundo redondo de 2 tubuladuras de 100 mL foi adicionado
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581/723 aduto de cloreto de níquel-dimetóxietano (0,066 g, 0,300 mmol) e tetrafluoroborato de 1,3-diciclo-hexil-1 /7-imidazól-3-io (0,096 g, 0,300 mmol), seguido de uma solução de 6-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-metóxipiridina (0,997 g, 3,00 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL). O sistema foi evacuado e reenchido com nitrogênio sete vezes, em seguida a reação foi resfriada a -10 °C e se adicionou gota-a-gota cloreto de terc-butilmagnésio (1M em tetra-hidrofurano) (6,00 mL, 6,00 mmol). A mistura reacional foi agitada a -10 °C durante 150 minutos. A reação foi então inativada com lascas de gelo e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para dentro de solução aquosa saturada de NH4CI e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila-heptanos, deu origem ao composto em epígrafe impuro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
4,86 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H); MS (ESI+) m/z310,1 (M+H)+.
Exemplo 226D (6-(te/'c-butil)-3-metóxipiridin-2-il)metanol [0801]Tratou-se 6-(terc-butil)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3metóxipiridina (0,356 g, 1,150 mmol) em tetra-hidrofurano (11 mL) com fluoreto de tetrabutilamônio tri-hidratado (1,814 g, 5,75 mmol), e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida para dentro de uma mistura de NH4CI aquoso saturado e solução de salmoura em uma ampola de separação, e a mistura extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer 0 composto em epígrafe, 0 qual foi levado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 196,3 (M+H)+.
Exemplo 226E
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2-(bromometil)-6-(terc-butil)-3-metóxipiridina [0802]Dissolveu-se (6-(terc-butil)-3-metóxipiridin-2-il)metanol (970 mg, 4,97 mmol) e trifenilfosfina (1,99 g, 7,59 mmol) em diclorometano (25 mL) e se resfriou em um banho de gelo. Adicionou-se em porções A/-bromossuccinimida (1,31 g, 7,36 mmol), mantendo a temperatura interna abaixo de 10 °C. O banho de gelo foi removido e, depois de agitar durante 15 minutos, a reação estava completa. A reação foi inativada adicionando 25 mL de água, e agitada durante 5 minutos. As camadas foram separadas e os produtos orgânicos lavados duas vezes com água e filtrados através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (1 cm), eluindo com heptanes. Os filtrados foram concentrados. O resíduo impuro foi dissolvido em heptanos puros e filtrado através de um cartucho de vidro sinterizado com uma camada de silica (3 cm), eluindo com heptanos para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI+) m/z258 & 260 (M+H)+.
Exemplo 226F (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((6-terc-butil)-3-metóxipiridin-2-il)metóxi)-1((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0803]Dissolveu-se Exemplo 170B (98,7 mg, 0,236 mmol), depois de ser azeotropado com tolueno (3x2 mL), e Exemplo 226E (91,4 mg, 0,354 mmol) em N,Ndimetilformamida seca (1 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota uma solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio (300 pL, 0,300 mmol) ao longo de 2 minutos. A reação foi diluída com metanol (1 mL), filtrada e purificada por cromatografia em fase reversa (método do ácido trifluoroacético) para dar o composto em epígrafe como o sal do ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSOde, 120 °C) δ ppm 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 3H), 5,41 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,30 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,67 (m,
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Η), 3,54 (s, 3Η), 2,93 (s, 2H), 2,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,55 - 1,27 (m, 5H), 1,25 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 595 (M+H)+.
Exemplo 226G ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-3-metóxipiridin-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0804]Agitou-se Exemplo 226F (106,8 mg, 0,150 mmol) e hidróxido de lítio (1M aquoso) (1,0 mL, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL) a 50 QC durante 16 horas. A mistura reacional foi acidificada com 1,2 mL de HCI aquoso 1N e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por fase reversa usando o método do ácido trifluoroacético para fornecer o composto em epígrafe como o sal do ácido trifluoroacético.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,97 (dd, J = 5,6, 3,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 5,41 (s, 1H), 4,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 11,6 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,29 (m, 5H), 1,27 (s, 9H), 0,89 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 567 (M+H)+.
Exemplo 227 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il](2H2)metil}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 227A
2-metóxi-5-(trifluorometil)nicotinato de metila [0805]Adicionou-se metanol (12,5 mL) a 3-bromo-2-metóxi-5(trifluorometil)piridina [CAS# 124432-63-9] (5 g, 19,53 mmol) e trietilamina (4,25 mL, 30,5 mmol) em um reator Hast C de 50 mL, e se adicionou [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) diclorometano (0,143 g, 0,195 mmol). A mistura foi purgada com argônio e pressurizada com CO. A agitação foi fixada em
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1200 RPM e a mistura agitada sob 60 psi de monóxido de carbono a 100 °C durante 10 horas. Deixou-se a mistura resfriar até à temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada e filtrada através de uma pequena coluna de sílica-gel, eluindo com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto em epígrafe, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,60 (td, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,46 - 8,29 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); MS (ESI+) m/z236 (M+H)+.
Exemplo 227B (2-metóxi-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)metanol-d2 [0806]A 2-metóxi-5-(trifluorometil)nicotinato de metila (1,23 g, 5,23 mmol) em metanol-c/4 (2 mL) e tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado borodeutereto de sódio (0,263 g, 6,28 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, altura em que se adicionou mais 0,2 equivalentes de NaBÜ4, e a agitação continuou durante mais 30 minutos. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e acetato de etila (30 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografía em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 030% forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,38 (dq, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 210 (M+H)+.
Exemplo 227C
3-(bromometil-d2)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina [0807]A trifenilfosfina (2031 mg, 7,75 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1-bromopirrolidino-2,5-diona (1379 mg, 7,75 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutes mantendo uma temperatura interna <10 °C. Adicionou-se lentamente (2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metanol-d2 (810 mg, 3,87 mmol) em diclorometano (2 mL) a
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585/723 <10 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 solvente foi removido. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-30% forneceu 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 274 (M+H)+.
Exemplo 227D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il](2H2)metil}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0808]A 3-(terc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 188B, 70 mg, 0,168 mmol) e Exemplo 227C (68,4 mg, 0,251 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriarem em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (28,2 mg, 0,251 mmol) (0,25 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada no banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e NH4CI aquoso saturado (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano, a um gradiente de 0-30% para dar origem ao éster intermediário que foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6 N (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante 4 horas. O pH foi ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2N. Adicionou-se diclorometano (10 mL) e os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSCU, filtrados e concentrados. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a um gradiente de 0-50% forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,06
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7,98 (m, 1 Η), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1 Η), 7,06 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 5,55 (s, 1H), 4,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,64(m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,75 - 1,24 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 581 (M+H)+.
Exemplo 228 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)piridin3-il}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 228A
3-bromo-2-metóxi-d3-5-(trifluorometil)piridina [0809]À mistura de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (5,0g, 19,20 mmol) e metanol-cfe (1,165 mL, 28,8 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,152 g, 28,8 mmol) em pedaços. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etila (20 mL) e NH4CI aquoso saturado (2 mL). Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 239,2 (M+H)+.
Exemplo 228B
2-metóxi-d3-5-(trifluorometil)nicotinato de metila [0810]Ao Exemplo 228A (3,9 g, 15,06 mmol) e [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) (Heraeus) (121 mg, 0,166 mmol) em um reator Hast C de 100 mL se adicionou metanol (50 mL) e trietilamina (4,2 mL, 30,1 mmol). O reator foi desgaseificado com nitrogênio várias vezes. Adicionou-se monóxido de carbono e a reação foi aquecida a 100 °C durante 2,18 horas a 60 psi ±8 psi de monóxido de carbono, e a 100 °C durante 10 horas. Deixou-se a mistura resfriar à temperatura ambiente e se filtrou através de uma pequena coluna de sílicagel, eluindo com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para fornecer 0 composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,60 (q, J = 1,1 Hz, 1 Η), 8,46 - 8,30
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587/723 (m, 1 Η), 3,96 (s, 3H), 0,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z239 (M+H)+.
Exemplo 228C (2-metóxi-d3-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol-c/2 [0811]A 2-metóxi-d3-5-(trifluorometil)nicotinato de metila (1,7 g, 7,14 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) e metanol-c/4 (2 mL) foi adicionado borodeutereto de sódio (0,359 g, 8,57 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-30% forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,40 (p, J = 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 213 (M+H)+.
Exemplo 228D
3-(bromometil-c/2)-2-metóxi-c/^5-(trifluorometil)piridina [0812]A trifenilfosfina (2,72 g, 10,37 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1-bromopirrolidino-2,5-diona (1,845 g, 10,37 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutes mantendo uma temperatura interna <10 °C, e se adicionou lentamente Exemplo 228C (1,1 g, 5,18 mmol) em diclorometano (2 mL) a <10 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 solvente foi removido. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-30%, forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,43 (ddq, J = 6,9, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 28,3, 2,5, 0,6 Hz, 1H).
Exemplo 228E
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 597/734
588/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5-(trifluorometil)piridin3-il}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0813]A 3-(terc-buti l)-4-h idróxi-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 188B, 70 mg, 0,168 mmol) e Exemplo 228D (69,2 mg, 0,251 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriarem em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (28,2 mg, 0,251 mmol) (0,25 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e NH4CI aquoso saturado (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptane a um gradiente de 0-50%, para dar origem ao éster intermediário, 0 qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6N (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 QC durante 4 horas e 0 pH ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura foi dissolvida em diclorometano (10 mL), lavada com salmoura, seca com NazSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a um gradiente de 0-50% para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 5,55 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,71 - 1,22 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 584 (M+H)+.
Exemplo 229 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 229A
2-((5-cloro-2-metilibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila
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589/723 [0814]Tratou-se uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (2,4 g,
17,19 mmol) e sulfato de magnésio (4,14 g, 34,4 mmol) em diclorometano (29 mL) (anidro) com trietilamina (2,397 mL, 17,19 mmol), se agitou durante 10 minutos e tratou com 5-cloro-2-metilbenzaldeído (2,66 g, 17,19 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. O frasco foi tampado e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi filtrado e o filtrado lavado com água. Os produtos orgânicos foram secos come Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,56 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,01 (m, 1H), 4,45 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 229B
3-fterc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0815]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,220 g, 0,292 mmol) e trifluorometanossulfonato de cobre (II) (0,059 g, 0,117 mmol) em tetra-hidrofurano (28 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 1 hora. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente (purga continuada com nitrogênio) e se adicionou 2-((5-cloro-2metilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila do Exemplo 229A (3,5 g, 14,60 mmol) em 1 mL de tetra-hidrofurano. A solução resultante foi resfriada a <5 QC em um banho de gelo. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio, 1M em tetrahidrofurano (0,263 mL, 0,263 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut1-eno (1,886 g, 14,60 mmol) em 1 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos, mantendo uma temperatura inferior a 7 °C. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 0 QC. A mistura foi inativada com 30 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e 75 mL de acetato de etila, e aquecida até à temperatura ambiente. A camada
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590/723 orgânica foi separada, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 30 mL) e salmoura, e filtrada através de uma camada de sílica-gel. O filtrado foi concentrado, o material impuro triturado com 70 mL de heptano, e filtrado para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1,2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 7,1,3,6 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,22 (qq, J = 6,9, 3,7 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,7, 6,6 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 7,7, 3,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z369 (M+H)+.
Exemplo 229C
3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0816]A 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 229B (2,5 g, 6,78 mmol) em toluene (8 mL) e NaHCOs aquoso saturado (8 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (0,743 mL, 6,78 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e água (25 mL), e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada. O material resultante foi purificado em um cartucho de 24 g, eluindo com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,83 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,1,2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,70 - 5,60 (m, 1H), 5,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,15 (m„ 1H), 4,92-4,63 (m, 1H), 4,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,23 (qd, J = 7,1,2,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (APCI+) m/z453 (M+H)+.
Exemplo 229D
3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1-alil-2-etila
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591/723 [0817]A dicromato de potássio (8,77 g, 29,8 mmol) em HCI aquoso 6N (136 mL) se adicionou zinco (9,96 g, 152 mmol) em porções sob atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Após a dissolução quase completa do zinco (após ~ 2 horas), o cloreto de crómio(ll) formado foi transferido através de uma cânula para uma solução de 3-(te/'c-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila (Exemplo 229C, 2,5 g, 5,52 mmol) ao refluxo em etanol (115 mL) sob N2. A mistura reacional foi refluxada a 86 °C internamente durante 20 horas, resfriada e concentrada. A mistura foi extraída com diclorometano três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo (2,15 g) foi submetido a re-esterificação. Adicionou-se cloreto de acetila (2 mL, 28,13 mmol) lentamente a um balão resfriado em gelo contendo etanol (6 mL). Depois da adição estar completada, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos antes de se verter a solução de HCI/etanol resultante para dentro de um balão separado contendo a mistura impura de éster/ácido. A mistura foi aquecida a 65 °C durante mais uma hora. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, concentrada e o resíduo purificado em um cartucho de 40 g eluindo com um gradiente de 0-65% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,83 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 99,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 40,3 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 89,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,47 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H),
4,19 (qd, J = 7,1,4,0 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z422 (M+H)+.
Exemplo 229E
3-fterc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0818]Dissolveu-se 3-(íerc-buti l)-5-(5-cloro-2-meti Ifen i l)-4-oxopi rrol idi no-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila do Exemplo 229D (1,3 g, 3,08 mmol) em
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592/723 etanol (15,41 mL). Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,233 g, 6,16 mmol) após resfriamento da reação a <-10 °C em um banho de gelo-acetona. O banho de gelo foi removido e se deixou a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de cerca de 20 minutos. A mistura foi concentrada e repartida entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado durante cerca de 30 minutos. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com 0-60% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos. As frações enriquecidas foram combinadas e novamente cromatografadas em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com 100% de diclorometano ao longo de um período de 12 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 5,73 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,27 (s, 1H),
4,20 - 4,07 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 424 (M+H+).
Exemplo 229F 3-fterc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0819]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metlfenil)-4-hidróxipirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 229E (200 mg, 0,472 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina (175 mg, 0,684 mmol) em N,Ndimetilformamida seca (2,4 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio 1 M (0,684 mL, 0,684 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos. Após 60 minutos, a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,17 mL) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (10 mL), extraída com diclorometano e carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel, eluindo com 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
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7,94 (d, J = 31,4 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η), 7,21 - 7,04 (m, 2H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 142,7 Hz, 1H), 5,33 - 5,14 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,99 - 4,60 (m, 1H), 4,51 (m, 3H), 4,37 (s, 1H), 4,27 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 2,04 1,87 (m, 3H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 599 (M+H)+.
Exemplo 229G
3-fíe/'c-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0820]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alll-2-etila do Exemplo 229F (150 mg, 0,250 mmol) em acetonitrila/água (4,29 mL, 10:1) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (6,36 mg, 5,51 pmol) e dietilamina (0,052 mL, 0,501 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se diclorometano e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de 12 g com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,1,2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,25 4,22 (m, 1H), 4,20 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 2,01 - 1,88 (m, 3H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 515 (M+H)+.
Exemplo 229H
3-fte/'c-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 603/734
594/723 il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0821 ]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 229G (116 mg, 0,225 mmol) em diclorometano (0,6 mL) a 0 QC foi adicionada trietilamina (0,141 mL, 1,013 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonila (56,9 mg, 0,383 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutos, a mistura foi inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos impuros foram cromatografados usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 065% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,06 - 7,90 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,22 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,72 (m, 4H), 2,74 (dt, J = 15,0, 7,6 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 621 (M+H)+.
Exemplo 229I ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0822]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 229H (110 mg, 0,175 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (51,5 mg, 1,228 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (1 mL)
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595/723 ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptane (rejeitado). A mistura foi extraída com éter dietílico e o extrato concentrado. Adicionou-se água (2 mL) e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) até pH~6. A mistura foi filtrada para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,15 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 2H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,76 (m, 4H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,85 (pd, J = 4,4, 2,2 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 599 (M+H)+.
Exemplo 230 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 230A
3-(íerc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etiIa [0823]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metlfenil)-4-hidróxipirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila do Exemplo 229E (200 mg, 0,472 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (185 mg, 0,684 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (2,4 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio 1M (0,684 mL, 0,684 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 4 minutos. Após 60 minutos, a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (1,2 mL) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos foram purificados em uma coluna de 24 g de sílica-gel e eluídos com um gradiente de 0-80% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,36 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 30,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 5,73 (d, J = 143,5 Hz, 1H), 5,34 - 5,15
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596/723 (m, 1 Η), 5,11 (s, 1 Η), 4,96 - 4,62 (m, 1 Η), 4,60 - 4,46 (m, 3H), 4,42 (s, 3H), 4,33 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,10 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 613 (M+H)+.
Exemplo 230B 3-íe/'c-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0824]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2etilado Exemplo 230A (180 mg, 0,294 mmol) em acetonitrila/água (4,29 mL, 10:1) fol adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (7,46 mg, 6,46 pmol) e dietilamina (0,061 mL, 0,587 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com NazSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de 12 g, com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 4,28 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,8, 4,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 529 (M+H)+.
Exemplo 230C
3-fíe/'c-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0825]A uma solução de 3-(íe/'c-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do
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Exemplo 230B (140 mg, 0,265 mmol) em diclorometano (0,6 mL) a 0 QC foi adicionada trietilamina (0,166 mL, 1,191 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonila (66,9 mg, 0,450 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutos, a mistura foi inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. O material impuro foi cromatografado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel, com um gradiente de 0-65% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,31 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 4,12 (qd, J = 7,1,4,1 Hz, 2H), 3,88 (d, 4H), 3,76 (m, 2H), 2,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 641 (M+H+).
Exemplo 230D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0826]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 230C (130 mg, 0,203 mmol) em tetrahidrofurano (0,6 mL), metanol (0,600 mL) e água (0,600 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (59,6 mg, 1,419 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptane (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico e a mistura concentrada. Adicionou-se água (1 mL) e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (14 mL de gotas) até pH~6. A mistura foi filtrada para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,1 Hz,
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Η), 3,87 (m, 4Η), 3,77 (d, J = 11,3 Hz, 1 Η), 2,49 (s, 1 Η), 2,28 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z613 (M+H)+.
Exemplo 231 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 231A
2- ((3-cloro-2-metilibenzilideno)amino)acetato de (E)-etila [0827]Uma mistura de cloridrato de 2-aminoacetato de etila (4,8 g, 34,4 mmol) e sulfato de magnésio (8,28 g, 68,8 mmol) em diclorometano (58 mL) (anidro) foi tratada com trietilamina (4,79 mL, 34,4 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos e tratada com 3-cloro-2-metilbenzaldeído (5,60 g, 34,4 mmol) (como uma solução em 1 mL de diclorometano). O balão foi tampado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O material sólido foi filtrado, o filtrado lavado com água, e a camada orgânica seca com NazSCU, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 231B
3- fterc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0828]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,440 g, 0,584 mmol) e Cu(OTf)2 (trifluorometanossulfonato de cobre (II), 0,118 g, 0,234 mmol) em tetra-hidrofurano (46 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente (aspersão continuada com nitrogênio). Adicionou-se 2-((3-cloro-2
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599/723 metilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (7 g, 29,2 mmol) em 5 mL de tetrahidrofurano e a solução resultante foi resfriada a <5 °C em um banho de água gelada. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio em tetra-hidrofurano (0,526 mL, 0,526 mmol), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (Exemplo 231 A, 3,77 g, 29,2 mmol) em 1 mL de tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos, mantendo uma temperatura inferior a 7 °C. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 0 QC. A mistura foi inativada com 60 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e 75 mL de acetato de etila e aquecida até à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 30 mL) e salmoura, e filtrada através de uma camada de sílica-gel. A mistura foi concentrada, triturada com 100 mL de heptane, e filtrada para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 7,1,3,7 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,21 (qd, J = 7,1,4,5 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 7,9, 6,9 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H); MS (APCI+) m/z369 (M+H)+.
Exemplo 231C
3-fterc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0829]A 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 231B (5 g, 13,56 mmol) em tolueno (16 mL) e NaHCOs (16 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (1,485 mL, 13,56 mmol) gotaa-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e água (25 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O material resultante foi purificado em um cartucho de 24 g, eluindo com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H
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RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,81 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,92-4,62 (m, 1H), 4,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
Exemplo 231 D
3-fterc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,5S)-1 -alil-2-etila [0830]A dicromato de potássio (8,77 g, 29,8 mmol) em HCI aquoso 6N (136 mL) se adicionou zinco (9,96 g, 152 mmol) em porções sob uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Após a dissolução quase completa do zinco (~ 2 horas), 0 cloreto de crómio(ll) formado foi transferido através de uma cânula para uma solução de 3-(íe/'c-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 231C (2,5 g, 5,52 mmol) em etanol (115 mL) sob N2. A mistura reacional foi refluxada a 86 °C internamente durante 20 horas e resfriada. A mistura foi concentrada e extraída com diclorometano três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca com Na2SCU, filtrada e concentrada. O resíduo (2,2 g) foi submetido a re-esterificação. Adicionou-se cloreto de acetila (2 mL, 28,13 mmol) lentamente a um balão resfriado em gelo contendo etanol (6 mL). Depois da adição estar completada, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos antes de se verter a solução de HCI/etanol resultante para dentro de um balão separado contendo a mistura impura de éster/ácido. A mistura foi aquecida a 65 °C durante mais uma hora, resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado em um cartucho de 24 g eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71
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601/723 (d, J = 95,0 Hz, 1 Η), 5,39 (s, 1 Η), 5,18 (m, 1 Η), 4,79 (d, J = 97,1 Hz, 1 Η), 4,57 (s, 1 Η), 4,45 (m, 2H), 4,18 (qd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z422 (M+H)+.
Exemplo 231E
3-fíerc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-hidróxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0831 ]Dissolveu-se 3-(terc-butil )-5-(3-cloro-2-metilfeni l)-4-oxopi rrol idi no-1,2dicarboxilato de (2S,3F?,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 231D (1,38 g, 3,27 mmol) em etanol (16,35 mL) e se adicionou boro-hidreto de sódio (0,247 g, 6,54 mmol) depois de resfriar a reação a <-10 °C em um banho de acetona gelada. O banho de gelo foi removido e se deixou a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos. A mistura foi concentrada e repartida entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado durante 30 minutos. Os produtos orgânicos foram concentrados e purificados através de cromatografia flash, eluindo com 0-80% de acetato de etila/heptanos em um cartucho de 24 g de sílica-gel ao longo de um período de 20 minutos para dar o produto impuro, o qual foi ainda purificado eluindo com 02% de metanol/di cloro metano ao longo de um período de 20 minutos em um cartucho de 24 g de sílica-gel para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 120,3 Hz, 1H), 5,30 - 4,98 (m, 2H), 4,97 - 4,59 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,13 (qd, J = 7,1,2,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z424 (M+H)+.
Exemplo 231 F
3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)metóxi)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etiIa [0832]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metlfenil)-4-hidróxipirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 231E (200 mg, 0,472
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602/723 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina (175 mg, 0,684 mmol) em N,Ndimetilformamida seca (2,4 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,684 mL, 0,684 mmol, solução 1 M em tetra-hidrofurano) ao longo de 2 minutos. Após 60 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,17 mL) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos foram carregados em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluídos com 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,91 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 111,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 3H), 4,96 - 4,57 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,25 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,13 - 3,96 (m, 2H), 3,90 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (dddt, J = 6,4, 4,9, 3,6, 1,9 Hz, 2H), 1,99 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z599 (M+H)+.
Exemplo 231G
3-fterc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0833]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alll-2-etila do Exemplo 231F (146 mg, 0,244 mmol) em acetonitrila/água (4,18 mL, 10:1) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (6,19 mg, 5,36 pmol) e dietilamina (0,050 mL, 0,487 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se diclorometano e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de 12 g com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe.1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H),
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7,31 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,01 1,87 (m, 3H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 515 (M+H)+.
Exemplo 231H
3-fterc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0834]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 231G (98 mg, 0,190 mmol) em diclorometano (0,6 mL) a 0 QC foi adicionada trietilamina (0,119 mL, 0,856 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonila (48,1 mg, 0,323 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutos, a reação fol inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. O material impure fol cromatografado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-65% de acetate de etila/heptanos ao longo de um periodo de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,10 (qd, J = 7,1,0,9 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 4H), 3,34 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 2,37 (m, 4H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,38 (m, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 627 (M+H)+.
Exemplo 2311
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604/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0835]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((5-ciclobutil-2metóxipiridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 231H (88 mg, 0,140 mmol) em tetrahidrofurano (0,45 mL), metanol (0,450 mL) e água (0,450 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (41,2 mg, 0,982 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 40 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (1 mL) ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptano (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico e os produtos orgânicos concentrados. Adicionou-se água (2 mL), a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (8 gotas) até pH~6 e filtrada para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,25 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,33 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 - 2,16 (m, 2H), 2,03 - 1,79 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z599 (M+H)+.
Exemplo 232 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 232A
3-(íe/'c-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil 2-etila [0836]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metlfenil)-4-hidróxipirrolidino1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 231E (200 mg, 0,472 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (185 mg, 0,684 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (2,4 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se
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605/723 adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,684 mL, 0,684 mmol) como uma solução 1 M em tetra-hidrofurano ao longo de 4 minutos. Após 60 minutos, a reação foi acidificada com HCI aquoso 1M (1,2 mL) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos foram carregados em uma coluna de 24 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-80% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,36 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 26,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 140,0 Hz, 1H), 5,19 (m, 2H), 4,99 - 4,63 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,34 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,06 (qq, J = 7,4, 3,9 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 613 (M+H)+.
Exemplo 232B 3-te/'c-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0837]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2etilado Exemplo 232A (190 mg, 0,310 mmol) em acetonitrila/água (4,29 mL, 10:1) foi adicionado tetraquis(trifeniIfosfina)paládio(O) (7,88 mg, 6,82 pmol) e dietilamina (0,064 mL, 0,620 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se diclorometano e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SCU, filtrada e concentrada. A mistura foi purificada por cromatografia, eluindo em um cartucho de 12 g com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H),
7.24 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,32 -
4.24 (m, 2H), 4,17 - 4,05 (m, 3H), 3,84 (s, 4H), 3,62 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 7,5
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Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H); MS (APCI+) m/z529 (M+H)+.
Exemplo 232C
3- fterc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0838]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 232B (132 mg, 0,250 mmol) em diclorometano (0,6 mL) a 0 SC foi adicionada trietilamina (0,157 mL, 1,123 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonila (63,0 mg, 0,424 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutos, a mistura foi inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. O material impuro foi cromatografado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 0-65% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 5,60 (s, 1 H), 4,71 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,09 (qd, J = 7,1, 2,1 Hz, 2H), 3,88 (d, 4H), 3,76 (m, 2H), 2,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,68 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,14 (m, 3H), 1,04 (s, 9H); MS (APCI+) m/z641 (M+H)+.
Exemplo 232D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0839]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 232C (121 mg, 0,189 mmol) em tetrahidrofurano (0,55 mL), metanol (0,550 mL) e água (0,550 mL) foi adicionado hidróxido
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607/723 de lítio hidratado (55,4 mg, 1,321 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 40 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptane (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico e concentrado. Adicionou-se água (2 mL) e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (13 gotas) até pH~6. O precipitado foi filtrado para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (d, J = 2,5, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,31 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,93 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,68 (s, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 613 (M+H+).
Exemplo 233 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0840]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo a 3-(bromometil)-5-(íerc-butil)-2-metóxipiridina (Intermediário 10) pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,06 8,01 (m, 1H), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,65 - 4,59 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,63 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 1,68 - 1,28 (m, 6H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z567 (M+H)+.
Exemplo 234 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'C-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5(trifluorometil)fenil}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino2-carboxílico
Exemplo 234A [0841]2-bromo-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno-d3. Agitou-se uma mistura
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608/723 de 2-bromo-4-(trifluorometil)fenol (5,0 g, 20,75 mmol) e carbonato de potássio (5,73 g, 41,5 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos e se adicionou iodometano-cfe (4,51 g, 31,1 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em metanol, filtrado e purificado por HPLC em fase reversa com o método do ácido trifluoroacético para fornecer o composto em epígrafe.
Exemplo 234B
2-(d3-metóxi-5-(trifluorometil)benzoato [0842]Adicionou-se 2-bromo-1-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno-c/3 (5 g, 19,38 mmol) e Pd-dppf ([1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI), Heraeus) (0,1395 g, 0,191 mmol) em um reator Hast C de 50 mL. Adicionou-se metanol (15 mL) e trietilamina (5 mL, 35,9 mmol), e o reator foi desgaseificado com nitrogênio várias vezes. Adicionou-se monóxido de carbono e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas a 60 psi. A mistura reacional foi concentrada e purificada através de um cartucho de 80 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-40%, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Exemplo 234C (2-(d3-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)(c/2)metanol [0843]A 2-(d3-metóxi-5-(trifluorometil)benzoato de metila (3,7148 g, 15,66 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado borodeutereto de sódio (0,656 g, 15,66 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 10 minutes em um banho de gelo, aquecida até à temperatura ambiente e aquecida ao refluxo a 67 °C durante 2 horas. À mistura foi adicionado lentamente CHsOD (4 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, altura em que se adicionou mais NaBÜ4 (0,328 g, 7,83 mmol) e 1 mL de CH3OD.
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A agitação continuou durante 2 horas, antes da reação ser inativada com NH4CI aquoso saturado (20 mL). Adicionou-se acetato de etila (60 mL) à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em um cartucho de 40 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-20%, para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J= 8,5, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 5,21 (s, 1H); MS (DCI+) m/z 229,1 (M+NH4)+.
Exemplo 234D
2-(bromo-d2-metil)-1-(c/3)-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno [0844]Em um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 200 mL foi adicionada trifenilfosfina (3,92 g, 14,96 mmol) e diclorometano (57,5 mL). A solução resultante foi resfriada em um banho de água gelada até <5 °C e se adicionou 1bromo-5-metilenopirrolidin-2-ona (2,63 g, 14,96 mmol) em porções ao longo de 3-5 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Após agitação durante 30 minutos, se adicionou lentamente à mesma (2-(cfe-met0xi-5(trifluorometil)fenil)(c/2)metanol (2,43 g, 11,51 mmol) em diclorometano (5 mL), mantendo uma temperatura interna <10 °C durante 1 hora. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (6 mL) e 0 solvente foi removido. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano usando um gradiente de 0-30%, forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,65 - 7,55 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,6 Hz, 1H).
Exemplo 234E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[{2-[(2H3)metiloxi]-5(trifluorometil)fenil}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidinoPetição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 619/734
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2-carboxílico [0845]A 3-(terc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 188B, 70 mg, 0,168 mmol) e 2-(bromometil-c/2)-1-metóxi-A4-(trifluorometil)benzeno (Exemplo 234D, 68,9 mg, 0,251 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (28,2 mg, 0,251 mmol) (0,22 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e NH4CI aquoso saturado (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane, gradiente de 040%, para fornecer 0 éster intermediário, 0 qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante 4 horas. O pH foi ajustado a 1~2. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a um gradiente de 045% forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,02 (q, J = 3,8, 2,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,64 - 4,60 (m, 1H), 4,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,63(s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,70 - 1,24 (m, 6H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z583 (M+H)+.
Exemplo 235 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[(5-terc-butil-2-metóxifenil)(2H2)metil]óxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 235A
2-bromo-4-(terc-butil)-1-metóxibenzeno [0846]A 2-bromo-4-(íerc-butil)fenol [GAS#2198-66-5] (5 g, 21,82 mmol) e carbonato de potássio (6,03 g, 43,6 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (12 mL) foi
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611/723 adicionado iodometano (2,72 mL, 43,6 mmol) lentamente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e a 40 QC durante a noite. A mistura foi filtrada e o bolo lavado com CH2CI2. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-25% para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 244 (M+H)+.
Exemplo 235B
5-(terc-butil)-2-metóxibenzoato de metila [0847]Adicionou-se Exemplo 235A (5 g, 20,56 mmol) em metanol (15 mL) e trietilamina (2,87 mL, 20,56 mmol) a Pd-dppf ([1,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) diclorometano, Heraeus, CAS# 9546405-4) (870mg, 1,189 mmol) em uma garrafa de pressão de 250 mL sob argônio. A mistura foi pressurizada com 70 psi de monóxido de carbono e agitada a 100 °C durante 16 horas. O solvente foi removido e 0 resíduo purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-30% para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (APCI+) m/z223 (M+H)+.
Exemplo 235C (5-(te/O-butil)-2-metóxifenil)dideuterometanol [0848]Ao Exemplo 235B (1,0 g, 4,50 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (5,00 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado lentamente borodeutereto de sódio (0,377 g, 9,00 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e se adicionou NH4CI aquoso saturado (2 mL) e acetato de etila (30 mL) à mistura reacional. A mistura foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho
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612/723 de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 030% forneceu o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,38 - 7,27 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,36 (s, 1H), 1,34 (s, 9H).
Exemplo 235D
2-(dideuterobromometil)-4-(íerc-butil)-1-metóxibenzeno [0849]A trifenilfosfina (695 mg, 2,65 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1 -bromopirrolidino-2,5-diona (472 mg, 2,65 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos mantendo uma temperatura interna <10 °C. Adicionou-se lentamente Exemplo 235C (400 mg, 2,038 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 1 hora e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (10 mL) e diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-30% forneceu 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 179 (M-Br)+.
Exemplo 235E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[(5-terc-butil-2-metóxifenil)(2H2)metil]óxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0850]Ao Exemplo 188B (70 mg, 0,168 mmol) e Exemplo 235D (47,8 mg, 0,184 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,22 mL, 1,0M em tetrahidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e NH4CI aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia,
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613/723 eluindo com acetato de etila em heptane, um gradiente de 0-40% para dar origem a 3-(terc-butil)-4-((5-terc-butil)-2-metóxi-dideuterobenzil)óxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, o qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 45 °C durante 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo ajustado a pH 1~2 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura foi extraída com diclorometano (10 mL x 3). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC com o método de ácido trifluoroacético para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 3H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39 (d, J = 32,7 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,69 - 1,27 (m, 6H), 1,17 (s, 9H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 568,3 (M+H)+.
Exemplo 236 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 236A
3-(bromometil)-2-cloro-5,7-dimetilquinolina [0851 ]A trifenilfosfina (355 mg, 1,353 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1-bromopirrolidino-2,5-diona (241 mg, 1,353 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutes mantendo uma temperatura interna <10 °C, e se adicionou em porções (2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3il)metanol [CAS#1017464-08-2] (200 mg, 0,902 mmol) em diclorometano (6 mL) a <10 °C. Agitou-se a mistura em um banho de gelo durante 1 hora e se deixou aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 solvente foi removido. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso
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614/723 saturado. Os produtos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Purificação através de cromatografía em um cartucho de 24 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptane usando um gradiente de 0-30%, forneceu o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,40 - 8,32 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 42,9 Hz, 2H), 2,69 (dd, J = 3,8, 0,8 Hz, 3H), 2,54 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H); MS (ESI+) m/z285 (M+H)+
Exemplo 236B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0852]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo o Exemplo 236A pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,16 - 8,08 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 3H), 5,58 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 13,6, 1,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 13,5, 1,1 Hz, 1H), 3,88(s, 1H), 3,76 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 1H), 1,69 1,33 (m, 6H), 1,03 (d, J = 7,4 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z593,3 (M+H)+.
Exemplo 237 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 237A (2-cloro-5,8-dimetilquinolin-3-il)metanol [0853]A 2-cloro-5,8-dimetilquinolino-3-carbaldeído [cas 323196-71-0] (250 mg, 1,138 mmol) em etanol (5 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou borohidreto de sódio (64,6 mg, 1,707 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano
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615/723 (20 mL). A mistura foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 222,2 (M+H)+.
Exemplo 237B (2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metanol [0854]Adicionou-se Exemplo 237A (210 mg, 0,947 mmol) a uma solução de metóxido de sódio (6,83 mmol, preparada a partir de Na (143 mg) em metanol (5 mL)). A mistura reacional foi refluxada durante a noite. O solvente foi removido e se adicionou água. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho de 10 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-40%, para fornecer o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 218,2 (M+H)+.
Exemplo 237C
3-(bromometil)-2-metóxi-5,8-dimetilquinolina [0855]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 236A, substituindo o Exemplo 237B por (2-cloro-5,7dimetilquinolin-3-il)metanol. MS (APCI+) m/z 282 (M+H)+.
Exemplo 237D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0856]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo o Exemplo 237C pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 3,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,36(s, 1H), 2,53 (s, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 - 1,30 (m, 6H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 589,2 (M+H)+.
Exemplo 238
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616/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 238A
3-(bromometil)-2-metóxi-5,7-dimetilquinolina [0857]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito nos Exemplo 237 B-C, substituindo o (2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metanol pelo (2-cloro-5,8-dimetilquinolin-3-il)metanol. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,11 (t, J = 1,0 Hz, 1 Η), 7,66 - 7,44 (m, 1 Η), 7,09 (s, 1 Η), 4,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (t, J = 6,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z
218.1 (M+H)+.
Exemplo 238B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0858]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo o Exemplo 238A pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 (dd, J = 7,2, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J =
7.1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H),
4.30 - 4,24 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 13,9, 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (d, J = 11,4 Hz, 1H),3,39(m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,52 - 2,50 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70 -
1.30 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z589,3 (M+H)+.
Exemplo 239 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 239A
3-(terc-butil)-5-(2-metóxifenil)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0859]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4
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617/723 isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,168 g, 0,223 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,049 g, 0,097 mmol) em tetra-hidrofurano (43,1 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de nitrogênio durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e se adicionou 2-((2-metóxibenzilideno)amino)acetato de (E)etila (Composto Principal 2A) (5,15 g, 23,28 mmoi) como uma solução em 5 mL de tetra-hidrofurano e a solução resultante foi resfriada a <5 °C em um banho de água gelada. Adicionou-se gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio, 1M em tetrahidrofurano (0,155 mL, 0,155 mmoi), seguido da adição de (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-
1- eno (2,505 g, 19,40 mmoi) ao longo de 10 minutos, mantendo uma temperatura inferior a 6 °C. Após 20 minutos no banho de gelo, se adicionou mais 2-metilpropan-
2- olato de potássio, 1M em tetra-hidrofurano (0,155 mL, 0,155 mmol), e a mistura foi agitada no banho de gelo durante outros 30 minutos. A mistura foi vertida para dentro de cloreto de amónio aquoso saturado (50 mL) e diluída com acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi lavada com cloreto de amónio aquoso saturado, filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas coberta com sílica-gel e seca com sulfato de sódio. Após filtração, a mistura foi concentrada. Adicionou-se heptanes e pentano, e o solvente foi removido sob vácuo. Adicionou-se heptano (10 mL) e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. A mistura foi concentrada, dissolvida em heptano (75 mL), levada ao refluxo, e decantada enquanto quente. O heptano foi reduzido em volume e o material impuro purificado usando um cartucho de 80 g de sílica-gel com 0-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de 25 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,33 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,98 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,34 (qd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,45 - 3,34 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H); MS (APCI+) m/z351 (M+H)+.
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 627/734
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Exemplo 239B
3-fterc-butil)-5-(2-metóxifenil)-4-nitro-1-((S)-tetra-hidro-2H-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0860]A uma solução resfriada (banho de gelo) de 3-(íerc-butil)-5-(2metóxifenil)-4-nitropirrolidono-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 239A (410 mg, 1,170 mmol) em diclorometano (4,756 mL) foi adicionada trietilamina (0,734 mL, 5,27 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonila (362 mg, 2,436 mmol) como uma solução em 2 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutos, a mistura foi inativada com 10 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com 10 mL de diclorometano. Os produtos orgânicos combinados foram reduzidos em volume e o material impuro cromatografado usando um cartucho de 40 g de sílica-gel, com um gradiente de 080% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,42 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,93 (td, J = 3,4, 0,7 Hz, 2H), 1,73- 1,66 (m, 1H), 1,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,47 - 1,32 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (s, 1H), 0,89 0,80 (m, 1H); MS (APCI+) m/z463 (M+H)+.
Exemplo 239C
3-(íerc-butil)-5-(2-metóxifenil)-4-oxo-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila [0861]Carregou-se um balão de 50 mL com DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) (0,616 mL, 4,09 mmol) e dissulfureto de carbono (0,352 mL, 5,84 mmol) em 1,4 mL de CHsCN e se agitou a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura resultante foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo e se adicionou gota-a-gota 3-(íerc-butil)-5-(2-metóxifenil)-4-nitro-1-((S)-tetra
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619/723 hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 239B (0,540 g, 1,167 mmol) em 1,4 mL de CHsCN. A reação foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de 1 hora, e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se mais dissulfureto de carbono (0,352 mL, 5,84 mmol). Adicionouse CHsCN (15 mL) e se juntou 6,0 mL de solução aquosa de H3PO4 a 20% para hidrolisar a imina resultante. A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se éter metil-íerc-butílico (20 mL) e 20 mL de salmoura. A camada orgânica foi lavada com 18 mL de salmoura, com a adição de 18 mL de éter metil-terc-butílico. A mistura foi filtrada e concentrada. Adicionou-se mais CHsCN (15 mL) e 6,0 mL de solução aquosa de HsPCU a 20% e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas mais. A mistura foi extraída novamente tal como descrito, e o material impuro adsorvido em sílica-gel e concentrado. O resíduo foi cromatografado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel, com um gradiente de 0-60% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,63 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,32 7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,30 - 3,13 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 1,67 (dd, J = 10,9, 6,5 Hz, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,47 - 1,34 (m, 3H), 1,33 - 1,22 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,89 - 0,78 (m, 1H); MS (APCI+) m/z432 (M+H)+.
Exemplo 239D 3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-(2-metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0862]A uma solução resfriada (banho de gelo) de 3-(íerc-butil)-5-(2metóxifenil)-4-oxo-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila do Exemplo 239C (0,426 g, 0,987 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,056 g, 1,481 mmol) em porções. A reação foi
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620/723 agitada no banho de gelo durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 60 minutos. O solvente foi removido, o material impuro inativado com NH4CI aquoso saturado (25 mL) e diluído com diclorometano (100 mL). Os produtos orgânicos foram removidos e lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 10 g de sílicagel, eluindo com 5-100% de éter metil-terc-butílico/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,80 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (dq, J = 11,5, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 1,73 - 1,56 (m, 3H), 1,55 - 1,40 (m, 2H), 1,42 - 1,27 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H).
Exemplo 239E
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-metóxifenil)-1 ((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0863]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 239D (49 mg, 0,113 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina (49 mg, 0,191 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (1 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota uma solução 1M de 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,181 mL, 0,181 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos. Após 10 minutos, a reação foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI (1 mL) e extraída com diclorometano (2x2 mL). O solvente orgânico foi evaporado, e 0 material impuro resultante carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluído com 0-70% de acetato de etila/hexanos ao longo de 20 minutos para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 3H), 5,77 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,24 - 4,22 (m, 1H), 4,22 - 4,19 (m, 1H), 4,06 (qd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 13,0 Hz, 1H),
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3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,37 - 3,26 (m, 1H), 2,39 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 6H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 1H), 1,43 - 1,30 (m, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (APCI+) m/z609 (M+H)+.
Exemplo 239F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0864]A uma solução de 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 239E (46 mg, 0,076 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (22,20 mg, 0,529 mmol). A reação foi aquecida a 45 QC durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O material impuro foi acidificado com HCI aquoso 1M (0,6 mL) e o resíduo resultante dissolvido em diclorometano e purificado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,22 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,25 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 6,9, 3,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 8H), 3,37 - 3,23 (m, 1H), 2,60 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 1,99 1,77 (m, 5H), 1,72 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 1H), 1,44 - 1,28 (m, 2H), 1,25 (s, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z581 (M+H)+.
Exemplo 240 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-metóxifenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 240A
3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(2metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de
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622/723 (2S,3fí,4S,5S)-etila [0865]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonyl)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 239D (53 mg, 0,122 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (44 mg, 0,163 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (1 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota uma solução 1M de 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,196 mL, 0,196 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com diclorometano. O solvente orgânico foi evaporado e 0 material impuro carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel, eluindo com 0-70% de acetato de etila/hexanos ao longo de 20 minutos, para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,30 (d, J = 13,7 Hz,
1H), 4,25 (dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,07 (qq, J = 7,2, 3,7 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 13,8 Hz,
1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 2,39 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 1,73 - 1,60 (m,
2H), 1,60 - 1,42 (m, 1H), 1,44 - 1,27 (m, 5H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 623 (M+H)+.
Exemplo 240B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-metóxifenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0866]A uma solução de 3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-5-(2-metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 240A (57 mg, 0,092 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (26,9 mg, 0,641 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro. A mistura foi extraída com 2 x1 mL de heptano
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623/723 (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico (3 x 1 mL), concentrado e acidificado com HCI aquoso 1M (0,5 mL) até pH~2. O precipitado foi purificado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,35 - 8,25 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,85 - 6,69 (m, 2H), 5,99 - 5,60 (m, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,34 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 10,8, 4,3 Hz, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 1H), 1,46 - 1,30 (m, 2H), 1,30 - 1,21 (m, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 595 (M+H)+.
Exemplo 241 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 241A
3-fte/'c-butil)-4-((5-te/'c-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-metóxifenil)-1((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0867]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 239D (46 mg, 0,106 mmol) e 3-(bromometil)-5-(terc-butil)-2-metóxipiridina (52 mg, 0,201 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (1 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio 1M (0,170 mL, 0,170 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com diclorometano. O solvente orgânico foi evaporado e 0 resíduo carregado em uma coluna de 12 g de sílica-gel, eluindo com 0-70% de acetato de etila/hexanos ao longo de 20 minutos, para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,98 - 7,79 (m, 1H), 7,24 - 7,02 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,4
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Hz, 1 Η), 5,77 (s, 1 Η), 4,59 (s, 1 Η), 4,24 - 4,17 (m, 2H), 4,05 (qd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,38 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,73 -1,57 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H), 1,36 (dt, J = 10,9, 5,5 Hz, 5H), 1,18 (s, 9H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 611 (M+H)+.
Exemplo 241B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0868]A uma solução de 3-(terc-butil)-4-((5-terc-butil)-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-metóxifenil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 241A (52 mg, 0,085 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio H2O (25,01 mg, 0,596 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 45°C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro. A mistura foi extraída com 2x1 mL de heptane (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico (3 x 1 mL) e os produtos orgânicos concentrados. Adicionou-se água (0,2 mL de água) e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,3 mL) até pH 2. A água foi retirada com uma pipeta e 0 precipitado purificado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 3,89 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 - 3,40 (m, 1H), 3,18 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 2H), 1,44 - 1,28 (m, 3H), 1,18 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 0,85 - 0,77 (m, 1H); MS (APCI+) m/z583 (M+H) +.
Exemplo 242 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(2-metóxi-6,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
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Exemplo 242A (2-metóxi-6,8-dimetilquinolin-3-il)metanol [0869]A 2-metóxi-6,8-dimetilquinolino-3-carbaldeído (500 mg, 2,323 mmol) em etanol (5 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou boro-hidreto de sódio (132 mg, 3,48 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 solvente foi removido sob pressão. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 0 composto em epígrafe, 0 qual foi usado na etapa seguinte. MS (APCI+) m/z 218,2 (M+H)+.
Exemplo 242B
3-(bromometil)-2-metóxi-6,8-dimetilquinolina [0870]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 236A, substituindo 0 Exemplo 242A por (2-cloro-5,7dimetilquinolin-3-il)metanol, para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 280 (M+H)+.
Exemplo 242C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(2-metóxi-6,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0871 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo 0 Exemplo 242B pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 (dd, J = 7,2, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H),
4.30 - 4,24 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 13,9, 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (d, J = 11,4 Hz, 1H),3,39(m, 2H), , 2,54 (s, 3H), 2,52 - 2,50 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70 -
1.30 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z589,3 (M+H)+.
Exemplo 243
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626/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 243A
2-metóxi-5-(prop-1-en-2-il)piridina [0872]A uma suspensão espessa de iodeto de metiltrifenilfosfônio (9,75 g, 24,0 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (35 mL) sob nitrogênio e resfriada com um banho de água-gelo, se adicionou lentamente terc-butóxido de potássio 1,0 M em tetra-hidrofurano (23 mL, 23 mmol). A suspensão foi agitada no frio durante setenta minutos e tratada ao longo de quase dez minutos com uma solução de 1-(6metóxipiridin-3-il)etanona (3,03 g, 20,0 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL). Após alguns minutos, o banho foi removido e a mistura reacional agitada mais 70 minutos antes de ser inativada com acetona (2 mL). A mistura foi agitada cerca de três minutos e concentrada. O resíduo foi misturado com éter metil-íerc-butílico (40 mL) e filtrado com um enxaguamento cuidadoso com éter metil-terc-butílico (60 mL). O filtrado foi concentrado e filtrado através de alumina básica com 25% de éter metil-terc-butílico / heptane, e o novo filtrado concentrado para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 5,39 (dq, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 5,05 (qd, J = 1,5, 1,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,09 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 150 (M+H)+.
Exemplo 243B
2-metóxi-5-(1 -metilciclopropil)piridina [0873]Depois de se adicionar uma solução 1,06 M de dietilzinco em heptano (11,3 mL, 12.0 mmol) a diclorometano (25 mL) sob nitrogênio e resfriar a 0 °C, se adicionou lentamente uma solução de ácido trifluoroacético (920 pL, 12,0 mmol) em diclorometano (15 mL). A mistura resultante foi agitada doze minutos, tratada lentamente com uma solução de di-iodometano (960 pL, 11,9 mmol) em diclorometano (10 mL), agitada mais vinte minutos e em seguida tratada com uma solução de 2
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627/723 metóxi-5-(prop-1-en-2-il)piridina (597 mg, 4,00 mmol) em diclorometano (10 mL). Deixou-se a mistura reacional aquecer lentamente até à temperatura ambiente ao longo do fim de semana, se inativou pela adição de NaHCOs aquoso saturado (20 mL), e diluiu com heptane (10 mL). A fase aquosa separada foi extraída três vezes com clorofórmio e as fases orgânicas combinadas secas com sulfato de sódio, filtradas, concentradas e cromatografadas em alumina básica (20 a 50% de CHCIs / heptano) para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,81-0,77 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 2H); MS (ESI) m/z 164 (M+H)+.
Exemplo 243C
2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridin-3-il)metanol [0874]A uma solução de TMEDA (tetrametiletilenodiamina, 132 pL, 0,88 mmol) em éter metil-terc-butílico anidro (2,0 mL) sob nitrogênio e resfriado a 0 °C foi adicionado n-butil-lítio 2,05 M em ciclo-hexano (410 pL, 0,84 mmol). Após alguns minutos, se adicionou gota-a-gota uma solução de 2-metóxi-5-(1metilciclopropil)piridina impura (98 mg, <0,6 mmol) em éter metil-íerc-butílico (1,5 mL). Após alguns minutos, a mistura foi removida do banho e agitada à temperatura ambiente mais de vinte minutos antes de ser canulada gota-a-gota para dentro de uma suspensão de paraformaldeído (30 mg, 1,0 mmol) em éter metil-íerc-butílico (2,0 mL) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada com um banho de água-gelo, com um enxaguamento com éter metil-terc-butílico (0,5 mL). Após seis horas, a mistura reacional foi inativada com ácido cítrico aquoso 3 M (400 pL) e diluída com salmoura (400 pL). A fase aquosa separada foi separada e extraída com éter metil-terc-butílico, e as fases orgânicas combinadas secas (Na2SCU), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em silica (20 a 30% de éter metil-terc-butílico / em heptano) para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,36-2,31 (m, 1H),
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1,37 (s, 3H), 0,81-0,78 (m, 2H), 0,72-0,69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 194 (M+H)+.
Exemplo 243D
3-(bromometil)-2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridina [0875]A uma solução de Exemplo 243C (60 mg, 0,31 mmol) e trifenilfosfina (97 mg, 0,37 mmol) em diclorometano anidro (1,0 mL) sob nitrogênio e resfriada com um banho de água-gelo foi adicionada gota-a-gota uma solução de tetrabromometano (123 mg, 0,37 mmol) em diclorometano (0,5 mL). Depois da solução reacional ter sido agitada um minuto, o banho foi removido e a mistura agitada à temperatura ambiente cerca de 45 minutos antes de ser concentrada e cromatografada em silica (20 a 40% de CHCIs / heptane) para fornecer o composto em epígrafe.1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,82-0,76 (m, 2H), 0,75-0,70 (m, 2H); MS (ESI) m/z256, 258 (M+H)+.
Exemplo 243E
3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridin-3-il)metóxi)-1-((S)-tetrahidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0876]Dissolveu-se Exemplo 170B (74 mg, 0,17 mmol) em tolueno anidro, se secou duas vezes com NaSCU, filtrou e concentrou. O resíduo foi colocado sob nitrogênio, dissolvido em A/,A/-dimetilformamida anidra (350 pL), resfriado a -40 °C, tratado em primeiro lugar com uma solução de Exemplo 243D (51 mg, 0,20 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (250 pL) e em seguida gota-a-gota ao longo de vários minutos com terc-butóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (190 pL, 0,19 mmol). Permitiuse que a mistura reacional aquecesse lentamente ao longo de quase duas horas praticamente até à temperatura ambiente antes de ser inativada com ácido cítrico aquoso 3 M (70 pL). Adicionou-se salmoura e a mistura reacional foi extraída três vezes com éter metil-terc-butílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em silica (20 a 30% de éter metilterc-butílico / heptane) para dar 0 composto em epígrafe impuro, 0 qual foi usado na
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629/723 etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 593 (M+H)+.
Exemplo 243F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0877]Dissolveu-se Exemplo 243E (80 mg) em tetra-hidrofurano (900 pL) e metanol (400 pL), se tratou com LiOH aquoso a 1,5 M (900 pL) e aqueceu a 50 °C durante a noite. A mistura reacional foi trazida até à temperatura ambiente e inativada com ácido cítrico aquoso 3 M (250 pL), diluída com salmoura (500 pL) e extraída três vezes com éter metil-terc-butílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em silica (10 a 70% de éter metilterc-butílico em 1:3 de CH2CI2 / heptano) para dar 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,24-7,12 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 5,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,38 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,68-1,42 (m, 3H), 1,36-1,25 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,65-0,59 (m, 4H); MS (ESI+) m/z565 (M+H)+.
Exemplo 244 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-8-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 244A
3-(bromometil)-2-metóxi-8-metilquinolina [0878]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 236A, substituindo 0 (2-metóxi-8-metilquinolin-3-il)metanol pelo (2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metanol. MS (APCI+) m/z 266 (M+H)+.
Exemplo 244B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-8-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2
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630/723 metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0879]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 188, substituindo o Exemplo 244A pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,36 7,20 (m, 2H), 7,13 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 5,57 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 13,9, 1,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,70 - 1,29 (m, 6H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) :m/e 575,2 (M+H)+.
Exemplo 245 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 245A
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0880]A 3-(te/'c-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 169A, 10 g, 28,5 mmoi) em diclorometano (143 mL) foi adicionada trietilamina (7,95 mL, 57,1 mmol). A solução foi resfriada em um banho de gelo até 5 °C, se adicionou carbonocloridato de isopropila (15,69 mL, 31,4 mmoi) lentamente como uma solução em toluene, e se observou uma exotermia a ~15 °C. Formou-se um sólido, de modo que se removeu o frasco do banho e se agitou à temperatura ambiente. A reação ficou completa logo que o cloroformato foi adicionado. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico e se adicionou bicarbonato de sódio aquoso saturado. Deixou-se a mistura agitar durante a noite à temperatura ambiente. Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto em epígrafe. MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
Exemplo 245B
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631/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0881 ]Ao Exemplo 245A (80 mg, 0,183 mmol) e 2-(bromometil)-4-(terc-butil)1-metóxibenzeno (Intermediário 6, 47,1 mg, 0,183 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriar em um banho de gelo, foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (30,8 mg, 0,275 mmol, 0,28 mL, 1,0M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se o solvente e se adicionou metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL). A mistura foi agitada a 50 QC durante 5 horas e se adicionou NH4CI aquoso saturado (2 mL) e diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografía em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/ metanol (9:1) em heptane, a um gradiente de 0-60% para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,11 (ddd, J= 7,4, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 7,4, 5,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,26 (p, J= 6,1 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,65 (dq, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J= 6,0, 1,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J= 6,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,05 (d, J= 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z585 (M+H)+.
Exemplo 246 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 246A
2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)benzaldeído [0882]Dissolveu-se 1-metóxi-4-(1-metilciclobutil)benzeno (3 g, 17,02 mmol) em 110 mL de diclorometano e a solução foi resfriada a <0 °C em um banho de
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632/723 salmoura gelada. Após a adição de dicloro(metóxi)metano (1,693 mL, 18,72 mmol), se adicionou tetracloreto de titânio (2,065 mL, 18,72 mmol) gota-a-gota como uma solução em 10 mL de diclorometano ao longo de 2 minutos, mantendo uma temperatura interna <5 °C. Depois de 15 minutos à mesma temperatura, uma TLC indicou conversão completa. Adicionou-se água (40 mL) para inativar (exotermia a ~15 °C) a reação, e a camada orgânica foi concentrada e carregada em uma coluna de 80 g de sílica-gel, eluindo com 0-15% de acetato de etila/heptano ao longo de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 10,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,6, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 1,0 Hz, 3H), 2,37 (td, J= 10,4, 9,7, 7,3 Hz, 2H), 2,18-2,04 (m, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,46 (s, 3H); MS (ESI+) m/z205 (M+H)+.
Exemplo 246B (2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil)metanol [0883]Ao Exemplo 246A (1,0 g, 4,9 mmol) em etanol (20 mL) resfriado em um banho de gelo, se adicionou boro-hidreto de sódio (0,204 g, 5,39 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL), 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram secos com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 189 (M-OH)+.
Exemplo 246C
2-(bromometil)-1 -metóxi-4-(1 -metilciclobutil)benzeno [0884]A trifenilfosfina (2365 mg, 9,02 mmol) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1-bromopirrolidino-2,5-diona (1605 mg, 9,02 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos mantendo uma temperatura interna <10 °C e se adicionou lentamente (2-metóxi-5-(1
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633/723 metilciclobutil)fenil)metanol (930 mg, 4,51 mmol) em diclorometano (2 mL) a <10 °C. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 1 hora. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,17 - 7,11 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,16 -1,98 (m, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,46 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
Exemplo 246D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0885]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 245B, substituindo 0 Exemplo 246C pelo Intermediário 6 para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,09 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,30 - 5,22 (m, 1H), 5,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,66 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 6,0, 1,7 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,45(m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 2,04 -1,91 (m, 3H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,29 (t, J = 3,1 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z597 (M+H)+.
Exemplo 247 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 247A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)-5(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila
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634/723 [0886]Resfriou-se uma solução de Exemplo 170A (3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (1,094 g, 3,58 mmol) em CH2CI2 (20 mL) sob N2 a 0 °C, se tratou com trietilamina (0,999 mL, 7,17 mmol), tratou gotaa-gota com uma solução de cloreto de (S)-tetra-hidrofurano-2-carbonila (0,579 g, 4,3 mmol) em CH2CI2 (~ 5 mL) ao longo 5 minutos, agitou a 0 °C durante 20 minutos, tratou com solução aquosa saturada de NH4CI (15 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi diluída com água (10 mL) e extraída com CH2CI2 (2 x 25 mL). As camadas de CH2CI2 combinadas foram secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em silica gel, eluindo com um gradiente de 15% a 100% de acetato de etila em heptano para fornecer 0 composto em epígrafe. LC/MS (ESI+) m/z404 (M+H)+.
Exemplo 247B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-fíe/'c-butil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidrofurano-2carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxílico [0887]Diluiu-se uma solução de Exemplo 247A (3-(íerc-butil)-4-hidróxi-1-((S)tetra-hidrofurano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (208,5 mg, 0,517 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) com metanol (1 mL), se tratou com NaOH aquoso 1 M (1 mL) e agitou à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi tratada com éter metil-terc-butílico (5 mL), se tratou com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraiu com éter metil-terc-butílico (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas e concentradas para fornecer 0 composto em epígrafe. LC/MS (ESI+) m/z 376 (M+H)+.
Exemplo 247C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0888]Uma solução de Exemplo 247B (ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-4hidróxi-1-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxílico) (67,5
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635/723 mg, 0,180 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (1 mL) sob N2 foi resfriada a 0 °C, tratada com íerc-butóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (539 pL, 0,539 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, resfriada a - 30 °C, tratada com uma solução de Intermediário 6 (2-(bromometil)-4-(íerc-butil)-1-metóxibenzeno) (50,9 mg, 0,198 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL), agitada a - 30 °C durante 15 minutos, diluída com éter metil-terc-butílico (10 mL) e inativada com HCI aquoso 1 M (2 mL). A mistura foi repartida entre éter metil-terc-butílico (40 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com éter metil-terc-butílico (30 mL). As camadas de éter metil-terc-butílico combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em silica gel, eluindo com um gradiente de 10% a 50% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptane para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 3H), 6,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,60 3,51 (m, 2H), 3,00 - 2,75 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,63 - 1,42 (m, 1H), 1,20 (s, 9H), 1,01 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z552 (M+H)+.
Exemplo 248 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,8dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0889]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 245B, substituindo 0 Exemplo 169B pelo Exemplo 245A, e 0 Exemplo 237C pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,22 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 6,2, 2,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 1,68 (s, 2H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,25
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636/723 (s, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 29,0 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 632 (M+H)+.
Exemplo 249 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2en-1-il}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 249A
-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)etan-1 -ona [0890]Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras e de 250 mL, equipado com um termômetro e uma ampola de adição, foi carregado com ácido trifluorometanossulfônico (29,6 mL, 333 mmol) e em seguida tratado gota-a-gota (~ 6 gotas/minuto) sob N2 ao longo de 3 horas com uma mistura de 4-(trifluorometil)anisol (11,74 g, 66,6 mmol) e anidrido acético (12,57 mL, 133 mmol) mantendo a temperatura interna em, ou abaixo de, 30 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida vertida cuidadosamente para dentro de 150 mL de água gelada, se adicionando mais gelo durante a adição para evitar que a mistura aquecesse. A mistura foi extraída com éter metil-terc-butílico (duas vezes, 150 mL, e 50 mL). As camadas combinadas de éter metil-terc-butílico foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCOs 4 vezes (100 mL, 100 mL, 50 mL e 50 mL). A camada de éter metil-terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 5 % a 10 % de acetato de etila em heptane para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,00 (dd, J = 0,8, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Exemplo 249B
-metóxi-2-(prop-1 -en-2-il)-4-(trifluorometil)benzeno [0891 ]Uma suspensão de iodeto de metiltrifenoxifosfônio (1,443 g, 3,19 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0 QC sob N2 foi tratada gota-a-gota com terc-butóxido de
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637/723 potássio 1 M em tetra-hidrofurano (3,06 mL, 3,06 mmol), agitada a 0 QC durante 2 horas, tratada com uma solução de Exemplo 249A (1-(2-metóxi-5(trifluorometil)fenil)etanona) (0,58 g, 2,66 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com éter metil-tercbutílico (50 mL) e lavada com água (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com éter metil-terc-butílico (30 mL). As camadas de éter metil-tercbutílico combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica-gel, eluindo com 10 % de acetato de etila em heptane para fornecer o composto em epígrafe 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,22 - 5,20 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 0,9, 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,12 (dd, J = 0,9, 1,5 Hz, 3H).
Exemplo 249C
2-(3-bromoprop-1 -en-2-il)-1 -metóxi-4-(trifluorometil)benzeno [0892]Uma solução de Exemplo 249B (1-metóxi-2-(prop-1-en-2-il)-4(trifluorometil)benzeno) (233 mg, 1,078 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi tratada com A/-bromossuccinimida (201 mg, 1,132 mmol), tratada com ácido ptoluenossulfônico mono-hidratado (20,50 mg, 0,108 mmol), agitada ao refluxo sob N2 durante 2 horas, resfriada e diluída com heptanos (30 mL). Formou-se um sólido. O sólido foi removido por filtração e rejeitado. O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCOs a 50% (~ 10 mL), lavada com água (2 x 20 mL), lavado com salmoura, seco (MgSCU), filtrado e concentrado. O resíduo foi tratado com heptanos (3 mL) e se formou um segundo sólido. A solução de heptane foi separada deste sólido por decantação e 0 segundo sólido decantado com mais heptanos. Rejeitou-se 0 segundo sólido. As decantações combinadas com heptano foram concentradas e cromatografadas em sílica-gel, eluindo em primeiro lugar com heptanos, e eluindo em seguida com 10 % de éter metil-terc-butílico em heptanos para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 7,58 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d,
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J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H).
Exemplo 249D (2S,3fí,4S,5S)-3-fíerc-butil)-4-((2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)alil)óxi)-1 ((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0893]Um balão contendo Exemplo 249C (2-(3-bromoprop-1-en-2-il)-1metóxi-4-(trifluorometil)benzeno) (81 mg, 0,274 mmol) foi tratado com Exemplo 170B (3-(íerc-butil)-4-hidróxi-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pyrrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (88 mg, 0,211 mmol), tratado com toluene 2 mL) e a solução concentrada. O resíduo foi dissolvido em A/,A/-dimetilformamida (1 mL) sob N2, resfriado a - 30 °C, tratado com íerc-butóxido de potássio 1 M em tetrahidrofurano (253 pL, 0,253 mmol), agitado a - 30 °C durante 15 minutos, inativado com solução aquosa saturada de NH4CI (1 mL) e repartido entre água (15 mL) e éter metilterc-butílico (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com éter metil-terc-butílico (30 mL). As camadas combinadas de éter metil-terc-butílico foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 15 % a 100 % de acetato de etila em heptanes para fornecer 0 composto em epígrafe LC/MS (ESI+) m/z 632 (M+H)+.
Exemplo 249E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-({2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2en-1-il}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0894]Uma solução de Exemplo 249D (3-(íerc-butil)-4-((2-(2-metóxi-5(trifluorometil)fenil)alil)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (11 mg, 0,017 mmol) em tetrahidrofurano (0,2) foi diluída com metanol (0,1 mL) e água (0,2 mL), tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (7,31 mg, 0,174 mmol), agitada a 55 °C durante 1
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639/723 hora, tratada com mais hidróxido de lítio mono-hidratado (~ 10 mg), aquecida a 55 °C durante a noite, aquecida a 60 °C durante mais 4 horas, resfriada, tratada com HCI aquoso 1 M (2 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em silica gel, eluindo com um gradiente de 15% a 100% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 120°C)õppm 7,97 (dd, J=2,5, 7,5 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 4H), 5,48 (s, 1H), 4,99 - 4,95 (m, 2H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 4,14 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,81 -3,76 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (dt, J = 1,4, 13,5 Hz, 1H), 2,42 - 2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,53 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 1,46 - 1,25 (m, 4H), 0,99 (s, 9H), 0,93 - 0,82 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 604 (M+H)+.
Exemplo 250 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0895]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 245B, substituindo o Exemplo 169B pelo Exemplo 245A, e o Intermediário 10 pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,19 (s, 1H), 8,03 - 7,89 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,29 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,51 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,60 (d, J = 64,8 Hz, 4H), 1,33 (s, 2H), 1,29 (d, J = 15,3 Hz, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 7H), 1,11 (s, 2H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 610,3 (M+H)+.
Exemplo 251 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(5-íe/'c-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0896]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento
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640/723 descrito no Exemplo 245B, substituindo o Exemplo 169B pelo Exemplo 245A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,32 - 8,03 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 (td, J = 12,3, 6,0 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,24 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 1,16 (s, 9H), 1,14 - 1,02 (m, 3H), 0,96 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+.
Exemplo 252 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,7dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0897]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 245B, substituindo o Exemplo 169B pelo Exemplo 245A, e o Exemplo 238A pelo Intermediário 6.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,24 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,23 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 13,4, 1,2 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 6,2, 2,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,56 (s, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,37 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,07 (s, 2H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z632 (M+H)+.
Exemplo 253 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0898]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 245B, substituindo o Exemplo 238A pelo Intermediário 6.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,14 (d, J = 42,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,45 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 43,4 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 2H),
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4,08 (d, J = 14,0 Hz, 1 Η), 3,84 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,19-1,10 (m, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,85 - 0,57 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+.
Exemplo 254 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 254A
3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3-il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0899]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxi-1 -((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 278C (184 mg, 0,426 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxiquinolina (140 mg, 0,554 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (2,2 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio 1 M (0,597 mL, 0,597 mmol) em tetra-hidrofurano ao longo de 2 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com diclorometano. O solvente orgânico foi evaporado e 0 resíduo impuro carregado em uma coluna de 24 g de sílica-gel, eluindo com 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos, para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (tt, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 7,19 7,09 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 15,2, 1,6 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 14,3, 1,6 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 14,5, 5,7 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 14,4, 1,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,73 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 2H), 2,79 - 2,67 (m, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 28,9, 13,0 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,43 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 1,33 - 1,21 (m, 3H), 1,12 (dt, J = 13,9, 7,3 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 1,7 Hz, 9H); MS (APCI+) m/z 604
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642/723 (M+H)+.
Exemplo 254B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0900]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((2-metóxiquinolin-3il)metóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 254A (145 mg, 0,241 mmol) em tetra-hidrofurano (0,7 mL), metanol (0,700 mL) e água (0,700 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (70,7 mg, 1,684 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptane (rejeitado). O produto foi extraído em éter dietílico. A mistura foi concentrada e se adicionou 1 mL de água. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,2 mL) até pH~6 e o precipitado filtrado para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,20 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 7,2, 3,9, 2,2 Hz, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 5,58 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 14,2, 1,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14,1, 1,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,59 (s, 1H), 1,68 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 575 (M+H)+.
Exemplo 255 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(1 -metil-1 /7-benzimidazol-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 255A
3- fterc-butil)-4-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metóxi)-1 -((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0901]Dissolveu-se Exemplo 170B (74 mg, 0,17 mmol) em tolueno anidro, se
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643/723 secou duas vezes com NaSCU, filtrou e concentrou. O resíduo foi colocado sob nitrogênio, dissolvido em A/,A/-dimetilformamida anidra (500 pL), resfriado a cerca de -35°C, tratado em primeiro lugar com uma suspensão de 2-(bromometil)-1-metil-1 Hbenzo[d]imidazol (45 mg, 0,20 mmoi) em A/,A/-dimetilformamida (1,0 mL) e em seguida gota-a-gota com terc-butóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (190 pL, 0,19 mmoi). Deixou-se a mistura reacional aquecer a 10 °C ao longo de uma hora, se removeu do banho e agitou cinco minutos mais antes de ser inativada com ácido cítrico aquoso 3 M (40 pL). A mistura foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa [coluna Waters XBridge™ C18 5 pm OBD, 30x100 mm, caudal 40 mL/minuto, 5-60% de gradiente de acetonitrila em 0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso] para dar o composto em epígrafe. MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
Exemplo 255B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(1 -metil-1 /7-benzimidazol-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0902]Dissolveu-se Exemplo 255A (18 mg, 32 pmol) em tetra-hidrofurano (200 pL) e metanol (100 pL), se tratou com LiOH aquoso 1,5 M (150 pL) e agitou à temperatura ambiente quatro dias. A mistura reacional foi concentrada e colocada diretamente em silica para cromatografia (1% de [HCOOH aquoso a 88%] e 0 a 20% de CHsCN em éter metil-terc-butílico) para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120°C) δ ppm 8,01-7,96 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,42 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,43-1,24 (m, 3H), 1,02-0,95 (m, 1H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z534 (M+H)+.
Exemplo 256 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1
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644/723 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1 -benzofuran-7-il)pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 256A
2- (((2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)metileno)amino)acetato de (E)etila [0903]Suspendeu-se cloridrato de 2-aminoacetato de etila (4,95 g, 35,5 mmol) e sulfato de magnésio (6,83 g, 56,7 mmol) em diclorometano (47,3 mL) e a suspensão foi tratada com trietilamina (4,94 mL, 35,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e se adicionou 2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofurano-7carbaldeído (5 g, 28,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. O material sólido foi removido através de filtração e o filtrado lavado com água (lavagem rápida duas vezes) e salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ ppm 8,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dq, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 6,84 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,01 (t, J= 1,1 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 262,0 (M+H)+.
Exemplo 256B
3- (terc-butil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-nitropirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0904]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,278 g, 0,369 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,071 g, 0,142 mmol) em tetra-hidrofurano (72,7 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 4 horas. A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-(((2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7il)metileno)amino)acetato de (E)-etila (7,41 g, 28,4 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) após resfriamento a <5 °C em um banho de gelo-água. Adicionou-se gota-a-gota 2
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645/723 metilpropan-2-olato de potássio (0,284 mL, 0,284 mmol), seguido da adição de (E)3,3-dimetil-1-nitrobut-1-eno (3,66 g, 28,4 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (200 mL) e agitada com 100 mL de cloreto de amônio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, e seca com sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0-25% de acetato de etila/heptanos ao longo de uma coluna de 220 g sílica-gel para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,07 (ddt, J= 16,1,7,7,1,1 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 13,4, 5,7 Hz, 1H), 4,33 (qd, J= 7,1, 1,6 Hz, 2H), 3,81 (dd, J= 10,3, 7,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J= 13,4, 10,5 Hz, 1H), 3,02 (q, J = 1,1 Hz, 2H), 2,89 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 2,7 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H); MS (ESI+) m/z391,3 (M+H)+.
Exemplo 256C 3-fterc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0905]À solução de 3-(terc-butil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 256B, 2,0 g, 5,12 mmol) e trietilamina (2,142 mL, 15,37 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de ciclo-hexanocarbonila (0,754 mL, 5,63 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (10 mL) e NH4CI aquoso saturado (95 mL) e se separou a camada orgânica. O solvente foi removido e 0 resíduo impuro purificado através de cromatografia em um cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexanos a um gradiente de 0-70% para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 501 (M+H)+.
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Exemplo 256D
3-fterc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fl,5S)-1 -alil-2-etila [0906]Agitou-se uma mistura de 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2a]azepina (2,091 mL, 13,98 mmol) e dissulfureto de carbono (1,201 mL, 19,97 mmol) em acetonitrila (20 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. À solução foi adicionado Exemplo 256C (2,0 g, 3,99 mmol) em 5 mL de CHsCN a 0 °C. Após a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com NasSCU, filtrada e concentrada. Adicionou-se CHsCN (100 mL) e HsPCU a 20% (100 mL) à mistura reacional para hidrolisar a imina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com 80 mL de salmoura, seca com NasSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 220 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila/heptano, forneceu o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z470 (M+1)+.
Exemplo 256E
3-fíerc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7il)-4-hidróxipirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0907]A 3-(íe/'c-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-oxopirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila (Exemplo 256D, 1,0g, 2,129 mmol) em etanol (5 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou boro-hidreto de sódio (0,105 g, 2,77 mmol) em porções. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e 0 solvente foi removido sob pressão. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Lavou-se os extratos orgânicos combinados com salmoura, se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou. O
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647Γ723 resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 12 g, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a um gradiente de 0-40% para fornecer o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 472 (M+H)+.
Exemplo 256F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)pirrolidino-2carboxílico [0908]A 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina (Intermediário 4, 47,8 mg, 0,187 mmol) e Exemplo 256E (80 mg, 0,170 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (28,6 mg, 0,254 mmol) (0,35 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada no banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura e se adicionou metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6N (0,5 mL). A mistura foi aquecida a 45 °C e agitada durante a noite. O pH foi ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M e a mistura foi filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de HPLC com o método do ácido trifluoroacético para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,0(m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,9, 4,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,29 - 2,15 (m, 3H), 1,99 - 1,80 (m, 4H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,29 (s, 3H),
1,27 - 0,99 (m, 6H), 0,96 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 619,3 (M+H)+.
Exemplo 257 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3di-hidro-1 -benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino2-carboxílico
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648/723 [0909]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 256, substituindo o Intermediário 8 pelo Intermediário 4 para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,29 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 6,9, 4,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 2,51 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,64 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,29 (s, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,24 1,00 (m, 5H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z633 (M+H)+.
Exemplo 258 ácido (2S,3fí,4S,5S)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 258A
5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0910]Dissolveu-se (2-(bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)fosfino)-3-((S)-4isopropil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)ciclopenta-2,4-dien-1-il)(ciclopenta-2,4-dien-1-il)ferro (0,378 g, 0,501 mmol) e dímero de triflato de cobre (I), complexo de benzene (0,097 g, 0,193 mmol) em tetra-hidrofurano (99 mL) que tinha sido purgado com um fluxo de N2 durante 4 horas. A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e se adicionou 2-((2-isopropilbenzilideno)amino)acetato de (E)-etila (Composto Principal 13A) (9g, 38,6 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) após resfriamento a <5 °C em um banho de água gelada. Adicionou-se gota-a-gota 2metilpropan-2-olato de potássio (0,386 mL, 0,386 mmol) 1M em tetra-hidrofurano, seguido da adição de (E)-3-metóxi-3-metil-1-nitrobut-1-eno (5,60 g, 38,6 mmol) puro ao longo de 25 minutos, mantendo uma temperatura interna <10 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A
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649/723 mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (200 mL) e agitada com 100 mL de cloreto de amónio aquoso saturado à temperatura ambiente durante 15 minutos. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto impuro foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 025% de acetato de etila/heptanos ao longo de uma coluna de 220 g de sílica-gel para fornecer o composto em epígrafe; MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 258B
5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-nitropirrolidino-1,2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0911 ]Dissolveu-se 5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 258A (10,2 g, 27,0 mmol) em acetato de etila (67,4 mL) e se adicionou bicarbonate de sódio aquoso saturado (67,4 mL). Enquanto se agitava vigorosamente, se adicionou cloroformato de alila (3,02 mL, 28,3 mmol) através de uma ampola adicional ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material impuro foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0-25% de acetato de etila/heptanos em uma coluna de 220 g de sílica-gel para fornecer o composto em epígrafe. MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
Exemplo 258C
5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3S,5S)-1 -alil-2-etila [0912]Em um balão de 500 mL se carregou DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) (12,65 mL, 84 mmol) e dissulfureto de carbono (7,23 mL, 120 mmol) em acetonitrila (48,0 mL) e se agitou a mistura à temperatura ambiente
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650/723 durante 1 hora. À solução resultante a 0 °C foi adicionado 5-(2-isopropilfenil)-3-(2metóxipropan-2-il)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil 2-etila do Exemplo 258B (11,09 g, 23,98 mmol) em 5 mL de CHsCN. Deixou-se a reação aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas, e se adicionou 100 mL de CHsCN e 100 mL de HsPCU aquoso a 20%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e 100 mL de salmoura. A camada orgânica foi filtrada e concentrada. Efetuou-se uma hidrólise adicional durante 4 horas à temperatura ambiente usando 100 mL de CHsCN e 100 mL de H3PO4 aquoso a 20%. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e 100 mL de salmoura. A camada orgânica foi separada e lavada com 80 mL de salmoura. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado usando um cartucho de 220 g de sílica-gel com um gradiente de 0-30% de acetato de etila/heptanos para fornecer 0 composto em epígrafe; MS (ESI+) m/z432 (M+H)+.
Exemplo 258D
4-hidróxi-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila [0913]Dissolveu-se 5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3S,5S)-1 -alil-2-etila do Exemplo 258C (2,58 g, 5,98 mmol) em etanol (29,9 mL) e a solução resultante foi resfriada a < -10 °C em um banho de salmoura-gelo antes da adição de boro-hidreto de sódio (0,249 g, 6,58 mmol) em uma porção. Após 40 minutos, a reação foi inativada com a adição lenta de acetona ao longo de 10 minutos. A reação foi concentrada sob vácuo e 0 material residual repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e éter metil-tercbutílico. Lavou-se os extratos orgânicos com salmoura, se secou com sulfato de sódio, filtrou e concentrou. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0-30% de acetato de etila/heptanos para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+.
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Exemplo 258E
5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2metóxipropan-2-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0914]Dissolveu-se 4-hidróxi-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 258D (500 mg, 1,153 mmol) e 3-(bromometil)-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (436 mg, 1,615 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (7 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (1,615 mL, 1,615 mmol) como uma solução 1M em tetra-hidrofurano ao longo de 4 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com diclorometano. O solvente orgânico foi evaporado. O resíduo impuro foi carregado em uma coluna de 24 g de sílica-gel e eluído com 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,45 - 8,29 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 153,3 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,31 4,80 (m, 1H), 4,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,36 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10 (qd, J = 7,1,2,1 Hz, 2H), 3,85 (d, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,82 (s, 1H),
1,27 (d, J = 31,0 Hz, 6H), 1,19 (s, 6H), 1,15-1,07 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 613 (M+H)+.
Exemplo 258F
5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2metóxipropan-2-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0915]A uma solução de 5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 258E (370 mg, 0,594 mmol) em acetonitrila/água (4,29 mL, 10:1) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paiádio(0) (15,11 mg, 0,013 mmol) e dietilamina (0,123 mL, 1,188 mmol). A mistura foi agitada à
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652/723 temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi concentrada até um volume de 1 mL. Adicionou-se diclorometano e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com NazSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia, eluindo em um cartucho de 24 g com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos forneceu o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H),
7,19 (td, J = 7,5, 1,9 Hz, 2H), 7,13 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,10 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,12 (s, 5H), 2,58 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 1,21 - 1,09 (m, 16H); MS (APCI+) m/z 539 (M+H)+.
Exemplo 258G
1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0916]Uma solução de 5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 258F (100 mg, 0,186 mmol) e trietiiamina (0,052 mL, 0,371 mmol) em diclorometano (1 mL) a 25 °C foi tratada com cloreto de ciclo-hexanocarbonila (0,031 mL, 0,232 mmol) gota-a-gota, agitada durante 2 horas, lavada com NaHCOs aquoso saturado (3 mL) e com solução aquosa de NH4OH 1N (1 mL) para converter qualquer resto de cloreto ácido na amida correspondente, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de diclorometano e carregado em uma coluna de 12 g eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,38 -
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4,20 (m, 2H), 4,10 (qd, J = 7,1, 2,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (d, J = 13,9 Hz, 1H),
3,28 - 3,20 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,77 (s, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,63 (t, J = 13,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 2H), 1,30 - 1,25 (m, 9H), 1,23 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 11,6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 648 (M+H)+.
Exemplo 258H ácido (2S,3fí,4S,5S)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2carboxílico [0917]A uma solução de 1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 258G (107 mg, 0,165 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (48,5 mg, 1,155 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptane (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico e a mistura concentrada. Adicionou-se água e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,02 mL) até pH~6. A mistura foi filtrada para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 5,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H) 3,87 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,02 (s I, 2H)1,65 (s I, 2H), 1,52 (s I, 2H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 8H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s I, 3H); MS (APCI+) m/z 621 (M+H)+.
Exemplo 259 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
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Exemplo 259A
5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2metóxipropan-2-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0918]Dissolveu-se 5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 258F (100 mg, 0,186 mmol) em toluene (0,5 mL) e se adicionou trietilamina (0,065 mL, 0,464 mmol), seguida da adição lenta de solução de carbonocloridato de isopropila (0,111 mL, 0,223 mmol) após resfriamento em um banho de água gelada até ~10 °C. A adição foi a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida à temperatura ambiente ou abaixo dela durante a adição (2 minutos). Depois da adição estar completa, a mistura foi removida do banho de água e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico e agitada com bicarbonate de sódio aquoso saturado durante 20 minutos antes de se separar as camadas. A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso 1M x 3 e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de heptanos e carregado em um cartucho de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-60% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,36 (dd, J = 2,5,1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 7,01 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,10 (qd, J = 7,1,4,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,31 (m, 1H), 3,19 (s, 4H), 2,79 (s, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,97 (s, 3H), 0,62 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 625 (M+H)+.
Exemplo 259B ácido (2S,3fí,4S,5S)-1-(isopropoxicarbonil)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2-carboxílico [0919]A uma solução de 5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5
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655/723 (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-1,2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila do Exemplo 259A (92 mg, 0,147 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (43,3 mg, 1,031 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptane (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico e concentrado. A mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,02 mL) até pH~6 e filtrada para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 5,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,67 - 4,52 (m, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 1,27 (s, 3H),
1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (s I, 3H), 0,61 (s I, 3H); MS (APCI+) m/z 597 (M+H)+.
Exemplo 260 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 260A 5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2metóxipropan-2-il)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0920]A uma solução de 5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 258F (100 mg, 0,186 mmol) em diclorometano (1,9 mL) a 0 QC foi adicionada trietilamina (0,116 mL, 0,836 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonila (46,9 mg, 0,316 mmol) como uma
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656/723 solução em 1 mL de diclorometano. Após agitar durante 15 minutos, a reação foi inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado e o material impuro cromatografado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel com um gradiente de 0-65% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,27 (dd, J = 2,5,1,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,09 (qd, J = 7,1,2,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,15 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,38 (m, 3H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H); MS (APCI+) m/z651 (M+H)+.
Exemplo 260B ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-isopropilfenil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino2-carboxílico [0921 ]A uma solução de 5-(2-isopopilfenil)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-3-(2-metóxipropan-2-il)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 260A (98 mg, 0,151 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (44,2 mg, 1,054 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (2 mL) ao material impuro e a mistura foi extraída com 5 mL de heptane (rejeitado). O produto desejado foi extraído em éter dietílico e a mistura concentrada. Adicionou-se água (15 mL), e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,1 mL) até pH~6 e filtrada. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,28
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657/723 (d, J = 5,9 Hz, 1 Η), 3,87 (m, 4H), 3,75 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,63 (s I, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 1,68 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 623 (M+H)+.
Exemplo 261 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 261A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-(2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0922]Uma mistura de Exemplo 249D (3-(terc-butil)-4-((2-(2-metóxi-5(trifluorometil)fenil)alil)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (120 mg, 0,190 mmol) e 10 % de Pd/C (25 mg, 0,023 mmol) em etanol (2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 90 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado até à secura para fornecer 0 composto em epígrafe. LC/MS (ESI+) m/z 634 (M+H)+.
Exemplo 261B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propoxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0923]Diluiu-se uma solução de Exemplo 261A (3-(íerc-butil)-4-(2-(2-metóxi5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (37 mg, 0,058 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) com metanol (0,5 mL), se diluiu com água (1 mL), tratou com hidróxido de lítio hidratado (49,0 mg, 1,168 mmol), agitou a 45 °C durante a noite, resfriou, tratou com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraiu com acetato de etila (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 20% a 50%
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658/723 [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 120 °C) δ ppm 8,00 - 7,95 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,22 - 7,01 (m, 5H), 5,48 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 2,1,5,5 Hz, 1H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 3,82 (s, 1,5H), 3,78 (s, 1,5H), 3,40 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 5,4, 9,0 Hz, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 3,04 - 2,72 (m, 3H), 2,39 - 2,35 (m, 1H), 2,36 (s, 1,5H), 2,34 (s, 1,5H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,53 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 23,8 Hz, 3H), 0,99 (s, 4H), 0,98 (s, 5H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,78 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H); LC/MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
Exemplo 262 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2,3-di-hidróxi-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 262A (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-((S)-2,3-di-hidróxi-2-(2-metóxi-5(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0924]Tratou-se uma solução de Exemplo 249D (3-(terc-butil)-4-((2-(2-metóxi5-(trifluorometil)fenil)alil)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (290 mg, 0,459 mmoi) em tetrahidrofurano (5 mL) e água (2,5 mL) com uma solução a 4 % de tetróxido de ósmio em água (146 mg, 0,023 mmoi), se tratou com periodate de sódio (196 mg, 0,918 mmoi) e agitou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com mais tetróxido de ósmio a 4 % em água (300 mg, 0,046 mmoi) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi repartida entre acetato de etila (50 mL) e HCI aquoso a 1 M (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica-gel, eluindo com um
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659/723 gradiente de 10% a 100% de acetato de etila em heptano para fornecer três produtos isolados. O primeiro produto a eluir foi o (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((S)-2,3-dihidróxi-2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila; LC/MS (ESI+) m/z 634 (M+H)+. O segundo produto a eluir foi o (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-((S)-2,3-di-hidróxi-2-(2metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila; LC/MS (ESI+) m/z666 (M+H)+. O terceiro produto a eluir foi o (2S, 3fí,4S, 5S)-3-fíe/'c-butil)-4-((/=?)-2,3-di-hidróxi-2-(2-metóxi-5(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila; LC/MS (ESI+) m/z 666 (M+H)+. O composto em epígrafe foi o segundo produto a eluir, Exemplo 262A.
Exemplo 262B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2,3-di-hidróxi-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0925]Diluiu-se uma solução de Exemplo 262A (3-(terc-butil)-4-((S)-2,3-dihidróxi-2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (30 mg, 0,045 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) com metanol (0,5 mL), se diluiu com água (1 mL), tratou com hidróxido de lítio hidratado (18,91 mg, 0,451 mmol), agitou à temperatura ambiente durante 90 minutos e aqueceu a 45 QC durante 2,5 horas. A mistura foi tratada com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraída duas vezes com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em silica gel, eluindo com um gradiente de 10% a 100% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de, 120 °C) δ ppm 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,05
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660/723 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,46 (s I, 1H), 4,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 4H), 3,40 - 3,35 (m, 3H), 3,24 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,07 2,79 (m, 2H), 2,37 (s I, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,44 -1,25 (m, 4H), 0,96 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z638 (M+H)+.
Exemplo 263 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{(2/:?)-2,3-di-hidróxi-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 263A (2S,3fí,4S,5S)-3-(íerc-butil)-4-((/:?)-2,3-di-hidróxi-2-(2-metóxi-5(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0926]O procedimento descrito para o Exemplo 262A forneceu o composto em epígrafe como o terceiro produto a eluir. LC/MS (ESI+) m/z 666 (M+H)+.
Exemplo 263B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2/:?)-2,3-di-hidróxi-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0927]Diluiu-se uma solução de Exemplo 263A (3-(íe/'c-butil)-4-((/=?)-2,3-dihidróxi-2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (30 mg, 0,045 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) com metanol (0,5 mL), se diluiu com água (1 mL), tratou com hidróxido de lítio hidratado (18,91 mg, 0,451 mmol), agitou à temperatura ambiente durante 90 minutos e aqueceu a 45 QC durante 2,5 horas. A mistura foi tratada com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraída duas vezes com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica-gel, eluindo com
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661/723 um gradiente de 10% a 100% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de, 120 °C) δ ppm 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 5,43 (s I, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 4H), 3,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,12 - 2,66 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,72 -1,25 (m, 6H), 0,98 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z638 (M+H)+.
Exemplo 264 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-2oxoetóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0928]Diluiu-se uma solução de Exemplo 249 (ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(tercbutil)-4-((2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)alil)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxílico) (48 mg, 0,080 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) com água (1 mL), se tratou com uma solução de tetróxido de ósmio a 4 % em água (50,5 mg, 7,95 pmol), resfriou a 0 QC, tratou com periodate de sódio (51,0 mg, 0,239 mmol) e agitou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre acetato de etila (30 mL) e HCI aquoso a 1 M (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etila (30 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 20% a 50% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de, 120 °C) δ ppm 8,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 3H), 5,44 (s I, J = 29,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 2,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 2,34 (m, 1H), 1,72 - 1,26 (m, 6H), 1,01 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
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Exemplo 265 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -{[(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 265A
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0929]A 3-(íerc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila (Exemplo 285C, 800 mg, 1,841 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metóxipiridina (Intermediário 4, 472 mg, 1,841 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (5 mL) a resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-agota 2-metilpropan-2-olato de potássio (310 mg, 2,76 mmol) (2,8 mL, 1,0 M em tetrahidrofurano), e a mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos. Deixouse a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (30 mL) e a mistura foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptane a um gradiente de 0-45%, forneceu o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,93(d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,75(d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 2H), 5,75(m, 1H), 5,27 - 5,21 (m, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,09 - 5,05 (m, 1H), 5,03 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 21,6, 2,4 Hz, 3H), 4,30 - 4,22 (m, 2H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,93 (dt, J = 13,0, 0,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 2H), 2,00 -1,78 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z610 (M+H)+.
Exemplo 265B
3-fterc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila
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663/723 [0930]A uma solução de 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3il)metóxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3-iI)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 alil-2-etila (480 mg, 0,787 mmol) e 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (246 mg, 1,574 mmol) em acetato de etila/diclorometano (8 mL, 1:1) se adicionou tetraquls(trifenilfosfina)paládlo(0) (16,24 mg, 0,016 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e água (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane para fornecer o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 526 (M+H)+.
Exemplo 265C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -{[(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico [0931 ]A uma solução de Exemplo 265B (390 mg, 0,742 mmol) em tolueno (5 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) foi adicionado carbonocloridato de 1,1,1-trifluoropropan-2-ila (262 mg, 1,484 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e água (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCri, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em um cartucho de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-40%, deu origem a 3-(terc-butil)-4-((5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi)-5-(2isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -(1,1,1trifluoropropan-2-ila), o qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH 6 M (0,5 mL) e agitado a 50 °C durante a noite. O pH foi ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M, e concentrado até à secura. O resíduo foi carregado em um cartucho de 12 gramas de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a um gradiente
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664/723 de 0-50% para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,09 (dd, J = 10,4, 8,2 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 6,7, 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,78 (m, 2H), 5,28 - 5,18 (m, 2H), 5,13 (pd, J = 6,8, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (p, J = 8,5 Hz, 1 H),2,5 (m, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 1,91 (dtt, J = 22,6, 15,3, 7,6 Hz, 4H), 1,35 - 1,26 (m, 3H), 1,27 - 1,23 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z638,1 (M+H)+.
Exemplo 266 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-i l)óxi]pi ridin-3-il}-1 -({[(2fí)-1,1,1 -trifluoropropan-2il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 266A
3-fterc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -((fí)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ila) [0932]A (fí)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol [CAS#17628-73-8] (0,397 mL, 4,38 mmol) e carbonato de bis(triclorometila) (429 mg, 1,447 mmol) em éter dietílico (10 mL) a resfriar a -10 °C foi adicionada trietiiamina (0,611 mL, 4,38 mmol) gota-a-gota. A mistura reacional foi aquecida a 0 QC e agitada durante 2 horas, e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi adicionada a uma solução de 3(íe/'c-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 169A, 550 mg, 1,569 mmol) em tolueno e bicarbonate de sódio aquoso saturado (20 mL, 1:1) gota-a-gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se acetato de etila (20 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-40% para fornecer o composto em epígrafe. MS (APGI+) m/z 491 (M+H)+.
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Exemplo 266B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi] piridi n-3-i I}-1 -({[(2fí)-1,1,1 -trifluoropropan-2il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0933]Ao Exemplo 266A (60 mg, 0,122 mmol) e 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2metóxipiridina (Intermediário 4, 34,5 mg, 0,135 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionado gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (20,59 mg, 0,183 mmol) (2,8 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso (6M, 0,5 mL), e agitado a 50 °C durante a noite. O pH foi ajustado a 1~2 adicionando HCI aquoso 2M e se concentrou. O resíduo foi carregado em um cartucho de 12 gramas de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptane a um gradiente de 0-45% para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,87 - 7,73 (m, 1H), 6,94 6,80 (m, 2H), 5,33 - 5,22 (m, 1H), 5,22 - 5,09 (m, 2H), 4,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,21 (s, H), 2,33 - 2,21 (m, 2H),), 2,07 - 1,82 (m, 4H), 1,28 (s, 1H), 1,25 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 638,3 (M+H)+.
Exemplo 267 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0934]O composto em epígrafe foi sintetizado usando o mesmo procedimento que descrito nos Exemplos 266A e 266B, substituindo o (fí)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol pelo (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol [CAS#3539-97-7] para fornecer o composto em
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666/723 epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,11 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 6,85 (dt, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,23 (dt, J = 12,1,6,1 Hz, 2H), 5,12 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 5,8, 1,5 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 13,1,0,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,37 - 3,29 (m, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 2,06 - 1,82 (m, 4H), 1,28 - 1,24 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z638,2 (M+H)+.
Exemplo 268 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-hidróxi-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 268A (2S,3fí,4S,5S)-3-fterc-butil)-4-(2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetóxi)1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0935]O procedimento descrito para o Exemplo 262A forneceu o composto em epígrafe como o primeiro produto a eluir. LC/MS (ESI+) m/z 634 (M+H)+.
Exemplo 268B (2S,3fí,4S,5S)-3-fíerc-butil)-4-(2-hidróxi-2-(2-metóxi-5(trifluorometil)fenil)etóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino2-carboxilato de etila [0936]Tratou-se uma mistura de Exemplo 268A (3-(íerc-butil)-4-(2-(2-metóxi5-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (50 mg, 0,079 mmol) em etanol (1 mL) com NaBH4 (5,97 mg, 0,158 mmol), se agitou à temperatura ambiente durante 30 minutos, tratou com HCI aquoso 1 M (2 mL) e extraiu com acetato de etila (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 20 % a 50
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667/723 % de acetato de etila em heptano para fornecer o composto em epígrafe. LC/MS (ESI+) m/z 635 (M+H)+.
Exemplo 268C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-hidróxi-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0937]Diluiu-se uma solução de Exemplo 268B (3-(terc-butil)-4-(2-hidróxi-2-(2metóxi-5-(trifluorometil)fenil)etóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (30 mg, 0,047 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) com metanol (0,5 mL), se diluiu com água (1 mL), tratou com hidróxido de lítio hidratado (39,6 mg, 0,944 mmol), agitou a 45 QC durante 8 horas e agitou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre HCI aquoso 1 M (3 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 20% a 50% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 120 °C) δ ppm 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,13 - 7,01 (m, 4H), 5,46 (s I, 1H), 4,71 (dd, J = 4,0, 6,7 Hz, 0,5H), 4,60 (dd, J = 3,9, 7,0 Hz, 0,5H), 4,56 (dd, J = 2,2, 5,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,8 Hz, 0,5H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 0,5H), 3,82 (s, 1,5H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,09 (dd, J = 4,0, 10,6 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 7,1 Hz, 0,5H), 2,99 (d, J = 7,1 Hz, 0,5H), 2,97 - 2,74 (m, 2H), 2,45 (s I, 0,5H), 2,39 (s I, 0,5H), 2,37 (s, 1,5H), 2,34 (s, 1,5H), 1,74 -1,19 (m, 6H), 1,00 (s, 4,5H), 1,00 (s, 4,5H); LC/MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+.
Exemplo 269 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-metóxi-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico
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668/723 [0938]Tratou-se uma solução de Exemplo 268B (3-(terc-butil)-4-(2-hidróxi-2(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)etóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (6 mg, 9,44 pmol) em N,Ndimetilformamida (0,5 mL) com iodometano (5,90 pL, 0,094 mmol), se resfriou a - 20 °C, tratou gota-a-gota com terc-butóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (18,88 pL, 0,019 mmol), agitou a - 20 °C durante 15 minutos, aqueceu a 0 °C, agitou durante 45 minutos, tratou com mais terc-butóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (18,88 pL, 0,019 mmol), agitou à temperatura ambiente durante 15 minutos, tratou com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraiu com éter metil-terc-butílico (50 mL). A camada de éter metil-terc-butílico foi lavada com água (20 mL), lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 mL), diluído com metanol (0,25 mL), diluído com água (0,5 mL), tratado com hidróxido de lítio hidratado (7,92 mg, 0,189 mmol), agitado a 45 °C durante a noite, resfriado, tratado com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraído com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 20% a 50% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptane para fornecer o composto em epígrafe, ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-(2-metóxi-2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)etóxi)-1((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de, 120 °C) δ ppm 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,36 (d, J =
2,5 Hz, 0,5H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 7,17 - 7,04 (m, 4H), 5,48 (s I, 1H), 4,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 3,3, 6,8 Hz, 0,5H), 4,22 (dd, J = 3,2, 7,1 Hz, 0,5H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 0,5H), 4,14 (d, J = 6,0 Hz, 0,5H), 3,85 (s, 1,5H), 3,80 (s, 1,5H), 3,79 3,75 (m, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 1H), 3,02 (s, 1,5H), 2,99 (s, 1,5H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,42 (s I, 1H), 2,38 (s, 1,5H), 2,35 (s, 1,5H), 1,73 - 1,22 (m, 6H), 1,00 (s, 4,5H), 0,99 (s, 4,5H), 0,90 - 0,81 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+.
Exemplo 270
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669/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-3-(2-metóxipropan2-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 270A 4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2iI)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alll-2-etila [0939]Dissolveu-se 4-hidróxi-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila do Exemplo 258D (200 mg, 0,461 mmol) e 2-(bromometil)-4-(terc-butil)-1-metóxibenzeno (166 mg, 0,646 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (3 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,646 mL, 0,646 mmol) ao longo de 4 minutos. Após 30 minutos, a reação foi inativada com solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com diclorometano. O solvente orgânico foi evaporado e 0 resíduo resultante purificado usando uma coluna de 24 g de sílicagel com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1-alil-2-etila. 1H RMN (501 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,97 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 154,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,21 - 4,80 (m, 1H), 4,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,29 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 4,12 - 4,04 (m, 2H), 3,82 - 3,76 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,76 (s, 1H), 1,25 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 4,7 Hz, 6H), 1,16 (s, 12H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 610 (M+H)+.
Exemplo 270B 4-((5-(te/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0940]A uma solução de Exemplo 270A (150 mg, 0,246 mmol) em
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670/723 acetonitrila/água (4,4 mL, 10:1) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládic(0) (6,25 mg, 5,41 pmol) e dietilamina (0,051 mL, 0,492 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada até 1 mL e se adicionou diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material impuro foi purificado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar origem a 4-((5-(terc-butil)-2metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2-il)pirrolidino-2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,61 (dd, J = 7,9,1,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 4,19 4,07 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 4,5, 1,9 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,21 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,56 2,52 (m, 1H), 1,23 - 1,12 (m, 24H); MS (APCI+) m/z526 (M+H)+.
Exemplo 270C 4-((5-(te/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropilfenil)-3-(2-metóxipropan-2il)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)etila [0941 ]A uma solução de Exemplo 270B (110 mg, 0,209 mmol) em diclorometano (1,9 mL) a 0QC foi adicionada trietilamina (0,131 mL, 0,942 mmol) seguida de adição de cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonila (52,9 mg, 0,356 mmol) como uma solução em 1 mL de diclorometano. Depois de agitar durante 15 minutos, a reação foi inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado. O material impuro foi cromatografado usando um cartucho de 12 g de sílica-gel com um gradiente de 0-65% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para dar 4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropilfenil)-3-(2metóxipropan-2-il)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de
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671/723 (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,00 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, OH), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,12 (s I, 1H), 2,72 (s, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 12,4 Hz, 6H), 1,17 (m, 12H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 638 (M+H)+.
Exemplo 270D ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-3-(2-metóxipropan2-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0942]A uma solução de Exemplo 270C (92 mg, 0,144 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), metanol (0,500 mL) e água (0,500 mL) se adicionou hidróxido de lítio hidratado (42,4 mg, 1,010 mmol) e a reação foi aquecida a 45 QC durante 16 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. Adicionou-se água (1 mL) ao material impuro. Extraiu-se a mistura com 5 mL de heptane (rejeitado), e a camada aquosa foi acidificada com HCI aquoso 1M (0,8 mL) até pH~6 e filtrada. O material foi cromatografado usando um cartucho de 4 g de sílica-gel com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos para dar ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropilfenil)-3-(2metóxipropan-2-il)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,08 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 3,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,80 - 2,77 (m, 3H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 1,16 (m, 12H); MS (APCI+) m/z
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610 (M+H)+.
Exemplo 271 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 271A
3-(íerc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3iI)metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etiIa [0943]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 265A, substituindo a 3-(bromometil)-2-metóxi-5(trifluorometil)pirina (Intermediário 8, 342 mg, 1,266 mmol) pela 3-(bromometil)-5ciclobutil-2-metóxipiridina para dar origem ao composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,28 (dq, J = 2,7, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,73 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,1 Hz, 1H), 5,28 - 5,17 (m, 2H), 5,11 - 4,98 (m, 2H), 4,43 (dt, J = 5,2, 1,7 Hz, 3H), 4,37 (dt, J = 13,7, 0,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 13,9, 0,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z596,1 (M+H)+.
Exemplo 271B
3-te/'c-butil-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0944]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 265B, substituindo o Exemplo 271A pelo Exemplo 265A para dar origem ao composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 540,5 (M+H)+.
Exemplo 271C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 682/734
673/723 il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0945]A uma solução de Exemplo 271B (51,3 mg, 0,095 mmol) em tolueno e bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 mL, 1:1) foi adicionado carbonocloridato de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ila (16,79 mg, 0,095 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se acetato de etila (20 mL) e água (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-30% para dar origem ao éster. O éster foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso (0,5 mL), e agitado a 50 °C durante a noite. O pH foi ajustado a 0~1 adicionando HCI aquoso 2M e concentrado até à secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 12 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-50% para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,36 - 8,27 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 2H), 5,19 - 5,10 (m, 1H), 4,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 5,9, 1,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,53 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 652,1 (M+H)+.
Exemplo 272 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2/:?)-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 272A (2S,3/=?,4S,5S)-3-f'íerc-butil)-4-((/:?)-2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0946]Uma mistura de Exemplo 249D (3-(terc-butil)-4-((2-(2-metóxi-5
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674/723 (trifluorometil)fenil)alil)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etil) (120 mg, 0,190 mmol) e 10 % de Pd/C (25 mg, 0,023 mmol) em etanol (2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 90 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 mL), agitada durante 5 minutos e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado até à secura. Uma porção do produto impuro foi cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 15 % a 100 % de éter metil-terc-butílico em heptane para fornecer o composto em epígrafe como o primeiro isômero a eluir da coluna. LC/MS (ESI+) m/z 634 (M+H)+.
Exemplo 272B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2/:?)-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0947]Diluiu-se uma solução de Exemplo 272A (3-(íerobutil)-4-((F?)-2-(-2metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (41,6 mg, 0,066 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) com metanol (0,5 mL), se diluiu com água (1 mL), tratou com hidróxido de lítio hidratado (33 mg, 0,786 mmol), agitou a 45 °C durante a noite, aqueceu durante a noite a 55 QC, resfriou, tratou com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraiu com acetato de etila (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em silica gel, eluindo com um gradiente de 15% a 50% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptane para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 200 °C) δ ppm 7,99 7,94 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,48 (s I, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 2,98 - 2,84 (m, 3H), 2,38 (s I, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,72 - 1,26 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), 0,92 - 0,86 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz,
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3H); LC/MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
Exemplo 273 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 273A (2S,3fí,4S,5S)-3-fíerc-butil)-4-((S)-2-(2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0948]O procedimento para o Exemplo 272A forneceu o composto em epígrafe como o segundo isômero a eluirda coluna. LC/MS (ESI+) m/z 634 (M+H)+.
Exemplo 273B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{(2S)-2-[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]propoxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2carboxílico [0949]Diluiu-se uma solução de Exemplo 273A (3-(íerc-butil)-4-((S)-2-(-2metóxi-5-(trifluorometil)fenil)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (41,6 mg, 0,066 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) com metanol (0,5 mL), se diluiu com água (1 mL), tratou com hidróxido de lítio hidratado (34 mg, 0,810 mmol), agitou a 45 °C durante a noite, aqueceu durante a noite a 55 QC, resfriou, tratou com HCI aquoso 1 M (3 mL) e extraiu com acetato de etila (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em silica gel, eluindo com um gradiente de 15% a 50% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 7,99
- 7,96 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,48 (s I, 1H), 4,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81
- 3,75 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 5,4, 9,0 Hz, 1H), 3,05 - 2,72 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,36
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676/723
2,35 (m, 1 Η), 1,71-1,27 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), 0,92 - 0,81 (m, 1H), 0,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
Exemplo 274 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-{2[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidi no2-carboxílico [0950]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 266A e 266B, substituindo o (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol pelo (/=?)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, e o Intermediário 6 pelo Intermediário 4, respectivamente, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ ppm 8,14 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 1H), 5,27 - 5,23 (m, 1H), 5,15 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 639,2 (M+H)+.
Exemplo 275 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -[1 -(trifluorometil)ciclopropano-l -carbonil]pirrolidino2-carboxílico [0951 ]A uma solução de ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico [277756-46-4] (58,6 mg, 0,380 mmol) e uma gota de A/,A/-dimetilformamida em diclorometano (2 mL) a -10 °C foi adicionado dicloreto de oxalila (72,4 mg, 0,571 mmol) gota-a-gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionada gota-a-gota a 3-(terc-buti l)-4-((5-ci clobuti l-2-metóxipi ridi n-3-i I) metóxi)-5-(2isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 133G, 100 mg, 0,190 mmol) em tolueno e bicarbonate de sódio aquoso saturado (4 mL, 1:1)
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677/723 à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se acetato de etila (20 mL) e água (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6N (0,5 mL), e agitado a 50 °C durante 4 horas. O pH foi ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2M e a mistura concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 10 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a um gradiente de 0-50% para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,02 - 7,92 (m, 3H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,38 - 2,28 (m, 3H), 2,14 - 1,82 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,25 (m, 1H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,78 (dtd, J = 10,1,5,2, 4,3, 2,7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 634,3 (M+H)+.
Exemplo 276 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -[1 -(trifluorometil)ciclopentano-l -carbonil]pirrolidino2-carboxílico [0952]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 275, substituindo o ácido 1-(trifluorometil)ciclopentanocarboxílico [CAS#277756-44-2] pelo ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,21 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 5,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,24 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,36 (q, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 3H), 2,10-1,84 (m, 6H), 1,68 (dq, J = 34,4, 7,3 Hz, 3H), 1,50 (dq, J = 13,6, 7,5 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,29 (s, 1H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 662,2
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678/723 (M+H)+.
Exemplo 277 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]prop-2-in-1 -il}óxi)-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 277A
3- fterc-butil)-5-fenil-4-(prop-2-in-1 -iloxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila [0953]Dissolveu-se 3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila do Exemplo 38C (49 mg, 0,130 mmol) e brometo de propargila (34,7 mg, 0,234 mmol) em A/,A/-dimetilformamida seca (0,5 mL). Depois de resfriar em um banho de gelo, se adicionou gota-a-gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (0,208 mL, 0,208 mmol) (1M em tetra-hidrofurano) ao longo de 2 minutos. Após 15 minutos, a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (10 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, carregada em uma coluna de 12 g de sílica-gel e eluída com 5-100% de éter meti-terc-butílico/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 3-(te/'c-butil)-5-fenil-4-(prop-2-in-1-iloxi)pirrolidino-1,2dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila. MS (APCI+) m/z415 (M+H)+.
Exemplo 277B 3-fterc-butil)-4-((3-(2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)óxi)-5feniIpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 -isopropila [0954]Combinou-se 3-(íerc-butil)-4-((3-(2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3i I) prop-2-i n-1 -il)óxi)-5-f eni Ipi rrol idi no-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 isopropila do Exemplo 277A (58 mg, 0,098 mmol), 3-bromo-2-metóxi-5(trifluorometil)piridina (30,5 mg, 0,119 mmol), iodeto de cobre(l) (2,063 mg, 10,83 pmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládic(0) (12,51 mg, 10,83 pmol) sob nitrogênio com toluene purgado com nitrogênio (289 pL) e trietilamina (144 pL). A solução resultante foi aquecida a 60 °C durante 3,5 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de
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679/723 nitrogênio. Adicionou-se éter dietílico, deixando para trás um precipitado (PPhsO) que foi separado por filtração. O filtrado foi purificado usando um cartucho de 10 g de sílicagel eluído com 0-20% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 3-(terc-butil)-4-((3-(2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1 -il)óxi)-5fenilpirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1-isopropila. MS (APCI+) m/z 591 (M+H)+.
Exemplo 277C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]prop-2-in-1 -il}óxi)-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico [0955]Combinou-se 3-(íerc-butil)-4-((3-(2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)prop-2-in-1 -il)óxi)-5-f eni Ipi rrol idi no-1,2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-2-etil-1 isopropila do Exemplo 277B (58 mg, 0,098 mmol) e hidróxido de lítio (20 mg, 0,835 mmol) em metanol (0,3 mL), água (0,300 mL) e tetra-hidrofurano (0,3 mL). A solução resultante foi aquecida a 50 °C durante 17 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o material impuro acidificado com HCI aquoso 2N (0,42 mL). O material impuro foi purificado usando um cartucho de 10 g de sílica-gel, eluindo com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos, para dar o ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-1-(isopropoxicarbonil)-4-((3-(2-metóxi-5(trif luorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1 -il)óxi)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,46 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 3H), 4,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,62 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02 (s, 10H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z563 (M+H)+.
Exemplo 278 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-({3-[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]prop-2-in-1 -il}óxi)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 689/734
680/723 carboxílico
Exemplo 278A
3-fíerc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-nitro-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0956]A uma solução de 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-nitropirrolidino-2carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Composto Principal 24B) (500 mg, 1,435 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0 QC foi adicionada trietilamina (0,900 mL, 6,46 mmol) seguida da adição de cloreto de (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonila (362 mg, 2,436 mmol) como uma solução em 2 mL de diclorometano. Após agitar durante 15 minutos, a mistura foi inativada com 5 mL de bicarbonate de sódio aquoso saturado e o material impuro cromatografado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel com um gradiente de 0-80% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para dar 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-nitro-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,38 - 4,24 (m, 2H), 4,10 (qd, J = 7,1,3,9 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,49 (s I, 1H), 3,10 (s I, 1H), 2,39 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H); MS (APCI+) m/z461 (M+H)+.
Exemplo 278B
3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-oxo-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila [0957]Carregou-se em um balão de 100 mL DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) (0,743 mL, 4,93 mmol) e dissulfureto de carbono (0,425 mL, 7,05 mmol) em 1,4 mL de CHsCN e se agitou a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura a 0 °C foi adicionado 3-(íerc-butil)-5-(2etilfenil)-4-nitro-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de
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681/723 (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 278A (649 mg, 1,409 mmol) em 1,4 mL de CHsCN. Deixou-se a mistura aquecer até a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionouse CHsCN (28 mL) e se juntou 7,4 mL de solução de H3PO4 a 10% para hidrolisar a imina resultante em 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se éter metil-tercbutílico (10 mL) e 6 mL de salmoura, e se lavou a camada orgânica com 18 mL de salmoura com a adição de 18 mL de éter metil-terc-butílico. Os produtos orgânicos foram filtrados e concentrados. A hidrólise foi repetida agitando 0 material impuro durante 5 horas em 24 mL de CHsCN e 10 mL de H3PO4 a 10%. Adicionou-se éter metil-terc-butílico (10 mL) e 6 mL de salmoura, e se lavou a camada orgânica com 18 mL de salmoura com a adição de 18 mL de éter metiI-terc-butílico. A mistura foi filtrada e concentrada, e 0 resíduo cromatografado usando um cartucho de 24 g de sílica-gel com um gradiente de 0-60% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para dar 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-oxo-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,82 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 14,6, 7,5 Hz, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,20 (qd, J = 7,1,5,0 Hz, 2H), 3,74 (dtd, J = 11,4, 3,8, 1,4 Hz, 1H), 3,22 - 2,99 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,82 -1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,28 -1,18 (m, 6H), 1,04 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 430 (M+H)+.
Exemplo 278C
3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxi-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0958]Aqueceu-se 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-oxo-1 -((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,5S)-etila do Exemplo 278B (11,48 g, 26,7 mmol) para dissolver em etanol (200 mL). Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,022 g, 53,5 mmol) após resfriamento da reação a <-10 °C em um banho de gelo/acetona. O banho de gelo foi removido após 5 minutos e se deixou a reação
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682/723 aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 40 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo repartido entre acetato de etila e bicarbonate de sódio aquoso saturado. Após 1,5 horas, os produtos orgânicos foram concentrados e o material impuro purificado através de cromatografia flash, eluindo com 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos em um cartucho de 80 g de sílica-gel para dar 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxi-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s I, 1H), 3,75 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1H), 3,43 (s I, 1H), 3,02 (s I, 1H) 2,71 (ddt, J = 19,7, 14,7, 7,4 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,35 (m, 3H), 1,25 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 6H), 0,99 (s, 9H); MS (APCI+) m/z432 (M+H)+.
Exemplo 278D 3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-(prop-2-in-1-iloxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0959]A uma solução resfriada de 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-hidróxi-1-((S)tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 278C (324 mg, 0,751 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio, 1M em tetra-hidrofurano (0,901 mL, 0,901 mmol) seguido de brometo de propargila (134 mg, 0,901 mmol) gota-a-gota ao longo de 2 minutos. Após 15 minutos, a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1M (20 gotas) e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter metilterc-butílico e água. A mistura foi separada e os produtos orgânicos lavados com água e salmoura, concentrada e carregada em um cartucho de 10 g de sílica-gel. O cartucho foi eluído com 5-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 3-(te/O-butil)-5-(2-etilfenil)-4-(prop-2-in-1-iloxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO
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683/723 de) δ ppm 7,93 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 16,2, 2,3 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 16,2, 2,4 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,73 (qd, J = 7,5, 5,6 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,57 - 1,42 (m, 1H), 1,41 - 1,29 (m, 3H), 1,25 (dt, J = 13,3, 7,3 Hz, 7H), 1,01 (s, 11H); MS (APCI+) m/z 470 (M+H)+.
Exemplo 278E
3-fterc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((3-(2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2in-1 -il)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0960]Combinou-se 3-(terc-buti l)-5-(2-eti If en II )-4- (prop-2-i n-1 -i loxi)-1 -((S)tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 278D (100 mg, 0,213 mmol) e 3-bromo-2-metóxi-5-(trifluorometil)piridina (36,0 μΙ_, 0,234 mmol), iodeto de cobre(l) (4,06 mg, 0,021 mmol) e tetraquis(trlfenilfosfina)paládio(0) (24,61 mg, 0,021 mmol) sob nitrogênio com toluene purgado com nitrogênio (568 μΙ_) e trietilamina (284 μΙ_). A solução resultante foi aquecida a 50 °C durante 17 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o material impuro adicionado a éter dietílico, deixando para trás um precipitado (PPhsO). Após filtração, o sólido foi enxaguado com mais éter dietílico e as lavagens com éter combinadas purificadas usando um cartucho de 10 g de sílica-gel, eluindo com 0-20% de acetato de etila/heptanos ao longo de 20 minutos para dar 3-(terc-butiI)5-(2-etilfenil)-4-((3-(2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)óxi)-1-((S)-tetrahidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,47 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 5,52 (s, 1H), 4,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,16 (qd, J = 7,1, 1,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 2H), 2,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,70
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1,59 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 2H), 1,33 (tt, J = 7,7, 4,2 Hz, 5H), 1,23 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 645 (M+H)+.
Exemplo 278F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((-3-(2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)óxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxílico [0961]Combinou-se 3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((3-(2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1-il)óxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila do Exemplo 278E (91 mg, 0,141 mmol) e hidróxido de lítio (31 mg, 1,294 mmol) em metanol (0,5 mL), água (0,500 mL) e tetra-hidrofurano (0,5 mL). A solução resultante foi aquecida a 50 °C durante 17 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e se acidificou com HCI aquoso 2N (0,65 mL). O material impuro foi purificado usando um cartucho de 10 g de sílica-gel eluindo com um sistema de solventes de acetato de etila/etanol/heptanos para dar o ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((3(2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1 -il)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,47 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 4,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 3H), 2,83 - 2,65 (m, 3H), 2,48 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,50 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,33 (ddd, J = 22,4, 11,7, 5,3 Hz, 4H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 617 (M+H)+.
Exemplo 279 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2il)óxi]piridin-3-il}-4-{[5-(trifluorometil)-1 -benzofuran-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 279A
1-(alilóxi)-2-iodo-4-(trifluorometil)benzeno
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685/723 [0962]Uma solução de 2-iodo-4-(trifluorometil)fenol (2,28 g, 7,92 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (60 mL) foi tratada com K2CO3 (3,61 g, 26,1 mmol), tratada com brometo de alila (2,261 mL, 26,1 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL) e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi diluído com éter metil-terc-butílico (100 mL) e heptanes (150 mL). A mistura foi lavada com água (duas vezes, 500 mL e 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada e concentrada para fornecer 0 composto em epígrafe, 1-(alilóxi)-2-iodo-4-(trifluorometil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,05 (ddt, J = 4,8, 10,6, 17,3 Hz, 1H), 5,53 (dq, J = 1,5, 17,3 Hz, 1H), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 4,66 (dt, J = 1,6, 4,7 Hz, 2H).
Exemplo 279B
3-metil-5-(trifluorometil)benzofurano [0963]Uma solução de Exemplo 279A (1-(alilóxi)-2-iodo-4(trifluorometil)benzeno) (2,38 g, 7,25 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (22 mL) foi tratada com formato de sódio (0,523 g, 7,69 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (2,480 g, 8,92 mmol), Na2COs (2,307 g, 21,76 mmol) e acetato de paládio(ll) (0,212 g, 0,943 mmol), agitada a 85 °C durante 2 horas e em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL) e os sólidos resultantes removidos por filtração e rejeitados. O filtrado foi diluído com mais éter metil-terc-butílico (100 mL) e heptanes (150 mL), e lavado com água (duas vezes, 500 mL e 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com pentano para fornecer 0 composto em epígrafe, 3-metil-5-(trifluorometil)benzofurano. 1H RMN (501 MHz, CDCI3) δ ppm 7,83 - 7,81 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H), 7,50 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Exemplo 279C
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3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzofurano [0964]Aqueceu-se uma solução de Exemplo 279B (3-metil-5(trifluorometil)benzofurano) (95 mg, 0,475 mmol) e peroxide de benzoila (28,7 mg, 0,119 mmol) em clorobenzeno (2 mL) a 120 °C e se tratou com A/-bromossuccinimida (84 mg, 0,475 mmol) em 4 porções em intervalos de 10 minutos. A mistura foi aquecida mais 2 horas a 120 °C e resfriada. A mistura foi diluída com pentano (~ 30 mL). O sólido foi removido por filtração e descartado. O filtrado foi concentrado e cromatografado em sílica-gel, eluindo com pentano para fornecer o composto em epígrafe, 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzofurano. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ ppm 8,00 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 4,63 (d, J = 0,8 Hz, 2H).
Exemplo 279D (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-52824-((5(trifluorometil)benzofuran-3-il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de etila [0965]Dissolveu-se Exemplo 169B (3-(terc-butil)-1-(ciclohexano-carbonil)-4hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (28 mg, 0,061 mmol) em toluene (~ 2 mL) e se concentrou a solução resultante. O resíduo foi tratado com Exemplo 279C (3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzofurano) (22,05 mg, 0,079 mmol). A mistura foi dissolvida em A/,A/-dimetilformamida (0,5 mL) sob N2, resfriada a - 30 °C, tratada com terc-butóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (72,9 pL, 0,073 mmol), agitada a - 20 °C durante ~15 minutos, inativada com HCI aquoso 1 M (3 mL) e repartida entre água (5 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 15 % a 100 % de acetato de etila em heptane para fornecer 0 composto em epígrafe, 3-(terc-butil)-1 -(ciclohexanocarbonil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((5-(trifluorometil)benzofuran-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. LC/MS (ESI+) m/z 659 (M+H)+.
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Exemplo 279E ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2il)óxi]piridin-3-il}-4-{[5-(trifluorometil)-1 -benzofuran-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico [0966]Diluiu-se uma solução de Exemplo 279D (3-(íerc-butil)-1 -(ciclohexanocarbonil)-5-(2-isopropoxypiridin-3-il)-4-((5-(trifluorometil)benzofuran-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila) (30 mg, 0,046 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) com metanol (0,5 mL), se diluiu com água (1 mL), tratou com hidróxido de lítio hidratado (38,2 mg, 0,911 mmol), aqueceu a 55 °C durante 4 horas, aqueceu a 60 °C durante 1 hora, e aqueceu a 65 °C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada, acidificada com HCI aquoso 1 M (4 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSCU), filtrada, concentrada e cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 15% a 100% [acetato de etila:HCOOH:H2O 200:1:1] em heptane para fornecer o composto em epígrafe, ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(te/'c-butil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2isopropoxipiridin-3-il)-4-((5-(trifluorometil)benzofuran-3-il)metóxi)pirrolidino-2carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,19 (s I, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 5,36 (s I, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 1H), 4,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 1,0, 12,6 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 2,56 (s I, 1H), 1,72 - 1,06 (m, 10H), 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,91 - 0,83 (m, 1H); LC/MS (APCI+) m/z 631 (M+H)+.
Exemplo 280 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'c-butil-5-(2-etilfenil)-4-{3-[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]propoxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0967]Adicionou-se ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-((3-(2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-in-1 -il)óxi)-1 -((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)pirrolidino-2-carboxílico do Exemplo 278F (36 mg, 0,058 mmol) em tetraPetição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 697/734
688/723 hidrofurano (1,0 mL) a 5% de Pd/C (úmido JM#9) (12,4 mg, 0,052 mmol) em um reator de Barnstead de 20 mL. O reator foi purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1200 RPM sob 50 psi de hidrogênio a 25 °C durante 17 horas. A mistura foi filtrada através de uma membrana de polipropileno e o solvente removido sob vácuo para dar o ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-etilfenil)-4-(3-(2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)propoxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)pirrolidino-2carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,97 (q, J = 5,3, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 - 3,66 (m, 1 H), 3,36 - 3,20 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,34 (s, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 3H), 1,71-1,55 (m, 1H), 1,55 -1,40 (m, 1H), 1,35 (s, 5H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 0,97 (s, 9H); MS (APCI+) m/z621 (M+H)+.
Exemplo 281 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-iodo-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0968]Dissolveu-se Exemplo 141 (207 mg, 0,358 mmol) em diclorometano (3,6 mL) e se adicionou I2 (100 mg, 0,394 mmol) e trifluorometanossulfonato de prata(l) (193 mg, 0,751 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2 (10 mL) e agitada com tiossulfato de sódio aquoso saturado (10 mL) durante 10 minutos. Depois da cor vermelha ter desaparecido, a mistura foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material impuro foi separado através de HPLC de fase reversa em uma coluna Phenomenex® C8(2) Luna® 5pm AXIA™ 150 x 30 mm usando uma fase móvel de ácido trifluoroacético aquoso (0,1%):CH3CN para dar 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,42 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J= 2,6, 1,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,88
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689/723 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 5,46 (s, 1 Η), 4,67 (s, 1 Η), 4,41 - 4,22 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,70 (dt, J= 13,2, 4,2 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,41 (dd, J= 19,2, 9,4 Hz, 5H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI) m/z705,0 (M+H)+.
Exemplo 282 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -[(1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 282A
3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3i l)metóxi)-1 -((1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil) pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fi,4S,5S)-etila e
3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1 -((1 S,2S)-2-(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonol)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fi,4S,5S)-etila [0969]A ácido 2-(trifluorometil)ciclo-hexanocarboxílico [CAS# 384-20-3] (160 mg, 0,815 mmoi) em diclorometano (2 mL) e uma gota de A/,A/-dimetilformamida foi adicionado dicloreto de oxalila (155 mg, 1,223 mmoi, 0,62 mL, 2 M em diclorometano) gota-a-gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, concentrada e dissolvida em diclorometano (1 mL). A mistura foi adicionada à solução de 3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 271 A, 220 mg, 0,408 mmol) em toluene (3 mL) e NaHCOs aquoso saturado (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e água (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCri, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 24 g
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690/723 de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane usando um gradiente de 0-40%, forneceu o primeiro eluído, arbitrariamente atribuído como 3-(terc-butil)-5-(2isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((1 fí,2fí)-2(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil) pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. MS (APCI) m/z 718,6 (M+H)+; e o segundo eluído foi arbitrariamente atribuído como 3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il)metóxi)-1-((1 S,2S)-2-(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil) pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. MS (APCI+) m/z 718,6 (M+H)+.
Exemplo 282B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonol) pirrolidino-2-carboxílico [0970]A 3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclohexanocarbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (primeiro eluído do Exemplo 282A, 100 mg, 0,139 mmol) foi adicionado metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6N (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O pH foi ajustado a 1 ~2 adicionando HCI aquoso 2N e o precipitado filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-5-(2isopropoxipiridin-3-il)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-1 -((1 fí,2fí)-2(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil)pirrolidino-2-carboxílico como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,46 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz,
1H), 4,00 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,19 (s, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,21 (d, J = 27,6 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz,
3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,16 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,87 (d, J = 25,9 Hz, 2H); MS
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691/723 (ESI+) m/z 690,2 (M+H)+.
Exemplo 283 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -[(1 S,2S)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0971 ]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 282B, substituindo o segundo eluído do Exemplo 282A pelo primeiro eluído do Exemplo 282A, para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,24 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 1,75 - 1,33 (m, 6H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 690,1 (M+H)+.
Exemplo 284 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{2-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 284A
4-(2-(íe/'c-butoxi)-2-oxoetóxi)-3-fíerc-butil)-1-(tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0972]Resfriou-se uma solução de 3-(íerc-butil)-4-hidróxi-1 -((S)-tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 188B, 505 mg, 1,209 mmol) e bromoacetato de terc-butila (894 pL, 6,05 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (6 mL) a - 40 °C, se tratou gota-a-gota com tercbutóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (2419 pL, 2,419 mmol), agitou a - 40 °C durante 5 minutos, e aqueceu a - 20 °C. A mistura foi tratada com mais tercbutóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (1209 pL, 1,209 mmol), agitada durante 5 minutos, aquecida a - 15 °C, tratada com mais terc-butóxido de potássio 1 M em
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692/723 tetra-hidrofurano (1209 μΙ_, 1,209 mmol), agitada durante 5 minutes, e inativada com solução aquosa saturada de NH4CI (5 mL). A mistura foi repartida entre éter metil-tercbutílico (75 mL) e água (75 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com éter metil-terc-butílico (50 mL). As camadas combinadas de éter metilterc-butíiico foram lavadas com salmoura, secas (MgSCU), filtradas, concentradas e cromatografadas em um Analogix IntelliFlash 280 usando uma coluna de 25 g, eluindo com 10 % (1 minuto), 10 a 30 % (ao longo de 14 minutos) de acetato de etila em heptane para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 532 (M+H)+.
Exemplo 284B ácido 2-(((2 S,3S,4fí,5S)-4-(terc-butil)-5-(etóxicarbonil)-1-(tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)-2-(o-tolil)pirrolidin-3-il)óxi)acético [0973]Aqueceu-se uma solução de 4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetóxi)-3-(terc-butil)1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Exemplo 284A, 472 mg, 0,888 mmol) em ácido trifluoracético (3 mL) a 55 °C durante 2 minutos. A mistura reacional foi concentrada e seca sob vácuo durante a noite a 50 °C para fornecer 0 composto em epígrafe, ácido 2(((2S,3S,4fí,5S)-4-(te/'c-butil)-5-(etóxicarbonil)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2carbonil)-2-(o-tolil)pirrolidin-3-il)óxi)acético. MS (APCI+) m/z 476 (M+H)+.
Exemplo 284C 3-(terc-butil)-4-(2-hidróxietóxi)-1-(tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0974]A uma solução de ácido 2-(((2S,3S,4fí,5S)-4-(terc-butil)-5(etóxicarbonil)-l -(tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-2-(o-tolil)pirrolidin-3-il)óxi)acético (Exemplo 284B, 360 mg, 0,757 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) a -10 °C foi adicionada 4-metilmorfolina (0,092 mL, 0,833 mmol) e carbonocloridato de isobutila (0,107 mL, 0,833 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos e adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (57,3 mg, 1,514 mmol) em H2O (0,200 mL) a 0 °C.
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Após 30 minutos, a mistura foi inativada através da adição de NH4CI aquoso saturado e diclorometano (230 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-40%, para dar origem a 3-(terc-butil)-4-(2-hidróxietóxi)-1 -(tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. MS (APCI+) m/z 462,4 (M+H)+.
Exemplo 284D ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi]etóxi}-
5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0975]A uma mistura de Exemplo 284C (80 mg, 0,173 mmol) e 5-cloro-2metóxipiridin-3-ol [cas 1261365-86-9] (27,7 mg, 0,173 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionada trifenilfosfina (68,2 mg, 0,260 mmol), e diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (59,9 mg, 0,260 mmol) em porções. Após 30 minutos, a mistura foi inativada através da adição de NH4CI aquoso saturado (5 mL) e diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluído com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-40%, para dar origem a 3-(terc-butil)-4-(2-((5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi)etóxi)-1 -(tetra-hidro2/7-pirano-2-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila. O éster foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6M (0,5 mL), e a mistura agitada a 50 °C durante 4 horas. O pH foi ajustado a 0~1 adicionando HCI aquoso 2M. A mistura foi concentrada até à secura e purificada através de HPLC com 0 método do ácido trifluoroacético para dar origem ao ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(terc-butil)-4-(2-((5cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi)etóxi)-1-((S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-5-(otolil)pirrolidini-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H),
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4,60 - 4,51 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,62 (ddd, J = 11,0, 5,8, 3,8 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,29 (ddd, J = 11,8, 6,2, 4,0 Hz, 1H), 3,05 (ddd, J = 11,8, 5,8, 3,9 Hz, 2H), 2,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,51 (q, J = 11,8, 10,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,06 (m, 4H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z575,2 (M+H)+.
Exemplo 285 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 285A
3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-nitropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0976]A uma mistura de 3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4nitropirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila (Composto Principal 7, 10,237 g, 27,0 mmol) em toluene (100 mL) e NaHCOs aquoso saturado (50 mL) foi adicionado carbonocloridato de alila (3,0 mL, 28,2 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se éter metil-terc-butílico (400 mL) e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com HCI aquoso 1M, NaOH aquoso 1M e salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada até à secura para fornecer o composto em epígrafe, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,00 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 7,4, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 5,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 5,28 (dt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,05 (dq, J = 6,9, 1,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,46 (ddt, J = 4,2, 3,1, 1,6 Hz, 2H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 2,96 (ddd, J = 3,6, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 2,46 (p, J = 1,9 Hz, 1H), 1,32 (dd, J = 6,8, 6,2 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H); MS (APCI+) m/z 464 (M+H)+.
Exemplo 285B
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3-(terc-butil)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-4-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fi,5S)-1 -alil-2-etila [0977]Carregou-se um balão de 500 mL com DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) (14,64 mL, 97 mmol) e CS2 (8,36 mL, 139 mmol) em (55,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e resfriada até 0 -C. Adicionou-se Exemplo 285A (12,86 g, 27,7 mmol) em acetonitrila (5 mL). Depois da adição, se deixou a mistura vir até à temperatura ambiente e agitou durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e 100 mL de salmoura à mistura, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. Adicionou-se CHsCN (100 mL) e solução de H3PO4 a 20% (100 mL) para hidrolisar a imina resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e salmoura (100 mL) à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com 80 mL de salmoura, seca com Na2SCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia usando um cartucho de 220 g de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em heptane, forneceu 0 composto em epígrafe. HPLC
97,8 PA% a 11,45 minuto; MS (APCI+) m/z444 (M+H)+.
Exemplo 285C
3-(terc-butil)-4-hidróxi-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fl,4S,5S)-1 -alil-2-etila [0978]A Exemplo 285B (10,33 g, 23,88 mmol) em etanol (119 mL) resfriado a < -10 QC em um banho de salmoura-gelo se adicionou boro-hidreto de sódio (0,994 g, 26,3 mmol) em uma porção. Após a adição, se deixou a temperatura aquecer até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 40 minutos. A reação foi inativada adicionando acetona (20 mL) lentamente ao longo de 10 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão e 0 resíduo repartido entre bicarbonate de sódio aquoso saturado e éter metiI-íerc-butílico. A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso 1M e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo
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696/723 através de cromatografia em um cartucho de 80 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-30% forneceu o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 435,5 (M+H)+.
Exemplo 285D
3-(terc-butil)-4-((5-(terc-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3il)pirrolidino-1,2-dicarboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-1 -alll-2-etila [0979]A Exemplo 285C (500 mg, 1,151 mmol) e 2-(bromometil)-4-(íe/'c-butil)1-metóxibenzeno (Intermediário 6, 355 mg, 1,381 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (5 mL) a resfriar em um banho de gelo, foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (1,83 mL, 1,0 M em tetra-hidrofurano) gota-a-gota. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 20 minutos e deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer o composto em epígrafe, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 611 (M+H)+.
Exemplo 285E
3-(terc-butil)-4-((5-(te/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3il)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0980]A uma solução de 285D (700 mg, 1,146 mmol) e 1,3-dimetilpirimidino2,4,6( 1H, 3H, 5/-/)-triona (358 mg, 2,292 mmol) em acetato de etila/di cloro metano (10 mL, 1:1) foi adicionado Pd(Phs)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O), 23,65 mg, 0,023 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionouse diclorometano (20 mL) e água (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptane a um gradiente de 0-40% para fornecer o composto em epígrafe. MS (APCI+) m/z 527,6 (M+H)+.
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Exemplo 285F ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2isopropoxi-3-piridil)-1-[(2S)-tetra-hidropirano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0981 ]A ácido (S)-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carboxílico (29,7 mg, 0,228 mmol) em diclorometano (2 mL) e uma gota de A/,A/-dimetilformamida foi adicionado dicloreto de oxalila (38,6 mg, 0,304 mmol) gota-a-gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e adicionado a uma solução de Exemplo 285E (80 mg, 0,152 mmol) em uma mistura de toluene e NaHCOs aquoso saturado (6 mL, 1:1) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se acetato de etila (20 mL) e água (10 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de 14 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-40%, para fornecer 3-(terc-butil)-4((5-(íe/'c-butil)-2-metóxibenzil)óxi)-5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-1-((S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carbonil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila, o qual foi dissolvido em metanol (2 mL) e LiOH aquoso 6N (0,5 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. O pH da mistura reacional foi ajustado a 0~1 adicionando HCI aquoso 2N e a mistura concentrada. O resíduo foi purificado através de um cartucho de 24 g de sílicagel, eluindo com acetato de etila/metanol em heptano para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,29 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,29 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,2, 1,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,54 (s, 1H), 1,38 (s, 2H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 1H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,13 - 1,00 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 0,90 - 0,79 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 611,4 (M+H)+.
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Exemplo 286 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-[2-(2H3)metilfenil]-1-[(2S,3S)-(2,3-2H2)oxano-2-carbonil](2-2H)pirrolidino-2carboxílico
Exemplo 286A
3-(terc-butil)-1-((2S,3S)-2,3-d2-tetra-hidro-2H-pirano-2-carbonil)-4-((2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(2-bromo-fenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0982]Adicionou-se trietilamina-c/15 a 3%, desgaseificada com argônio, em CH3OD (20 mL) a ácido 3,4-di-hidro-2/7-pirano-6-carboxílico (0,976 g, 7,62 mmol) e diacetato[( S)-(-)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol]rutênio(ll) (0,134 g, 0,161 mmol) sob argônio em um reator SS de 50 mL. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob argônio. O recipiente foi purgado, pressurizado com 50 psi de deutério e agitado a 60 °C sob 120 psi de deutério durante 22 horas. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo dissolvido em CH2CI2 (20 mL), lavado com D2O (3 x 5 mL), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo. O material impuro foi dissolvido em 21 mL de CH2CI2 e a solução tratada com cloreto de oxalila (0,93 mL, 10,6 mmol, 2 eq) e A/,A/-dimetilformamida (0,020 mL, 0,05 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 0 material volátil removido sob vácuo. O material resultante foi azeotropado com 2 x 10 mL de CH2CI2 para dar 0 cloreto ácido impuro, 0 qual foi usado imediatamente sem purificação adicional. Em um balão de fundo redondo separado se dissolveu Exemplo 178B (1,25 g, 2,234 mmol) em 10 mL de diclorometano. A solução resultante foi resfriada a <5 °C em um banho de água gelada e se adicionou trietilamina (0,779 mL, 5,59 mmol), seguida da adição gota-a-gota da solução preparada de fresco do cloreto ácido em diclorometano (7 mL). Após cinco minutos, se adicionou HCI aquoso 1M (10 mL) e a mistura bifásica foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. As camadas foram separadas.
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A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso 1M (2 x 10 mL) e NaOH aquoso 1M (10 mL), em seguida salmoura (10 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar uma mistura impura de diastereoisômeros em uma razão de aproximadamente 7:1, a qual foi purificada através de cromatografia flash, eluindo com 0:100 a 10:90 de éter metil-terc-butílico^eptanos ao longo de 20 minutos em uma coluna de 120 g de sílica-gel, para fornecer o composto em epígrafe.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,30 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,39 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 4,10 (qd, J= 7,1, 2,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 2,44 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 1,68 (d, J =
12,9 Hz, 1H), 1,45 (d, J=50,4 Hz, 3H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI) m/z 673,0 (M+H)+.
Exemplo 286B 3-(íerc-butil)-1-((2S,3S)-2,3-c/2-tetra-hidro-2/7-pirano-2-carbonil)-4-((2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)-5-(2-(c/3-metil)fenil)pirrolidino-2-carboxilato de (2S,3fí,4S,5S)-etila [0983]Desgaseificou-se 1,2-dioxano (17 mL) e D2O (4,3 mL) com um fluxo de N2 durante 120 minutos. Pesou-se Exemplo 286A (725 mg, 1,076 mmol), carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(ll) e diclorometano (440 mg, 0,538 mmol) para dentro de um frasco de cintilação de 30 mL, e 0 frasco foi purgado com N2 durante 20 minutos. Os solventes foram adicionados ao frasco, seguidos de ácido metil-cfe-borônico (0,53 mL, 3,23 mmol), e a mistura reacional foi selada e aquecida a 95 °C em um bloco de aquecimento pré-aquecido. Após 2 horas, 0 frasco foi resfriado à temperatura ambiente, aberto e amostrado em LC-MS, que mostrou conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com éter metil-terc-butílico (50 mL) e lavada com 10 mL de D2O. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada
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700/723 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em uma coluna de 80 g de sílica-gel com 0:100 a 20:80 de éter metil-tercbutílico:heptanos ao longo de 25 minutos para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 120 °C) δ ppm 8,34 - 8,25 (m, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (d, J= 8,2 Hz, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 2H), 4,10 (qd, J= 7,1,2,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 1,66 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 27,6 Hz, 4H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI) m/z612,1 (M+H)+.
Exemplo 286C ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]metóxi}-5-[2-(2H3)metilfenil]-1-[(2S,3S)-(2,3-2H2)oxano-2-carbonil](2-2H)pirrolidino-2carboxílico [0984]Dissolveu-se Exemplo 286B (315 mg, 0,515 mmol) em 1,5 mL de CDsOD. Adicionou-se hidróxido de sódio (103 mg, 2,57 mmol) e a suspensão resultante foi aquecida a 50 °C durante 4 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com heptanes (2 x 1 mL) e diluída com D2O (0,5 mL). O sal de sódio resultante do composto em epígrafe foi extraído em éter metil-terc-butílico (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo, 0 resíduo redissolvido em acetato de etila, e se adicionou 5 mL de água e 3 mL de HCI para dar uma solução de pH = 2. O produto desejado foi extraído em acetato de etila (3x5 mL), e os extratos combinados secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer 0 composto em epígrafe. (Ocorreu troca por deutério do protão metínico do éster durante as condições reacionais). 1H RMN (400 MHz, DMSOde, 120 °C) δ ppm 8,28 (dd, J = 2,5, 1,1 Hz, 1H), 8,10 - 7,94 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 7,00 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,51 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 1,45 -1,21 (m, 4H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI) m/z585,2 (M+H)+.
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Exemplo 287 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(1 metilciclopropil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2carboxílico [0985]Dissolveu-se Exemplo 169B (60 mg, 0,13 mmol) em toluene anidro, se secou com NaSCU, filtrou e concentrou. O resíduo foi colocado sob nitrogênio, se adicionou uma solução de Exemplo 243D (38 mg, 0,15 mmol) em N,Ndimetilformamida (400 pL) e a mistura foi resfriada a -40°C. Adicionou-se gota-a-gota terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (1 M, 0,14 mL, 0,14 mmol) ao longo de oito minutos, e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos perto de -40 °C. Deixou-se a mistura aquecer a -5 °C ao longo de uma hora antes de ser inativada com ácido cítrico aquoso 3 M (30 pL). Adicionou-se salmoura, se extraiu a mistura reacional três vezes com éter metil-terc-butílico e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SCU), filtradas e concentradas. O resíduo foi diluído com metanol (900 pL), tratado com NaOH aquoso 1,5 M (1,2 mL) e aquecido a 55 °C durante 24 horas. Adicionouse metanol (900 pL), tetra-hidrofurano (900 pL) e LiOH aquoso 1,5 M (600 pL), e a mistura reacional foi aquecida a 65 °C durante a noite. Adicionou-se mais tetrahidrofurano (1,8 mL) e LiOH aquoso 1,5 M (1,2 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo do fim de semana. Adicionou-se NaOH (aquoso a 50%, 200 pL) e a mistura reacional foi aquecida a 55 °C durante a noite. A mistura reacional foi trazida à temperatura ambiente, concentrada, diluída com éter metil-tercbutílico, acidificada com ácido cítrico aquoso 1 M e bem agitada. A fase aquosa foi separada e extraída com éter metil-terc-butílico, e as fases orgânicas combinadas foram concentradas e cromatografadas em silica (20 a 50% de éter metil-terc-butílico em 1:3 de CH2CI2 / heptano) para fornecer 0 composto em epígrafe. MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+.
Exemplo 288
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702/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenoxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0986]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 284D, substituindo 2-metóxi-5-(trifluorometil)fenol [cas 349-67-7] por 5-cloro-2-metóxipiridin-3-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,97 (dd, J = 5,9,
2,9 Hz, 1H), 7,22 (ddq, J = 8,4, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 5,9, 1,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,69 (ddd, J = 10,5, 6,1,4,2 Hz, 1H), 3,60 (ddd, J = 10,6, 5,7, 4,2 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,09 - 3,04 (m, 2H), 2,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,61 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,19 (m, 3H), 1,12 (d, J = 30,1 Hz, 1H), 1,00 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 608,2 (M+H)+.
Exemplo 289 ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-3-íerc-butil-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0987]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 285D ao Exemplo 285F, substituindo 5-bromo-2-(bromometil)benzofurano [CAS#84102-72-7] por (2-(bromometil)-4-(terc-butil)-1-metóxibenzeno (Intermediário 6). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,20 (s, 1H), 8,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 6,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,26 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35 4,24 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 13,7, 0,8 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,76 - 1,36 (m, 5H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,25 - 1,22 (m, 3H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 0,99 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 643,1 (M+H)+.
Exemplo 290 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(6-íerc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico
Exemplo 290A
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3-(bromometil)-6-(terc-butil)-2-metóxipiridina [0988]A trifenilfosfina (2,216 g, 8,45 mmoi) em diclorometano (10 mL) a resfriar em um banho de gelo foi adicionada 1 -bromopirrolidino-2,5-diona (1,504 g, 8,45 mmoi) em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutes mantendo uma temperatura interna <10 °C, e se adicionou em porções (6-(te/'c-butil)-2-metóxipiridin-3-il)metanol (1,1 g, 5,63 mmoi) em diclorometano (10 mL) a <10 °C. Agitou-se a mistura em um banho de gelo durante 1 hora e se deixou aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se NH4CI aquoso saturado (2 mL) e a mistura foi lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com MgSCU, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia em um cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com acetato de etila em heptano a um gradiente de 0-30%, forneceu 0 composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,51 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 1,5 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 258,0 (M+H)+.
Exemplo 290B ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0989]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 285C ao Exemplo 285F, substituindo 0 Exemplo 290A pelo Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,25 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 13,1, 0,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,59-3,44 (m, 2H), 3,47 (d, J = 109,1 Hz, 2H), 2,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,63 - 1,35 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 612,2 (M+H)+.
Exemplo 291
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704/723 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0990]0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 285C ao Exemplo 285F, substituindo o Exemplo 290A pelo Intermediário 6, e o cloreto de ciclo-hexanocarbonila pelo ácido (S)-tetrahidro-2/7-pirano-2-carboxílico, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,27 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,3- 2,15 (m, 2H), 1,67 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,52 (s, 2H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 12H), 1,11 (d, J = 14,6 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,91 0,77 (m, 2H); MS (ESI+) m/z610 (M+H)+.
Exemplo 292 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-4-{[7(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico [0991]Pesou-se para dentro de um frasco de 4 mL Exemplo 278D (30 mg, 0,064 mmol, 1,0 eq), tetraquis(trifenilfosfina)paládic(0) (7,38 mg, 0,0064 mmol, 0,10 eq) e Cul (1,2 mg, 0,0064 mmol, 0,10 eq). Adicionou-se A/,A/-dimetilformamida (500 pL), seguida de 2-iodo-6-(trifluorometil)fenol puro (20,2 mg, 0,070 mmol, 1,1 eq), e trimetilamina pura (90 pL, 0,64 mmol, 10 eq). A reação foi agitada durante a noite a 60 °C. O material impuro foi purificado através do método do ácido trifluoroacético 8 de HPLC preparativa de fase reversa/MS e utilizado posteriormente sem caracterização adicional. O material foi dissolvido em 500 pL de 3:2 de tetrahidrofurano/metanol. Adicionou-se LiOH mono-hidratado (5 M em água, 100 pL) e a reação foi agitada durante a noite a 50 °C. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi acidificado com HCI aquoso 2 M e extraído com diclorometano (3 x 1 mL). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o resíduo dissolvido em CHsCN e purificado usando o método do ácido trifluoroacético
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705/723 de HPLC preparativa de fase reversa/MS. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,02 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,54 (dt, J= 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (tt, J =7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 3H), 6,53 - 6,47 (m, 1H), 5,54 - 5,49 (m, 1H), 4,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,12 3,98 (m, 2H), 3,74 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 3,61 - 3,33 (m, 1H), 3,08 - 2,87 (m, 1H), 2,80
- 2,52 (m, 2H), 2,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,28 (d, m/z 602,0 (M+H)+.
Exemplo 293 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metóxi]-5-(2etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico [0992]O Exemplo 293 foi preparado seguindo o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 292, substituindo o 2-iodo-4-clorofenol pelo 2-iodo-6(trifluorometil)fenol. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,00 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,27 - 7,08 (m, 4H), 6,36 - 6,32 (m, 1H), 5,59 - 5,41 (m, 1H), 4,63 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,96 (d, m/z568,0 (M+H)+.
Exemplo 294 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(naftaleno-1 -sulfonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0993]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 265C, substituindo o cloreto de naftaleno-1-sulfonila [cas 85-461] pelo carbonocloridato de 1,1,1 -trifluoropropan-2-ila para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,74 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,22
- 5,10 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 6,7, 4,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 3,34-3,26 (p, J =
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8,4 Hz, 1 Η), 2,40 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 1,98 - 1,77 (m, 4H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,18 (dd, J = 6,2, 1,0 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 0,9 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 688 (M+H)+.
Exemplo 295 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico [0994]O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 285C ao Exemplo 285F, substituindo o Exemplo 96B pelo Exemplo 285B, e o cloreto de ciclo-hexanocarbonila pelo ácido (S)-tetra-hidro-2/7pirano-2-carboxílico, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 2H), 3,83 (dt, J = 13,4, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,38 - 3,25 (m, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,03 - 1,85 (m, 4H), 1,72 - 1,40 (m, 5H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,05 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 591 (M+H)+.
Exemplo 296 ácido (2 S,3 fí,4 S,5 S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico [0995]Para dentro de um frasco de 4 mL foi adicionado Exemplo 289 (13 mg, 0,020 mmol) e PEPPSI IPentCI (1,737 mg, 2,020 pmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL). Adicionou-se brometo de ciclobutilzinco(ll) (0,202 mL, 0,101 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de diclorometano e se adicionou 1 mL de HCI 2M. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 1 mL). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi reconstituído em CHsCN e purificado usando o método 8 do ácido trifluoroacético de HPLC de fase reversa/MS
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707/723 para fornecer o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, 120 °C, DMSO-cfe Ό2Ο = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,23 - 8,04 (m, 1H), 8,04 - 7,94 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,91 - 6,77 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,28 5,10 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 2H), 4,09 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,62-3,47 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), 2,13 -1,89 (m, 3H), 1,88 - 0,99 (m, 16H), 0,93 (s, 9H); MS (APCI+) m/z619,1 (M+H)+.
Determinação da Atividade Biológica
Ensaio de Expressão em Superfícies Celulares-Peroxidase de Rábano Silvestre (CSE-HRP) [0996]Desenvolveu-se um ensaio celular para medir a expressão de F508delCFTR na superfície celular após correção com compostos de teste sem ou com um cocorretor (2 μΜ de ácido 3-[(2fí,4fí)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico) em uma linha celular epitelial derivada de pulmão humano (CFBE41O-) (Veit G et al, (2012) Mol Biol Cell 23(21): 4188-4202). O desenvolvimento foi alcançado por expressão da mutação F508delCFTR em conjunto com uma peroxidase de rábano silvestre (HRP) na quarta alça exofacial e depois medição da atividade de HRP usando leitura da luminescência a partir destas células, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, as quais foram incubadas durante a noite com os compostos corretores de teste, sem ou com 0 cocorretor. Para este ensaio primário, as células CFBE41o-F508delCFTR-HRP foram plaqueadas em placas com 384 poços (Greiner Bio-one; Cat 781080) a 4.000 células/poço em conjunto com doxiciclina a 0,5 pg/mL para induzir a expressão de F508delCFTR-HRP e adicionalmente incubadas a 37 °C, 5% de CO2 durante 72 horas. Os compostos de teste foram então adicionados sem ou com cocorretor às concentrações requeridas e adicionalmente incubados durante 18 a 24 horas a 33 °C. A concentração mais alta testada foi 20 μΜ com uma curva de resposta à concentração de 8 pontos usando uma diluição de 3 vezes tanto no composto de teste
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708/723 sem como com o cocorretor. Usou-se três placas replicadas para se determinar uma ECso. Todas as placas continham controles negativos (dimetilsulfóxido, DMSO) e controle positivos (2 μΜ de ácido 3-[(2fí,4fí)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi-3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico), bem como resposta às concentrações na placa do controle positivo. Após incubação, as placas foram lavadas 5x vezes com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS), seguida da adição do substrato de HRP, luminol (50 μΙ_), e se mediu a atividade de HRP usando a leitura de luminescência em um Leitor de Placas Multilabel EnVision® (Perkin Elmer; número de produto 2104-0010). As contagens brutas do experimento foram analisadas usando 0 Accelrys® Assay Explorer v3.3.
[0997]Usou-se um Z' maior que 0,5 como critério de controle de qualidade positivo para as placas.
O Z' é definido como:
- [3*SDcontrole Positivo + 3*SDcontrole Negativo/AbSOlutO (MédlaControle Positivo — MédlaControle Negativo)] em que “SD” é 0 desvio-padrão.
[0998]A % de atividade medida em cada uma das 8 concentrações de teste do composto de teste adicionado sem ou com um cocorretor (2 μΜ de ácido 3[(2fí,4fí)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metóxi3,4-di-hidro-2/7-cromen-2-il]benzoico) foi normalizada para 0 controle positivo em placa utilizando as seguintes fórmulas:
% de atividade (Composto de teste sem cocorretor) = [(composto de teste sem resposta do cocorretor - resposta do DMSO) / (resposta do controle positivo resposta do DMSO)]*100 % de atividade (Composto de teste com cocorretor) = [(composto de teste com resposta do cocorretor - resposta do DMSO) / (resposta do controle positivo resposta do DMSO)]*100
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709/723 [0999]A % de atividade máxima alcançada para o composto de teste sem ou com um cocorretor a qualquer concentração testada é apresentada na Tabela 1 em conjunto com as respectivas ECso calculadas usando a seguinte curva sigmoidal geral com equação de declive de Hill variável (descrito como Modelo 42 no software Accelrys® Assay Explorer v3.3):
y = (a - d) / (1 + (x / c)Ab) + d [01000]Curva sigmoidal geral com concentração, resposta, topo, fundo, ECso e declive de Hill. Este modelo descreve uma curva sigmoidal com uma linha de base ajustável, a. A equação pode ser usada para ajustar curvas em que a resposta está aumentando ou diminuindo no que diz respeito à variável independente, “x”.
“x” é uma concentração do fármaco sob teste.
“y” é a resposta.
“a” é a resposta máxima e “d” é a resposta mínima.
“c” é o ponto de inflexão (ECso) para a curva. Isto é, “y” é o ponto médio entre as assimptotas inferiores e superiores quando x = c.
“b” é o fator de declive ou coeficiente de Hill. O sinal de b é positivo quando a resposta aumenta com o aumento da dose e é negativo quando a resposta diminui com o aumento da dose (inibição).
Os dados são apresentados com os qualificadores apresentados abaixo:
Sem/com cocorretor EC50 (μΜ)
< 1 +++
>1 e <10 -|—|—
>10 +
Sem cocorretor % de atividade máxima (%)
< 100 +
>100e<200 -|—|-
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>200 +++
Com cocorretor % de atividade máxima (%)
<150 +
>150e<350 -|—|—
>350 +++
Tabela 1. Dados de CSE-HRP
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (sem cocorretor) (%) ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
1 -|—|— + -|—|- +++
2 -|—|— -|—|— -|—|— +++
3 -|—|— -|—|— -|—|— +++
4 -|—|— -|—|— -|—|— +++
5 -|—|— -|—|— -|—|— +++
6 -|—|— + -|—|— +++
7 + + + +
8 + + + +
9 + + + +
10 -|—|— +++ -|—|— +++
11 -|—|— -|—|— -|—|— +++
12 -|—|— -|—|— -|—|— +++
13 -|—|— + -|—1 +++
14 -|—|— -|—|— -|—1 +++
15 -|—|— -|—|— -|—1 +++
16 -|—|— + -|—1 -|—1
17 -|—|- -|—|- -|—|- +++
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711/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
18 + + -|—|- -|—1
19 +++ +++ +++ +++
20 +++ -|—|— +++ +++
21 + + -|—|— -|—1
22 + + + +
23 + + -|—|— -|—1
24 + + -|—|— -|—1
25 + + -|—|— -|—1
26 -|—|— + -|—|— -|—1
27 -|—|— -|—|— +++ +++
28 -|—|— -|—|— -|—|— +++
29 -|—|— +++ -|—|— +++
30 -|—|— -|—|— +++ +++
31 -|—|— +++ +++ +++
32 -|—|— + -|—|— +++
33 -|—|— -|—|— -|—|— +++
34 -|—|— + -|—|— +++
35 -|—|— -|—|— -|—|— +++
36 -|—|— -|—|— -|—|— +++
37 -|—|— +++ -|—|— +++
38 -|—|— -|—|— -|—|— +++
39 -|—|— +++ -|—|— +++
40 -|—|— -|—|— -|—1 +++
41 +++ -|—|- +++ +++
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712/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
42 -|—|— + -|—|- +++
43 -|—|— + -|—|— +++
44 -|—|— + -|—|— +++
45 -|—|— -|—|— -|—|— +++
46 +++ +++ +++ +++
47 -|—|— +++ -|—|— +++
48 -|—|— -|—|— -|—|— +++
49 -|—|— -|—|— -|—|— +++
50 +++ +++ +++ +++
51 -|—|— -|—|— -|—|— +++
52 -|—|— + -|—|— +++
53 +++ -|—|— +++ +++
54 +++ -|—|— +++ +++
55 -|—|— -|—|— -|—|— +++
56 +++ -|—|— +++ +++
57 -|—|— -|—|— -|—|— +++
58 +++ -|—|— +++ +++
59 -|—|— + -|—|— -|—1
60 +++ -|—|— +++ +++
61 +++ +++ +++ +++
62 +++ -|—|— +++ +++
63 -|—|— -|—|— -|—1 +++
64 -|—|— -|—|— -|—1 +++
65 +++ + +++ +++
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Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem _
66 +++ + -|—|- +++
67 +++ + +++ +++
68 +++ + |—|- +++
69 |—|- + |—|- -|—|-
70 |—|- + |—|- -|—|-
71 |—|- + |—|- +++
72 |—|- + |—|- +++
73 |—|- |—|- +++ +++
74 |—|- |—|- |—|- +++
75 + + + +
76 |—|- |—|- |—|- +++
77 |—|- |—|- |—|- +++
78 |—|- |—|- |—|- +++
79 |—|- + |—|- -|—|-
80 |—|- + |—|- -|—|-
81 |—|- + |—|- -|—|-
82 |—|- + |—|- -|—|-
83 |—|- |—|- +++ +++
84 |—|- + -|—|- -|—|-
85 |—|- + -|—|- -|—|-
86 |—|- |—|- +++ +++
87 |—|- |—|- -|—|- +++
88 |—|- |—|- +++ +++
89 -|—|- -|—|- +++ +++
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714/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (50
90 -|—|— + -|—|- +++
91 -|—|— -|—|— -|—|— +++
92 -|—|— -|—|— -|—|— +++
93 -|—|— -|—|— -|—|— +++
94 + + +++ +
95 -|—|— -|—|— +++ +++
96 +++ +++ +++ +++
97 -|—|— -|—|— -|—|— +++
98 +++ -|—|— +++ +++
99 -|—|— -|—|— -|—|— +++
100 -|—|— + -|—|— -|—1
101 -|—|— -|—|— -|—|— +++
102 -|—|— + -|—|— -|—1
103 -|—|— -|—|— +++ +++
104 -|—|— -|—|— -|—|— +++
105 +++ -|—|— +++ +++
106 -|—|— + -|—1 -|—1
107 -|—|— + -|—1 -|—1
108 -|—|— -|—|— -|—1 +++
109 -|—|— + -|—1 -|—1
110 -|—|— -|—|— -|—1 +++
111 -|—|— -|—|— -|—1 +++
112 -|—|— -|—|— +++ +++
113 -|—|- + -|—|- -|—|-
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715/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
114 + + + +
115 -|—|— -|—|— +++ +++
116 -|—|— -|—|— -|—|— +++
117 +++ + +++ -|—|—
118 -|—|— -|—|— +++ +++
119 -|—|— -|—|— -|—|— +++
120 -|—|— + +++ -|—|—
121 +++ + +++ -|—|—
122 + + + +
123 -|—|— -|—|— +++ +++
124 -|—|— + +++ -|—|—
125 +++ + +++ -|—|—
126 + + + +
127 + + + +
128 -|—|— -|—|— +++ +++
129 -|—|— -|—|— +++ +++
130 +++ -|—|— +++ +++
131 +++ + +++ -|—|—
132 -|—|— -|—|— +++ +++
133 -|—|— -|—|— -|—|— +++
134 -|—|— -|—|— -|—|— -|—|—
135 -|—|— -|—|— +++ +++
136 +++ -|—|— +++ +++
137 -|—|- -|—|- +++ -|—|-
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716/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
138 +++ -|—|- +++ +++
139 |—|- |—|- +++ +++
140 +++ + +++ |—|-
141 |—|- +++ +++ +++
142 +++ + +++ |—|-
143 |—|- |—|- |—|- +++
144 +++ |—|- +++ +++
145 |—|- + |—|- +++
146 |—|- + +++ |—|-
147 |—|- |—|- +++ +++
148 + + + +
149 |—|- |—|- +++ +++
150 |—|- |—|- +++ +++
151 +++ + +++ |—|-
152 +++ + |—|- |—|-
153 +++ + +++ |—|-
154 +++ + +++ |—|-
155 |—|- |—|- +++ +++
156 |—|- |—|- +++ +++
157 +++ + +++ |—|-
158 +++ |—|- +++ +++
159 +++ + +++ +++
160 |—|- + |—|- |—|-
161 -|—|- + -|—|- +++
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1ΥΙΠ23
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
162 -|—|— +++ +++ +++
163 + + + +
164 + + + +
165 -|—|— -|—|— -|—|— +++
166 -|—|— + -|—|— +++
167 -|—|— + -|—|— -|—|—
168 -|—|— -|—|— -|—|— +++
169 -|—|— +++ -|—|— +++
170 -|—|— +++ +++ +++
171 -|—|— +++ -|—|— +++
172 -|—|— +++ -|—|— +++
173 -|—|— +++ -|—|— +++
174 +++ +++ +++ +++
175 -|—|— +++ +++ +++
176 -|—|— +++ +++ +++
177 -|—|— -|—|— -|—|— +++
178 -|—|— -|—|— -|—|— +++
179 +++ +++ +++ +++
180 +++ +++ +++ +++
181 + + -|—|— -|—|—
182 -|—|— +++ +++ +++
183 -|—|— -|—|— -|—|— +++
184 +++ +++ +++ +++
185 -|—|- +++ +++ +++
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718/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
186 |—|- +++ +++ +++
187 |—|- +++ +++ +++
188 +++ +++ +++ +++
189 |—|- +++ |—|- +++
190 |—|- +++ |—|- +++
191 |—|- +++ |—|- +++
192 |—|- + |—|- -|—|-
193 |—|- |—|- |—|- +++
194 |—|- +++ +++ +++
195 |—|- +++ |—|- +++
196 |—|- |—|- |—|- +++
197 |—|- + |—|- -|—|-
198 |—|- +++ |—|- +++
199 |—|- +++ |—|- +++
200 |—|- +++ +++ +++
201 |—|- +++ |—|- +++
202 |—|- +++ |—|- +++
203 |—|- +++ |—|- +++
204 |—|- +++ +++ +++
205 |—|- |—|- |—|- +++
206 |—|- +++ -|—|- +++
207 |—|- |—|- -|—|- +++
208 |—|- +++ -|—|- +++
209 -|—|- -|—|- -|—|- +++
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719/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
210 +++ -|—|- +++ +++
211 -|—|— +++ +++ +++
212 -|—|— -|—|— -|—|— +++
213 -|—|— +++ +++ +++
214 -|—|— + -|—|— -|—|—
215 +++ +++ +++ +++
216 -|—|— + +++ +++
217 -|—|— +++ +++ +++
218 +++ +++ +++ +++
219 +++ +++ +++ +++
220 -|—|— -|—|— +++ +++
221 -|—|— +++ -|—|— +++
222 -|—|— +++ +++ +++
223 -|—|— +++ +++ +++
224 +++ +++ +++ +++
225 -|—|— + -|—|— -|—|—
226 +++ +++ +++ +++
227 -|—|— +++ +++ +++
228 -|—|— +++ +++ +++
229 -|—|— + +++ -|—|—
230 -|—|— -|—|— +++ +++
231 -|—|— +++ +++ +++
232 -|—|— +++ +++ +++
233 -|—|- +++ +++ +++
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 729/734
720/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
234 +++ +++ +++ +++
235 +++ +++ +++ +++
236 |—|- |—|- |—|- +++
237 |—|- +++ +++ +++
238 |—|- +++ +++ +++
239 |—|- |—|- +++ +++
240 |—|- |—|- +++ +++
241 |—|- +++ +++ +++
242 |—|- |—|- |—|- +++
243 |—|- +++ +++ +++
244 |—|- |—|- |—|- +++
245 |—|- +++ |—|- +++
246 |—|- +++ +++ +++
247 |—|- +++ |—|- +++
248 |—|- +++ |—|- +++
249 |—|- +++ +++ +++
250 +++ |—|- +++ +++
251 +++ +++ +++ +++
252 |—|- +++ |—|- +++
253 |—|- +++ |—|- +++
254 |—|- +++ +++ +++
255 + + |—|- |—|-
256 |—|- + +++ +++
257 +++ + +++ -|—|-
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721/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem (%)
258 +++ +++ +++ +++
259 +++ +++ +++ +++
260 +++ +++ +++ +++
261 -|—|— +++ +++ +++
262 -|—|— + -|—|— -|—|—
263 + + -|—|— -|—|—
264 -|—|— + -|—|— +++
265 +++ -|—|— +++ +++
266 -|—|— -|—|— +++ +++
267 -|—|— -|—|— +++ +++
268 -|—|— + -|—|— +++
269 -|—|— +++ +++ +++
270 +++ +++ +++ +++
271 +++ -|—|— +++ +++
272 +++ +++ +++ +++
273 +++ +++ +++ +++
274 +++ +++ +++ +++
275 + + -|—|— -|—|—
276 + + +++ -|—|—
277 +++ + +++ +++
278 -|—|— -|—|— +++ +++
279 +++ -|—|— +++ +++
280 +++ -|—|— +++ +++
281 -|—|- + +++ -|—|-
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722/723
Exemplo ECso (sem cocorretor) (μΜ) % de atividade ECso (com cocorretor) (μΜ) % de atividade máxima (com cocorretor) (%)
máxima cocorretor) (sem í%)
282 +++ + +++ +++
283 +++ + |—|- +++
284 |—|- + |—|- +++
285 +++ +++ +++ +++
286 |—|- +++ +++ +++
287 +++ |—|- +++ +++
288 |—|- |—|- |—|- +++
289 |—|- + +++ +++
290 +++ |—|- +++ +++
291 |—|- +++ |—|- +++
292 |—|- |—|- |—|- +++
293 +++ |—|- +++ +++
294 + + |—|- |—|-
295 +++ +++ +++ +++
296 -|—|- + +++ -|—|-
[01001]0s dados fornecidos no presente pedido demonstram que compostos da invenção demonstram atividade in vitro e podem ser úteis in vivo no tratamento de fibrose cística.
[01002]Benefícios adicionais da invenção dos Requerentes serão aparentes para o perito na técnica a partir da leitura deste pedido de patente.
[01003]É para ser entendido que a descrição detalhada anterior e exemplos acompanhantes são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações do escopo da invenção, que é definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias alterações e modificações às modalidades divulgadas
Petição 870190057350, de 21/06/2019, pág. 732/734
723/723 serão evidentes para os peritos na técnica. Tais alterações e modificações, incluindo sem limitação aquelas se referem às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações ou métodos, ou qualquer combinação de tais alterações e modificações de uso da invenção, podem ser feitas sem nos afastarmos do seu espírito e escopo.

Claims (38)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável,
    (I) em que
    R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
    R2 é C(O)OH ou um seu bioisóstero;
    R2Aé selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, haloalquila C1-C6 e cicloalquila Cs-Ce;
    R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que 0 R3 alquila C-i-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C-i-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R3 cicloalquila C3-C6, fenila e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
    R3A é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce e haloalquila Ci-Ce; ou
    R3 e R3A, conjuntamente com 0 carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila Cs-Ce; em que a cicloalquila Cs-Ce formada a partir de R3 e R3A e 0 carbono
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 16/56
  2. 2/38 ao qual estão ligados é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila Ce-C-io, L1-heteroarila de 5-11 membros, L1-heterociclila de 4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila Ce-C-io, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
    L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi Ci-Ce, OH e oxo;
    R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15,
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 17/56
  3. 3/38
    NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
    R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 18/56
  4. 4/38
  5. 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 19/56
    5/38 ou alquila Ci-Ce;
    R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
    R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcóxi C-i-Ce-alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e
    R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C-i-Ce.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R2é C(O)OH; e
    R2A é hidrogênio.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R2 é -C(O)NHSO2RG3a ou -C(O)NHSO2N(RG3a)2;
    RG3a, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce-O-alquila Ci-Ce, ou GA;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 20/56
  6. 6/38
    GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, que é independentemente não substituída ou substituída por 1,2, ou 3 grupos Ru selecionados independentemente;
    Ru, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce; e
    R2A é hidrogênio.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R3 é C(CH3)3; e
    R3A é hidrogênio.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R5 é fenila; em que o R5 fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, F, Cl e Br;
    R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e
    R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, alquila C1-C6.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R5 é fenila; em que 0 R5 fenila é não substituído.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R5 é piridinila; em que 0 R5 piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais R12 selecionados independentemente; e
    R12, em cada ocorrência, é independentemente alquila C-i-Ce.
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 21/56
    7/38
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R4 é L1-arila Ce-C-io; em que o R4 arila Ce-C-io é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9;
    L1 está ausente ou é alquileno Ci-Ce; e
    R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que o R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9;
    L1 está ausente ou é alquileno Ci-Ce; e
    R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce e cicloalquila C3-C11; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F.
  10. 10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (III), ou seu sal farmaceuticamente aceitável,
    (III) em que
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 22/56
    8/38
    R1 é selecionado do grupo consistindo em SO2R6, C(O)R6, C(O)OR6 e C(O)NR7R8;
    R4 é selecionado do grupo consistindo em L1-arila C6-C10, L1-heteroarila de 5-11 membros, L1-heterociclila de 4-12 membros, L1-cicloalquila C3-C11 e L1-cicloalcenila C4-C11; em que os R4 arila Ce-C-io, heteroarila de 5-11 membros, heterociclila de 4-12 membros, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9, OR9, C(O)OR9, C(O)NR10R11, SR9, NR10R11, Si(R9)3, SFs, SO2R9, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
    L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, alcinileno C2-C6 e alquileno C1-C6-O-; em que os L1 alquileno Ci-Ce, alcenileno C2-C6 e alcinileno C2-C6, isoladamente ou como parte de um grupo, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-C6, OH e oxo;
    R5 é selecionado do grupo consistindo em arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11; em que os R5 arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, heterociclo monocíclico de 4-6 membros fundido a um grupo fenila, cicloalquila C3-C11 e cicloalcenila C4-C11 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R12, OR12, NR13R14, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R6 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que os R6 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R15, OR15, SR15, NR16R17, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que os R6 arila de 6-10 membros, heteroarila
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 23/56
    9/38 de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R18, OR18, C(O)R18, OC(O)R18, C(O)OR18, SO2R18, NR19R20, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R9 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R21, OR21, C(O)R21, OC(O)R21, C(O)OR21, C(O)NR22R23, SO2R21, NR22R23, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R24, OR24, C(O)R24, OC(O)R24, C(O)OR24, SO2R24, NR25R26, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R10 e R11, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce, fenila e heteroarila de 5-6 membros; em que cada R10 e R11 fenila e heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
    R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R12 arila de 6-10 membros, heteroarila de
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    10/38
    5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, N(alquila Ci-Ce)2, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R13 e R14, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R15 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6 e alcinila C2-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R15 arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, oxo, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R16 e R17, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R18, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de Ce-C-io membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 412 membros; em que cada R18 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de C6-C10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcóxi C1-C6, heteroarila de 5-6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
    R19 e R20, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio
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  11. 11/38 ou alquila Ci-Ce;
    R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; em que cada R21 alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3-C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Bre I;
    R22 e R23, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila Ci-Ce;
    R24, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alcóxi C-i-Ce-alquila Ci-Ce, alcenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila de 6-10 membros, heteroarila de 5-11 membros, cicloalquila C3C11, cicloalcenila C4-C11 e heterociclila de 4-12 membros; e
    R25 e R26, em cada ocorrência, são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila C-i-Ce.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que
    R1 é C(O)R6;
    R4 é L1-heteroarila de 5-11 membros; em que 0 R4 heteroarila de 5-11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R9 e OR9;
    L1 é alquileno Ci-Ce;
    R5 é arila de C6-C10 membros; em que 0 R5 arila de Ce-C-io membros é opcionalmente substituído por um ou mais R12;
    R6 é uma heterociclila de 4-12 membros;
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  12. 12/38
    R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; em que cada R9 alquila Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais F; e
    R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de alquila C-i-Ce.
    12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
    ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-te/'c-butil-1-(ciclopentilacetil)-4-[(2,5-diclorofenil)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido /'ac-(2R,3S,5R)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2/:?,3S,5/:?)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2,5-diclorofenil)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido /'ac-(2fí,3S,5/:?)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[6-metil-4-(tnfluorometil)piridin-2-il]óxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-4-[(4,6-dimetóxipirimidin-2-il)óxi]-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico ácido (2R*,3S*,4R*,5R*)-3-te/'c-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S*,3R*,4S*,5S*)-3-te/'c-butil-1-[di(propan-2-il)carbamoil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R,3S,4fí,5/:?)-3-te/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6-dimetóxipirimidin-5-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
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  13. 13/38 ácido /'ac-(2/:?,3S,4/:?,5/:?)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(4,6-dimetóxipirimidin-2-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R,3S,5fí)-3-terc-butil-4-[(4-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-metóxifenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-[2-(dimetilamino)piridin-3-il]-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(metanossulfonil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
    ácido rac-(2R, 3S,5fí)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2fí,3S,4fí,5/:?)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido /'ac-(2/:?,3S,4/:?,5/:?)-3-íerc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(2-metóxietanossulfonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
    (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-A/-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
    (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(ciclopropanossulfonil)4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
    (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(etanossulfonil)-4-{[2
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  14. 14/38 metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
    (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(dimetilsulfamoil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
    (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-A/-(metanossulfonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxamida;
    ácido (2/=?,3S,4/=?,5/=?)-3-íerc-buti 1-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2/=?,3S,4/=?,5/=?)-3-íerc-buti 1-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R, 3S,4fí, 5fí)-3-(terc-butil)-4-((2-metóxi-5-(trifluorometil)benzil)óxi)-1-((1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 S,3S)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1 -carbonil]4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R,3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-1-[(ciclobutilóxi)carbonil]-4-{[2-metóxi-4(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido rac-(2R, 3S,4fí,5fí)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(ciclobutilóxi)carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-íerc-butil-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxifenil)metóxi]-3-íe/'c-butil-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
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  15. 15/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(4-metóxi[1,1 '-bifenil]-3-il)metóxi]-1 [(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclo-hexil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopentil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-fenil1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íe/'c-butil-1
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  16. 16/38 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4[(2-metóxi-5-fenilpiridin-3-il)metóxi]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(5-ciclopentil-2metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-{[5-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)-4{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(1 fí,3fí)-3-metóxiciclo-hexano-1-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
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  17. 17/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-fluorofenil)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-2-metóxipiridin-3il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(3-metóxifenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-fluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3/=?,4/=?,5S)-3-íerc-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-íerc-butil-5-(2fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-fluorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fl,4S,5S)-3-íerobutil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 32/56
  18. 18/38 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)pindin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(3-clorofenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(piperidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[2-metóxi-5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(3,3-difluoropinOlidin-1 -il)-2-metóxipiridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)pindin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(prop-2-en-1-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-fenilpirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 33/56
  19. 19/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 {[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-ciclobutil-5-metóxipiridin-4-il)metóxi]-5fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 34/56
  20. 20/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-fenil-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-hidróxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-fenil-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)fenil]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-(oxano-4-carbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-íe/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 35/56
  21. 21/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3/=?,4/=?,5S)-3-íerc-butil-5-(3-íerc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(3-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-5-(2-bromofenil)-3-te/'c-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1 -(propan-2-il)-1 /7-pirazol-5-i I] pi rrol idi no-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 [(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 36/56
  22. 22/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2/:?)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(oxano-4-carbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2fí)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-ciclobutilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-ciclopropilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 37/56
  23. 23/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(oxano-4-carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3il)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-1-(etóxicarbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometi I) piridin-3-il] metóxi}-1 -[(1 fí,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 38/56
  24. 24/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 fí)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-terc-butilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclobutanocarbonil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-íerc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclopentanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-3-íe/'c-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5[2-(difluorometil)fenil]-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4/:?,5S)-5-(2-bromofenil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,6-difluorofenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 39/56
  25. 25/38 (2-ciclopropilfenil)-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-terc-butil-5-(2ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-([1,1 '-bifenil]-2-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]me
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 40/56
  26. 26/38 tóxi}-5-[2-( 1 -metil-6-oxo-1,6-di-h idropi ridi n-3-i l)fen i l]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2-ciclopropilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(2-bromofenil)-3-te/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-3-terc-butil-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[5-(2-cianopropan-2-il)-2-metóxifenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]me
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 41/56
  27. 27/38 tóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pirazol-4-il)fenil]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[3'-(dimetilamino)[1,1 '-bifenil]-2-il]-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-il)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(piridin-4-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(pirimidin-5-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(furan-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-( 1 -metil-1 /7-pirrol-3-il)feni I]-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'C-butil-5-(2'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[3'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-te/'C-butil-5-(4'-cloro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-[2-(2/7-1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2'-fluoro[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 42/56
  28. 28/38 (trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(6-metóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[4'-(trifluorometóxi)[1,1 '-bifenil]-2-il]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(4'-ciano[1,1 '-bifenil]-2-il)-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-[2-(5-etóxipiridin-3-il)fenil]-4-{[2-metóxi-5(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(naftalen-1-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-5-(1-benzofuran-7-il)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(2-metilpropil)fenil]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-ciclopropilfenil)-1-(6-metóxipiridino-2-sulfonil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-4-{[2-me
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 43/56
  29. 29/38 tóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclopropil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-7-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(3,4-di-hidro-2H-piran-6-carbonil)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    (2S,3fí,4S,5S)-A/-(6-aminopiridino-2-sulfonil)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5-(2-ciclopropilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxamida;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-3-metóxipiridin-2-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il](2H2)metil}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metilóxi]-5-(trifluorometil)piridin
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 44/56
  30. 30/38
    3-il}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(3-cloro-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[{2-[(2H3)metilóxi]-5-(trifluorometil)fenil}(2H2)metil]óxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[(5-terc-butil-2-metóxifenil)(2H2)metil]óxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-cloro-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-metóxifenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5(2-metóxifenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 45/56
  31. 31/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-6,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclopropil)piridin-3il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-8-metilquinolin-3-il)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(1-metilciclobutil)fenil]metóxi}1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,8-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]prop-2en-1-il}óxi)-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-(ciclohexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(2-metóxi-5,7-dimetilquinolin-3-il)metóxi]1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-[(2-metóxiquinolin-3-il)metóxi]-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-[(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)metóxi]-5
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 46/56
  32. 32/38 (2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1 (ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-(2,2-dimetil-2,3di-hidro-1 -benzofuran-7-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}pirrolidino2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-1-(ciclo-hexanocarbonil)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-(2-metóxipropan-2-il)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2,3-di-hidróxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{(2/:?)-2,3-di-hidróxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -{[(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2
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  33. 33/38 carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi] piridi n-3-i I}-1 -({[(2fí)-1,1,1 -trif I uoropropan-2-i l]óxi}carbon il)pi rrol idino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-hidróxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-metóxi-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]etóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-3-(2-metóxipropan2-il)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trif luoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2/:?)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{(2S)-2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]propóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-{2[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -({[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]óxi}carbonil)pirrolidino2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1 -[1 -(trifluorometil)ciclopropano-l -carbonil]pirrolidino2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-5
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 48/56
  34. 34/38 {2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}-1-[1-(trifluorometil)ciclopentano-1-carbonil]pirrolidino2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3il]prop-2-in-1 -il}óxi)-5-fenil-1 -{[(propan-2-il)óxi]carbonil}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-({3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]prop-2-in-1 -il}óxi)-1 -[(2 S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-1-(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2il)óxi]piridin-3-il}-4-{[5-(trifluorometil)-1 -benzofuran-3-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-4-{3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]propóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(5-iodo-2-metilfenil)-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -[(1 fí,2fí)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-i l)óxi] pi ridi n-3-i I}-1 -[(1 S,2S)-2-(trifluorometil)ciclo-hexano-1 -carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[(5-cloro-2-metóxipiridin-3-il)óxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-1-[(2S)oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-[2-(2H3)metilfenil]-1-[(2S,3S)-(2,3-2H2)oxano-2-carbonil](2-2H)pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-1 -(ciclo-hexanocarbonil)-4-{[2-metóxi-5-(1
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 49/56
  35. 35/38 metilciclopropil)piridin-3-il]metóxi}-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenóxi]etóxi}5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-4-[(5-bromo-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-3-íerc-butil-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1[(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(6-terc-butil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-5-(2-etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]-4-{[7(trifluorometil)-1-benzofuran-2-il]metóxi}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metóxi]-5-(2etilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3/=?,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(naftaleno-1 -sulfonil)-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3/=?,4S,5S)-3-terc-butil-4-[(5-ciclobutil-2-metóxipiridin-3-il)metóxi]-1(ciclo-hexanocarbonil)-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; e ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íe/'c-butil-4-[(5-ciclobutil-1 -benzofuran-2-il)metóxi]-1 [(2S)-oxano-2-carbonil]-5-{2-[(propan-2-il)óxi]piridin-3-il}pirrolidino-2-carboxílico.
    13. Composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-íerc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2fí)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 50/56
  36. 36/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico, ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico;
    ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; e ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico.
    14. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (2S,3fí,4S,5S)3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    15. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (2S,3fí,4S,5S)3-terc-butil-4-[(5-terc-butil-2-metóxifenil)metóxi]-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)-oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    16. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (2S,3fí,4S,5S)3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    17. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (2S,3fí,4S,5S)3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2/:?)-oxolano-2-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    18. Composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 51/56
  37. 37/38 ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3S)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; e ácido (2S,3fí,4S,5S)-3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(3fí)-oxolano-3-carbonil]-5-[2-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    19. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (2S,3fí,4S,5S)3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-1-[(2S)-oxolano-2-carbonil]-5-[3-(propan-2-il)fenil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    20. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (2S,3fí,4S,5S)3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)oxolano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    21. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (2S,3fí,4S,5S)3-terc-butil-4-{[2-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metóxi}-5-(2-metilfenil)-1-[(2S)oxano-2-carbonil]pirrolidino-2-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
    22. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em medicina.
    24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento da fibrose cística.
    25. Método para tratar a fibrose cística em um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente
    Petição 870190033220, de 05/04/2019, pág. 52/56
  38. 38/38 eficaz de um composto de Fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito com necessidade do mesmo.
    26. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um potenciador e um ou mais corretores adicionais.
    27. Método para tratar a fibrose cística em um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, um potenciador e um ou mais corretores adicionais, a um sujeito com necessidade do mesmo.
    28. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendendo um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
    29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que é os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em moduladores da CFTR e amplificadores da CFTR.
    30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que é os agentes terapêuticos adicionais são moduladores da CFTR.
    31. Método para tratar a fibrose cística em um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
    32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em moduladores da CFTR e amplificadores da CFTR.
    33. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que é os agentes terapêuticos adicionais são moduladores da CFTR.
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