KR20160096612A - 5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피라졸로피리딘 유도체 - Google Patents

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마사미 아라이
도시오 가네코
나오키 데라사카
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장애 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신질환의 치료제 또는 예방제, 특히, 항동맥 경화제의 유효 성분으로서 유용한 일반식 (I) [식 중, R 은 치환되어도 되는 아릴기 또는 치환되어도 되는 헤테로아릴기이고, R1 은 수소 원자 또는 수산기이다] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피라졸로피리딘 유도체{5-HYDROXY-4-(TRIFLUOROMETHYL)PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은, 우수한 레시틴콜레스테롤아세틸트랜스페라아제 (이하, LCAT 라고 한다) 활성화 작용 (바람직하게는, 가역적인 LCAT 활성화 작용) 을 갖는 피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
선진 문명국에서는, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병 등에 의해 발생하는 순환기 질환 (예를 들어, 심질환, 뇌혈관 질환, 신질환 등) 이 큰 문제로 되고 있다. 이들 고혈압증, 지질 이상증 및 고혈당증의 치료에는, 각각 항고혈압약, 항지질 이상약 및 항당뇨병약이 사용되고 있다. 임상에서는, 항고혈압약으로서 α 및 β 차단약, 이뇨제, 칼슘 길항제, ACE 저해제, 및 A-II 길항제 등이, 항지질 이상약으로서 HMG-CoA 환원 효소 저해제, 음이온 교환 수지, 니코틴산 유도체, 프로부콜, 및 피브레이트류 등이, 항당뇨병약으로서 인슐린, 술포닐우레아류, 메트포르민, 그리타존류, 및 DPP4 저해제 등이 사용되고 있다. 이들 약제는, 혈압 및 혈중의 지질 또는 혈당 레벨의 조절에 기여하고 있다. 그러나, 심질환, 뇌혈관 질환 및 신질환에 의한 사망률은, 이들 의약의 사용에 의해서도 크게 개선되어 있지 않고, 보다 우수한 이들 질환의 치료약의 개발이 요망되고 있다.
순환기 질환의 직접적인 위험 인자는, 동맥벽의 비후를 수반하는 동맥 경화이고, 그 비후의 원인은, 산화 저밀도 리포 단백 (이하, LDL 이라고 한다) 콜레스테롤의 동맥벽 중의 매크로파지 등으로의 축적에 의한 플라크의 형성이다 (비특허문헌 1 및 2). 이 플라크는 혈액의 흐름을 저해하여 혈전의 생성을 촉진한다.
혈청 리포 단백의 농도는, 지질 이상증, 동맥 경화증 등의 질환과 관련되는 것이 많은 역학적 조사의 결과로부터 나타나 있다 (예를 들어, 비특허문헌 3). 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도의 증가, 및 고비중 리포 단백 (이하, HDL 이라고 한다) 콜레스테롤의 농도의 감소는, 모두 관상 동맥성 질환의 위험 인자이다.
말초 조직의 콜레스테롤은, HDL 에 의해 인발되고, HDL 상에서 LCAT 에 의해 에스테르화되어 콜레스테릴에스테르가 된다. LCAT 활성의 항진은, 매크로파지 중으로부터의 콜레스테롤의 인발을 촉진시킨다 (예를 들어, 비특허문헌 4 및 5). 따라서, LCAT 활성을 항진하는 약제는, 지질 이상증 및 동맥 경화증 등의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용한 것으로 생각된다.
LCAT 활성을 항진하는 약제는, 펩티드 화합물 (예를 들어, 비특허문헌 6) 이나, 저분자로는, 예를 들어, 특허문헌 1 에 기재된 화합물이 알려져 있다.
피라졸로피리딘 골격을 갖는 화합물로는, 특허문헌 2 에 기재된 화합물이 알려져 있다. 특허문헌 2 에는 항 LPA 수용체 작용이 기재되어 있지만, LCAT 활성화 작용은 기재되어 있지 않다.
WO2008/002591호 팜플렛 WO2012/028243호 팜플렛
Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995년, 제 57 권, 제 791-804 페이지 Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997년, 제 272 권, 제 20963-20966 페이지 Badimon, J. Clin. Invest., 1990년, 제 85 권, 제 1234-1241 페이지 Matsuura, F., J. Clin. Invest. 2006년, 제 116 권, 제 1435-1442 페이지 Yvan-Charvet, L., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007년, 제 27 권, 제 1132-1138 페이지 Iwata, A., Atherosclerosis. 2011년, 제 218 권, 제 300-307 페이지
현재 알려져 있는 LCAT 활성화 작용을 갖는 화합물은, 안전성 및 유효성 면에서 만족할 수 있는 것은 아니며, 안전성 및 유효성이 우수한 LCAT 활성화제가 갈망되고 있었다.
본 발명자들은 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 매크로파지로부터 직접적으로 콜레스테롤의 인발을 촉진시키는 것에 의한 새로운 항동맥 경화약의 획득을 목표로 하여 여러 가지 합성 검토를 실시하였다. 그 결과, 특정한 구조를 갖는 피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염이 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 우수한 LCAT 활성화 작용 (바람직하게는, 가역적인 LCAT 활성화 작용) 을 갖는 피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염 및 이들을 함유하는 의약을 제공한다.
즉, 본 발명은,
(1) 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R 은 치환되어도 되는 아릴기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기이다), 또는
치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 은 수소 원자 또는 수산기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(2) R 이 치환되어도 되는 아릴기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(3) R 이 치환된 아릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 및 C1-3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(4) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(5) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(6) R 이 치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(7) R 이 치환된 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-3 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(8) R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아디아졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(9) R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 피리다지닐기 (당해 치환기는, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 시아노기 및 이소프로폭시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(10) R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 티아디아졸릴기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(11) R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기 혹은 피라지닐기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(12) R1 이 수소 원자인 (1) ∼ (11) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(13) 5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-3-{1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
6-{4-[5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴,
3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 (12) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(14) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-6-{4-[5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴,
(+)-cis-3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
(+)-cis-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
(+)-cis-3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 청구항 12 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(15) R1 이 수산기인 (1) ∼ (11) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(16) 4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 (15) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17) (+)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
(+)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 청구항 15 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(18) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20) R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아디아졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(21) R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 피리다지닐기 (당해 치환기는, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 시아노기 및 이소프로폭시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(22) R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기 혹은 피라지닐기이고, R1 이 수소 원자인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(23) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(24) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(25) R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아디아졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(26) R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 피리다지닐기 (당해 치환기는, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 시아노기 및 이소프로폭시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(27) R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기 혹은 피라지닐기이고, R1 이 수산기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(28) 피라졸로피리딘 고리의 4 위치의 트리플루오로메틸기와 5 위치의 수산기가 cis 인 (1) ∼ (13) 및 (15) ∼ (27) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(29) 선광도 (旋光度) 가 (+) 인 (1) ∼ (13), (15), (16) 및 (18) ∼ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(30) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(31) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신질환의 예방 혹은 치료를 위한 의약 조성물,
(32) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 동맥 경화증의 예방제 혹은 치료제,
(33) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 지질 이상증의 예방제 혹은 치료제,
(34) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제,
(35) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제,
(36) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LCAT 활성화제,
(37) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 가역적 LCAT 활성화제,
(38) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항동맥 경화제,
(39) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 LCAT 활성화 방법,
(40) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 방법,
(41) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 동맥 경화증의 예방 혹은 치료를 위한 방법,
(42) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 지질 이상증의 예방 혹은 치료를 위한 방법,
(43) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 방법,
(44) (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 방법,
(45) 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(46) 지질 이상증의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(47) 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 및
(48) 혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 (1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
이하에, 본 발명의 화합물 (I) 에 있어서의 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 호변 이성체인 식
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 화합물의 양방을 포함한다. 본원에서는 특별히 언급하지 않는 한, 편의상 어느 호변 이성체를 함유하는 화합물 (I) 도 식 (I) 의 구조식, 및 그에 대응하는 화학명으로 나타낸다. 또, 본 발명 화합물 (I) 의 그 밖의 호변 이성체 (아미드-이미드산) 중 어느 이성체도 본원 화합물 (I) 에 함유되고, 본원에서는, 편의상 어느 이성체를 함유하는 화합물 (I) 도 식 (I) 로 나타내는 구조식, 및 그에 대응하는 화학명으로 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「아릴기」 는, 예를 들어, 페닐기 또는 나프틸기이고, 바람직하게는, 페닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「할로겐 원자」 는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 보다 바람직하게는, 염소 원자이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C1-6 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 포화 탄화수소기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기 또는 헥실기일 수 있고, 바람직하게는, 탄소수 1 ∼ 3 개의 직사슬 또는 분지 사슬 포화 탄화수소기 (C1-3 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는, 메틸기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C3-7 시클로알킬기」 는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기와 같은 탄소수 3 ∼ 7 개의 고리형 포화 탄화수소기이고, 바람직하게는, 탄소수 3 ∼ 6 개의 고리형 포화 탄화수소기 (C3-6 시클로알킬기) 이고, 보다 바람직하게는, 시클로프로필기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C1-6 알콕시기」 는, 상기 「C1-6 알킬기」 가 결합한 산소 원자이고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 부톡시기일 수 있고, 바람직하게는, 상기 「C1-3 알킬기」 가 결합한 산소 원자 (C1-3 알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는, 메톡시기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C3-7 시클로알콕시기」 는, 상기 「C3-7 시클로알킬기」 가 결합한 산소 원자이고, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 또는 시클로헵틸옥시기일 수 있고, 바람직하게는, 상기 「C1-3 알킬기」 가 결합한 산소 원자 (C1-3 알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는, 메톡시기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C2-7 알콕시카르보닐기」 는, 상기 「C1-6 알콕시기」 가 결합한 카르보닐기이고, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기 또는 부톡시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, 상기 「C1-3 알콕시기」 가 결합한 카르보닐기 (C2-4 알콕시카르보닐기) 이고, 보다 바람직하게는, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「디(C1-6 알킬기)아미노기」 는, 동일 또는 상이한 2 개의 상기 「C1-6 알킬기」 가 결합한 아미노기이고, 바람직하게는, 디메틸아미노기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「디(C1-6 알킬기)아미노카르보닐기」 는, 상기 「디(C1-6 알킬기)아미노기」 가 결합한 카르보닐기이고, 바람직하게는, 디메틸아미노카르보닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 된다)」 는, 예를 들어, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피롤기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 티아디아졸릴기일 수 있고, 바람직하게는, 5 원자 또는 6 원자 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 된다) 이고, 보다 바람직하게는, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아디아졸릴기 또는 티아졸릴기이고, 더욱더 바람직하게는, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기 또는 티아디아졸릴기이고, 더욱더 바람직하게는, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 또는 티아디아졸릴기이고, 특히 바람직하게는, 피리딜기, 피리미딜기 또는 피라지닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 은 염기성기를 갖기 때문에, 약리상 허용되는 산과의 산 부가염으로 할 수 있다. 본 발명에 있어서 「그 약리상 허용되는 염」으로는, 예를 들어 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치됨으로써 수분을 흡수하여 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 용매 중에 방치됨으로써, 용매로부터 취출하여 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 에는, 분자 내의 부제 중심에 기초하는 광학 이성체가 존재한다. 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일 식, 즉 일반식 (I) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물도 모두 포함하는 것으로 한다.
본 발명 화합물 (I) 은, 피라졸로피리딘 고리의 4-5 위치에 있어서, 기하 이성체가 존재하고, 특별히 언급하지 않는 한, 시스체 및 트랜스체의 양방이 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 양방의 기하 이성체를 제조하고, 그들의 기기 데이터를 비교함으로써, 각각의 구조를 결정할 수 있다. 본 발명에 있어서, 4 위치의 트리플루오로메틸기와 5 위치의 수산기가 cis 인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성인지의 여부에 상관없이, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장애 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고 LDL 콜레스테롤혈증, 또는 신질환의 치료제 또는 예방제, 특히, 항동맥 경화제의 유효 성분으로서 유용하다. 또, 본 발명 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염을 동물 (인간, 원숭이 등) 에게 투여했을 경우, 혈중 농도가 높아 (AUC, Cmax), 우수한 약효를 나타내는 것을 기대할 수 있다.
도 1 은 본 발명의 시험예 1 및 2 에 있어서의 LCAT 활성화의 50 ％ 효과 농도 (EC50) 를 구하기 위한 용량 반응 곡선
이하에, 본 발명의 화합물 (I) 및 본 발명의 화합물 (I) 의 제조에 사용하는 원료 화합물의 대표적인 제조 방법에 대해 설명하지만, 본 발명은 이들 방법에 한정되는 것은 아니다.
제조법 1
제조법 1 은, 화합물 (II) 로부터 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 3]
Figure pct00003
식 중, R 및 R1 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (II) 의 디페닐메틸기를 불활성 용매 중, 제거함으로써, 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
화합물 (II) 에 있어서의 디페닐메틸기의 제거에 사용되는 시약으로는, 예를 들어, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006년, John Wiley ＆ Sons, Inc. 등에 기재되어 있는 트리틸기의 제거가 가능한 시약 등을 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매는, 바람직하게는, 메탄올, 혹은 에탄올과 같은 알코올류 : 테트라하이드로푸란, 혹은 1,4-디옥산과 같은 에테르류 ; 디클로로메탄, 혹은 클로로포름과 같은 할로겐화알킬류 ; 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는, 할로겐화알킬류이고, 더욱더 바람직하게는, 디클로로메탄이다.
본 공정에 사용되는 시약은, 바람직하게는, 염산, 트리플루오로아세트산이고, 보다 바람직하게는, 트리플루오로아세트산이고, 첨가제로서, 트리에틸실란, 아니솔 또는 티오아니솔 등의 카티온 스캐빈저라고 불리는 화합물을 사용해도 된다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 5 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는, 10 분간 내지 6 시간이다.
제조법 2
본 발명의 화합물의 중간체 (II) 의 R1 이 수소 원자인 경우, 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R2 는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
(공정 2-1)
(i) 본 공정은, 화합물 (III) 을, 불활성 용매 중, 팔라듐 촉매를 사용한 부후발트·하트윅 반응에 의해, 팔라듐 촉매 외에 리간드 및 염기 존재하, 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에서 사용되는 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 및 반응 조건은, 통상적으로 부후발트·하트윅 반응에 사용되는 시약 및 조건이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002년, 219 권, p.131 등에 기재되어 있다.
본 공정에 사용되는 용매는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸-메틸에테르와 같은 에테르류 ; 또는 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류이고, 바람직하게는, 톨루엔 또는 디옥산이고, 보다 바람직하게는, 톨루엔이다.
본 공정에 사용되는 팔라듐 촉매는, 바람직하게는, 아세트산팔라듐 (II) 또는 팔라듐 (0) 디벤질리덴아세톤이고, 보다 바람직하게는, 팔라듐 (0) 디벤질리덴아세톤이다.
본 공정에서 사용되는 리간드는, 바람직하게는, 트리시클로헥실포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스파닐)1,1'-비나프틸, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐이고, 보다 바람직하게는, 2,2'-비스(디페닐포스파닐)1,1'-비나프틸이다.
본 공정에서 사용되는 염기는, 바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시나트륨 또는 tert-부톡시칼륨이고, 보다 바람직하게는, tert-부톡시나트륨이다.
본 공정에 사용되는 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제는, 식 R-Cl, 식 R-Br 또는 식 R-I 를 갖는 화합물이고, 바람직하게는, 식 R-Cl 또는 식 R-Br 을 갖는 화합물이다 (R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다).
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 50 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
본 공정의 반응을 촉진시키기 위해서, 반응액을 가열하는 것 외에, 마이크로파를 조사할 수도 있다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 5 분간 내지 120 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 96 시간이다.
(ii) 혹은, 본 공정은, 화합물 (III) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재하, 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 또는 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 일 수 있고, 바람직하게는, 아미드류 또는 술폭사이드류이고, 보다 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 혹은 2,6-루티딘 등의 유기 염기일 수 있고, 바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘이다.
본 공정에 사용되는 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제는, 식 R-F, 식 R-Cl 또는 식 R-Br 을 갖는 화합물이고, 바람직하게는, 식 R-F 또는 식 R-Cl 을 갖는 화합물이다 (R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다).
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, 20 ℃ 내지 200 ℃ 이다.
본 공정의 반응을 촉진시키기 위해서, 반응액을 가열하는 것 외에, 마이크로파를 조사할 수도 있다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 5 분간 내지 120 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 96 시간이다.
(공정 2-2)
본 공정은, 화합물 (IV) 를, 불활성 용매 중, 염기를 사용하여 아세토니트릴과 반응시킴으로써, 화합물 (V) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 사용되는 염기로는, 바람직하게는, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘과 같은 무기 염기 ; 또는 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 혹은 n-부틸리튬과 같은 유기 금속염기일 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소화나트륨 또는 n-부틸리튬이다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, -100 ℃ 내지 0 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, -78 ℃ 내지 -40 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 5 분간 내지 3 시간이고, 보다 바람직하게는, 15 분간 내지 2 시간이다.
(공정 2-3)
본 공정은, 화합물 (V) 를, 불활성 용매 중, 디페닐메틸하이드라진 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 (VI) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 알코올류이고, 보다 바람직하게는, 에탄올이다.
본 공정에 사용되는 디페닐메틸하이드라진 화합물은, 예를 들어, 무수 디페닐메틸하이드라진, 디페닐메틸하이드라진염산염 또는 디페닐메틸하이드라진아세트산염일 수 있고, 바람직하게는 디페닐메틸하이드라진염산염 또는 디페닐메틸하이드라진아세트산염이다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, 20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 50 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 10 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는, 1 시간 내지 5 시간이다.
(공정 2-4)
본 공정은, 화합물 (VI) 을, 불활성 용매 중, 트리플루오로아세트알데히드 등가체 및 멜드럼산과 반응시킴으로써, 화합물 (VII) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 알코올류이고, 보다 바람직하게는, 에탄올이다.
본 공정에 사용되는 트리플루오로아세트알데히드 등가체는, 예를 들어 트리플루오로아세트알데히드알킬헤미아세탈, 혹은 트리플루오로아세트알데히드디알킬아세탈일 수 있고, 바람직하게는, 트리플루오로아세트알데히드에틸헤미아세탈이다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 30 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는, 1 시간 내지 6 시간이다.
(공정 2-5)
본 공정은, 화합물 (VII) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재하, 산화제와 반응시킴으로써, 화합물 (IIa) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 사용되는 염기로는, 바람직하게는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘과 같은 무기 염기 ; 또는 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 혹은 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드와 같은 유기 금속염기일 수 있고, 바람직하게는, 유기 금속염기이고, 보다 바람직하게는, 리튬디이소프로필아미드이다.
본 공정에 사용되는 산화제로는, 바람직하게는, 과산화비스(트리메틸실릴), 3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘 (Davis 시약), 혹은 (10-캠퍼술포닐)옥사지리딘이고, 보다 바람직하게는, (10-캠퍼술포닐)옥사지리딘이다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, -100 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, -78 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 1 시간 내지 10 시간이고, 보다 바람직하게는, 2 시간 내지 5 시간이다.
화합물 (IIa) 는 시스-트랜스 이성체가 존재한다. 이들 시스-트랜스 이성체는, 크로마토그래피 등의 이미 알려진 방법에 의해 분리할 수 있다. 또, 화합물 (IIa) 의 임의의 비율을 갖는 시스-트랜스 이성체 혼합물의 수산기를 보호하고, 불활성 용매 중, 염기 존재하 교반한 후에, 보호기를 제거함으로써, 화합물 (IIa) 의 시스-트랜스 이성체의 상이한 비율의 혼합물을 얻을 수 있다.
그 때에 사용되는 수산기의 보호기로는, 예를 들어, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006년, John Wiley ＆ Sons, Inc. 등에 기재되어 있는 염기 조건하에 있어서 안정적이고, 또한 제거 가능한 보호기를 들 수 있고, 바람직하게는, 테트라하이드로피라닐기이다.
그 때에 사용되는 염기로는, 바람직하게는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘과 같은 무기 염기 ; 또는 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 혹은 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드와 같은 유기 금속염기일 수 있고, 바람직하게는, 유기 금속염기이고, 보다 바람직하게는, 리튬디이소프로필아미드이다.
반응 온도는, 바람직하게는, -78 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, -58 ℃ 내지 10 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는, 1 시간 내지 10 시간이고, 보다 바람직하게는, 2 시간 내지 3 시간이다.
제조법 3
본 발명의 화합물의 중간체 (II) 의 R1 이 수산기인 경우, 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(공정 3-1)
본 공정은, 화합물 (VII) 을, 불활성 용매 중, 산화제와 반응시킴으로써, 화합물 (VIII) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류일수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는, 디클로로메탄이다.
본 공정에 사용되는 산화제로는, 바람직하게는, Dess-Martin 시약이다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, -5 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 30 분간 내지 3 시간이고, 보다 바람직하게는, 1 시간 내지 2 시간이다.
(공정 3-2)
본 공정은, 화합물 (VIII) 을, 불활성 용매 중, 환원제와 반응시킴으로써, 화합물 (IIb) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 알코올류이고, 보다 바람직하게는, 메탄올이다.
본 공정에 사용되는 환원제로는, 바람직하게는, 수소화붕소나트륨이다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, -5 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 10 분간 내지 3 시간이고, 보다 바람직하게는, 30 분간 내지 2 시간이다.
제조법 4
본 발명의 화합물의 중간체 (II) 는, 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, R, R1 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(공정 4-1)
본 공정은, 화합물 (X) 에 있어서의 Boc 기를 제거함으로써, 화합물 (XI) 을 제조하는 공정이다.
화합물 (X) 은, 예를 들어 참고예 12, 13, 14 및 16 또는 참고예 25 및 26 에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 (X) 에 있어서의 Boc 의 제거에 사용되는 시약으로는, 예를 들어, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006년, John Wiley ＆ Sons, Inc. 등에 기재되어 있는 Boc 의 제거가 가능한 시약 등을 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매는, 바람직하게는, 메탄올, 혹은 에탄올과 같은 알코올류 ; 테트라하이드로푸란, 혹은 1,4-디옥산과 같은 에테르류 ; 디클로로메탄, 혹은 클로로포름과 같은 할로겐화알킬류 ; 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 또는 이들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는, 할로겐화알킬류, 니트릴류 또는 할로겐화알킬류 및 니트릴류와의 혼합 용매이고, 더욱더 바람직하게는, 디클로로메탄 및 아세토니트릴과의 혼합 용매이다.
본 공정에 사용되는 시약은, 바람직하게는, 클로로트리메틸실란 및 요오드화나트륨과의 조합이다.
본 공정의 반응 온도는, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 바람직하게는, 5 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는, 10 분간 내지 6 시간이다.
(공정 4-2)
본 공정은, 화합물 (IId) 를, 불활성 용매 중, 염기 존재하, 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (II) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은, 공정 2-1 (ii) 와 동일하게 실시할 수 있다.
제조법 5
본 발명의 화합물의 중간체 (II) 의 R1 이 수산기인 경우, 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
식 중, R 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R3 은 수소 원자, 메틸기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기를 나타내고, R4 는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
(공정 5)
본 공정은, 화합물 (VI) 및 화합물 (IX) 를, 반응에 불활성인 용매 중 또는 용매의 비존재하, 가열하여 축합시킴으로써, 화합물 (IIe) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로아세트산 혹은 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 산류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 에탄올 및 아세트산의 혼합 용매이다.
본 공정의 반응 온도는, 통상적으로 40 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 50 ℃ 내지 130 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 60 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
본 공정의 반응을 촉진시키기 위해서, 반응액을 가열하는 것 외에, 마이크로파를 조사할 수도 있다.
본 공정의 반응 시간은, 통상적으로 5 분간 내지 72 시간이고, 바람직하게는, 15 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는, 30 분간 내지 3 시간이다.
화합물 (IX) 의 R3 이 메틸기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기인 경우, 상기 반응에 의해 제조한 화합물을, 예를 들어, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006년, John Wiley ＆ Sons, Inc. 등에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 수산기의 보호기를 제거하여 화합물 (IIe) 를 제조할 수 있다.
상기 각 공정의 생성물은, 유리 화합물 또는 그 염으로서, 반응 종료 후, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어, (1) 반응액을 그대로 농축하는 방법, (2) 촉매 등의 불용물을 여과에 의해 제거하여 여과액을 농축하는 방법, (3) 반응액에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 톨루엔 등) 를 첨가하여 생성물을 추출하는 방법, (4) 결정화된 또는 침전된 생성물을 여과 채취하는 방법 등에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 단리된 생성물은, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 각종 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다. 또는, 각 공정의 생성물은 단리 또는 정제하지 않고 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 유리 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 물질로서 단리되어 정제된다. 본 발명의 화합물 (I) 의 약리상 허용되는 염은, 통상적인 방법의 조염 반응에 제공함으로써 제조할 수 있다. 단리, 정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 또는 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는, 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은, 광학 활성인 염기 혹은 산과의 디아스테레오머염에 유도하는 분별 결정화 또는 키랄 칼럼을 사용한 크로마토그래피 등에 의해, 광학적으로 순수한 이성체에 유도할 수 있다. 또, 디아스테레오머 혼합물은, 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 혹은 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있고, 전신적 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 경구용 의약의 형태로는, 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 또는 에리키실제 등을 들 수 있다. 비경구용 의약의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 첩부제 (貼付劑), 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 또는 좌제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약은, 부형제, 결합제, 희석제, 안정화제, 방부제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 또는 습윤화제 등의 약학적으로 허용되는 첨가제로부터, 필요에 따라 적절히 선택한 첨가제를 사용하여, 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여할 때의 투여량은, 그 투여되는 자 (온혈 동물, 예를 들어 인간) 의 증상, 체중, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.03 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 300 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 100 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일당 1 내지 수 차례, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 또, 정맥 내 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.03 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 300 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 100 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일당 1 내지 수 차례, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에 있어서, 헥산은 n-헥산을 나타내고, THF 는 테트라하이드로푸란을 나타내고, IPA 는 2-프로판올을 나타내고, DMF 는 N,N'-디메틸포름아미드를 나타내고, DMSO 는 디메틸술폭사이드, CSA 는 (±)-10-캠퍼술폰산을 나타낸다.
실시예
(참고예 1) 1-(디페닐메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 8]
Figure pct00008
무수 아세토니트릴 (2.47 ㎖, 47.1 m㏖) 의 무수 THF (70 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 17.5 ㎖, 47.1 m㏖) 을 적하하고, 동 온도에서 10 분간 교반하였다. 동 온도에서 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2005/40119호 팜플렛에 기재된 화합물, 5.69 g, 18.8 m㏖) 의 THF (30 ㎖) 용액을 적하하고, 30 분간 교반한 후, 아세트산 (6 ㎖) 을 첨가하고, 실온까지 승온시켰다. 반응액에 아세트산에틸, 및 셀라이트 (등록상표) 를 첨가하여 10 분간 정도 교반하고, 셀라이트 여과하고, 감압하에서, 여과액의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 니트릴 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 니트릴 중간체의 에탄올 (100 ㎖) 용액에, 디페닐메틸하이드라진염산염 (4.64 g, 19.8 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 감압하에서, 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (5.44 g, 수율 : 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00009
(참고예 2) 1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 9]
Figure pct00010
참고예 1 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (4.50 g, 9.42 m㏖), 및 멜드럼산 (2.65 g, 18.4 m㏖) 의 에탄올 (40 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트알데히드에틸헤미아세탈 (2.68 g, 18.6 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 5 시간 교반하였다. 감압하, 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : (i) 헥산/디클로로메탄 = 50/50 - 0/100 (그래디언트), (ii) 디클로로메탄/메탄올 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 3 회 정제하여, 표기 화합물 (2.85 g, 수율 : 50 ％) 을 얻었다.
Figure pct00011
(참고예 3) trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 10]
Figure pct00012
디이소프로필아민 (0.65 ㎖, 4.6 m㏖) 의 무수 THF (12 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (2.6 M 헥산 용액, 1.75 ㎖, 4.70 m㏖) 을 첨가하고, 동 온도에서 15 분간 교반한 후, 참고예 2 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (980 ㎎, 1.63 m㏖) 의 무수 THF (10 ㎖) 용액을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액에 (1S)-(+)-(10-캠퍼술포닐)옥사지리딘 (302 ㎎, 1.32 m㏖), 및 (1R)-(-)-(10-캠퍼술포닐)옥사지리딘 (302 ㎎, 1.32 m㏖) 의 무수 THF (8 ㎖) 용액을 동 온도에서 첨가하고, 실온으로 승온시켜 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 80/20 - 50/50] 로 정제하고, 얻어진 조 (粗) 정제물을 디클로로메탄-메탄올 혼합 용매로 정제하여, 표기 화합물 (611 ㎎, 수율 : 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00013
(참고예 4) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 11]
Figure pct00014
참고예 3 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (730 ㎎, 1.19 m㏖), 및 CSA (30 ㎎, 0.129 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.25 ㎖, 2.7 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 8 시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 80/20 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 알코올 보호 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 알코올 보호 중간체의 무수 THF (20 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 리튬디이소프로필아미드 (1.09 M 헥산-THF 용액, 3.50 ㎖, 3.81 m㏖) 를 첨가하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. -40 ℃ 에서 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가한 후에, 실온까지 승온시켜 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 75/25 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 메탄올 (5 ㎖) 용액에, CSA (60 ㎎, 0.258 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간, 추가로 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 (0.2 ㎖) 을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 80/20 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (95 ㎎, 수율 : 13 ％) 을 얻었다.
Figure pct00015
(참고예 5) 1-(디페닐메틸)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5,6-디온
[화학식 12]
Figure pct00016
참고예 3 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (200 ㎎, 0.325 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, Dess-Martin 시약 (210 ㎎, 0.495 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 또한 Dess-Martin 시약 (100 ㎎, 0.236 m㏖) 을 첨가하고 15 분간 교반하고, 또한 Dess-Martin 시약 (100 ㎎, 0.236 m㏖) 을 첨가하고 15 분간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 80/20 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (41 ㎎, 수율 : 20 ％) 을 얻었다.
MS (ESI) m/z : 629 (M+H)+.
(참고예 6) 1-(디페닐메틸)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 13]
Figure pct00017
참고예 5 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5,6-디온 (41 ㎎, 0.0651 m㏖) 의 메탄올 (2.0 ㎖) 용액에, 수소화붕소나트륨 (10 ㎎, 0.264 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 70/30 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (31 ㎎, 수율 : 75 ％) 을 얻었다.
Figure pct00018
(참고예 7) 1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 14]
Figure pct00019
2-브로모-5-이소프로폭시피리딘 (WO2009/81789호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.00 g, 4.63 m㏖), 및 피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.14 ㎖, 13.9 m㏖) 의 톨루엔 (22 ㎖) 용액에, tert-부톡시나트륨 (0.56 g, 5.79 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.106 g, 0.116 m㏖), 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)1,1'-비나프틸 (0.216 g, 0.347 m㏖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (803 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.
Figure pct00020
(참고예 8) 1-(디페닐메틸)-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 15]
Figure pct00021
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 7 에서 제조된 1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.14 g, 7.32 m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.65 g, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.
Figure pct00022
(참고예 9) 1-(디페닐메틸)-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 16]
Figure pct00023
1-(디페닐메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 8 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (1.65 g, 3.53 m㏖) 을 사용하여, 참고예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.50 g, 수율 : 72 ％) 을 얻었다.
Figure pct00024
(참고예 10) trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 17]
Figure pct00025
trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 9 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (1.50 g, 2.54 m㏖) 을 사용하여, 참고예 3 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.10 g, 수율 : 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00026
(참고예 11) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 18]
Figure pct00027
trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 10 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (0.78 g, 1.3 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (66 ㎎, 수율 : 15 ％) 을 얻었다.
Figure pct00028
(참고예 12) 4-[5-아미노-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 19]
Figure pct00029
4-(시아노아세틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (WO2004/14910호 팜플렛에 기재된 화합물, 7.1 g, 28 m㏖) 의 에탄올 (71 ㎖) 용액에, 디페닐메틸하이드라진염산염 (8.57 g, 36.5 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 40/60 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (7.43 g, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.
Figure pct00030
(참고예 13) 4-[1-(디페닐메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 20]
Figure pct00031
1-(디페닐메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 12 에서 제조된 4-[5-아미노-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (2.50 g, 5.78 m㏖) 을 사용하여, 참고예 2 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.48 g, 수율 : 46 ％) 을 얻었다.
Figure pct00032
(참고예 14) 4-[trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 21]
Figure pct00033
trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 13 에서 제조된 4-[1-(디페닐메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (1.24 g, 2.24 m㏖) 을 사용하여, 참고예 3 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (450 ㎎, 수율 : 35 ％) 을 얻었다.
Figure pct00034
(참고예 15) trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 22]
Figure pct00035
참고예 14 에서 제조된 4-[trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (180 ㎎, 0.79 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖), 및 아세토니트릴 (2 ㎖) 의 혼합 용액에, 클로로트리메틸실란 (0.10 ㎖, 0.79 m㏖), 및 요오드화나트륨 (120 ㎎, 0.801 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 DMSO (5 ㎖) 용액에, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (130 ㎎, 0.712 m㏖), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 ㎖, 1.2 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 일반 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 50/50] 로 정제하여, 표기 화합물 (123 ㎎, 수율 : 63 ％) 을 얻었다.
Figure pct00036
(참고예 16) 4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 23]
Figure pct00037
trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 14 에서 제조된 4-[trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (765 ㎎, 1.34 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (115 ㎎, 수율 : 15 ％) 을 얻었다.
Figure pct00038
(참고예 17) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 24]
Figure pct00039
참고예 16 에서 제조된 4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (108 ㎎, 0.189 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖), 및 아세토니트릴 (1 ㎖) 의 혼합 용액에, 클로로트리메틸실란 (64.6 ㎕, 0.511 m㏖), 및 요오드화나트륨 (65.3 ㎎, 0.435 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 합성 중간체 (94 ㎎) 를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 일부 (45 ㎎) 의 DMSO (1 ㎖) 용액에, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (21 ㎎, 0.16 m㏖), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 ㎕, 0.14 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 50/50] 로 정제하여, 표기 화합물 (34 ㎎, 수율 : 58 ％) 을 얻었다.
Figure pct00040
(참고예 18) trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-{1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 25]
Figure pct00041
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 4-클로로-2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (WO2010/134478호 팜플렛에 기재된 화합물, 270 ㎎, 1.20 m㏖) 을 사용하여, 참고예 15 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (300 ㎎, 수율 : 96 ％) 을 얻었다.
Figure pct00042
(참고예 19) trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 26]
Figure pct00043
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 (120 ㎎, 0.657 m㏖) 을 사용하여, 참고예 15 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (106 ㎎, 수율 : 62 ％) 을 얻었다.
Figure pct00044
(참고예 20) 6-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 27]
Figure pct00045
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (26 ㎎, 0.12 m㏖) 을 사용하여, 참고예 17 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (47 ㎎, 수율 : 70 ％) 을 얻었다.
Figure pct00046
(참고예 21) cis-3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 28]
Figure pct00047
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (25 ㎎, 0.13 m㏖) 을 사용하여, 참고예 17 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (40 ㎎, 수율 : 58 ％) 을 얻었다.
Figure pct00048
(참고예 22) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 29]
Figure pct00049
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (45 ㎎, 0.13 m㏖) 을 사용하여, 참고예 17 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (12 ㎎, 수율 : 15 ％) 을 얻었다.
Figure pct00050
(참고예 23) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 30]
Figure pct00051
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (24 ㎎, 0.15 m㏖) 을 사용하여, 참고예 17 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (18 ㎎, 수율 : 24 ％) 을 얻었다.
Figure pct00052
(참고예 24) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 31]
Figure pct00053
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (42 ㎕, 0.34 m㏖) 을 사용하여, 참고예 17 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (29 ㎎, 수율 : 36 ％) 을 얻었다.
Figure pct00054
(실시예 1) trans-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 32]
Figure pct00055
참고예 3 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (34 ㎎, 0.0552 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에, 트리에틸실란 (0.02 ㎖, 0.13 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 60/40 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (20 ㎎, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00056
(실시예 2) cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 33]
Figure pct00057
참고예 4 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (95 ㎎, 0.154 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 트리에틸실란 (0.05 ㎖, 0.3 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 95/5 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (45 ㎎, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.
Figure pct00058
(실시예 3) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 34]
Figure pct00059
실시예 2 에서 제조된 cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (0.14 g, 0.31 m㏖) 을 에탄올 (30 ㎖) 로 가온하면서 용해시킨 후에, 헥산 (10 ㎖) 을 첨가한 용액을, HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (20 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/에탄올 = 60/40, 유속 : 15 ㎖/분] 로 10 회로 나누어 정제하여, 표기 화합물 (51 ㎎, 수율 : 36 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 60/40, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 10.4 분) ;
[α]D 25 = +12°(DMF, c = 1.01).
(실시예 4) 4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 35]
Figure pct00060
참고예 6 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (31 ㎎, 0.049 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 트리에틸실란 (0.015 ㎖, 0.094 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 60/40 - 20/80] 로 정제하여, 표기 화합물 (15 ㎎, 0.032 m㏖) 을 얻었다.
Figure pct00061
(실시예 5) cis-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 36]
Figure pct00062
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 11 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (64 ㎎, 0.11 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (25 ㎎, 수율 : 54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00063
(실시예 6) trans-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 37]
Figure pct00064
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 15 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (20 ㎎, 0.0324 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (14 ㎎, 수율 : 96 ％) 을 얻었다.
Figure pct00065
(실시예 7) cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 38]
Figure pct00066
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 17 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (32 ㎎, 0.052 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (17 ㎎, 수율 : 73 ％) 을 얻었다.
Figure pct00067
(실시예 8) trans-5-하이드록시-3-{1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 39]
Figure pct00068
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 18 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-{1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (75 ㎎, 0.114 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (52 ㎎, 수율 : 93 ％) 을 얻었다.
Figure pct00069
(실시예 9) cis-5-하이드록시-3-{1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 40]
Figure pct00070
trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 18 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-{1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (300 ㎎, 0.456 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 디페닐메틸 보호체를 얻었다.
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 디페닐메틸 보호체를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (7 ㎎, 수율 : 9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00071
(실시예 10) trans-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 41]
Figure pct00072
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 19 에서 제조된 trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (106 ㎎, 0.172 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (70 ㎎, 수율 : 90 ％) 을 얻었다.
Figure pct00073
(실시예 11) cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 42]
Figure pct00074
4-[trans-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 대신에, 참고예 16 에서 제조된 4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (115 ㎎, 0.202 m㏖) 을, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 (90 ㎎, 0.493 m㏖) 을 사용하여, 참고예 15 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 합성 중간체를 얻었다.
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 합성 중간체를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (58 ㎎, 수율 : 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00075
(실시예 12) cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 43]
Figure pct00076
참고예 16 에서 제조된 4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (42 ㎎, 0.074 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖), 및 아세토니트릴 (1 ㎖) 의 혼합 용액에, 클로로트리메틸실란 (25 ㎕, 0.20 m㏖), 및 요오드화나트륨 (25 ㎎, 0.17 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 DMSO (3 ㎖) 용액에, 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (30 ㎎, 0.16 m㏖), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.050 ㎖, 0.33 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 80/20 - 0/100] 로 정제하여, 디페닐메틸 보호체를 얻었다.
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 디페닐메틸 보호체를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (6.7 ㎎, 수율 : 20 ％) 을 얻었다.
Figure pct00077
(실시예 13) 6-{4-[cis-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 44]
Figure pct00078
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 20 에서 제조된 6-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (45 ㎎, 0.070 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (23 ㎎, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.
Figure pct00079
(실시예 14) cis-3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 45]
Figure pct00080
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 21 에서 제조된 cis-3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (36 ㎎, 0.055 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (21 ㎎, 수율 : 78 ％) 을 얻었다.
Figure pct00081
(실시예 15) cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 46]
Figure pct00082
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 22 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (12 ㎎, 0.019 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (6.4 ㎎, 수율 : 73 ％) 을 얻었다.
Figure pct00083
(실시예 16) cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 47]
Figure pct00084
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 23 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (31 ㎎, 0.050 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (16 ㎎, 수율 : 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00085
(실시예 17) cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 48]
Figure pct00086
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 24 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (26 ㎎, 0.042 m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (14 ㎎, 수율 : 74 ％) 을 얻었다.
Figure pct00087
(참고예 25) 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸
[화학식 49]
Figure pct00088
참고예 13 에서 제조된 4-[1-(디페닐메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (2.92 g, 5.27 m㏖), 및 탄산디메틸 (0.665 ㎖, 7.90 m㏖) 의 THF (50 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서 리튬디이소프로필아미드 (헥산-THF 용액, 14.5 ㎖, 15.8 m㏖) 를 적하하고, 냉각 배스를 떼어내고, 자연 승온시키면서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 THF (50 ㎖) 용액에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (이하, DBU 로 한다. 1.57 ㎖, 10.5 m㏖), (1S)-(+)-(10-캠퍼술포닐)옥사지리딘 (0.725 g, 3.16 m㏖), 및 (1R)-(-)-(10-캠퍼술포닐)옥사지리딘 (0.725 g, 3.16 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 99/1 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (2.77 g, 수율 : 84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00089
(참고예 26) (+)-4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 50]
Figure pct00090
참고예 25 에서 제조된 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 (4.36 g, 6.94 m㏖) 의 1,4-디옥산 (50 ㎖), 및 물 (20 ㎖) 혼합 용액에, 수산화리튬 1 수화물 (0.873 g, 20.8 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 일부 (1.23 g) 를 아세트산에틸에 용해시키고, 중성 실리카 겔을 첨가하여 흡착시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 분말을 플래시 LC [칼럼 : Chiralflash IC (30 ㎜ i.d.x 100 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/에탄올 = 91/9, 유속 : 12 ㎖/분] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.55 g, 수율 : 27 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 70/30, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 4.3 분) ;
[α]D 25 = +35° (DMF, c = 1.00).
(실시예 18) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 51]
Figure pct00091
참고예 26 에서 제조된 (+)-4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (121 ㎎, 0.212 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖), 및 아세토니트릴 (2 ㎖) 혼합 용액에, 클로로트리메틸실란 (72.3 ㎕, 0.573 m㏖), 및 요오드화나트륨 (73.1 ㎎, 0.488 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사의 DMSO (2 ㎖) 용액에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 (31.4 ㎕, 0.254 m㏖), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (54.1 ㎕, 0.318 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 그대로 밤새 방치하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에, 트리에틸실란 (0.113 ㎖, 0.707 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 (1.35 ㎖, 17.7 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 95/5 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (66 ㎎, 수율 : 71 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
[α]D 25 = +13° (DMF, c = 1.00).
(실시예 19) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 52]
Figure pct00092
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 대신에, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (50.6 ㎎, 0.277 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (70 ㎎, 수율 : 69 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
[α]D 25 = +12° (DMF, c = 1.00).
(실시예 20) (+)-6-{4-[cis-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 53]
Figure pct00093
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 대신에, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (43.9 ㎎, 0.212 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (56 ㎎, 수율 : 68 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
[α]D 25 = +18° (DMF, c = 1.00).
(실시예 21) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 54]
Figure pct00094
참고예 26 에서 제조된 (+)-4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (0.52 g, 0.91 m㏖) 의 디클로로메탄 (25 ㎖), 및 아세토니트릴 (10 ㎖) 혼합 용액에, 클로로트리메틸실란 (0.31 ㎖, 2.5 m㏖), 및 요오드화나트륨 (0.31 g, 2.1 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사의 DMSO (30 ㎖) 용액에, 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.37 ㎖, 2.0 m㏖), 및 DBU (0.62 ㎖, 4.2 m㏖) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 트리에틸실란 (0.200 ㎖, 1.26 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖, 13 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 50/50 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.11 g, 수율 : 26 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
[α]D 25 = +7.2° (DMF, c = 1.00).
(실시예 22) (+)-cis-3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 55]
Figure pct00095
5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신에, 5-클로로-2-플루오로피리딘 (55.8 ㎕, 0.556 m㏖) 을 사용하고, 70 ℃ 에서 18 시간 교반하는 대신에, 실온에서 1 시간 교반하고, 방치한 것 이외에는, 실시예 21 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (39 ㎎, 수율 : 44 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00096
(참고예 27) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체
[화학식 56]
Figure pct00097
참고예 26 에서 제조된 (+)-4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (3.20 g, 5.61 m㏖) 의 디클로로메탄 (100 ㎖), 및 아세토니트릴 (30 ㎖) 혼합 용액에, 클로로트리메틸실란 (1.42 ㎖, 11.2 m㏖), 및 요오드화나트륨 (1.68 g, 11.2 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 N-디이소프로필에틸아민 (2.86 ㎖, 16.8 m㏖), 및 물 (15 ㎖) 을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디클로로메탄 (150 ㎖) 을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (2.00 g, 수율 : 76 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00098
(참고예 28) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체
[화학식 57]
Figure pct00099
참고예 27 에서 제조한 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 (0.138 g, 0.293 m㏖) 의 DMSO (3 ㎖) 현탁액에, 실온에서 DBU (87.6 ㎕, 0.587 m㏖), 및 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (51.9 ㎕, 0.440 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간, 유욕 60 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 93/7 - 55/45 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.135 g, 수율 : 75 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00100
(실시예 23) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 58]
Figure pct00101
참고예 28 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 (0.135 g, 0.219 m㏖), 및 트리에틸실란 (0.140 ㎖, 0.877 m㏖) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.8 ㎖, 10 m㏖) 을 첨가하고, 45 분간 교반하였다. 감압하에서 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸, 및 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 83/17 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (88.9 ㎎, 수율 : 90 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00102
(실시예 24) (+)-3-플루오로-5-{4-[cis-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 59]
Figure pct00103
참고예 27 에서 제조한 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 (0.212 g, 0.451 m㏖) 의 DMSO (2 ㎖) 현탁액에, 실온에서 DBU (0.135 ㎖, 0.901 m㏖), 및 3,5-디플루오로피리딘-2-카르보니트릴 (94.7 g, 0.676 m㏖) 을 첨가하고, 66 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 93/7 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 대신에, 상기 조작으로 얻어진 합성 중간체를 사용하여, 실시예 23 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (84.8 g, 수율 : 44 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00104
(실시예 25) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 60]
Figure pct00105
3,5-디플루오로피리딘-2-카르보니트릴 대신에, 4-클로로-2-트리플루오로메틸피리미딘 (0.123 g, 0.676 m㏖) 을 사용하여, 실시예 24 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.121 g, 수율 : 60 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00106
(참고예 29) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체
[화학식 61]
Figure pct00107
참고예 27 에서 제조한 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 (0.212 g, 0.451 m㏖) 의 DMSO (1 ㎖) 현탁액에, 실온에서 DBU (0.135 ㎖, 0.901 m㏖), 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸 (0.127 g, 0.676 m㏖) 을 첨가하고, 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 식염수로 3 회 세정하며, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.207 g, 수율 : 74 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00108
(실시예 26) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 62]
Figure pct00109
참고예 29 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 (0.196 g, 0.315 m㏖), 및 트리에틸실란 (0.201 ㎖, 1.26 m㏖) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.8 ㎖, 10 m㏖) 을 첨가하고, 45 분간 교반하였다. 감압하에서 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸, 및 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 80/20 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.109 g, 수율 : 76 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00110
(참고예 30) 5-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴의 광학 활성체
[화학식 63]
Figure pct00111
참고예 27 에서 제조한 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 (0.212 g, 0.451 m㏖) 의 DMSO (2 ㎖) 현탁액에, 실온에서 탄산세슘 (0.734 g, 2.25 m㏖), 및 5-클로로-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (0.206 g, 1.35 m㏖) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 식염수로 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 92/8 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.226 g, 수율 : 86 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00112
(실시예 27) (+)-5-{4-[cis-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 64]
Figure pct00113
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 30 에서 제조된 5-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴의 광학 활성체 (0.221 g, 0.377 m㏖) 를 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.115 g, 수율 : 73 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00114
(참고예 31) 5-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피라진-2-카르보니트릴의 광학 활성체
[화학식 65]
Figure pct00115
5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에, 5-클로로-2-시아노피라진 (73.4 ㎎, 0.526 m㏖) 을 사용하여, 참고예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (132 ㎎, 수율 : 66 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00116
(실시예 28) (+)-5-{4-[cis-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피라진-2-카르보니트릴
[화학식 66]
Figure pct00117
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 31 에서 제조된 5-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피라진-2-카르보니트릴의 광학 활성체 (128 ㎎, 0.223 m㏖) 를 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (78 ㎎, 수율 : 86 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00118
(실시예 29) cis-5-하이드록시-3-[1-(6-페닐피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체
[화학식 67]
Figure pct00119
5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에, 3-클로로-6-페닐피리다진 (0.167 g, 0.876 m㏖) 을 사용하여, 참고예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 합성 중간체를 얻었다.
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 합성 중간체를 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (29 ㎎, 수율 : 14 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00120
(실시예 30) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 68]
Figure pct00121
참고예 27 에서 제조한 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체 (210 ㎎, 0.446 m㏖) 의 DMSO (5 ㎖) 현탁액에, 실온에서 탄산세슘 (0.582 g, 1.79 m㏖), 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.163 g, 0.893 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체를 사용하여, 및 트리에틸실란 (0.116 ㎖, 0.727 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (2 ㎖, 26.1 m㏖) 을 첨가하고, 7.5 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 실리카 겔 박층 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 10/1] 로 정제하여, 표기 화합물 (48 ㎎, 수율 : 24 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00122
(참고예 32) 5-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴의 광학 활성체
[화학식 69]
Figure pct00123
5-클로로-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴 대신에, 5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 (26.0 ㎎, 0.213 m㏖) 을 사용하여, 참고예 30 에 기재된 방법으로, 80 ℃ 에서 1 시간 및 100 ℃ 에서 5 시간 반응을 실시하여, 표기 화합물 (42.7 g, 수율 : 70 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00124
(실시예 31) (+)-5-{4-[cis-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 70]
Figure pct00125
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 32 에서 제조된 5-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴의 광학 활성체 (0.222 g, 0.388 m㏖) 를 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.134 g, 수율 : 85 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00126
(참고예 33) 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질
[화학식 71]
Figure pct00127
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산 (0.870 g, 3.86 m㏖), 및 탄산칼륨 (0.640 g, 4.63 m㏖) 의 DMF (10 ㎖) 용액에, 빙랭하에서, 브롬화벤질 (0.634 ㎖, 3.86 m㏖) 을 첨가하고, 동 온도에서 10 분간 교반한 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 빙랭한 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하며, 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산 : 아세트산에틸 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.22 g, 수율 : 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00128
(참고예 34) 2-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질
[화학식 72]
Figure pct00129
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 참고예 33 에서 제조된 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질 (0.913 g, 2.83 m㏖) 을 사용하여, 참고예 17 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.06 g, 수율 : 73 ％) 을 얻었다.
Figure pct00130
(참고예 35) 2-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질의 광학 활성체
[화학식 73]
Figure pct00131
참고예 34 에서 제조된 2-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질 (250 ㎎, 0.333 m㏖) 의 헥산 (4 ㎖), 및 IPA (2 ㎖) 혼합 용액을, HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (20 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 70/30, 유속 : 18 ㎖/분] 로 정제하여, 표기 화합물 (100 ㎎, 수율 : 40 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 150 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 70/30, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 99 ％ (유지 시간 : 4.4 분).
(실시예 32) (+)-2-{4-[cis-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질
[화학식 74]
Figure pct00132
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 35 에서 제조된 2-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질의 광학 활성체 (100 ㎎, 0.133 m㏖, 광학 활성체) 를 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 분취 실리카 겔 박층 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 10/1] 로 정제하여, 표기 화합물 (60.2 ㎎, 수율 : 77 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00133
(참고예 36) 2-{4-[cis-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(디페닐메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질
[화학식 75]
Figure pct00134
참고예 34 에서 제조된 2-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질 (670 ㎎, 0.894 m㏖) 의 DMF (5 ㎖) 용액에, tert-부틸디메틸클로로실란 (0.404 g, 2.68 m㏖), 및 이미다졸 (0.243 g, 3.57 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하며, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 85/15 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (673 ㎎, 수율 : 87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00135
(참고예 37) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-{1-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 76]
Figure pct00136
참고예 36 에서 제조된 2-{4-[cis-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(디페닐메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질 (670 ㎎, 0.775 m㏖) 의 아세트산에틸 (20 ㎖) 용액에, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 (300 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물 (600 ㎎) 을 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 조생성물의 일부 (150 ㎎) 의 DMF (3 ㎖) 용액에, 실온에서 피페리딘 (35.5 ㎕, 0.388 m㏖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (0.147 g, 0.388 m㏖), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.133 ㎖, 0.775 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 실리카 겔 박층 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 2/3] 로 정제하여, 표기 화합물 (79 ㎎, 수율 : 56 ％) 을 얻었다.
Figure pct00137
(실시예 33) cis-5-하이드록시-3-{1-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 77]
Figure pct00138
2-{4-[cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질의 광학 활성체 대신에, 참고예 37 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-{1-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (112 ㎎, 0.154 m㏖) 을 사용하여, 실시예 32 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (44 ㎎, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00139
(참고예 38) 4-[4,5-디하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸
[화학식 78]
Figure pct00140
수소화나트륨 (63 ％ 유분산체, 5.127 g, 134.6 m㏖) 의 톨루엔 (80 ㎖) 현탁액에, 실온에서 2-트리에틸실릴옥시아세트산에틸 (문헌 J. Org. Chem., 2008년, 제 73 권, 6268-6278 페이지에 기재된 화합물, 18.37 g, 84.13 m㏖), 및 에탄올 (0.1474 ㎖, 2.524 m㏖) 의 톨루엔 (40 ㎖) 용액을 첨가하고, 계속해서, 트리플루오로아세트산에틸 (15.07 ㎖, 126.2 m㏖) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액을 첨가하고, 5 분간 교반한 후, 80 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 빙랭하, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 유상 조생성물 (23.6 g) 을 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 유상 조생성물 (23.6 g), 및 참고예 12 에서 제조된 4-[5-아미노-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (10.83 g, 25.04 m㏖) 의 에탄올 (150 ㎖), 및 아세트산 (50 ㎖) 혼합 용액을, 가열 환류하, 4 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고 생성된 석출물을 여과 채취하여, 고체를 얻었다. 또한, 여과액의 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 앞서 얻은 고체와 합하여 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 디클로로메탄 (300 ㎖) 현탁액에, 트리에틸실란 (10.7 ㎖, 67.4 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 (90 ㎖, 1176 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하여 30 분간 교반하고, 생성된 석출물을 여과 채취하여, 무색 고체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 무색 고체의 아세트산에틸 (120 ㎖), 및 THF (40 ㎖) 혼합 현탁액에, 실온에서 2 탄산디-t-부틸 (5.53 g, 25.4 m㏖), 및 트리에틸아민 (4.69 ㎖, 33.8 m㏖) 의 아세트산에틸 (30 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하고, 이대로 실온에서 밤새 방치하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 50 : 50 - 0 : 100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (3.09 g, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00141
(참고예 39) 4-[4,5-디하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸의 광학 활성체
[화학식 79]
Figure pct00142
참고예 38 에서 제조된 4-[4,5-디하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (0.79 g, 1.9 m㏖) 의 아세트산에틸, 및 메탄올 혼합 용액을 실리카 겔에 흡착시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 분말을 플래시 LC [칼럼 : Chiralflash IA (30 ㎜ i.d.x 100 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 90/10, 유속 : 12 ㎖/분] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.34 g, 수율 : 43 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 80/20, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 7.7 분).
(실시예 34) (+)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 80]
Figure pct00143
참고예 39 에서 제조된 4-[4,5-디하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸의 광학 활성체 (0.34 g, 0.81 m㏖) 의 디클로로메탄 (6 ㎖) 현탁액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하여 고화시키고, 용매를 데칸테이션에 의해 제거하고, 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 DMSO (5 ㎖) 용액에, 실온에서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 (0.15 ㎖, 1.2 m㏖), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 ㎖, 2.4 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 그대로 밤새 방치하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 50/50 - 0/1000 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.31 g, 수율 : 82 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 60/40, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 6.7 분) ;
Figure pct00144
(실시예 35) (+)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 81]
Figure pct00145
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 대신에, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.468 ㎖, 3.89 m㏖) 을 사용하여, 실시예 34 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (890 ㎎, 수율 : 89 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/IPA = 60/40, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 6.8 분) ;
[α]D 25 = +4.0° (DMF, c = 1.00).
(실시예 36) (+)-cis-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 82]
Figure pct00146
실시예 5 에서 제조한 cis-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (0.240 g, 0.546 m㏖), 및 트리에틸아민 (83.3 ㎕, 0.601 m㏖) 의 THF (24 ㎖), 및 아세트산에틸 (6 ㎖) 혼합 현탁액에, 0 ℃ 에서 클로로포름산(+)-멘틸 (0.139 ㎖, 0.655 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 16 시간 교반하였다. 또한 THF (24 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (83.3 ㎕, 0.601 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (0.139 ㎖, 0.655 m㏖) 을 추가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 또한 트리에틸아민 (41.6 ㎕, 0.300 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (69.6 ㎕, 0.328 m㏖) 을 추가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 93/7 - 40/60 (그래디언트)] 로 정제하여, 먼저 용출되는 화합물 (0.156 g), 및 다음으로 용출되는 화합물 (0.139 g) 을 각각 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 먼저 용출되는 화합물의 아세토니트릴 (4 ㎖) 용액에, 실온에서 모르폴린 (43.7 ㎕, 0.502 m㏖) 을 첨가하고, 16 시간 교반하였다. 디클로로메탄 (3 ㎖) 을 첨가하여 10 분간 교반한 후, 생성된 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (70.2 ㎎, 수율 : 29 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
[α]D 25 = +8.3° (DMF, c = 0.922).
(참고예 40) 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민
[화학식 83]
Figure pct00147
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2013/187462호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.56 g, 5.19 m㏖) 을 사용하고, 디페닐메틸하이드라진염산염 대신에, 디페닐메틸하이드라진아세트산염 (1.38 g, 5.34 m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.04 g, 수율 : 83 ％) 을 얻었다.
Figure pct00148
(참고예 41) 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 84]
Figure pct00149
참고예 40 에서 제조된 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민 (1.17 g, 2.46 m㏖) 의 에탄올 (20 ㎖) 용액에, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (530 ㎎, 4.72 m㏖), 멜드럼산 (1.35 g, 9.37 m㏖), 및 트리플루오로아세트알데히드에틸헤미아세탈 (1.30 g, 9.02 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하, 6 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.35 g, 수율 : 92 ％) 을 얻었다.
Figure pct00150
(참고예 42) 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸
[화학식 85]
Figure pct00151
참고예 41 에서 제조된 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (1.28 g, 2.14 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에, 탄산디메틸 (0.30 ㎖, 3.6 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 리튬디이소프로필아미드 (헥산-THF 용액, 5.90 ㎖, 6.43 m㏖) 를 적하하고, 0 ℃ 까지 승온시키고, 그대로 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 THF (10 ㎖) 용액에, DBU (1.23 ㎖, 8.25 m㏖), (1S)-(+)-(10-캠퍼술포닐)옥사지리딘 (157 ㎎, 0.684 m㏖), 및 (1R)-(-)-(10-캠퍼술포닐)옥사지리딘 (155 ㎎, 0.676 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (558 ㎎, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00152
(참고예 43) cis-3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 86]
Figure pct00153
참고예 42 에서 제조된 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 (558 ㎎, 0.831 m㏖) 의 에탄올 (4 ㎖), 및 물 (2 ㎖) 혼합 용액에, 수산화리튬 (60 ㎎, 2.5 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 염화암모늄 수용액, 및 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 50/50 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (345 ㎎, 수율 : 68 ％) 을 얻었다.
Figure pct00154
(실시예 37) cis-3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 87]
Figure pct00155
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 43 에서 제조된 cis-3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (162 ㎎, 0.264 m㏖) 을 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 95/5 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (103 ㎎, 수율 : 87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00156
(참고예 44) 1-(디페닐메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 88]
Figure pct00157
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2013/187462호 팜플렛에 기재된 화합물, 2.02 g, 6.68 m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.55 g, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00158
(참고예 45) 1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 89]
Figure pct00159
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 44 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (2.55 g, 5.34 m㏖) 을 사용하여, 참고예 41 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (2.85 g, 수율 : 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00160
(참고예 46) 1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸
[화학식 90]
Figure pct00161
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 45 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (2.85 g, 4.7 m㏖) 을 사용하여, 참고예 42 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (0.980 g, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00162
(실시예 38) (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 91]
Figure pct00163
참고예 46 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 (0.980 g, 1.45 m㏖) 의 1,4-디옥산 (15 ㎖), 및 물 (5 ㎖) 혼합 용액에, 수산화리튬 1 수화물 (0.183 g, 4.36 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조생성물 (0.911 g) 을 얻었다.
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 조생성물의 일부 (0.250 g) 를 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 아세트산에틸, 및 메탄올 혼합 용액을 실리카 겔에 흡착시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 분말을 플래시 LC [칼럼 : Chiralflash IA (30 ㎜ i.d.x 100 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/에탄올 = 20/80, 유속 : 10 ㎖/분] 로 정제하여, 표기 화합물 (63.5 ㎎, 수율 : 35 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 150 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 에탄올, 유속 2.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 98 ％ (유지 시간 : 5.0 분).
Figure pct00164
(참고예 47) 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 92]
Figure pct00165
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2013/187462호 팜플렛에 기재된 화합물, 980 ㎎, 3.35 m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (531 ㎎, 수율 : 34 ％) 을 얻었다.
Figure pct00166
(참고예 48) 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 93]
Figure pct00167
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 47 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (500 ㎎, 1.07 m㏖) 을 사용하여, 참고예 41 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (512 ㎎, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00168
(참고예 49) 1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-3-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸
[화학식 94]
Figure pct00169
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 48 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (490 ㎎, 0.831 m㏖) 을 사용하여, 참고예 42 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (285 ㎎, 수율 : 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00170
(실시예 39) cis-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체
[화학식 95]
Figure pct00171
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 대신에, 참고예 49 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-3-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 (282 ㎎, 0.425 m㏖) 을 사용하여, 참고예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 조생성물을 얻었다.
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 조생성물을 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 합성 중간체 (187 ㎎) 를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 일부 (184 ㎎) 의 THF (15 ㎖), 및 아세트산에틸 (5 ㎖) 혼합 현탁액에, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (0.0638 ㎖, 0.461 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (0.107 ㎖, 0.502 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간, 실온에서 4 시간 교반하였다. 또한 트리에틸아민 (0.0697 ㎖, 0.502 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (0.133 ㎖, 0.628 m㏖) 을 추가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 또한 트리에틸아민 (0.0104 ㎖, 0.754 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (0.178 ㎖, 0.837 m㏖) 을 추가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 70/30 (그래디언트)] 로 정제하여, 먼저 용출되는 화합물 (70 ㎎), 및 다음으로 용출되는 화합물 (67 ㎎) 을 각각 얻었다.
cis-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 먼저 용출되는 화합물의 일부 (68 ㎎) 를 사용하여, 실시예 36 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (39.3 ㎎, 수율 : 22 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 150 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/에탄올 = 50/50, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 98 ％ (유지 시간 : 8.9 분) ;
Figure pct00172
(참고예 50) 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민
[화학식 96]
Figure pct00173
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2013/187462호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.60 g, 5.81 m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.878 g, 수율 : 34 ％) 을 얻었다.
Figure pct00174
(참고예 51) 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 97]
Figure pct00175
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 50 에서 제조된 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민 (0.873 g, 1.94 m㏖) 을 사용하여, 참고예 41 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 20/80 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.927 g, 수율 : 84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00176
(참고예 52) 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸
[화학식 98]
Figure pct00177
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 51 에서 제조된 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (0.927 g, 1.62 m㏖) 을 사용하여, 참고예 42 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (0.404 g, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00178
(참고예 53) cis-3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 99]
Figure pct00179
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 대신에, 참고예 52 에서 제조된 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 (0.400 g, 0.619 m㏖) 을 사용하여, 참고예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.307 g, 수율 : 84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00180
(실시예 40) cis-3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 활성체
[화학식 100]
Figure pct00181
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 53 에서 제조된 cis-3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (0.302 g, 0.513 m㏖) 을 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 합성 중간체를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체, 및 트리에틸아민 (72.6 ㎕, 0.523 m㏖) 의 THF (6 ㎖), 및 아세트산에틸 (6 ㎖) 혼합 현탁액에, 0 ℃ 에서 클로로포름산(+)-멘틸 (0.121 ㎖, 0.571 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 또한 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (19.8 ㎕, 0.143 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (40.4 ㎕, 0.190 m㏖) 을 추가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 또한 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (13.2 ㎕, 0.0952 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (30.3 ㎕, 0.143 m㏖) 을 추가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 93/7 - 40/60 (그래디언트)] 로 정제하여, 먼저 용출되는 화합물 (111 ㎎), 및 다음으로 용출되는 화합물 (83.3 ㎎) 을 각각 얻었다.
cis-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 먼저 용출되는 화합물을 사용하여, 실시예 36 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (52.1 ㎎, 수율 : 24 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 250 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 헥산/에탄올 = 10/90, 유속 1.0 ㎖/분] 를 사용하여 측정하였다.
광학 순도 99 ％ (유지 시간 : 12.5 분) ;
Figure pct00182
(참고예 54) 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 101]
Figure pct00183
무수 아세토니트릴 (1.92 ㎖, 36.6 m㏖) 의 무수 THF (20 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 23 ㎖, 36.6 m㏖) 을 적하하고, 동 온도에서 40 분간 교반하였다. 동 온도에서 1-[6-(이소프로필옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2013/187462호 팜플렛에 기재된 화합물, 4.30 g, 14.7 m㏖) 의 무수 THF (20 ㎖) 용액을 적하하고, 40 분간 교반한 후, 아세트산 (2.52 ㎖) 을 첨가하고, 실온까지 승온시켰다. 반응액에 아세트산에틸, 및 포화 식염수를 첨가하여 분액하고, 또한 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 합성 중간체 (2.1 g) 를 얻었다.
4-(시아노아세틸)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 화합물 대신에, 상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 일부 (2.00 g) 를 사용하여, 참고예 12 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.68 g, 수율 : 41 ％) 을 얻었다.
Figure pct00184
(참고예 55) 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 102]
Figure pct00185
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 50A 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (2.28 g, 4.87 m㏖) 을 사용하여, 참고예 41 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르, 및 헥산을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (2.38 g, 수율 : 83 ％) 을 얻었다.
Figure pct00186
(참고예 56) 1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸
[화학식 103]
Figure pct00187
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 55 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (2.37 g, 4.01 m㏖) 을 사용하여, 참고예 42 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (807 ㎎, 수율 : 31 ％) 을 얻었다.
Figure pct00188
(참고예 57) cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 104]
Figure pct00189
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 대신에, 참고예 56 에서 제조된 1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-6-옥소-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산메틸 (804 ㎎, 1.21 m㏖) 을 사용하여, 참고예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (716 ㎎, 수율 : 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00190
(실시예 41) (+)-cis-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 105]
Figure pct00191
cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 참고예 57 에서 제조된 cis-1-(디페닐메틸)-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (714 ㎎, 1.18 m㏖) 을 사용하여, 실시예 26 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 합성 중간체 (501 ㎎) 를 얻었다.
상기 조작으로 얻어진 합성 중간체의 일부 (498 ㎎) 의 THF (15 ㎖), 및 아세트산에틸 (5 ㎖) 혼합 현탁액에, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (0.172 ㎖, 1.24 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (0.288 ㎖, 1.36 m㏖) 을 첨가하고, 동 온도에서 1 시간, 실온에서 3 시간 교반하였다. 또한 실온에서 트리에틸아민 (23.5 ㎕, 0.170 m㏖), 및 클로로포름산(+)-멘틸 (36.0 ㎕, 0.170 m㏖) 을 추가하고, 밤새 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 먼저 용출되는 화합물 (107 ㎎), 및 다음으로 용출되는 화합물 (119 ㎎) 을 각각 얻었다.
cis-5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 대신에, 상기 조작으로 얻어진 먼저 용출되는 화합물의 일부 (105 ㎎) 를 사용하여, 실시예 36 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (64.7 ㎎, 수율 : 13 ％, 광학 활성체) 을 얻었다.
Figure pct00192
(시험예 1) LCAT 활성의 측정 (in vitro)
밀도 구배 원심 분리를 실시하여, 정상인의 혈장으로부터 HDL3 으로 이루어지는 획분 (1.125 < 비중 < 1.210 g/㎖) 을 얻었다. 얻어진 획분을 인산 완충 생리 식염수 (pH7.4) 로 투석하고, LCAT 의 효소원 및 억셉터로서 사용하였다. 피검약은 디메틸술폭사이드에 용해시켜 조제하였다. 1 ㎎/㎖ 의 HDL3 을 함유하는 인산 완충 생리 식염수 (pH7.4) 에, DTNB (엘만 시약, 최종 농도 0.5 mM), 메르캅토에탄올 (최종 농도 12.5 mM), 및 0.6 ％ 소 혈청 알부민을 함유하는 [14C] 콜레스테롤을 첨가하고, 추가로 이것에 각종 농도의 피검약을 첨가하여 전체량을 80 ㎕ 로 하였다. 이 혼합물을 37 ℃ 에서 약 16 시간 인큐베이트한 후, 헥산과 이소프로판올의 혼합액 (혼합비 = 3 : 2) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 교반 후 헥산층을 채취하고, 이것을 농축 건고시켰다. 이것에 클로로포름 용액 (농도 10 ㎎/㎖) 을 첨가하고, 실리카 겔 박층판에 스폿하여, 헥산, 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합액 (혼합비 = 85 : 15 : 2) 으로 전개하였다. 콜레스테롤올레에이트에 상당하는 부분의 방사능 활성을 이미징 애널라이저 BAS-2500 (후지 필름사 제조) 으로 측정하였다. 피검약을 첨가하지 않은 시료에 대해서도 동일하게 처리, 측정하였다. 하기의 식을 사용하여, 피검약을 첨가하지 않은 경우와 비교하여, LCAT 활성화의 EC50 값을 산출하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
[수학식 1]
Figure pct00193
식 중, X 는 피검약의 농도의 대수를 나타내고,
Y 는 피검약의 응답성 (LCAT 활성) 을 나타내고,
Top 는 최대값 (최대 평탄역) 을 나타내고,
Bottom 은 최소값 (최소 평탄역) 을 나타내고,
EC50 은 50 ％ 유효 농도를 나타낸다.
[표 1]
―――――――――――――――――――――――――――――――
시험 화합물 EC50 (μM)
―――――――――――――――――――――――――――――――
실시예 1 의 화합물 0.88
실시예 2 의 화합물 0.040
실시예 3 의 화합물 0.013
실시예 4 의 화합물 0.022
실시예 5 의 화합물 0.16
실시예 6 의 화합물 2.22
실시예 7 의 화합물 0.11
실시예 8 의 화합물 0.63
실시예 9 의 화합물 0.027
실시예 10 의 화합물 0.34
실시예 11 의 화합물 0.029
실시예 12 의 화합물 0.035
실시예 13 의 화합물 0.037
실시예 14 의 화합물 0.38
실시예 15 의 화합물 0.29
실시예 16 의 화합물 0.062
실시예 17 의 화합물 0.031
실시예 18 의 화합물 0.009
실시예 19 의 화합물 0.035
실시예 20 의 화합물 0.051
실시예 21 의 화합물 0.018
실시예 22 의 화합물 0.032
실시예 23 의 화합물 0.008
실시예 24 의 화합물 0.030
실시예 25 의 화합물 0.10
실시예 26 의 화합물 0.065
실시예 27 의 화합물 0.037
실시예 28 의 화합물 0.16
실시예 29 의 화합물 0.011
실시예 30 의 화합물 0.063
실시예 31 의 화합물 0.034
실시예 32 의 화합물 0.007
실시예 33 의 화합물 0.057
실시예 34 의 화합물 0.004
실시예 35 의 화합물 0.007
실시예 36 의 화합물 0.041
실시예 37 의 화합물 0.094
실시예 38 의 화합물 0.024
실시예 39 의 화합물 0.092
실시예 40 의 화합물 0.070
실시예 41 의 화합물 0.035
――――――――――――――――――――――――――――――――.
이상으로부터, 본 발명 화합물은, 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 지질 이상증 및 동맥 경화증 등의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) LCAT 활성의 측정 (혈장)
인간, 필리핀 원숭이 또는 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스의 혈장을 LCAT 의 효소원 및 억셉터로서 사용한다. 피검약은 디메틸술폭사이드에 용해시켜 조제한다. 각 혈장 5 ㎕ 와 PBS 45 ㎕ 에, DTNB (엘만 시약, 최종 농도 0.5 mM), 메르캅토에탄올 (최종 농도 12.5 mM), 및 0.6 ％ 소 혈청 알부민을 함유하는 [14C] 콜레스테롤을 첨가하고, 추가로 이것에 각종 농도의 피검약을 첨가하여 전체량을 80 ㎕ 로 한다. 이 혼합물을 37 ℃ 에서 약 16 시간 인큐베이트한 후, 헥산 및 이소프로판올의 혼합액 (혼합비 = 3 : 2) 을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 물을 첨가하여 교반 후 헥산층을 채취하고, 이것을 농축 건고시킨다. 이것에 클로로포름 용액 (농도 10 ㎎/㎖) 을 첨가하고, 실리카 겔 박층판에 스폿하여, 헥산, 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합액 (혼합비 = 85 : 15 : 2) 으로 전개한다. 콜레스테롤올레에이트에 상당하는 부분의 방사능 활성을 이미징 애널라이저 BAS-2500 (후지 필름사 제조) 으로 측정한다. 피검약을 첨가하지 않은 시료에 대해서도 동일하게 처리, 측정한다. 하기의 식을 사용하여, 피검약을 첨가하지 않은 경우와 비교하여, LCAT 활성화의 EC50 값을 산출한다.
[수학식 2]
Figure pct00194
식 중, X 는 피검약의 농도의 대수를 나타내고,
Y 는 피검약의 응답성 (LCAT 활성) 을 나타내고,
Top 는 최대값 (최대 평탄역) 을 나타내고,
Bottom 은 최소값 (최소 평탄역) 을 나타내고,
EC50 은 50 ％ 유효 농도를 나타낸다.
(시험예 3) LCAT 활성의 측정 (Ex vivo)
피검약을 투여한 필리핀 원숭이 또는 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스의 혈장 중의 LCAT 활성을 측정한다. 각 혈장 25 ㎕ 에 DTNB (엘만 시약, 최종 농도 0.26 mM), 메르캅토에탄올 (최종 농도 2 mM), 및 0.6 ％ 소 혈청 알부민을 함유하는 [14C] 콜레스테롤을 첨가하여 전체량을 40 ㎕ 로 한다. 이 혼합물을 37 ℃ 에서 1 시간 인큐베이트한 후, 헥산 및 이소프로판올의 혼합액 (혼합비 = 3 : 2) 을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 물을 첨가하여 교반 후 헥산층을 채취하고, 이것을 농축 건고시킨다. 이것에 클로로포름 용액 (농도 10 ㎎/㎖) 을 첨가하고, 실리카 겔 박층판에 스폿하여, 헥산, 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합액 (혼합비 = 85 : 15 : 2) 으로 전개한다. 콜레스테롤올레에이트에 상당하는 부분의 방사능 활성을 이미징 애널라이저 BAS-2500 (후지 필름사 제조) 으로 측정한다. 투여 전의 LCAT 활성과 비교하여, 각 시점에서의 LCAT 활성화의 변화율을 산출한다.
(시험예 4) 필리핀 원숭이 약효 시험
피검약을 propylene glycol (Sigma-Aldrich)-Tween 80 (Sigma-Aldrich) 혼합 용액 [4/1 (v/v)] 또는 0.5 ％ (w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 용해시키고, 필리핀 원숭이에게 1 또는 7 일간 경구 투여하였다. 투여 1 또는 7 일간째의 투여 전 및 투여 후의 혈액을 채취하여 혈장을 얻었다. 혈장 중 콜레스테롤 함유량은, 시판되는 측정 키트 (콜레스테롤-E 와코, 와코 순약) 를 사용하여 측정하였다. 리포단백질 프로파일을 HPLC (칼럼 : LipopropakXL, 토소 제조) 에 의해 분석하였다. HDL 콜레스테롤, 및 non-HDL 콜레스테롤의 함유량은, 이하의 계산식에 따라 산출하였다.
HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
non-HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (non-HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
투여 전에 비해 10 ㎎/㎏ 1 회 투여 후의 HDL 의 상승률 (％) 을, 투여 전 및 투여 후 24 시간의 AUC 로부터 구하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
――――――――――――――――――――――――――――――――
시험 화합물 1 회 투여 후의 HDL 의 상승률
――――――――――――――――――――――――――――――――
실시예 3 의 화합물 658
실시예 18 의 화합물 644
실시예 20 의 화합물 454
실시예 21 의 화합물 483
실시예 22 의 화합물 581
실시예 30 의 화합물 290
실시예 34 의 화합물 590
실시예 35 의 화합물 482
――――――――――――――――――――――――――――――――.
(시험예 5) 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스 약효 시험
피검약을 propylene glycol-Tween 80 혼합 용액 [4/1 (v/v)] 또는 0.5 ％ (w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 용해시키고, 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스에 1, 4 또는 7 일간 경구 투여한다. 투여 1, 4 또는 7 일간째의 투여 전 및 투여 후의 혈액을 채취하여 혈장을 얻는다. 혈장 중 콜레스테롤 함유량은, 시판되는 측정 키트 (콜레스테롤-E 와코, 와코 순약) 를 사용하여 측정한다. 리포단백질 프로파일을 HPLC (칼럼 : LipopropakXL, 토소 제조) 에 의해 분석한다. HDL 콜레스테롤 및 non-HDL 콜레스테롤의 함유량은, 이하의 계산식에 따라 산출한다.
HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
non-HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (non-HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
이상과 같이, 본 발명의 화합물은, 우수한 LCAT 활성화 작용을 나타내고, 지질 이상증 및 동맥 경화증 등의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 하드 캡슐제
표준 2 분식 하드 젤라틴 캡슐의 각각에 100 ㎎ 의 분말상의 실시예 1 의 화합물, 150 ㎎ 의 락토오스, 50 ㎎ 의 셀룰로오스 및 6 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 충전함으로써, 단위 캡슐을 제조하고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 2) 소프트 캡슐제
소화성 유상물, 예를 들어, 대두유, 면실유 또는 올리브유 중에 넣은 실시예 2 의 화합물의 혼합물을 조제하고, 정치환 펌프로 젤라틴 중에 주입하여, 100 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 소프트 캡슐을 얻고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 3) 정제
통상적인 방법에 따라, 100 ㎎ 의 실시예 3 의 화합물, 0.2 ㎎ 의 콜로이드성 이산화규소, 5 ㎎ 의 스테아르산마그네슘, 275 ㎎ 의 미결정성 셀룰로오스, 11 ㎎ 의 전분 및 98.8 ㎎ 의 락토오스를 사용하여 제조한다.
또한, 원하는 바에 따라, 제피를 도포한다.
(제제예 4) 현탁제
5 ㎖ 중에 100 ㎎ 의 미분화된 실시예 4 의 화합물, 100 ㎎ 의 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 5 ㎎ 의 벤조산나트륨, 1.0 g 의 소르비톨 용액 (닛폰 약국방) 및 0.025 ㎖ 의 바닐린을 함유하도록 제조한다.
(제제예 5) 주사제 1.5 중량％ 의 실시예 6 의 화합물을 10 중량％ 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서, 주사용수로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 특히, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (급성관증후군, 심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장애 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (말초 동맥 질환, 당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 지질 이상증, LCAT 결손증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 당뇨병, 고혈압증, 메타볼릭 신드롬, 알츠하이머병, 각막 혼탁, 또는 신질환의 치료제 또는 예방제, 특히, 항동맥 경화제의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (48)

  1. 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00195

    [식 중, R 은 치환되어도 되는 아릴기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기이다), 또는
    치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 은 수소 원자 또는 수산기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환되어도 되는 아릴기 (당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 아릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 및 C1-3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는, 할로겐 원자, C1-3 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아디아졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 피리다지닐기 (당해 치환기는, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 시아노기 및 이소프로폭시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 티아디아졸릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기 혹은 피라지닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-3-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-3-{1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    6-{4-[5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴,
    3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
    3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 12 항에 있어서,
    (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-6-{4-[5-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴,
    (+)-cis-3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온,
    (+)-cis-5-하이드록시-3-[1-(6-이소프로폭시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
    (+)-cis-3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-5-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수산기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
    4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 15 항에 있어서,
    (+)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및
    (+)-4,5-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아디아졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 피리다지닐기 (당해 치환기는, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 시아노기 및 이소프로폭시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기 혹은 피라지닐기이고, R1 이 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아디아졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는, 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 혹은 피리다지닐기 (당해 치환기는, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 시아노기 및 이소프로폭시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 이고, R1 이 수산기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    R 이 트리플루오로메틸기로 치환된 피리딜기, 피리미딜기 혹은 피라지닐기이고, R1 이 수산기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  28. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피라졸로피리딘 고리의 4 위치의 트리플루오로메틸기와 5 위치의 수산기가 cis 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  29. 제 1 항 내지 제 13 항, 제 15 항, 제 16 항 및 제 18 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    선광도가 (+) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신질환의 예방 혹은 치료를 위한 의약 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 동맥 경화증의 예방제 혹은 치료제.
  33. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 지질 이상증의 예방제 혹은 치료제.
  34. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제.
  35. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 예방제 혹은 치료제.
  36. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LCAT 활성화제.
  37. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 가역적 LCAT 활성화제.
  38. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항동맥 경화제.
  39. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 LCAT 활성화 방법.
  40. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 동맥 경화증의 예방 혹은 치료를 위한 방법.
  42. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 지질 이상증의 예방 혹은 치료를 위한 방법.
  43. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 방법.
  44. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 방법.
  45. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  46. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    지질 이상증의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  47. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  48. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI713534B (zh) 2015-06-11 2020-12-21 日商第一三共股份有限公司 5-羥基-4-(三氟甲基)吡唑并吡啶衍生物之結晶及其用途
CN106916143B (zh) * 2017-03-14 2019-09-27 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
WO2019189046A1 (ja) 2018-03-30 2019-10-03 第一三共株式会社 Ｌｃａｔ欠損症治療薬
CN108558847A (zh) * 2018-05-31 2018-09-21 马文军 一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用
CN108658830A (zh) * 2018-05-31 2018-10-16 马文军 一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用
CN108530433A (zh) * 2018-05-31 2018-09-14 马文军 一种酯类衍生物及其在防治心脑血管疾病中的应用
CN108774242B (zh) * 2018-08-22 2020-10-27 牡丹江医学院 一种防治冠心病的药物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3130342B2 (ja) * 1991-10-04 2001-01-31 日産化学工業株式会社 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬
AU2003250539A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 Mitsubishi Pharma Corporation Dihydropyrazolopyridine compounds
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CA2540647C (en) 2003-10-01 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
CA2689575A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
AU2008341953B2 (en) 2007-12-26 2013-05-02 Msd K.K. Sulfonyl substituted 6-membered ring derivative
US20120041009A1 (en) 2009-05-18 2012-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compound and its use in pest control
WO2012005343A1 (ja) * 2010-07-09 2012-01-12 第一三共株式会社 置換ピリジン化合物
CA2850022C (en) * 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
JP6097225B2 (ja) * 2012-01-06 2017-03-15 第一三共株式会社 置換ピリジン化合物の酸付加塩
JPWO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2015-08-03 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
CA2876382A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Piperidinylpyrazolopyridine derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Badimon, J. Clin. Invest., 1990년, 제 85 권, 제 1234-1241 페이지
Iwata, A., Atherosclerosis. 2011년, 제 218 권, 제 300-307 페이지
Matsuura, F., J. Clin. Invest. 2006년, 제 116 권, 제 1435-1442 페이지
Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995년, 제 57 권, 제 791-804 페이지
Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997년, 제 272 권, 제 20963-20966 페이지
Yvan-Charvet, L., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007년, 제 27 권, 제 1132-1138 페이지

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Publication number Publication date
BR112016013500B1 (pt) 2020-06-16
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AU2014362144A2 (en) 2016-07-14
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