TW201609723A - ５－羥基－４－（三氟甲基）吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

５－羥基－４－（三氟甲基）吡唑并吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

一種以通式(I)所示之化合物、或其藥理容許鹽，其係具有優異的LCAT活化作用，且可用於作為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管合併症)、異常血脂症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、或腎疾病之治療劑或預防劑，特別是抗動脈硬化劑之有效成分。 □[式中，R為可經取代之芳基或可經取代之雜芳基；R1為氫原子或羥基。]

Description

5-羥基-4-(三氟甲基)吡唑并吡啶衍生物
本發明係關於具有優異的卵磷脂膽固醇乙醯基移轉酶(以下稱為LCAT(Lecithin cholesterol acetyltransferase))活化作用(較佳為可逆的LCAT活化作用)的吡唑并吡啶衍生物或其藥理容許鹽。
在先進文明國家中，因高血壓症、異常血脂症、糖尿病等所引起的循環器官疾病(例如：心臟病、腦血管疾病、腎疾病等)係成為相當大的問題。在此等高血壓症、異常血脂症及高血糖症的治療中，係分別使用抗高血壓藥、抗血脂異常藥及抗糖尿病藥。在臨床上，作為抗高血壓藥係使用α及β阻斷藥、利尿劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、及A-II拮抗劑等，作為抗血脂異常藥係使用HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、菸鹼酸衍生物、丙丁酚(Probucol)、及纖維酸(Fibrate)類等；作為抗糖尿病藥係使用胰島素、磺醯基尿素類、每福敏(Metformin)、克力達宗(glitazone)類、及DPP4抑制劑等。此等藥劑係有助於血壓及血中脂質或血糖量的調節。然而，因心臟病、腦血管疾病及腎疾病所致的死亡率，並沒有因此等醫藥之使用而有顯著改善，故期望開發更優異的此等疾病之治療藥。
循環器官疾病的直接危險因子為伴隨動脈壁之肥厚的動脈硬化，其肥厚的原因係因氧化低密度脂蛋白(以下稱為LDL)膽固醇蓄積至動脈壁中的巨噬細胞等，而形成斑塊(plaque)(非專利文獻1及2)。此斑塊阻礙血液之流動，而促進血栓之生成。
根據許多流行病學調查的結果顯示，血清脂蛋白之濃度與異常血脂症、動脈硬化症等之疾病有關(例如非專利文獻3)。血中之LDL膽固醇之濃度的增加、及高密度脂蛋白(以下稱為HDL)膽固醇之濃度的減少，任一者皆為冠狀動脈性疾病之危險因子。
末梢組織之膽固醇係被HDL提取，於HDL上經由LCAT而酯化變成膽固醇酯。LCAT活性之亢進會促進源自巨噬細胞中之膽固醇的提取(例如非專利文獻4及5)。因此，使LCAT活性亢進的藥劑被認為可用於作為用以治療或是預防異常血脂症及動脈硬化症等之疾病的醫藥。
使LCAT活性亢進的藥劑已知有胜肽化合物(例如非專利文獻6)，而就低分子而言有例如專利文獻1所記載的化合物。
作為具有吡唑并吡啶骨架的化合物，已知有專利文獻2所記載的化合物。專利文獻2中雖有記載抗LPA受體作用，但並無記載LCAT活化作用。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO2008/002591號小冊
專利文獻2 WO2012/028243號小冊
非專利文獻
非專利文獻1 Ross, R., Annu.Rev.Physiol.1995年，第57卷，第791-804頁
非專利文獻2 Steinberg, D., J.Biol.Chem.1997年，第272卷，第20963-20966頁
非專利文獻3 Badimon, J.Clin.Invest., 1990年，第85卷，第1234-1241頁
非專利文獻4 Matsuura, F., J.Clin.Invest.2006年，第116卷，第1435-1442頁
非專利文獻5 Yvan-Charvet, L., Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2007年，第27卷，第1132-1138頁
非專利文獻6 Iwata, A., Atherosclerosis.2011年，第218卷，第300-307頁
現在已知具有LCAT活化作用之化合物在安全性及有效性方面並無法滿足，故殷切期盼有優異安全性及有效性之LCAT活化劑。
本發明者們針對獲得具有優異的LCAT活化作用、促進直接由巨噬細胞提取膽固醇的新抗動脈硬化藥，而進行了各種合成檢討。其結果發現，具有特定構造的吡唑并吡啶衍生物或其藥理容許鹽具有優異的LCAT活化作用，而完成本發明。
本發明係提供具有優異的LCAT活化作用(較佳為可逆的LCAT活化作用)之吡唑并吡啶衍生物或其藥理容許鹽及含有此等之醫藥。
亦即，本發明係：(1)一種通式(I)所示之化合物或其藥理容許鹽，
[式中，R為可經取代之芳基(該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1至3個基。)、或可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子；該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1或2個基。)；R1為氫原子或羥基。]； (2)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為可經取代之芳基(該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1至3個基。)；(3)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之芳基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基及C1-3烷氧基之群組中之相同或相異的1或2個基。)；(4)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)；(5)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)；(6)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1或2個基。)； (7)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環。該雜芳基之環上的雜原子為1個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子；該取代基為選自包含鹵素原子、C1-3烷基、C3-6環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)；(8)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基、經取代之嗒基、經取代之噻二唑基或是經取代之噻唑基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)；(9)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基或是經取代之嗒基(該取代基為選自包含異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、氰基及異丙氧基之群組中之相同或相異的1或2個基。)；(10)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基、經以三氟甲基取代之吡基或是經以三氟甲基取代之噻二唑基；(11)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基或是經以三氟甲基取代之吡基； (12)如(1)至(11)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子；(13)如(12)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組：5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-3-{1-[2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、6-{4-[5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈、3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、 5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮； (14)如請求項12所記載的化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組：(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-6-{4-[5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈、(+)-順式-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、 (+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及(+)-順式-3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；(15)如(1)至(11)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，R1為羥基；(16)如(15)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組：4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；(17)如請求項15之化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組： (+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；(18)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為氫原子；(19)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為氫原子；(20)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基、經取代之嗒基、經取代之噻二唑基或是經取代之噻唑基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為氫原子；(21)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基或是經取代之嗒基(該取代基為選自包含異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、氰基及異丙氧基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為氫原子； (22)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基或是經以三氟甲基取代之吡基，R1為氫原子；(23)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為羥基；(24)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為羥基；(25)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基、經取代之嗒基、經取代之噻二唑基或是經取代之噻唑基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為羥基；(26)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基或是經取代之嗒基(該取代基為選自包含異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、氰基及異丙氧基之群組中之相同或相異的1或2個基。)，R1為羥基；(27)如(1)所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基或是經以三氟甲基取代之吡基，R1為羥基； (28)如(1)至(13)及(15)至(27)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中吡唑并吡啶環之4位的三氟甲基與5位的羥基為順式；(29)如(1)至(13)、(15)、(16)及(18)至(28)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其中旋光度為(+)；(30)一種醫藥組成物，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(31)一種用以預防或是治療動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、異常血脂症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、或腎疾病之醫藥組成物，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(32)一種動脈硬化症之預防劑或是治療劑，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(33)一種異常血脂症之預防劑或是治療劑，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(34)一種因血中LDL膽固醇之濃度增加所引起的疾病之預防劑或是治療劑，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(35)一種因血中HDL膽固醇之濃度減少所引起的疾病之預防劑或是治療劑，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分； (36)一種LCAT活化劑，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(37)其一種可逆的LCAT活化劑，含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(38)一種抗動脈硬化劑，其含有如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽作為有效成分；(39)一種LCAT活化方法，其包含對人投予如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之有效量；(40)一種用以預防或是治療疾病之方法，其包含對人投予如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之有效量；(41)一種用以預防或是治療動脈硬化症之方法，其包含對人投予如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之有效量；(42)一種用以預防或是治療異常血脂症之方法，其包含對人投予如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之有效量；(43)一種用以預防或是治療因血中LDL膽固醇之濃度增加所引起的疾病之方法，其包含對人投予如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之有效量；(44)一種用以預防或是治療因血中HDL膽固醇之濃度減少所引起的疾病之方法，其包含對人投予如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽之有效量； (45)如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防動脈硬化症之方法中的使用；(46)如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防異常血脂症之方法中的使用；(47)如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防因血中LDL膽固醇之濃度增加所引起的疾病之方法中的使用；及(48)如(1)至(29)中任一項所記載的化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防因血中HDL膽固醇之濃度減少所引起的疾病之方法中的使用。
以下說明本發明之化合物(I)中之取代基的定義。
本發明之化合物(I)包含以式(I)所示之化合物、及其互變異構物之式所示之化合物兩者。
除非另有說明，本案為了方便起見係亦以式(I)之結構式、及對應其之化學名來表示包含任一互變異構物之化合物(I)。又，本發明化合物(I)之其他互變異 構物(醯胺-醯亞胺酸)的任一異構物亦包含在本案化合物(I)中，本案為了方便起見係亦以式(I)所示之結構式、及對應其之化學名來表示包含任一互變異構物之化合物(I)。
本發明之化合物(I)中，「芳基」為例如苯基或萘基，較佳為苯基。
本發明之化合物(I)中，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氯原子。
本發明之化合物(I)中，「C1-6烷基」為碳數1~6個之直鏈或支鏈飽和烴基，例如可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基或己基，較佳為碳數1~3個之直鏈或支鏈飽和烴基(C1-3烷基)，更佳為甲基。
本發明之化合物(I)中，「C3-7環烷基」為如環丙基、環丁基、環戊基或環己基之碳數3~7個之環狀飽和烴基，較佳為碳數3~6個之環狀飽和烴基(C3-6環烷基)，更佳為環丙基。
本發明之化合物(I)中，「C1-6烷氧基」為經與前述「C1-6烷基」鍵結之氧原子，例如可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，較佳為經與前述「C1-3烷基」鍵結之氧原子(C1-3烷氧基)，更佳為甲氧基。
本發明之化合物(I)中，「C3-7環烷氧基」為經與前述「C3-7環烷基」鍵結之氧原子，其可為環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基或環庚 基氧基，較佳為經與前述「C1-3烷基」鍵結之氧原子(C1-3烷氧基)，更佳為甲氧基。
本發明之化合物(I)中，「C2-7烷氧基羰基」為經與前述「C1-6烷氧基」鍵結之羰基，例如可為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或丁氧基羰基，較佳為經與前述「C1-3烷氧基」鍵結之羰基(C2-4烷氧基羰基)，更佳為甲氧基羰基或乙氧基羰基。
本發明之化合物(I)中，「二(C1-6烷基)胺基」為經與相同或相異之2個前述「C1-6烷基」鍵結之胺基，較佳為二甲基胺基。
本發明之化合物(I)中，「二(C1-6烷基)胺基羰基」為經與前述「二(C1-6烷基)胺基」鍵結之羰基，較佳為二甲基胺基羰基。
本發明之化合物(I)中，「雜芳基(該雜芳基為5員或6員環。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子。)」為例如可為吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或噻二唑基，較佳為5員或6員雜芳基(該雜芳基環上之雜原子為1個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子。)，更佳為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻二唑基或噻唑基，進一步更佳為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基或噻二唑基，進一步更佳為吡啶基、嘧啶基、吡基或噻二唑基，特佳為吡啶基、嘧啶基或吡基。
本發明之化合物(I)由於具有鹼性基，故可與藥理上許容酸形成酸加成鹽。本發明中作為「其藥理容許鹽」，可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷烴磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙二酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及鳥胺酸酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽。
本發明之化合物(I)或其藥理容許鹽有因放置於大氣中而吸收水分成為水合物的情形，此種水合物亦包含於本發明中。
本發明之化合物(I)或其藥理容許鹽有因放置於溶劑中，從溶劑取出而成為溶劑合物的情形，此種溶劑合物亦包含於本發明中。
本發明之化合物(I)中，因分子內之不對稱中心而存有光學異構物。除非另有說明，本發明之化合物中，此等異構物及此等異構物之混合物係全以單一式即通式(I)表示。從而，本發明係亦含有整個此等異構物及此等異構物之混合物者。
本發明化合物(I)，於吡唑并吡啶環之4-5位中，存在有幾何異構物，除非另有說明，順式體及反式體兩者亦包含於本發明中。例如製造兩者之幾何異構物，藉由比較彼等之儀器數據(equipment data)，可測定 各自之構造。本發明中，4位之三氟甲基與5位之羥基較佳為順式。
本發明之化合物(I)，亦可含有1以上構成化合物的原子之非天然比例的原子同位素。作為原子同位素可列舉例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等。又，前述化合物係可以例如氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等之放射性同位素來做放射性標幟。經放射性標幟之化合物係可用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如分析試藥、及診斷劑，例如體內影像診斷劑。本發明之化合物的所有同位素變異種不論是否為放射性均為包含在本發明之範圍內者。
本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理容許鹽具有優異的LCAT活化作用，可用於作為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管合併症)、異常血脂症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、或腎疾病之治療劑或預防劑、尤其是抗動脈硬化劑之有效成分。又，將本發明化合物(I)或其藥理容許鹽投予至動物(人、猴等)的情形，可期待血中濃度高(AUC、Cmax)，且顯示優異的藥效。
第1圖用以求得本發明之試驗例1及2中LCAT活化之50%效果濃度(EC50)的用量反應曲線。
[用以實施發明之形態]
以下說明關於本發明之化合物(I)及使用於製造本發明之化合物(I)的原料化合物之代表性的製造方法，但本發明並不限於此等方法。
製造法1
製造法1係由化合物(II)製造本發明之化合物(I)的方法。
式中，R及R1表示與前述相同意義。
(步驟1)
本步驟係於非活性溶劑中，藉由去除化合物(II)之二苯基甲基，製造化合物(I)之步驟。
作為除去化合物(II)中之二苯基甲基所使用的試劑，可列舉例如P.G.Wuts,T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition, 2006年，John Wiley & Sons,Inc.等記載之可去除三苯甲基之試劑等。
本步驟中所使用的溶劑較佳為如甲醇、或是乙醇之醇類：如四氫呋喃、或是1,4-二烷之醚類；如二氯甲烷、或是氯仿之鹵烷類；如乙酸乙酯之酯類；如甲苯之芳香族烴類；或該等之混合溶劑，更佳為鹵烷類，進一步更佳為二氯甲烷。
本步驟中所使用的試劑較佳為鹽酸、三氟乙酸，更佳為三氟乙酸，作為添加劑亦可使用三乙基矽烷、苯甲醚或苯基甲基硫醚等之被稱為陽離子清除劑之化合物。
本步驟之反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為0℃至50℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至24小時，更佳為10分鐘至6小時。
製造法2
本發明之化合物之中間體(II)的R1為氫原子的情形，亦可以下述方法製造。
式中，R表示與前述相同意義，R2表示甲基或乙基。
(步驟2-1)
(i)本步驟係藉由在非活性溶劑中，以使用鈀觸媒之布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)，在鈀觸媒外還有配位基及鹼存在下，使化合物(III)與芳基化劑或是雜芳基化劑反應，而製造化合物(IV)之步驟。
本步驟中所使用的鈀觸媒、配位基、鹼及反應條件，只要為一般使用於布赫瓦爾德-哈特維希反應之試劑及條件的話則無特別限定，例如有記載於A.R.Muci,S.L.Buchwald,Top.Curr.Chem.2002年，219卷，p.131等。
本步驟中所使用的溶劑為如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、或是三級丁基-甲基醚之醚類；或如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類，較佳為甲苯或二烷，更佳為甲苯。
本步驟中所使用的鈀觸媒較佳為乙酸鈀(II)或鈀(0)二苯亞甲基丙酮，更佳為鈀(0)二苯亞甲基丙酮。
本步驟中所使用的配位基較佳為三環己基膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2,2’-雙(二苯基磷基)1,1’-聯萘(2,2'-bis(diphenylphosphanyl)-1,1'-binaphthyl)、2-(二環己基膦基)聯苯或2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯，更佳為2,2’-雙(二苯基磷基)1,1’-聯萘。
本步驟中所使用的鹼較佳為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，更佳為三級丁醇鈉。
本步驟中所使用的芳基化劑或是雜芳基化劑為具有式R-Cl、式R-Br或式R-I之化合物，較佳為具有式R-Cl或式R-Br之化合物(R表示與前述相同意義。)。
本步驟之反應溫度較佳為20℃至150℃，更佳為50℃至溶劑的回流溫度。
為了促進本步驟之反應，除了加熱反應液外，還可照射微波。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至120小時，更佳為10分鐘至96小時。
(ii)或者，本步驟係藉由在非活性溶劑中，於鹼存在下，使化合物(III)與芳基化劑或是雜芳基化劑反應，製造化合物(IV)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑可為如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、或是二氯苯之 鹵化烴類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、或是三級丁基甲基醚之醚類；如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或是六甲基磷醯胺(hexamethylphosphorotriamide)之醯胺類；或如二甲亞碸之亞碸類；較佳為醯胺類或亞碸類，更佳為N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸。
本步驟中所使用的鹼可為三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、N-甲基啉、吡啶、二甲基胺基吡啶、或是2,6-二甲基吡啶等之有機鹼，較佳為三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶或二甲基胺基吡啶。
本步驟中所使用的芳基化劑或是雜芳基化劑為具有式R-F、式R-Cl或式R-Br之化合物，較佳為具有式R-F或式R-Cl之化合物(R表示與前述相同意義。)。
本步驟之反應溫度較佳為20℃至200℃。
為了促進本步驟之反應，除了加熱反應液外，還可照射微波。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至120小時，更佳為10分鐘至96小時。
(步驟2-2)
本步驟係藉由在非活性溶劑中，使用鹼使化合物(IV)與乙腈反應，製造化合物(V)之步驟。
作為本步驟中所使用的溶劑可為如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、或是三級丁基甲基醚之醚類；如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類；如己烷之脂肪族烴類；或此等之混合溶劑，較佳為醚類，更佳為四氫呋喃。
作為本步驟中所使用的鹼較佳可為如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或是碳酸銫之無機鹼；或如三級丁醇鈉、三級丁醇鉀或是n-丁基鋰之有機金屬鹼，更佳為氫化鈉或n-丁基鋰。
本步驟之反應溫度較佳為-100℃至0℃，更佳為-78℃至-40℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至3小時，更佳為15分鐘至2小時。
(步驟2-3)
本步驟係藉由在非活性溶劑中，使化合物(V)與二苯基甲基肼化合物反應，而製造化合物(VI)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑可為如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇、或是甘油之醇類；如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類；或此等混合溶劑，較佳為醇類，更佳為乙醇。
本步驟中所使用的二苯基甲基肼化合物，例如可為無水二苯基甲基肼、二苯基甲基肼鹽酸鹽或二苯基甲基肼乙酸鹽，較佳為二苯基甲基肼鹽酸鹽或二苯基甲基肼乙酸鹽。
本步驟之反應溫度較佳為20℃至120℃，更佳為50℃至溶劑之回流溫度。
本步驟之反應時間較佳為10分鐘至24小時，更佳為1小時至5小時。
(步驟2-4)
本步驟係藉由在非活性溶劑中，使化合物(VI)與三氟乙醛等價物及米氏酸(Meldrum’s acid)反應，而製造化合物(VII)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑可為如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇、或是甘油之醇類；如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類；或此等之混合溶劑，較佳為醇類，更佳為乙醇。
本步驟中所使用的三氟乙醛等價物，例如可為三氟乙醛烷基半縮醛、或是三氟乙醛二烷基醛，較佳為三氟乙醛乙基半縮醛。
本步驟之反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為20℃至溶劑之回流溫度。
本步驟之反應時間較佳為30分鐘至24小時，更佳為1小時至6小時。
(步驟2-5)
本步驟係藉由在非活性溶劑中，於鹼存在下，使化合物(VII)與氧化劑反應，而製造化合物(IIa)之步驟。
作為本步驟中所使用的溶劑，可為如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、或是三級丁基甲基醚之醚類；如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類；如己烷之脂肪族烴類；或此等之混合溶劑，較佳為醚類，更佳為四氫呋喃。
作為本步驟中所使用的鹼較佳可為如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或是碳酸銫之無機鹼；或如三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、n-丁基鋰、二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)、六甲基二矽胺基鋰(Lithium Hexamethyldisilazide)、六甲基二矽胺基鉀Potassium Hexamethyldisilazide)、或是2,2,6,6-四甲基哌啶鋰(lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide)之有機金屬鹼，較佳為有機金屬鹼，更佳為二異丙基胺基鋰。
作為本步驟中所使用的氧化劑較佳為過氧化雙(三甲基矽烷基)、3-苯基-2-(苯磺醯基)氧氮環丙烷(Davis試劑)、或是(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷，更佳為(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷。
本步驟之反應溫度較佳為-100℃至100℃，更佳為-78℃至30℃。
本步驟之反應時間較佳為1小時間至10小時，更佳為2小時至5小時。
化合物(IIa)存在順式-反式異構物。此等順式-反式異構物係可藉由層析等之已知之方法分離。又，將具有化合物(IIa)之任意比例的順式-反式異構物混合物的羥基予以保護，藉由於非活性溶劑中，於鹼存在下 攪拌後，去除保護基，可得到化合物(IIa)之順式-反式異構物之相異比例的混合物。
作為此時所使用之羥基的保護基可列舉例如P.G.Wuts,T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,2006年，John Wiley & Sons,Inc.等記載之於鹼條件下，安定且可去除之保護基，較佳為四氫哌喃基。
作為此時所使用之鹼較佳可為如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或是碳酸銫之無機鹼；或如三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、n-丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽胺基鋰、六甲基二矽胺基鉀、或是2,2,6,6-四甲基哌啶鋰之有機金屬鹼，較佳為有機金屬鹼，更佳為二異丙基胺基鋰。
反應溫度較佳為-78℃至100℃，更佳為-58℃至10℃。
反應時間較佳為1小時間至10小時，更佳為2小時至3小時。
製造法3
本發明之化合物之中間體(II)的R1為羥基的情形，亦可以下述方法製造。
式中，R表示與前述相同意義。
(步驟3-1)
本步驟係藉由在非活性溶劑中，使化合物(VII)與氧化劑反應，而製造化合物(VIII)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑可為如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、或是二氯苯之鹵化烴類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、或是三級丁基甲基醚之醚類；如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類，較佳為鹵化烴類，更佳為二氯甲烷。
作為本步驟中所使用的氧化劑較佳為Dess-Martin試劑。
本步驟之反應溫度較佳為-5℃至40℃，更佳為0℃至30℃。
本步驟之反應時間較佳為30分鐘間至3小時，更佳為1小時至2小時。
(步驟3-2)
本步驟係藉由在非活性溶劑中，使化合物(VIII)與還原劑反應，而製造化合物(IIb)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑可為如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇、或是甘油之醇類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、或是三級丁基甲基醚之醚類；如苯、甲苯、或是二甲苯之芳香族烴類；或此等混合溶劑，較佳為醇類，更佳為甲醇。
作為本步驟中所使用的還原劑較佳為硼氫化鈉。
本步驟之反應溫度較佳為-5℃至40℃，更佳為0℃至30℃。
本步驟之反應時間較佳為10分鐘間至3小時，更佳為30分鐘至2小時。
製造法4
本發明之化合物之中間體(II)，亦可以下述方法製造。
式中，Boc表示三級丁氧基羰基，R、R1表示與前述相同意義。
(步驟4-1)
本步驟係藉由將化合物(X)中之Boc基去除，而製造化合物(XI)之步驟。
化合物(X)係可比照例如參考例12、13、14及16、或參考例25及26所記載的方法製造。
作為使用於化合物(X)中Boc去除的試劑可列舉例如P.G.Wuts,T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,2006年，John Wiley & Sons,Inc.等記載之可去除Boc之試劑等。
本步驟中所使用的溶劑較佳為如甲醇、或是乙醇之醇類；如四氫呋喃、或是1,4-二烷之醚類；如二氯甲烷、或是氯仿之鹵烷類；如乙酸乙酯之酯類；如甲苯之芳香族烴類；如乙腈之腈類或此等之混合溶劑，更佳為鹵烷類、腈類或鹵烷類及腈類之混合溶劑，更佳為二氯甲烷及乙腈之混合溶劑。
本步驟中所使用的試劑較佳為氯化三甲基矽烷及碘化鈉之組合。
本步驟之反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為0℃至50℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至24小時，更佳為10分鐘至6小時。
(步驟4-2)
本步驟係藉由在非活性溶劑中，於鹼存在下，使化合物(IId)與芳基化劑或是雜芳基化劑反應，而製造化合物(II)之步驟。
本步驟可與步驟2-1(ii)同樣地進行。
製造法5
本發明之化合物之中間體(II)的R1為羥基的情形，亦可以下述方法製造。
式中，R表示與前述相同意義，R3表示氫原子、甲基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基或三級丁基二苯基矽烷基，R4表示甲基或乙基。
(步驟5)
本步驟係藉由在反應上為非活性的溶劑中或無溶劑存在下，加熱化合物(VI)及化合物(IX)而縮合，而製造化合物(IIe)之步驟。
作為本步驟中所使用的溶劑可為如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸或是三氟甲磺酸之有機酸類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或是三級丁基甲基醚之醚類；如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇或是甘油之醇類；如苯、甲苯或是二甲苯之芳香族烴類；或此等混合溶劑，較佳為乙醇及乙酸之混合溶劑。
本步驟之反應溫度通常為40℃至150℃，較佳為50℃至130℃，更佳為60℃至溶劑之回流溫度。
為了促進本步驟之反應，除了加熱反應液外，還可照射微波。
本步驟之反應時間通常為5分鐘至72小時，較佳為15分鐘至24小時，更佳為30分鐘至3小時。
化合物(IX)的R3為甲基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基或三級丁基二苯基矽烷基的情形，可使用例如P.G.Wuts,T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,2006年，John Wiley & Sons,Inc.等記載之方法，去除由上述反應所製造之化合物之羥基的保護基，而製造化合物(IIe)。
上述各步驟之生成物於反應結束後因應需要，可藉由一般方法例如(1)直接濃縮反應液之方法、(2)藉由過濾去除觸媒等之不溶物，濃縮濾液之方法(3)於反應液中添加水及不與水混和之溶劑(例如二氯乙烷、二乙基醚、乙酸乙酯、甲苯等)，萃取生成物之方法、(4)濾取經結晶化或經沈澱之生成物之方法等，自反應混合物中單離成為遊離化合物或其鹽。經單離之生成物因應需要，可藉由一般方法例如再結晶、再沈澱、各種層析法等純化。或各步驟之生成物可不單離或純化而於接下來之步驟中使用。
本發明之化合物(I)係經單離、純化為游離化合物、其藥理上容許鹽、水合物、或溶劑合物之物質。本發明之化合物(I)之藥理上容許鹽係可藉由施予一般方法的造鹽反應來製造。單離、純化係適合使用萃取、濃縮、餾除、結晶化、過濾、再結晶、或各種層析法等之一般化學操作來進行。
各種之異構物係可利用異構物間之物理化學的性質之差異來分離。例如外消旋混合物可轉化成與光學活性鹼或是酸之非鏡像異構物鹽(diastereomeric salt)，藉由分別結晶化或使用對掌性管柱之層析等，轉化成光學上純的異構物。又，非鏡像混合物可藉由分別結晶化或各種層析法等來分離。又，光學活性之化合物可藉由使用適當的光學活性原料來製造。
作為具有本發明之通式(I)之化合物或其藥理容許鹽之投予形態，可列舉例如錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑或是糖漿劑等之經口投予、或注射劑或是栓劑等之非經口投予，可全身地或局部地投予。
作為具有本發明之通式(I)之化合物或其藥理容許鹽之經口用的醫藥形態，可列舉錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑(emulsion)、糖漿劑、或酏劑等。作為非經口用之醫藥形態，可列舉注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑(creams)、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、或栓劑等。此等形態之醫藥可因應需要使用經適當選擇之添加劑，並根據一般方法來調製，其中該添加劑係選自賦形劑、結合劑、稀釋劑、安定劑、防腐劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、緩衝劑、或濕潤化劑等之藥學上容許之添加劑。
投予具有本發明之通式(I)之化合物或其藥理容許鹽時的投予量，係依其被投予者(溫血動物，例如人類)之症狀、體重、年齡、投予方法等而不同。例如經口投予的情形下，理想為因應症狀每1日投予1次至數 次，每1次下限為0.01mg/kg體重(較佳為0.03mg/kg體重)、上限為300mg/kg體重(較佳為100mg/kg體重)。又，靜脈內投予的情形下，理想為因應症狀每1日投予1次至數次，每1次下限為0.01mg/kg體重(較佳為0.03mg/kg體重)、上限為300mg/kg體重(較佳為100mg/kg體重)。
以下列舉實施例、試驗例及製劑例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並不受限於此等。以下之實施例中，己烷表示n-己烷，THF表示四氫呋喃，IPA表示2-丙醇，DMF表示N,N’-二甲基甲醯胺，DMSO表示二甲亞碸，CSA表示(±)-10-樟腦磺酸。
[實施例]
(參考例1)1-(二苯基甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
於無水乙腈(2.47mL、47.1mmol)之無水THF(70mL)溶液中，於-78℃滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液、17.5mL、47.1mmol)，於相同溫度攪拌10分鐘。於相同溫度滴下1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(WO2005/40119號小冊中記載之化合物、5.69g、 18.8mmol)之THF(30mL)溶液，攪拌30分鐘後，添加乙酸(6mL)，升溫至室溫。於反應液中添加乙酸乙酯、及Celite(註冊商標)攪拌約10分鐘，過濾Celite，於減壓下，將濾液之溶劑餾除。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10-50/50(梯度)]純化，得到腈中間體。
於上述操作所得到之腈中間體之乙醇(100mL)溶液中，添加二苯基甲基肼鹽酸鹽(4.64g、19.8mmol)，於50℃攪拌2小時。於減壓下，濃縮反應液，於所得到之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分液，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10-50/50(梯度)]純化，得到標題化合物(5.44g、產率：61%)。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：8.38(1H,s),7.59(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.38-7.27(6H,m),7.25-7.18(4H,m),6.66(1H,s),6.64(1H,s),5.41(1H,s),4.41(2H,d,J=13Hz),3.23(2H,s),3.05-2.98(2H,m),2.88-2.81(1H,m),2.01(2H,dd,J=13Hz,3Hz),1.66(2H,ddd,J=25Hz,13Hz,4Hz)。
(參考例2)1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例1所製造之1-(二苯基甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(4.50g、9.42mmol)、及米氏酸(2.65g、18.4mmol)之乙醇(40mL)溶液中，添加三氟乙醛乙基半縮醛(2.68g、18.6mmol)，加熱回流下攪拌5小時。減壓下，餾除反應液之溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[NH-矽膠、洗提溶劑：(i)己烷/二氯甲烷=50/50-0/100(梯度)、(ii)二氯甲烷/甲醇=100/0-90/10(梯度)]純化3次，得到標題化合物(2.85g、產率：50%)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：11.18(1H,s),8.38(1H,s),7.75(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.36-7.16(10H,m),6.96(1H,d,J=9Hz),6.81(1H,s),4.49-4.41(2H,m),4.10-4.00(1H,m),3.16-2.89(5H,m),1.95-1.46(4H,m)。
(參考例3)反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於二異丙胺(0.65mL、4.6mmol)之無水THF(12mL)溶液中，於-78℃添加n-丁基鋰(2.6M己烷溶液、1.75mL、4.70mmol)，於相同溫度攪拌15分鐘後，添加於參考例2所製造之1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(980mg、1.63mmol)之無水THF(10mL)溶液，攪拌30分鐘。於反應液中，於相同溫度，添加(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(302mg、1.32mmol)、及(1R)-(-)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(302mg、1.32mmol)之無水THF(8mL)溶液，升溫至室溫攪拌3小時。於反應液中，添加飽和氯化銨水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20-50/50]純化，將所得到之粗純化物以二氯甲烷-甲醇混合溶劑純化，得到標題化合物(611mg、產率：61%)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：11.26(1H,s),8.38(1H,s),7.74(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.36-7.15(10H,m), 6.96(1H,d,J=9Hz),6.81(1H,s),6.68(1H,d,J=5Hz),4.50-4.39(2H,m),4.20(1H,d,J=5Hz),3.99-3.89(1H,m),3.11-2.89(3H,m),1.92-1.77(2H,m),1.71-1.47(2H,m)。
(參考例4)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例3所製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(730mg、1.19mmol)、及CSA(30mg、0.129mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加3,4-二氫-2H-吡喃(0.25mL、2.7mmol)，加熱回流下攪拌8小時。於反應液中添加三乙胺，於減壓下，餾除溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20-60/40(梯度)]純化，得到醇保護中間體。
於上述操作所得到之醇保護中間體之無水THF(20mL)溶液中，於0℃添加二異丙基胺基鋰(1.09M己 烷-THF溶液、3.50mL、3.81mmol)，於相同溫度攪拌2小時。於-40℃添加甲醇(1mL)後，升溫至室溫，添加飽和氯化銨水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-75/25(梯度)]純化，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體的甲醇(5mL)溶液中，添加CSA(60mg、0.258mmol)，於室溫攪拌1小時，更進一步於50℃攪拌30分鐘。於反應液中添加三乙胺(0.2mL)，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20-50/50(梯度)]純化，得到標題化合物(95mg、產率：13%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.21(1H,s),8.38(1H,s),7.75(1H,d,J=9Hz),7.36-7.23(8H,m),7.15(1H,s),7.14(1H,s),6.96(1H,d,J=9Hz),6.74(1H,s),5.80(1H,d,J=4Hz),4.60-4.55(1H,m),4.49-4.39(2H,m),4.20-4.10(1H,m),3.11-2.88(3H,m),1.97-1.45(4H,m)。
(參考例5)1-(二苯基甲基)-4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5,6-二酮
於參考例3所製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(200mg、0.325mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中，添加Dess-Martin試劑(210mg、0.495mmol)，於室溫攪拌1小時。進一步添加Dess-Martin試劑(100mg、0.236mmol)攪拌15分鐘，進一步添加Dess-Martin試劑(100mg、0.236mmol)攪拌15分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20-60/40(梯度)]純化，得到標題化合物(41mg、產率：20%)得到。
MS(ESI)m/z：629(M+H)+。
(參考例6)1-(二苯基甲基)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例5所製造之1-(二苯基甲基)-4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5,6-二酮(41mg、0.0651mmol)之甲醇(2.0mL)溶液中，添加硼氫化鈉(10mg、0.264mmol)，攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=70/30-60/40(梯度)]純化，得到標題化合物(31mg、產率：75%)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：11.23(1H,s),8.37(1H,s),7.73(1H,d,J=9Hz),7.36-7.22(8H,m),7.16(2H,d,J=8Hz),6.95(1H,d,J=9Hz),6.84(1H,s),6.75(1H,s),5.97(1H,d,J=4Hz),4.54-4.38(3H,m),3.19(1H,t,J=11Hz),3.04-2.92(2H,m),2.00(1H,d,J=12Hz),1.79-1.47(3H,m)。
(參考例7)1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
於2-溴-5-異丙氧基吡啶(WO2009/81789號小冊中記載化合物、1.00g、4.63mmol)、及哌啶-4-甲酸乙酯(2.14mL、13.9mmol)之甲苯(22mL)溶液中，添加三級丁醇鈉(0.56g、5.79mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.106g、0.116mmol)、及外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)1,1’-聯萘(0.216g、0.347mmol)，於120℃攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10(梯度)]純化，得到標題化合物(803mg、產率：59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.91(1H,d,J=3Hz),7.18-7.13(1H,m),6.66(1H,d,J=9Hz),4.41-4.33(1H,m),4.15(2H,q,J=7Hz),4.10-4.05(2H,m),2.95-2.86(2H,m),2.52-2.45(1H,m),2.04-1.98(2H,m),1.85-1.75(2H,m),1.30(6H,d,J=6Hz),1.26(3H,t,J=7Hz)。
(參考例8)1-(二苯基甲基)-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例7所製造之1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.14g、7.32mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.65g、產率：48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.92(1H,d,J=3Hz),7.38-7.27(6H,m),7.24-7.18(4H,m),7.13(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.68(1H,s),6.66(1H,d,J=9Hz),5.43(1H,s),4.41-4.31(1H,m),4.19-4.11(2H,m),3.27-3.16(2H,m),2.89-2.69(3H,m),2.05-1.97(2H,m),1.79-1.66(2H,m),1.30(6H,d,J=6Hz)。
(參考例9)1-(二苯基甲基)-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例8所製造之1-(二苯基甲基)-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.65g、3.53mmol)代替1-(二苯基甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺，與參考例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.50g、產率：72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.17(1H,s),7.82(1H,d,J=3Hz),7.37-7.17(11H,m),6.82-6.76(2H,m),4.47-4.37(1H,m),4.21-4.11(2H,m),4.09-3.98(1H,m),3.11(1H,dd,J=17Hz,8Hz),2.85-2.70(4H,m),1.95-1.53(4H,m),1.22(6H,d,J=6Hz)。
(參考例10)反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例9所製造之1-(二苯基甲基)-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(1.50g、2.54mmol)代替反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例3同樣地進行反應，得到標題化合物(1.10g、產率：71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.25(1H,s),7.82(1H,d,J=3Hz),7.37-7.18(11H,m),6.81(1H,s),6.79(1H,d,J=9Hz),6.67(1H,d,J=5Hz),4.47-4.37(1H,m),4.22-4.10(3H,m),3.97-3.87(1H,m),2.86-2.72(3H,m),1.90-1.52(4H,m),1.22(6H,d,J=6Hz)。
(參考例11)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例10製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(0.78g、1.3mmol)代替反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(66mg、產率：15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.20(1H,s),7.82(1H,d,J=3Hz),7.37-7.19(9H,m),7.19-7.14(2H,m),6.79(1H,d,J=9Hz),6.74(1H,s),5.78(1H,d,J=4Hz),4.60-4.53(1H,m),4.47-4.36(1H,m),4.22-4.08(3H,m),2.86-2.72(3H,m),1.95-1.83(1H,m),1.80-1.52(3H,m),1.22(6H,d,J=6Hz)。
(參考例12)4-[5-胺基-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
於4-(氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(WO2004/14910號小冊中記載化合物、7.1g、28mmol)之乙醇(71mL)溶液中，添加二苯基甲基肼鹽酸鹽(8.57g、36.5mmol)，於50℃攪拌1小時。於減壓下，濃縮反應液，於所得到之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-40/60(梯度)]純化，得到標題化合物(7.43g、產率：59%)。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：7.37-7.19(10H,m),6.66(1H,s),5.40(1H,s),4.11(1H,brs),3.23-3.20(1H,m),2.82-2.65(3H,m),1.89-1.86(2H,m),1.61-1.52(4H,m),1.46(9H,s)。
(參考例13)4-[1-(二苯基甲基)-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
使用於參考例12所製造之4-[5-胺基-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.50g、5.78mmol)代替1-(二苯基甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺，與參考例2同樣地進行反應，得到標題化合物(1.48g、產率：46%)。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：7.44-7.12(10H,m),6.69(1H,s),4.13(1H,brs),3.65-3.55(1H,m),2.95-2.69(7H,m),1.87-1.55(4H,m),1.45(9H,s)。
(參考例14)4-[反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
使用於參考例13所製造之4-[1-(二苯基甲基)-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.24g、2.24mmol)代替反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例3同樣地進行反應，得到標題化合物(450mg、產率：35%)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：11.25(1H,s),7.37-7.19(10H,m),6.82(1H,s),6.66(1H,d,J=5Hz),4.19(1H,d,J=5Hz),3.99-3.87(2H,m),2.91-2.75(3H,m),1.78-1.40(4H,m),1.40(9H,s)。
(參考例15)反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例14所製造之4-[反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(180mg、0.79mmol)之二氯甲烷(2mL)、及乙腈(2mL)混合溶液中，於室溫添加氯化三甲基矽烷(0.10mL、0.79mmol)、及碘化鈉(120mg、0.801mmol)，攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之DMSO(5mL)溶液中，添加3-氯-6-(三氟甲基)嗒(130mg、0.712mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(0.20mL、1.2mmol)，於室溫攪拌2天半。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10-50/50]純化，得到標題化合物(123mg、產率：63%)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：11.27(1H,s),7.75(1H,d,J=10Hz),7.41(1H,d,J=10Hz),7.35-7.17(10H,m),6.82(1H,s),6.69(1H,d,J=5Hz),4.55-4.50(2H,m),4.21-4.20(1H,m),4.00-3.93(1H,m),3.19-2.97(3H,m),1.96-1.53(4H,m)。
(參考例16)4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
使用於參考例14所製造之4-[反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(765mg、 1.34mmol)代替反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(115mg、產率：15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.21(1H,s),7.37-7.15(10H,m),6.74(1H,s),5.79(1H,d,J=4Hz),4.57-4.54(1H,m),4.16-3.90(3H,m),2.86-2.39(3H,m),1.83-1.35(4H,m),1.39(9H,s)。
(參考例17)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例16所製造之4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(108mg、0.189mmol)之二氯甲烷(3mL)、及乙腈(1mL)混合溶液中，於室溫添加氯化三甲基矽烷(64.6μL、0.511mmol)、及碘化鈉(65.3mg、0.435mmol)，攪拌4小時。於減壓下，餾除反 應液之溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，得到合成中間體(94mg)。
於上述操作所得到之合成中間體的一部分(45mg)之DMSO(1mL)溶液中，添加3-氯-6-(三氟甲基)嗒(21mg、0.16mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(24μL、0.14mmol)，於室溫攪拌18小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-50/50]純化，得到標題化合物(34mg、產率：58%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(1H,s),7.75(1H,d,J=10Hz),7.41(1H,d,J=10Hz),7.34-7.24(8H,m),7.17-7.13(2H,m),6.75(1H,s),5.81(1H,d,J=4Hz),4.61-4.48(3H,m),4.24-4.11(1H,m),3.22-3.09(2H,m),3.05-2.94(1H,m),2.03-1.94(1H,m),1.87-1.79(1H,m),1.76-1.63(1H,m),1.62-1.51(1H,m)。
(參考例18)反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-{1-[2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用4-氯-2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶(WO2010/134478號小冊中記載化合物、270mg、1.20mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例15中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(300mg、產率：96%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.27(1H,s),7.38-7.23(9H,m),7.18(2H,d,J=7Hz),7.07(1H,s),6.82(1H,s),6.69(1H,d,J=6Hz),4.20(1H,d,J=6Hz),4.03-3.89(1H,m),3.19-2.86(5H,m),1.98-1.41(4H,m),1.21(6H,d,J=7Hz)。
(參考例19)反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡(120mg、0.657mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例15中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(106mg、產率：62%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.27(1H,s),8.45(1H,s),8.43(1H,s),7.35-7.17(10H,m),6.82(1H,s),6.70(1H,d,J=5Hz),4.52-4.46(2H,m),4.21-4.19(1H,m),3.99-3.92(1H,m),3.19-3.14(2H,m),3.02-2.95(1H,m),1.94-1.85(2H,m),1.72-1.51(2H,m)。
(參考例20)6-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
使用6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(26mg、0.12mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例17中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(47mg、產率：70%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.23(1H,s),8.67(1H,s),7.37-7.12(11H,m),6.75(1H,s),5.82(1H,d,J=4Hz),4.69-4.44(3H,m),4.24-4.12(1H,m),3.26-3.10(2H,m),3.05-2.94(1H,m),1.91-1.80(2H,m),1.71-1.50(2H,m)。
(參考例21)順式-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(25mg、0.13mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例17中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(40mg、產率：58%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(1H,s),8.54(1H,d,J=2Hz),8.16(1H,d,J=2Hz),7.39-7.25(8H,m),7.18-7.14(2H,m),6.76(1H,s),5.81(1H,d,J=4Hz), 4.61-4.55(1H,m),4.22-4.10(1H,m),4.09-3.97(2H,m),3.07-2.83(3H,m),2.02-1.93(1H,m),1.87-1.79(2H,m),1.77-1.65(1H,m)。
(參考例22)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑(45mg、0.13mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例17中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(12mg、產率：15%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39-7.33(7H,m),7.08-7.02(4H,m),6.90(1H,d,J=1Hz),6.81(1H,brs),6.67(1H,s),4.49(1H,d,J=7Hz),4.07-3.96(2H,m),3.65(1H,d,J=2Hz),3.18-3.09(2H,m),2.83-2.74(1H,m),1.99-1.76(4H,m)。
(參考例23)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(24mg、0.15mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例17中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(18mg、產率：24%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.21(1H,s),7.70(1H,t,J=8Hz),7.37-7.23(8H,m),7.18-7.10(3H,m),6.97(1H,d,J=7Hz),6.74(1H,s),5.80(1H,d,J=4Hz),4.60-4.55(1H,m),4.41-4.31(2H,m),4.20-4.10(1H,m),3.04-2.85(3H,m),1.98-1.90(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.72-1.60(1H,m),1.60-1.48(1H,m)。
(參考例24)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(42μL、0.34mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例17中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(29mg、產率：36%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.21(1H,s),8.29(1H,d,J=5Hz),7.37-7.23(8H,m),7.18-7.13(2H,m),7.08(1H,s),6.81(1H,d,J=5Hz),6.74(1H,s),5.80(1H,d,J=4Hz),4.61-4.54(1H,m),4.47-4.36(2H,m),4.22-4.10(1H,m),3.06-2.86(3H,m),1.97-1.88(1H,m),1.83-1.74(1H,m),1.72-1.60(1H,m),1.60-1.47(1H,m)。
(實施例1)反式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例3所製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(34mg、0.0552mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，添加三乙基矽烷(0.02mL、0.13mmol)、及三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=60/40-0/100(梯度)]純化，(20mg、產率：81%)得到。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.13(1H,s),10.52(1H,s),8.42(1H,s),7.79(1H,t,J=6Hz),6.54(1H,d,J=5Hz),4.63-4.52(2H,m),4.16(1H,d,J=5Hz),3.94-3.85(1H,m),3.14-2.92(3H,m),1.83-1.62(4H,m),1.29-1.21(1H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例2)順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例4所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(95mg、0.154mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加三乙基矽烷(0.05mL、0.3mmol)、及三氟乙酸(3mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[NH-矽膠、洗提溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5(梯度)]純化，(45mg、產率：65%)得到。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.53(1H,s),8.42(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.01(1H,d,J=9Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),4.62-4.52(2H,m),4.46-4.42(1H,m),4.20-4.11(1H,m),3.13-2.93(3H,m),1.89-1.56(4H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例3)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
將於實施例2所製造之順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(0.14g,0.31mmol)一邊加溫一邊溶解至乙醇(30mL)後，將經添加己烷(10mL)之溶液以HPLC[管柱：Chiralpak IA(20mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/乙醇=60/40、流速：15mL/分鐘]分10次純化，得到標題化合物(51mg，產率：36%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=60/40、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度99%以上(滯留時間：10.4分鐘)；[α]D 25=+12°(DMF,c=1.01)。
(實施例4)4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例6所製造之1-(二苯基甲基)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(31mg、0.049mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，添加三乙基矽烷(0.015mL、0.094mmol)、及三氟乙酸(1mL)，攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=60/40-20/80]純化，得到標題化合物(15mg、0.032mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.55(1H,s),8.42(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.00(1H,d,J=9Hz),6.79(1H,s),5.66(1H,d,J=4Hz),4.58(2H,d,J=13Hz),4.35(1H,s),3.33-3.24(1H,m),2.94(2H,t,J=12Hz),1.90(1H,d,J=10Hz),1.76-1.55(3H,m)；MS(ESI)m/z：466(M+H)+。
(實施例5)順式-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例11所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(64mg、0.11mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(25mg、產率：54%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.54(1H,s),7.84(1H,d,J=3Hz),7.25(1H,dd,J=9Hz,3Hz), 6.83(1H,d,J=9Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),4.47-4.41(2H,m),4.32-4.21(2H,m),4.19-4.08(1H,m),2.98-2.87(1H,m),2.80-2.69(2H,m),1.86-1.62(4H,m),1.23(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
(實施例6)反式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例15所製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(20mg、0.0324mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(14mg、產率：96%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.14(1H,s),10.53(1H,s),7.82(1H,d,J=10Hz),7.47(1H,d,J=10Hz),6.55(1H,d,J=5Hz),4.69-4.62(2H,m),4.17-4.16(1H,m),3.94-3.86(1H,m),3.17-3.04(3H,m),1.86-1.69(4H,m)； MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例7)順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例17所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(32mg、0.052mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(17mg、產率：73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.54(1H,s),7.81(1H,d,J=10Hz),7.47(1H,d,J=10Hz),5.53(1H,d,J=4Hz),4.73-4.60(2H,m),4.48-4.41(1H,m),4.23-4.11(1H,m),3.19-3.03(3H,m),1.93-1.84(1H,m),1.82-1.61(3H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例8)反式-5-羥基-3-{1-[2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例18所製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-{1-[2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(75mg、0.114mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(52mg、產率：93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.11(1H,s),10.53(1H,s),7.14(1H,s),6.55(1H,brs),5.34-4.58(2H,m),4.16(1H,s),3.90(1H,q,J=10Hz),3.82-3.35(2H,m),3.17-2.87(2H,m),1.86-1.60(4H,m),1.23(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
(實施例9)順式-5-羥基-3-{1-[2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例18所製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-{1-[2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(300mg、0.456mmol)代替反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到二苯基甲基保護體。
使用於上述操作所得到之二苯基甲基保護體代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(7mg、產率：9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.12(1H,s),10.50(1H,s),7.10(1H,s),5.49(1H,s),4.41-4.39(1H,m),4.17-4.05(1H,m),3.10-2.84(4H,m),1.86-1.52(4H,m),1.19(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
(實施例10)反式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例19所製造之反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(106mg、0.172mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(70mg、產率：90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.13(1H,s),10.54(1H,s),8.51(1H,s),8.50(1H,s),6.59(1H,d,J=5Hz),4.66-4.59(2H,m),4.17-4.16(1H,m),3.98-3.83(1H,m),3.18-2.98(3H,m),1.87-1.64(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例11)順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例16所製造之4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(115mg、0.202mmol)代替4-[反式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，使用2-氯-5-(三氟甲基)吡(90mg、0.493mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例15中記載之方法同樣地進行反應，得到合成中間體。
使用於上述操作所得到之合成中間體代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(58mg、產率：99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.54(1H,s),8.51(1H,s),8.50(1H,s),5.54(1H,d,J=4Hz),4.65-4.59(2H,m),4.46-4.43(1H,m),4.22-4.13(1H,m),3.16-3.03(3H,m),1.90-1.61(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例12)順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例16所製造之4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(42mg、0.074mmol)之二氯甲烷(3mL)、及乙腈(1mL)混合溶液中，於室溫添加氯化三甲基矽烷(25μL、0.20mmol)、及碘化鈉(25mg、0.17mmol)，攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之DMSO(3mL)溶液中，添加5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(30mg、0.16mmol)、及1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.050mL、0.33mmol)，於70℃攪拌18小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20-0/100]純化，得到二苯基甲基保護體。
使用於上述操作所得到之二苯基甲基保護體代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(6.7mg、產率：20%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.55(1H,s),8.67(2H,s),5.53(1H,d,J=3Hz),4.44(1H,d,J=6Hz),4.25-4.10(3H,m),3.14-2.95(3H,m),1.93-1.38(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例13)6-{4-[順式-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
使用於參考例20所製造之6-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(45mg、0.070mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4- 基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(23mg、產率：69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.17(1H,s),10.54(1H,s),8.73(1H,s),7.34(1H,s),5.54(1H,d,J=4Hz),4.87-4.56(2H,m),4.48-4.41(1H,m),4.22-4.11(1H,m),3.20-3.01(3H,m),1.94-1.85(1H,m),1.82-1.57(3H,m)；MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(實施例14)順式-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例21所製造之順式-3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(36mg、0.055mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(21mg、產率：78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.54(1H,s),8.57(1H,d,J=2Hz),8.20(1H,d,J=2Hz),5.52(1H,d,J=4Hz),4.47-4.42(1H,m),4.21-4.07(3H,m),3.07-2.91(3H,m),1.98-1.74(4H,m)；MS(ESI)m/z：484(M+H)+。
(實施例15)順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例22所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(12mg、0.019mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(6.4mg、產率：73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.26(1H,s),10.55(1H,s),7.55(1H,d,J=1Hz),5.53(1H,d,J=3Hz),4.45(1H,dd,J=7Hz,4Hz),4.20-4.11(1H,m),4.04-3.95(2H,m),3.21-2.99(3H,m),1.92-1.67(4H,m)；MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
(實施例16)順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例23所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(31mg、0.050mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(16mg、產率：71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.54(1H,s),7.74(1H,t,J=9Hz),7.17(1H,d,J=9Hz),7.01(1H,d,J=7Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),4.54-4.41(3H,m)，4.22-4.09(1H,m),3.09-2.86(3H,m),1.92-1.82(1H,m),1.81-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例17)順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例24所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(26mg、0.042mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(14mg、產率：74%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.53(1H,s),8.33(1H,d,J=5Hz),7.13(1H,s),6.85(1H,d,J=5Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),4.62-4.49(2H,m),4.47-4.41(1H,m),4.21-4.10(1H,m),3.10-3.00(1H,m),3.00-2.86(2H,m),1.89-1.80(1H,m),1.78-1.57(3H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(參考例25)3-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
於參考例13所製造之4-[1-(二苯基甲基)-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.92g、5.27mmol)、及碳酸二甲酯(0.665mL、7.90mmol)之THF(50mL)溶液中，於-78℃滴下二異丙基胺基鋰(己烷-THF溶液、14.5mL、15.8mmol)，移除冷卻浴，邊自然升溫邊攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠層析[NH-矽膠、洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=100/0-90/10(梯度)]純化，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之THF(50mL)溶液中，添加1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(以下以DBU表示。1.57mL、10.5mmol)、(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(0.725g、3.16mmol)、及(1R)-(-)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(0.725g、3.16mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶 劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=99/1-90/10(梯度)]純化，得到標題化合物(2.77g、產率：84%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.52(1H,s),7.38-7.17(10H,m),6.86(1H,s),4.12-3.89(3H,m),3.73(3H,s),2.89-2.67(3H,m),1.81-1.29(4H,m),1.39(9H,s)。
(參考例26)(+)-4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
於參考例25所製造之3-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(4.36g、6.94mmol)之1,4-二烷(50mL)、及水(20mL)混合溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(0.873g、20.8mmol)，於50℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管 柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-50/50(梯度)]純化，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之一部分(1.23g)溶解至乙酸乙酯中，添加中性矽膠使之吸附，減壓下，餾除溶劑。將所得到之粉末以Flash LC[管柱：Chiralflash IC(30mm i.d.x100mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/乙醇=91/9、流速：12mL/分鐘]純化，得到標題化合物(0.55g、產率：27%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=70/30、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度99%以上(滯留時間：4.3分鐘)；[α]D 25=+35°(DMF,c=1.00)。
(實施例18)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例26所製造之(+)-4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(121mg、0.212mmol)之二氯甲烷(5mL)、及乙腈(2mL)混合溶液中，添加氯化三甲基矽烷(72.3μL、0.573mmol)、及碘化鈉(73.1mg、0.488mmol)，於室溫攪拌4小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分液，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。
於所得到之殘渣的DMSO(2mL)溶液中，添加2-氯-5-(三氟甲基)吡(31.4μL、0.254mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(54.1μL、0.318mmol)，於室溫攪拌1小時後，直接放置整夜。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-50/50(梯度)]純化，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之二氯甲烷(2mL)溶液中，添加三乙基矽烷(0.113mL、0.707mmol)、及三氟乙酸(1.35mL、17.7mmol)，於室溫攪拌1小時。餾除反應液之溶劑，添加乙酸乙酯、及飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5(梯度)]純化，得到標題化合物(66mg、產率：71%、光學活性體)。
[α]D 25=+13°(DMF,c=1.00)。
(實施例19)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用3-氯-6-(三氟甲基)嗒(50.6mg、0.277mmol)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡，與實施例18中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(70mg、產率：69%、光學活性体)。
[α]D 25=+12°(DMF,c=1.00)。
(實施例20)(+)-6-{4-[順式-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
使用6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(43.9mg、0.212mmol)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡，與實施例18中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(56mg、產率：68%、光學活性體)。
[α]D 25=+18°(DMF,c=1.00)。
(實施例21)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例26所製造之(+)-4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.52g、0.91mmol)之二氯甲烷(25mL)、及乙腈(10mL)混合溶液中，添加氯化三甲基矽烷(0.31mL、2.5mmol)、及碘化鈉(0.31g、2.1mmol)，於室溫攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分液，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。
於所得到之殘渣之DMSO(30mL)溶液中，添加5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(0.37mL、2.0mmol)、及DBU(0.62mL、4.2mmol)，於70℃攪拌18小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析 [洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-50/50(梯度)]純化，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加三乙基矽烷(0.200mL、1.26mmol)、及三氟乙酸(1.0mL、13mmol)，於室溫攪拌1小時。餾除反應液之溶劑，添加乙酸乙酯、及飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：乙酸乙酯/甲醇=50/50-0/100(梯度)]純化，得到標題化合物(0.11g、產率：26%、光學活性體)。
[α]D 25=+7.2°(DMF,c=1.00)。
(實施例22)(+)-順式-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用5-氯-2-氟吡啶(55.8μL、0.556mmol)代替5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶，於室溫攪拌1小時代替於70℃攪拌18小時，除放置以外與實施例21中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(39mg、產率：44%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.53(1H,s),8.11(1H,d,J=3Hz),7.58(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),5.51(1H,brs),4.45-4.37(3H,m),4.18-4.10(1H,m),3.04-2.97(1H,m),2.92-2.81(2H,m),1.84-1.58(4H,m)；MS(ESI)m/z：416(M+H)+。
[α]D 25=+12°(DMF,c=1.01)。
(參考例27)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體
於參考例26所製造之(+)-4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.20g、5.61mmol)之二氯甲烷(100mL)、及乙腈(30mL)混合溶液中，添加氯化三甲基矽烷(1.42mL、11.2mmol)、及碘化鈉(1.68g、11.2mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加N-二異丙基乙基胺(2.86mL、16.8mmol)、及水(15mL)，於減壓下，餾除溶劑。於所得到之殘渣中添加二氯甲烷(150mL)攪拌，濾取析出物，得到標題化合物(2.00g、產率：76%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.41-7.11(10H,m),6.80(1H,s),5.86(1H,d,J=4Hz),4.60-4.55(1H,m),4.16-4.07(1H,m),3.33-3.21(2H,m),2.99-2.87(3H,m),2.03-1.66(4H,m)。
(參考例28)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體
於參考例27所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體(0.138g、0.293mmol)之DMSO(3mL)懸浮液中，於室溫添加DBU(87.6μL、0.587mmol)、及5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(51.9μL、0.440mmol)，於室溫攪拌3小時，於油浴60℃攪拌8小時。使反應溶液返回至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水依序洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗 提溶劑：己烷/乙酸乙酯=93/7-55/45(梯度)]純化，得到標題化合物(0.135g、產率：75%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.32(1H,d,J=3Hz),7.90(1H,s),7.50(1H,d,J=9Hz),7.39-7.34(6H,m),7.19(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.15-7.10(4H,m),6.66(1H,s),4.55(1H,d,J=7Hz),3.96-3.81(3H,m),3.72(1H,s),3.04-2.97(2H,m),2.87-2.79(1H,m),2.04-1.85(4H,m)。
(實施例23)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例28所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體(0.135g、0.219mmol)、及三乙基矽烷(0.140mL、0.877mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(0.8mL、10mmol)，攪拌45分鐘。於減壓下，將反應溶液餾除溶劑，於所得到之殘渣中添加乙酸乙酯、及飽和碳酸氫鈉水，分液，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無 水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=83/17-0/100(梯度)]純化，得到標題化合物(88.9mg、產率：90%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.54(1H,s),8.46(1H,d,J=3Hz),7.64(1H,d,J=9Hz),7.47(1H,dd,J=9Hz,3Hz),5.52(1H,d,J=4Hz),4.45(1H,dd,J=7Hz,4Hz),4.20-4.05(3H,m),3.06-2.91(3H,m),1.87-1.73(4H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+；[α]D 25=+7.5°(DMF,c=0.958)。
(實施例24)(+)-3-氟-5-{4-[順式-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲腈
於參考例27所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體(0.212g、0.451mmol)之DMSO(2mL)懸浮液中，於室溫添加DBU(0.135mL、 0.901mmol)、及3,5-二氟吡啶-2-甲腈(94.7g、0.676mmol)，攪拌66小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水依序洗淨，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=93/7-50/50(梯度)]純化，得到合成中間體。
使用於上述操作所得到之合成中間體代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體，與實施例23中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(84.8g、產率：44%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.54(1H,s),8.36-8.35(1H,m),7.45(1H,dd,J=14Hz,2Hz),5.53(1H,d,J=4Hz),4.46-4.43(1H,m),4.23-4.11(3H,m),3.12-3.04(3H,m),1.88-1.65(4H,m)；MS(ESI)m/z：425(M+H)+；[α]D 25=+14°(DMF,c=1.01)。
(實施例25)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用4-氯-2-三氟甲基嘧啶(0.123g、0.676mmol)代替3,5-二氟吡啶-2-甲腈，與實施例24中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.121g、產率：60%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.17(1H,s),10.54(1H,s),8.34(1H,d,J=7Hz),7.13(1H,d,J=7Hz),5.52(1H,d,J=4Hz),4.74-4.30(3H,m),4.21-4.12(1H,m),3.16-2.99(3H,m),1.91-1.57(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+；[α]D 25=+12°(DMF,c=1.01)。
(參考例29)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體
於參考例27所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體(0.212g、0.451mmol)之DMSO(1mL)懸浮液中，於室溫添加DBU(0.135mL、0.901mmol)、及2-氯-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(0.127g、0.676mmol)，攪拌18小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨3次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-50/50(梯度)]純化，得到標題化合物(0.207g、產率：74%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40-7.37(6H,m),7.13-7.06(5H,m),6.68(1H,s),4.53(1H,d,J=7Hz),4.08-4.00(2H,m),3.93-3.85(1H,m),3.69(1H,d,J=3Hz),3.39-3.32(2H,m),2.92-2.85(1H,m),2.04-1.88(4H,m)。
(實施例26)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例29所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體(0.196g、0.315mmol)、及三乙基矽烷(0.201mL、1.26mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(0.8mL、10mmol)，攪拌45分鐘。於減壓下，將反應溶液餾除溶劑，於所得到之殘渣中添加乙酸乙酯、及飽和碳酸氫鈉水，分液，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20-0/100(梯度)]純化，得到標題化合物(0.109g、產率：76%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.56(1H,s),5.54(1H,brs),4.45(1H,d,J=7Hz),4.21-4.12(1H,m),4.09-4.01(2H,m),3.42-3.35(2H,m),3.14-3.06(1H,m),1.93-1.76(4H,m)；MS(ESI)m/z：457(M+H)+；[α]D 25=+8.7°(DMF,c=1.01)。
(參考例30)5-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-甲基吡啶-2-甲腈之光學活性體
於參考例27所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體(0.212g、0.451mmol)之DMSO(2mL)懸浮液中，於室溫添加碳酸銫(0.734g、2.25mmol)、及5-氯-3-甲基吡啶-2-甲腈(0.206g、1.35mmol)，於150℃攪拌2小時。將反應懸浮液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=92/8-50/50(梯度)]純化，得到標題化合物(0.226g、產率：86%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.14(1H,d,J=3Hz),7.40-7.36(6H,m),7.12-7.06(5H,m),6.91(1H,d,J=3Hz),6.69(1H,s),4.53(1H,d,J=7Hz),3.94-3.86(3H,m),3.69(1H,d,J=3Hz),3.08-3.00(2H,m),2.89-2.81(1H,m),2.45(3H,s),2.02-1.80(4H,m)。
(實施例27)(+)-5-{4-[順式-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-甲基吡啶-2-甲腈
使用於參考例30所製造之5-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-甲基吡啶-2-甲腈之光學活性體(0.221g、0.377mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.115g、產率：73%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.53(1H,s),8.30(1H,d,J=3Hz),7.33(1H,d,J=3Hz),5.52(1H,d,J=4Hz),4.45-4.43(1H,m),4.17-4.11(3H,m),3.07-2.94(3H,m),2.39(3H,s),1.87-1.65(4H,m)；MS(ESI)m/z：421(M+H)+；[α]D 25=+12°(DMF,c=0.984)。
(參考例31)5-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡-2-甲腈之光學活性體
使用5-氯-2-氰基吡(73.4mg、0.526mmol)代替5-氟-2-(三氟甲基)吡啶，與參考例28中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(132mg、產率：66%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.31(1H,s),8.12(1H,s),7.40-7.36(6H,m),7.12-7.06(4H,m),6.67(1H,s),4.54(1H,d,J=7Hz),4.50-4.45(2H,m),3.95-3.86(1H,m),3.70(1H,s),3.24-3.16(2H,m),2.94(1H,tt,J=11Hz,4Hz),2.04-1.74(4H,m)。
(實施例28)(+)-5-{4-[順式-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡-2-甲腈
使用於參考例31所製造之5-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡-2-甲腈之光學活性體(128mg、0.223mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(78mg、產率：86%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.54(1H,s),8.58(1H,s),8.50(1H,s),5.53(1H,brs),4.68-4.61(2H,m),4.45-4.42(1H,m),4.20-4.11(1H,m),3.14-3.05(3H,m),1.92-1.61(4H,m)；MS(ESI)m/z：408(M+H)+；[α]D 25=+17°(DMF,c=1.00)。
(實施例29)順式-5-羥基-3-[1-(6-苯基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體
使用3-氯-6-苯基嗒(0.167g、0.876mmol)代替5-氟-2-(三氟甲基)吡啶，與參考例28中記載之方法同樣地進行反應，得到合成中間體。
使用於上述操作所得到之合成中間體代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(29mg、產率：14%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.54(1H,s),8.05-7.94(3H,m),7.51-7.40(4H,m),5.52(1H,d,J=4Hz),4.64-4.57(2H,m),4.47-4.44(1H,m),4.22-4.13(1H,m),3.53-3.51(4H,m),3.08-2.98(3H,m)；MS(ESI)m/z：459(M+H)+。
(實施例30)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例27所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體(210mg、0.446mmol)之DMSO(5mL)懸浮液中，於室溫添加碳酸銫(0.582g、1.79mmol)、及4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.163g、0.893mmol)，於80℃攪拌8小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-60/40(梯度)]純化，得到合成中間體。
使用於上述操作所得到之合成中間體，及於三乙基矽烷(0.116mL、0.727mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL、26.1mmol)，攪拌7.5小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，於所得到之殘渣中添加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。所得到之殘渣以製備型矽膠薄層層析(preparative silica gel thin-layer chromatography)[洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1]純化，得到標題化合物(48mg、產率：24%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.17(1H,s),10.55(1H,s),8.64(1H,s),7.34(1H,s),5.54(1H,d,J=4Hz),4.46-4.43(1H,m),4.21-4.12(1H,m),3.13-2.97(3H,m),1.91-1.58(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+；[α]D 25=+10°(DMF,c=1.02)。
(參考例32)5-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈之光學活性體
使用5-氟吡啶-3-甲腈(26.0mg、0.213mmol)代替5-氯-3-甲基吡啶-2-甲腈，以於參考例30中記載之方法，於80℃進行1小時及於100℃進行5小時反應，得到標題化合物(42.7g、產率：70%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.46(1H,d,J=3Hz),8.25(1H,d,J=2Hz),7.43-7.04(10H,m),6.91(1H,s),6.71(1H,s),4.56-4.51(1H,m),3.96-3.86(1H,m),3.83-3.73(2H,m),3.72-3.67(1H,m),3.02-2.93(2H,m),2.87-2.76(1H,m),2.08-1.85(4H,m)。
(實施例31)(+)-5-{4-[順式-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
使用於參考例32所製造之5-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈之光學活性體(0.222g、0.388mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.134g、產率：85%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.54(1H,s),8.62(1H,d,J=3Hz),8.31(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd,J=3Hz,2Hz),5.65-5.34(1H,m),4.48-4.38(1H,m),4.21-4.09(1H,m),4.07-3.92(2H,m),3.06-2.78(3H,m),1.90-1.63(4H,m)；MS(ESI)m/z：407(M+H)+；[α]D 25=+9.3°(DMF,c=1.01)。
(參考例33)2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯
於2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(0.870g、3.86mmol)、及碳酸鉀(0.640g、4.63mmol)之DMF(10mL)溶液中，冰冷下添加溴甲苯(0.634mL、3.86mmol)，於相同溫度攪拌10分鐘後，於室溫攪拌3天。於反應液中添加冰冷之飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷：乙酸乙酯=100/0-90/10(梯度)]純化，得到標題化合物(1.22g、產率：定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(1H,s),7.68(1H,s),7.46-7.36(5H,m),5.39(2H,s)。
(參考例34)2-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯
使用於參考例33所製造之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯(0.913g、2.83mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與參考例17中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.06g、產率：73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.43(1H,s),7.44-7.33(11H,m),7.11-7.06(5H,m),6.86(1H,s),6.68(1H,s),5.34(2H,s),4.54-4.51(1H,m),4.47-4.41(2H,m),3.94-3.86(1H,m),3.69(1H,d,J=3Hz),3.12-3.05(2H,m),2.89(1H,tt,J=11Hz,4Hz),2.01-1.69(4H,m)。
(參考例35)2-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯之光學活性體
將於參考例34所製造之2-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯(250mg,0.333mmol)之己烷(4mL)、及IPA(2mL)混合溶液，以HPLC[管柱：Chiralpak IA(20mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=70/30、流速：18mL/分鐘]純化，得到標題化合物(100mg,產率：40%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x150mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=70/30、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度99%(滯留時間：4.4分鐘)。
(實施例32)(+)-2-{4-[順式-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯
使用於參考例35所製造之2-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯之光學活性體(100mg、0.133mmol、光學活性體)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，以製備型矽膠薄層層析[洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1]純化，得到標題化合物(60.2mg、產率：77%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.16(1H,s),10.53(1H,s),8.49(1H,s),7.46-7.34(5H,m),7.20(1H,s), 5.52(1H,d,J=4Hz),5.34(2H,s),4.63-4.56(2H,m),4.45-4.42(1H,m),4.20-4.11(1H,m),3.13-2.99(3H,m),1.87-1.57(4H,m)；MS(ESI)m/z：584(M+H)+；[α]D 25=+12°(DMF,c=1.01)。
(參考例36)2-{4-[順式-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(二苯基甲基)-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯
於參考例34所製造之2-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯(670mg,0.894mmol)之DMF(5mL)溶液中，添加三級丁基二甲基氯矽烷(0.404g、2.68mmol)、及咪唑(0.243g、3.57mmol)，於室溫攪拌整夜。於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-85/15(梯度)]純化，得到標題化合物(673mg、產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.43(1H,s),7.74(1H,brs),7.45-7.32(11H,m),7.19-7.16(2H,m),7.13-7.10(2H,m),6.87(1H,s),6.62(1H,s),5.35(2H,s),4.59(1H,d,J=7Hz),4.49-4.38(2H,m),3.68-3.60(1H,m),3.14-3.04(2H,m),2.86(1H,tt,J=11Hz,4Hz),1.99-1.72(4H,m),0.91(9H,s),0.14(3H,s),0.08(3H,s)。
(參考例37)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-{1-[4-(哌啶-1-基羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例36所製造之2-{4-[順式-5-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(二苯基甲基)-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯(670mg、0.775mmol)之乙酸乙酯(20mL)溶液中，添加10%鈀-活性碳(300mg)，於氫氣環境下、室溫攪拌5小時。過濾Celite以Celite過濾後，於減壓下，餾除溶劑，得到粗生成物(600mg)。
於上述操作所得到之粗生成物的一部分(150mg)之DMF(3mL)溶液中，於室溫添加哌啶(35.5μL、0.388mmol)、O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.147g、0.388mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(0.133mL、0.775mmol)，於室溫攪拌整夜。於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以製備型矽膠薄層層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/3]純化，得到標題化合物(79mg、產率：56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.37(1H,s),7.44(1H,d,J=25Hz.4Hz),7.37-7.32(6H,m),7.11-7.06(4H,m),6.67(1H,s),6.40(1H,d,J=4Hz),4.50(1H,d,J=7Hz),4.45-4.32(2H,m),3.92-3.84(1H,m),3.77-3.59(3H,m),3.16-3.14(2H,m),3.09-2.99(2H,m),2.89-2.82(1H,m),1.98-1.37(10H,m)。
(實施例33)順式-5-羥基-3-{1-[4-(哌啶-1-基羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例37所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5- 羥基-3-{1-[4-(哌啶-1-基羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(112mg、0.154mmol)代替2-{4-[順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯之光學活性體，與實施例32中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(44mg、產率：51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.72(1H,brs),8.44(1H,s),6.51(1H,s),4.74-4.69(1H,m),4.55(1H,d,J=7Hz),4.44-4.38(1H,m),4.16-4.07(1H,m),3.97-3.89(1H,m),3.78-3.73(1H,m),3.63-3.56(1H,m),3.21-3.17(2H,m),3.13-2.94(3H,m),2.01-1.42(10H,m)；MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
(參考例38)4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
於氫化鈉(63%油分散體、5.127g、134.6mmol)之甲苯(80mL)懸浮液中，於室溫添加2-三乙基矽烷基氧基乙酸乙酯(文獻J.Org.Chem.、2008年、第73卷、6268-6278頁中記載之化合物、18.37g、84.13mmol)、及乙醇 (0.1474mL、2.524mmol)之甲苯(40mL)溶液，接著添加三氟乙酸乙酯(15.07mL、126.2mmol)之甲苯(20mL)溶液，攪拌5分鐘後，於80℃攪拌30分鐘。於反應液中於冰冷下添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，得到油狀粗生成物(23.6g)。
將於上述操作所得到之油狀粗生成物(23.6g)、及於參考例12所製造之4-[5-胺基-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.83g、25.04mmol)之乙醇(150mL)、及乙酸(50mL)混合溶液，於加熱回流下攪拌4小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，於所得到之殘渣中添加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。於所得到之殘渣中添加乙酸乙酯及己烷，濾取生成之析出物，得到固體。進一步於減壓下，餾除濾液之溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10-50/50(梯度)]純化，與先前所得到之固體合併，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之二氯甲烷(300mL)懸浮液中，添加三乙基矽烷(10.7mL、67.4mmol)、及三氟乙酸(90mL、1176mmol)，於室溫攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，於所得到之殘渣中添加二乙基醚及己烷攪拌30分鐘，濾取生成的析出物，得到無色固體。
於上述操作所得到之無色固體之乙酸乙酯 (120mL)、及THF(40mL)混合懸浮液中，於室溫添加二碳酸二-t-丁酯(5.53g、25.4mmol)、及三乙胺(4.69mL、33.8mmol)之乙酸乙酯(30mL)溶液，於室溫攪拌3小時，直接於室溫放置整夜。將反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50：50-0：100(梯度)]純化，得到標題化合物(3.09g、產率：44%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.55(1H,s),6.76(1H,s),5.65(1H,d,J=4Hz),4.33(1H,brs),4.13-3.99(2H,m),3.20-3.09(1H,m),2.84-2.59(2H,m),1.84-1.76(1H,m),1.66-1.46(3H,m),1.42(9H,s)。
(參考例39)4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之光學活性體
使於參考例38所製造之4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.79g、1.9mmol)之乙酸乙酯、及甲醇混合溶液被矽膠吸附，於減壓下，餾除溶劑，將所得到之粉末以Flash LC[管柱：Chiralflash IA(30mm i.d.x100mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=90/10、流速：12mL/分鐘]純化，得到標題化合物(0.34g、產率：43%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=80/20、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度99%以上(滯留時間：7.7分鐘)。
(實施例34)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例39所製造之4-[4,5-二羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之光學活性體(0.34g、0.81mmol)之二氯甲烷(6mL)懸浮液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL)，攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，於所得到之殘渣中添加二乙基醚及己烷，固化之，將溶劑藉由傾析法去除，將所得到之固體減壓乾燥，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之DMSO(5mL)溶 液中，於室溫添加2-氯-5-(三氟甲基)吡(0.15mL、1.2mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(0.41mL、2.4mmol)，攪拌1小時後，直接放置整夜。於反應液中添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50-0/1000(梯度)]純化，得到標題化合物(0.31g、產率：82%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=60/40、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度99%以上(滯留時間：6.7分鐘)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.57(1H,s),8.51(1H,s),8.50(1H,s),6.81(1H,s),5.68(1H,d,J=4Hz),4.69-4.56(2H,m),4.37-4.31(1H,m),3.46-3.34(1H,m),3.11-2.97(2H,m),1.98-1.88(1H,m),1.83-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：467(M+H)+；[α]D 25=+3.9°(DMF,c=0.924)。
(實施例35)(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.468mL、3.89mmol)代替2-氯-5-(三氟甲基)吡，與實施例34中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(890mg、產率：89%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/IPA=60/40、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度99%以上(滯留時間：6.8分鐘)；[α]D 25=+4.0°(DMF,c=1.00)。
(實施例36)(+)-順式-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於實施例5所製造之順式-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(0.240g、0.546mmol)、及三乙胺(83.3μL、0.601mmol)之THF(24mL)、及乙酸乙酯(6mL)混合懸浮液中，於0℃添加氯甲酸(+)-薄荷腦酯(0.139mL、0.655mmol)，於0℃攪拌2小時、於室溫攪拌16小時。進一步添加THF(24mL)，於0℃追加三乙胺(83.3μL、0.601mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(0.139mL、0.655mmol)，於室溫攪拌3小時。進一步追加三乙胺(41.6μL、0.300mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(69.6μL、0.328mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，濃縮溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=93/7-40/60(梯度)]純化，分別得到先洗提出之化合物(0.156g)、及接著洗提出之化合物(0.139g)。
於上述操作所得到之先洗提出之化合物之乙腈(4mL)溶液中，於室溫添加啉(43.7μL、0.502mmol)，攪拌16小時。添加二氯甲烷(3mL)，攪拌10分鐘後，濾取生成之析出物，得到標題化合物(70.2mg、產率：29%、光學活性體)。
[α]D 25=+8.3°(DMF,c=0.922)。
(參考例40)3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺
使用1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(WO2013/187462號小冊中記載化合物、1.56g、5.19mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯，使用二苯基甲基肼乙酸鹽(1.38g、5.34mmol)代替二苯基甲基肼鹽酸鹽，與參考例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.04g、產率：83%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.99(1H,d,J=3Hz),7.41(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.33-7.19(10H,m),6.95(1H,d,J=75Hz),6.87(1H,d,J=9Hz),6.59(1H,s),5.31(1H,brs),5.17(1H,s),4.23-4.20(2H,m),2.91-2.84(2H,m),2.68-2.58(1H,m),1.85-1.80(2H,m),1.54-1.44(2H,m)。
(參考例41)3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例40所製造之3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.17g、2.46mmol)之乙醇(20mL)溶液中，添加1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(530mg、4.72mmol)、米氏酸(1.35g、9.37mmol)、及三氟乙醛乙基半縮醛(1.30g、9.02mmol)，於加熱回流下，攪拌6小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，於所得到之殘渣中添加乙酸(10mL)，於室溫攪拌1小時。於減壓下，餾除溶劑，於所得到之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-50/50(梯度)]純化，進一步以矽膠管柱層析[NH-矽膠、洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/)-50/50(梯度)]純化，得到標題化合物(1.35g、產率：92%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.18(1H,s),7.99(1H,d,J=3Hz),7.41(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.36-7.17 (10H,m),6.95(1H,d,J=74Hz),6.88(1H,d,J=9Hz),6.81(1H,s),4.30-4.25(2H,m),4.09-3.98(1H,m),3.15-3.08(1H,m),2.94-2.81(4H,m),1.91-1.77(2H,m),1.72-1.51(2H,m)。
(參考例42)3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
於參考例41所製造之3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(1.28g、2.14mmol)之THF(20mL)溶液中，添加碳酸二甲酯(0.30mL、3.6mmol)，冷卻至-78℃後，滴下二異丙基胺基鋰(己烷-THF溶液、5.90mL、6.43mmol)，升溫至0℃，直接攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠層析[NH-矽膠、洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=100/0-90/10(梯度)]純化，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體之THF(10mL)溶液中，添加DBU(1.23mL、8.25mmol)、(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(157mg、0.684mmol)、及(1R)-(-)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(155mg、0.676mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[NH-矽膠、洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=100/0-90/10(梯度)]純化，得到標題化合物(558mg、產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.48(1H,s),7.95(1H,d,J=3Hz),7.36(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.32-7.12(10H,m),6.91(1H,d,J=75Hz),6.85-6.81(2H,m),4.28-4.17(2H,m),4.10-4.03(1H,m),3.69(3H,s),2.89-2.77(3H,m),1.86-1.82(2H,m),1.47-1.35(2H,m)。
(參考例43)順式-3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例42所製造之3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(558mg、0.831mmol)之乙醇(4mL)、及水(2mL)混合溶液中，添加氫氧化鋰(60mg、2.5mmol)，於50℃攪拌2小時。於減壓下，餾除反應液之溶劑，於所得到之殘渣中添加飽和氯化銨水溶液、及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-50/50(梯度)]純化，得到標題化合物(345mg、產率：68%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.21(1H,s),7.99(1H,d,J=3Hz),7.41(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.36-7.14(10H,m),6.95(1H,d,J=74Hz),6.88(1H,d,J=9Hz),6.74(1H,s),5.79(1H,d,J=4Hz),4.58-4.54(1H,m),4.31-4.24(2H,m),4.18-4.10(1H,m),2.95-2.82(3H,m),1.97-1.49(4H,m)。
(實施例37)順式-3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例43所製造之順式-3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(162mg、0.264mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5(梯度)]純化，得到標題化合物(103mg、產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.53(1H,s),8.02(1H,d,J=3Hz),7.44(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.25(1H,s),6.97(1H,d,J=74Hz),6.92(1H,d,J=9Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),4.45-4.34(2H,m),4.19-4.10(1H,m),3.04-2.94(1H,m),2.90-2.80(2H,m),1.85-1.58(4H,m)；MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
(參考例44)1-(二苯基甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(WO2013/187462號小冊中記載化合物、2.02g、6.68mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.55g、產率：80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.45-8.41(1H,m),8.25-8.22(1H,m),7.37-7.14(11H,m),6.64(1H,s),3.78-3.69(2H,m),3.25-3.16(2H,m),2.94-2.84(2H,m),2.78-2.69(1H,m),2.06-1.98(2H,m),1.82-1.69(2H,m)。
(參考例45)1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例44所製造之1-(二苯基甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(2.55g、5.34mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺，與參考例41中記載之方法同樣地進行反應，於所得到之殘渣中添加二異丙基醚，攪拌，濾取析出物，得到標題化合物(2.85g、產率：89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.45(1H,d,J=3Hz),8.31-8.25(1H,m),7.42-7.08(10H,m),7.06-6.99(1H,m),6.70(1H,s),3.86-3.75(2H,m),3.66-3.54(1H,m),3.01-2.74(5H,m),2.08-1.84(4H,m)。
(參考例46)1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
使用於參考例45所製造之1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(2.85g、4.7mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例42中記載之方法同樣地進行反應，於所得到之殘渣中添加甲醇，攪拌，濾取析出物，得到標題化合物(0.980g、產率：44%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.54(1H,s),8.58(1H,d,J=3Hz),8.26-8.23(1H,m),7.57-7.53(1H,m),7.37-7.24(8H,m),7.22-7.17(2H,m),6.88(1H,s),4.17-4.07(1H,m),3.97-3.84(2H,m),3.74(3H,s),2.98-2.78(3H,m),1.98-1.79(3H,m),1.68-1.56(1H,m)。
(實施例38)(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例46所製造之1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.980g、1.45mmol)之1,4-二烷(15mL)、及水(5mL)混合溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(0.183g、4.36mmol)，於60℃攪拌1小時。於反應液中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將所得到之有機層以無水鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑，得到粗生成物(0.911g)。
使用於上述操作所得到之粗生成物的一部分(0.250g)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到合成中間體。
使於上述操作所得到之合成中間體之乙酸乙酯、及甲醇混合溶液被矽膠吸附，於減壓下，餾除溶劑，將所得到之粉末以Flash LC[管柱：Chiralflash IA(30mm i.d.x100mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/乙醇=20/80、流速：10mL/分鐘]純化，得到標題化合物(63.5mg、產率：35%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x150mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：乙醇、流速2.0mL/分鐘]測定。
光學純度98%(滯留時間：5.0分鐘)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.26(1H,s),10.55(1H,s),8.62(1H,d,J=3Hz),8.29-8.26(1H,m),7.63-7.59(1H,m),5,53(1H,d,J=4Hz),4.47-4.42(1H,m),4.21-4.01(3H,m),3.03-2.85(3H,m),1.90-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+；[α]D 25=+5.4°(DMF,c=1.00)。
(參考例47)1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(WO2013/187462號小冊中記載化合物、980mg、3.35mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(531mg、產率：34%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81(1H,d,J=3Hz),7.37-7.28(7H,m),7.23-7.20(4H,m),6.67(1H,s),6.61(1H,d,J=9Hz),5.46(1H,s),5.21-5.15(1H,m),3.52-3.47(2H,m),3.25(2H,s),2.72(2H,td,J=12Hz,3Hz),2.67(1H,tt,J=12Hz,4Hz),2.05-2.00(2H,m),1.88-1.77(2H,m),1.32(6H,d,J=7Hz)。
(參考例48)1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例47所製造之1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(500mg、1.07mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4- 基}-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺，與參考例41中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(512mg、產率：81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(1H,brs),7.80(1H,d,J=3Hz),7.38-7.33(6H,m),7.28(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.23-7.18(4H,m),6.67(1H,s),6.61(1H,d,J=9Hz),5.21-5.15(1H,m),3.66-3.57(1H,m),3.56-3.48(2H,m),2.90-2.85(2H,m),2.77-2.66(3H,m),2.12-1.93(4H,m),1.33(6H,d,J=6Hz)。
(參考例49)1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-3-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
使用於參考例48所製造之1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(490mg、0.831mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例42中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(285mg、產率：52%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(1H,d,J=3Hz),7.41-7.36(6H,m),7.28-7.26(1H,m),7.18-7.10(5H,m),6.76(1H,s),6.61(1H,d,J=9Hz),5.21-5.15(1H,m),4.27(1H,s),3.89(3H,s),3.83-3.76(1H,m),3.55-3.46(2H,m),2.76-2.66(3H,m),2.15-1.82(4H,m),1.32(6H,d,J=6Hz)。
(實施例39)順式-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體
使用於參考例49所製造之1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-3-[1-(6-異丙氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(282mg、0.425mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯，與參考例43中記載之方法同樣地進行反應，得到粗生成物。
使用於上述操作所得到之粗生成物代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到合成中間體(187mg)。
於上述操作所得到之合成中間體之一部分(184mg)之THF(15mL)、及乙酸乙酯(5mL)混合懸浮液中，於0℃添加三乙胺(0.0638mL、0.461mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(0.107mL、0.502mmol)，於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌4小時。進一步追加三乙胺(0.0697mL、0.502mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(0.133mL、0.628mmol)，於室溫攪拌3小時。進一步追加三乙胺(0.0104mL、0.754mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(0.178mL、0.837mmol)，攪拌整夜。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，濃縮溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-70/30(梯度)]純化，分別得到先洗提出之化合物(70mg)、及接著洗提出之化合物(67mg)。
使用於上述操作所得到之先洗提出之化合物之一部分(68mg)代替順式-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例36中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(39.3mg、產率：22%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x150mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/乙醇=50/50、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度98%(滯留時間：8.9分鐘)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.55(1H,s),7.80(1H,d,J=3Hz),7.44(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.63(1H,d,J=9Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),5.15-5.09(1H,m),4.46-4.43(1H,m),4.19-4.10(1H,m),3.63-3.58(2H,m),2.87-2.79(1H,m),2.70-2.62(2H,m),1.94-1.75(4H,m),1.25(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
(參考例50)3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺
使用1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯(WO2013/187462號小冊中記載化合物、1.60g、5.81mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.878g、產率：34%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(2H,s),7.37-7.28(6H,m),7.22-7.20(4H,m),6.67(1H,s),5.44(1H,s),3.65-3.60(2H,m),3.26(2H,s),2.85-2.78(2H,m),2.75-2.68(1H, m),2.19-2.13(1H,m),2.06-2.01(2H,m),1.85-1.74(2H,m),1.04-0.95(4H,m)。
(參考例51)3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例50所製造之3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺(0.873g、1.94mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺，與參考例41中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10-20/80(梯度)]純化，得到標題化合物(0.927g、產率：84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.25(2H,s),7.78(1H,s),7.39-7.34(6H,m),7.18-7.14(4H,m),6.68(1H,s),3.69-3.56(3H,m),2.88-2.70(5H,m),2.20-2.13(1H,m),2.04-1.90(4H,m),1.04-0.96(4H,m)。
(參考例52)3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
使用於參考例51所製造之3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(0.927g、1.62mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例42中記載之方法同樣地進行反應，於所得到之殘渣中添加二氯甲烷，攪拌，濾取析出物，得到標題化合物(0.404g、產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.54(1H,s),8.34(2H,s),7.37-7.25(9H,m),7.21-7.19(2H,m),6.88(1H,s),4.11(1H,q,J=10Hz),3.74-3.67(5H,m),2.80-2.70(3H,m),2.11-2.05(1H,m),1.94-1.77(3H,m),1.67-1.57(1H,m),0.94-0.84(4H,m)。
(參考例53)順式-3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例52所製造之3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.400g、0.619mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯，與參考例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.307g、產率：84%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(1H,s),8.35(2H,s),7.36-7.17(10H,m),6.75(1H,s),5.80(1H,d,J=4Hz),4.57(1H,dd,J=7Hz,4Hz),4.19-4.10(1H,m),3.75-3.68(2H,m),2.81-2.71(3H,m),2.11-2.05(1H,m),1.97-1.91(1H,m),1.83-1.65(3H,m),0.94-0.84(4H,m)。
(實施例40)順式-3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學活性體
使用於參考例53所製造之順式-3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(0.302g、0.513mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到合成中間體。
於上述操作所得到之合成中間體、及三乙胺(72.6μL、0.523mmol)之THF(6mL)、及乙酸乙酯(6mL)混合懸浮液中，於0℃添加氯甲酸(+)-薄荷腦酯(0.121mL、0.571mmol)，於室溫攪拌2.5小時。進一步於0℃追加三乙胺(19.8μL、0.143mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(40.4μL、0.190mmol)，於室溫攪拌1小時。進一步於0℃追加三乙胺(13.2μL、0.0952mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(30.3μL、0.143mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，濃縮溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=93/7-40/60(梯度)]純化，分別得到先洗提出之化合物(111mg)、及接著洗提出之化合物(83.3mg)。
使用於上述操作所得到之先洗提出之化合物代替順式-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例36中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(52.1mg、產率：24%、光學活性體)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x250mm)；DAICEL公司製、洗提溶劑：己烷/乙醇=10/90、流速1.0mL/分鐘]測定。
光學純度99%(滯留時間：12.5分鐘)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.26(1H,s),10.54(1H,s),8.38(2H,s),5.51(1H,d,J=4Hz),4.44(1H,dd,J=7Hz,4Hz),4.19-4.10(1H,m),3.88-3.79(2H,m),2.96-2.86(1H,m),2.82-2.72(2H,m),2.12-2.06(1H,m),1.90-1.73(4H,m),0.95-0.85(4H,m)；MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
(參考例54)1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
於無水乙腈(1.92mL、36.6mmol)之無水THF(20mL)溶液中，於-78℃滴下n-丁基鋰(1.6M己烷溶液、23mL、36.6mmol)，於相同溫度攪拌40分鐘。於相同溫度滴下1-[6-(異丙基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(WO2013/187462號小冊中記載化合物、4.30g、14.7mmol)之無水THF(20mL)溶液，攪拌40分鐘後，添加乙酸(2.52mL)，升溫至室溫。於反應液中添加乙酸乙酯、及飽和食鹽水，分液，進一步以乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-60/40(梯度)]純化，得到合成中間體(2.1g)。
使用於上述操作所得到之合成中間體之一部分(2.00g)代替4-(氰基乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯化合物，與參考例12中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.68g、產率：41%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.37-7.28(6H,m),7.22-7.20(4H,m),7.03(1H,d,J=10Hz),6.75(1H,d,J=10Hz),6.67(1H,s),5.44-5.38(2H,m),4.20-4.15(2H,m),3.23(2H,s),2.97(2H,td,J=13Hz,3Hz),2.79(1H,tt,J=12Hz,4Hz),2.04-1.98(2H,m),1.78-1.68(2H,m),1.37(6H,d,J=6Hz)。
(參考例55)1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例50A所製造之1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(2.28g、4.87mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-5-胺，與參考例41中記載之方法同樣地進行反應，於所得到之殘渣中添加二乙基醚、及己烷，攪拌，濾取析出物，得到標題化合物(2.38g、產率：83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41-7.35(6H,m),7.14-7.10(4H,m),7.07(1H,brs),7.02(1H,d,J=9Hz),6.76(1H,d,J=9Hz),6.70(1H,s),5.43-5.36(1H,m),4.27-4.15(2H,m),3.65-3.56(1H,m),3.02-2.95(2H,m),2.86-2.78(3H,m),2.00-1.79(4H,m),1.37(6H,d,J=6Hz)。
(參考例56)1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯
使用於參考例55所製造之1-(二苯基甲基)-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(2.37g、4.01mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與參考例42中記載之方法同樣地進行反應，於所得到之殘渣中添加甲醇，攪拌，濾取析出物，得到標題化合物(807mg、產率：31%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42-7.36(6H,m),7.16-7.14(2H,m),7.09-7.06(2H,m),7.01(1H,d,J=10Hz),6.83(1H,brs),6.79(1H,s),6.75(1H,d,J=9Hz),5.43-5.37(1H,m),4.26(1H,s),4.24-4.18(2H,m),3.90(3H,s),3.82-3.76(1H,m),3.00-2.92(2H,m),2.85-2.77(2H,m),2.03-1.73(4H,m),1.36(6H,d,J=6Hz)。
(參考例57)順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例56所製造之1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(804mg、1.21mmol)代替3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1-(二苯基甲基)-5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯，與參考例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(716mg、產率：98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42-7.37(6H,m),7.12-7.06(4H,m),7.02(1H,d,J=9Hz),6.76(1H,d,J=9Hz),6.74-6.72(2H,m),5.44-5.37(1H,m),4.52(1H,d,J=7Hz),4.28-4.17(2H,m),3.97-3.89(1H,m),3.69-3.67(1H,m),3.03-2.95(2H,m),2.86-2.78(1H,m),1.91(4H,ddd,J=45Hz,15Hz,11Hz),1.37(6H,d,J=6Hz)。
(實施例41)(+)-順式-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例57所製造之順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(714mg、1.18mmol)代替順式-1-(二苯基甲基)-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例26中記載之方法同樣地進行反應，得到合成中間體(501mg)。
於上述操作所得到之合成中間體之一部分(498mg)之THF(15mL)、及乙酸乙酯(5mL)混合懸浮液中，於0℃添加三乙胺(0.172mL、1.24mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(0.288mL、1.36mmol)，於相同溫度攪拌1小時、於室溫攪拌3小時。進一步於室溫，追加三乙胺(23.5μL、0.170mmol)、及氯甲酸(+)-薄荷腦酯(36.0μL、0.170mmol)，放置整夜。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下，濃縮溶劑，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-60/40(梯度)]純化，分別得到先洗提出之化合物(107mg)、及接著洗提出之化合物(119mg)。
使用於上述操作所得到之先洗提出之化合物之一部分(105mg)代替順式-5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮，與實施例36中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(64.7mg、產率：13%、光學活性體)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.54(1H,s),7.40(1H,d,J=10Hz),6.94(1H,d,J=10Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),5.28-5.21(1H,m),4.46-4.43(1H,m),4.33-4.26(2H,m),4.19-4.11(1H,m),3.02-2.95(1H,m),2.92-2.81(2H,m),1.86-1.65(4H,m),1.31(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：441(M+H)+；[α]D 25=+10°(DMF,c=1.01)。
(試驗例1)LCAT活性之測定(體外)
進行密度梯度離心分離，得到自健康正常人之血漿包含HDL3的部分(fraction)(1.125<比重<1.210g/mL)。將所得到的部分以磷酸緩衝生理食鹽水(pH7.4)透析，作為LCAT之酶源及受體使用。被檢藥係溶解於二甲亞碸來調製。於含有1mg/mL之HDL3的磷酸緩衝生理食鹽水(pH7.4)中，加入含DTNB(愛耳門試藥(Ellman's reagent)、最終濃度0.5mM)、巰基乙醇(最終濃度12.5mM)、及0.6%牛血清白蛋白的[14C]膽固醇，再於其中加入各種濃度之被檢藥，將總量設為80μL。將此混合物於37℃下溫育(incubate)約16小時後，加入己烷與異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。攪拌後採取 己烷層，將其濃縮乾燥。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，將其沾點於矽膠薄層板上，以己烷、二乙基醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。相當於膽固醇油酸酯(Cholesteryl oleate)的部分之放射能活性以Imaging analyzer BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。對未添加被檢藥之試料亦同樣地處理、測定。使用下式，與未添加被檢藥之情形比較，算出LCAT活化之EC50值。其結果顯示於表1。
式中，X表示被檢藥之濃度的對數、Y表示被檢藥之反應性(LCAT活性)、Top表示最大值(最大平坦域)、Bottom表示最小值(最小平坦域)、EC50表示50%有效濃度。
據上所示，本發明化合物係具有優異的LCAT活化作用，可用以作為治療或預防異常血脂症及動脈硬化症等之疾病之醫藥。
(試驗例2)LCAT活性之測定(血漿)
使用人類、食蟹獼猴或人類LCAT基因轉殖小鼠之血漿作為LCAT之酶源及受體。被檢藥係溶解於二甲亞碸來調製。於各血漿5μL及PBS45μL中，加入含DTNB(Ellman試藥、最終濃度0.5mM)、巰基乙醇(最終濃度12.5mM)、及0.6%牛血清白蛋白的[14C]膽固醇，再於其中加入各種濃度之被檢藥，將總量設為80μL。將此混合物於37℃下溫育約16小時後，加入己烷及異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。加水攪拌後採取己烷層，將其濃縮乾燥。於其中加入氯仿溶液(濃度 10mg/mL)，沾點於矽膠薄層板上，以己烷、二乙基醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。相當於膽固醇油酸酯的部分之放射能活性以Imaging analyzer BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。對未添加被檢藥之試料亦同樣地處理、測定。使用下式，與未添加被檢藥之情形比較，算出LCAT活化之EC50值。
式中，X表示被檢藥之濃度的對數、Y表示被檢藥之反應性(LCAT活性)、Top表示最大值(最大平坦域)、Bottom表示最小值(最小平坦域)、EC50表示50%有效濃度。
(試驗例3)LCAT活性之測定(擬體內、Ex vivo)
測定經投予被檢藥之食蟹獼猴或人類LCAT基因轉殖小鼠之血漿中之LCAT活性。於各血漿25μL中，加入含DTNB(Ellman試藥、最終濃度0.26mM)、巰基乙醇(最終濃度2mM)、及0.6%牛血清白蛋白的[14C]膽固醇，將總量設為40μL。將此混合物於37℃下溫育約1小時後，加入己烷及異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。加入水攪拌後，採取己烷層，將其濃縮乾燥。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，沾點於矽膠薄層板上，以己烷、二乙基醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15： 2)展開。相當於膽固醇油酸酯的部分之放射能活性以Imaging analyzer BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。與投予前之LCAT活性比較，算出各時點之LCAT活化之變化率。
(試驗例4)食蟹獼猴藥效試驗
將被檢藥溶解於丙二醇(Sigma-Aldrich)-Tween 80(Sigma-Aldrich)混合溶液[4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纖維素水溶液中，1天或7天經口投予給食蟹獼猴。採取投予第1天或第7天之投予前及投予後之血液，得到血漿。血漿中膽固醇含量係使用市售之測定套組(膽固醇-E Wako、和光純藥)測定。脂蛋白的分布(lipoprotein profile)藉由HPLC(管柱：LipopropakXL、TOSOH製)分析。HDL膽固醇、及non-HDL膽固醇之含量係根據以下之計算式算出。
HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
non-HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(non-HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
與投予前相比，1次投予10mg/kg後之HDL之上升率(%)由投予前及投予後24小時之AUC求出，其結果顯示於表2。
(試驗例5)人類LCAT基因轉殖小鼠藥效試驗
將被檢藥溶解於丙二醇-Tween 80混合溶液[4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纖維素水溶液中，1、4或7天經口投予給人類LCAT基因轉殖小鼠。採取投予第1、4或7天之投予前及投予後之血液，得到血漿。血漿中膽固醇含量係使用市售之測定套組(膽固醇-E Wako、和光純藥)測定。脂蛋白的分布藉由HPLC(管柱：LipopropakXL、TOSOH製)分析。HDL膽固醇、及non-HDL膽固醇之含量係根據以下之計算式算出。
HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
non-HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(non-HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
據上所示，本發明之化合物顯示優異的LCAT活化作用、可用以作為治療或預防異常血脂症及動脈硬化症等之疾病之醫藥。
(製劑例1)硬膠囊劑
藉由於每個標準二分式硬明膠膠囊中，填充100mg之粉末狀之實施例1之化合物、150mg之乳糖、50mg之纖維素及6mg之硬脂酸鎂，製造單位膠囊，洗淨後、乾燥。
(製劑例2)軟膠囊劑
調製放入消化性油狀物例如大豆油、棉子油或橄欖油中之實施例2之化合物之混合物，以正取代泵浦(positive displacement pump)注入明膠中，獲得含有100mg活性成分的軟膠囊，洗淨後、乾燥。
(製劑例3)錠劑
依照一般方法，使用100mg之實施例3之化合物、0.2mg之膠體性二氧化矽、5mg之硬脂酸鎂、275mg之微結晶性纖維素、11mg之澱粉及98.8mg之乳糖來製造。
又，依所期望，塗布被覆劑。
(製劑例4)懸浮劑
製造成於5mL中含有100mg之微粉化實施例4之化合物、100mg之鈉羧基甲基纖維素、5mg之苯甲酸鈉、1.0g之山梨糖醇溶液(日本藥典)及0.025mL之香草醛。
(製劑例5)注射劑
將1.5重量%之實施例6之化合物於10重量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整為一定容量後，滅菌製成注射劑。
[產業上之利用可能性]
以本發明之通式(I)表示之化合物或其藥理容許鹽具有優異的LCAT活化作用，特別是可用於作為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含急性冠心症、心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含末梢動脈疾病、糖尿病血管合併症)、異常血脂症、LCAT缺乏症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、糖尿病、高血壓症、代謝症候群、阿滋海默症、角膜混濁、或腎疾病之治療劑或預防劑，特別是抗動脈硬化劑之有效成分。

Claims (48)

  1. 一種通式(I)所示之化合物或其藥理容許鹽， [式中，R為可經取代之芳基(該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1至3個基)、或可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環；該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子；該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1或2個基)；R1為氫原子或羥基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為可經取代之芳基(該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1至3個基)。
  3. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之芳基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基及C1-3烷氧基之群組中之相同或相異的1或2個基)。
  4. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基)。
  5. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基)。
  6. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環；該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄基氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中之相同或相異的1或2個基)。
  7. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環；該雜芳基之環 上的雜原子為1個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子；該取代基為選自包含鹵素原子、C1-3烷基、C3-6環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基)。
  8. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基、經取代之嗒基、經取代之噻二唑基或是經取代之噻唑基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基)。
  9. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基或是經取代之嗒基(該取代基為選自包含異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、氰基及異丙氧基之群組中之相同或相異的1或2個基)。
  10. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基、經以三氟甲基取代之吡基或是經以三氟甲基取代之噻二唑基。
  11. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基或是經以三氟甲基取代之吡基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1為氫原子。
  13. 如請求項12之化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組：5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-3-[1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-3-{1-[2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、6-{4-[5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈、 3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、 5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮。
  14. 如請求項12之化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組：(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-6-{4-[5-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈、(+)-順式-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、 (+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、(+)-順式-5-羥基-3-[1-(6-異丙氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及(+)-順式-3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-5-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1為羥基。
  16. 如請求項15之化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組：4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及 4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮。
  17. 如請求項15之化合物或其藥理容許鹽，其係選自包含下述化合物之群組：(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及(+)-4,5-二羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮。
  18. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為氫原子。
  19. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為氫原子。
  20. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基、經取代之嗒基、經取代之噻二唑基或是經取代之噻唑基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為氫原子。
  21. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基或是經取代之嗒基(該取代基為選自包含異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、氰基及異丙氧基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為氫原子。
  22. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基或是經以三氟甲基取代之吡基，R1為氫原子。
  23. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為羥基。
  24. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之苯基(該取代基為選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為羥基。
  25. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基、經取代之嗒基、經取代之噻二唑基或是經取代之噻唑基(該取代基為選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基及苄基氧基羰基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為羥基。
  26. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基或是經取代之嗒基(該取代基為選自包含異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、氰基及異丙氧基之群組中之相同或相異的1或2個基)，R1為羥基。
  27. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中R為經以三氟甲基取代之吡啶基、經以三氟甲基取代之嘧啶基或是經以三氟甲基取代之吡基，R1為羥基。
  28. 如請求項1至13及15至27中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中吡唑并吡啶環之4位的三氟甲基與5位的羥基為順式。
  29. 如請求項1至13、15、16及18至28中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中旋光度為(+)。
  30. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  31. 一種用以預防或是治療動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、異常血脂症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、或腎疾病之醫藥組成物，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  32. 一種動脈硬化症之預防劑或治療劑，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  33. 一種異常血脂症之預防劑或治療劑，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  34. 一種因血中LDL膽固醇之濃度增加所引起的疾病之預防劑或治療劑，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  35. 一種因血中HDL膽固醇之濃度減少所引起的疾病之預防劑或治療劑，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  36. 一種LCAT活化劑，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  37. 一種可逆的LCAT活化劑，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  38. 一種抗動脈硬化劑，其含有如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  39. 一種LCAT活化方法，其包含對人投予如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽之有效量。
  40. 一種用以預防或是治療疾病之方法，其包含對人投予如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽之有效量。
  41. 一種用以預防或治療動脈硬化症之方法，其包含對人投予如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽之有效量。
  42. 一種用以預防或治療異常血脂症之方法，其包含對人投予如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽之有效量。
  43. 一種用以預防或治療因血中LDL膽固醇之濃度增加所引起的疾病之方法，其包含對人投予如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽之有效量。
  44. 一種用以預防或治療因血中HDL膽固醇之濃度減少所引起的疾病之方法，其包含對人投予如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽之有效量。
  45. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防動脈硬化症之方法中的使用。
  46. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防異常血脂症之方法中的使用。
  47. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防因血中LDL膽固醇之濃度增加所引起的疾病之方法中的使用。
  48. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其係用於在用以治療或預防因血中HDL膽固醇之濃度減少所引起的疾病之方法中的使用。
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