BR112016013500B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
um composto que tem efeitos de ativação de lcat excelentes é útil como um ingrediente ativo de um agente terapêutico ou profilático contra arteriosclerose, doença cardíaca arteriosclerótica, doença cardíaca coronária (incluindo insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina do peito, isquemia cardíaca, perturbação cardiovascular e restenose angiopática), doença cerebrovascular (incluindo acidente vascular cerebral e infarto cerebral), doença vascular periférica (incluindo complicações vasculares diabéticas), dislipidemia, colesterol hld baixo, colesterol hdl alto, ou doença renal, em particular, de um agente antiarteriosclerótico, e é representado pela fórmula geral (i) (i) [na fórmula, r é um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heteroarila que pode ser substituído, e r1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila.] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Description
“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO”
Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de pirazolpiridina ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que tem um efeito ativador de acetiltranferase de lecitina-colesterol excelente (a seguir, referido como LCAT) (preferivelmente, efeito ativador de LCAT reversível).
Técnica Fundamental
[002] As doenças cardiovasculares (por exemplo, doença cardíaca, doença cerebrovascular e doença Renal) causadas por hipertensão, dislipidemia, diabetes melito ou outros são problemas significantes para países desenvolvidos. Drogas anti-hipertensivas, antidislipidêmicas e drogas antidiabéticas são usadas nos tratamentos das doenças hipertensão, dislipidemia e hiperglicemia, respectivamente. No ajuste clínico, os bloqueadores α e β, diuréticos, antagonistas de cálcio, inibidores de ACE e antagonistas A-II, etc. são usados como drogas anti-hipertensivas; inibidores da redutase de HMG-CoA, resinas de troca de ânion, derivados de ácido nicotínico, probucol e fibratos, etc. são usados como drogas antidislipidêmicas e insulinas, sulfonilureias, metformina, glitazonas e inibidores de DPP4, etc. são usados como drogas antidiabéticas. Estas drogas contribuem para a regulação da pressão sanguínea ou níveis de lipídeo ou glicose no sangue. Entretanto, mesmo o uso destes medicamentos não produziu uma melhora maior nas taxas de morte atribuídas à doença cardíaca, doença cerebrovascular e doença renal. Desta maneira, houve uma demanda para o desenvolvimento de drogas terapêuticas melhores para estas doenças.
[003] Um fator de risco direto para doenças cardiovasculares é a aterosclerose associada com o espessamento da parede arterial. Este
Petição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 6/17 / 141 “CQMPQSTQ, CQMPQSIÇÃQ FARMACÊUTICA, AGENTES PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO CONTRA UMA DOENÇA E ANTIARTERIOSCLERÓTICO, ATIVADOR DE LCAT, E, USOS DE UM CQMPQSTQ”
Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de pirazolpiridina ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que tem um efeito ativador de acetiltranferase de lecitina-colesterol excelente (a seguir, referido como LCAT) (preferivelmente, efeito ativador de LCAT reversível).
Técnica Fundamental
[002] As doenças cardiovasculares (por exemplo, doença cardíaca, doença cerebrovascular e doença Renal) causadas por hipertensão, dislipidemia, diabetes melito ou outros são problemas significantes para países desenvolvidos. Drogas anti-hipertensivas, antidislipidêmicas e drogas antidiabéticas são usadas nos tratamentos das doenças hipertensão, dislipidemia e hiperglicemia, respectivamente. No ajuste clínico, os bloqueadores c e β, diuréticos, antagonistas de cálcio, inibidores de ACE e antagonistas A-II, etc. são usados como drogas anti-hipertensivas; inibidores da redutase de HMG-CoA, resinas de troca de ânion, derivados de ácido nicotínico, probucol e fibratos, etc. são usados como drogas antidislipidêmicas e insulinas, sulfonilureias, metformina, glitazonas e inibidores de DPP4, etc. são usados como drogas antidiabéticas. Estas drogas contribuem para a regulação da pressão sanguínea ou níveis de lipídeo ou glicose no sangue. Entretanto, mesmo o uso destes medicamentos não produziu uma melhora maior nas taxas de morte atribuídas à doença cardíaca, doença cerebrovascular e doença renal. Desta maneira, houve uma demanda para o desenvolvimento de drogas terapêuticas melhores para estas doenças.
[003] Um fator de risco direto para doenças cardiovasculares é a aterosclerose associada com o espessamento da parede arterial. Este
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 169/323 / 141 espessamento é causado pela formação de placa resultando do acúmulo de lipoproteína de densidade baixa oxidada (a seguir, referido como LDL) colesterol em macrófagos e outros na parede arterial (literaturas que não de patente 1 e 2). Esta aterosclerose de placa inibe o fluxo sanguíneo e promove a formação e coágulos sanguíneos.
[004] Os resultados de muitos estudos epidemiológicos indicam que as concentrações de soro de lipoproteínas estão associadas com doenças, tais como dislipidemia e arteriosclerose (por exemplo, Literatura que Não de Patente 3). Tanto uma concentração aumentada de colesterol LDL no sangue quanto uma concentração diminuída de colesterol de lipoproteína de alta densidade (a seguir, referido como HDL) no sangue são fatores de risco para doenças coronárias.
[005] Em tecidos periféricos, o HDL promove o efluxo de colesterol, que, por sua vez, é esterificado por LCAT em HDL para produzir o éster colesterílico. A atividade aumentada de LCAT promove o efluxo de colesterol a partir de macrófagos (por exemplo, Literaturas que Não de Patente 4 e 5). Consequentemente, as drogas que aumentam a atividade de LCAT são consideradas serem úteis como medicamentos para o tratamento ou profilaxia de doenças, tais como dislipidemia e arteriosclerose.
[006] Um composto de peptídeo (por exemplo, Literatura que Não de Patente 6) e, por exemplo, o composto descrito na Literatura de Patente 1 como uma molécula pequena, são conhecidos como tais drogas que aumentam a atividade de LCAT.
[007] O composto descrito na Literatura de Patente 2 é conhecido como um composto tendo uma cadeia principal de pirazolpiridina. A Literatura de Patente 2 não faz menção de um efeito ativador de LCAT, embora a literatura descreva um efeito receptor anti-LPA.
Lista de Citação
Literatura de Patente
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 170/323 / 141
[008] Literatura de Patente 1: WO2008/002591
[009] Literatura de Patente 2: WO2012/028243
[0010] Literatura que Não de Patente
Literatura que Não de Patente 1: Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995, Vol. 57, p. 791-804
[0011] Literatura que Não de Patente 2: Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997, Vol. 272, p. 20963-20966
[0012] Literatura que Não de Patente 3: Badimon, J. Clin. Invest., 1990, Vol. 85, p. 1234-1241
[0013] Literatura que Não de Patente 4: Matsuura, F., J. Clin. Invest. 2006, Vol. 116, p. 1435-1442
[0014] Literatura que Não de Patente 5: Yvan-Charvet, L., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007, Vol. 27, p. 1132-1138
[0015] Literatura que Não de Patente 6: Iwata, A., Atherosclerosis.
2011, Vol. 218, p. 300-307
Sumário da Invenção
Problema Técnico
[0016] Correntemente, os compostos conhecidos tendo um efeito ativador de LCAT são menos do que satisfatórios em termos de segurança e eficácia. Desta maneira, houve uma demanda forte quanto a ativadores de LCAT excelentes em segurança e eficácia.
Solução para o Problema
[0017] Os presentes inventores conduziram várias sínteses e estudos com o objetivo de obter uma nova droga antiesclerótica que tem um efeito ativador de LCAT excelente e promove diretamente o efluxo de colesterol de macrófagos. Como um resultado, os presentes inventores completaram a presente invenção pela descoberta que um derivado de pirazolpiridina tendo uma estrutura particular ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um efeito ativador de LCAT excelente.
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 171/323 / 141
[0018] A presente invenção fornece um derivado de pirazolpiridina ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que tem um efeito ativador de LCAT excelente (preferivelmente, efeito ativador de LCAT reversível) e um medicamento que compreende o mesmo.
[0019] Especificamente, a presente invenção refere-se a:
(1) um composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
[Fórmula 1] HOxV( o f3c r
X
R em que R representa um grupo arila opcionalmente substituído (o substituinte é de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6 alquil)amino) ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído (a heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros; os heteroátomos no anel de um grupo heteroarila são 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o anel, opcionalmente, ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre e os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 172/323 / 141 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6 alquil)amino) e R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi;
(2) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo arila opcionalmente substituído (o substituinte é de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6 alquil)amino);
(3) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo alquila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano e um grupo C1-3 alcóxi);
(4) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano);
(5) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 173/323 / 141 selecionados do grupo que consiste em um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano);
(6) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo heteroarila opcionalmente substituído (a heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros; os heteroátomos no anel de um grupo heteroarila são 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o anel, opcionalmente, ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre e os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6 alquil)amino);
(7) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo heteroarila substituído (a heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros; o heteroátomo no anel de um grupo heteroarila é um átomo de nitrogênio e o anel, opcionalmente, ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre e os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-3 alquila, um grupo C3-6 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila);
(8) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, tiadiazolila ou tiazolila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila,
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 174/323 / 141 um grupo ciclopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila);
(9) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano e um grupo isopropóxi);
(10) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou tiadiazolila substituído por um grupo trifluorometila;
(11) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidinila ou pirazinila substituído por um grupo trifluorometila;
(12) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (11) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio;
(13) o composto de acordo com (12) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:
5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona,
5-hidróxi-3-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona,
5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona,
5-hidróxi-3-{1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 175/323 / 141 il}piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona,
5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, 5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2-(trifluorometil)pirimidin5-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, 6-{4-[5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridino-3carbonitrila,
3-{1- [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il }piperidin-4-il }-5hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, 5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona,
5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, 5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, 3-[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il}-5-hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona,
5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona,
5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)pirimidin4-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, 5-hidróxi-3-[1 -(6-isopropoxipiridazin-3 -il)piperidin-4-il }-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, 5-hidróxi-3-[1 -(6-isopropoxipiridazin-3 -il)piperidin-4-il }-4Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 176/323 / 141 (trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona e
3-[1 -(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il} -5-hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona;
(14) o composto de acordo com (12) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:
(+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[6(trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol [3,4b]piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona, (+)-cis-6-{4-[5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridino3-carbonitrila, (+)-cis-3-[1 -(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il} -5-hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[6(trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona, (+)-cis-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona,
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 177/323 / 141 (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[6(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-3-[1-(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-3-[1-(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, e (+)-cis-3-[1 -(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il }-5hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-one;
(15) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (11) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R1 é um grupo hidróxi;
(16) o composto de acordo com (15) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:
4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona e
4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol [3,4b]piridin-6-ona;
(17) o composto de acordo com (15) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:
(+)-4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona, e (+)-4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol [3,4Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 178/323 / 141
b]piridin-6-ona;
(18) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um átomo de hidrogênio;
(19) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um átomo de hidrogênio;
(20) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, tiadiazolila ou tiazolila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo ciclopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila) e R1 é um átomo de hidrogênio;
(21) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano e um grupo isopropóxi) e R1 é um átomo de hidrogênio;
(22) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila,
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 179/323 / 141 pirimidinila ou pirazinila substituído por um grupo trifluorometila e R1 é um átomo de hidrogênio;
(23) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um grupo hidróxi;
(24) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um grupo hidróxi;
(25) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, tiadiazolila ou tiazolila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo ciclopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila) e R1 é um grupo hidróxi;
(26) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano e um grupo isopropóxi) e R1 é um grupo hidróxi;
(27) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R é um grupo piridila,
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 180/323 / 141 pirimidinila ou pirazinila substituído por um grupo trifluorometila e R1 é um grupo hidróxi;
(28) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (13) e (15) a (27) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que o grupo trifluorometila na posição 4 do anel de pirazolpiridina e o grupo hidróxi na sua posição 5 são cis em relação uns aos outros;
(29) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (13), (15), (16) e (18) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que a rotação óptica é (+);
(30) uma composição farmacêutica compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(31) uma composição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento de arteriosclerose, doença cardíaca arteriosclerótica, doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular, doença vascular periférica, dislipidemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia ou doença renal, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(32) um agente profilático ou terapêutico contra arteriosclerose, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(33) um agente profilático ou terapêutico contra dislipidemia, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(34) um agente profilático ou terapêutico contra uma doença causada por uma concentração aumentada de colesterol LDL no sangue, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 181/323 / 141 farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(35) um agente profilático ou terapêutico contra uma doença causada por uma concentração diminuída de colesterol HDL no sangue, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(36) um ativador de LCAT que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(37) um ativador de LCAT reversível que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(38) um agente antiarteriosclerótico que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo;
(39) um método para ativar LCAT, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um ser humano;
(40) um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um ser humano;
(41) um método para a profilaxia ou tratamento de arteriosclerose, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um ser humano;
(42) um método para a profilaxia ou tratamento de dislipidemia, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 182/323 / 141 farmacologicamente aceitável do mesmo a um ser humano;
(43) um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença causada por uma concentração aumentada de colesterol LDL no sangue, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um ser humano;
(44) um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença causada por uma concentração diminuída de colesterol HDL no sangue, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um ser humano;
(45) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para o uso em um método para o tratamento ou profilaxia de arteriosclerose;
(46) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para o uso em um método para o tratamento ou profilaxia de dislipidemia;
(47) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para o uso em um método para o tratamento ou profilaxia de uma doença causada por uma concentração aumentada de colesterol LDL no sangue e (48) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (29) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para o uso em um método para o tratamento ou profilaxia de uma doença causada por uma concentração diminuída de colesterol HDL no sangue.
[0020] A seguir, os substituintes no composto (I) da presente invenção serão definidos.
[0021] O composto (I) da presente invenção abrange tanto um composto representado pela Fórmula (I) quanto um composto representado
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 183/323 / 141 pela Fórmula, que é um tautômero destes:
[Fórmula 2]
H o^n n
L NH HO (Ix) f3c r
I R
[0022] No presente pedido, um composto (I) incluindo qualquer tal tautômero também é representado pela Fórmula (I) estrutural e seu nome químico correspondente por uma questão de conveniência, a não ser que especificado de outra maneira. O composto (I) do presente pedido também abrange qualquer isômero de um tautômero adicional (ácido de amida-imida) do composto (I) da presente invenção. No presente pedido, um composto (I) incluindo qualquer tal isômero também é representado pela Fórmula (I) estrutural e seu nome químico correspondente por uma questão de conveniência.
[0023] No composto (I) da presente invenção, o “grupo arila” é, por exemplo, um grupo fenila ou um grupo naftila e é preferivelmente um grupo fenila.
[0024] No composto (I) da presente invenção, o “átomo halógeno” refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo e é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de cloro.
[0025] No composto (I) da presente invenção, o “grupo C1-6 alquila” refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos destes podem incluir um grupo metila, um grupo etila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo butila,
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 184/323 / 141 um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo isobutila, um grupo pentila e um grupo hexila. O grupo C1-6 alquila é preferivelmente um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono (grupo C1-3 alquila), mais preferivelmente um grupo metila.
[0026] No composto (I) da presente invenção, o “grupo C3-7 cicloalquila” refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, tais como um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila e é preferivelmente um grupo de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono (grupo C3-6 cicloalquila), mais preferivelmente um grupo ciclopropila.
[0027] No composto (I) da presente invenção, o “grupo C1-6 alcóxi “ refere-se a um átomo de oxigênio ligado pelo “grupo C1-6 alquila”. Os exemplos destes podem incluir um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, grupo isopropóxi e um grupo butóxi. O grupo C1-6 alcóxi é preferivelmente um átomo de oxigênio ligado pelo “grupo C1-3 alquila” (grupo C1-3 alcóxi) mencionado acima, mais preferivelmente, um grupo metóxi.
[0028] No composto (I) da presente invenção, o “grupo C3-7 cicloalcóxi” refere-se a um átomo de oxigênio ligado pelo “grupo C3-7 cicloalquila” mencionado acima. Os exemplos destes podem incluir um grupo ciclopropilóxi, um grupo ciclobutilóxi, um grupo ciclopentilóxi, um grupo ciclo-hexilóxi e um grupo ciclo-heptilóxi.
[0029] No composto (I) da presente invenção, o grupo “C2-7 alcoxicarbonila” refere-se a um grupo carbonila ligado pelo “grupo C1-6 alcóxi” mencionado acima. Os exemplos destes podem incluir um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila e um grupo butoxicarbonila. O grupo C2-7 alcoxicarbonila é preferivelmente um grupo carbonila ligado pelo “grupo C1-3 alcóxi” mencionado acima (grupo C24 alcoxicarbonila), mais preferivelmente um grupo metoxicarbonila ou um
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 185/323 / 141 grupo etoxicarbonila.
[0030] No composto (I) da presente invenção, o “ grupo di(Ci-6 alquil)amino “ refere-se a um grupo amino ligado por dois “grupos C1-6 alquila” mencionados acima idênticos ou diferentes. O grupo di(C1-6 alquila) é preferivelmente um grupo dimetilamino.
[0031] No composto (I) da presente invenção, o “grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila” refere-se a um grupo carbonila ligado pelo “grupo di(C1-6 alquil)amino” mencionado acima. O grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila é preferivelmente um grupo dimetilaminocarbonila.
[0032] No composto (I) da presente invenção, o “grupo heteroarila (a heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros; os heteroátomos no anel de um grupo heteroarila são 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o anel, opcionalmente, ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre)” pode ser, por exemplo, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo pirimidila, um grupo piridazinila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isoxazolila, um grupo isotiazolila, um grupo pirrol, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila ou um grupo tiadiazolila. Um grupo heteroarila é preferivelmente um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros (o heteroátomo em um anel de heteroarila é um átomo de nitrogênio e o anel opcionalmente ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre), mais preferivelmente um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo tiadiazolila ou um grupo tiazolila, ainda mais preferivelmente um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila ou um grupo tiadiazolila, ainda preferivelmente um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila ou um grupo tiadiazolila, de maneira particularmente preferível um grupo piridila, um grupo pirimidila ou um grupo pirazinila.
[0033] O composto (I) da presente invenção tem um grupo básico e
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 186/323 / 141 pode, portanto, formar um sal de adição ácida com um ácido farmaceuticamente aceitável. Na presente invenção, os exemplos do “sal farmacologicamente aceitável do mesmos” podem incluir: hidro-haletos, tais como fluoridrato, cloridrato, bromidrato e iodidrato; sais de ácido inorgânico, tais como nitrato, perclorato, sulfato e fosfato; alcanossulfonatos inferiores, tais como metanossulfonato, trifluorometanossulfonato e etanossulfonato; arilsulfonatos, tais como benzenossulfonato e p-toluenossulfonato; sais de ácido orgânico, tais como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartarato, oxalato e maleato e sais de aminoácido, tais como sal de ornitina, glutamato e aspartato.
[0034] O composto (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, quando deixado na atmosfera, pode formar um hidrato pela absorção de água. Tais hidratos também estão incluídos no escopo da presente invenção.
[0035] O composto (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, quando deixado em um solvente, pode formar um solvato após ser recuperado a partir do solvente. Tais solvatos também estão incluídos no escopo da presente invenção.
[0036] O composto (I) da presente invenção tem isômeros óticos com base no centro assimétrico na molécula. Estes isômeros do composto da presente invenção e misturas destes isômeros são todos representados por uma Fórmula simples, isto é, a Fórmula geral (I), a não ser que especificado de outra maneira. Desta maneira, deve ser entendido que mesmo estes isômeros e misturas destes isômeros estão todos incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[0037] O composto (I) da presente invenção tem isômeros geométricos com base na posição 4-5 do anel de pirazolpiridina. As formas tanto cis quanto trans estão incluídas na presente invenção, a não ser que especificado de outra maneira. Por exemplo, ambas as formas geométricas são
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 187/323 / 141 produzidas e seus dados instrumentais podem ser comparados para determinar suas estruturas respectivas. Na presente invenção, o grupo trifluorometila na posição 4 e o grupo hidróxi na posição 5 são preferivelmente cis um com relação ao outro.
[0038] O composto (I) da presente invenção pode conter isótopos de um ou mais átomos que constituem um tal composto em uma razão não natural. Os exemplos de isótopo incluem deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I) e carbono-14 (14C). Alternativamente, o composto pode ser radiorrotulado com um radioisótopo, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Um tal composto radiorrotulado é útil como um agente terapêutico ou profilático, um reagente de pesquisa, por exemplo, um reagente de ensaio e um agente de diagnóstico, por exemplo, um agente de formação de diagnóstico in vivo. Deve ser entendido que todas as variantes isotópicas do composto da presente invenção estão incluídas no escopo da presente invenção, independente de ser radioativo ou não.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[0039] O composto representado pela Fórmula geral (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um efeito ativador de LCAT excelente e é útil como um ingrediente ativo em um agente terapêutico ou profilático contra arteriosclerose, doença cardíaca arteriosclerótica, doença cardíaca coronária (incluindo insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina do peito, isquemia cardíaca, perturbação cardiovascular e restenose causada por angiogênese), doença cerebrovascular (incluindo acidente vascular cerebral e infarto cerebral), doença vascular periférica (incluindo complicações vasculares diabéticas), dislipidemia, hipoHDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia ou doença renal, particularmente, um agente antiarteriosclerótico. O composto (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem uma concentração alta no sangue (AUC, Cmax) quando administrado a animais
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 188/323 / 141 (humanos, macacos, etc.) e podem ser esperados apresentar eficácia de droga excelente.
Breve Descrição do Desenho
[0040] [Figura 1] A Figura 1 mostra uma curva de resposta de dose para determinar a concentração efetiva de 50% (EC50) de ativação de LCAT nos Exemplos de Teste 1 e 2 da presente invenção.
Descrição das Modalidades
[0041] A seguir, métodos típicos para produzir o composto (I) da presente invenção e composto de partida para o uso na produção do composto (I) da presente invenção serão descritos. Entretanto, a presente invenção não é pretendida ser limitada por estes métodos.
Método de produção 1
[0042] O Método de produção 1 é um método para produzir o composto (I) da presente invenção a partir do composto (II).
[Fórmula 3]
[0043] Nestas Fórmulas, R e R1 são como definidos acima.
(Etapa 1)
[0044] Esta etapa envolve remover o grupo difenilmetílico a partir do composto (II) em um solvente inerte para produzir o composto (I).
[0045] Os exemplos de um reagente para o uso na remoção de grupo difenilmetila do composto (II) incluem reagentes capazes de remover um grupo tritila como descrito em, por exemplo, P.G. Wuts, T.W. Greene,
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Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Terceira Edição, 2006, John Wiley & Sons, Inc..
[0046] O solvente usado nesta etapa é preferivelmente um álcool, tal como metanol ou etanol; um éter, tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; um haleto de alquila, tal como diclorometano ou clorofórmio; um éster, tal como acetato de etila; um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou um solvente misto do mesmo, mais preferivelmente, um haleto de alquila, ainda mais preferivelmente diclorometano.
[0047] O reagente usado nesta etapa é, preferivelmente, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, mais preferivelmente ácido trifluoroacético. Um composto conhecido como um descontaminante de cátion, tal como trietilsilano, anisol ou tioanisol podem ser usados como um aditivo.
[0048] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente de 0OC a 100OC, mais preferivelmente de 0OC a 50OC.
[0049] O tempo de reação desta etapa é preferivelmente de 5 minutos a 24 horas, mais preferivelmente de 10 minutos a 6 horas.
Método de produção 2
[0050] O intermediário (II) do composto da presente invenção em que R1 é um átomo de hidrogênio também pode ser produzido pelo seguinte método:
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[Fórmula 4]
[0051] Nestas Fórmulas, R é como definido acima e R2 representa um grupo metila ou um grupo etila.
(Etapa 2-1) (i) Esta etapa envolve reagir o composto (III) com um agente de arilação ou um agente de heteroarilação através da reação de BuchwaldHartwig usando-se um catalisador de paládio na presença de um outro ligando que não o catalisador de paládio em uma base em um solvente inerte para produzir o composto (IV).
[0052] O catalisador de paládio, o ligando, a base e as condições de reação usadas nesta etapa não são particularmente limitadas contanto que estes sejam reagentes e condições para o uso em usuais reações de BuchwaldHartwig. Os reagentes e condições são descritos em, por exemplo, A.R. Muci, S.L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002, Vol. 219, p. 131.
[0053] O solvente usado nesta etapa é um éter, tal como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter tercbutil metílico ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno. O solvente é preferivelmente tolueno ou dioxano, mais preferivelmente tolueno.
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[0054] O catalisador de paládio usado nesta etapa é preferivelmente acetato de paládio(II) ou dibenzilidenoacetona paládio(0), mais preferivelmente dibenzilidenoacetona paládio(0).
[0055] O ligando usado nesta etapa é preferivelmente triciclohexilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfanil)1,1'binaftila, 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila ou 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,Ndimetilamino)bifenila, mais preferivelmente 2,2'-bis(difenilfosfanil)1,1'binaftila.
[0056] A base usada nesta etapa é preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de sódio ou tercbutóxido de potássio, mais preferivelmente, terc-butóxido de sódio.
[0057] O agente de arilação ou um agente de heteroarilação usado nesta etapa refere-se a um composto representado pela Fórmula R-Cl, R-Br ou R-I e é preferivelmente um composto representado pela Fórmula R-Cl ou RBr (em que R é como definido acima).
[0058] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente de 20 °C a 150OC, mais preferivelmente de 50OC até a temperatura de refluxo do solvente.
[0059] A fim de promover a reação desta etapa, a solução de reação pode ser aquecida e também pode ser irradiada com micro-ondas.
[0060] O tempo de reação final desta etapa é preferivelmente de 5 minutos 5 a 120 horas, mais preferivelmente de 10 minutos a 96 horas.
(ii) Alternativamente, esta etapa envolve reagir o composto (III) com um agente de arilação ou um agente de heteroarilação na presença de uma base em um solvente inerte para produzir o composto (IV).
[0061] O solvente usado nesta etapa pode ser um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; um éter, tal como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 192/323 / 141 éter terc-butil metílico; um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida, tal como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona ou hexametilfosfortriamida ou um sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetila. O solvente é preferivelmente uma amida ou um sulfóxido, mais preferivelmente N,N-dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila.
[0062] A base usada nesta etapa pode ser uma base orgânica, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, Nmetilmorfolina, piridina, dimetilaminopiridina ou 2,6-lutidina. A base é preferivelmente trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7undeceno, piridina ou dimetilaminopiridina.
[0063] O agente de arilação ou um agente de heteroarilação usado nesta etapa refere-se a um composto representado pela Fórmula R-F, R-Cl ou R-Br e é preferivelmente um composto representado pela Fórmula R-F ou RCl (em que R é como definido acima).
[0064] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente de 20OC a200OC.
[0065] A fim de promover a reação desta etapa, a solução de reação pode ser aquecida e também pode ser irradiada cm micro-ondas.
[0066] O tempo de reação desta etapa é preferivelmente de 5 minutos a 120 horas, mais preferivelmente de 10 minutos a 96 horas.
(Etapa 2-2)
[0067] Esta etapa envolve reagir o composto (IV) com acetonitrila usando-se uma base em um solvente inerte para produzir o composto (V).
[0068] O solvente usado nesta etapa pode ser um éter, tal como éter dietílico, éter, di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou éter terc-butil metílico; um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno; um hidrocarboneto alifático, tal como hexano ou um solvente misto do mesmos. O solvente é preferivelmente um éter, mais
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 193/323 / 141 preferivelmente, tetra-hidrofurano.
[0069] A base usada nesta etapa pode ser preferivelmente uma base inorgânica tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio; ou uma base metálica orgânica tal como tercbutóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, ou n-butillítio. A base é mais preferivelmente hidreto de sódio ou n-butillítio.
[0070] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente -100°C a 0OC, mais preferivelmente -78°C a -40OC.
[0071] O período de reação desta etapa é preferivelmente 5 minutos a 3 horas, mais preferivelmente 15 minutos a 2 horas.
(Etapa 2-3)
[0072] Esta etapa envolve a reação do composto (V) com um composto de difenilmetil hidrazina em um solvente inerte para produzir o composto (VI).
[0073] O solvente usado nesta etapa pode ser um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, álcool isoamílico, octanol, ciclo-hexanol, 2-metoxietanol, dietileno glicol, ou glicerina; um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; ou um solvente misto do mesmo. O solvente é preferivelmente um álcool, mais preferivelmente etanol.
[0074] O composto de difenilmetil hidrazina usado nesta etapa pode ser, por exemplo, difenilmetil hidrazina anidro, cloridrato de difenilmetil hidrazina, ou acetato de difenilmetil hidrazina. O composto de difenilmetil hidrazina é preferivelmente cloridrato de difenilmetil hidrazina ou acetato de difenilmetil hidrazina.
[0075] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente 20°C a 120OC, mais preferivelmente 50°C na temperatura de refluxo do solvente.
[0076] O período de reação desta etapa é preferivelmente 10 minutos a 24 horas, mais preferivelmente 1 hora a 5 horas.
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 194/323 / 141 (Etapa 2-4)
[0077] Esta etapa envolve a reação do composto (VI) com um equivalente de trifluoroacetaldeído e ácido de Meldrum em um solvente inerte para produzir o composto (VII).
[0078] O solvente usado nesta etapa pode ser um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, álcool isoamílico, octanol, ciclo-hexanol, 2-metoxietanol, dietileno glicol, ou glicerina; um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; ou um solvente misto do mesmo. O solvente é preferivelmente um álcool, mais preferivelmente etanol.
[0079] O equivalente de trifluoroacetaldeído usado nesta etapa pode ser, por exemplo, trifluoroacetaldeído alquil hemiacetal ou trifluoroacetaldeído dialquil acetal. O equivalente de trifluoroacetaldeído é preferivelmente trifluoroacetaldeído etil hemiacetal.
[0080] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente 0°C a 100OC, mais preferivelmente 20°C na temperatura de refluxo do solvente.
[0081] O período de reação desta etapa é preferivelmente 30 minutos a 24 horas, mais preferivelmente 1 hora a 6 horas.
(Etapa 2-5)
[0082] Esta etapa envolve a reação do composto (VII) com um agente de oxidação na presença da base em um solvente inerte para produzir o composto (IIa).
[0083] O solvente usado nesta etapa pode ser um éter tal como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou éter terc-butil metílico; um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; um hidrocarboneto alifático tal como hexano; ou um solvente misto do mesmo. O solvente é preferivelmente um éter, mais preferivelmente tetra-hidrofurano.
[0084] A base usada nesta etapa pode ser preferivelmente uma base
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 195/323 / 141 inorgânica tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio; ou uma base metálica orgânica tal como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, n-butillítio, lítio di-isopropilamida, lítio hexametildisilazida, hexametildisilazida potássica, ou lítio 2,2,6,6-tetrametilpiperidida. A base é preferivelmente uma base metálica orgânica, mais preferivelmente lítio di-isopropilamida.
[0085] O agente de oxidação usado nesta etapa é preferivelmente peróxido de bis(trimetilsilila), 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina (reagente Davis), ou (10-canforsulfonil)oxaziridina, mais preferivelmente (10canforsulfonil)oxaziridina.
[0086] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente -100°C a 100OC, mais preferivelmente -78°C a 30OC.
[0087] O período de reação desta etapa é preferivelmente 1 hora a 10 horas, mais preferivelmente 2 horas a 5 horas.
[0088] O composto (IIa) tem cis-trans isômeros. Estes cis-trans isômeros podem ser separados por um método conhecido tal como cromatografia. Também, os grupos hidróxi nas misturas de cis-trans isômero do composto (IIa) em uma razão arbitrária são protegidos e as misturas podem ser agitadas na presença da base em um solvente inerte, seguidos pela remoção do grupo protetor para obter misturas tendo cis-trans isômeros do composto (IIa) em razões diferentes.
[0089] Os exemplos do grupo hidróxi protetor usado nesta operação incluem que estão estáveis sob condições básicas e são removíveis como descritos em, por exemplo, P.G. Wuts, T.W. Greene, Greene's Groups protetors in Organic Synthesis. 3° Edição, 2006, John Wiley & Sons, Inc. O grupo protetor é preferivelmente um grupo tetra-hidropiranila.
[0090] A base usada nesta operação pode ser preferivelmente uma base inorgânica tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio; ou uma base metálica
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 196/323 / 141 orgânica tal como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, nbutillítio, lítio di-isopropilamida, lítio hexametildisilazida, hexametildisilazida potássica, ou lítio 2,2,6,6-tetrametilpiperidida. A base é preferivelmente uma base metálica orgânica, mais preferivelmente lítio di-isopropilamida.
[0091] A temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 100OC, mais preferivelmente -58°C a 10OC.
[0092] O período de reação é preferivelmente 1 hora a 10 horas, mais preferivelmente 2 horas a 3 horas.
Método de produção 3
[0093] O intermediário (II) do composto da presente invenção em que R1 é um grupo hidróxi também pode ser produzido pelo seguinte método:
[Fórmula 5]
Etapa 3-1
[0094]
Nestas fórmulas, R é como definido acima.
(Etapa 3-1)
Esta etapa envolve a reação do composto (VII) com um agente
[0095] de oxidação em um solvente inerte para produzir o composto (VIII).
[0096] O solvente usado nesta etapa pode ser um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; um éter tal como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou éter terc-butil metílico; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno. O solvente é preferivelmente um hidrocarboneto halogenado, mais preferivelmente diclorometano.
[0097] O agente de oxidação usado nesta etapa é preferivelmente
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 197/323 / 141 reagente Dess-Martin.
[0098] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente -5°C a 40oC, mais preferivelmente 0°C a 30OC.
[0099] O período de reação desta etapa é preferivelmente 30 minutos a 3 horas, mais preferivelmente 1 hora a 2 horas.
(Etapa 3-2)
[00100] Esta etapa envolve a reação do composto (VIII) com um agente de redução em um solvente inerte para produzir o composto (IIb).
[00101] O solvente usado nesta etapa pode ser um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, álcool isoamílico, octanol, ciclo-hexanol, 2-metoxietanol, dietileno glicol, ou glicerina; um éter tal como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou éter terc-butil metílico; um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; ou um solvente misto do mesmo. O solvente é preferivelmente um álcool, mais preferivelmente metanol.
[00102] O agente de redução usado nesta etapa é preferivelmente borohidreto de sódio.
[00103] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente -5°C a 40OC, mais preferivelmente 0°C a 30OC.
[00104] O período de reação desta etapa é preferivelmente 10 minutos a 3 horas, mais preferivelmente 30 minutos a 2 horas.
Método de produção 4
[00105] O intermediário (II) do composto da presente invenção também pode ser produzido pelo seguinte método:
[Fórmula 6]
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[00106]
Nestas fórmulas, Boc representa um grupo terc butoxicarbonila e R e R1 são como definidos acima.
(Etapa 4-1)
[00107] Esta etapa envolve a remoção do grupo Boc a partir do composto (X) para produzir o composto (XI).
[00108] O composto (X) pode ser produzido de acordo com, por exemplo, os métodos descritos nos exemplos de referência 12, 13, 14 e 16 ou exemplos de referência 25 e 26.
[00109] Os exemplos de um reagente para o uso na remoção de Boc a partir do composto (X) incluem reagentes capazes de remover Boc como descrito em, por exemplo, P.G. Wuts, T.W. Greene, Greene's Group protetors in Organic Synthesis. 3° Edição, 2006, John Wiley & Sons, Inc.
[00110] O solvente usado nesta etapa é preferivelmente um álcool tal como metanol ou etanol; um éter tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano; um haleto de alquila tal como diclorometano ou clorofórmio; um éster tal como acetato de etila; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno; uma nitrila tal como acetonitrila; ou um solvente misto do mesmo, mais preferivelmente um haleto de alquila, uma nitrila, ou um solvente misto de um haleto de alquila e uma nitrila, ainda mais preferivelmente um solvente misto de diclorometano e acetonitrila.
[00111] O reagente usado nesta etapa é preferivelmente uma combinação de clorotrimetilsilano e iodeto de sódio.
[00112] A temperatura de reação desta etapa é preferivelmente 0°C a 100OC, mais preferivelmente 0°C a 50OC.
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 199/323 / 141
[00113] O período de reação desta etapa é preferivelmente 5 minutos a 24 horas, mais preferivelmente 10 minutos a 6 horas.
(Etapa 4-2)
[00114] Esta etapa envolve a reação do composto (IId) com um agente de arilação ou um agente de heteroarilação na presença da base em um solvente inerte para produzir o composto (II).
[00115] Esta etapa pode ser realizada na mesma maneira como na etapa 2-1(ii).
Método de produção 5
[00116] O intermediário (II) do composto da presente invenção em que R1 é um grupo hidróxi também pode ser produzido pelo seguinte método:
[Fórmula 7]
Etapa 5
OR4 ----(IX)
Nestas fórmulas, R é como definido acima, R3 representa um
[00117] átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo trietilsilila, um grupo tercbutildimetilsilila, ou um grupo terc-butildifenilsilila e R4 representa um grupo metila ou um grupo etila.
(Etapa 5)
[00118] Esta etapa envolve a condensação do composto (VI) e composto (IX) sob aquecimento em um solvente inerte à reação ou na ausência de um solvente para produzir o composto (IIe).
[00119] O solvente usado nesta etapa pode ser um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido trifluoroacético, ou
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 200/323 / 141 ácido trifluorometanossulfônico; um éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou éter terc-butil metílico; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, álcool isoamílico, octanol, ciclo-hexanol, 2metoxietanol, dietileno glicol, ou glicerina; um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; ou um solvente misto do mesmo. O solvente é preferivelmente um solvente misto de etanol e ácido acético.
[00120] A temperatura de reação desta etapa é usualmente 40°C a 150OC, preferivelmente 50°C a 130OC, mais preferivelmente 60°C na temperatura de refluxo do solvente.
[00121] A fim de promover a reação desta etapa, a solução de reação pode ser aquecida e também pode ser irradiada com micro-ondas.
[00122] O período de reação desta etapa é usualmente 5 minutos a 72 horas, preferivelmente 15 minutos a 24 horas, mais preferivelmente 30 minutos a 3 horas.
[00123] Quando R3 no composto (IX) é um grupo metila, um grupo trietilsilila, um grupo terc-butildimetilsilila, ou um grupo tercbutildifenilsilila, o grupo hidróxi protetor pode ser removido a partir do composto produzido pela reação mencionada acima por um método descrito em, por exemplo, P.G. Wuts, T.W. Greene, Greene's Group protetors in Organic Synthesis. 3° Edição, 2006, John Wiley & Sons, Inc. para produzir o composto (IIe).
[00124] Se necessário, o produto de cada etapa mencionado acima pode ser isolado como o composto livre ou um sal deste a partir da mistura de reação após a finalização da reação por um método de rotina, por exemplo, (1) um método de concentrar diretamente a solução de reação, (2) um método de filtrar a substância insolúvel tal como um catalisador e concentrar o filtrado, (3) um método de adicionar água e um solvente imiscível com água (por exemplo, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, ou tolueno) a uma
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 201/323 / 141 solução de reação para extrair um produto, ou (4) um método de coletar um produto cristalizado ou precipitado por filtração. O produto isolado pode ser purificado, se necessário, por um método de rotina, por exemplo, recristalização, reprecipitação ou várias técnicas de cromatografia. Alternativamente, o produto de cada etapa pode ser usado na etapa subsequente sem ser isolado ou purificado.
[00125] O composto (I) da presente invenção é isolado e purificado como o composto livre ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, ou um solvato deste. Um sal farmacologicamente aceitável do composto (I) da presente invenção pode ser produzido através de uma reação de formação de sal do composto (I) por um método de rotina. O isolamento e purificação são realizados pela aplicação das operações químicas usuais tal como extração, concentração, destilação, cristalização, filtração, recristalização, ou várias técnicas de cromatografia.
[00126] Vários isômeros podem ser separados explorando-se as diferenças nas propriedades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, uma mistura racêmica pode ser convertida a um isômero opticamente puro por, por exemplo, cristalização fracionada para produzir um sal diaestereômero com uma base opcionalmente ativa ou ácido ou cromatografia usando uma coluna quiral. Também, uma mistura diaestereomérica pode ser separada por, por exemplo, cristalização fracionada ou várias técnicas de cromatografia. Alternativamente, um composto opticamente ativo também pode ser produzido usando um material de partida ativo opticamente apropriado.
[00127] Os exemplos das formas de dosagem do composto representados pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo podem incluir: formas de administração oral tal como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas e xaropes; e formas de administração parenteral tal como injeções e supositórios. Estas
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 202/323 / 141 formulações podem ser administradas sistemicamente ou localmente.
[00128] Os exemplos de formas de medicamentos orais que compreendem o composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo incluem comprimidos, pílulas, grânulos, pós, cápsulas, soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. Os exemplos de formas de medicamentos parenterais que compreendem o composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo incluem injeções, unguentos, géis, cremes, emplastros, aerossóis, inalantes, pulverizadores, colírios e supositórios. Os medicamentos nestas formas podem ser preparados de acordo com um método de rotina usando os aditivos apropriadamente selecionados de acordo com a necessidade dos aditivos farmaceuticamente aceitáveis tal como excipientes, ligadores, diluentes, estabilizadores, antissépticos, corantes, solubilizadores, agentes de suspensão, tampões e agentes de umectação.
[00129] A dosagem em que o composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é administrado difere dependendo dos sintomas, peso corporal e idade do recipiente (um animal de sangue quente, por exemplo, um humano), o método de administração, etc. Por exemplo, no caso da administração oral, uma dosagem simples é 0,01 mg/kg de peso corporal (preferivelmente 0,03 mg/kg de peso corporal) como o limite inferior e 300 mg/kg de peso corporal (preferivelmente 100 mg/kg de peso corporal) como o limite superior e é desejavelmente administrado de uma a diversas vezes ao dia de acordo com os sintomas. No caso da administração intravenosa, uma dosagem simples é 0,01 mg/kg de peso corporal (preferivelmente 0,03 mg/kg de peso corporal) como o limite inferior e 300 mg/kg de peso corporal (preferivelmente 100 mg/kg de peso corporal) como o limite superior e é desejavelmente administrado de uma a diversas vezes ao dia de acordo com os sintomas.
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[00130] Em seguida, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos, Exemplos teste e Exemplos de formulação. Entretanto, o escopo da presente invenção não é pretendido ser limitado por estes. Nestes Exemplos dados abaixo, hexano representa nhexano; THF representa tetra-hidrofurano; IPA representa 2-propanol; DNF representa N,N'-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetila; e CSA representa ácido (±)-10-canforsulfônico.
Exemplos (Exemplo de Referência 1) 1-(Difenilmetil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
[Fórmula 8]
[00131] n-Butillítio (solução 2,69 M em hexano, 17,5 mL, 47,1 mmol) foi adicionado às gotas a -78OC a uma solução de acetonitrila anidra (2,47 mL, 47,1 mmol) em THF anidro (70 mL) e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 10 minutos. Uma solução de 1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidino-4-carboxilato de etila (composto descrito no panfleto do WO2005/40119, 5,69 g, 18,8 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado às gotas a este na mesma temperatura como acima e a mistura foi agitada por 30 minutos. Então, ácido acético (6 mL) foi adicionado a este e a temperatura da mistura foi elevada em temperatura ambiente. A solução de reação, acetato de etila e Celite(R) foram adicionados e a mistura foi agitada
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 204/323 / 141 por aproximadamente 10 minutos e filtrada através de Celite. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50 (gradiente)] para obter um intermediário de nitrila.
[00132] Cloridrato de Difenilmetil hidrazina (4,64 g, 19,8 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário de nitrila obtido pelos procedimentos descritos acima em etanol (100 mL) e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50 (gradiente)] para obter o composto do título (5,44 g, rendimento: 61%).
1H-RMN (400Hz, CDCh) δ: 8,38 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,387,27 (6H, m), 7,25-7,18 (4H, m), 6,66 (1H, s), 6,64 (1H, s), 5,41 (1H, s), 4,41 (2H, d, J=13Hz), 3,23 (2H, s), 3,05-2,98 (2H, m), 2,88-2,81 (1H, m), 2,01 (2H, dd, J=13Hz, 3Hz), 1,66 (2H, ddd, J=25Hz, 13Hz, 4Hz).
(Exemplo de Referência 2) 1-(Difenilmetil)-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
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Trifluoroacetaldeído etil hemiacetal (2,68 g, 18,6 mmol) foi
[00133] adicionado a uma solução de 1-(difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin2-il}piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina (4,50 g, 9,42 mmol) produzida no exemplo de Referência 1 e ácido de Meldrum (2,65 g, 18,4 mmol) em etanol (40 mL) e a mistura foi agitada por 5 horas sob aquecimento até o refluxo. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado três vezes por cromatografia de coluna em gel de sílica [NH-gel de sílica, elução: (i) hexano/diclorometano = 50/50 - 0/100 (gradiente), (ii) diclorometano/metanol = 100/0 - 90/10 (gradiente)] para obter o composto do título (2,85 g, rendimento: 50%).
1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 11,18 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J= 9Hz, 2Hz), 7,36-7,16 (10H, m), 6,96 (1H, d, J=9Hz), 6,81 (1H, s), 4,49-4,41 (2H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 3,16-2,89 (5H, m), 1,95-1,46 (4H, m).
(Exemplo de Referência 3) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
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[Fórmula 10]
[00134] n-Butillítio (2,6 M da solução em hexano, 1,75 mL, 4,70 mmol) foi adicionado a -78OC a uma solução de di-isopropilamina (0,65 mL, 4,6 mmol) em THF anidro (12 mL) e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 15 minutos. Então, uma solução de 1(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (980 mg, 1,63 mmol) produzida no exemplo de Referência 2 em THF anidro (10 mL) foi adicionado a este e a mistura foi agitada por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de (1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (302 mg, 1,32 mmol) e (1R)-(-)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (302 mg, 1,32 mmol) em THF anidro (8 mL) foi adicionado na mesma temperatura como acima e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 3 horas. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50]. O produto purificado parcialmente obtido foi purificado com um solvente misto de diclorometano-metanol para obter o composto do título (611 mg, rendimento: 61%).
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1H-RMN (400Hz, DMSO-dô) δ: 11,26 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,36-7,15 (10H, m), 6,96 (1H, d, J=9Hz), 6,81 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=5Hz), 4,50-4,39 (2H, m), 4,20 (1H, d, J=5Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,11-2,89 (3H, m), 1,92-1,77 (2H, m), 1,71-1,47 (2H, m).
(Exemplo de Referência 4) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 11]
[00135] 3,4-Di-hidro-2H-piran (0,25 mL, 2,7 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona (730 mg, 1,19 mmol) produzida no exemplo de Referência 3 e CSA (30 mg, 0,129 mmol) em diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada por 8 horas sob aquecimento até o refluxo. A solução de reação, trietilamina foi adicionada e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 80/20 - 60/40 (gradiente)] para obter um intermediário de álcool protegido.
[00136] Lítio di-isopropilamida (1,09 M da solução em hexano e THF, 3,50 mL, 3,81 mmol) foi adicionado a 0OC a uma solução do intermediário de álcool protegido obtido pelos procedimentos descritos acima em THF anidro
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 208/323 / 141 (20 mL) e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 2 horas. Metanol (1 mL) foi adicionado a este a -40OC e então, a temperatura da mistura foi elevada em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada a este, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 75/25 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00137] CSA (60 mg, 0,258 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em metanol (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e ainda a 50°C por 30 minutos. A solução de reação, trietilamina (0,2 mL) foi adicionada e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 80/20 - 50/50 (gradiente)] para obter o composto do título (95 mg, rendimento: 13%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,21 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=9Hz), 7,36-7,23 (8H, m), 7,15 (1H, s), 7,14 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=9Hz), 6,74 (1H, s), 5,80 (1H, d, J=4Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,49-4,39 (2H, m), 4,204,10 (1H, m), 3,11-2,88 (3H, m), 1,97-1,45 (4H, m).
(Exemplo de Referência 5) 1-(Difenilmetil)-4-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-4,7-dihidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5,6-diona
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[Fórmula 12]
cf3
[00138] O reagente Dess-Martin (210 mg, 0,495 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona (200 mg, 0,325 mmol) produzida no exemplo de Referência 3 em diclorometano (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O reagente Dess-Martin (100 mg, 0,236 mmol) ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada por 15 minutos. O reagente DessMartin (100 mg, 0,236 mmol) ainda foi adicionado a este e a mistura foi agitada por 15 minutos. A solução de reação, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 80/20 - 60/40 (gradiente)] para obter o composto do título (41 mg, rendimento: 20%).
MS (ESI) m/z: 629 (M+H)+.
(Exemplo de Referência 6) 1-(Difenilmetil)-4,5-di-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
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[Fórmula 13]
cf3
[00139] Boroidreto de sódio (10 mg, 0,264 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(difenilmetil)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il} piperidin-4-il} -4,7-di-hidro- 1H-pirazol [3,4b]piridino-5,6-diona (41 mg, 0,0651 mmol) produzida no exemplo de Referência 5 em metanol (2,0 mL) e a mistura foi agitada por 1 hora. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 70/30 - 60/40 (gradiente)] para obter o composto do título (31 mg, rendimento: 75%).
1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 11,23 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=9Hz), 7,36-7,22 (8H, m), 7,16 (2H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, d, J=9 Hz), 6,84 (1H, s), 6,75 (1H, s), 5,97 (1H, d, J=4Hz), 4,54-4,38 (3H, m), 3,19 (1H, t, J=11Hz), 3,04-2,92 (2H, m), 2,00 (1H, d, J=12Hz), 1,79-1,47 (3H, m).
(Exemplo de Referência 7) 1-(5-isopropoxipiridin-2il)piperidino-4-carboxilato de etila
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 211/323 / 141
[Fórmula 14]
[00140] Terc-butóxido de sódio (0,56 g, 5,79 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,106 g, 0,116 mmol) e rac-2,2'bis(difenilfosfino)1,1'-binaftila (0,216 g, 0,347 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-5-isopropoxipiridina (composto descrito no panfleto do WO2009/81789, 1,00 g, 4,63 mmol) e piperidino-4-carboxilato de etila (2,14 mL, 13,9 mmol) em tolueno (22 mL) e a mistura foi agitada a 120°C por 1,5 horas. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a este, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 90/10 (gradiente)] para obter o composto do título (803 mg, rendimento: 59%).
1H-RMN (400MHz, CDCb) δ: 7,91 (1H, d, J=3Hz), 7,18-7,13 (1H, m), 6,66 (1H, d, J=9Hz), 4,41-4,33 (1H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,10-4,05 (2H, m), 2,95-2,86 (2H, m), 2,52-2,45 (1H, m), 2,04-1,98 (2H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,30 (6H, d, J=6Hz), 1,26 (3H, t, J=7Hz).
(Exemplo de Referência 8) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(5isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 212/323 / 141
O composto do título (1,65 g, rendimento: 48%) foi obtido
[00141] através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 1 usando 1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidino-4-carboxilato de etila (2,14 g, 7,32 mmol) produzido no exemplo de Referência 7 em vez de 1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidino-4-carboxilato de etila.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 7,92 (1H, d, J=3Hz), 7,38-7,27 (6H, m), 7,247,18 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,68 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=9Hz), 5,43 (1H, s), 4,41-4,31 (1H, m), 4,19-4,11 (2H, m), 3,27-3,16 (2H, m), 2,892,69 (3H, m), 2,05-1,97 (2H, m), 1,79-1,66 (2H, m), 1,30 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo de Referência 9) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(5isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 213/323 / 141
[Fórmula 16]
[00142] O composto do título (1,50 g, rendimento: 72%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 2 usando 1 -(difenilmetil)-3-[1 -(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-1Hpirazol-5-amina (1,65 g, 3,53 mmol) produzido no exemplo de Referência 8 em vez de 1-(difenilmetil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}1H-pirazol-5-amina.
1H-RMN (400MHz,DMSO-d6) δ: 11,17 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=3Hz), 7,377,17 (11H, m), 6,82-6,76 (2H, m), 4,47-4,37 (1H, m), 4,21-4,11 (2H, m), 4,09-3,98 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J=17Hz, 8Hz), 2,85-2,70 (4H, m), 1,95-1,53 (4H, m), 1,22 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo de Referência 10) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi3-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 214/323 / 141
[Fórmula 17]
[00143] O composto do título (1,10 g, rendimento: 71%) foi obtido através da mesma reação como no exemplo de Referência 3 usando 1(difenilmetil)-3-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (1,50 g, 2,54 mmol) produzido no exemplo de Referência 9 em vez de trans-1-(difenilmetil)-5hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il} 1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz,DMSO-d6) δ: 11,25 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=3Hz), 7,377,18 (11H, m), 6,81 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=9Hz), 6,67 (1H, d, J=5Hz), 4,474,37 (1H, m), 4,22-4,10 (3H, m), 3,97-3,87 (1H, m), 2,86-2,72 (3H, m), 1,901,52 (4H, m), 1,22 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo de Referência 11) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-3[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona [Fórmula 18]
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 215/323 / 141
[00144] O composto do título (66 mg, rendimento: 15%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 4 usando trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-3-[1-(5-isopropoxipiridin-2il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona (0,78 g, 1,3 mmol) produzido no exemplo de Referência 10 em vez de trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,20 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=3Hz), 7,377,19 (9H, m), 7,19-7,14 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=9Hz), 6,74 (1H, s), 5,78 (1H, d, J=4Hz), 4,60-4,53 (1H, m), 4,47-4,36 (1H, m), 4,22-4,08 (3H, m), 2,862,72 (3H, m), 1,95-1,83 (1H, m), 1,80-1,52 (3H, m), 1,22 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo de Referência 12) 4-[5-amino-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-3il}piperidino-1-carboxilato de terc-Butila
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 216/323 / 141
[Fórmula 19]
Η
O cloridrato de Difenilmetil hidrazina (8,57 g, 36,5 mmol) foi
[00145] adicionado a uma solução de 4-(cianoacetil)piperidino-1-carboxilato de tercbutila (composto descrito no panfleto do WO2004/14910, 7,1 g, 28 mmol) em etanol (71 mL) e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 95/5 - 40/60 (gradiente)] para obter o composto do título (7,43 g, rendimento: 59%).
1H-RMN (400Hz, CDCh) δ: 7,37-7,19 (10H, m), 6,66 (1H, s), 5,40 (1H, s), 4,11 (1H, brs), 3,23-3,20 (1H, m), 2,82-2,65 (3H, m), 1,89-1,86 (2H, m), 1,61-1,52 (4H, m), 1,46 (9H, s).
(Exemplo de Referência 13) 4-[1-(difenilmetil)-6-oxo-4-(trifluorometil)4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-Butila
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 217/323 / 141
[00146] O composto do título (1,48 g, rendimento: 46%) foi obtido através da mesma reação como no exemplo de Referência 2 usando 4-[5amino-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,50 g, 5,78 mmol) produzida no exemplo de Referência 12 em vez de 1(difenilmetil)-3 -{1- [5-(trifluorometil)piridin-2-il }piperidin-4-il }-1H-pirazol5-amina.
1H-RMN (400Hz, CDCh) δ: 7,44-7,12 (10H, m), 6,69 (1H, s), 4,13 (1H, brs), 3,65-3,55 (1H, m), 2,95-2,69 (7H, m), 1,87-1,55 (4H, m), 1,45 (9H, s).
(Exemplo de Referência 14) 4-[trans-1-(difenilmetil)-5hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-Butila
[Fórmula 21]
Boc Boc
[00147] O composto do título (450 mg, rendimento: 35%) foi obtido através da mesma reação como no exemplo de Referência 3 usando 4-[1(difenilmetil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 218/323 / 141
b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,24 g, 2,24 mmol) produzida no exemplo de Referência 13 em vez de trans-1-(difenilmetil)-5hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il} 1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 11,25 (1H, s), 7,37-7,19 (10H, m), 6,82 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=5Hz), 4,19 (1H, d, J=5Hz), 3,99-3,87 (2H, m), 2,91-2,75 (3H, m), 1,78-1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s).
(Exemplo de Referência 15) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 22]
[00148] Clorotrimetilsilano (0,10 mL, 0,79 mmol) e iodeto de sódio (120 mg, 0,801 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma solução mista de 4-[trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,79 mmol) produzida no exemplo de Referência 14 em diclorometano (2 mL) e acetonitrila (2 mL) e a mistura foi agitada por 2 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida para obter um intermediário de síntese.
[00149] 3-Cloro-6-(trifluorometil)piridazina (130 mg, 0,712 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,20 mL, 1,2 mmol) foram adicionados a uma
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 219/323 / 141 solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em DMSO (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e meio. A solução de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50] para obter o composto do título (123 mg, rendimento: 63%).
1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 11,27 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=10Hz), 7,41 (1H, d, J=10Hz), 7,35-7,17 (10H, m), 6,82 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=5Hz), 4,554,50 (2H, m), 4,21-4,20 (1H, m), 4,00-3,93 (1H, m), 3,19-2,97 (3H, m), 1,961,53 (4H, m).
(Exemplo de Referência 16) 4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3il}piperidino-1-carboxilato de terc-Butila
[Fórmula 23]
Boc Boc
[00150] O composto do título (115 mg, rendimento: 15%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 4 usando 4-[trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7tetra-hidro- 1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1 -carboxilato de tercbutila (765 mg, 1,34 mmol) produzida no exemplo de Referência 14 em vez de trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 220/323 / 141 (trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,21 (1H, s), 7,37-7,15 (10H, m), 6,74 (1H, s), 5,79 (1H, d, J=4Hz), 4,57-4,54 (1H, m), 4,16-3,90 (3H, m), 2,86-2,39 (3H, m), 1,83-1,35 (4H, m), 1,39 (9H, s).
(Exemplo de Referência 17) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)3-{1-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 24]
[00151] Clorotrimetilsilano (64,6 pL, 0,511 mmol) e iodeto de sódio (65,3 mg, 0,435 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma solução mista de 4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (108 mg, 0,189 mmol) produzida no exemplo de Referência 16 em diclorometano (3 mL) e acetonitrila (1 mL) e a mistura foi agitada por 4 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionado ao resíduo, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um intermediário de síntese (94 mg).
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 221/323 / 141
[00152] 3-Cloro-6-(trifluorometil)piridazina (21 mg, 0,16 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (24 pL, 0,14 mmol) foram adicionados a uma solução de uma porção (45 mg) do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em DMSO (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 95/5 - 50/50] para obter o composto do título (34 mg, rendimento: 58%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,22 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=10Hz), 7,41 (1H, d, J=10Hz), 7,34-7,24 (8H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 6,75 (1H, s), 5,81 (1H, d, J=4Hz), 4,61-4,48 (3H, m), 4,24-4,11 (1H, m), 3,22-3,09 (2H, m), 3,05-2,94 (1H, m), 2,03-1,94 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,76-1,63 (1H, m), 1,62-1,51 (1H, m).
(Exemplo de Referência 18) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi3-{1- [2-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il }piperidin-4-il }-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona [Fórmula 25]
[00153] O composto do título (300 mg, rendimento: 96%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 222/323 / 141 usando 4-cloro-2-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidina (composto descrito no panfleto do WO2010/134478, 270 mg, 1,20 mmol) em vez de 3-cloro-6(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,27 (1H, s), 7,38-7,23 (9H, m), 7,18 (2H, d, J=7Hz), 7,07 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=6Hz), 4,20 (1H, d, J=6Hz), 4,03-3,89 (1H, m), 3,19-2,86 (5H, m), 1,98-1,41 (4H, m), 1,21 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo de Referência 19) trans-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 26]
[00154] O composto do título (106 mg, rendimento: 62%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 15 usando 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (120 mg, 0,657 mmol) em vez de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,27 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,35-7,17 (10H, m), 6,82 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=5Hz), 4,52-4,46 (2H, m), 4,21-4,19 (1H, m), 3,99-3,92 (1H, m), 3,19-3,14 (2H, m), 3,02-2,95 (1H, m), 1,94-1,85 (2H, m), 1,72-1,51 (2H, m).
(Exemplo de Referência 20) 6-{4-[cis-1-(Difenilmetil)-5hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridinPetição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 223/323 / 141
3-il}piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridino-3-carbonitrila [Fórmula 27]
[00155] O composto do título (47 mg, rendimento: 70%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 17 usando 6-cloro-4-(trifluorometil)piridino-3-carbonitrila (26 mg, 0,12 mmol) em vez de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ : 11,23 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,37-7,12 (11H, m), 6,75 (1H, s), 5,82 (1H, d, J=4Hz), 4,69-4,44 (3H, m), 4,24-4,12 (1H, m), 3,26-3,10 (2H, m), 3,05-2,94 (1H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,71-1,50 (2H, m).
(Exemplo de Referência 21) cis-3-{1-[3-Cloro-5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 28]
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 224/323 / 141
[00156] O composto do título (40 mg, rendimento: 58%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 17 usando 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (25 mg, 0,13 mmol) em vez de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,22 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=2Hz), 8,16 (1H, d, J=2Hz), 7,39-7,25 (8H, m), 7,18-7,14 (2H, m), 6,76 (1H, s), 5,81 (1H, d, J=4Hz), 4,61-4,55 (1H, m), 4,22-4,10 (1H, m), 4,09-3,97 (2H, m), 3,072,83 (3H, m), 2,02-1,93 (1H, m), 1,87-1,79 (2H, m), 1,77-1,65 (1H, m).
(Exemplo de Referência 22) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 29]
[00157] O composto do título (12 mg, rendimento: 15%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 225/323 / 141 usando 2-cloro-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol (45 mg, 0,13 mmol) em vez de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 7,39-7,33 (7H, m), 7,08-7,02 (4H, m), 6,90 (1H, d, J=1Hz), 6,81 (1H,brs), 6,67 (1H, s), 4,49 (1H, d, J=7Hz), 4,07-3,96 (2H, m), 3,65 (1H, d, J=2Hz), 3,18-3,09 (2H, m), 2,83-2,74 (1H, m), 1,991,76 (4H, m).
(Exemplo de Referência 23) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 30]
[00158] O composto do título (18 mg, rendimento: 24%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 17 usando 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridina (24 mg, 0,15 mmol) em vez de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,21 (1H, s), 7,70 (1H, t, J=8Hz), 7,377,23 (8H, m), 7,18-7,10 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=7Hz), 6,74 (1H, s), 5,80 (1H, d, J=4Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,41-4,31 (2H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,042,85 (3H, m), 1,98-1,90 (1H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,72-1,60 (1H, m), 1,601,48 (1H, m).
(Exemplo de Referência 24) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 226/323 / 141
[Fórmula 31]
O composto do título (29 mg, rendimento: 36%) foi obtido
[00159] através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 17 usando 2-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (42 oL, 0,34 mmol) em vez de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,21 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=5Hz), 7,377,23 (8H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 7,08 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=5Hz), 6,74 (1H, s), 5,80 (1H, d, J=4Hz), 4,61-4,54 (1H, m), 4,47-4,36 (2H, m), 4,22-4,10 (1H, m), 3,06-2,86 (3H, m), 1,97-1,88 (1H, m), 1,83-1,74 (1H, m), 1,72-1,60 (1H, m), 1,60-1,47 (1H, m).
(Exemplo 1) trans-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 32]
[00160] Trietilsilano (0,02 mL, 0,13 mmol) e ácido trifluoroacético (2
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 227/323 / 141 mL) foram adicionados a uma solução de trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (34 mg, 0,0552 mmol) produzida no exemplo de Referência 3 em diclorometano (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de reação, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 60/40 - 0/100 (gradiente)] para obter o composto do título (20 mg, rendimento: 81%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,13 (1H, s), 10,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, t, J=6Hz), 6,54 (1H, d, J=5Hz), 4,63-4,52 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=5Hz), 3,94-3,85 (1H, m), 3,14-2,92 (3H, m), 1,83-1,62 (4H, m), 1,29-1,21 (1H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
(Exemplo 2) cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 33]
[00161] Trietilsilano (0,05 mL, 0,3 mmol) e ácido trifluoroacético (3 mL) foram adicionados a uma solução de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 228/323 / 141 tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (95 mg, 0,154 mmol) produzida no exemplo de Referência 4 em diclorometano (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [NH-gel de sílica, elução: acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5 (gradiente)] para obter o composto do título (45 mg, rendimento: 65%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,18 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,01 (1H, d, J=9Hz), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 4,624,52 (2H, m), 4,46-4,42 (1H, m), 4,20-4,11 (1H, m), 3,13-2,93 (3H, m), 1,891,56 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
(Exemplo 3) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 34]
[00162] cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,14 g, 0,31 mmol) produzido no exemplo 2 foi dissolvido em etanol (30 mL) sob aquecimento. À solução, hexano (10 mL) foi então adicionado e a solução resultante foi purificada em 10 porções divididas por HPLC [coluna:
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 229/323 / 141
Chiralpak IA (20 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/etanol = 60/40, taxa de fluxo: 15 mL/min] para obter o composto do título (51 mg, rendimento: 36%, forma opcionalmente ativa).
[00163] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak IA (4,6 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 60/40, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00164] Pureza óptica: 99% ou maior (tempo de retenção: 10,4 min); [c]d25 = +12o (DMF, c = 1,01).
(Exemplo 4) 4,5-Di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 35]
[00165] Trietilsilano (0,015 mL, 0,094 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL) foram adicionados a uma solução de 1-(difenilmetil)-4,5-di-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (31 mg, 0,049 mmol) produzida no exemplo de Referência 6 em diclorometano (1 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A solução de reação, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 60/40 - 20/80] para obter o composto do título (15
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 230/323 / 141 mg, 0,032 mmol).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,22 (1H, s), 10,55 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,00 (1H, d, J=9Hz), 6,79 (1H, s), 5,66 (1H, d, J=4Hz), 4,58 (2H, d, J=13Hz), 4,35 (1H, s), 3,33-3,24 (1H, m), 2,94 (2H, t, J=12Hz), 1,90 (1H, d, J=10Hz), 1,76-1,55 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
(Exemplo 5) cis-5-Hidróxi-3-[1-(5-isopropoxipiridin-2il)piperidm-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 36]
[00166] O composto do título (25 mg, rendimento: 54%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando cis1-(difenilmetil)-5-hidróxi-3-[1-(5-isopropoxipiridm-2-il)piperidm-4-il}-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (64 mg, 0,11 mmol) produzida no exemplo de Referência 11 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,23 (1H, s), 10,54 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=3Hz), 7,25 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,83 (1H, d, J=9Hz), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 4,47-4,41 (2H, m), 4,32-4,21 (2H, m), 4,19-4,08 (1H, m), 2,98-2,87 (1H, m), 2,80-2,69 (2H, m), 1,86-1,62 (4H, m), 1,23 (6H, d, J=6Hz);
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
(Exemplo 6) trans-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 231/323 / 141 (trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 37]
[00167] O composto do título (14 mg, rendimento: 96%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando trans-1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[6(trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona (20 mg, 0,0324 mmol) produzida no exemplo de Referência 15 em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3{1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,14 (1H, s), 10,53 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=10Hz), 7,47 (1H, d, J=10Hz), 6,55 (1H, d, J=5Hz), 4,69-4,62 (2H, m), 4,174,16 (1H, m), 3,94-3,86 (1H, m), 3,17-3,04 (3H, m),1,86-1,69 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
(Exemplo 7) cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 232/323 / 141
[Fórmula 38]
[00168]
O composto do título (17 mg, rendimento: 73%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando cis1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [6-(trifluorometil)piridazin3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (32 mg, 0,052 mmol) produzida no exemplo de Referência 17 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,19 (1H, s), 10,54 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=10Hz), 7,47 (1H, d, J=10Hz), 5,53 (1H, d, J=4Hz), 4,73-4,60 (2H, m), 4,484,41 (1H, m), 4,23-4,11 (1H, m), 3,19-3,03 (3H, m), 1,93-1,84 (1H, m), 1,821,61 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
(Exemplo 8) trans-5-Hidróxi-3-{1-[2-isopropil-6(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 233/323 / 141
[Fórmula 39]
[00169] O composto do título (52 mg, rendimento: 93%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando trans-1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-3 -{1- [2-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin4-il}piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona (75 mg, 0,114 mmol) produzida no exemplo de Referência 18 em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,11 (1H, s), 10,53 (1H, s), 7,14 (1H, s), 6,55 (1H, brs), 5,34-4,58 (2H, m), 4,16 (1H, s), 3,90 (1H, q, J=10Hz), 3,823,35 (2H, m), 3,17-2,87 (2H, m), 1,86-1,60 (4H, m), 1,23 (6H, d, J=7Hz); MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
(Exemplo 9) cis-5-Hidróxi-3-{1-[2-isopropil-6(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 234/323 / 141
[Fórmula 40]
[00170] Uma forma protegida de difenilmetila foi obtida através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 4 usando trans-1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-3 -{1- [2-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin4-il}piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona (300 mg, 0,456 mmol) produzida no exemplo de Referência 18 em vez de trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
[00171] O composto do título (7 mg, rendimento: 9%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando a forma protegida de difenilmetila obtida pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,12 (1H, s), 10,50 (1H, s), 7,10 (1H, s), 5,49 (1H, s), 4,41-4,39 (1H, m), 4,17-4,05 (1H, m), 3,10-2,84 (4H, m), 1,861,52 (4H, m), 1,19 (6H, d, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
(Exemplo 10) trans-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol [3,4b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 235/323 / 141
[00172] O composto do título (70 mg, rendimento: 90%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando trans-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol [3,4b]piridin-6-ona (106 mg, 0,172 mmol) produzida no exemplo de Referência 19 em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,13 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,50 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=5Hz), 4,66-4,59 (2H, m), 4,17-4,16 (1H, m), 3,983,83 (1H, m), 3,18-2,98 (3H, m), 1,87-1,64 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
(Exemplo 11) cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol [3,4b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 236/323 / 141
[Fórmula 42]
[00173] Um intermediário de síntese foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 15 usando 4-[cis1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (115 mg, 0,202 mmol) produzida no exemplo de Referência 16 em vez de 4-[trans-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila e 2-cloro-5(trifluorometil)pirazina (90 mg, 0,493 mmol) em vez de 3-cloro-6(trifluorometil)piridazina.
[00174] O composto do título (58 mg, rendimento: 99%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando o intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,18 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,50 (1H, s), 5,54 (1H, d, J=4Hz), 4,65-4,59 (2H, m), 4,46-4,43 (1H, m), 4,224,13 (1H, m), 3,16-3,03 (3H, m), 1,90-1,61 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
(Exemplo 12) cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6HPetição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 237/323 / 141 pirazol[3,4-b]piridin-6-ona [Fórmula 43]
[00175] Clorotrimetilsilano (25 pF, 0,20 mmol) e iodeto de sódio (25 mg, 0,17 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma solução mista de 4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7tetra-hidro- 1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1 -carboxilato de tercbutila (42 mg, 0,074 mmol) produzida no exemplo de Referência 16 em diclorometano (3 mL) e acetonitrila (1 mL) e a mistura foi agitada por 2 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionado ao resíduo, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um intermediário de síntese.
[00176] 5-Cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (30 mg, 0,16 mmol) e 1,8diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (0,050 mL, 0,33 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em DMSO (3 mL) e a mistura foi agitada a 70°C por 18 horas. A solução de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 238/323 / 141
[elução: hexano/acetato de etila = 80/20 - 0/100] para obter uma forma protegida de difenilmetila.
[00177] O composto do título (6,7 mg, rendimento: 20%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando a forma protegida de difenilmetila obtida pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 12,22 (1H, s), 10,55 (1H, s), 8,67 (2H, s), 5,53 (1H, d, J=3Hz), 4,44 (1H, d, J=6Hz), 4,25-4,10 (3H, m), 3,14-2,95 (3H, m), 1,93-1,38 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
(Exemplo 13) 6-{4-[cis-5-Hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-4(trifluorometil)piridino-3-carbonitrila
[Fórmula 44]
[00178] O composto do título (23 mg, rendimento: 69%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando 6{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridino-3carbonitrila (45 mg, 0,070 mmol) produzida no exemplo de Referência 20 em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 239/323 / 141 (trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,17 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,73 (1H, s), 7,34 (1H, s), 5,54 (1H, d, J=4Hz), 4,87-4,56 (2H, m), 4,48-4,41 (1H, m), 4,224,11 (1H, m), 3,20-3,01 (3H, m), 1,94-1,85 (1H, m), 1,82-1,57 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+.
(Exemplo 14) cis-3-{1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin2-il}piperidin-4-il}-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 45]
[00179] O composto do título (21 mg, rendimento: 78%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando cis3-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (36 mg, 0,055 mmol) produzida no exemplo de Referência 21 em vez de cis1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1 - [5-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,28 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=2Hz), 8,20 (1H, d, J=2Hz), 5,52 (1H, d, J=4Hz), 4,47-4,42 (1H, m), 4,214,07 (3H, m), 3,07-2,91 (3H, m), 1,98-1,74 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+.
(Exemplo 15) cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 240/323 / 141 (trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 46]
[00180] O composto do título (6,4 mg, rendimento: 73%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando cis1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [4-(trifluorometil)-1,3tiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (12 mg, 0,019 mmol) produzida no exemplo de Referência 22 em vez de cis1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1 - [5-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,26 (1H, s), 10,55 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=1Hz), 5,53 (1H, d, J=3Hz), 4,45 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4,20-4,11 (1H, m), 4,04-3,95 (2H, m), 3,21-2,99 (3H, m), 1,92-1,67 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.
(Exemplo 16) cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 47]
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 241/323 / 141
[00181] O composto do título (16 mg, rendimento: 71%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando cis1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [6-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (31 mg, 0,050 mmol) produzido no exemplo de Referência 23 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,21 (1H, s), 10,54 (1H, s), 7,74 (1H, t, J=9Hz), 7,17 (1H, d, J=9Hz), 7,01 (1H, d, J=7Hz), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 4,544,41 (3H, m), 4,22-4,09 (1H, m), 3,09-2,86 (3H, m), 1,92-1,82 (1H, m), 1,811,58 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
(Exemplo 17) cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[4(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 48]
f3c f3c
[00182] O composto do título (14 mg, rendimento: 74%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 2 usando cis1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [4-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (26 mg, 0,042 mmol) produzida no exemplo de Referência 24 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-2
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 242/323 / 141 il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,19 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=5Hz), 7,13 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=5Hz), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 4,62-4,49 (2H, m), 4,47-4,41 (1H, m), 4,21-4,10 (1H, m), 3,10-3,00 (1H, m), 3,00-2,86 (2H, m), 1,89-1,80 (1H, m), 1,78-1,57 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
(Exemplo de Referência 25) 3-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il }-1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila
[Fórmula 49]
[00183] Lítio di-isopropilamida (solução em hexano e THF, 14,5 mL, 15,8 mmol) foi adicionado às gotas a -78OC a uma solução de 4-[1(difenilmetil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,92 g, 5,27 mmol) produzida no exemplo de Referência 13 e carbonato de dimetila (0,665 mL, 7,90 mmol) em THF (50 mL). Após remoção do banho de esfriamento, a mistura foi agitada por 30 minutos enquanto sua temperatura foi espontaneamente elevada. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de magnésio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 243/323 / 141 purificado por cromatografia em gel de sílica [NH-gel de sílica, elução: diclorometano/metanol = 100/0 - 90/10 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00184] 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (à seguir, referido como
DBU; 1,57 mL, 10,5 mmol), (1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (0,725 g, 3,16 mmol) e (1R)-(-)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (0,725 g, 3,16 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em THF (50 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: diclorometano/metanol = 99/1 - 90/10 (gradiente)] para obter o composto do título (2,77 g, rendimento: 84%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,52 (1H, s), 7,38-7,17 (10H, m), 6,86 (1H, s), 4,12-3,89 (3H, m), 3,73 (3H, s), 2,89-2,67 (3H, m), 1,81-1,29 (4H, m), 1,39 (9H, s).
(Exemplo de Referência 26) (+)-4-[cis-1-(difenilmetil)-5hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-Butila
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[00185] Hidróxido de lítio mono-hidratado (0,873 g, 20,8 mmol) foi adicionado a uma solução mista de 3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il}1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila (4,36 g, 6,94 mmol) produzida no exemplo de Referência 25 em 1,4-dioxano (50 mL) e água (20 mL) e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. A solução de reação foi esfriada em temperatura ambiente e uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada a este, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 95/5 - 50/50 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00186] Uma porção (1,23 g) do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima foi dissolvido em acetato de etila. À solução, um gel de sílica neutro foi adicionado para adsorção e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O pó obtido foi purificado por LC cintilante [coluna: Chiralflash IC (30 mm i.d. x 100 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/etanol = 91/9, taxa de fluxo: 12 mL/min] para obter o composto do título (0,55 g, rendimento: 27%, forma opcionalmente ativa).
[00187] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak
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IA (4,6 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 70/30, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00188] Pureza óptica: 99% ou maior (tempo de retenção: 4,3 min);
[c]d25 = +35° (DMF, c = 1,00).
(Exemplo 18) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7 -tetra-hidro-6H-pirazol [3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 51]
CF3
[00189] Clorotrimetilsilano (72,3 gL, 0,573 mmol) e iodeto de sódio (73,1 mg, 0,488 mmol) foram adicionados a uma solução mista de (+)-4-[cis1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (121 mg, 0,212 mmol) produzida no exemplo de Referência 26 em diclorometano (5 mL) e acetonitrila (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
[00190] 2-Cloro-5-(trifluorometil)pirazina (31,4 gL, 0,254 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (54,1 gL, 0,318 mmol) foram adicionados a uma solução do resíduo obtido em DMSO (2 mL) e a mistura foi agitada em
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 246/323 / 141 temperatura ambiente por 1 hora e então deixada durante a noite como foi. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 95/5 - 50/50 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00191] Trietilsilano (0,113 mL, 0,707 mmol) e ácido trifluoroacético (1,35 mL, 17,7 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em diclorometano (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente na solução de reação foi destilado e o resíduo foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de acetato de etila e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5 (gradiente)] para obter o composto do título (66 mg, rendimento: 71%, forma opcionalmente ativa).
[c]d25 = +13o (DMF, c = 1,00).
(Exemplo 19) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 52]
H H °^N^N
I T
J*
HO*^*^% CF3í\
ÀsN
O cf3
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[00192] O composto do título (70 mg, rendimento: 69%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 18 usando 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina (50,6 mg, 0,277 mmol) em vez de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina.
[c]d25 = +12o (DMF, c = 1,00).
(Exemplo 20) (+)-6-{4-[cis-5-Hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1il}-4-(trifluorometil)piridino-3-carbonitrila
[Fórmula 53]
[00193] O composto do título (56 mg, rendimento: 68%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 18 usando 6-cloro-4-(trifluorometil)piridino-3carbonitrila (43,9 mg, 0,212 mmol) em vez de 2-cloro-5(trifluorometil)pirazina.
[c]d25 = +18° (DMF, c = 1,00).
(Exemplo 21) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 54]
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cf3
[00194] Clorotrimetilsilano (0,31 mL, 2,5 mmol) e iodeto de sódio (0,31 g, 2,1 mmol) foram adicionados a uma solução mista de (+)-4-[cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,52 g, 0,91 mmol) produzida no exemplo de Referência 26 em diclorometano (25 mL) e acetonitrila (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
[00195] 5-Cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (0,37 mL, 2,0 mmol) e
DBU (0,62 mL, 4,2 mmol) foram adicionados a uma solução do resíduo obtido em DMSO (30 mL) e a mistura foi agitada a 70°C por 18 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 95/5 - 50/50 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00196] Trietilsilano (0,200 mL, 1,26 mmol) e ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em diclorometano (3 mL)
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 249/323 / 141 e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente na solução de reação foi destilado e o resíduo foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de acetato de etila e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: acetato de etila/metanol = 50/50 - 0/100 (gradiente)] para obter o composto do título (0,11 g, rendimento: 26%, forma opcionalmente ativa).
|v|·/' = +7,2° (DMF, c = 1,00).
(Exemplo 22) (+)-cis-3-[1-(5-Cloropiridin-2-il)piperidin-4-il}5-hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona [Fórmula 55]
O
HO
CF3
Cl
[00197] O composto do título (39 mg, rendimento: 44%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 21 exceto que 5-cloro-2-fluoropiridina (55,8 pL, 0,556 mmol) foi usado em vez de 5-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e deixada em vez de agitar a 70°C por 18 horas.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,20 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=3Hz), 7,58 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 5,51 (1H, brs), 4,454,37 (3H, m), 4,18-4,10 (1H, m), 3,04-2,97 (1H, m), 2,92-2,81 (2H, m), 1,84Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 250/323 / 141
1,58 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
[c]d25 = +12o (DMF, c = 1,01).
(Exemplo de Referência 27) Forma opcionalmente ativa de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-3-(piperidm-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 56]
[00198] Clorotrimetilsilano (1,42 mL, 11,2 mmol) e iodeto de sódio (1,68 g, 11,2 mmol) foram adicionados a uma solução mista de (+)-4-[cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidmo-1-carboxilato de terc-butila (3,20 g, 5,61 mmol) produzida no exemplo de Referência 26 em diclorometano (100 mL) e acetonitrila (30 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação, N-di-isopropiletilamina (2,86 mL, 16,8 mmol) e água (15 mL) foram adicionados e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, diclorometano (150 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (2,00 g, rendimento: 76%, forma opcionalmente ativa).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 7,41-7,11 (10H, m), 6,80 (1H, s), 5,86 (1H, d, J=4Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,16-4,07 (1H, m), 3,33-3,21 (2H, m), 2,992,87 (3H, m), 2,03-1,66 (4H, m).
(Exemplo de Referência 28) Forma opcionalmente ativa de cis-1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[6Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 251/323 / 141 (trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 57]
CF3
[00199] DBU (87,6 pL, 0,587 mmol) e 5-fluoro-2(trifluorometil)piridina (51,9 pL, 0,440 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma suspensão da forma opcionalmente ativa de cis1-(difenilmetil)-5-hidróxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,138 g, 0,293 mmol) produzida no exemplo de Referência 27 em DMSO (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e então a 60°C por 8 horas em um banho de óleo. A solução de reação foi levada de volta à temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 93/7 - 55/45 (gradiente)] para obter o composto do título (0,135 g, rendimento: 75%, forma opcionalmente ativa).
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,32 (1H, d, J=3Hz), 7,90 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=9Hz), 7,39-7,34 (6H, m), 7,19 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,15-7,10 (4H, m), 6,66 (1H, s), 4,55 (1H, d, J=7Hz), 3,96-3,81 (3H, m), 3,72 (1H, s), 3,04-2,97
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 252/323 / 141 (2H, m), 2,87-2,79 (1H, m), 2,04-1,85 (4H, m).
(Exemplo 23) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 58]
[00200] Ácido trifluoroacético (0,8 mL, 10 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução da forma opcionalmente ativa de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,135 g, 0,219 mmol) produzida no exemplo de Referência 28 e trietilsilano (0,140 mL, 0,877 mmol) em diclorometano (4 mL) e a mistura foi agitada por 45 minutos. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de acetato de etila e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 83/17 - 0/100 (gradiente)] para obter o composto do título (88,9 mg, rendimento: 90%, forma opcionalmente ativa).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,24 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=3Hz), 7,64 (1H, d, J=9Hz), 7,47 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 5,52 (1H, d, J=4Hz), 4,45 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4,20-4,05 (3H, m), 3,06-2,91 (3H, m),
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1,87-1,73 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+;
[c]d25 = +7,5° (DMF, c = 0,958).
(Exemplo 24) (+)-3-Fluoro-5-{4-[cis-5-hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidm-1il}piridino-2-carbonitrila
[Fórmula 59]
[00201] DBU (0,135 mL, 0,901 mmol) e 3,5-difluoropiridino-2carbonitrila (94,7 g, 0,676 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma suspensão da forma opcionalmente ativa de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,212 g, 0,451 mmol) produzida no exemplo de Referência 27 em DMSO (2 mL) e a mistura foi agitada por 66 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 93/7 - 50/50 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00202] O composto do título (84,8 g, rendimento: 44%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 23 usando o intermediário de síntese obtido pelos
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 254/323 / 141 procedimentos descritos acima em vez da forma opcionalmente ativa de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6-(trifluorometil)piridin-3il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,20 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,36-8,35 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=14Hz, 2Hz), 5,53 (1H, d, J=4Hz), 4,46-4,43 (1H, m), 4,23-4,11 (3H, m), 3,12-3,04 (3H, m), 1,88-1,65 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+;
[c]d25 = +14o (DMF, c = 1,01).
(Exemplo 25) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 60]
[00203] O composto do título (0,121 g, rendimento: 60%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 24 usando 4-cloro-2-trifluorometilpirimidina (0,123 g, 0,676 mmol) em vez de 3,5-difluoropiridino-2-carbonitrila.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,17 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=7Hz), 7,13 (1H, d, J=7Hz), 5,52 (1H, d, J=4Hz), 4,74-4,30 (3H, m), 4,214,12 (1H, m), 3,16-2,99 (3H, m), 1,91-1,57 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+;
[c]d25 = +12o (DMF, c = 1,01).
(Exemplo de Referência 29) Forma opcionalmente ativa de cis-1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [5-(trifluorometil)-1,3,4
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 255/323 / 141 tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona
[00204] DBU (0,135 mL, 0,901 mmol) e 2-cloro-5-trifluorometil-1,3,4tiadiazol (0,127 g, 0,676 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma suspensão da forma opcionalmente ativa de cis-1-(difenilmetil)-5hidróxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,212 g, 0,451 mmol) produzido no exemplo de Referência 27 em DMSO (1 mL) e a mistura foi agitada por 18 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura três vezes. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 95/5 - 50/50 (gradiente)] para obter o composto do título (0,207 g, rendimento: 74%, forma opcionalmente ativa).
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 7,40-7,37 (6H, m), 7,13-7,06 (5H, m), 6,68 (1H, s), 4,53 (1H, d, J=7Hz), 4,08-4,00 (2H, m), 3,93-3,85 (1H, m), 3,69 (1H, d, J=3Hz), 3,39-3,32 (2H, m), 2,92-2,85 (1H, m), 2,04-1,88 (4H, m).
(Exemplo 26) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il} piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 256/323 / 141
[Fórmula 62]
Η I Ck
CF3 f3c
[00205] Ácido trifluoroacético (0,8 mL, 10 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução da forma opcionalmente ativa de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona (0,196 g, 0,315 mmol) produzida no exemplo de Referência 29 e trietilsilano (0,201 mL, 1,26 mmol) em diclorometano (4 mL) e a mistura foi agitada por 45 minutos. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de acetato de etila e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 80/20 - 0/100 (gradiente)] para obter o composto do título (0,109 g, rendimento: 76%, forma opcionalmente ativa).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,25 (1H, s), 10,56 (1H, s), 5,54 (1H, brs), 4,45 (1H, d, J=7Hz), 4,21-4,12 (1H, m), 4,09-4,01 (2H, m), 3,42-3,35 (2H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 1,93-1,76 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+;
[α]υ25 = +8,7° (DMF, c = 1,01).
(Exemplo de Referência 30) Forma opcionalmente ativa de 5{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidroPetição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 257/323 / 141
1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-3-metilpiridino-2-carbonitrila [Fórmula 63]
[00206] Carbonato de césio (0,734 g, 2,25 mmol) e 5-cloro-3metilpiridino-2-carbonitrila (0,206 g, 1,35 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma suspensão da forma opcionalmente ativa de cis1-(difenilmetil)-5-hidróxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,212 g, 0,451 mmol) produzida no exemplo de Referência 27 em DMSO (2 mL) e a mistura foi agitada a 150°C por 2 horas. A suspensão de reação foi esfriada em temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 92/8 - 50/50 (gradiente)] para obter o composto do título (0,226 g, rendimento: 86%, forma opcionalmente ativa).
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,14 (1H, d, J=3Hz), 7,40-7,36 (6H, m), 7,127,06 (5H, m), 6,91 (1H, d, J=3Hz), 6,69 (1H, s), 4,53 (1H, d, J=7Hz), 3,943,86 (3H, m), 3,69 (1H, d, J=3Hz), 3,08-3,00 (2H, m), 2,89-2,81 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,02-1,80 (4H, m).
(Exemplo 27) (+)-5-{4-[cis-5-Hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 258/323 / 141 il}-3-metilpiridino-2-carbonitrila [Fórmula 64]
[00207] O composto do título (0,115 g, rendimento: 73%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando a forma opcionalmente ativa de 5-{4-[cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol [3,4-b]piridin-3 -il}piperidin-1 -il} -3-metilpiridino-2-carbonitrila (0,221 g, 0,377 mmol) produzida no exemplo de Referência 30 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,21 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,30 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, d, J=3Hz), 5,52 (1H, d, J=4Hz), 4,45-4,43 (1H, m), 4,174,11 (3H, m), 3,07-2,94 (3H, m), 2,39 (3H, s), 1,87-1,65 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+;
[c]d25 = +12o (DMF, c = 0,984).
(Exemplo de Referência 31) Forma opcionalmente ativa de 5{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}pirazino-2-carbonitrila
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 259/323 / 141
[00208] O composto do título (132 mg, rendimento: 66%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 28 usando 5-cloro-2-cianopirazina (73,4 mg, 0,526 mmol) em vez de 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,31 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,40-7,36 (6H, m), 7,12-7,06 (4H, m), 6,67 (1H, s), 4,54 (1H, d, J=7Hz), 4,50-4,45 (2H, m), 3,953,86 (1H, m), 3,70 (1H, s), 3,24-3,16 (2H, m), 2,94 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2,04-1,74 (4H, m).
(Exemplo 28) (+)-5-{4-[cis-5-Hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1il}pirazino-2-carbonitrila
[Fórmula 66]
[00209] O composto do título (78 mg, rendimento: 86%, forma
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 260/323 / 141 opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando a forma opcionalmente ativa de 5-{4-[cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol [3,4-b]piridin-3 -il}piperidin-1 -il}pirazino-2-carbonitrila (128 mg,
0,223 mmol) produzida no exemplo de Referência 31 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,18 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,50 (1H, s), 5,53 (1H, brs), 4,68-4,61 (2H, m), 4,45-4,42 (1H, m), 4,20-4,11 (1H, m), 3,14-3,05 (3H, m), 1,92-1,61 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+; [c]d25 = +17° (DMF, c = 1,00).
(Exemplo 29) Forma opcionalmente ativa de cis-5-hidróxi-3[1-(6-fenilpiridazin-3-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona [Fórmula 67]
[00210] Um intermediário de síntese foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 28 usando 3cloro-6-fenilpiridazina (0,167 g, 0,876 mmol) em vez de 5-fluoro-2(trifluorometil)piridina.
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 261/323 / 141
[00211] O composto do título (29 mg, rendimento: 14%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando o intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il }piperidin-4-il} 1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,22 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,05-7,94 (3H, m), 7,51-7,40 (4H, m), 5,52 (1H, d, J=4Hz), 4,64-4,57 (2H, m), 4,47-4,44 (1H, m), 4,22-4,13 (1H, m), 3,53-3,51 (4H, m), 3,08-2,98 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 459(M+H)+.
(Exemplo 30) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 68]
[00212] Carbonato de césio (0,582 g, 1,79 mmol) e 4-cloro-6(trifluorometil)pirimidina (0,163 g, 0,893 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma suspensão da forma opcionalmente ativa de cis1-(difenilmetil)-5-hidróxi-3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (210 mg, 0,446 mmol) produzida no exemplo de Referência 27 em DMSO (5 mL) e a mistura foi agitada a 80°C por 8 horas. A solução de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 262/323 / 141 salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 60/40 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00213] Ácido trifluoroacético (2 mL, 26,1 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima e trietilsilano (0,116 mL, 0,727 mmol) em diclorometano (2 mL) e a mistura foi agitada por 7,5 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido. A camada orgânica foi lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de camada fina em gel de sílica preparativa [elução: diclorometano/metanol = 10/1] para obter o composto do título (48 mg, rendimento: 24%, forma opcionalmente ativa).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,17 (1H, s), 10,55 (1H, s), 8,64 (1H, s), 7,34 (1H, s), 5,54 (1H, d, J=4Hz), 4,46-4,43 (1H, m), 4,21-4,12 (1H, m), 3,132,97 (3H, m), 1,91-1,58 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 451(M+H)+;
[c]d25 = +10o (DMF, c = 1,02).
(Exemplo de Referência 32) Forma opcionalmente ativa de 5{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro1H-pirazol [3,4-b]piridin-3-il} piperidin- 1-il}piridino-3 -carbonitrila [Fórmula 69]
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 263/323 / 141
[00214] O composto do título (42,7 g, rendimento: 70%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da reação em 80°C por 1 hora e então a 100°C por 5 horas pelo método descrito no Exemplo de Referência 30 usando 5-fluoropiridino-3-carbonitrila (26,0 mg, 0,213 mmol) em vez de 5cloro-3-metilpiridino-2-carbonitrila.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,46 (1H, d, J=3Hz), 8,25 (1H, d, J=2Hz), 7,43-7,04 (10H, m), 6,91 (1H, s), 6,71 (1H, s), 4,56-4,51 (1H, m), 3,96-3,86 (1H, m), 3,83-3,73 (2H, m), 3,72-3,67 (1H, m), 3,02-2,93 (2H, m), 2,87-2,76 (1H, m), 2,08-1,85 (4H, m).
(Exemplo 31) (+)-5-{4-[cis-5-Hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1il}piridino-3-carbonitrila [Fórmula 70]
[00215] O composto do título (0,134 g, rendimento: 85%, forma
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 264/323 / 141 opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando a forma opcionalmente ativa de 5-{4-[cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}piridino-3-carbonitrila (0,222 g, 0,388 mmol) produzida no exemplo de Referência 32 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,24 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,62 (1H, d, J=3Hz), 8,31 (1H, d, J=2Hz), 7,81 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 5,65-5,34 (1H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 4,21-4,09 (1H, m), 4,07-3,92 (2H, m), 3,06-2,78 (3H, m), 1,90-1,63 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 407(M+H)+;
[c]d25 = +9,3O (DMF, c = 1,01).
(Exemplo de Referência 33) 2-cloro-5-(trifluorometil)piridino4-carboxilato de benzila
[Fórmula 71]
[00216] Brometo de benzila (0,634 mL, 3,86 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo a uma solução de ácido 2-cloro-5(trifluorometil)piridino-4-carboxílico (0,870 g, 3,86 mmol) e carbonato de potássio (0,640 g, 4,63 mmol) em DMF(10 mL) e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 10 minutos e então em temperatura ambiente por 3 dias. À solução de reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio gelada foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com água e secada
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 265/323 / 141 em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano:acetato de etila = 100/0 - 90/10 (gradiente)] para obter o composto do título (1,22 g, rendimento: quantitativo).
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,78 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,46-7,36 (5H, m), 5,39 (2H, s).
(Exemplo de Referência 34) 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5 hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin3-il}piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridino-4-carboxilato de benzila [Fórmula 72]
[00217] O composto do título (1,06 g, rendimento: 73%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 17 usando 2-cloro-5-(trifluorometil)piridino-4-carboxilato de benzila (0,913 g, 2,83 mmol) produzida no exemplo de Referência 33 em vez de 3-cloro-6(trifluorometil)piridazina.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,43 (1H, s), 7,44-7,33 (11H, m), 7,11-7,06 (5H, m), 6,86 (1H, s), 6,68 (1H, s), 5,34 (2H, s), 4,54-4,51 (1H, m), 4,47-4,41 (2H, m), 3,94-3,86 (1H, m), 3,69 (1H, d, J=3Hz), 3,12-3,05 (2H, m), 2,89 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2,01-1,69 (4H, m).
(Exemplo de Referência 35) Forma opcionalmente ativa de 2{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridino-4Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 266/323 / 141 carboxilato de benzila
[Fórmula 73]
[00218] oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3il}piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridino-4-carboxilato de benzila (250 mg, 0,333 mmol) produzida no exemplo de Referência 34 em hexano (4 mL) e IPA (2 mL) foi purificado por HPLC [coluna: Chiralpak IA (20 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 70/30, taxa de fluxo: 18 mL/min] para obter o composto do título (100 mg, rendimento: 40%, forma opcionalmente ativa).
[00219] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak IA (4,6 mm i.d. x 150 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 70/30, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00220] Pureza óptica: 99% (tempo de retenção: 4,4 min).
(Exemplo 32) (+)-2-{4-[cis-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-5(trifluorometil)piridino-4-carboxilato de benzila
Uma solução mista de 2-{4-[cis-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 267/323
100 / 141
[Fórmula 74]
[00221] O composto do título (60,2 mg, rendimento: 77%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando a forma opcionalmente ativa de 2-{4-[cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol [3,4-b]piridin-3 -il}piperidin-1 -il} -5-(trifluorometil)piridino-4carboxilato de benzila (100 mg, 0,133 mmol, forma opcionalmente ativa) produzida no exemplo de Referência 35 em vez de cis-1-(difenilmetil)-5hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona, seguido pela purificação por cromatografia de camada fina em gel de sílica preparativa [elução: diclorometano/metanol = 10/1].
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,16 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,46-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 5,52 (1H, d, J=4Hz), 5,34 (2H, s), 4,63-4,56 (2H, m), 4,45-4,42 (1H, m), 4,20-4,11 (1H, m), 3,13-2,99 (3H, m), 1,87-1,57 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 584(M+H)+;
[c]d25 = +12o (DMF, c = 1,01).
(Exemplo de Referência 36) 2-{4-[cis-5-{[tercbutil(dimetil)silil}oxi}-1-(difenilmetil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridino4-carboxilato de benzila
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 268/323
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[00222] terc-Butildimetilclorosilano (0,404 g, 2,68 mmol) e imidazol (0,243 g, 3,57 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-{4-[cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol [3,4-b]piridin-3 -il}piperidin-1 -il} -5-(trifluorometil)piridino-4carboxilato de benzila (670 mg, 0,894 mmol) produzida no exemplo de Referência 34 em DMF(5 mL) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 85/15 (gradiente)] para obter o composto do título (673 mg, rendimento: 87%).
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,43 (1H, s), 7,74 (1H, brs), 7,45-7,32 (11H, m), 7,19-7,16 (2H, m), 7,13-7,10 (2H, m), 6,87 (1H, s), 6,62 (1H, s), 5,35 (2H, s), 4,59 (1H, d, J=7Hz), 4,49-4,38 (2H, m), 3,68-3,60 (1H, m), 3,14-3,04 (2H, m), 2,86 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 1,99-1,72 (4H, m), 0,91 (9H, s), 0,14 (3H, s), 0,08 (3H, s).
(Exemplo de Referência 37) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-3{1-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)-5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 269/323
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[Fórmula 76]
[00223] Carbono ativo em paládio a 10% (300 mg) foi adicionado a uma solução de 2-{4-[cis-5-{[terc-butil(dimetil)silil}oxi}-1-(difenilmetil)-6oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3il}piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)piridino-4-carboxilato de benzila (670 mg, 0,775 mmol) produzida no exemplo de Referência 36 em acetato de etila (20 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas sob a atmosfera de hidrogênio. Após a filtração através de Celite, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um produto bruto (600 mg).
[00224] Piperidina (35,5 oL, 0,388 mmol), Hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (0,147 g, 0,388 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,133 mL, 0,775 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma solução de uma porção (150 mg) do produto bruto obtido pelos procedimentos descritos acima em DMF (3 mL) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de camada fina em gel de sílica preparativa [elução: hexano/acetato de etila = 2/3] para obter o composto do título (79 mg, rendimento: 56%).
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 270/323
103 / 141
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 8,37 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=25Hz. 4Hz), 7,377,32 (6H, m), 7,11-7,06 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,40 (1H, d, J=4Hz), 4,50 (1H, d, J=7Hz), 4,45-4,32 (2H, m), 3,92-3,84 (1H, m), 3,77-3,59 (3H, m), 3,163,14 (2H, m), 3,09-2,99 (2H, m), 2,89-2,82 (1H, m), 1,98-1,37 (10H, m).
(Exemplo 33) cis-5-Hidróxi-3-{1-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)-5(trifluorometil)piridm-2-il}piperidm-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 77]
[00225] O composto do título (44 mg, rendimento: 51%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 32 usando cis-1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-3-{1-[4-(piperidin-1 -ilcarbonil)-5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (112 mg, 0,154 mmol) produzida no exemplo de Referência 37 em vez da forma opcionalmente ativa de 2-{4-[cis1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol [3,4-b]piridin-3 -il}piperidin-1 -il} -5-(trifluorometil)piridino-4carboxilato de benzila.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 10,72 (1H, brs), 8,44 (1H, s), 6,51 (1H, s), 4,74-4,69 (1H, m), 4,55 (1H, d, J=7Hz), 4,44-4,38 (1H, m), 4,16-4,07 (1H, m), 3,97-3,89 (1H, m), 3,78-3,73 (1H, m), 3,63-3,56 (1H, m), 3,21-3,17 (2H, m), 3,13-2,94 (3H, m), 2,01-1,42 (10H, m);
MS (ESI) m/z: 561(M+H)+.
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104 / 141 (Exemplo de Referência 38) 4-[4,5-di-hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1carboxilato de terc-butila
[Fórmula 78]
H h
Boc
[00226] Uma solução de 2-trietilsililoxiacetato de etila (composto descrito na literatura J. Org. Chem., 2008, Vol. 73, p. 6268-6278, 18,37 g, 84,13 mmol) e etanol (0,1474 mL, 2,524 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado em temperatura ambiente a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 63%, 5,127 g, 134,6 mmol) em tolueno (80 mL), subsequentemente uma solução de trifluoroacetato de etila (15,07 mL, 126,2 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado a este e a mistura foi agitada por 5 minutos e então agitada a 80°C por 30 minutos. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada sob esfriamento com gelo, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um produto de óleo bruto (23,6 g).
[00227] Uma solução mista do produto de óleo bruto (23,6 g) obtido pelos procedimentos descritos acima 4-[5-amino-1-(difenilmetil)-1H-pirazol3-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (10,83 g, 25,04 mmol) produzida no exemplo de Referência 12 em etanol (150 mL) e ácido acético (50 mL) foi agitada por 4 horas sob aquecimento até o refluxo. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido. A camada orgânica foi lavada com a solução aquosa saturada
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105 / 141 de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila e hexano foram adicionados ao resíduo obtido e o precipitado resultante foi coletado por filtração para obter um sólido. O solvente no filtrado ainda foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 90/10 - 50/50 (gradiente)] e combinado cm o sólido preliminarmente obtido para obter um intermediário de síntese.
[00228] Trietilsilano (10,7 mL, 67,4 mmol) e ácido trifluoroacético (90 mL, 1176 mmol) foram adicionados a uma suspensão do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em diclorometano (300 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, éter dietílico e hexano foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração para obter um sólido incolor.
[00229] Uma solução de bicarbonato de di-t-butila (5,53 g, 25,4 mmol) e trietilamina (4,69 mL, 33,8 mmol) em acetato de etila (30 mL) foi adicionado em temperatura ambiente a uma suspensão mista do sólido incolor obtido pelos procedimentos descritos acima em acetato de etila (120 mL) e THF (40 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e deixada durante a noite em temperatura ambiente como foi. A solução de reação foi lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 50:50 - 0:100 (gradiente)] para obter o composto do título (3,09 g, rendimento: 44%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,24 (1H, s), 10,55 (1H, s), 6,76 (1H, s),
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106 / 141
5,65 (1H, d, J=4Hz), 4,33 (1H, brs), 4,13-3,99 (2H, m), 3,20-3,09 (1H, m), 2,84-2,59 (2H, m), 1,84-1,76 (1H, m), 1,66-1,46 (3H, m), 1,42 (9H, s).
(Exemplo de Referência 39) Forma opcionalmente ativa de 4-[4,5-di-hidróxi6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[Fórmula 79]
[00230] Uma solução mista de 4-[4,5-di-hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il}piperidino-1carboxilato de terc-butila (0,79 g, 1,9 mmol) produzida no exemplo de Referência 38 em acetato de etila e metanol foi absorvido em um gel de sílica e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O pó obtido foi purificado por LC cintilante [coluna: Chiralflash IA (30 mm i.d. x 100 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 90/10, taxa de fluxo: 12 mL/min] para obter o composto do título (0,34 g, rendimento: 43%, forma opcionalmente ativa).
[00231] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak IA (4,6 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 80/20, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00232] Pureza óptica: 99% ou maior (tempo de retenção: 7,7 min).
(Exemplo 34) (+)-4,5-Di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol [3,4b]piridin-6-ona
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cf3
[00233] Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente a uma suspensão da forma opcionalmente ativa de 4-[4,5-di-hidróxi6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,34 g, 0,81 mmol) produzida no exemplo de Referência 39 em diclorometano (6 mL) e a mistura foi agitada por 2 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi solidificado pela adição de éter dietílico e hexano. O solvente foi removido por decantação e o sólido obtido foi secado sob pressão reduzida para obter um intermediário de síntese.
[00234] 2-Cloro-5-(trifluorometil)pirazina (0,15 mL, 1,2 mmol) e N,Ndi-isopropiletilamina (0,41 mL, 2,4 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em DMSO (5 mL) e a mistura foi agitada por 1 hora e então deixada durante a noite como foi. A solução de reação, acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 50/50 - 0/1000 (gradiente)] para obter o composto do título (0,31 g, rendimento: 82%, forma opcionalmente ativa).
[00235] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak
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IA (4,6 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 60/40, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00236] Pureza óptica: 99% ou maior (tempo de retenção: 6,7 min); 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,21 (1H, s), 10,57 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,50 (1H, s), 6,81 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=4Hz), 4,69-4,56 (2H, m), 4,37-4,31 (1H, m), 3,46-3,34 (1H, m), 3,11-2,97 (2H, m), 1,98-1,88 (1H, m), 1,83-1,58 (3H, m);
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+;
[c]d25 = +3,9° (DMF, c = 0,924).
(Exemplo 35) (+)-4,5-Di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 81]
[00237] O composto do título (890 mg, rendimento: 89%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 34 usando 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (0,468 mL, 3,89 mmol) em vez de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina.
[00238] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak IA (4,6 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/IPA = 60/40, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00239] Pureza óptica: 99% ou maior (tempo de retenção: 6,8 min);
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[c]d25 = +4,0° (DMF, c = 1,00).
(Exemplo 36) (+)-cis-5-Hidróxi-3-[1-(5-isopropoxipiridin-2il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 82]
[00240] Cloroformiato de (+)-mentila (0,139 mL, 0,655 mmol) foi adicionado a 0OC a uma suspensão mista de cis-5-hidróxi-3-[1-(5isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,240 g, 0,546 mmol) produzida no exemplo 5 e trietilamina (83,3 pL, 0,601 mmol) em THF (24 mL) e acetato de etila (6 mL) e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas e então em temperatura ambiente por 16 horas. THF (24 mL) ainda foi adicionado a este, então trietilamina (83,3 pL, 0,601 mmol) e cloroformiato de (+)-mentila (0,139 mL, 0,655 mmol) ainda foram adicionados a este em 0OC e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Trietilamina (41,6 pL, 0,300 mmol) e cloroformiato de (+)-mentila (69,6 pL, 0,328 mmol) ainda foram adicionados a este e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 93/7 - 40/60 (gradiente)] para obter cada um dos
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110 / 141 compostos (0,156 g) eluído primeiro e um composto (0,139 g) eluído em segundo lugar.
[00241] Morfolina (43,7 oL, 0,502 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução do composto eluído primeiro obtido pelos procedimentos descritos acima em acetonitrila (4 mL) e a mistura foi agitada por 16 horas. Diclorometano (3 mL) foi adicionado a este e a mistura foi agitada por 10 minutos. Então, o precipitado resultante foi coletado por filtração para obter o composto do título (70,2 mg, rendimento: 29%, forma opcionalmente ativa).
[c]d25 = +8,3O (DMF, c = 0,922).
(Exemplo de Referência 40) 3-{1-[5-(Difluorometóxi)piridin2-il} piperidin-4-il }-1 -(difenilmetil)- 1H-pirazol-5-amina
[Fórmula 83]
O composto do título (2,04 g, rendimento: 83%) foi obtido
[00242] através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 1 usando 1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidino-4-carboxilato de etila (composto descrito no panfleto do WO2013/187462, 1,56 g, 5,19 mmol) em vez de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidino-4-carboxilato de etila e acetato de difenilmetil hidrazina (1,38 g, 5,34 mmol) em vez de cloridrato de difenilmetil hidrazina.
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1H-RMN (400MHz, DMSO-dô) δ: 7,99 (1H, d, J=3Hz), 7,41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,33-7,19 (10H, m), 6,95 (1H, d, J=75Hz), 6,87 (1H, d, J=9Hz), 6,59 (1H, s), 5,31 (1H, brs), 5,17 (1H, s), 4,23-4,20 (2H, m), 2,91-2,84 (2H, m), 2,68-2,58 (1H, m), 1,85-1,80 (2H, m), 1,54-1,44 (2H, m).
(Exemplo de Referência 41) 3-{1-[5-(Difluorometóxi)piridin2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 84]
[00243] 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano (530 mg, 4,72 mmol), ácido de Meldrum (1,35 g, 9,37 mmol) e trifluoroacetaldeído etil hemiacetal (1,30 g, 9,02 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-{1-[5(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5amina (1,17 g, 2,46 mmol) produzida no exemplo de Referência 40 em etanol (20 mL) e a mistura foi agitada por 6 horas sob aquecimento até o refluxo. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, ácido acético (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de
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112 / 141 magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 50/50 (gradiente)] e ainda purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [NH-gel de sílica, elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 50/50 (gradiente)] para obter o composto do título (1,35 g, rendimento: 92%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,18 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=3Hz), 7,41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,36-7,17 (10H, m), 6,95 (1H, d, J=74Hz), 6,88 (1H, d, J=9Hz), 6,81 (1H, s), 4,30-4,25 (2H, m), 4,09-3,98 (1H, m), 3,15-3,08 (1H, m), 2,94-2,81 (4H, m), 1,91-1,77 (2H, m), 1,72-1,51 (2H, m).
(Exemplo de Referência 42) 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila [Fórmula 85]
[00244] Carbonato de dimetila (0,30 mL, 3,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin6-ona (1,28 g, 2,14 mmol) produzida no exemplo de Referência 41 em THF (20 mL) e a mistura foi esfriada em -78OC. Então, lítio di-isopropilamida (solução em hexano e THF, 5,90 mL, 6,43 mmol) foi adicionado às gotas a este e a mistura foi aquecida em 0OC e agitada por 30 minutos como foi. À
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113 / 141 solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de magnésio e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica [NH-gel de sílica, elução: diclorometano/metanol = 100/0 - 90/10 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese.
[00245] DBU (1,23 mL, 8,25 mmol), (1S)-(+)-(10canforsulfonil)oxaziridina (157 mg, 0,684 mmol) e (1R)-(-)-(10canforsulfonil)oxaziridina (155 mg, 0,676 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em THF (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [NH-gel de sílica, elução: diclorometano/metanol = 100/0 - 90/10 (gradiente)] para obter o composto do título (558 mg, rendimento: 39%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,48 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=3Hz), 7,36 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,32-7,12 (10H, m), 6,91 (1H, d, J=75Hz), 6,85-6,81 (2H, m), 4,28-4,17 (2H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,89-2,77 (3H, m), 1,86-1,82 (2H, m), 1,47-1,35 (2H, m).
(Exemplo de Referência 43) cis-3-{1-[5(Difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
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[Fórmula 86]
[00246] Hidróxido de lítio (60 mg, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução mista de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila (558 mg, 0,831 mmol) produzida no exemplo de Referência 42 em etanol (4 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida e uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado e acetato de etila foram adicionados ao resíduo obtido, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 50/50 (gradiente)] para obter o composto do título (345 mg, rendimento: 68%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,21 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=3Hz), 7,41 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,36-7,14 (10H, m), 6,95 (1H, d, J=74Hz), 6,88 (1H, d, J=9Hz), 6,74 (1H, s), 5,79 (1H, d, J=4Hz), 4,58-4,54 (1H, m), 4,31-4,24 (2H, m), 4,18-4,10 (1H, m), 2,95-2,82 (3H, m), 1,97-1,49 (4H, m).
(Exemplo 37) cis-3-{1-[5-(Difluorometóxi)piridin-2il}piperidin-4-il}-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6HPetição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 282/323
115 / 141 pirazol[3,4-b]piridin-6-ona [Fórmula 87]
[00247] O composto do título (103 mg, rendimento: 87%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando cis-3 -{1- [5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il }-1 -(difenilmetil)-5hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (162 mg, 0,264 mmol) produzida no exemplo de Referência 43 em vez de cis1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1- [5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona, seguido pela purificação do resíduo obtido por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: acetato de etila/metanol = 100/0 - 95/5 (gradiente)]. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,22 (1H, s), 10,53 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=3Hz), 7,44 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,25 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=74Hz), 6,92 (1H, d, J=9Hz), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 4,45-4,34 (2H, m), 4,19-4,10 (1H, m), 3,04-2,94 (1H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 1,85-1,58 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
(Exemplo de Referência 44) 1-(Difenilmetil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-3-il} piperidin-4-il }-1H-pirazol-5-amina
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116 / 141
[Fórmula 88]
[00248] O composto do título (2,55 g, rendimento: 80%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 1 usando 1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il}piperidino-4-carboxilato de etila (composto descrito no panfleto do WO2013/187462, 2,02 g, 6,68 mmol) em vez de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidino-4-carboxilato de etila.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,45-8,41 (1H, m), 8,25-8,22 (1H, m), 7,377,14 (11H, m), 6,64 (1H, s), 3,78-3,69 (2H, m), 3,25-3,16 (2H, m), 2,94-2,84 (2H, m), 2,78-2,69 (1H, m), 2,06-1,98 (2H, m), 1,82-1,69 (2H, m).
(Exemplo de Referência 45) 1-(Difenilmetil)-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 89]
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117 / 141
[00249] A mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 41 foi realizada usando 1-(difenilmetil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina (2,55 g, 5,34 mmol) produzida no exemplo de Referência 44 em vez de 3-{1-[5(difluorometóxi)piridin-2-il} piperidin-4-il }-1 -(difenilmetil)- 1H-pirazol-5amina. Ao resíduo obtido, éter di-isopropílico foi adicionado e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (2,85 g, rendimento: 89%).
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,45 (1H, d, J=3Hz), 8,31-8,25 (1H, m), 7,427,08 (10H, m), 7,06-6,99 (1H, m), 6,70 (1H, s), 3,86-3,75 (2H, m), 3,66-3,54 (1H, m), 3,01-2,74 (5H, m), 2,08-1,84 (4H, m).
(Exemplo de Referência 46) 1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo4-(trifluorometil)-3 -{1- [5-(trifluorometil)piridin-3-il} piperidin-4-il }-4,5,6,7tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila [Fórmula 90]
[00250] A mesma reação como no método descrito no Exemplo de
Referência 42 foi realizada usando 1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona (2,85 g, 4,7 mmol) produzida no exemplo de Referência 45 em vez de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin6-ona. Ao resíduo obtido, metanol foi adicionado e a mistura foi agitada. O
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118 / 141 precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (0,980 g, rendimento: 44%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,54 (1H, s), 8,58 (1H, d, J=3Hz), 8,268,23 (1H, m), 7,57-7,53 (1H, m), 7,37-7,24 (8H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 6,88 (1H, s), 4,17-4,07 (1H, m), 3,97-3,84 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,98-2,78 (3H, m), 1,98-1,79 (3H, m), 1,68-1,56 (1H, m).
(Exemplo 38) (+)-cis-5-Hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 91]
[00251] Hidróxido de lítio mono-hidratado (0,183 g, 4,36 mmol) foi adicionado a uma solução mista de 1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)piridin-3-il}piperidin-4-il}-4,5,6,7tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila (0,980 g, 1,45 mmol) produzida no exemplo de Referência 46 em 1,4-dioxano (15 mL) e água (5 mL) e a mistura foi agitada a 60°C por 1 hora. À solução de reação, uma solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um produto bruto (0,911 g).
[00252] Um intermediário de síntese foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando uma porção (0,250 g)
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119 / 141 do produto bruto obtido pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona.
[00253] Uma solução mista do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em acetato de etila e metanol foi absorvido em um gel de sílica e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O pó obtido foi purificado por LC cintilante [coluna: Chiralflash IA (30 mm i.d. x 100 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/etanol = 20/80, taxa de fluxo: 10 mL/min] para obter o composto do título (63,5 mg, rendimento: 35%, forma opcionalmente ativa).
[00254] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak IA (4,6 mm i.d. x 150 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: etanol, taxa de fluxo: 2,0 mL/min].
[00255] Pureza óptica: 98% (tempo de retenção: 5,0 min).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,26 (1H, s), 10,55 (1H, s), 8,62 (1H, d, J=3Hz), 8,29-8,26 (1H, m), 7,63-7,59 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=4Hz), 4,47-4,42 (1H, m), 4,21-4,01 (3H, m), 3,03-2,85 (3H, m), 1,90-1,71 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+;
[α]υ25 = +5,4° (DMF, c = 1,00).
(Exemplo de Referência 47) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6 isopropoxipiridin-3 -il)piperidin-4-il }-1H-pirazol-5-amina [Fórmula 92]
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[00256] O composto do título (531 mg, rendimento: 34%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 1 usando 1-(6-isopropoxipiridin-3-il)piperidino-4-carboxilato de etila(composto descrito no panfleto do WO2013/187462, 980 mg, 3,35 mmol) em vez de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidino-4-carboxilato de etila.
1H-RMN (CDCÍ3) f: 7,81 (1H, d, J=3Hz), 7,37-7,28 (7H, m), 7,23-7,20 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=9Hz), 5,46 (1H, s), 5,21-5,15 (1H, m), 3,523,47 (2H, m), 3,25 (2H, s), 2,72 (2H, td, J=12Hz, 3Hz), 2,67 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 2,05-2,00 (2H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,32 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo de Referência 48) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6isopropoxipiridin-3-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 93]
[00257] O composto do título (512 mg, rendimento: 81%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 41 usando 1 -(difenilmetil)-3-[1 -(6-isopropoxipiridin-3 -il)piperidin-4-il }-1Hpirazol-5-amina (500 mg, 1,07 mmol) produzida no exemplo de Referência 47 em vez de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina.
1H-RMN (CDCl3) f: 8,32 (1H, brs), 7,80 (1H, d, J=3Hz), 7,38-7,33 (6H, m),
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121 / 141
7,28 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,23-7,18 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=9Hz), 5,21-5,15 (1H, m), 3,66-3,57 (1H, m), 3,56-3,48 (2H, m), 2,90-2,85 (2H, m), 2,77-2,66 (3H, m), 2,12-1,93 (4H, m), 1,33 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo de Referência 49) 1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo3-[1-(6-isopropoxipiridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila
[Fórmula 94]
[00258] O composto do título (285 mg, rendimento: 52%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 42 usando 1-(difenilmetil)-3-[1-(6-isopropoxipiridin-3-il)piperidin-4-il}-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (490 mg, 0,831 mmol) produzida no exemplo de Referência 48 em vez de 3-{1-[5(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (CDCl3) f: 7,78 (1H, d, J=3Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,28-7,26 (1H, m), 7,18-7,10 (5H, m), 6,76 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=9Hz), 5,21-5,15 (1H, m), 4,27 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,83-3,76 (1H, m), 3,55-3,46 (2H, m), 2,76-2,66 (3H, m), 2,15-1,82 (4H, m), 1,32 (6H, d, J = 6Hz).
(Exemplo 39) Forma opcionalmente ativa de cis-5-hidróxi-3[1-(6-isopropoxipiridm-3-il)piperidm-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
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[00259] Um produto bruto foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 43 usando 1-(difenilmetil)-5hidróxi-6-oxo-3-[1-(6-isopropoxipiridin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila (282 mg, 0,425 mmol) produzida no exemplo de Referência 49 em vez de 3-{1-[5(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila.
[00260] Um intermediário de síntese (187 mg) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando o produto bruto obtido pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona.
[00261] Trietilamina (0,0638 mL, 0,461 mmol) e cloroformiato de (+)mentila (0,107 mL, 0,502 mmol) foram adicionados a 0OC a uma suspensão mista de uma porção (184 mg) do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em THF (15 mL) e acetato de etila (5 mL) e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e então em temperatura ambiente por 4 horas. Trietilamina (0,0697 mL, 0,502 mmol) e cloroformiato de (+)-mentila (0,133 mL, 0,628 mmol) ainda foram adicionados a este e a mistura foi
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123 / 141 agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Trietilamina (0,0104 mL, 0,754 mmol) e cloroformiato de (+)-mentila (0,178 mL, 0,837 mmol) ainda foram adicionados a este e a mistura foi agitada durante a noite. À mistura de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 70/30 (gradiente)] para obter cada um dos compostos (70 mg) eluído primeiro e um composto (67 mg) eluído em segundo lugar.
[00262] O composto do título (39,3 mg, rendimento: 22%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 36 usando uma porção (68 mg) do composto eluído primeiro obtido pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-5-hidróxi3-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
[00263] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak IA (4,6 mm i.d. x 150 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/etanol = 50/50, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00264] Pureza óptica: 98% (tempo de retenção: 8,9 min);
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,28 (1H, s), 10,55 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=3Hz), 7,44 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6,63 (1H, d, J=9Hz), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 5,15-5,09 (1H, m), 4,46-4,43 (1H, m), 4,19-4,10 (1H, m), 3,63-3,58 (2H, m), 2,87-2,79 (1H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 1,94-1,75 (4H, m), 1,25 (6H, d, J=6Hz);
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
(Exemplo de Referência 50) 3-[1-(2-Ciclopropilpirimidin-5il)piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina
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[Fórmula 96]
[00265] O composto do título (0,878 g, rendimento: 34%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 1 usando etil 1-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidino-4-carboxilato (composto descrito no panfleto do WO2013/187462, 1,60 g, 5,81 mmol) em vez de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidino-4-carboxilato de etila.
1H-RMN (CDCl3) f: 8,25 (2H, s), 7,37-7,28 (6H, m), 7,22-7,20 (4H, m), 6,67 (1H, s), 5,44 (1H, s), 3,65-3,60 (2H, m), 3,26 (2H, s), 2,85-2,78 (2H, m), 2,75-2,68 (1H, m), 2,19-2,13 (1H, m), 2,06-2,01 (2H, m), 1,85-1,74 (2H, m), 1,04-0,95 (4H, m).
(Exemplo de Referência 51) 3-[1-(2-Ciclopropilpirimidin-5il)piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 97]
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[00266] O composto do título (0,927 g, rendimento: 84%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 41 usando 3-[1 -(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il}-1 -(difenilmetil)1H-pirazol-5-amina (0,873 g, 1,94 mmol) produzida no exemplo de Referência 50 em vez de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}1-(difenilmetil)-1H-pirazol-5-amina, seguido pela purificação do resíduo obtido por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 90/10 - 20/80 (gradiente)].
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 8,25 (2H, s), 7,78 (1H, s), 7,39-7,34 (6H, m), 7,18-7,14 (4H, m), 6,68 (1H, s), 3,69-3,56 (3H, m), 2,88-2,70 (5H, m), 2,202,13 (1H, m), 2,04-1,90 (4H, m), 1,04-0,96 (4H, m).
(Exemplo de Referência 52) 3-[1-(2-ciclopropilpirimidin-5il)piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila [Fórmula 98]
[00267] A mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 42 foi realizada usando 3-[1-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin4-il}-1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona (0,927 g, 1,62 mmol) produzida no exemplo de Referência 51 em vez de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}-1(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridinPetição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 293/323
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6-ona. Ao resíduo obtido, diclorometano foi adicionado e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (0,404 g, rendimento: 39%).
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,54 (1H, s), 8,34 (2H, s), 7,37-7,25 (9H, m), 7,21-7,19 (2H, m), 6,88 (1H, s), 4,11 (1H, q, J=10Hz), 3,74-3,67 (5H, m), 2,80-2,70 (3H, m), 2,11-2,05 (1H, m), 1,94-1,77 (3H, m), 1,67-1,57 (1H, m), 0,94-0,84 (4H, m).
(Exemplo de Referência 53) cis-3-[1-(2-Ciclopropilpirimidin5-il)piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 99]
[00268] O composto do título (0,307 g, rendimento: 84%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 43 usando 3-[1-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino5-carboxilato de metila (0,400 g, 0,619 mmol) produzida no exemplo de Referência 52 em vez de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hpirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,22 (1H, s), 8,35 (2H, s), 7,36-7,17 (10H, m), 6,75 (1H, s), 5,80 (1H, d, J=4Hz), 4,57 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4,19-4,10
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 294/323
127 / 141 (1H, m), 3,75-3,68 (2H, m), 2,81-2,71 (3H, m), 2,11-2,05 (1H, m), 1,97-1,91 (1H, m), 1,83-1,65 (3H, m), 0,94-0,84 (4H, m).
(Exemplo 40) Forma opcionalmente ativa de cis-3-[1-(2ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il}-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 100]
[00269] Um intermediário de síntese foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando cis-3-[1-(2ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (0,302 g, 0,513 mmol) produzida no exemplo de Referência 53 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona.
[00270] Cloroformiato de (+)-mentila (0,121 mL, 0,571 mmol) foi adicionado a 0OC a uma suspensão mista do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima e trietilamina (72,6 oL, 0,523 mmol) em THF (6 mL) e acetato de etila (6 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Trietilamina (19,8 oL, 0,143 mmol) e cloroformiato de (+)-mentila (40,4 oL, 0,190 mmol) ainda foram adicionados a este em 0OC e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Trietilamina (13,2 oL, 0,0952 mmol) e cloroformiato de (+)-mentila (30,3 oL, 0,143
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 295/323
128 / 141 mmol) ainda foram adicionados a este em 0oC e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação, acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 93/7 - 40/60 (gradiente)] para obter cada um dos compostos (111 mg) eluído primeiro e um composto (83,3 mg) eluído em segundo lugar.
[00271] O composto do título (52,1 mg, rendimento: 24%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 36 usando o composto eluído primeiro obtido pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-5-hidróxi-3-[1-(5isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
[00272] A pureza óptica foi medida usando HPLC [coluna: Chiralpak IA (4,6 mm i.d. x 250 mm); fabricado por Daicel Corporation, elução: hexano/etanol = 10/90, taxa de fluxo: 1,0 mL/min].
[00273] Pureza óptica: 99% (tempo de retenção: 12,5 min);
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,26 (1H, s), 10,54 (1H, s), 8,38 (2H, s), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 4,44 (1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4,19-4,10 (1H, m), 3,88-3,79 (2H, m), 2,96-2,86 (1H, m), 2,82-2,72 (2H, m), 2,12-2,06 (1H, m), 1,90-1,73 (4H, m), 0,95-0,85 (4H, m);
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
(Exemplo de Referência 54) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina
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[Fórmula 101]
[00274] n-Butillítio (1,6 M da solução em hexano, 23 mL, 36,6 mmol) foi adicionado às gotas a -78OC a uma solução de acetonitrila anidra (1,92 mL, 36,6 mmol) em THF anidro (20 mL) e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 40 minutos. Uma solução de 1-[6(isopropiloxi)piridazin-3-il}piperidino-4-carboxilato de etila (composto descrito no panfleto do WO2013/187462, 4,30 g, 14,7 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado às gotas a este na mesma temperatura como acima e a mistura foi agitada por 40 minutos. Então, ácido acético (2,52 mL) foi adicionado a este e a temperatura da mistura foi elevada em temperatura ambiente. A solução de reação foi separado em camadas orgânicas e aquosas pela adição de acetato de etila e salmoura e ainda submetido à extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 60/40 (gradiente)] para obter um intermediário de síntese (2,1 g).
[00275] O composto do título (2,68 g, rendimento: 41%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 12 usando uma porção (2,00 g) do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em vez do 4-(cianoacetil)piperidino-1
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 297/323
130 / 141 carboxilato de terc-butila.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ: 7,37-7,28 (6H, m), 7,22-7,20 (4H, m), 7,03 (1H, d, J=10Hz), 6,75 (1H, d, J=10Hz), 6,67 (1H, s), 5,44-5,38 (2H, m), 4,204,15 (2H, m), 3,23 (2H, s), 2,97 (2H, td, J=13Hz, 3Hz), 2,79 (1H, tt, J=12Hz, 4Hz), 2,04-1,98 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,37 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo de Referência 55) 1-(Difenilmetil)-3-[1-(6isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
[Fórmula 102]
[00276] A mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 41 foi realizada usando 1-(difenilmetil)-3-[1-(6isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il}-1H-pirazol-5-amina (2,28 g, 4,87 mmol) produzida no exemplo de Referência 54 em vez de 3-{1-[5(difluorometóxi)piridin-2-il} piperidin-4-il }-1 -(difenilmetil)- 1H-pirazol-5amina. Ao resíduo obtido, éter dietílico e hexano foram adicionados e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (2,38 g, rendimento: 83%).
1H-RMN (400MHz, CDCb) δ: 7,41-7,35 (6H, m), 7,14-7,10 (4H, m), 7,07 (1H, brs), 7,02 (1H, d, J=9Hz), 6,76 (1H, d, J=9Hz), 6,70 (1H, s), 5,43-5,36 (1H, m), 4,27-4,15 (2H, m), 3,65-3,56 (1H, m), 3,02-2,95 (2H, m), 2,86-2,78 (3H, m), 2,00-1,79 (4H, m), 1,37 (6H, d, J=6Hz).
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 298/323
131 / 141 (Exemplo de Referência 56) 1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-3-[1-(6isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila
[Fórmula 103]
[00277] A mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 42 foi realizada usando 1-(difenilmetil)-3-[1-(6isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (2,37 g, 4,01 mmol) produzida no exemplo de Referência 55 em vez de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il}piperidin-4-il}1-(difenilmetil)-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona. Ao resíduo obtido, metanol foi adicionado e a mistura foi agitada. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto do título (807 mg, rendimento: 31%).
1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ: 7,42-7,36 (6H, m), 7,16-7,14 (2H, m), 7,097,06 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=10Hz), 6,83 (1H, brs), 6,79 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=9Hz), 5,43-5,37 (1H, m), 4,26 (1H, s), 4,24-4,18 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,82-3,76 (1H, m), 3,00-2,92 (2H, m), 2,85-2,77 (2H, m), 2,03-1,73 (4H, m), 1,36 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo de Referência 57) cis-1-(Difenilmetil)-5-hidróxi-3[1-(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona
Petição 870160027459, de 10/06/2016, pág. 299/323
132 / 141
[00278] O composto do título (716 mg, rendimento: 98%) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo de Referência 43 usando 1 -(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-3-[1-(6-isopropoxipiridazin-3il)piperidin-4-il]-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazol[3,4b]piridino-5-carboxilato de metila (804 mg, 1,21 mmol) produzida no exemplo de Referência 56 em vez de 3-{1-[5-(difluorometóxi)piridin-2il}piperidin-4-il}-1-(difenilmetil)-5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7tetra-hidro-1H-pirazol[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metila.
1H-RMN (400MHz, CDCh) δ: 7,42-7,37 (6H, m), 7,12-7,06 (4H, m), 7,02 (1H, d, J=9Hz), 6,76 (1H, d, J=9Hz), 6,74-6,72 (2H, m), 5,44-5,37 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=7Hz), 4,28-4,17 (2H, m), 3,97-3,89 (1H, m), 3,69-3,67 (1H, m), 3,03-2,95 (2H, m), 2,86-2,78 (1H, m), 1,91 (4H, ddd, J=45Hz, 15Hz, 11Hz), 1,37 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 41) (+)-cis-5-Hidróxi-3-[1-(6-isopropoxipiridazin-3il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b]piridin-6-ona
[Fórmula 105]
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133 / 141
[00279] Um intermediário de síntese (501 mg) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 26 usando cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-3-[1 -(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il }-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona (714 mg, 1,18 mmol) produzida no exemplo de Referência 57 em vez de cis-1(difenilmetil)-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6ona.
[00280] Trietilamina (0,172 mL, 1,24 mmol) e cloroformiato de (+)mentila (0,288 mL, 1,36 mmol) foram adicionados a 0OC a uma suspensão mista de uma porção (498 mg) do intermediário de síntese obtido pelos procedimentos descritos acima em THF (15 mL) e acetato de etila (5 mL) e a mistura foi agitada na mesma temperatura como acima por 1 hora e então em temperatura ambiente por 3 horas. Trietilamina (23,5 oL, 0,170 mmol) e cloroformiato de (+)-mentila (36,0 oL, 0,170 mmol) ainda foram adicionados a este em temperatura ambiente e a mistura foi deixada durante a noite. À mistura de reação, água foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica [elução: hexano/acetato de etila = 100/0 - 60/40 (gradiente)] para obter cada um dos compostos (107 mg) eluído primeiro e um composto (119 mg) eluído
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134 / 141 em segundo lugar.
[00281] O composto do título (64,7 mg, rendimento: 13%, forma opcionalmente ativa) foi obtido através da mesma reação como no método descrito no Exemplo 36 usando uma porção (105 mg) do composto eluído primeiro obtido pelos procedimentos descritos acima em vez de cis-5-hidróxi3-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 12,23 (1H, s), 10,54 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=10Hz), 6,94 (1H, d, J=10Hz), 5,51 (1H, d, J=4Hz), 5,28-5,21 (1H, m), 4,464,43 (1H, m), 4,33-4,26 (2H, m), 4,19-4,11 (1H, m), 3,02-2,95 (1H, m), 2,922,81 (2H, m), 1,86-1,65 (4H, m), 1,31 (6H, d, J=6Hz);
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+;
[c]d25 = +10o (DMF, c = 1,01).
(Exemplo de Teste 1) medição de atividade de LCAT (in vitro) [00282] Uma fração composta de HDL3 (1,125 < gravidade específica < 1,210 g/mL) foi obtida a partir do plasma de uma pessoa saudável pela configuração de gradiente de densidade. A fração obtida foi submetida à diálise contra solução salina tamponada por fosfato (pH 7,4) e usada com uma fonte de enzima e um receptor para LCAT. Cada droga de teste foi preparada pela dissolução em sulfóxido de dimetila e. [14C]Colesterol contendo DTNB (reagente de Ellman, concentração final: 0,5 mM), mercaptoetanol (concentração final: 12,5 mM) e albumina de soro bovino a 0,6% foi adicionado à solução salina tamponada por fosfato (pH 7,4) contendo 1 mg/mL de HDL3 e a droga de teste ainda foi adicionada a este em condições variantes para ajustar a quantidade total para 80 pL. Esta mistura foi incubada a 37OC por aproximadamente 16 horas. Então, uma solução mista de hexano e isopropanol (razão de mistura = 3:2) foi adicionada a este para interromper a reação. Após agitação, a camada de hexano foi coletada e esta camada foi evaporada até a secura. Uma solução de clorofórmio (concentração: 10
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135/141 mg/mL) foi adicionado a este e a mistura foi colocada em uma placa de gel de sílica de camada fina e desenvolvida usando uma solução mista de hexano, éter dietílico e acetato de etila (razão de mistura = 85:15:2). A radioatividade de uma porção que corresponde ao oleato de colesterol foi medida usando um analisador de formação de imagem BAS-2500 (fabricado por Fujifilm Corp.). Uma amostra não complementada com a droga de teste foi similarmente tratada e estimada. O valor EC50 de ativação de LCAT foi calculado de acordo com a expressão dada abaixo com relação à atividade de LCAT na amostra não suplementada com a droga de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
[Expressão 1]
Y = Inferior . + ( Superior ) + 10
Em que X representa 0 logaritmo da concentração da droga de teste;
Y representa a responsividade (atividade de LCAT) da droga de teste;
Superior representa 0 valor máximo (platô máximo);
Inferior representa 0 valor mínimo (platô mínimo) e
EC50 representa a concentração efetiva de 50%.
Tabela 1
| Composto de teste | ECso(pM) |
| Composto do Exemplo 1 | 0,88 |
| Composto do Exemplo 2 | 0,040 |
| Composto do Exemplo 3 | 0,013 |
| Composto do Exemplo 4 | 0,022 |
| Composto do Exemplo 5 | 0,16 |
| Composto do Exemplo 6 | 2,22 |
| Composto do Exemplo 7 | 0,11 |
| Composto do Exemplo 8 | 0,63 |
| Composto do Exemplo 9 | 0,027 |
| Composto do Exemplo 10 | 0,34 |
| Composto do Exemplo 11 | 0,029 |
| Composto do Exemplo 12 | 0,035 |
| Composto do Exemplo 13 | 0,037 |
| Composto do Exemplo 14 | 0,38 |
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136 / 141
| Composto de teste | EC50(pM) |
| Composto do Exemplo 15 | 0,29 |
| Composto do Exemplo 16 | 0,062 |
| Composto do Exemplo 17 | 0,031 |
| Composto do Exemplo 18 | 0,009 |
| Composto do Exemplo 19 | 0,035 |
| Composto do Exemplo 20 | 0,051 |
| Composto do Exemplo 21 | 0,018 |
| Composto do Exemplo 22 | 0,032 |
| Composto do Exemplo 23 | 0,008 |
| Composto do Exemplo 24 | 0,030 |
| Composto do Exemplo 25 | 0,10 |
| Composto do Exemplo 26 | 0,065 |
| Composto do Exemplo 27 | 0,037 |
| Composto do Exemplo 28 | 0,16 |
| Composto do Exemplo 29 | 0,011 |
| Composto do Exemplo 30 | 0,063 |
| Composto do Exemplo 31 | 0,034 |
| Composto do Exemplo 32 | 0,007 |
| Composto do Exemplo 33 | 0,057 |
| Composto do Exemplo 34 | 0,004 |
| Composto do Exemplo 35 | 0,007 |
| Composto do Exemplo 36 | 0,041 |
| Composto do Exemplo 37 | 0,094 |
| Composto do Exemplo 38 | 0,024 |
| Composto do Exemplo 39 | 0,092 |
| Composto do Exemplo 40 | 0,070 |
| Composto do Exemplo 41 | 0,035 |
[00283] Como visto a partir destes resultados, o composto da presente invenção tem um efeito de ativação de LCAT excelente e é útil como um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças, tais como dislipidemia e arteriosclerose.
(Exemplo de Teste 2) medição de atividade de LCAT (plasma) [00284] O plasma de um ser humano, um macaco cinomolgo ou um camundongo transgênico com LCAT humano é usado como uma fonte de enzima e um receptor para LCAT. Cada droga de teste é preparada pela dissolução em sulfóxido de dimetila. [14C]Colesterol contendo DTNB (reagente de Ellman, concentração final: 0,5 mM), mercaptoetanol (concentração final: 12,5 mM) e albumina de soro bovino a 0,6% e adicionado a 5 pL de cada plasma e 45 pL de PBS e a droga de teste ainda é adicionada a este em concentrações variantes para ajustar a quantidade total a 80 pL. Esta mistura é incubada a 37OC por aproximadamente 16 horas. Então, uma solução mista de hexano e isopropanol (razão de mistura = 3:2) é adicionada a este para interromper a reação. Após a adição de água e agitação,
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137/141 a camada de hexano é coletada e esta camada é evaporada até a secura. Uma solução de clorofórmio (concentração: 10 mg/mL) é adicionada a este e a mistura é colocada em uma placa de gel de silica de camada fina e desenvolvida usando uma solução mista de hexano, éter dietílico e acetato de etila (razão de mistura = 85:15:2). A radioatividade de uma porção correspondente ao oleato de colesterol é medida usando um analisador de formação de imagem BAS-2500 (fabricado por Fujifilm Corp.). Uma amostra não suplementada com a droga de teste é similarmente tratada e estimada. O valor EC50 de ativação de LCAT é calculado de acordo com a expressão dada abaixo com relação à atividade de LCAT na amostra não complementada com a droga de teste.
[Expressão 2] (Superior )
Y = Inferior H--:----:— q L o ç E C o 0 X
Em que X representa 0 logaritmo da concentração da droga de teste;
Y representa a responsividade (atividade de LCAT) da droga de teste;
Superior representa 0 valor máximo (platô máximo); Inferior representa 0 valor mínimo (platô mínimo) e EC50 representa a concentração efetiva de 50%.
(Exemplo de Teste 3) medição de atividade de LCAT (ex vivo) [00285] A atividade de LCAT no plasma de um macaco cinomolgo ou um camundongo transgênico com LCAT humano que recebe cada droga de teste é medido. [14C]Colesterol contendo DTNB (reagente de Ellman, concentração final: 0,26 mM), mercaptoetanol (concentração final: 2 mM) e albumina de soro bovino a 0,6% é adicionado a 25 pL de cada plasma para
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138 / 141 ajustar a quantidade total a 40 qL. Esta mistura é incubada a 37OC por 1 hora. Então, uma solução mista de hexano e isopropanol (razão de mistura = 3:2) é adicionada a este para interromper a reação. Após a adição de água e agitação, a camada de hexano é coletada e esta camada é evaporada até a secura. Uma solução de clorofórmio (concentração: 10 mg/mL) é adicionada a este e a mistura é colocada em uma placa de gel de sílica de camada fina e desenvolvida usando uma solução mista de hexano, éter dietílico e acetato de etila (razão de mistura = 85:15:2). A radioatividade de uma porção correspondente ao oleato de colesterol é medida usando um analisador de formação de imagem BAS-2500 (fabricado por Fujifilm Corp.). A taxa de mudança na ativação de LCAT em cada ponto no tempo em comparação com a atividade de LCAT antes da administração é calculada.
(Exemplo de Teste 4) Teste de eficácia de droga em macacos cinomolgos [00286] Cada droga de teste foi dissolvida em um propileno glicol (Sigma-Aldrich Corp.)-Tween 80 (Sigma-Aldrich Corp.) solução mista [4/1 (v/v)] ou uma solução aquosa de metilcelulose a 0,5% (p/v) e a solução foi oralmente administrada a um macaco cinomolgo por 1 a 7 dias. No dia 1 ou 7 do período de administração, sangue foi coletado antes da administração e após a administração e o plasma foi obtido. O teor de colesterol no plasma foi medido usando um kit de ensaio comercialmente disponível (Colesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). O perfil de lipoproteína foi analisado por HPLC (coluna: LipopropakXL, fabricado por Tosoh Corp.). Os conteúdos de colesterol HDL e colesterol que não HDL foram calculados de acordo com a seguinte expressão de cálculo:
Teor de colesterol HDL = Teor de colesterol no plasma x (Área de pico de colesterol HDL / Soma total de picos)
Teor de HDL que não colesterol = Teor de colesterol no plasma x (Área de pico de HDL que não colesterol / Soma total de picos) [00287] A taxa (%) de aumento no nível de HDL após a administração
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139 / 141 de uma dose simples de 10 mg/kg em comparação com a administração anterior foi determinada a partir da AUC antes da administração e 24 horas após a administração. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
| Composto de teste | Taxa de aumento no nível de HDL após a administração de dose simples |
| Composto do Exemplo 3 | 658 |
| Composto do Exemplo 18 | 644 |
| Composto do Exemplo 20 | 454 |
| Composto do Exemplo 21 | 483 |
| Composto do Exemplo 22 | 581 |
| Composto do Exemplo 30 | 290 |
| Composto do Exemplo 34 | 590 |
| Composto do Exemplo 35 | 482 |
(Exemplo de Teste 5) Teste de eficácia de droga em camundongos transgênicos com LCAT humano
[00288] Cada droga de teste é dissolvida em uma solução mista de propileno glicol-Tween 80 [4/1 (v/v)] ou uma solução aquosa de metilcelulose a 0,5% (p/v) e a solução é oralmente administrada a um camundongo transgênico com LCAT humano por 1, 4 ou 7 dias. No dia 1, 4 ou 7 do período de administração, o sangue é coletado antes da administração e após a administração e o plasma é obtido. O teor de colesterol no plasma é medido usando um kit de ensaio comercialmente disponível (Cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). O perfil de lipoproteína é analisado por HPLC (coluna: LipopropakXL, fabricado por Tosoh Corp.). Os conteúdos de colesterol HDL e HDL que não colesterol são calculados de acordo com a seguinte expressão de cálculo:
Teor de colesterol HDL = Teor de colesterol no plasma x (Área de pico de colesterol HDL / Soma total de picos)
Teor de HDL que não colesterol = Teor de colesterol no plasma x (Área de pico de HDL que não colesterol / Soma total de picos) [00289] Como visto a partir destes resultados, o composto da presente invenção apresenta um efeito de ativação de LCAT excelente e é útil como um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças, tais como
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140 / 141 dislipidemia e arteriosclerose.
(Exemplo de Formulação 1) Cápsula dura
[00290] Cada cápsula de gelatina dura de duas partes padrão é enchida com 100 mg do composto do Exemplo 1 em uma forma de pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio para produzir uma cápsula única, que é por sua vez lavada e então secada.
(Exemplo de Formulação 2) Cápsula macia
[00291] Uma mistura do composto do Exemplo 2 colocada em óleo digerível, for exemplo, óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva, é preparada e injetada em uma casca de gelatina usando uma bomba de deslocamento positivo para obter uma cápsula macia contendo 100 mg do ingrediente ativo, que é por sua vez lavada e então secada.
(Exemplo de Formulação 3) Comprimido
[00292] De acordo com um método de rotina, um comprimido é produzido usando-se 100 mg do composto do Exemplo 3, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose.
[00293] Se desejado, o comprimido é revestido.
(Exemplo de Formulação 4) Suspensão
[00294] Uma suspensão é produzida para conter 100 mg do composto do Exemplo 4 pulverizado em um pó fino, 100 mg de carbóxi metilcelulose sódica, 5 mg de benzoato de sódio, 1,0 g de uma solução de sorbitol (Japanese Pharmacopoeia) e 0,025 mL de vanilina em 5 mL.
(Exemplo de Formulação 5) Injeção
[00295] O composto do Exemplo 6 (1,5% em peso) é agitado em 10% em peso de propileno glicol, subsequentemente ajustado a um volume fixo com água injetável e então esterilizado para a preparação de uma injeção. Aplicabilidade Industrial
[00296] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente
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141 / 141 invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um efeito ativador de LCAT excelente e é particularmente útil como um ingrediente ativo em um agente terapêutico ou profilático contra arteriosclerose, doença cardíaca arteriosclerótica, doença cardíaca coronária (incluindo síndromes coronárias agudas, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina do peito, isquemia cardíaca, perturbação cardiovascular e Restenose causada por angiogênese), doença cerebrovascular (incluindo acidente vascular cerebral e infarto cerebral), doença vascular periférica (incluindo complicações vasculares diabéticas), dislipidemia, deficiência de LCAT, hipo-HDLcolesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, diabete melito, hipertensão, síndrome metabólica, doença de Alzheimer, opacidade da córnea ou doença renal, particularmente, um agente anti-arteriosclerótico.
Claims (33)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:[Fórmula 1]
em que R representa um grupo arila opcionalmente substituído (o substituinte é de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6 alquil)amino) ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído (a heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros; os heteroátomos no anel de um grupo heteroarila são 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o anel, opcionalmente, ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre e os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6Petição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 7/17 - 2 / 10 alquil)amino) e R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi.2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo arila opcionalmente substituído (o substituinte é de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6 alquil)amino).
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo alquila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano e um grupo C1-3 alcóxi).
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano).
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano).
- 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R éPetição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 8/173 / 10 um grupo heteroarila opcionalmente substituído (a heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros; os heteroátomos no anel de um grupo heteroarila são 1 ou 2 átomos de nitrogênio e o anel, opcionalmente, ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre e os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C3-7 cicloalcóxi, um grupo fenila, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo di(C1-6 alquil)aminocarbonila e um grupo di(C1-6 alquil)amino).
- 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo heteroarila substituído (a heteroarila é um anel de 5 ou 6 membros; o heteroátomo no anel de um grupo heteroarila é um átomo de nitrogênio e o anel, opcionalmente, ainda contém um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo halógeno, um grupo C1-3 alquila, um grupo C3-6 cicloalquila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila).
- 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, tiadiazolila ou tiazolila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo ciclopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila).Petição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 9/174 / 10
- 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano e um grupo isopropóxi).
- 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou tiadiazolila substituído por um grupo trifluorometila.
- 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidinila ou pirazinila substituído por um grupo trifluorometila.
- 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio.
- 13. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[5-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona,5-hidróxi-3-[1-(5-isopropoxipiridin-2-il)piperidin-4-il}-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona,5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[6-(trifluorometil)piridazin3-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 5-hidróxi-3-{ 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-4il}piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona,Petição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 10/175 / 105-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[5-(trifluorometil)pirazin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[2-(trifluorometil)pirimidin5-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 6-{4-[5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro1H-pirazol[3,4-b. piridin-3-il}piperidin-1-il}-4-(trifluorometil)piridino-3carbonitrila,3-{ 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il}piperidin-4-il}-5hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol2-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[6-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[4-(trifluorometil)piridin-2il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 3-[1- (5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il }-5 -hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona,5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[6-(trifluorometil)piridin-3il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6ona,5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[6-(trifluorometil)pirimidin4-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 5-hidróxi-3 - [ 1 -(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il }-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, 5-hidróxi-3 - [ 1 -(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il }-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona e3-[1- (2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il} -5-hidróxi-4Petição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 11/176 / 10 (trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona.
- 14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:(+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b. piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)piridazin-3-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b. piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b. piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[2(trifluorometil)pirimidin-5-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6Hpirazol[3,4-b. piridin-6-ona, (+)-cis-6-{4-[5-hidróxi-6-oxo-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol[3,4-b. piridin-3-il}piperidin-1 -il} -4-(trifluorometil)piridino3-carbonitrila, (+)-cis-3 -[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il} -5-hidróxi-4(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)piridin-3-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b. piridin-6-ona, (+)-cis-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[5-(trifluorometil)1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[6(trifluorometil)pirimidin-4-il }piperidin-4-il }-1,4,5,7-tetra-hidro-6HPetição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 12/177 / 10 pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-3-[1-(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, (+)-cis-5-hidróxi-3-[1-(6-isopropoxipiridazin-3-il)piperidin-4il}-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona, e (+)-cis-3-[1-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)piperidin-4-il}-5hidróxi-4-(trifluorometil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b. piridin-6-ona.
- 15. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo hidróxi.
- 16. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[5(trifluorometil)piridin-2-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b. piridin-6-ona e4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{ 1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b. piridin-6-ona.
- 17. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal são selecionados do grupo que consiste em:(+)-4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)piridin-2-il }piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b. piridin-6-ona e (+)-4,5-di-hidróxi-4-(trifluorometil)-3-{1-[5(trifluorometil)pirazin-2-il}piperidin-4-il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4b. piridin-6-ona.
- 18. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um salPetição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 13/178 / 10 farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um átomo de hidrogênio.
- 19. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um átomo de hidrogênio.
- 20. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, tiadiazolila ou tiazolila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo ciclopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-3 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila) e R1 é um átomo de hidrogênio.
- 21. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano e um grupo isopropóxi) e R1 é um átomo de hidrogênio.
- 22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidinila ou pirazinila substituído por um grupoPetição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 14/179 / 10 trifluorometila e R1 é um átomo de hidrogênio.
- 23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um grupo hidróxi.
- 24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo fenila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e um grupo ciano) e R1 é um grupo hidróxi.
- 25. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, tiadiazolila ou tiazolila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupo C1-3 alquila, um grupo ciclopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo ciano, um grupo C1-3 alcóxi, um grupo C2-4 alcoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila) e R1 é um grupo hidróxi.
- 26. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila substituído (os substituintes são 1 ou 2 grupos idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano e um grupo isopropóxi) e R1 é um grupo hidróxi.
- 27. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um salPetição 870170095897, de 08/12/2017, pág. 15/1710 / 10 farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo piridila, pirimidinila ou pirazinila substituído por um grupo trifluorometila e R1 é um grupo hidróxi.
- 28. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo trifluorometila na posição 4 do anel de pirazolpiridina e o grupo hidróxi na sua posição 5 são cis em relação uns aos outros.
- 29. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que a rotação óptica é (+).
- 30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
- 31. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para ativar LCAT.
- 32. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar arterioesclerose.
- 33. Uso de um composto, dito composto sendo (+)-cis-5Hidróxi-4-(trifluorometil)-3 -{1-[2- (trifluorometil)pirimidin-5 -il }piperidin-4il}-1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para profilaxia de arterioesclerose.
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